HU226242B1

HU226242B1 - Use of terfenadin carboxylic acid, their salt and optically pure isomers for the preparation of pharmaceutical compositions, and pharmaceutical compositions against allergic disorders

Info

Publication number: HU226242B1
Application number: HU9500313A
Authority: HU
Inventors: James W Young; Nancy M Gray; Raymond L Woosley; Yiwang Chen
Original assignee: Sepracor Inc
Priority date: 1992-08-03
Filing date: 1993-08-03
Publication date: 2008-07-28
Also published as: ES2284740T3; EP0815860A3; EP0701443B1; CA2141572A1; DK0701443T4; ATE162399T1; DE69334008D1; JP3041954B2; AU4798693A; JP2000086516A; WO1994003170A1; FI950467A0; GB9502183D0; JP3288662B2; EP0701443B2; GR3026530T3; DE69316660T3; AU1842999A; ES2086270T3; RO116043B1

Description

A találmány tárgya: a terfenadin-karbonsav, gyógyászatilag elfogadható sói és optikailag tiszta izomerei alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására és a gyógyászati készítmény, allergiás tünetek ellen.

A gyógyászati készítmény alapvetően antihisztaminaktivitású és különösen előnyös tulajdonsága, hogy nincs számottevő szívaritmiát kiváltó mellékhatása.

HU 226 242 Β1

A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)

HU 226 242 Β1

A találmány tárgya új készítmény, amely az (I) képletű vegyületet, gyógyászatilag elfogadható sóit vagy ezek optikailag tiszta származékait tartalmazza, valamint a fenti készítmény alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására. Ezeknek a készítményeknek erős antihisztaminhatásuk van, és alkalmasak allergiás rinitisz, asztma, és egyéb allergiás tünetek kezelésére. Így elkerülhetők azok a mellékhatások, amelyek más a-aril-4-helyettesített-piperidino-alkanol-származékoknál az alkalmazás során fellépnek, amilyen a szívaritmia, a szédülés, émelygés, fáradtság és fejfájás.

Ezek a készítmények - nem szteroid gyulladásgátlókkal vagy más nem narkotizáló fájdalomcsillapítókkal - alkalmasak köhögés, megfázás és ehhez hasonló állapotok és/vagy influenzatünetek és az ezekkel kapcsolatos általános tünetek, mint rosszullét, fejfájás, fájdalmak, láz stb. esetében. A készítmények tartalmazhatnak még más hatóanyagokat is, például vértolulást gátló, köhögés elleni, vagy köptető hatóanyagokat is.

Ezen túlmenően az (I) képletű vegyület és sói, valamint optikailag tiszta származékai alkalmasak mozgás miatt fellépő émelygés, szédülés, diabetikus retinopátia, a cukorbetegség következtében fellépő hajszálérkomplikációk és még számos hasonló állapot kezelésére. Ezek a hatások ezen származékok H-1 hisztamin receptor antagonista aktivitásával vannak összefüggésben, míg hiányoznak azok a mellékhatások, melyek fellépnek más a-aril-4-helyettesített-piperidino-alkanollal, például a terfenadinnal végzett kezelés során.

A fenti gyógyszerkészítményeket humán egyedek kezelésére alkalmazzuk.

Ismeretesek más készítmények, amelyek aktív vegyületei a terfenadin metabolikus kémiai származékai. Ilyen származékok a 4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxi-fenil-metil-1 -piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-acetát,

4- [1-hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1-piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-ecetsav és 1-[p-(2-hidroxi-metilprop-2-il)-fenil]-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidin1 -il]-butanol, és ezek optikai izomerjei. Ezeket a vegyületeket Garteiz és társai írták le [Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 32:1185-1190 (1982)]. Ezek az optikai izomerek kémiailag a következők: metil-R-(+)-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-acetát, metil-S-(—)-4-[1 -h idroxi -4-(4-h id roxi-d ifen il-metil-1 piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-acetát, R-(+)-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-ecetsav,

5- (-)-4-[1 -híd roxi-4-(4-hidroxi-difen il-metil-1 piperidiníl)-butil]-a,a-dimetil-benzol-ecetsav, R-(+)-1-[p-(2-hidroxi-metil-2-prop-2-il)-fenil]-4-[4-(ahidroxi-a-fenil-benzil)-piperidin-1 -il]-butanol, és S-(-)-1-[p-(2-hidroxi-metil-prop-2-il)-fenil]-4-[4-(ahidroxi-a-fenil-benzil)-piperidin-1-il]-butanol.

A szterikus viszonyok és a gyógyhatás összefüggnek.

Sok szerves vegyületnek vannak optikailag aktív változatai, azaz, képesek elforgatni a síkban polározott fény síkját. Az optikailag aktív vegyületek leírásában a D és L, illetve az R és S a molekula abszolút konfigurációját jelöli királis centruma körül. A d és I, illetve a (+) és (-) azt jelzi, hogy a vegyület merre forgatja el a poláros fény síkját. A (-) és az / balra forgató vegyületet jelöl, a (+) és a d pedig jobbra forgatót. Adott kémiai szerkezet esetén ezeket a vegyületeket sztereoizomereknek nevezzük; ezek azonosak, azzal az eltéréssel, hogy tükörképei egymásnak. Specifikus sztereoizomereket enantiomereknek is neveznek, és ezek keverékét enantiomer vagy racém elegynek nevezzük.

A sztereokémiái tisztaság fontos lehet gyógyszereknél; így egyes kimutatások szerint a világszerte 20 leggyakrabban felírt drog 12 féle kiralitást mutat. Ezt a tényt támasztja alá például a β-adrenerg-blokkoló propanolok L-formája, mely mint ismeretes, 100-szor hatásosabb mint a D-enantiomer.

