CN114621128A - 一种（s）-奥拉西坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)‑奥拉西坦的制备方法，包括以下步骤：S1、以S‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯为起始原料，在碱性条件下与甘氨酰胺进行缩合，得到含产物(S)‑奥拉西坦的粗品反应液；S2、将步骤S1获得的粗品反应液与保护试剂进行反应，得到中间体I，所述保护试剂为甲基叔丁基氯硅烷；S3、将步骤S2获得的中间体I在第一溶剂中进行结晶纯化得到高纯度的中间体I；S4、将步骤S3获得的高纯度的中间体I在第二溶剂中与酸性催化剂反应，获得高纯度的(S)‑奥拉西坦。通过本发明所述制备方法制备的(S)‑奥拉西坦的产品纯度高、手性纯度高，无需采用柱层析纯化。
Description
技术领域
本发明涉及(S)-奥拉西坦的制备技术领域，具体涉及一种(S)-奥拉西坦的制备方法。
背景技术
奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。(S)-奥拉西坦是奥拉西坦的一个单一对映体，化学名为：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺。益智药奥拉西坦是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)衍生物，它是一种能促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统药物。
目前，(S)-奥拉西坦，的生产主要是(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺反应得到目标化合物，或者与甘氨酸乙酯反应，再经氨解得到目标化合物。其中，(S)-4-氯-3-羟基丁酸酯与甘胺酰胺在碱性条件下反应得到最终产品(S)-奥拉西坦是通过一次性加碱来控制反应液的碱性，但由于原料(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯以及奥拉西坦在强碱溶液中均容易被破坏，产生多种副反应，使得该反应的纯度不高，存在多种杂质，并且由于(S)-奥拉西坦具有较强的亲水性，使得该产品在纯化上十分困难，难以将得到的产品和各种反应产生的杂质盐类化合物分离，需要柱层析将产生的杂质盐除去才能进一步进行结晶纯化。
柱层析的不仅成本高，且操作繁琐，例如：以二氯甲烷甲醇混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析，得到的流出液浓缩除去溶剂后再用甲醇进行重结晶得到产品。但是硅胶柱层析操作十分繁琐，需要大量的有机溶剂，成本高，工业化难度大。再例如：经过强酸性阳离子交换树脂进行柱层析，然后再经过711#强碱性阴离子交换树脂进行中和，收集流出液再进行浓缩后用乙醇结晶得到产品，该纯化方案使用了两种离子交换树脂，在成本控制，质量稳定性，工业化放大等多个方面存在多种问题，难以进行生产放大。因此(S)-奥拉西坦的分离纯化精制一直是该产品最为核心的难点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(S)-奥拉西坦的制备方法，通过该制备方法制备的(S)-奥拉西坦的产品纯度高、手性纯度高，无需采用柱层析纯化。
本发明通过下述技术方案实现：
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、以S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料，在碱性条件下与甘氨酰胺进行缩合，得到含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液；
S2、将步骤S1获得的粗品反应液与保护试剂进行反应，得到中间体I，所述保护试剂为甲基叔丁基氯硅烷；
S3、将步骤S2获得的中间体I在第一溶剂中进行结晶纯化得到高纯度的中间体I；
S4、将步骤S3获得的高纯度的中间体I在第二溶剂中与酸性催化剂反应，获得高纯度的(S)-奥拉西坦。
本发明的反应过程如下：
S-奥拉西坦是一种亲水性很强的化合物，与在其制备过程中所使用到的和反应产生的各种大极性盐类化合物，包括甘氨酰胺，碳酸氢钠，氯化铵等极难分离，在这些盐类化合物被除去之前S-奥拉西坦无法顺利结晶，传统的方案是采用柱层析将这些大极性盐类化合物除去，然后再进行重结晶纯化，但是柱层析的方案工业化极其困难。
申请人经过实验发现：
S-奥拉西坦结构中的羟基基团是保持其大极性以及亲水性的重要基团，对该羟基以保护基连接的方式进行屏蔽会很大程度上降低其极性，使其性质由强亲水性转化为疏水性，而且这个反应操作简单，成本低廉，连接后的化合物可以轻松的仅依靠简单的有机溶剂和水萃洗就将之前难以除去的大极性盐类化合物除去，并且S-奥拉西坦和部分保护基连接后可以增强其结晶性，使其更容易结晶析出，从而增加一个可以结晶纯化的重要中间体，降低产物的结晶纯化难度，将传统的柱层析后仍然多次结晶纯化才能得到合格产品的方案，转变为脱除保护基后仅一次简单重结晶就能得到高纯度产品的方案。
申请人再做实验过程中，尝试了多种保护基(保护试剂)，在保护基选择上需要满足以下条件：
1)保护基试剂价廉易得；
2)保护基与S-奥拉西坦的连接以及保护基团的脱除操作简单收率高；
