DE69316660T2

DE69316660T2 - Terfanadin Metaboliten und deren optisch reine Isomere zur Behandlung von allergischen Krankheiten

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Publication number: DE69316660T2
Application number: DE69316660T
Authority: DE
Inventors: Yiwang Silver Spring Md 20906 Chen; Nancy M. Marlborough Ma 01752 Gray; Raymond L. Washington Dc 20016 Woosley; James W. Palo Alto Ca 94304 Young
Original assignee: Georgetown University; Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1993-08-03
Publication date: 1998-05-07
Anticipated expiration: 2013-08-04
Also published as: HUT71889A; PT1214937E; DE69334008T2; PL174373B1; AU1842999A; ES2284740T3; BR9306841A; EP0815860A3; EP0701443B2; DE69316660D1; AU675240B2; ATE322899T1; EP0701443B1; EP1688142A1; JP2000086514A; GR3035417T3; JP2000086515A; AU4798693A; SK12495A3; HK1045806B

Description

Die Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammen- Setzungen mit 4- [1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetic Säure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, optional in Form eines optisch reinen Derivats. Diese Zusammensetzungen haben eine antihistamine Aktivität und sind bei der Behandlung von allergischer Rhinitis hilfreich. Diese Zusammensetzungen können in Kombination mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln oder anderen nichtnarkotischen Analgetika verwendet werden. Die oben genannten Kombinationen können optional eine oder mehrere andere aktive Komponenten einschließlich eines abschwellenden Mittels, eines Husten-unterdrückenden/antitussiven Mittels oder eines Expektoranten enthalten.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Behandlung der oben genannten Zustände bei einem Menschen, wobei die nachteiligen Wirkungen, die mit einer Verabreichung von anderen a-Aryl-4-substituierten Piperidonoalkohol- Derivaten wie Terfenadinen verbunden sind, durch Verabreichung der oben genannten Zusammensetzungen mit 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)- butyl]-a,a-di-methylbenzeneacetic Säure oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon beim Menschen vermieden werden.
Die aktive Verbindung dieser Zusammensetzungen, nämlich 4-[1-Hydroxy-4-(4- hydroxydiphenylmethyl-1- piperidinyl)butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetic Säure, ist ein metabolisches Derivat von Terfenadin. Diese Verbindung wird in Garteiz et al., Arzneimittel-Forschung, 32: 1185 - 1190 (1982) beschrieben. In chemischer Hinsicht sind die optischen Isomere der Verbindung R-(+)-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1- piperidinyl)butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetic Säure und 5-(-)-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1- piperidinyl)butyl]-a,a-dimethyl-benzeneacetic Säure.