Ezen túlmenően az optikai tisztaság fontos lehet, minthogy egyes izomerek egyenesen mérgezöek, nemcsak hatástalanok. Például a talidomid D-enantiomerje biztonságos és hatásos nyugtató volt a terhesség alatt a reggeli émelygés megszüntetésére, míg a megfelelő L-enantiomert erős teratogén hatásúnak találták.

A 4-[1 -hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1 -piperidinil)butil]-a,a-dimetil-benzol-ecetsav enantiomerjeit Zamani és társai írták le a Chirality 3: 467-470 (1991)-ben. A dokumentumban megállapítják, hogy egy orálisan beadott racém terfenadin (R)-enantiomerje patkányban elsődlegesen oxidálódott, és így egy karbonsavmetabolit dúsult fel az (R)-enantiomerben. A 4-[1-hidroxi-4(4-hidroxi-difenil-metil-1-piperidinil)-butil]-a,a-benzolecetsav enantiomerjeit szintén leírták Chang és társai a J. Chromatog. 571: 291-297 (1991)-ben. Ebben megállapítják, hogy a terfenadin nem esik át sztereoszelektív izomer-interkonverzión emberben.

A terfenadin a H-1 hisztamin receptor protein egyik antagonistája emberben. A hisztaminreceptor-proteineknek két jól azonosítható formája van a szövetekben, a H-1 és a H-2 receptor proteinek. A H-1 receptorok adják azt a válaszreakciót, melyet a hagyományos antihisztaminok antagonizálnak. H-1 receptorok vannak a tengerimalac-ileumban, a rhesusmajom bőrében és a tengerimalac bronhialis simaizmaiban. A terfenadin antagonizálja a hisztamin hatását az izolált tengerimalac-ileumban, elnyomja a hisztaminindukált reakciót a rhesusmajom bőrében, és kivédi a hisztaminindukált letalitást tengerimalacban.

A H-2 receptorok által közvetített válasz által a hisztamin élénkíti a gyomorsav-szekréciót tengerimalacban, és akronotróp hatást fejt ki az izolált tengerimalac-átriumban. Így a terfenadin nincs hatással a H-2 hisztamin receptorokra [Chang és társai, Drug Development Research, 2:181-196 (1982)].

A terfenadin jól abszorbeálódik, de intenzíven metabolizálódik [Okerholm és társai, Biopharmaceutics and Drug Distribution, 2: 185-190 (1981)]. Két fő metabolitot azonosítottak és úgy tartják, hogy ezek közül az egyik, a 4-[1 -hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1 piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-ecetsav antihisztaminhatást mutat, de adatokat nem közölnek erről [Garteiz és társai, Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 32: 1185-1190(1982)].

HU 226 242 Β1

A terfenadin antihisztaminhatása alapján a kutatók megvizsgálták a hatását az allergiás rinitisz kezelésében. A klinikai kísérletek azt mutatták, hogy a terfenadin valamivel gyengébb hatású, mint a klórfeniramin, egy másik H-1 antagonista [Connell, Pharmacotherapy, 5: 201-208 (1985)].

Ismeretes, hogy a terfenadin alkalmazható az asztma kezelésében is. Tengerimalacban a légutak rezisztenciájának LTD₄ (leukotrién D₄) által kiváltott növekedését a terfenadin elnyomja [Akagi és társai., Ovo Yakuri, 35: 361-371 (1988)].

A terfenadint előnyösen lehet alkalmazni mozgással kapcsolatos émelygés és szédülés kezelésére. Úgy találták, hogy néhány antihisztamin alkalmas a mozgással kapcsolatos émelygés kezelésére és megelőzésére [Wood, Drugs, 17: 471-479 (1979)]. Néhány antihisztamin hatásosnak bizonyult vesztibuláris zavarok, mint a Weiner-féle betegség, és a szédülés egyéb típusainak kezelésére [Cohen és társai, Archives of Neurology, 27: 129-135(1972)].

Ezen túlmenően a terfenadin alkalmazható diabetikus retinopátia és egyéb, a diabetes mellitusszal kapcsolatos hajszáleres rendellenességek kezelésére. Kísérleti körülmények között patkányokban sztreptozotocinnal indukált diabéteszben az antihisztaminkezelés megakadályozta a retina hisztaminreceptorainak aktiválódását, mely összefügg a diabetikus retinopátia kifejlődésével. Az antihisztaminok alkalmazását diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopátiák és hajszáleres rendellenességek kezelésére az US 5,019,591 ismerteti.

Nem szteroid gyulladásgátlókkal vagy nem narkotikus fájdalomcsillapítókkal kombinálva javasolták a terfenadint köhögés, megfázás, megfázásszerű és influenzás tünetek, valamint az ezekkel kapcsolatos kellemetlen érzések, fájdalmak, fejfájás, láz és általános rosszullét kezelésére. Az US 4,783,465 és 4,829,064 sz. szabadalmak írják le a terfenadint és nem narkotikus fájdalomcsillapítókat vagy szteroid gyulladásgátlókat - mint az aszpirin, az acetaminofen és az ibuprofen - tartalmazó gyógyászati készítményeket. Ezek a készítmények adott esetben tartalmazhatnak egy vagy több más hatóanyagot is, így vértolulást akadályozó (mint a pszeudoefedrin), köhögés elleni (mint a dextromethorphan) vagy köptető (mint a guaifenesin) szereket is.