3)保护基与S-奥拉西坦连接后的中间体极性适中，能够轻松的使用有机溶剂和水进行萃洗除去反应产生的盐类化合物；
4)保护基连接后能够增强其结晶性，使连接后的中间体能够很好的结晶纯化。
二甲基叔丁基硅烷保护基是我们优选出来的保护基，其原料二甲基叔丁基氯硅烷为大宗商品并且价格便宜，与S-奥拉西坦连接和脱除的转化率都在95％以上，连接后的中间体极性适中，可以使用简单水萃洗除去盐类杂质，结晶性极好，结晶损失少，绝大多数的杂质在该中间体结晶可以完全除去，简单的一次结晶液相纯度就超过99.5％，脱除保护基后的产物经过一次简单重结晶液相纯度就可以超过99.9％。
将相同含量的粗品母液以传统的离子交换树脂柱层析方案和本申请方案进行对比实验，发现最终拿到的合格产品收率本专利相比传统方案提高30-50％，生产成本降低30％-50％。
综上，本发明所述制备方法通过在含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液中加入保护试剂对S)-奥拉西坦中的羟基进行保护，利于在后续结晶纯化中除去步骤S1反应的副产物，获得高纯度的中间体I，再通过中间体I制备的(S)-奥拉西坦的纯度可达到99.9％以上，光学纯度可达到99.9％以上。
进一步地，步骤S1中，采用的碱性试剂至少包括碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种。
进一步地，步骤S2中的具体过程如下：
将粗品反应液浓缩后溶解于第三溶剂中，滴入缚酸剂的条件下，与保护试剂进行缩合反应，反应温度为0～60℃；反应时间为1～10小时。
进一步地，保护试剂与起始原料的摩尔比为：1：1～2.5。
进一步地，第三溶剂至少包括乙腈、异丙醚、甲苯、乙酸乙酯、DMF、DMSO和N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述缚酸剂至少包括三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、咪唑、哌啶、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种。
优选地；第三溶剂为乙腈、乙酸乙酯、DMF或DMSO。
优选地；先将待纯化的反应液浓缩后在缚酸剂存在下与摩尔比1:1.5～1.65(待纯化的反应液中含产物奥拉西坦的实际数量和缚酸剂之间的摩尔比)的保护试剂反应1～3小时，获得含有中间体I的溶液，然后从含有中间体I的溶液中收集中间体I
进一步地，步骤S3中，所述第一溶剂至少包括乙腈、异丙醚、甲苯、乙酸乙酯、正己烷、水、丙酮和DMF中的一种。
优选地，第一溶剂为异丙醚、正己烷、丙酮、乙酸乙酯或水
进一步地，步骤S4中，中间体I与酸性催化剂的摩尔比为：1:0.1～0.5。
进一步地，步骤S4中，反应温度为0～100℃，反应时间为5～10小时。
进一步地，步骤S4中，所述酸性催化剂至少包括酸、乙酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、硫酸和磷酸中的一种。
进一步地，步骤S4中，第二溶剂至少包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈和二氧六环中的一种。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
1、通过本发明所述的制备方法，所获得的(S)-奥拉西坦的纯度可达到99.9％以上，光学纯度可达到99.9％以上。
2、本发明所述的制备方法与现有的技术相比，操作简单，无需柱层析，成本较低，纯度高，能够实现工业化生产。
3、本发明为制备高纯度(S)-奥拉西坦提供了新思路，具有行业指导意义。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：
图1为实施例1中间体I的HPLC图谱；
图2为实施例1(S)-奥拉西坦产品HPLC图谱；
图3为实施例2中间体I的HPLC图谱；
图4为实施例2(S)-奥拉西坦产品HPLC图谱。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1：
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液的制备：
将S-4-氯3-羟基丁酸乙酯40g溶解于乙醇400ml中，加入甘氨酰胺盐酸盐50g，无水碳酸钠50g，回流搅拌24小时得到含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液；
S2、中间体I的制备：
将步骤S1得到的含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液浓缩除去溶剂乙醇，溶解于乙酸乙酯500ml中，降温至0℃，加入三乙胺64g，搅拌30分钟，加入二甲基叔丁基氯硅烷55g，滴加完毕后同温搅拌5小时，加入水500ml，分液分出有机相，浓缩干得中间体I 30.5g；
S3、高纯度中间体I的制备：
将步骤S2获得的中间体I溶解于异丙醚300ml中，加热至回流溶清，降温至0℃搅拌，大量固体析出，过滤，干燥后的中间体I精制品28g；HPLC测试纯度99.8％；
S4、高纯度(S)-奥拉西坦的制备：
将步骤S3得到的精制中间体I加入二氧六环200ml中，加入浓盐酸5ml，100℃下搅拌5小时，大量固体析出，降温至0℃结晶5小时，过滤得产品14.5g，HPLC检测纯度99.9％，光学纯度99.9％。
