KR100424393B1

KR100424393B1 - 옥시라세탐의 제조방법

Info

Publication number: KR100424393B1
Application number: KR10-2001-0073696A
Authority: KR
Inventors: 박태호; 이상호; 한철; 김선주
Original assignee: 한국화학연구원
Priority date: 2001-11-26
Filing date: 2001-11-26
Publication date: 2004-03-24
Also published as: KR20030042883A

Abstract

본 발명은 중간체로서 N-(2-t-부톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트 유도체를 거쳐 목적하는 옥시라세탐(Oxiracetam, 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘)을 고순도 및 고수율로 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.

Description

옥시라세탐의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF OXIRACETAM}

본 발명은 중간체로서 N-(2-t-부톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트 유도체를 거쳐 목적하는 옥시라세탐을 고순도 및 고수율로 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1의 옥시라세탐(1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘)은 뇌기능 개선작용과 치매 치료 효과를 나타내는 화합물로 알려져 있다.

옥시라세탐을 제조하는 종래의 기술로서, 미국 특허 제4,118,396호는 에틸 이미노디아세테이트와 에톡시카보닐아세틸클로라이드를 출발물질로 사용하여 옥시라세탐을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 이 방법은, 중간체로서 3-에톡시카보닐-4-옥소-2-피롤리돈 유도체를 생성하는 반응과 이 유도체를 탈탄산화하는 반응을 포함하는데, 상기 유도체의 생성을 위해 에틸 N-에톡시카보닐아세틸이미노디아세테이트 및 에톡시화나트륨을 벤젠과 에탄올의 혼합용매에서 환류교반하고, 또한 탈탄산화를 위해 상기 유도체를 물과 아세토니트릴의 혼합용매에서 환류교반하고 있어, 공정이 복잡하고 수율이 낮아지는 문제가 있으며, 탈탄산화를 통해 생성된 4-옥소-2-피롤리돈 유도체가 상기 온도 및 용매조건 하에서는 불안정하여 다른 화합물로 쉽게 전환되는 문제점을 갖는다.

미국 특허 제5,371,237호는 중간체로서 4-알콕시-3-피롤린-2-온 유도체 및 4-옥소-2-피롤리돈 유도체를 거쳐 옥시라세탐을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 이 방법 또한 4-알콕시-3-피롤린-2-온 유도체로부터 4-옥소-2-피롤리돈 유도체를 제조하는 산성조건이 반응중에 생성되는 4-옥소-2-피롤리돈 유도체를 화학적으로 불안정하게 만든다는 문제점을 갖는다.

미국 특허 제4,686,296호는 4-클로로-3-히드록시부타노익산 또는 3,4-에폭시부타노익산 에스테르와 글리신아미드를 출발물질로 사용하여 옥시라세탐을 제조하는 방법을 개시하고 있다. 이 방법은 단일 단위반응만으로 가능하다는 장점은 있으나, 고가의 출발물질을 사용하며 정제가 용이하지 않고 제조 수율이 25-35%로 저조한 단점을 가지고 있다.

따라서, 본 발명자들은 상기 문제점을 해소하기 위해 연구하던 중, 중요 제조 중간체로서 N-(2-t-부톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트 유도체를 거치는 공정으로 옥시라세탐을 고수율 및 고순도로 간편하게 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 뇌기능 개선작용과 치매 치료 효과를 나타내는 옥시라세탐을 고순도 및 고수율로 간편하게 제조하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는,

a) 유기용매 중에서 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 2의 3급 아미드 화합물을 제조하는 단계,

b) 유기용매 중에서 화학식 2의 화합물을 연속적으로 고리화, 탈탄산화 및 환원시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계, 및

c) 물 또는 알콜 중에서 화학식 3의 화합물을 암모니아와 반응시키는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 1의 옥시라세탐의 제조방법을 제공한다:

화학식 1

상기 식에서, R은 메틸기 또는 에틸기이고, X는 히드록시기 또는 할로겐화물이다.