Az antihisztaminoknak lehetnek gyenge mellékhatásaik. Ezek a hatások lehetnek szedálási tünetek, gasztrointesztinális ártalmak, szájszárazság, székrekedés vagy hasmenés, de nem feltétlenül korlátozódnak ezekre. A terfenadin összehasonlítva más antihisztaminokkal, azokhoz képest gyengébb szedálási tüneteket, gasztrointesztinális ártalmakat, szájszárazságot, székrekedést vagy hasmenést vált ki.

A terfenadinkezelés humán páciensben kiválthat további mellékhatásokat is. Ezek lehetnek szívaritmia, tachiaritmia, Torsades de Pointes (egyfajta aritmia), ventrikuláris fibrilláció. Újabban klinikai praktizáló orvosok jelezték, hogy a kardiális aritmia gyakrabban fordul elő, ha a terfenadint más hatóanyagokkal, így ketokonazollal és eritromicinnel együtt alkalmazzák, vagy nagyobb adag terfenadint adnak (Brian P. Momahan és társai, in JAMA, 5th December 1990, Vol. 264, No. 21, p. 2788-90 és Sandra Knowles, Canadian Journal of Hospital Pharmacy-Vol. 45, No. 1,1st February 1992, p. 33).

így nagy szükség van olyan vegyületre, amely rendelkezik a terfenadin előnyeivel, és hiányoznak az előbbi hátrányos tulajdonságok.

Kiderült, hogy a metil-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxi-difenilmetil-1-piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-acetát, a 4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1-piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-ecetsav, az 1-[p-(2-hidroxi-metilprop-2-il)-fenil]-4-[4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidin1-ll]-butanol és optikailag tiszta izomerjeik (azaz a terfenadin metabolikus származékai) és a terfenadin metabolikus származékainak optikailag tiszta izomerjei hatásos antihisztaminvegyületek és azok a gyógyszerkészítmények, amelyek a terfenadin metabolikus származékait vagy ezek optikailag tiszta izomereit tartalmazzák, alkalmasak allergiás panaszok és további hasonló tünetek kezelésére. Az antihisztaminaktivitás folytán ezek alkalmazhatók többek között az allergiás rinitisz, napégés okozta csalánkiütés és szimptómás dermografizmus kezelésére.

Ezen túlmenően kiderült, hogy a terfenadin metabolikus származékai és ezek optikailag tiszta izomerei alkalmasak az asztma, a mozgással kapcsolatos émelygés és szédülés, valamint a diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopátia és hajszálér-rendellenességek kezelésére.

A találmány szerinti készítmény a fenti állapotok fellépésekor emberben a terfenadin mellékhatásait elkerülve alkalmazható, beleértve - de nem ezekre korlátozva - a szívaritmiát, a szedáló hatást, a gasztrointesztinális hatásokat, a szájszárazságot, a székrekedést, vagy hasmenést.

A terfenadin metabolikus származékai és ezek optikailag tiszta izomerei nem szteroid gyulladásgátlókkal vagy nem narkotikus analgetikumokkal alkalmasak köhögés, megfázás, megfázásszerű és/vagy influenzás tünetek és az ezekkel kapcsolatos rosszullét, fájdalmak, láz és általános rossz közérzet kezelésére. A terfenadin metabolikus származékait vagy ezek optikailag tiszta izomereit és nem narkotikus analgetikumot vagy nem szteroid gyulladásgátlót, aszpirint, acetaminofent vagy ibuprofent tartalmazó készítmények adott esetben egy vagy több további aktív komponenst tartalmazhatnak, így vértolulást gátló (mint az efedrin), köhögés elleni (mint a dextromethorpham) vagy köptető (mint a guaifenesin) hatóanyagokat.

A találmány egyik tárgya tehát gyógyászati készítmény, amely az (I) képletű vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazza. A készítmény antihisztaminhatású, és nem vált ki jelentősebb szívaritmiát. A humán páciens kezelésére az (I) képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét alkalmazzuk.

A találmány kidolgozását megelőzően szakértő kutatók feltételezték, hogy a terfenadin és metabolitjai a

HU 226 242 Β1

Torsades de Poites nevű szívaritmiát idézik elő, mint azt az irodalomban korábban leírták (Brian P. Monahan és társai: JAMA 5th December 1990, Vol. 264, No. 21, p. 2788-90 és Sandra: Canadian Journal of Hospital Pharmacy, Vol. 45, No. 1, 1 February 1992, p. 33). Eddig ezt a potenciálisan halálos aritmiát a nem szedatív hatású antihisztamlnok között a kémiai értelemben vett „osztály” hatásnak tartották, abban az értelemben, hogy az aritmogenitás volt a mértéke ezen vegyületek antihisztamin-aktivitásának. így tehát az a tény, hogy az (I) képletű vegyület alkalmazásával előállított gyógyászati készítmények - amely alkalmazás ugyancsak a találmány tárgyát képezi - gyakorlatilag nem járnak az előbbi mellékhatással, új, nagyon hasznos és meglepő technikai eredmény. Ez ugyanis lehetővé teszi, hogy a találmány szerinti készítményekkel olyan személyeket is lehessen kezelni, akik érzékenyek a szívaritmiára, és valamivel nagyobb dózisban lehessen adagolni azokat, mint a nem szedáló antihisztaminokat, például a napjainkban általánosan használt terfenadint.

Az antihisztaminkezelés az (I) képletű vegyület beadásából áll 1-500 mg/nap, előnyösen 20-200 mg/nap mennyiségben. Ha a találmány szerinti készítményt asztma, retinopátía vagy a diabetes mellitusszal kapcsolatos más hajszáleres károsodások kezelésére használjuk, a találmány szerinti készítményt olyan mennyiségben adjuk be, hogy a páciens ezáltal 0,01-500 mg/nap, előnyösen 0,1-200 mg/nap mennyiségben jusson az (I) általános képletű vegyülethez.

