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DE69300754T2 - Chinazolinderivate. - Google Patents

Chinazolinderivate.

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DE69300754T2
DE69300754T2 DE69300754T DE69300754T DE69300754T2 DE 69300754 T2 DE69300754 T2 DE 69300754T2 DE 69300754 T DE69300754 T DE 69300754T DE 69300754 T DE69300754 T DE 69300754T DE 69300754 T2 DE69300754 T2 DE 69300754T2
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DE
Germany
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alkyl
alkoxy
amino
alkylamino
quinazoline
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DE69300754T
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DE69300754D1 (de
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Andrew John Barker
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Zeneca Ltd
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Priority claimed from GB929213572A external-priority patent/GB9213572D0/en
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

  • Die Erfindung betrifft Chinazolin-Derivate, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon, die antikarzinogene Wirkung besitzen und deshalb in Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder des Tierkörpers verwendbar sind. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Chinazolin-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Erzeugung einer antikarzinogenen Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
  • Viele der derzeitigen therapeutischen Vorgehensweisen gegen Krebs nutzen Verbindungen, welche die DNA-Synthese inhibieren. Diese Verbindungen sind im allgemeinen toxisch für Zellen, aber ihre toxische Wirkung auf die sich rasch teilenden Tumorzellen kann vorteilhaft sein. Alternative antikarzinogene Mittel, die durch andere Mechanismen als durch die Inhibition der DNA-Synthese wirken, zeigen potentiell eine erhöhte Wirkungsselektivität gegen Krebszellen.
  • In den letzten Jahren ist entdeckt worden, daß eine Zelle kanzerös werden kann, indem ein Teil ihrer DNA in ein Onkogen transformiert wird, d.h. ein Gen, das nach der Aktivierung zur Bildung von malignen Tumorzellen führt (Bradshaw, Mutagenesis 1986, 1, 91). Mehrere dieser Onkogene führen zur Bildung von Peptiden, bei denen es sich um Rezeptoren für Wachstumsfaktoren handelt. Der Wachstumsfaktor-Rezeptorkomplex führt anschließend zu einem Ansteigen der Zellproliferation. Es ist beispielsweise bekannt, daß mehrere Onkogene Tyrosinkinase-Enzyme kodieren, und das bestimmte Wachstumsfaktor-Rezeptoren ebenfalls Tyrosinkinase-Enzyme sind (Yarden et al., Ann. Rev. Biochem. 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem. 1989; Kap. 13).
  • Rezeptor-Tyrosinkinasen sind für die Übertragung von biochemischen Signalen, welche die Zellreplikation einleiten, wichtig. Es sind große Enzyme, welche die Zellmembran durchspannen und eine extrazelluläre Bindungsdomäne für Wachstumsfaktoren wie den epidermalen Wachstumsfaktor und einen intrazellulären Teil besitzen, der die Funktion einer Kinase hat und Tyrosin-Aminosäuren in Proteinen phosphoryliert und daher die Zellproliferation beeinflußt. Es ist bekannt, daß derartige Kinasen häufig in gewöhnlichen menschlichen Krebsarten wie dem Brustkrebs (Sainsbury et al., Brit. J. Cancer 1988, 58, 458; Guerin et al., Oncogene Res. 1988; 3, 21), gastrointestinalen Krebsarten wie dem Dickdarm-, Mastdarm- oder Magenkrebs (Bolen et al., Oncogene Res. 1987, 1, 149), bei der Leukämie (Konaka et al., Cell 1984, 37, 1035) und im Eierstock-, Bronchial- oder Bauchspeicheldrüsenkrebs (Europäische Patentschrift 0 400 586) vorkommen. Wenn weitere menschliche Tumorgewebe auf die Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität untersucht werden, ist zu erwarten, daß ihre weite Verbreitung für weitere Krebsarten wie dem Schilddrüsen- und dem Gebärmutterkrebs festgestellt wird. Es ist ferner bekannt, daß die Tyrosinkinase-Aktivität in normalen Zellen selten nachzuweisen ist, wohingegen sie häufiger in malignen Zellen nachweisbar ist (Hunter, Cell 1987, 50, 823). Kürzlich ist gezeigt worden (W. J. Gullick, Brit. Med. Bull. 1991, 47, 87), daß der Rezeptor des epidermalen Wachstumsfaktors, der Tyrosinkinase-Aktivität besitzt, in vielen menschlichen Krebsarten wie Gehirn-, Lungen-Plattenepithel-, Blasen-, Magen-, Brust-, Kopf- und Hals-, Speiseröhren-, gynäkologischen und Schilddrüsentumoren überproduziert wird.
  • Daher ist erkannt worden, daß ein Inhibitor der Rezeptor- Tyrosinkinase als selektiver Inhibitor des Wachstums von Säugerkrebszellen verwendbar sein sollte (Yaish et al., Science 1988, 242, 933). Diese Ansicht wird dadurch gestützt, daß Erbstatin, ein Rezeptor-Typrosinkinase-Inhibitor, in thymuslosen Nacktmäusen spezifisch das Wachstum eines transplantierten menschlichen Brustkarzinoms verringert, das die Rezeptor-Tyrosinkinase des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF) exprimiert, aber ohne Wirkung auf das Wachstum von anderen Karzinomen ist, welche die EGF- Rezeptor-Tyrosinkinase nicht exprimieren (Toi et al., Eur. J. Cancer Clin . Oncol. 1990, 26, 722). Ferner wurde festgestellt, daß verschiedene Styrol-Derivate tyrosinkinaseinhibierende Eigenschaften besitzen (Europäische Patentanmeldungen 0 211 363, 0 304 493 und 0 322 738) und als Anti-Tumormittel verwendet werden können. Die in-vivo- inhibierende Wirkung zweier derartiger Styrol-Derivate gegen das Wachstum des menschlichen Platten-Epithelkarzinoms, das Nacktmäusen eingeimpft wurde, ist demonstriert worden (Yoneda et al., Cancer Research 1991, 51, 4430). Daher ist darauf hingewiesen worden, daß Rezeptor- Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung einer Vielzahl von menschlichen Krebsarten verwendbar sein werden. Verschiedene bekannte Tyrosinkinase-Inhibitoren sind in der kürzlich erschienenen Übersicht von T. R. Burke, jr. (Drugs of the Future 1992, 17, 119) offenbart.
  • Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Chinazolin-Derivate antikarzinogene Eigenschaften besitzen, von denen angenommen wird, daß sie auf ihren inhibitorischen Eigenschaften gegen die Rezeptor-Tyrosinkinase beruhen.
  • Es sind bereits viele Chinazolin-Derivate bekannt, jedoch ist keine öffentlich zugängliche Offenbarung bekannt, daß irgendein derartiges Chinazolin-Derivat antikarzinogene Eigenschaften besitzt, die auf inhibitorischen Eigenschaften gegen die Rezeptor-Tyrosinkinase beruhen.
  • Aus der UK-Patentanmeldung 2 033 894 ist bekannt, daß bestimmte Chinazolin-Derivate schmerzstillende und entzündungshemmende Eigenschaften besitzen. Die Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, sind in Form einer allgemeinen Formel II (im folgenden angegeben) offenbart, in der R¹ für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Nitro steht, R² für Wasserstoff, Halogen, Alkyl oder Alkoxy steht und R³ für Wasserstoff oder Alkyl steht.