HPLC检测采用TBS-S-ALXT检测：
色谱柱：月旭AQ C18柱250*4.6mm，5μm；λ＝210nm；T＝25℃；Flow＝1.0mL/min；Inj＝20μL；
流动相：95％ACN-10mM K2PO4(含0.1％磷酸)＝40:60，保留20min；
样品配制：称取10mg样品，用10mL乙腈-水(50:50)溶解。
本实施例中间体I的HPLC图谱如图1所示，(S)-奥拉西坦产品HPLC图谱如图2所示。
实施例2：
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液的制备：
将S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯40g溶解于异丙醇400ml中，加入甘氨酰胺盐酸盐50g，无水碳酸氢钠38g，回流搅拌48小时得到含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液；
S2、中间体I的制备：
将步骤S1得到的含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液浓缩除去溶剂异丙醇，溶解于DMF 500ml中，降温至10℃，加入咪唑45g，搅拌30分钟，加入二甲基叔丁基氯硅烷55g，加毕后同温搅拌5小时，加入水500ml，乙酸乙酯500ml，分液分出有机相，浓缩干得中间体I30.2g；
S3、高纯度中间体I的制备：
将步骤S2获得的中间体I溶解于正己烷300ml中，加热至回流溶清，降温至0℃搅拌，大量固体析出，过滤，干燥后的中间体I精制品28.6g。HPLC测试纯度99.8％；
S4、高纯度(S)-奥拉西坦的制备：
将步骤S3得到的精制中间体I加入异丙醇200ml中，加入甲烷磺酸2ml，80℃下搅拌5小时，大量固体析出，降温至0℃结晶5小时，过滤得产品14.5g，HPLC检测纯度99.9％，光学纯度99.9％。
本实施例中间体I的HPLC图谱如图3所示，(S)-奥拉西坦产品HPLC图谱如图4所示
实施例3：
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液的制备：
将S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯40g溶解于正丙醇400ml中，加入甘氨酰胺盐酸盐50g，无水碳酸钾66g，回流搅拌48小时得到含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液；
S2、中间体I的制备：
将步骤S1得到的含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液浓缩除去溶剂正丙醇，溶解于DMSO 500ml中，降温至10℃，加入吡啶52g，搅拌30分钟，加入二甲基叔丁基氯硅烷55g，加毕后同温搅拌5小时，加入水500ml，乙酸乙酯500ml，分液分出有机相，浓缩干得中间体I29.8g；
S3、高纯度中间体I的制备：
将步骤S2获得的中间体I溶解于乙酸乙酯300ml中，加热至回流溶清，降温至0℃搅拌，大量固体析出，过滤，干燥后的中间体I精制品28.4g。HPLC测试纯度99.8％；
S4、高纯度(S)-奥拉西坦的制备：
将步骤S3得到的精制中间体I加入丙酮200ml中，加入磷酸2ml，50℃下搅拌5小时，大量固体析出，降温至0℃结晶5小时，过滤得产品13.9g，HPLC检测纯度99.9％，光学纯度99.9％。
实施例4：
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，包括以下步骤：
S1、含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液的制备：
将S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯40g溶解于乙醇400ml中，加入甘氨酰胺盐酸盐50g，无水碳酸钾66g，回流搅拌48小时得到含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液；
S2、中间体I的制备：
将步骤S1得到的含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液浓缩除去溶剂乙醇，溶解于乙腈500ml中，降温至10℃，加入碳酸钾88g，搅拌30分钟，加入二甲基叔丁基氯硅烷55g，加毕后同温搅拌5小时，加入水500ml，乙酸乙酯500ml，分液分出有机相，浓缩干得中间体I29.8g；
S3、高纯度中间体I的制备：
将步骤S2获得的中间体I溶解于丙酮300ml中，加热至回流溶清，降温至0℃搅拌，大量固体析出，过滤，干燥后的中间体I精制品28.1g。HPLC测试纯度99.8％；
S4、高纯度(S)-奥拉西坦的制备：
将步骤S3得到的精制中间体I加入乙醇200ml中，加入乙酸2ml，70℃下搅拌5小时，大量固体析出，降温至0℃结晶5小时，过滤得产品14.1g，HPLC检测纯度99.9％，光学纯度99.9％。
对比例1：
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，包括以下步骤：