1.1 Sterische Beziehung und Medikamentenwirkung

Zahlreiche organische Verbindungen existieren in optisch aktiven Formen, d.h. sie haben die Fähigkeit, die Ebene von in einer Ebene polarisiertem Licht zu drehen. Bei der Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung dienen die Präfixe D und L oder R und S zur Bezeichnung der absoluten Konfiguration des Moleküls um sein chirales Zentrum bzw. seine chiralen Zentren. Die Präfixe d und l oder (+) und (-) werden zur Bezeichnung des Vorzeichens der Rotation der Ebene des polarisierten Lichtes durch die Verbindung verwendet, wobei (-) oder l die Bedeutung hat, daß die Verbindung linksdrehend ist. Eine Verbindung mit dem Präfix (+) oder d ist rechtsdrehend. Bei einer gegebenen chemischen Struktur sind diese Verbindungen, die Stereoisomere genannt werden, mit Ausnahme der Tatsache identisch, daß sie Spiegelbilder voneinander darstellen. Ein bestimmtes Stereoisomer kann auch als ein Enantiomer und eine Mischung solcher Isomere als eine enantiomere oder racemische Mischung bezeichnet werden.
Eine stereochemische Reinheit kann in dem Bereich der Pharmazeutika von Bedeutung sein, in dem 12 der 20 am häufigsten verordneten Medikamente eine Chiralität zeigen. Ein relevanter Fall ist die L-Form des b-adrenergetisch blockierenden Mittels Propranolol, das 100 Mal wirksamer sein soll als der D-Enantiomer.
Ferner kann eine optische Reinheit deshalb von Bedeutung sein, weil bestimmte Isomere nicht nur inert, sondern tatsächlich auch schädlich sein können. Es wurde z.B. angenommen, daß der D-Enantiomer von Thalidomid ein sicheres und wirksames Sedativum ist, wenn es zur Behandlung der morgendlichen Übelkeit während der Schwangerschaft verordnet wird, während der entsprechende L-Enantiomer ein wirksames Teratogen sein sollte.
Die Enantiomere der 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl) butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetic Säure sind in Zamani et al., Chirality 3: 467 - 470 (1991) beschrieben. In dieser Quelle wird erwähnt, daß der R-Enantiomer eines oral verabreichten racemischen Terfenadins vorzugsweise in Raten oxidiert wurde, um einen Carboxy-Säure- Metaboliten, angereichert in dem R-Enantiomer, zu bilden. Die Enantiomere der 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)- butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetic Säure sind in Chan et al., J. Chromatog., 571: 291 - 197 (1991) beschrieben. In dieser Quelle wird erwähnt, daß Terfenadin beim Menschen keiner stereo-selektiven isomeren Interkonversion unterliegt.
Terfenadin ist ein Antagonist des H-1 Histamin- Rezeptorproteins. Histamine Rezeptorproteine treten als H-1 und H-2 Rezeptoren in Geweben in zwei genau definierten Formen auf. Die H-1 Rezeptoren sind diejenigen, die die durch konventionelle Histamine antagonierte Antwort vermitteln. H-1 Rezeptoren sind im Ileum des Guineaschweins, der Haut von Rhesusaffen und im bronchialen glatten Muskel des Guineaschweins vorhanden. Terfenadin antagoniert die Wirkung von Histamin in dem vom Guineaschwein isolierten Ileum, unterdrückt eine durch Histamin induzierte Heilung der Haut von Rhesusaffen und schützt gegen die durch Histamin induzierte Lethalität beim Guineaschwein.
Durch die vom H-2 Rezeptor vermittelten Antworten stimulieren Histamine die gastrische Säuresekretion beim Guineaschwein und die chronotropische Wirkung in der vom Guineaschwein isolierten Atria. Terfenadin hat weder einen Einfluß auf die durch Histamin induzierte gastrische Säuresekretion, noch ändert es den chronotropischen Einfluß von Histamin auf die Atria. Somit hat Terfenadin offenbar keine Wirkung auf den H-2 Histamin Rezeptor. Vgl. hierzu Cheng et al., Drug Development Research, 2: 181 - 196 (1982)
Terfenadin wird gut absorbiert, es wird jedoch sehr stark metabolisiert. Vgl. hierzu Okerholm et al., Biopharmaceutics and Drug Distribution, 2: 185 - 190 (1981). Es sind zwei Hauptmetaboliten identifiziert worden und es wurde vermutet, daß einer der Metaboliten, nämlich 4-[1-Hydroxy-4-(hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl) butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetic Säure, eine antihistamine Aktivität in vitro zeigen könnte, es wurden jedoch tatsächlich keine entsprechenden Daten veröffentlicht. Vgl. hierzu Garteiz et al., Arzneimittelforschung, 32: 1185 - 1190 (1982). Auch in der FR-A-2.453.854 wird eine große Anzahl von substituierten Piperadin-Derivaten einschließlich der oben genannten Säuremetaboliten offenbart und angenommen, daß diese Verbindungen als Antihistamine nützlich sind. Es werden jedoch keine wesentlichen Informationen gegeben.
Auf der Grundlage der antihistaminen Aktivität haben Forscher die Wirkung von Terfenadin bei der Behandlung von allergischer Rhinitis untersucht. Klinische Versuche bezüglich der Wirksamkeit zeigten, daß Terfenadin etwas weniger wirksam ist, als Chlorpheniramin, einem anderen H-1 Antagonisten. Vgl. hierzu Connell, Pharmacotherapy, 5: 201 - 208 (1985).