  • Von einer Ausnahme abgesehen, ist bei allen Beispielen oder benannten Verbindungen darin erforderlich, daß R¹ für einen Substituenten steht, bei dem es sich nicht um Wasserstoff handelt. Diese Ausnahme ist die Verbindung 4-(N-Methylanilino)chinazolin, d.h. R¹ und R² stehen jeweils für Wasserstoff und R³ steht für Methyl. Es wird angenommen, daß die im folgenden offenbarten Chinazolin-Derivate keine der konkret offenbarten Verbindungen der UK-Patentschrift 2 033 894 einschließen.
  • Weitere bekannte Chinazolin-Derivate, die in UK 2 033 894 erwähnt werden, sind beispielsweise die Verbindungen 4- Anilinochinazolin und 4-Anilino-6-chlorchinazolin [J. Org. Chem. 1976, 41, 2646 bzw. US-Patent 3 985 749], die zur Behandlung von Kokzidiose bekannt sind.
  • Aus J. Sci. Ind. Research (India) 1956, 15C, 1 - 7 (Chemical Abstracts, Bd. 51, Abstrakt-Nr. 9625b) ist bekannt, daß bestimmte 8-Hydroxy- und 8-Methoxy-Chinazolin- Derivate auf amöbicide Wirkung untersucht worden sind. Die 4-Anilinochinazolin-Derivate 4-(4'-Methoxyanilino)-8- methoxychinazolin, 4-(4'Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin und 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin sind offenbart.
  • Aus Chemical Abstracts, Bd. 107, Abstrakt-Nr. 134278h ist bekannt, daß bestimmte 4-(4'-Hydroxyanilino)chinazolin- Derivate auf antiarrhytmische Eigenschaften untersucht worden sind. Die Verbindungen, die als chemische Zwischenprodukte erwähnt werden, schließen 4-(4'-Hydroxyanilino)-6- methoxychinazolin und 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin ein. Aus Chemical Abstracts, Bd. 70, Abstrakt-Nr. 68419u ist bekannt, daß bestimmte 4-Aminochinazolin-Derivate bronchodilatatorische und/oder blutdrucksenkende Eigenschaften besitzen. Eine derartige offenbarte Verbindung ist 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin. Ferner ist aus Chemical Abstracts, Bd. 92, Abstrakt-Nr. 76445u bekannt, daß bestimmte 6,7,8- Trimethoxychinazolin-Derivate malariahemmende Eigenschaften besitzen. Eine als chemisches Zwischenprodukt erwähnte Verbindung ist 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin.
  • Ferner ist aus Chemical Abstracts, Bd. 58, Abstrakt-Nr. 9268 bekannt, daß bestimmte 4-(4'-Azoanilino)chinazolin- Derivate Farbstoffe sind. Eine hier als Zwischenprodukt erwähnte Verbindung ist 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin. Außerdem ist aus J. Chem. Soc. 1962, 4679 bekannt, daß 4-Chlor-6-methylchinazolin mit Anilin unter Bildung von 4-Anilino-6-methylchinazolin reagiert.
  • Nach einem Aspekt der Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I (im folgenden angegeben) bereitgestellt, in der
  • m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N-Di- [(1-4C)alkyl]carbamoyl, Hydroxyamino, (1-4C)Alkoxyamino, (2-4C)Alkanoyloxyamino, Trifluormethoxy, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-4C)alkyl (nicht Trifluormethyl), Hydroxy-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy- (1-4C)alkyl, Carboxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl- (1-4C)alkyl, Carbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl- (1-4C)alkyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]-carbamoyl-(1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di- [(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Piperidino-(1-4C)alkyl, Morpholino-(1-4C)alkyl, Piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, 4- (1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, Phenoxy-(1-4C)alkyl, Anilino-(1-4C)alkyl, Phenylthio-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen- (2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy- (2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl- (1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di- [(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy, Hydroxy-(2-4C)alkanoyloxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoyloxy, Phenyl-(1-4C)alkoxy, Phenoxy-(2-4C)alkoxy, Anilino-(2-4C)alkoxy, Phenylthio- (2-4C)alkoxy, Piperidino-(2-4C)alkoxy, Morpholino- (2-4C)alkoxy, Piperazin-1-yl-(2-4C)alkoxy, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(2-4C)alkoxy, Halogen-(2-4C)alkylamino, Hydroxy-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, Carboxy- (1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkylamino, Carbamoyl-(1-4C)alkylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkylamino, Amino-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkylamino, Phenyl-(1-4C)alkylamino, Phenoxy-(2-4C)alkylamino, Anilino-(2-4C)alkylamino, Phenylthio-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonylamino, (1-4C)Alkylsulfonylamino, Benzamido, Benzolsulfonamido, 3-Phenylureido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl, Halogen-(2-4C)alkanoylamino, Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxy- (2-4C)alkanoylamino, Carboxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(2-4C)alkanoylamino, Carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, Amino- (2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkanoylamino oder Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoylamino, wobei der Benzamido- oder Benzolsulfonamido-Substituent oder jede Anilino-, Phenoxy- oder Phenyl-Gruppe in einem R¹-Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen kann;
  • n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für folgendes steht:
  • Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon;
  • wobei 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 4-(4-Methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der oben definierten Formel I bereitgestellt, in der außerdem R² für (2-4C)Alkanoylamino, Benzamido oder (2-4C)Alkanoyl stehen kann, wobei die Benzamido-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen kann; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I bereitgestellt, in der m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N-Di- [(1-4C)alkyl]carbamoyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-4C)alkyl (nicht Trifluormethyl), Hydroxy-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, Carboxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl, Carbamoyl-(1-4C)alkyl, N- (1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino- (1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Piperidino- (1-4C)alkyl, Morpholino-(1-4C)alkyl, Piperazin-1-yl- (1-4C)alkyl, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio- (1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, Halogen-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkoxy, Halogen-(2-4C)alkylamino, Hydroxy-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, Carboxy-(1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkylamino, Carbamoyl- (1-4C)alkylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkylamino, Amino- (2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonylamino, (1-4C)Alkylsulfonylamino, Benzamido, Benzolsulfonamido, Halogen-(2-4C)alkanoylamino, Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino, Carboxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl- (2-4C)alkanoylamino, Carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, N- (1-4C)Alkylcarbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, Amino-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkanoylamino oder Di- [(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoylamino, wobei der Benzamido- oder Benzolsulfonamido-Substituent gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy- Substituenten tragen kann;
  • n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für folgendes steht:
  • Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl;
  • oder ein pharmazeutisch geeignet Salz davon;
  • wobei 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 4-(4'-Methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I bereitgestellt, in der m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht:
  • Hydroxy, Amino, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di- [(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Hydroxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy- (1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoylamino, (1-4C)Alkylsulfonylamino, Benzamido oder Benzolsulfonamido, wobei die letzten zwei Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen können;
  • n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für folgendes steht:
  • Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon;
  • wobei 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
  • Die chemischen Formeln, auf die hier durch römische Ziffern Bezug genommen wird, sind der Zweckmäßigkeit halber im folgenden auf einem separaten Blatt angegeben. In dieser Beschreibung umfaßt die Angabe "Alkyl" sowohl unverzweigte als auch verzweigt Alkyl-Gruppen, wobei aber Bezugnahmen auf individuelle Alkyl-Gruppen wie "Propyl" sich konkret nur auf die unverzweigte Version beziehen. Eine analoge Übereinkunft gilt für die anderen allgemeinen Angaben.
  • Es wird darauf hingewiesen, daß im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Chinazolin mit der Formel I das Phänomen der Tautomerie zeigen kann und daß die Formelabbildungen in dieser Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen darstellen können. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung jede tautomere Form umfaßt, die antikanzerogene Wirkung besitzt, und nicht lediglich auf eine tautomere Form beschränkt ist, die in den Formelabbildungen verwendet wird.