1)、将S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯40g溶解于乙醇400ml中，加入甘氨酰胺盐酸盐50g，无水碳酸钾66g，回流搅拌48小时得到含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液；
2)、将得到的含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液浓缩除去溶剂乙醇，溶解于乙腈500ml中，降温至10℃，加入三乙胺64g，搅拌30分钟，加入对甲苯磺酰氯70g，加毕后同温搅拌5小时，加入水500ml，乙酸乙酯500ml，分液分出有机相，浓缩干得中间体15.1g；
3)、将得到的中间体溶解于含15％氨气的甲醇200ml溶液中，室温搅拌15小时，浓缩除去溶剂，加入乙醇200ml，搅拌结晶得产品3.2g，液相纯度95.2％。
即本对比例与实施例的最大区别在于：
保护试剂不同，本对比例的保护试剂为甲苯磺酰氯。由对比例1的数据可知，采用甲苯磺酰氯作为保护试剂，收率低且产品的纯化度达不到要求。
对比例2：
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，包括以下步骤：
1)、将S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯40g溶解于异丙醇400ml中，加入甘氨酰胺盐酸盐50g，无水碳酸钠50g，回流搅拌48小时得到含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液；
2)、将得到的含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液浓缩除去溶剂异丙醇，溶解于DMF500ml中，降温至10℃，加入三乙胺64g，搅拌30分钟，加入醋酸酐40g，加毕后同温搅拌5小时，加入水500ml，乙酸乙酯500ml，分液分出有机相，浓缩干没有固体析出。
即本对比例与实施例的最大区别在于：
保护试剂不同，本对比例的保护试剂为醋酸酐。由对比例1的数据可知，采用醋酸酐作为保护试剂，无法制备(S)-奥拉西坦。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、以S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为起始原料，在碱性条件下与甘氨酰胺进行缩合，得到含产物(S)-奥拉西坦的粗品反应液；
S2、将步骤S1获得的粗品反应液与保护试剂进行反应，得到中间体I，所述保护试剂为甲基叔丁基氯硅烷；
S3、将步骤S2获得的中间体I在第一溶剂中进行结晶纯化得到高纯度的中间体I；
S4、将步骤S3获得的高纯度的中间体I在第二溶剂中与酸性催化剂反应，获得高纯度的(S)-奥拉西坦。
2.根据权利要求1所述的一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤S1中，采用的碱性试剂至少包括碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤S2中的具体过程如下：
将粗品反应液浓缩后溶解于第三溶剂中，滴入缚酸剂的条件下，与保护试剂进行缩合反应，反应温度为0～60℃；反应时间为1～10小时。
4.根据权利要求3所述的一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于，所述保护试剂与起始原料的摩尔比为：1：1～2.5。
5.根据权利要求3所述的一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于，所述第三溶剂至少包括乙腈、异丙醚、甲苯、乙酸乙酯、DMF、DMSO和N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述缚酸剂至少包括三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、咪唑、哌啶、碳酸钾和碳酸氢钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述第一溶剂至少包括乙腈、异丙醚、甲苯、乙酸乙酯、正己烷、水、丙酮和DMF中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤S4中，中间体I与酸性催化剂的摩尔比为：1:0.1～0.5。
8.根据权利要求1所述的一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤S4中，反应温度为0～100℃，反应时间为5～10小时。
9.根据权利要求1所述的一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述酸性催化剂至少包括酸、乙酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、盐酸、硫酸和磷酸中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于，步骤S4中，第二溶剂至少包括甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈和二氧六环中的一种。
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