Előnyös esetben a találmány szerinti készítmény farmakológiailag elfogadható vivőanyagot vagy segédanyagot tartalmaz.

Ha az antihisztaminkezelésre köhögés, megfázás, megfázásszerű vagy influenzás tünetek, fájdalmak, láz, általános rossz közérzet - a megfázással, Influenzával kapcsolatban - miatt kerül sor, a készítmény tartalmazhat hatásos mennyiségben nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagot, nem narkotikus fájdalomcsillapítót, amilyen az acetil-szalicilsav, acetaminofen, ibuprofen vagy naproxén, vagy ezek farmakológiailag elfogadható sóit. Más változatban ezen túlmenően a találmány szerinti készítmény tartalmazhat még hatásos mennyiségben valamely vértolulás elleni hatóanyagot, például pszeudoefedrint, vagy ennek farmakológiailag elfogadható sóit.

Előnyös esetben a találmány szerinti készítmény 20 mg-200 mg (I) képletű vegyületet és 25 mg-600 mg gyulladásgátlót vagy fájdalomcsillapítót tartalmaz. Ha a találmány szerinti készítmény vértolulást gátló hatóanyagot is tartalmaz, akkor 20 mg-200 mg (I) általános képletű vegyület mellett 5 mg-150 mg vértolulás elleni hatóanyag a hatásos mennyiség.

Előnyös esetben az (I) képletű vegyület egyetlen optikai izomer formájában van jelen a találmány szerinti készítményben, és gyakorlatilag nincs jelen a másik optikai izomer.

Előnyösen az (I) képletű vegyület 90 vagy még magasabb százalékban a kiválasztott R- vagy S-sztereoizomerből áll.

A találmány szerinti antihisztaminkészítmény nem okoz számottevő szívaritmiát emberben. A készítményt gyógyászatilag hatásos mennyiségben alkalmazzuk, valamelyik különösen előnyös változatban, olyan humán páciensek esetében, akik a következő rendellenességek által érintettek vagy allergiás tünetekre; mozgással kapcsolatos émelygésre, szédülésre, retinopátiára vagy a diabetes mellitusszal kapcsolatos egyéb hajszáleres károsodásokra, köhögésre, megfázásra, megfázásos vagy influenzás tünetekre, rosszullétre, fájdalomra, lázra vagy a fentiekkel kapcsolatos általános rossz közérzetre hajlamosak. Előnyös az alkalmazás olyan humán páciens esetében, aki érintett vagy hajlamos allergiás tünetekre, és még előnyösebb az allergia, asztma vagy allergiás rinitisz esetében.

A találmány tárgyát képezi tehát az (I) képletű hatóanyag és említett származékainak alkalmazása antihisztaminhatású gyógyászati készítmény előállítására, mely készítmény nem okoz számottevő szívaritmiát, és amely emberi páciens számára hatásos mennyiségben tartalmazza az (I) képletű vegyületet. Előnyösen ez az alkalmazás abban áll, hogy a hatóanyagot egy gyógyszer előállítására használjuk fel, mely alkalmas a következő ártalmakban szenvedő, vagy arra hajlamos humán páciensek kezelésére: allergiás tünetek; mozgással kapcsolatos émelygés; szédülés; retinopátía vagy más, a diabetes mellitusszal kapcsolatos hajszáleres ártalmak; köhögés, megfázás, megfázásszerű vagy influenzás tünetek; rosszullét, fájdalmak, láz vagy általános rossz közérzet. Még előnyösebben a fenti készítmény allergiás tünetekben, pontosabban asztmában vagy allergiás rinitiszben szenvedő, vagy arra hajlamos humán páciensek kezelésére szolgál.

A terfenadin antihisztaminaktivítással rendelkezik, ilyen gyógyhatása van, és alkalmas arra, hogy csökkentsen számos, allergiával, diabetes mellitusszal és más nem kívánt állapottal kapcsolatos betegségtünetet és károsodást, de ennek a hatóanyagnak hatásossága és jó kilátásai mellett mellékhatásai is vannak. Ha a terfenadin metabolikus származékait vagy ezek optikailag lényegében tiszta izomerjeit használjuk, kifejezetten dózisfüggő hatásosságot kapunk, a mellékhatások gyengülnek, és ennek következtében javul a terápiás index. Ezért előnyösebb a terfenadin metabolikus származékait vagy azok optikailag tiszta izomerjeit használni, mint magát a terfenadint.

A „lényegében S-sztereoizomer mentes” esetünkben azt jelenti, hogy egy találmány szerinti készítményben a terfenadin metabolikus származékaként az (I) képletű terfenadin-karboxilát legalább 90 tömeg%-ban R-izomerből és 10 tömeg%-ban vagy ennél kisebb mennyiségben S-izomerből áll. Előnyös esetben ez az arány legalább 99 tömeg% és 1 tömeg%, illetve ennél kevesebb. Még előnyösebb esetben az R-izomer mennyisége 99 tömeg%-nál is nagyobb, az S-izomeré pedig még 1 tömeg%-nál is kisebb lehet. A terfenadin metabolikus származékainak „lényegében optikailag tiszta R-izomerje” vagy „optikailag tiszta R-izomerjei” szintén a fenti fogalmakat fedik.