  • Die Chinazoline mit der Formel I sind in 2-Stellung unsubstituiert. Dies wird in Formel I durch das Wasserstoffatom in 2-Stellung konkret angegeben. Es wird darauf hingewiesen, daß sich die R¹-Gruppen nur an der Benzo-Position des Chinazolin-Rings befinden.
  • Ebenfalls wird darauf hingewiesen, daß bestimmte Chinazoline mit der Formel I sowohl in solvatisierter als auch in unsolvatisierter Form, beispielsweise in hydratisierter Form, vorliegen können. Es wird darauf hingewiesen, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen umfaßt, die antikanzerogene Wirkung besitzen.
  • Geeignete Werte für die oben angegebenen allgemeinen Reste sind beispielsweise die im folgenden angegeben.
  • Wenn R¹ oder R² für (1-4C)Alkyl stehen, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl oder tert-Butyl; wenn sie für (1-4C)Alkoxy stehen, beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy; wenn sie für (1-4C)Alkylamino stehen, beispielsweise Methylamino, Ethylamino oder Propylamino; wenn sie für Di-[(1-4C)alkyl]amino stehen, beispielsweise Dimethylamino, N-Ethyl-N- methylamino, Diethylamino, N-Methyl-N-propylamino oder Dipropylamino; wenn sie für (1-4C)Alkylthio stehen, beispielsweise Methylthio, Ethylthio oder Propylthio; wenn sie für (1-4C)Alkylsulfinyl stehen, beispielsweise Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl oder Propylsulfinyl; wenn sie für (1-4C)Alkylsulfonyl stehen, beispielsweise Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl oder Propylsulfonyl; und wenn sie für (2-4C)Alkanoylamino stehen, beispielsweise Acetamido, Propionamido oder Butyramido.
  • Geeignete werte für jeden R¹-Substituenten, der sich an dem Chinazolin-Ring befinden kann, sind beispielsweise:-
  • für (1-4C)Alkoxycarbonyl: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl;
  • für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl: N-Methylcarbamoyl, N-Ethylcarbamoyl und N-Propylcarbamoyl;
  • für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl: N,N-Dimethylcarbamoyl, N- Ethyl-N-methylcarbamoyl und N,N-Diethylcarbamoyl;
  • für (1-4C)Alkoxyamino: Methoxyamino, Ethoxyamino und Propoxyamino;
  • für (2-4C)Alkanoyloxyamino: Acetoxyamino, Propionyloxyamino und Butyryloxyamino;
  • für (1-3C)Alkylendioxy: Methylendioxy, Ethylendioxy und Propylendioxy;
  • für 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl: 4-Methylpiperazin-1-yl und 4-Ethylpiperazin-1-yl;
  • für Halogen-(1-4C)alkyl: Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Difluormethyl, Dichlormethyl, Dibrommethyl, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl und 2-Bromethyl, wobei Trifluormethyl ausgenommen ist;
  • für Hydroxy-(1-4C)alkyl: Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 3- Hydroxypropyl;
  • für (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl: Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, 2-Acetoxyethyl und 3-Acetoxypropyl;
  • für (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl: Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl und 3- Methoxypropyl;
  • für Carboxy-(1-4C)alkyl: Carboxymethyl, 1-Carboxyethyl, 2-Carboxyethyl und 3- Carboxypropyl;
  • für (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl: Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, tert- Butoxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonylethyl, 1-Ethoxycarbonylethyl, 2-Methoxycarbonylethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 3-Methoxycarbonylpropyl und 3-Ethoxycarbonylpropyl;
  • für Carbamoyl-(1-4C)alkyl: Carbamoylmethyl, 1-Carbamoylethyl, 2-Carbamoylethyl und 3-Carbamoylpropyl;
  • für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl: N-Methylcarbamoylmethyl, N-Ethylcarbamoylmethyl, N-Propylcarbamoylmethyl, 1-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 1-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N-methylcarbamoyl)propyl;
  • für N,N-Di-[(1-4C)Alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkyl: N,N-Dimethylcarbamoylmethyl, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethyl, N,N-Diethylcarbamoylmethyl, 1-(N,N- Dimethylcarbamoyl)ethyl, 1- (N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethyl und 3-(N,N- Dimethylcarbamoyl)propyl;
  • für Amino-(1-4C)alkyl: Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl und 3-Aminopropyl;
  • für (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl: Methylaminoethyl, Ethylaminomethyl, 1-Methylaminoethyl, 2-Methylaminoethyl, 2-Ethylaminoethyl und 3-Methylaminopropyl;
  • für Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl: Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, 1-Dimethylaminoethyl, 2-Dimethylaminoethyl und 3-Dimethylaminopropyl;
  • für Piperidino-(1-4C)alkyl: Piperidinomethyl und 2-Piperidinoethyl;
  • für Morpholino-(1-4C)alkyl: Morpholinomethyl und 2-Morpholinoethyl;
  • für Piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl: Piperazin-1-ylmethyl und 2-(Piperazin-1-yl)ethyl;
  • für 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl: 4-Methylpiperazin-1- ylmethyl, 4-Ethylpiperazin- 1-ylmethyl, 2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethyl und 2-(4-Ethylpiperazin-1- yl)ethyl;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl: 2-Hydroxyethoxymethyl, 3-Hydroxypropoxymethyl, 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl und 2-(3-Hydroxypropoxy)ethyl;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl: 2-Methoxyethoxymethyl, 2-Ethoxyethoxymethyl, 3-Methoxypropoxymethyl, 3-Ethoxypropoxymethyl, 2-(2-Methoxyethoxy)ethyl und 2-(2-Ethoxyethoxy)ethyl;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl: 2-Hydroxyethylaminomethyl, 3-Hydroxypropylaminomethyl, 2-(2-Hydroxyethylamino)ethyl und 2-(3-Hydroxypropylamino)ethyl;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl: 2-Methoxyethylaminomethyl, 2-Ethoxyethylaminomethyl, 3-Methoxypropylaminomethyl, 2-(2-Methoxyethylamino)ethyl und 2-(2-Ethoxyethylamino)ethyl;
  • für (1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl: Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, 2-Methylthioethyl, 2-Ethylthioethyl, 3- Methylthiopropyl und 3- Ethylthiopropyl;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl: 2-Hydroxyethylthiomethyl, 3-Hydroxypropylthiomethyl, 2-(2-Hydroxyethylthio)ethyl und 2-(3-Hydroxypropylthio)ethyl;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl: 2-Methoxythiomethyl, 2-Ethoxyethylthiomethyl, 3-Methoxypropylthiomethyl, 2-(2-Methoxyethylthio)ethyl und 2-(2-Ethoxyethylthio)ethyl;
  • für Phenoxy-(1-4C)alkyl: Phenoxymethyl, 2-Phenoxyethyl und 3-Phenoxypropyl;
  • für Anilino-(1-4C)alkyl: Anilinomethyl, 2-Anilinoethyl und 3-Anilinopropyl;
  • für Phenylthio-(1-4C)alkyl: Phenylthiomethyl, 2-Phenylthioethyl und 3-Phenylthiopropyl;
  • für Cyano-(1-4C)alkyl: Cyanomethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl;
  • für Halogen-(2-4C)alkoxy: 2-Fluorethoxy, 2-Chlorethoxy, 2-Bromethoxy, 3-Fluorpropoxy und 3-Chlorpropoxy;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkoxy: 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy und 4-Hydroxybutoxy;
  • für (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkoxy: 2-Acetoxyethoxy, 2-Propionyloxyethoxy, 2-Butyryloxyethoxy und 3-Acetoxypropoxy;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy: 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy und 4-Methoxybutoxy;
  • für Carboxy-(1-4C)alkoxy: Carboxymethoxy, 1-Carboxyethoxy, 2-Carboxyethoxy und 3-Carboxypropoxy;