Es wurde auch vermutet, daß Terfenadin hilfreich bei der Behandlung von Asthma sein könnte. Bei Guineaschweinen wurde der Anstieg des durch LTD (Leukotrin D&sub4;) verursachten Widerstandes in den Luftwegen durch Terfenadin unterdrückt. Vgl. hierzu Akagi et al., Ovo Yakuri, 35: 361 - 371 (1988).
Terfenadin kann auch bei der Behandlung von Schwindel und Gleichgewichtsstörungen hilfreich sein. Einige Antihistamine haben sich als wirksam bei der Prophylaxe und Behandlung von Schwindelerkrankungen erwiesen. Vgl. hierzu Wood, Drugs, 17: 471 - 479 (1979). Einige Antihistamine haben sich auch als nützlich bei der Behandlung von vestibularen störungen wie der Meniere- Krankheit und anderen Arten von Vertigo erwiesen. Vgl. hierzu Cohen et al., Archives of Neurology, 27: 129 - 135 (1972).
Weiterhin kann Terfenadin bei der Behandlung von diabetischer Retinopathy und anderen, mit Diabetes Mellitus verbundenen Erkrankungen der kleinen Blutgefäße hilfreich sein. Bei Untersuchungen an Ratten mit durch Streptozocin hervorgerufener Diabetes verhinderte eine Behandlung mit Antihistaminen die Aktivierung von retinalen Histamin-Rezeptoren, die in die Entwicklung der diabetischen Retinopathy impliziert sind. Die Verwendung von Antihistaminen zur Behandlung der Retinopathy und von mit Diabetes Mellitus verbundenen Erkrankungen der kleinen Blutgefäße ist in der US-PS 5.019.591 offenbart.
Es wurde auch vermutete, daß Terfenadin in Kombination mit nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln oder anderen nichtnarkotischen Analgetika zur Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungsähnlichen und/oder Grippesymptomen sowie damit verbundenen Beschwerden, Schmerzen, Kopfschmerzen, Fieber und allgemeinem Unwohlsein hilfreich sein könnte. Die Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Terfenadin und nichtnarkotische Analgetika oder nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel wie Aspirin, Acetaminophen und Ibuprofen aufweisen, ist in der US-PS 4.783.465 und der US-PS 4.829.064 offenbart. Diese Zusammensetzungen können zur Behandlung der oben genannten Symptome optional eine oder mehrere andere aktive Komponenten einschließlich eines abschwellenden Mittels (wie Pseudoephedrin), eines Husten unterdrückenden/antitussiven Mittels (wie Dextromethorphan) oder eines Expectoranten (wie Guaifenesin) aufweisen.
Zahlreiche Antihistamine haben gewisse nachteilige Wirkungen. Diese nachteiligen Wirkungen umfassen unter anderem Sedation, gastrointestinale Beschwerden, trockener Mund und Verstopfung oder Durchfall. Terfenadin verursacht im Vergleich zu anderen Antihistaminen in relativ geringem Ausmaß Sedation, gastromtestinale Beschwerden, trockenen Mund und Verstopfung oder Durchfall.
Die Anwendung von Terfenadin beim Menschen verursacht jedoch andere nachteilige Wirkungen. Die nachteiligen Wirkungen sind unter anderem Herzarrhythmie einschließlich ventrikularer Tachyarrhythmie, Torsades de Pomtes und ventrikularer Fibrillation. Klinische Anwendungen haben ergeben, daß bei einer Verabreichung von Terfenadin zusammen mit anderen Medikamenten wie Ketoconazol und Erythromycin oder bei einer Überdosis von Terfenadin das Auftreten dieser Herzarrhythmien verstärkt wird. Vgl. hierzu Brian, P. und Monahan et al. in JAMA, 5. Dezember 1990, Vol 264, Nr. 21, Seiten 2788 - 90 und Sandra Knowles in Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol 45, Nr. 1, 1. Februar 1992, Seite 33.
Es ist somit wünschenwert, eine Verbindung zu schaffen, die die Vorteile von Terfenadin, nicht jedoch die oben genannten Nachteile hat.
Es wurde herausgefunden, daß 4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1- piperidinyl)butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetic Säure und ihre optisch reinen Isomere (nachfolgend als "metabolische Derivate von Terfenadin" und "optisch reine Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin" bezeichnet) bei der Behandlung von allergischer Rhinitis wirksam sind, ohne die mit Terfenadin verbundenen Herzarrhythmien zu verursachen.
Es wurde auch herausgefunden, daß die metabolischen Derivate von Terfenadin und seiner optisch reinen Isomere in Kombination mit nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Mitteln oder anderen nicht- narkotischen Analgetika zur Behandlung dieser Zustände verwendet werden können. Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, die (1) die metabolischen Derivate von Terfenadin und seiner optisch reinen Isomere und (2) nichtnarkotische Analgetika oder nichtsteroidale, entzündungshemmende Mittel wie Aspirin, Acetaminophen oder Ibuprofen enthalten, können optional eine oder mehrere andere aktive Komponenten einschließlich eines abschwellenden Mittels (wie Pseudoephedrin), eines Husten unterdrückenden/antitussiven Mittels (wie Dextromethorphan) oder eines Expectoranten (wie Guaifenesin) aufweisen.
Unter einem ersten Gesichtspunkt wird mit der Erfindung somit eine Anwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer Verbindung gemäß Formel I:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, zur Zubereitung eines Medikamentes geschaffen, die zur Verwendung bei der Behandlung von allergischer Rhinitis vorgesehen ist, bei der eine Herzarrhythmie vermieden wird, wobei die Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I an einen menschlichen Patienten umfaßt, dessen hepatitische Funktion nicht beeinträchtigt ist. Die Verbindung gemäß Formel I ist ein metabolisches Derivat von Terfenadin und kann, wie oben erwähnt wurde, in Form eines optisch reinen Isomers vorliegen.