HU 226 242 Β1

A „lényegében R-sztereoizomer mentes” fogalom azt jelenti, hogy egy készítményben a terfenadin metabolikus származéka legalább 90 tömeg%-ban S-izomerből, és 10 tömeg%-ban vagy ennél kisebb mennyiségben R-izomerből áll. Előnyös esetben ez az arány legalább 99 tömeg% és 1 tömeg%, illetve ennél kevesebb. Még előnyösebb esetben az S-izomer mennyisége 99 tömeg%-nál is nagyobb, az R-izomeré pedig még 1 tömeg%-nál is kisebb lehet. A százalék értékek a terfenadin metabolikus származékainak a készítményben lévő teljes mennyiségére vonatkoznak. A terfenadin metabolikus származékainak „lényegében optikailag tiszta S-izomerjei vagy „optikailag tiszta S-izomerjei” szintén a fenti fogalmakat fedik.

A „terápiásán hatásos mennyiség” a találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét jelenti, mely antihisztaminkezelésben hatásos, és így alkalmas az allergiás tünetek, az asztma, a retinopátia és a diabetes mellltusszal kapcsolatos egyéb hajszáleres rendellenességek, a mozgási émelygés, a szédülés, a köhögés, a megfázás, a megfázásos és/vagy influenzás tünetek, a rosszullét, fájdalmak, láz és általános rossz közérzet kezelésére és befolyásolására. Az allergiás ártalmak magukban foglalják az allergiás rínitiszt, a napfény okozta csalánkiütést, a szimptomatikus dermografizmust, de nem korlátozódnak ezekre. Ezekhez az allergiás ártalmakhoz, valamint a köhögéshez, megfázáshoz, megfázás- vagy influenzaszerű tünetekhez tartoznak az orrdugulás, a rinorrea, a könnyezés és a bőrirritáció, de nem korlátozódnak ezekre. Az „asztma” nevű rendellenességre az jellemző, hogy a légcső és a bronchusok reakciókészsége megnövekszik a különböző Ingerekre, az eredmény pedig zihálás, köhögés és dyspnea (nehézlégzés). A „szédülés” itt a mozgással, magassággal, és a testhelyzet megváltozásával járó kellemetlenséget jelöli, de okai nem korlátozódnak a fentiekre, ha nem vonatkozik a más okból fellépő ilyen érzésre is. A „diabetikus retinopátia” vagy a „diabetes mellitusszal kapcsolatos retinopátia arra a jelenségre vonatkozik, hogy megnő a szem kapillárisainak permeabilitása, ez vérzésekhez és ödémához vezet a szemben, és vakság is lehet a következménye. A „diabetes mellitusszal kapcsolatos hajszáleres rendellenesség” a diabetikus retinopátiát és a perifériás érbetegségeket jelöli, de nem korlátozódik ezekre.

A terfenadin metabolikus származékainak elkülönítése optikailag tiszta izomerek formájában az enantiomerek racém elegyének rezolválásával történhet hagyományos módon, azaz optikailag aktív sav segítségével. Ezen túlmenően optikailag tiszta izomereket lehet kapni a terfenadin metabolikus származékainak racém elegyéből enzimes biokatalitikus rezolválással is (US 5,057,427 és 5,077,217, amelyek adatait referenciaként használjuk).

A terfenadin metabolikus származékainak vagy azok egy optikailag tiszta izomerjének profilaktikus vagy terápiás adagja függ a betegség akut vagy krónikus lefolyásától, és változik a betegség súlyosságától és a kezelés módjától függően. Az adag nagysága és az adagolás gyakorisága szintén változik a beteg korának, testtömegének és egyéni válaszreakciójának függvényében. Általában a teljes napi adag a fent vázolt körülmények között 0,01 mg és 500 mg között van, napi egyszeri adagban vagy több részre osztva, orálisan, topikálisan, transzdermálisan vagy lokálisan aeroszol formájában beadva. Például egy előnyös orális napi adag 1 mg és 500 mg között, előnyösen 20 mg és 200 mg között lehet.

Ajánlatos gyerekek, 65 év feletti betegek és veseés májfunkció-elégtelenségben szenvedő páciensek részére először kisebb adagot megállapítani, és az egyéni reakció és a kialakult vérszint függvényében emelni a beadandó mennyiséget. Szükséges lehet a fenti értékektől eltérő adagok megállapítására is, a szakmában járatos szakemberek előtt jól ismert esetekben. Ezen túlmenően a klinikai orvos vagy a kezelőorvos tudni fogja, mikor kell a kezelést félbeszakítani, folytatni, illetve befejezni az egyéni válaszreakció függvényében.

Egy jellegzetes gyógyászati készítmény ember számára, köhögés, megfázás, megfázásos és/vagy influenzás tünetek, rosszullét, fájdalom, láz és ezekkel kapcsolatos általános rossz közérzet kezelésére a következőket tartalmazza:

(i) a terfenadin legalább egy metabolikus származékát vagy ennek optikailag tiszta izomerjét terápiásán hatásos mennyiségben, (ii) legalább egy nem szteroid gyulladásgátló vagy nem narkotikus fájdalomcsillapító hatóanyagot terápiásán hatásos mennyiségben, ember számára köhögés, megfázás, megfázásos és/vagy influenzás tünetek, ezekkel kapcsolatos rosszullét, fájdalom, láz és általános rossz közérzet kezelésére, (iii) egy vértolulás elleni hatóanyag terápiásán hatásos mennyiségével együtt.

A találmány szerinti készítményt minden alkalmas módon be lehet adni a kezelendő betegnek. Orális, rektális, parenterális, transzdermális, szubkután és intramuszkuláris beadásra szánt készítményeket lehet alkalmazni. Alkalmas dózisformák a tabletták, pilulák, diszperziók, szuszpenziók, oldatok, kapszulák, tapaszok stb.

A találmány szerinti készítmények a terfenadin-karbonsavat, ennek egy optikailag tiszta izomerjét vagy ezek egy farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák hatóanyagként, és tartalmazhatnak még farmakológiailag elfogadható vivőanyagot, és adott esetben további terápiás komponenseket.