  • für (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy: Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, 1-Methoxycarbonylethoxy, 2-Methoxycarbonylethoxy, 2-Ethoxycarbonylethoxy und 3-Methoxycarbonylpropoxy;
  • für Carbamoyl-(1-4C)alkoxy: Carbamoylmethoxy, 1-Carbamoylethoxy, 2-Carbamoylethoxy und 3-Carbamoylpropoxy;
  • für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy: N-Methylcarbamoylmethoxy, N-Ethylcarbamoylmethoxy, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethoxy und 3-(N-Methylcarbamoyl)propoxy;
  • für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy: N,N-Dimethylcarbamoylmethoxy, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethoxy, N,N- Diethylcarbamoylmethoxy, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethoxy, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethoxy und 3-(N,N- Dimethylcarbamoyl)propoxy;
  • für Amino-(2-4C)alkoxy: 2-Aminoethoxy und 3-Aminopropoxy;
  • für (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy: 2-Methylaminoethoxy, 2- Ethylaminoethoxy, 2-Propylaminoethoxy, 3-Methylaminopropoxy und 3-Ethylaminopropoxy;
  • für Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy: 2-Dimethylaminoethoxy, 2-(N-Ethyl-N-methyl)ethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Dipropylaminoethoxy, 3-Dimethylaminopropoxy und 3-Diethylaminopropoxy;
  • für (2-4C)Alkanoyloxy: Acetoxy, Propionyloxy und Butyryloxy;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkanoyloxy: 2-Hydroxyacetoxy, 3-Hydroxypropionyloxy und 4-Hydroxybutyryloxy;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoyloxy: 2-Methoxyacetoxy, 2-Ethoxyacetoxy und 3-Methoxypropionyloxy;
  • für Phenyl-(1-4C)alkoxy: Benzyloxy, 2-Phenylethoxy und 3-Phenylpropoxy;
  • für Phenoxy-(2-4C)alkoxy: 2-Phenoxyethoxy, 3-Phenoxypropoxy und 4-Phenoxybutoxy;
  • für Anilino-(2-4C)alkoxy: 2-Anilinoethoxy, 3-Anilinopropoxy und 4-Anilinobutoxy;
  • für Phenylthio-(2-4C)alkoxy: 2-Phenylthioethoxy, 3-Phenylthiopropoxy und 4-Phenylthiobutoxy;
  • für Piperidino-(2-4C)alkoxy: 2-Piperidinoethoxy und 3-Piperidinopropoxy;
  • für Morpholino-(2-4C)alkoxy: 2-Morpholinoethoxy und 3-Morpholinopropoxy;
  • für Piperazin-1-yl-(2-4C)alkoxy: 2-(Piperazin-1-yl)ethoxy und 3-(Piperazin-1-yl)propoxy;
  • für 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(2-4C)alkoxy: 2-(4-Methylpiperazin-1- yl)ethoxy und 3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy;
  • für Halogen-(2-4C)alkylamino: 2-Fluorethylamino, 2-Chlorethylamino, 2-Bromethylamino, 3-Fluorpropylamino und 3-Chlorpropylamino;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkylamino: 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino und 4-Hydroxybutylamino;
  • für (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkylamino: 2-Acetoxyethylamino, 2-Propionyloxyethylamino, 2-Butyryloxyethylamino und 3-Acetoxypropylamino;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino: 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino und 3-Ethoxypropylamino;
  • für Carboxy-(1-4C)alkylamino: Carboxymethylamino, 1-Carboxyethylamino, 2-Carboxyethylamino und 3-Carboxypropylamino;
  • für (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkylamino: Methoxycarbonylmethylamino, Ethoxycarbonylmethylamino, 1-Methoxycarbonylethylamino, 2-Methoxycarbonylethylamino, 2-Ethoxycarbonylethylamino, und 3-Methoxycarbonylpropylamino;
  • für Carbamoyl-(1-4C)alkylamino: Carbamoylmethylamino, 1-Carbamoylethylamino, 2-Carbamoylethylamino und 3-Carbamoylpropylamino;
  • für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkylamino: N-Methylcarbamoylmethylamino, N-Ethylcarbamoylmethylamino, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethylamino, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethylamino und 3-(N-Methylcarbamoyl)propylamino;
  • für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkylamino: N,N-Dimethylcarbamoylmethylamino, N-Ethyl-N-methylcarbamoylmethylamino, N,N- Diethylcarbamoylmethylamino, 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)ethylamino, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)ethylamino und 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propylamino;
  • für Amino-(2-4C)alkylamino: 2-Aminoethylamino, 3-Aminopropylamino und 4-Aminobutylamino;
  • für (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino: 2-Methylaminoethylamino, 2-Ethylaminoethylamino, 2-Propylaminoethylamino, 3-Methylaminopropylamino 3-Ethylaminopropylamino und 4-Methylaminobutylamino;
  • für Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkylamino: 2-Dimethylaminoethylamino, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)ethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 2-Dipropylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino und 4-Dimethylaminobutylamino;
  • für Phenyl-(1-4C)alkylamino: Benzylamino, Phenethylamino und 3-Phenylpropylamino;
  • für Phenoxy-(2-4C)alkylamino: 2-Phenoxyethylamino und 3-Phenoxypropylamino;
  • für Anilino-(2-4C)alkylamino: 2-Anilinoethylamino und 3-Anilinopropylamino;
  • für Phenylthio-(2-4C)alkylamino: 2-Phenylthioethylamino und 3-Phenylthiopropylamino;
  • für (1-4C)Alkoxycarbonylamino: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino und Propoxycarbonylamino;
  • für (1-4C)Alkylsulfonylamino: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino und Propylsulfonylamino;
  • für Halogen-(2-4C)alkanoylamino: 2-Chloracetamido, 2-Bromacetamido, 3-Chlorpropionamido und 3-Brompropionamido;
  • für Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino: 2-Hydroxyacetamido, 3-Hydroxypropionamido und 4-Hydroxybutyramido;
  • für (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino: 2-Methoxyacetamido, 2-Ethoxyacetamido, 2-Propoxyacetamido, 3-Methoxypropionamido, 3-Ethoxypropionamido und 4-Methoxybutyramido;
  • für Carboxy-(2-4C)alkanoylamino: 2-Carboxyacetamido, 3-Carboxypropionamido und 4-Carboxybutyramido;
  • für (1-4C)Alkoxycarbonyl-(2-4C)alkanoylamino: 2-Methoxycarbonylacetamido, 2-Ethoxycarbonylacetamido, 3-Methoxycarbonylpropionamido und 3-Ethoxycarbonylpropionamido;
  • für Carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino: 2-Carbamoylacetamido, 3-Carbamoylpropionamido und 4-Carbamoylbutyramido;
  • für N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(2-4C)alkanoylamino: 2-(N-Methylcarbamoyl)acetamido, 2-(N-Ethylcarbamoyl)acetamido, 3-(N-Methylcarbamoyl)propionamido, 3-(N-Ethylcarbamoyl)propionamido und 4-(N-Methylcarbamoyl)butyramido;
  • für N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino: 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)acetamido, 2-(N-Ethyl-N- methylcarbamoyl)acetamido, 2-(N,N-Diethylcarbamoyl)acetamido, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propionamido, 3-(N,N-Diethylcarbamoyl)propionamido und 4-(N,N-Dimethylcarbamoyl)butyramido;
  • für Amino-(2-4C)alkanoylamino: 2-Aminoacetamido, 3-Aminopropionamido und 4-Aminobutyramido;
  • für (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkanoylamino: 2-Methylaminoacetamido, 2-Ethylaminoacetamido, 2-Propylaminoacetamido, 3-Methylaminopropionamido, 3-Ethylaminopropionamido und 4-Methylaminobutyramido;
  • für Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoylamino: 2-Dimethylaminoacetamido, 2-(N-Ethyl-N-methylamino)acetamido, 2-Diethylaminoacetamido, 3-Dimethylaminopropionamido, 3-Diethylaminopropionamido und 4-Dimethylaminobutyramido.