이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.

본 발명의 옥시라세탐 제조방법을 반응식으로 나타내면 다음과 같다.

상기 식에서, R 및 X는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명의 출발물질인 화학식 4 및 5의 화합물은 공지된 방법에 따라 용이하게 제조하거나 구입하여 사용할 수 있다.

본 발명의 제조방법의 단계 (a)에 따르면, 일반적인 아미드결합 생성 방법인 DCC(디시클로헥실카보디이미드)법, CDI(카보닐디이미다졸)법 또는 산할로겐화물을 이용하여 유기용매(예: 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름) 중에서 화학식 4 및 5의 화합물을 -30 내지 80℃에서 0.5 내지 10시간 동안 반응시켜 본 발명의 중요 중간체인 화학식 2의 3급 아미드 화합물을 제조한다.

이어, 본 발명의 제조방법의 단계 (b)에서, 유기용매(예: 벤젠, 톨루엔, 에탄올) 중에서 -30 내지 50℃에서, 상기 단계 (a)에서 생성된 화학식 2의 3급 아미드 화합물을 1 내지 15시간 동안 수소화물 또는 알콕시화물과 반응시켜 고리화시킨 다음, 유기산 또는 무기산을 첨가하여 1 내지 6시간 동안 탈탄산화시킨 후, 붕수소화물과 같은 환원제로 20분 내지 14시간 동안 환원시켜, 화학식 3의 화합물을 제조한다.

상기 단계 (b) 중 고리화 반응에 사용되는 수소화물 또는 알콕시화물의 구체적인 예로는 t-부톡시화칼륨, 에톡시화나트륨, 메톡시화나트륨 및 수소화나트륨을 들 수 있고, 탈탄산화 반응에 사용되는 유기산 또는 무기산의 구체적인 예로는 염산, 황산, 메탄술폰산, 삼불화메탄술폰산 및 톨루엔술폰산을 들 수 있으며, 환원 반응에 사용되는 붕수소화물의 구체적인 예로는 수소화붕소나트륨을 들 수 있다.

이때, 탈탄산화시 제거되는 기인 t-부톡시카보닐기는, 종래의 방법에서는 고온 및 특정 용매조건 하에서 제거하여야 했던 C_1-3알콕시카보닐기와는 달리, 상온에서 산에 의해 용이하게 제거가능할 뿐만 아니라, 탈탄산화를 통해 생성되는 화합물 또한 이러한 온도 및 용매조건 하에서는 화학적으로 매우 안정하다.

이어, 본 발명의 제조방법의 단계 (c)에 따르면, 물 또는 알콜 중에서, 상기 단계 (b)에서 생성된 화학식 3의 화합물을 -40 내지 50℃에서 30분 내지 24시간 동안 암모니아와 반응시켜, 목적 화합물인 화학식 1의 옥시라세탐(1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘)을 제조한다.

이와 같은 본 발명의 방법에 의하면, 기존 방법과 달리 저온 조건에서 탈탄산화반응을 수행하여 목적 화합물인 옥시라세탐을 고순도 및 고수율로 간편하게 제조할 수 있다.

이하에서 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : 디에틸 N-(2-t-부톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트(화합물 2)의 제조

아세토니트릴 400ml에 2-t-부톡시카보닐아세트산 17.6g을 녹이고, 여기에 CDI 19.5g을 넣고 실온에서 교반하면서 디에틸 이미노디아세테이트 18.9g을 아세토니트릴 100ml에 녹인 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 교반하고, 감압하에서 용매를 제거한 다음, 염화메틸렌에 녹여 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 이어, 용액을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하여 점성이 높은 목적 화합물 29.76g을 얻었다(수율: 94.1%).