A „gyógyászatilag elfogadható só” azokra a sókra vonatkozik, melyeket gyógyászatilag elfogadható nem toxikus bázisokkal és savakkal képeznek, beleértve a szerves és szervetlen bázisokat és savakat is. A szervetlen savakra példa: a sósav, bróm-hidrogén, jód-hidrogén, kénsav, foszforsav. Alkalmas szerves savak lehetnek az alifás, aromás karbon- és szulfonsavak, például a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, glukuronsav, maleinsav, furánsav, glutaminsav, benzoesav, antranilsav, szalicilsav, fenil-ecetsav, mandulasav, embonsan (pamoesav), metánszulfonsav, etánszulfonsav, pantoténsav, benzolszulfon5

HU 226 242 Β1 sav, sztearinsav, szulfanilsav, alginsav és a galakturonsav. A szervetlen bázisokkal képzett sókra példák a fémsók, például alumínium-, kalcium-, lítium-, magnézium-, kálium-, nátrium- és cinksók. Alkalmas szerves bázisok például az N”-dibenzil-etilén-diamin, kloroprokain, kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, meglumain (N-metil-glukamin), lizin és prokain.

A találmány szerinti készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok és elixírek; aeroszolok; a vivőanyagok lehetnek keményítők, cukrok, mikrokristályos cellulóz, hígítószerek, granulálószerek, lubrikánsok, kötőanyagok, szétdobószerek, és hasonlók, orális, szilárd készítmények (mint porok, kapszulák és tabletták) esetében. Az orális szilárd készítmények előnyösebbek az orális folyékony készítményeknél. A legelőnyösebb orális készítmények a tabletták.

A könnyű beadás lehetősége miatt a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális dózlsformák, melyekben szilárd gyógyászati vivőanyagokat használnak. Kívánt esetben a tablettákat be lehet vonni standard vizes vagy nemvizes technológiával.

A fent említett hagyományos dózisformákon kívül a találmány szerinti készítmények készülhetnek szabályozott hatóanyag-leadású formában és/vagy leadószerkezetek tölteteként (US 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; és 4,008,719).

A találmány szerinti készítményeket elő lehet állítani orális adagoláshoz elkülönült egységekben, amilyenek a kapszulák, pilulák vagy tabletták, vagy aeroszol, spray formájában. Ezek mindegyike a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, por vagy granula, oldat vagy szuszpenzió formájában vizes vagy nemvizes folyadékban, O/V vagy V/O emulzióban. Ezeket a készítményeket a gyógyszerkészítés valamennyi szokásos módszerével elő lehet állítani, de mindegyikben szerepel a hatóanyagok összekeverése a vivőanyaggal, mely utóbbi egy vagy több nélkülözhetetlen komponensből épül fel. Általában a készítmények úgy készülnek, hogy a hatóanyagot egyenletesen és alaposan összekeverjük egy folyékony vagy egy finoman eloszlatott szilárd vivőanyaggal vagy mindkettővel, és ezután szükséges esetben a készítményt a kívánt formára hozzuk.

Például a tablettákat préseléssel vagy nedvesformázással lehet előállítani, egy vagy több alkalmas adalékkal. A préselt tablettákat alkalmas gépen préselve lehet előállítani, az aktív komponens szabadon folyó formáiból, porból vagy granulából, adott esetben kötőanyaggal, kenőanyaggal, inért hígítóval, felületaktív anyaggal vagy szétdobószerrel keverve. A nedvesen formázott tablettákat nedvesformázással állítják elő megfelelő gépen, a porított komponensek keverékéből, melyet nedvesítenek egy inért oldószerrel. Kívánt esetben a tabletták 10 mg-150 mg hatóanyagot tartalmaznak és minden ostya vagy kapszula 10 mg-150 mg hatóanyagot tartalmaz. Előnyösen a tabletták, ostyák vagy kapszulák 30 mg, 60 mg vagy 90 mg hatóanyagot tartalmaznak.

A találmányt a továbbiakban példákkal szemléltetjük, melyekben részletesen leírjuk, hogyan állítjuk elő a találmány szerinti hatóanyagot és készítményeket, és ismertetjük azok hatásosságát is. A szakember számára nyilvánvaló, hogy mind az anyagok, mind ezek változatai bizonyos határokon belül a találmány oltalmi körébe tartozik.

Példák

4.1. 1. példa

A. Metil-R-4-[1-hidrOxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-acetát előállítása

4-(a-Hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidint (4,3 g), p-(4-klór-1-oxo-butil)-a,a-dimetil-benzol-acetátot (4,5 g), kálium-hidrogén-karbonátot (2,9 g), kálium-jodidot (kb. 50 mg) és metil-izobutil-ketont (50 ml) összekeverünk és reflux mellett melegítjük 48 órán keresztül. További 4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidint (1,1 g) adunk hozzá, és a melegítést további 48 óráig folytatjuk. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, vizet adunk hozzá, és a pH-t kb. 12-re állítjuk be nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátot forgóbepárlón eltávolítjuk és a maradékhoz 25% etil-acetátot tartalmazó hexánt adunk. A kivált csapadékot leszűrjük, levegőn szárítjuk, és így metil-4-[1-oxo-4-(4-hidroxidifenil-metil-1-piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzolacetátot kapunk. Ezt az intermedier csapadékot (2,4 g) tetrahidrofuránnal és (+)-p-klór-diizokamfenil-boránnal (4,5 g) kevertetjük 48 órán keresztül. Metanolt (10 ml) és nátrium-hidrogén-karbonátot (1,5 g) adunk hozzá, és a keveréket 12 óráig kevertetjük. A keveréket hígítjuk etil-acetáttal (200 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, (gy metil-R-4-[1-hidroxi4-(4-hidroxi-difenil-metil-1-piperidinil)-butil]-a,a-dimetilbenzol-acetát keletkezik.