Ohne Kenntnis der Erfindung erwartet man, daß die Verbindung gemäß Formel 1 eine Form der Herzarrhythmie hervorruft, die als Torsades de Poites bekannt ist (vgl. hierzu Brian, P. und Monahan et al. in JAMA, 5. Dezember 1990, Vol 264, Nr. 21, Seiten 2788 - 90 und Sandra Knowles in Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol 45, Nr. 1, 1. Februar 1992, Seite 33), da die möglicherweise lethale Arrhythmie als ein "klassischer Effekt" der nichtseditativen Antihistamine angesehen wurde, und zwar in dem Sinne, daß die Arrhythmogenizität als mit der antihistaminen Potenz solcher Verbindungen verbunden angesehen wurde. Somit ist die Tatsache, daß erfindungsgemäße Zusammensetzungen keine solchen Herzarrhythmien induzieren, eine neue, sehr nützliche und technisch überraschende Eigenschaft, die es ermöglicht, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch solchen Patienten zu verabreichen, die für eine Herzarrhythmie anfällig sind, und zwar grundsätzlich auch in wesentlich größeren Dosen, als denjenigen der nichtseditativen Antihistamine wie Terfenadin, die gegenwärtig allgemein verwendet werden.
Bei bevorzugten Ausführungsformen umfaßt die Behandlung von allergischer Rhinitis die Verabreichung der Verbindung gemäß Formel I mit einer Menge von 1 - 500 mg/Tag und vorzugsweise mit einer Menge von 20 - 200 mg/Tag.
Die Zusammensetzung kann ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines nichtsteroidalen, entzündungshemmenden Mittels oder eines anderen nichtnarkotischen Analgetikums wie Acetylsalicylsäure, Acetaminophen, Ibuprofen, Ketoprofen oder Naproxen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon aufweisen. Alternativ oder zusätzlich dazu kann eine erfindungsgemäße Zusammensetzung ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines abschwellenden Mittels wie Pseudoephedrin, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon aufweisen.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist eine erfindungsgemäße Zusammensetzung zwischen 20 mmg und 200 mg der Verbindung gemäß Formel I und zwischen 25 mg und mg eines entzündungshemmenden Mittels oder Analgetikums auf. Wenn die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge eines abschwellenden Mittels aufweist, umfaßt diese vorzugsweise zwischen 20 mg und 200 mg einer Verbindung gemäß Formel I und zwischen 5 mg und 150 mg des abschwellenden Mittels.
Bei bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung liegt die Verbindung gemäß Formel I in Form eines einzelnen optischen Isomers vor, und die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist im wesentlichen frei von anderen Isomeren dieser Art. Bei einer solchen Ausführungsform ist die Verbindung gemäß Formel I vorzugsweise R-(+)-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1- piperidinyl)butyl]-a,a-dimethyl-benzeneacetic Säure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Zusammensetzung im wesentlichen frei von 5 Stereoisomeren ist, oder eine S-(-)-4-[hydroxy-4-(4- hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-a,a- dimethylbenzene- acetic Säure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wobei die Zusammensetzung im wesentlichen frei von R Stereoisomeren ist.
Die Verbindung gemäß Formel I weist vorzugsweise 90 % oder mehr von dem ausgewählten R- oder S- Stereoisomer auf.
Bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung gemäß Formel I Terfenadinkarboxylat.
Terfenadin hat antihistamine Aktivität und ermöglicht eine Therapie und eine Reduktion von Symptomen einer Vielzahl von Zuständen und Krankheiten, die mit allergischen Erkrankungen, Diabetes Mellitus und anderen Zuständen in Verbindung stehen. Dieses Medikament kann jedoch, auch wenn es diese Wirksamkeiten aufweist, nachteilige Wirkungen wie Herzarrhythmie haben. Die Verwendung der metabolischen Derivate von Terfenadin oder eines im wesentlichen optisch reinen Isomers davon führt zu klareren dosisbezogenen Definitionen der Wirksamkeit, zu verminderten nachteiligen Wirkungen und entsprechend zu einem verbesserten therapeutischen Index. Es ist deshalb wünschenwert, die metabolischen Derivate von Terfenadin oder ein optisch reines Isomer davon zu verwenden und nicht Terfenadin selbst.
Der Ausdruck "nachteilige Wirkungen" umfaßt unter anderem Herzarrhythmie, Sedation, gastrointestinale Bechwerden, trockener Mund, Verstopfung und Durchfall. Der Begriff "Herzarrhythmie" umfaßt unter anderem ventrikulare Tachyarrhythmie, Torsades de Pomtes und ventrikulare Fibrillation.