  • Wenn R¹ für (1-3C)Alkylendioxy steht, besetzen die Sauerstoffatome jeder derartigen Gruppe benachbarte Stellungen an dem Chinazolin-Ring.
  • Geeignete Werte für die Substituenten, die sich an dem Phenyl-Ring befinden können, wenn R¹ für Benzamido oder Benzolsulfonamido steht, R² für Benzamido steht oder an einem R¹-Substituenten, der eine Anilino-, Phenoxy- oder Phenyl-Gruppe enthält, sind beispielsweise:-
  • für Halogen: Fluor, Chlor und Brom;
  • für (1-4C)Alkyl: Methyl, Ethyl und Propyl;
  • für (1-4C)Alkoxy: Methoxy, Ethoxy und Propoxy.
  • Wenn R² für Halogen steht, sind geeignete Werte dafür beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und wenn es für (2-4C)Alkanoyl steht, beispielsweise Acetyl, Propionyl oder Butyryl.
  • Ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz eines Chinazolin-Derivats der Erfindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz eines ausreichend basischen Chinazolin- Derivats der Erfindung, beispielsweise ein Säureadditionssalz mit z.B. einer anorganischen oder organischen Säure wie beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Trifluoressig-, Citronen- oder Maleinsäure. Ferner ist ein verwendbares pharmazeutisch geeignetes Salz eines ausreichend sauren Chinazolin- Derivats der Erfindung ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, die ein physiologisch geeignetes Kation liefert, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin, oder Tris-(2-Hydroxyethyl)amin.
  • Besondere neue Verbindungen der Erfindung sind beispielsweise Chinazolin-Derivate mit der Formel I, oder pharmazeutisch geeignete Salze davon, wobei die oben definierten Ausschlüsse gelten, bei denen:-
  • (a) m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für Hydroxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy oder (1-3C)Alkylendioxy steht; und n und R² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (b) m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, Halogen- (1-4C)alkyl (aber Trifluormethyl ist ausgenommen), (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (1-4C)alkyl, Piperidino-(1-4C)alkyl, Morpholino-(1-4C)alkyl, Piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylthio- (1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl- (1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino oder (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino; und n und R² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (c) m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für Hydroxy, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, Hydroxy- (2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy oder Di- [(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy steht; und n und R² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (d) m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für Amino, Hydroxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino oder (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino steht; und n und R² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (e) m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Carboxy, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Hydroxyamino, Trifluormethoxy, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1-yl, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl, (1-4C)Alkylthio, Halogen-(1-4C)alkyl (aber Trifluormethyl ist ausgenommen), (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Piperidino-(1-4C)alkyl, Morpholino-(1-4C)alkyl, Piperazin- 1-yl-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio- (1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, Anilino- (1-4C)alkyl, Phenylthio-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy- (2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl- (1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoyloxy, Phenyl-(1-4C)alkoxy, Phenoxy-(2-4C)alkoxy, Anilino-(2-4C)alkoxy, Piperidino-(2-4C)alkoxy, Morpholino-(2-4C)alkoxy, Piperazin-1-yl-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, Benzamido, 3-Phenylureido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, Halogen-(2-4C)alkanoylamino, Hydroxy- (2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino oder (1-4C)Alkoxycarbonyl-(2-4C)alkanoylamino; und n und R² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (f) m 1 oder 2 ist, und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, Trifluormethoxy, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Piperidino, Morpholino, (1-4C)Alkylthio, Halogen- (1-4C)alkyl (aber Trifluormethyl ist ausgenommen), Cyano- (1-4C)alkyl, Halogen-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoyloxy, Phenyl-(1-4C)alkoxy, Anilino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, Halogen-(2-4C)alkanoylamino, 3-Phenylureido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl oder (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino; und n und R² jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (g) n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino oder (1-4C)Alkylthio steht; und m und R¹ jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben;
  • (h) n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für Halogen, Trifluormethyl oder (1-4C)Alkyl steht; und m und R¹ jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben; oder
  • (i) n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano oder (1-4C)Alkyl steht; und m und R¹ jede der oben oder in diesem Abschnitt, der besondere neue Verbindungen der Erfindung betrifft, definierten Bedeutungen haben.
  • Eine bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der m 1 oder 2 ist, und in der jedes R¹ unabhängig für Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Methylendioxy steht;
  • n 1 ist und R² für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl oder Ethyl steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon;
  • wobei 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • (R¹)m für 6-Hydroxy, 7-Hydroxy, 6,7-Dihydroxy, 6-Methyl, 7- Methyl, 6-Methoxy, 7-Methoxy, 6,7-Dimethoxy oder 6,7- Methylendioxy steht; und
  • (R²)n für 3'-Chlor, 3'-Brom oder 3'-Methyl steht; oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
  • Konkrete bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Chinazolin-Derivate mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon:-
  • 6,7-Dimethoxy-4-(3-methylanilino)chinazolin,
  • 6,7-Dimethoxy-4-(3-chloranilino)chinazolin,
  • 6,7-Dimethoxy-4-(3-bromanilino)chinazolin,
  • 6,7-Methylendioxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 7-Methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 7-Hydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 6-Methyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin, oder
  • 7-Methoxycarbonyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylendioxy, Dibrommethyl, Dimethylaminomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, 2-Hydroxyethylthiomethyl, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Carbamoylmethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2- Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino, 3-Ethoxypropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, Acetamido, Propionamido, 2-Methoxyacetamido oder 2-Ethoxyacetamido;
  • n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methyl oder Ethyl steht; wobei 4-(4'-Chloranilino)-8-Methoxychinazolin und 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin ausgenommen sind; oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • (R¹)m für 6-Hydroxy, 7-Hydroxy, 6,7-Hydroxy, 6-Amino, 7- Amino, 6-Methyl, 6,7-Dimethyl, 7-Methoxy, 6,7-Dimethoxy, 6- Hydroxy-7-methoxy, 7-Hydroxy-6-methoxy, 6, 7-Methylendioxy, 6-(2-Hydroxyethylthiomethyl), 7-(2-Hydroxyethoxy)-6- methoxy, 6,7-Di-(2-Hydroxyethoxy), 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy), 7-Carbamoylmethoxy-6-methoxy, 7-(2-Dimethylaminoethoxy)-6-methoxy, 6-(2-Methoxyethylamino), 6-Acetamido oder 7-(2-Methoxyacetamido) steht; und
  • (R²)n für 4'-Fluor, 3'-Chlor, 3'-Brom, 3'-Methyl, 3'-Trifluormethyl oder 4-Fluor-3'-trifluormethyl steht; oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • (R¹)m für 6-Amino, 7-Amino, 6-(2-Methoxyethylamino), 6-Acetamido oder 7-(2-Methoxyacetamido) steht; und
  • (R²)n für 3'-Chlor, 3'-Methyl oder 3'-Trifluormethyl steht; oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
  • Weitere konkrete bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Chinazolin-Derivate mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon:-
  • 6,7-Dimethoxy-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin,
  • 6-Hydroxy-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 7-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 6-Amino-4-(3'-chloranilino)chinazolin,
  • 6-Acetamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 6-(2-Methoxyethylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 7-(2-Methoxyacetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 7-(2-Hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin oder
  • 7-(2-Methoxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Ureido, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxyamino, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Piperidino, Morpholino, Methylthio, Ethylthio, Brommethyl, Dibrommethyl, Methoxymethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Methoxyethoxymethyl, Methylthiomethyl, 2-Hydroxyethylthiomethyl, Anilinomethyl, Phenylthiomethyl, Cyanomethyl, 2-Bromethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Carbamoylmethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2- Methoxyacetoxy, Benzyloxy, 2-Anilinoethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 2-(Piperazin-1-yl)ethoxy, 2- Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino, 3-Ethoxypropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, Acetamido, Propionamido, Benzamido, 3-Phenylureido, 2-Chloracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 2-Hydroxyacetamido, 2-Methoxyacetamido oder 2-Ethoxyacetamido;
  • n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Methyl oder Ethyl steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon;
  • wobei 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychianzolin und 4-(4'- Chloranilino)-8-hydroxychinazolin ausgenommen sind.