B. R-(+)-4-[1-Hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1piperidinil)-butH]-a,a-dÍmetil-benzol-ecetsav-[R-(+)terfenadin-karboxilát]

Metil-R-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-acetátot (1,2 g) összekeverünk, kálium-hidroxiddal (0,4 g) és etanollal (5 ml), és a keveréket 7 órán keresztül reflux mellett melegítjük. Az etanolt forgóbepárlón eltávolítjuk, a maradékot vízben (2 ml) oldjuk. A vizes oldatot jégecettel megsavanyítjuk. (gy szilárd anyagot kapunk, melyet metanol-etil-acetát 1:1 arányú keverékéből átkristályosítunk. (gy R-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-ecetsav, azaz (R-terfenadin-karboxilát) (olvadáspont=213-215 °C) keletkezik.

C. Metil-S-4-[ 1-hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1piperidinil)-butil]-a,a-dímetil-benzol-acetát előállítása

Összekeverünk 4-(a-hidroxi-a-fenil-benzil)-piperidint (4,3 g), p-(4-klór-1-oxo-butil)-a,a-dimetil-benzolacetátot (4,5 g), kálium-hidrogén-karbonátot (2,9 g), kálium-jodidot (kb. 50 mg) és metil-izobutil-ketont

HU 226 242 Β1 (50 ml), és 58 órán keresztül reflux mellett melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vizet adunk hozzá, és a pH-t kb. 12-re állítjuk vizes nátrium-hidroxid hozzáadásával. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vizes sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az etil-acetátot forgóbepárlón eltávolítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük és levegőn szárítjuk, (gy 4-[1-oxo-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-acetát keletkezik. Ezt az intermediert (2,4 g csapadék) tetrahidrofuránnal (10 ml) és (-)-p-klór-diizopinokamfenil-boránnal (4,5 g) reagáltatjuk kevertetés mellett 48 órán keresztül. Metanolt (10 ml) és nátrium-hidrogén-karbonátot (1,5 g) adunk hozzá, és a reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük. A keveréket etil-acetáttal (200 ml) hígítjuk, és telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. így S-4[1 -hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1 -piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-acetát keletkezik. Ha az előbbi intermedier csapadékot reagáltatjuk racém β-klór-diizopinokamfenil-boránnal, akkor a 4-[1-hidroxi-4(4-hidroxi-dÍfenil-metil-1-plperidinil)-butil]-a,a-dimetilbenzol-acetát racém elegye képződik.

D. S-(-)-4-[1 -Hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-ecetsav [S-(-)terfenadin-karboxílát]

Metil-S-4-[1 -hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil-1 piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-acetátot (1,2 mg) összekeverünk kálium-hidroxiddal (0,4 mg) és etanollal (5 ml), és a keveréket reflux mellett melegítjük 7 órán keresztül. Az etanolt forgóbepárlóban eltávolítjuk, és a maradékot vízben (2 ml) oldjuk. A vizes oldatot jégecettel megsavanyítjuk. Szilárd anyagot kapunk, és ezt átkristályosítjuk. fgy S-(-)-4-[1-hidroxi-4-(4-hidroxi-difenil-metil1 -piperidinil)-butil]-a,a-dimetil-benzol-ecetsav (S-terfenadin-karboxilát) (olvadáspont=215-218 °C) keletkezik.

4.2. 2. példa

Meghatároztuk a találmány szerinti vegyületeknek a hisztamin H.|-receptorokkal szembeni aktivitását a [³H]piril-amin megkötéses mérést alkalmazva, amint azt Chang és társai leírták [J. Neurochem. 32: 1653-1663 (1979)]. Szarvasmarha-cerebellumból származó membránokat inkubálunk [³H]píril-aminnal és a tesztvegyület különböző koncentrációival. A reakciót 50 mM-os nátrium-foszfát-pufferben (pH=7,5) 25 °C-on folytatjuk le, 30 perc alatt. A reakciót egy gyors szűréssel fejezzük be, üvegrostszűrön. Meghatározzuk a szűrőn mérhető radioaktivitást és összehasonlítjuk a kontrollértékkel a tesztvegyület és a H_rreceptor közti kölcsönhatás meghatározására. A kapott értékek a következők:

Vegyület	Gátlás %-ban (különböző koncentrációkban)
10-⁹ M	10-⁷ M	ΙΟ^-5 M
R,S-terfenadin	11,0	28,7	86,9
R-(+)-terfenadin	11,4	19,4	90,3

Vegyület	Gátlás %-ban (különböző koncentrációkban)
10~⁹M	10^_7M	10-⁵M
R-(+)-terfenadin- karboxilát	12,4	45,2	87,3
S-(-)-terfenadin	3,2	24,4	92,8
S-(-)-terfenadin- karboxilát	8,1	54,1	88,7

4.3 3. példa

Egyedi ventrikuláris miocitákat különítettünk el izolált macskaszívekből hagyományos technikával. A rúd alakú különálló sejteket HEPES-pufferben tartjuk, majd egyenirányítóra kapcsoljuk szívópipetta segítségével. Patch Clamp L/M-Pec 7 erősítőt használunk az áramingadozás regisztrálására és a mérőelektródokat kállum-aszpartát-oldattal töltöttük fel. A feszültségingadozást és az akvizíciós adatokat Sperry PC/IT Computeren ellenőriztük P Clamp software futtatásával. Legalább 4 sejtet mértünk minden tesztkoncentrációban, és a következő anyagokat használtuk: racém terfenadin, racém terfenadin-karboxilát, és kinidin (mint referenciavegyület). Az eredmények a következők:

	Koncentráció (μΜ)	A késleltetett egyenirányító káliumáram blokkja (%)
Terfenadin	0,01	12±9,3
	0,10	39,5±9,8
	1,00	92,6 (92,5; 92,8)
Terfenadin-karboxilát	0,01	0±0
	0,10	0±0
	1,00	0±0

Az eredmények azt mutatják, hogy a terfenadinkarboxilát meglepő módon nem okoz szívaritmiát, olyan dózisban, amely a terfenadin esetében már kifejezett rizikókoncentráció lenne.