Der Ausdruck "im wesentlichen frei von S Stereoisomeren" bedeutet in dem hier verwendeten Zusammenhang, daß das metabolische Derivat von Terfenadin in einer zusammensetzung mindestens 90 Gewichts% des R Isomers des metabolischen Derivats von Terfenadin und 10 Gewichts% oder weniger des S Derivats enthält. Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Ausdruck "im wesentlichen frei von S Stereoisomeren", daß das metabolische Derivat von Terfenadin in einer Zusammensetzung mindestens 99 Gewichts% des R Isomers des metabolischen Derivats von Terfenadin und 1 Gewichts% oder weniger des S Isomers enthält. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Ausdruck "im wesentlichen frei von S Stereoisomeren", daß das metabolische Derivat von Terfenadin in einer Zusammensetzung mehr als 99 Gewichts% des R Isomers des metabolischen Derivats von Terfenadin und weniger als 1 Gewichts% des S Derivats enthält. Die Ausdrücke "im wesentlichen optisch reine R Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin" und "optisch reine R Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin" sind von den oben genannten Definitionen ebenfalls erfaßt.
Der Ausdruck "im wesentlichen frei von R Stereoisomeren" bedeutet in dem hier verwendeten Zusammenhang, daß die Zusammensetzung mindestens 90 Gewichts% des S Isomers des metabolischen Derivats von Terfenadin und 10 Gewichts% oder weniger des R Derivats enthält. Bei einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Ausdruck "im wesentlichen frei von R Stereoisomeren", daß die Zusammensetzung mindestens 99 Gewichts des S Isamers des metabolischen Derivats von Terfenadin und 1 Gewichts% oder weniger des R Isomers enthält. Bei einer anderen bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Ausdruck "im wesentlichen frei von R Stereoisomeren", daß die Zusammensetzung mehr als 99 Gewichts% des S Isomers des metabolischen Derivats von Terfenadin und weniger als 1 Gewichts% des R Derivats enthält. Die Prozentsätze basieren auf der Gesamtmenge der metabolischen Derivate von Terfenadin in der Zusammensetzung. Die Ausdrücke "im wesentlichen optisch reine S Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin" und "optisch reine S Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin" sind von den oben genannten Definitionen ebenfalls erfaßt.
Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bezeichnet diejenige Menge(n) der einen oder mehreren Verbindungen gemäß der Erfindung, die einen therapeutischen Nutzen bei der Behandlung von allergischer Rhinitis hat. Die mit der allergischen Erkrankung verbundenen Symptome sind unter anderem Niesen, Rhinorrhea, Lacrimation und Hautirritationen.
Die Trennung der optisch reinen Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin kann durch Auflösen einer racemischen Mischung von Enantiomeren der metabolischen Derivate von Terfenadin unter Verwendung üblicher Mittel wie einer optisch aktiven, auf lösenden Säure erreicht werden. Ferner können die optisch reinen Isomere der metabolischen Derivate von Terfenadin aus der racemischen Mischung durch enzymatische biokatalytische Auflösung zubereitet werden. Hierzu wird auf die US-PS 5.057.427 und die US-PS 5.077.217 hingewiesen, die durch Bezugnahme zum Bestandteil dieser Offenbarung gemacht werden sollen.
Die Größe der prophylaktischen oder therapeutischen Dosis der metabolischen Derivate von Terfenadin oder eines optisch reinen Isomers davon zur Behandlung einer akuten oder chronischen Erkrankung ist von der Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Zustandes und der Art der Verabreichung abhängig. Die Dosis und die Dosishäufigkeit ist auch von dem Alter, dem Körpergewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten abhängig. Im allgemeinen liegt der gesamte tägliche Dosisbereich für die hier beschriebenen Zustände zwischen etwa 0,01 mg und etwa 500 mg, der in einer oder mehreren Portionen oral, topisch, transdermal oder lokal mit einem Aerosol verabreicht wird. Ein bevorzugter, oral verabreichter, täglicher Dosisbereich sollte z.B. zwischen etwa 1 mg und etwa 500 mg liegen, wobei der am meisten bevorzugte, oral verabreichte, tägliche Dosisbereich zwischen etwa 20 mg und etwa 200 mg liegen sollte. Es wird ferner empfohlen, daß Kinder, Patienten über 65 Jahre und solche mit beeinträchtigter Nierenfunktion anfangs geringe Dosen erhalten und daß diese dann auf der Grundlage der individuellen Reaktion und der Blutwerte titriert werden. Es kann in einigen Fällen erforderlich sein, Dosierungen anzuwenden, die außerhalb dieser Bereiche liegen, was für einen Fachmann klar ist. Ferner ist klar, daß Ärzte oder andere behandelnde Personen nach eigenem Ermessen in Verbindung mit der individuellen Reaktion des Patienten die Therapie unterbrechen, verändern oder beenden können.