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • (R¹)m für 6-Hydroxy, 7-Hydroxy, 6,7-Dihydroxy, 6-Amino, 7- Amino, 6-Ureido, 6-Trifluormethoxy, 6-Methyl, 6,7-Dimethyl, 6-Methoxy, 7-Methoxy, 6,7-Dimethoxy, 6,7-Diethoxy, 6- Hydroxy-7-methoxy, 7-Hydroxy-6-methoxy, 6-Amino-7-methoxy, 6-Amino-7-methylthio, 5-Amino-6,7-dimethoxy, 6-Methoxy-7- isopropoxy, 6,7-Methylendioxy, 6,7-Ethylendioxy, 6-Dimethylamino, 6-Methoxymethyl, 6-(2-Methoxyethoxymethyl), 6- Cyanomethyl, 7-(2-Hydroxyethoxy)-6-methoxy, 6,7-Di-(2- hydroxyethoxy), 6-(2-Methoxyethoxy), 6-Methoxy-7-(2- methoxyethoxy), 6,7-Di-(2-methoxyethoxy), 7-(2-Bromethoxy)6-methoxy, 7-Benzyloxy-6-methoxy, 6-(2-Methoxyethylamino), 6-Acetamido, 6-(2-Chloracetamido), 6-(2-Methoxyacetamido oder 7-(2-Methoxyacetamido) steht;
  • und (R²)n für Wasserstoff, 4'-Fluor, 3'-Chlor, 3'-Brom, 3',4'-Dichlor, 4'-Fluor-3'-chlor, 3'-Trifluormethyl, 4'- Fluor-3'-trifluormethyl, 3'-Nitro, 3'-Nitro-4'-chlor, 3'- Nitro-4'-fluor oder 3'-Methyl steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
  • Weitere konkrete bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Chinazolin-Derivate mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon:-
  • 4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
  • 4-(3',4'-Dichloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
  • 6,7-Dimethoxy-4-(3'-nitroanilino)chinazolin,
  • 6,7-Diethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 6-Methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 4-(3'-Chloranilino)-6-methoxychinazolin,
  • 6,7-Ethylendioxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 6-Amino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
  • 4-(3'-Methylanilino)-6-ureidochinazolin oder
  • 6-(2-Methoxyethoxymethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin
  • Eine weitere bevorzugte Verbindung der Erfindung ist ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, in der
  • (R¹)m für folgendes steht: 6-Hydroxy, 7-Hydroxy, 6,7- Dihydroxy, 6-Amino, 7-Amino, 6-Ureido, 6-Trifluormethoxy, 6-Methyl, 6,7-Dimethyl, 6-Methoxy, 7-Methoxy, 6,7-Dimethoxy, 6,7-Diethoxy, 6-Hydroxy-7-methoxy, 7-Hydroxy-6- methoxy, 6-Amino-7-methoxy, 6-Amino-7-methylthio, 5-Amino- 6,7-dimethoxy, 6-Methoxy-7-isopropoxy, 6,7-Methylendioxy, 6,7-Ethylendioxy, 6-Methylamino, 7-Methylamino, 6-Dimethylamino, 6-Amino-7-methylamino, 6-Methoxymethyl, 6-Brommethyl, 6-(2-Methoxyethoxymethyl), 6-Cyanomethyl, 6-Methylthiomethyl, 6-Phenylthiomethyl, 7-(2-Hydroxyethoxy)-6- methoxy, 6,7-Di-(2-hydroxyethoxy), 6-(2-Bromethoxy), 6-(2- Methoxyethoxy), 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy), 6,7-Di-(2- methoxyethoxy), 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy, 7-Benzyloxy-6- methoxy, 6-(2-Methoxyethylamino), 6-Acetamido, 6-Benzamido, 6-(2-Chloracetamido), 6-(2-Methoxyacetamido) oder 7-(2- Methoxyacetamido); und
  • (R²)n für Wasserstoff, 4'-Fluor, 3'-Chlor, 3'-Brom, 3',4'- Dichlor, 4' -Fluor-3'-chlor, 3'-Trifluormethyl, 4' -Fluor-3'- trifluormethyl, 3'-Nitro, 3'-Nitro-4'-chlor, 3'-Nitro-4'- fluor oder 3'-Methyl steht;
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
  • Weitere konkrete bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die folgenden Chinazolin-Derivate mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon:-
  • 6,7-Di-(2-methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin, 6- Dimethylamino-4-(3'-methylanilino)chinazolin oder 6-Benzamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
  • Ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, kann nach jedem Verfahren hergestellt werden, das bekanntermaßen zur Herstellung von chemisch verwandten Verbindungen angewendet werden kann. Ein geeignetes Verfahren ist beispielsweise das in der UK- Patentanmeldung 2 033 894 angewendete. Derartige Verfahren werden, wenn sie zur Herstellung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, verwendet werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden repräsentativen Beispiele veranschaulicht, in denen, sofern nichts anderes angegeben ist, R¹, in, n und R² jede der oben für ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I definierten Bedeutungen haben. Die erforderlichen Ausgangssubstanzen sind nach Standardverfahren der organischen Chemie erhältlich. Die Herstellung derartiger Ausgangssubstanzen wird in den nicht beschränkenden Beispielen beschrieben. Alternativ sind die erforderlichen Ausgangssubstanzen nach Verfahren erhältlich, die den veranschaulichten analog sind, welche im Rahmen der Möglichkeiten eines durchschnittlichen organischen Chemikers liegen.
  • (a) ein Chinazolin mit der Formel III (im fogenden angegeben), in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, wird zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Anilin mit der Formel IV umgesetzt.
  • Eine geeignete austauschbare Gruppe Z ist beispielsweise eine Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy oder Sulfonyloxy-Gruppe, beispielsweise eine Chlor-, Brom-, Methoxy-, Phenoxy-, Methansulfonyloxy- oder Tuluol-p-sulfonyloxy-Gruppe.