4.4. 4. példa

Orális készítmények - Kapszulák

Készítmény	Egy kapszulában lévő mennyiség mg-ban
A	B	C
Hatóanyag:
(S)-Terfenadin-kar- boxilát	30,0	60,0	90,0
Keményítő 1500	69,0	39,0	9,0

HU 226 242 Β1

Táblázat (folytatás)

Készítmény	Egy kapszulában lévő mennyiség mg-ban
A	B	C
Magnézium-sztearát BP	1,0	1,0	1,0
Kompressziós súly	100,0	100,0	100,0

A hatóanyagot, mely lehet (R)-terfenadin-karboxilát vagy racém terfenadin-karboxilát is, szitáljuk és összekeverjük az adalékokkal. A keveréket megfelelő méretű kétrészes keményzselatin-kapszulába töltjük, megfelelő készülék segítségével. Ettől eltérő dózisegységeket is elő lehet állítani, megváltoztatva a töltősúlyt, és ha szükséges, a kapszula méretét is.

4.5. 5. példa

Orális készítmények - Tabletták

Készítmény	Hatóanyag-mennyiség tablettánként, mg-ban
A	B	C
Hatóanyag:
(R)-terfenadin-kar- boxilát	30,0	60,0	90,0
Laktóz BP	123,5	93,5	63,5
Keményítő BP	30,0	30,0	30,0
Csirizesített kukoricakeményítő BP	15,0	15,0	15,0
Magnézium-sztea- rát	1,5	1,5	1,5
Kompressziós súly	200,0	200,0	200,0

A hatóanyagot, mely lehet (S)-terfenadin-karboxilát vagy racém terfenadin-karboxilát is, alkalmas szitán átszitáljuk és összekeverjük a laktózzal, míg egynemű keveréket nem kapunk. Megfelelő mennyiségű vizet adunk a keverékhez, és granuláljuk. Száradás után a granulátumot szitáljuk és összekeverjük a magnéziumsztearáttal. A kapott keveréket a kívánt formájú tablettákká préseljük. Eltérő szilárdságú tablettákat készíthetünk ha megváltoztatjuk a hatóanyag és az adalékok arányát vagy a kompressziós súlyt.

Claims

1. Az (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó készítmény alkalmazása az allergiás rinitisz elleni humán gyógyszer előállítására, amelyre jellemző, hogy a hatóanyag gyógyászatilag hatékony mennyisége mellett és a máj normális működése esetén szívaritmia nem lép fel.

2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek során a készítmény 1-500 mg, előnyösen 20-200 mg (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek során a készítmény egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy segédanyagot is tartalmaz.

4. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek során a készítmény, gyógyászatilag hatékony mennyiségben, egy nem szteroid gyulladásgátlót vagy nem narkotikus fájdalomcsillapítót is tartalmaz.

5. A 4. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek során a készítmény 20-200 mg (I) képletű vegyületet vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját és 25-600 mg gyulladásgátlót vagy nem narkotikus fájdalomcsillapítót tartalmaz.

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelynek során a készítmény, gyógyászatilag hatékony mennyiségben, egy vértolulás-csökkentőt is tartalmaz.

7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek során a készítmény 20-200 mg (I) képletű vegyületet vagy egy gyógyászatilag elfogadható sóját és 5-150 mg vértolulás-csökkentőt tartalmaz.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, amelynek során az (I) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója egyetlen optikai izomer alakjában van jelen és a készítmény lényegében mentes a másik ilyen izomertől.

9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek során az (I) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója legalább 90 tömeg% R(+)-sztereoizomert tartalmaz.

10. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, amelynek során az (I) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója legalább 90 tömeg% S(-)-sztereoizomert tartalmaz.

11. Orálisan beadható szilárd, allergiás rinitisz elleni humán gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egységdózisként 60 mg (I) képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy segédanyagot tartalmaz.

12. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségben, egy nem szteroid gyulladásgátlót vagy nem narkotikus fájdalomcsillapítót is tartalmaz.

13. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 25-600 mg gyulladásgátlót vagy nem narkotikus fájdalomcsillapítót tartalmaz.

14. A 11-13. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségben egy vértolulás-csökkentőt is tartalmaz.

15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely 5-150 mg vértolulás-csökkentőt tartalmaz.

16. A 11-15. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelyben az (I) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója egyetlen optikai

HU 226 242 Β1 izomer alakjában van jelen és a készítmény lényegében mentes a másik ilyen izomertől.

17. A 16. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amelyben az (I) képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója legalább 90 tömeg% R(+)- 5 sztereoizomerből áll.

18. A 16. igénypont szerinti gyógyászati készít mény, amelyben az (I) képletű vegyület vagy gyógyá szatilag elfogadható sója legalább 90 tömeg% S(-) sztereoizomerből áll.

HU 226 242 Β1 Int. Cl.: A61K 31/445

COOH (I)