Um dem Patienten eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung zu verabreichen, kann jeder geeignete Weg gewählt werden. Es kann z.B. ein oraler, rectaler, parenteraler, transdermaler, subcutaner, intramusculärer oder ein ähnlicher anderer Verabreichungsweg gewählt werden. Als Dosierungsformen sind Tabletten, Troches, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln, Pflaster und ähnliches möglich.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen gemäß der Erfindung die metabolischen Derivate von Terfenadin oder eines optisch reinen Isomers davon als aktiver Inhaltsstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und können auch einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und optional andere therapeutische Inhaltssoffe enthalten.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" umfaßt auch Ambitsalze, die aus pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säuren oder Basen einschließlich anorganischer Säuren oder Basen oder organischer Säuren oder Basen zubereitet werden. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromsäure, Iodsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure Geeignete organische Säuren können z.B. ausgewählt werden aus aliphatischen, aromatischen, karboxylytischen und sulfonischen Klassen von organischen Säuren und sind z.B. Formin-, Essig-, Propion-, Succin-, Glycol-, Glucoron-, Malein-, Furoin-, Glutamin-, Benzom-, Anthranilin-, Salicyl-, Phenylaceton-, Mandel-, Embon- (Pamo-), Methansulfon-, Ethansulfon-, Pantothen-, Benzensulfon-, Stearin-, Sulfanilin-, Algen- und Galacturon-Säuren. Beispiele für anorganische Säuren sind unter anderem die Metallsalze von Aluminium, Kalzium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink. Geeignete organische Basen können z.B. aus folgenden ausgewählt werden: N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chloroprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumain (N-Methyl- glucamin), Lysin und Procain.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen auch Zusammensetzungen wie Suspensionen, Lösungen und Elexiere; Aerosole, oder Träger wie Stärke, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel, Zersetzungsmittel und ähnliche im Falle von oral zu verabreichenden festen Zubereitungen (Puder, Kapseln und Tabletten), wobei die oralen festen Zubereitungen den oralen flüssigen Zubereitungen vorgezogen werden. Die am meisten bevorzugten oralen festen Zubereitungen sind Tabletten.
Aufgrund ihrer einfachen Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die am meisten bevorzugte orale Dosierungseinheit dar, in der Umhüllungen aus festen pharmazeutischen Trägern verwendet werden. Sofern gewünscht können die Tabletten mit üblichen wässrigen oder nichtwässrigen Verfahren beschichtet werden.
Zusätzlich zu einer Verabreichung in den oben genannten üblichen Dosierungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch gesteuerte Auslaßmittel und/oder Zuführeinrichtungen zugeführt werden, wie sie in den US-PSen 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123 und 4.008.719 beschrieben sind.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine orale Verabreichung geeignet sind, können in Form von getrennten Einheiten geliefert werden, wie Kapseln, Versiegelungen oder Tabletten oder Aerosolsprays, die jeweils eine vorbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthalten, oder als Puder oder Granulat oder als Lösung oder Suspension in einer wässrigen Flüssigkeit, einer nichtwässrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer flüssigen Wasser-in- Öl-Emulsion. Solche Zusammensetzungen können mit jedem pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, wobei alle Verfahren jedoch einen Schritt beinhalten, mit dem der oder die notwendigen, aktiven Inhaltsstoffe mit dem Träger verbunden werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichförmiges und intensives Zumischen des aktiven Inhaltsstoffs zu den flüssigen Trägern oder den fein verteilten festen Trägern oder beiden und, sofern erforderlich, anschließendes Formen des Produktes hergestellt.
Eine Tablette kann z.B. durch Kompression oder Formung, optional mit einem oder mehreren Zusatzstoffen, hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können durch Komprimieren des aktiven Bestandteus in frei fließender Form, z.B. als Pulver oder Granulat, das optional mit einem Bindemittel, einem Schmiermittel, einem inerten Verdünnungsmittel, einem oberflächenaktiven oder dispergierenden Mittel gemischt ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formung einer Mischung der pulverförmigen Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Jede Tablette enthält vorzugsweise zwischen etwa 10 mg und etwa 150 mg des aktiven Bestandteils. Jede Versiegelung oder Kapsel enthält vorzugsweise zwischen etwa 10 mg und etwa 150 mg des metabolischen Derivats von Terfenadin. Eine Tablette, Versiegelung oder Kapsel enthält besonders bevorzugt eine Dosis von entweder 30 mg, 60 mg oder 90 mg des aktiven Bestandteils.
Unter einem zweiten Gesichtspunkt wird mit der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer oralen, festen Zubereitung mit 60 mg einer Verbindung gemäß Formel I
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Excipienten geschaffen, die zur Anwendung bei der Behandlung von allergischer Rhinitis vorgesehen ist, durch die keine Herzarrhythmie verursacht wird.
Die Erfindung wird ferner durch Bezug auf die folgenden Beispiele definiert, die im Detail die Zubereitung der Verbindung und der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sowie ihren Nutzen verdeutlichen. Für einen Fachmann ist klar, daß zahlreiche Modifikationen sowohl im Hinblick auf die Stoffe, als auch im Hinblick auf die Verfahren vorgenommen werden können, die vom Umfang der Erfindung miterfaßt sind.