H¹-NMR(CDCl₃): δ1.28(6H, t, t), 1.47(9H, s), 3.39(2H, s), 4.21(8H, m)

실시예 2 : 디에틸 N-(2-t-부톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트(화합물 2)의 제조

염화메틸렌 400ml에 2-t-부톡시카보닐아세트산 17.6g을 녹이고, 여기에 DCC 22.6g을 넣고 실온에서 교반하면서 디에틸 이미노디아세테이트 18.9g을 가한 후,12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하여 점성이 높은 목적 화합물 29.67g을 얻었다(수율: 93.8%).

H¹-NMR(CDCl₃): δ1.28(6H, t, t), 1.47(9H, s), 3.39(2H, s), 4.21(8H, m)

실시예 3 : 디메틸 N-(2-t-부톡시카르보닐아세틸)이미노디아세테이트(화합물 2)의 제조

클로로포름 100ml에 2-t-부톡시카보닐아세트산 8.8g을 녹이고, 여기에 CDI 9.8g를 넣고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 디메틸 이미노디아세테이트 8.1g을 가하여 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하여 점성이 높은 목적 화합물 13.66g을 얻었다(수율: 90.1%).

H¹-NMR(CDCl₃): δ1.48(9H, s), 3.39(2H, s), 3.81(6H, s), 4.21(4H, s)

실시예 4 : 1-에톡시카보닐메틸-4-히드록시-2-피롤리돈(화합물 3)의 제조

톨루엔 200ml에 상기 실시예 1에서 제조된 디에틸 N-(2-t-부톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트 15.8g을 녹인 후, 얼음중탕에서 에톡시화나트륨 3.8g을 조금씩 나누어 0.5시간 동안 가하고 5시간 동안 교반하였다(고리화 반응). 반응 혼합물에 물 100ml를 넣고 격렬하게 교반한 후, 물층을 묽은 염산으로 산성화하여 3시간 동안 교반하였다(탈탄산 반응). 이 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물에 메탄올 100ml를 가하고 얼음중탕에서 수소화붕소나트륨 4.5g을 조금씩 천천히 가한 다음 3시간 동안 교반하였다(환원 반응). 얻어진 반응 혼합물에 물 10ml를 가한 다음, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 화합물 7.21g을 얻었다(수율: 77.1%).

H¹-NMR(CDCl₃): δ1.28(3H, t), 2.41(1H, d x d), 2.78(1H, d x d), 3.09(1H, d), 3.38(1H, d x d), 3.80(1H, ABx), 4.10(2H, ABq), 4.19(2H, q), 4.52(2H, m)

실시예 5 : 1-메톡시카보닐메틸-4-히드록시-2-피롤리돈(화합물 3)의 제조

톨루엔 150ml에 상기 실시예 3에서 제조된 디메틸 N-(2-t-부톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트 15.2g을 녹인 후, 얼음중탕에서 t-부톡시화칼륨 6.6g을 조금씩 나누어 1시간 동안 가하고 7시간 동안 교반하였다(고리화 반응). 반응 혼합물에 물 50ml를 넣고 격렬하게 교반한 후, 물층을 묽은 염산으로 산성화하여 3시간 동안 교반하였다(탈탄산 반응). 이 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물에 메탄올 50ml을 가하고 얼음중탕에서 수소화나트륨 4.2g을 조금씩 천천히 가한 다음 3시간 동안 교반하였다(환원 반응). 얻어진 반응 혼합물에 물 5ml를 가한 다음, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물에 에틸 아세테이트와 물을 가하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피하여 목적 화합물 6.56g을 얻었다(수율: 75.8%).

H¹-NMR(CDCl₃): δ2.42(1H, d x d), 2.75(1H, d x d), 3.05(1H, br s), 3.38(1H, d x d), 3.78(3H, s), 3.80(2H, ABx), 4.19(2H, ABq), 4.53(1H, m)

실시예 6 : 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(화합물 1)의 제조

상기 실시예 4에서 제조된 1-에톡시카보닐메틸-4-히드록시-2-피롤리돈 9.4g을 메탄올 60 ml에 녹이고, 이 용액을 -10℃에서 암모니아로 포화시켜 실온에서 10시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 감압 증발시켜 얻은 고체를 메탄올 30ml에 녹이고, 디이소프로필 에테르를 천천히 적가하여 재결정화하여 목적 화합물 7.83g을 얻었다(수율: 99.1%).