  • Eine geeignete Base ist beispielsweise eine organische Amin-Base wie z.B. Pyridin, 2,6-Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminopyridin, Triethylamin, Morpholin-, N-Methylmorpholin oder Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, oder beispielsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -hydroxid, beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
  • Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels durchgeführt, beispielsweise eines Alkanols oder Esters wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder Ethylacetat, eines halogenierten Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, eines Ethers wie Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan, eines aromatischen Lösungsmittels wie Toluol, oder eines dipolaren aprotischen Lösungsmittels wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidin-2-on oder Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 150ºC, vorzugsweise im Bereich 20 bis 80ºC durchgeführt.
  • Das Chinazolin-Derivat mit der Formel I ist nach diesem Verfahren in Form der freien Base erhältlich oder ist alternativ in Form eines Salzes mit der Säure mit der Formel H-Z, in der Z die oben definierte Bedeutung hat, erhältlich. Wenn die freie Base aus dem Salz erhalten werden soll, kann das Salz unter Anwendung eines üblichen Verfahrens mit einer oben definierten geeigneten Base behandelt werden.
  • (b) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ oder R² für Hydroxy steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ oder R² für (1-4C)Alkoxy steht, gespalten.
  • Die Spaltungsreaktion kann zweckmäßigerweise nach jedem beliebigen der vielen für eine derartige Umwandlung bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Reaktion kann beispielsweise durch Behandlung des Chinazolin-Derivats mit einem Alkalimetall-(1-4C)alkylsulfid wie Natriumethanthiolat durchgeführt werden, oder beispielsweise durch Behandlung mit einem Alkalimetalldiarylphosphid wie Lithiumdiphenylphosphid. Alternativ kann die Spaltungsreaktion zweckmäßigerweise beispielsweise durch Behandlung des Chinazolin-Derivats mit einem Bor- oder Aluminiumtrihalogenid wie Bortribromid durchgeführt werden. Diese Umsetzungen werden vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels oder Verdünnungsmittels, nämlich wie oben definiert, und bei einer geeigneten Temperatur, die beispielsweise in den Beispielen angegeben wird, durchgeführt.
  • (c) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ oder R² für eine (1-4C)Alkylsulfinyl- oder (1-4C)Alkylsulfonyl-Gruppe steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ oder R² für eine (1-4C)Alkylthio-Gruppe steht, oxidiert.
  • Ein geeignetes Oxidationsmittel ist beispielsweise jedes auf dem Fachgebiet zur Oxidation von Thio zu Sulfinyl und/oder Sulfonyl bekannte Mittel, beispielsweise Wasserstoffperoxid, eine Persäure (wie 3-Chlorperoxybenzoe- oder Peroxyessigsäure), ein Alkalimetallperoxysulfat (wie Kaliumperoxymonosulfat), Chromtrioxid oder gasförmiger Sauerstoff in Gegenwart von Platin. Die Oxidation wird im allgemeinen unter so milden Bedingungen wie möglich durchgeführt und mit der erforderlichen stöchiometrischen Menge des oxidationsmittels, um die Gefahr der Überoxidation und der Zerstörung der anderen funktionellen Gruppen zu verringern. Im allgemeinen wird die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran oder tert- Butylmethylether und bei einer Temperatur von beispielsweise -25 bis 50ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, d.h. im Bereich 15 bis 35ºC, durchgeführt. Wenn eine Verbindung mit einer Sulfinyl-Gruppe benötigt wird, kann auch ein milderes Oxidationsmittel verwendet werden, beispielsweise Natrium- oder Kaliummetaperjodat, und zwar zweckmäßigerweise in einem polaren Lösungsmittel wie Essigsäure oder Ethanol. Es ist klar, daß, wenn eine Verbindung mit der Formel I benötigt wird, die eine (1-4C)Alkylsulfinyl-Gruppe enthält, diese durch Oxidation sowohl der korrespondierenden (1-4C)Alkylsulfinyl-Verbindung als auch der korrespondierenden (1-4C)Alkylthio-Verbindung erhältlich ist.
  • (d) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für Amino steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ für Nitro steht, reduziert.
  • Die Reduktion kann zweckmäßigerweise mit jedem beliebigen der vielen für eine derartige Umwandlung bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Reduktion kann beispielsweise durch die Hydrierung einer Lösung der Nitro-Verbindung in einem wie oben definierten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Metallkatalysators wie Palladium oder Platin erfolgen. Ein weiteres geeignetes Reduktionsmittel ist beispielsweise ein aktiviertes Metall wie aktiviertes Eisen (das durch Waschen von Eisenpulver mit einer verdünnten Lösung einer Säure wie Chlorwasserstoffsäure hergestellt wird). So kann die Reduktion beispielsweise durchgeführt werden, indem ein Gemisch aus der Nitro-Verbindung und dem aktivierten Metall in einem geeigneten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie einem Gemisch aus Wasser und einem Alkohol, beispielsweise Methanol oder Ethanol, auf eine Temperatur im Bereich von beispielsweise 50 bis 150ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe von 70ºC, erhitzt wird.
  • (e) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für (2-4C)Alkanoylamino oder substituiertes (2-4C)Alkanoylamino, Ureido, 3-Phenylureido oder Benzamido steht, oder R² für Acetamido oder Benzamido steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ oder R² für Amino steht, acyliert.
  • Ein geeignetes Acylierungsmittel ist beispielsweise jedes auf dem Fachgebiet zur Acylierung von Amino zu Acylamino bekannte Mittel, z.B. ein Acylhalogenid, beispielsweise ein (2-4C)Alkanoylchlorid oder -bromid, oder ein Benzoylchlorid oder -bromid, und zwar zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base, nämlich wie oben definiert, ein Alkansäureanhydrid oder gemischtes Anhydrid, beispielsweise ein (2-4C)Alkansäureanhydrid wie Essigsäureanhydrid oder das gemischte Anhydrid, das durch die Umsetzung einer Alkansäure und eines (1-4C)Alkoxycarbonylhalogenids wie beispielsweise eines (1-4C)Alkoxycarbonylchlorids in Gegenwart einer geeigneten Base, nämlich wie oben definiert, gebildet wird. Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für Ureido oder 3-Phenylureido steht, ist ein geeignetes Acylierungsmittel beispielsweise ein Cyanat, z.B. ein Alkalimetallcyanat wie Natriumcyanat oder beispielsweise ein Isocyanat wie Phenylisocyanat. Im allgemeinen wird die Acylierung in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, nämlich wie oben definiert, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise -30 bis 120ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, durchgeführt.
  • (f) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für (1-4C)Alkoxy oder substituiertes (1-4C)Alkoxy steht oder R¹ für (1-4C)Alkylamino oder substituiertes (1-4C)Alkylamino steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ je nach Zweckmäßigkeit für Hydroxy oder Amino steht, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base, alkyliert.
  • Ein geeignetes Alkylierungsmittel ist beispielsweise jedes auf dem Fachgebiet zur Alkylierung von Hydroxy zu Alkoxy oder substituiertem Alkoxy, oder zur Alkylierung von Amino zu Alkylamino oder substituiertem Alkylamino bekannte Mittel, beispielsweise ein Alkyl- oder substituiertes Alkylhalogenid, z.B. ein (1-4C)Alkylchlorid, -bromid oder -jodid, oder ein substituiertes (1-4C)Alkylchlorid, -bromid oder -jodid, und zwar in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base, in einem oben definierten geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 140ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur.