Beispiele:

Beispiel 1

A. Zubereitung von Methyl R-4-[1-hydroxy-4- (4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-a,adimethylbenzeneacetat:
4-(a-hydroxy-a-phenylbenzyl)piperidin (4,3gm) wurde mit Methyl p-(4-chloro-1- oxobutyl)-a,a -dimethylbenzeneacetat (4,5 gm), Kaliumbicarbonat (2,9 gm), Kaliumiodid (ca 50 mg) und Methylisobutylketon (50 ml) zusammengegeben und zum Rückfluß für 48 Stunden erhitzt. Weiterhin wurde 4-(a-hydroxy-a-phenylbenzyl) -piperidin (1,1 gm) zugegeben, und das Erhitzen wurde für weitere 48 Stunden fortgesetzt. Während des Abkühlens der Mischung auf Raumtemperatur wurde Wasser zugesetzt und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid auf etwa 12 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbikarbonat gewaschen und gesolt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde mit einem Rotationsverdunster entfernt, und der Rest wurde mit 25 % Ethylacetat in Hexan behandelt. Die entstandene Ausfällung wurde gefiltert und an der Luft getrocknet, so daß sich Methyl 4-[1-oxo-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetat ergab. Dieser Zwischenausfällung (2,4 gm) wurde Tetrahydrofuran (10 ml) und (+)-b-Chlorodiisopinocamphenylboran (4,5 gm) zugegeben. Anschließend wurde 48 Stunden gerührt. Methanol (10 ml) und Natriumbikarbonat (1,5 gm) wurden der Reaktionslösung zugesetzt. Diese Mischung wurde 12 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumbikarbonat gewaschen, um Methyl R-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetat zu gewinnen.
B. R-(+)-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1- piperidinyl)butyl] -a,a-di- methylbenzeneacetat Säure
Methyl R-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1- piperidinyl) butyl] -a,a-di- methylbenzeneacetat (1,2 gm) wurde mit Kaliumhydroxid (0,4 gm) und Ethanol (5 ml) zusammengegeben. Die Mischung wurde zum Rückfluß für 7 Stunden erhitzt. Das Ethanol wurde mit einem Rotationsverdunster entfernt, und der Rest wurde in Wasser (2 ml) aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde mit geeister Essigsäure gesäuert, um einen festen Stoff zu schaffen, der aus 1:1 Methanol/Ethylacetat rekristallisiert wurde, um R-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetat Säure (R-Terfenadinkarboxylat) (mp = 213 - 215ºC) zu gewinnen.
C. Zubereitung von Methyl S-4-[1-hydroxy-4-(4- hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-a,a dimethylbenzeneacetat
4-(a-hydroxy-a-phenylbenzyl)piperidin (4,3gm) wurde mit Methyl p-(4-chloro-1-oxobutyl)-a,a-dimethylbenzeneacetat (4,5 gm), Kaliumbikarbonat (2,9 gm), Kaliumiodid (ca 50 mg) und Methylisobutylketon (50 ml) zusammengegeben und zum Rückfluß für 48 Stunden erhitzt. Weiterhin wurde 4-(a-hydroxy-a-phenylbenzyl) -piperidin (1,1 gm) zugegeben, und das Erhitzen wurde für weitere 48 Stunden fortgesetzt. Während des Abkühlens der Mischung auf Raumtemperatur wurde Wasser zugesetzt und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von wässrigem Natriumhydroxid auf etwa 12 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit gesättigtem wässrigen Natriumbikarbonat gewaschen und gesolt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde mit einem Rotationsverdunster entfernt, und der Rest wurde mit 25 % Ethylacetat in Hexan behandelt. Die entstandene Ausfällung wurde gefiltert und an der Luft getrocknet, so daß sich Methyl 4-[1-oxo-4-(4-hydroxydiphenyl-methyl-1-piperidinyl)butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetat ergab. Dieser Zwischenausfällung (2,4 gm) wurde Tetrahydrofuran (10 ml) und (-)-b-Chlorodiisopinocamphenylboran (4,5 gm) zugegeben. Anschließend wurde 48 Stunden gerührt. Methanol (10 ml) und Natriumbikarbonat (1,5 gm) wurden der Reaktionslösung zugesetzt. Diese Mischung wurde 12 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigen Natriumbikarbonat gewaschen, um Methyl S-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)-butyl]-a,a- dimethylbenzeneacetat zu gewinnen. Wenn man die oben genannte Zwischenausfällung mit racemischem b- Chlorodiisopinocamphenylboran reagieren ließ, gewann man eine racemische Mischung aus Methyl-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)-butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetat.
D. S-(-)-4-[1-Hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1- piperidinyl)butyl]-a,a-di-methylbenzeneacetatSäure [S-(-)-Terfenadinkarboxylat] Methyl S-4- [1-hydroxy-4- (4-hydroxydiphenylmethyl-1piperidinyl)butyl]-a,a-di- methylbenzeneacetat (1,2 gm) wurde mit Kaliumhydroxid (0,4 gm) und Ethanol (5 ml) zusammengegeben. Die Mischung wurde zum Rückfluß für 7 Stunden erhitzt. Das Ethanol wurde mit einem Rotationsverdunster entfernt, und der Rest wurde in Wasser (2 ml) aufgelöst. Die wässrige Lösung wurde mit geeister Essigsäure gesäuert, um einen festen Stoff zu schaffen, der aus 1:1 Methanol/Ethylacetat rekristallisiert wurde, um S-(-)-4-[1-hydroxy-4-(4-hydroxydiphenylmethyl-1-piperidinyl)butyl]-a,a-dimethylbenzeneacetat Säure (S-Terfenadinkarboxylat) (mp = 213 - 215ºC) zu gewinnen.

Beispiel 2

Die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen an dem Histamin H&sub1;-Rezeptor wurden unter Verwendung der [³H] Pyrilamin-Bindungsprobe gemäß der Beschreibung in Chang et al, J. Neurochem. 32: 1653 - 1663 (1979) untersucht. Hierzu wurden kurz gefaßt Membranen aus dem Kleinhirn des Rindes mit [³H] Pyrilamin inkubiert und die Konzentrationen der Testverbindung variiert. Die Reaktionen erfolgten während 30 Minuten bei 25ºC in 50 ml eines Natriumphosphatpuffers. Die Reaktion wurde durch schnelle Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter beendet. Die an den Filtern angesammelte Radioaktivität wurde bestimmt und mit Kontrollwerten verglichen, um das Zusammenwirken zwischen der Testverbindung und dem H&sub1;-Rezeptor zu ermitteln. Es ergaben sich folgende Werte:

Beispiel 3

Aus isolierten Katzenherzen wurden mit bekannten Verfahren einzelne ventrikulare Myozyten gewonnen. Die stabförmigen einzelnen Zellen wurden in einem HEPES Puffer gehalten und unter Verwendung von Saugpipetten zusammengedrückt Zur Aufzeichnung der Stromverläufe diente ein Patch Clamp L/M-PEC 7 Verstärker. Die Aufnahmeelektroden wurden mit einer Lösung aus Kaliumaspartat gefüllt. Die Klemmenspannungspulse und die Datenaufnahme wurde mit einem Sperry PC/lT Computer mit P Clamp-Programm überwacht. Bei jeder Testkonzentration folgender Medikamente wurden mindestens vier Zellen untersucht: racemisches Terfenadin, racemisches Terfenadinkarboxylat und Quinidin (als Bezugsverbindung). Es ergaben sich folgende Werte:
Diese Ergebnisse zeigen, daß Terfenadinkarboxylat überraschenderweise bei Dosiswerten, die ein deutliches Risiko für durch Terfenadin verursachte Nebenwirkungen beinhalten, keine Herzarrhythmie verursacht. Beispiel 4 Orale Formulierung in Form von Kapseln:
Der aktive Bestandteil, der auch (R) Terfenadinkarboxylat oder racemisches Terfenadinkarboxylat sein kann, wird gesiebt und mit Excipienten gemischt. Die Mischung wird unter Verwendung geeigneter Maschinen in zweistückige Kapseln geeigneter Größe aus Hartgelatine gefüllt. Durch Veränderung des Füllgewichts und, sofern erfoderlich, durch entsprechende Anpassung der Kapselgröße, können auch andere Dosen hergestellt werden. Beispiel 5 Orale Formulierung in Form von Tabletten:
Der aktive Bestandteil, der auch (5) Terfenadinkarboxylat oder racemisches Terfenadinkarboxylat sein kann, wird durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Laktose gemischt, bis eine gleichförmige Mischung entsteht. Es werden geeignete Mengen von Wasser zugesetzt und die Pulver granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die gewonnenen Granulatkörner werden dann zu Tabletten mit gewünschter Form gepreßt. Durch veränderung des Verhältnisses zwischen dem aktiven Bestandteil und dem/den Excipienten im Kompressionsgewicht können Tabletten mit anderer Konzentration hergestellt werden.

Claims

1. Verwendung einer Zusammensetzung mit einer Verbindung gemaß folgender Formel 1:

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Zubereitung eines Medikamentes zur Anwendung bei der Behandlung von allergischer Rhinitis, bei der die Herbeiführung einer Herzarrhythmie vermieden wird, wobei die Behandlung eine Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Formel I einem menschlichen Patienten umfaßt, dessen hepatische Funktion nicht beeinträchtigt ist.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die antihistamine Behandlung die Verabreichung einer Verbindung gemäß Formel I mit einer Menge von 1-soomg/Tag urid vorzugsweise von 20-200 mg/Tag um-

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bei der die Zusammensetzung ferner einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Excipienten aufweist.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Zusammensetzung ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittels oder eines nichtnarkotischen söhmerzstillenden Mittels aufweist.

5. Verwendung nach Anspruch 4, bei der die Zusammensetzung zwischen 20 und 200 mg der Verbindung gemäß Formel I und zwischen 25 und 600 mg des entzündungshemmenden Mittels oder des schmerzstillenden Mittels aufweist.

6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Zusammensetzung ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines abschwellenden Mittels aufweist.

7. Verwendung nach Anspruch 6, bei der die Zusammensetzung zwischen 20 und 200 mg der Verbindung gemäß Formel I und zwischen 5 und 150 mg des abschwellenden Mittels aufweist.

8. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Verbindung gemäß Formel I in Form eines einzelnen optischen Isomers vorliegt und die Zusammensetzung im wesentlichen frei von anderen solchen Isomeren ist.

9. Verwendung nach Anspruch 8, bei der die Verbindung gemäß Formel I 90 Gewichts% oder mehr eines R-(+) Stereoisomers aufweist.

10. Verwendung nach Anspruch 8, bei der die Verbindung gemäß Formel I 90 Gewichts% oder mehr eines S-(-) Stereoisomers aufweist.

11. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Verbindung gemäß Formel I Terfenadincarboxylat ist.

12. Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer festen oralen Zubereitung mit 60 mg einer Verbindung gemäß folgender Formel I:

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers oder Excipienten, zur Anwendung bei der Behandlung von allergischer Rhinitis, bei der die Herbeiführung einer Herzarrhythmie vermieden wird.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, die ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittels oder eines nichtnarkotischen schmerzstillenden Mittels aufweist.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, die zwischen 25 und 600 mg des entzündungshemmenden Mittels oder des schmerzstillenden Mittels aufweist.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 14, die ferner eine therapeutisch wirksame Menge eines abschwellenden Mittels aufweist

16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 15, die zwischen 5 und 150 mg des abschwellenden Mittels aufweist.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 16, bei der die Verbindung gemäß Formel 1 in Form eines einzelnen optischen Isomers vorliegt und die Zusammensetzung im wesentlichen frei von anderen solchen Isomeren ist.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, bei der die Verbindung gemäß Formel 1 90 Gewichts% oder mehr eines R-(+) Stereoisomers aufweist.

19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 17, bei der die Verbindung gemäß Formel 1 90 Gewichts% oder mehr eines S-(-) Stereoisomers aufweist.

20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 12 bis 19, bei der die Verbindung gemäß Formel 1 Terfenadincarboxylat ist.