H¹-NMR(DMSO-d₆): δ2.07(1H, d), 2.54(1H, d x d), 3.14(1H, d), 3.61(1H, d), 3.78(2H, ABq), 4.28(1H, m), 5.21(1H, br s), 7.10(1H, br s), 7.30(1H, br s)

실시예 7 : 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(화합물 1)의 제조

상기 실시예 5에서 제조된 1-메톡시카보닐메틸-4-히드록시-2-피롤리돈 8.66g을 메탄올 50ml에 녹이고, 이 용액을 -10℃에서 암모니아로 포화시켜 실온에서 10시간 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 감압 증발시켜 얻은 고체를 메탄올 30ml에 녹이고, 얼음중탕에서 천천히 냉각시켜 흰색 고체의 목적 화합물 7.87g을 얻었다(수율: 99.6%).

비교예 : 1-카바모일메틸-4-히드록시-2-옥소피롤리딘(화합물 1)의 제조(미국 특허 제4,118,396호에 따른 방법)

무수 벤젠 500ml에 디에틸 N-(2-t-에톡시카보닐아세틸)이미노디아세테이트 30.3g을 녹인 용액에, 에탄올 90ml에 나트륨 2.53g을 녹여 제조한 용액을 실온에서 가하고 6시간 동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 물로 추출한 다음, 얻어진 추출액에 염산을 가해 pH 1로 산성화하여 고체 11.2g을 얻었다(고리화 반응). 얻어진 고체를 아세토니트릴 110ml와 물 1ml의 혼합 용매에 넣고, 20분 동안 환류교반한 후 감압하에서 용매를 제거하였다(탈탄산 반응). 이어, 잔류물에 무수 디메톡시에탄 200ml를 가하고 0℃에서 수소화붕소나트륨 0.8g을 가한 다음, 얼음중탕에서 10분간, 실온에서 30분간 정치하였다(환원 반응). 얻어진 반응 혼합물을20% 염산으로 산성화한 다음, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 녹인 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여 용매를 감압증발시키고, 크로마토그래피하여 목적 화합물 7.19g을 얻었다(수율: 38.4%).

본 발명의 방법에 따르면, 기존 방법에 비해 옥시라세탐을 고순도 및 고수율로 간편하게 제조할 수 있다.

Claims

a) 유기용매 중에서 하기 화학식 4의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 2의 3급 아미드 화합물을 제조하는 단계,

b) 유기용매 중에서 화학식 2의 화합물을 연속적으로 고리화, 탈탄산화 및 환원시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계, 및

c) 물 또는 알콜 중에서 화학식 3의 화합물을 암모니아와 반응시키는 단계

를 포함하는, 하기 화학식 1의 옥시라세탐의 제조방법:

화학식 1

화학식 2

화학식 3

화학식 4

화학식 5

상기 식에서, R은 메틸기 또는 에틸기이고, X는 히드록시기 또는 할로겐화물이다.
제 1 항에 있어서,

단계 (b)에서, 화학식 2의 화합물을 -30 내지 50℃에서 1 내지 15시간 동안 수소화물 또는 알콕시화물과 반응시켜 고리화하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서,

단계 (b)에서, 염산, 황산, 메탄술폰산, 삼불화메탄술폰산 및 톨루엔술폰산 중에서 선택된 산을 이용하여 -30 내지 50℃에서 1 내지 6시간 동안 탈탄산화하는 것을 특징으로 하는 방법.
옥시라세탐의 제조에 중간체로 유용한, 하기 화학식 2의 3급 아미드 화합물:

화학식 2

상기 식에서, R은 메틸기 또는 에틸기이다.