  • (g) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für einen Carboxy-Substituenten oder einen eine Carboxy-Gruppe enthaltenden Substituenten steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ für einen (1-4C)Alkoxycarbonyl-Substituenten oder einen eine (1-4C)Alkoxycarbonyl-Gruppe enthaltenden Substituenten steht, hydrolysiert.
  • Die Hydrolyse kann zweckmäßigerweise beispielsweise unter basischen Bedingung durchgeführt werden, nämlich wie in den Beispielen veranschaulicht.
  • (h) Zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für einen Amino-, Oxy-, Thio- oder Cyano-substituierten (1-4C)Alkyl-Substituenten steht, wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ für einen eine wie oben definierte austauschbare Gruppe tragenden (1-4C)Alkyl-Substituenten steht, vorzugsweise in Gegenwart einer wie oben definierten geeigneten Base mit einem geeigneten Amin, Alkohol, Thiol oder Cyanid umgesetzt.
  • Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, nämlich wie oben definiert, und bei einer Temperatur im Bereich von beispielsweise 10 bis 100ºC, zweckmäßigerweise bei oder in der Nähe der Raumtemperatur, durchgeführt.
  • Wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz eines Chinazolin- Derivats mit der Formel I benötigt wird, ist dieses beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung mit beispielsweise einer geeigneten Säure unter Anwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich.
  • Viele der hier definierten Zwischenprodukte sind neu, beispielsweise die mit der Formel III, und diese werden als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt. Ferner sind einige der in der oben beschriebenen Verfahrensvariante (d) verwendeten Ausgangssubstanzen, nämlich diejenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen m 2 oder 3 ist und eine der R¹-Gruppen für Nitro steht, nicht nur neu, sondern auch als Inhibitoren der Rezeptor-Tyrosinkinase wirksam. Daher werden diese Verbindungen als weiteres Merkmal der Erfindung bereitgestellt.
  • Wie oben angegeben, besitzen die in der vorliegenden Erfindung definierten Chinazolin-Derivate antikarzinogene Wirkung, von der angenommen wird, daß sie auf der inhibierenden Wirkung der Verbindung auf die Rezeptor-Tyrosinkinase beruht. Diese Eigenschaften können beispielsweise unter Anwendung eines oder mehrerer der im folgenden angegebenen Verfahren beurteilt werden:-
  • (a) Mit einem In-vitro-Assay wird die Fähigkeit einer Testverbindung, das Enzym Rezeptor-Tyrosinkinase zu hemmen, ermittelt. Die Rezeptor-Tyrosinkinase wurde in teilweise gereinigter Form aus A-431-Zellen (die vom menschlichen Vulvakarzinom stammen) erhalten, und zwar nach Verfahren, die den von Carpenter et al., J. Biol. Chem. 1979, 254, 4884, Cohen et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1523 und Braun et al., J. Biol. Chem. 1984, 259, 2051 beschriebenen verwandt sind.
  • Die A-431-Zellen wurden unter Verwendung von Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium (DMEM), das 5% fötales Kalbsserum (FCS) enthielt, bis zur Konfluenz gezüchtet. Die erhaltenen Zellen wurden in hypotonem Borat/EDTA-Puffer bei pH 10,1 homogenisiert. Das Homogenisat wurde mit 400 x g 10 min bei 0 - 4ºC zentrifugiert. Der Überstand wurde mit 25 000 x g 30 min bei 0 - 4ºC zentrifugiert. Das pelletierte Material wurde in 30 mM Hepes-Puffer, pH 7,4, der 5 % Glycerol, 4 mM Benzamidin und 1 % Triton X-100 enthielt, suspendiert, 1 h bei 0 - 4ºC gerührt und dann mit 100 000 x g 1 h bei 0 - 4ºC rezentrifugiert. Der Überstand, der solubilisierte Rezeptor-Tyrosinkinase enthielt, wurde in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
  • Für den Test wurden 40 ul der so erhaltenen Enzym-Lösung zu einem Gemisch aus 400 ul eines Gemisches aus 150 mM Hepes- Puffer, pH 7,4, 500 uM Natriumorthovanadat, 0,1 % Triton X- 100, 10 % Glycerol, 200 ul Wasser, 80 ul 25 mM DTT und 80 ul eines Gemisches aus 12,5 mM Manganchlorid, 125 mM Magnesiumchlorid und destilliertem Wasser gegeben. So ergab sich die Enzym-Testlösung.
  • Jede Testverbindung wurde in Dimethylsulfoxid (DMSO) unter Erhalt einer 50 mM Lösung gelöst, die mit 40 mM Hepes- Puffer, der 0,1 % Triton X-100, 10 % Glycerol und 10 % DMSO enthielt, unter Erhalt einer 500 um Lösung verdünnt. Es wurden gleiche Volumina dieser Lösung und einer Lösung des epidermalen Wachstumsfaktors (EGF, 20 ug/ml) gemischt.
  • [γ-³²P]ATP (3000 Ci/mM, 250 uCi) wurde durch Zugabe einer Lösung von ATP (100 um) in destilliertem Wasser auf ein Volumen von 2 ml verdünnt. Dann wurde ein gleiches Volumen einer 4 mg/ml-Lösung des Peptids Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp- Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly in einem Gemisch aus 40 mM Hepes-Puffer bei pH 7,4, 0,1 % Triton X-100 und 10 % Glycerol zugegeben.
  • Die Testverbindung/EGF-Gemisch-Lösung (5 ul) wurde zu der Enzym-Testlösung (10 ul) gegeben, und das Gemisch wurde bei 0 - 4ºC 30 min inkubiert. Das ATP/Peptid-Gemisch (10 ul) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde bei 25ºC 10 min inkubiert. Die Phosphorylierungsreaktion wurde durch Zugabe von 5 % Trichloressigsäure (40 ul) und Rinderserumalbumin (BSA, 1 mg/ml, 5 ul) beendet. Das Gemisch wurde bei 4ºC 30 min stehen gelassen und dann zentrifugiert. Ein Aliquot (40 ul) des Überstands wurde auf einen Streifen Whatman p 81 Phosphocellulose-Papier gegeben. Der Streifen wurde mit 75 mM Phosphorsäure (4 x 10 ml) gewaschen und mit Löschpapier getrocknet. Die auf dem Filterpapier vorhandene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Flüssigkeitsszintillationszählers (Sequenz A) gemessen. Die Reaktionssequenz wurde in Abwesenheit von EGF wiederholt (Sequenz B) und noch mal in Abwesenheit der Testverbindung (Sequenz C). Die Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibition wurde folgendermaßen berechnet:
  • % Inhibition = 100 - (A-B)/C - B x 100
  • Das Ausmaß der Inhibition wurde dann mit einer Reihe von Konzentrationen der Testverbindung ermittelt, um einen IC&sub5;&sub0;-Wert zu erhalten.
  • (b) Mit einem In-vitro-Assay wird das Vermögen einer Testverbindung, das Wachstum der Zellinie KB des menschlichen Nasenrachenraumkrebes zu inhibieren, ermittelt.
  • Die KB-Zellen wurden in Vertiefungen gegeben, und zwar in einer Dichte von 1 x 10&sup4; - 1,5 x 10&sup4; Zellen pro Vertiefung, und 24 h in mit 5 % FCS (Holzkohle-gestrippt) ergänztem DMEM gezüchtet. Das Zellwachstum wurde nach 3tägiger Inkubation ermittelt, und zwar anhand des Ausmaßes, mit dem MTT-Tetrazolium-Farbstoff unter Erhalt einer bläulichen Farbe metabolisiert wird. Das Zellwachstum wurde dann in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) oder in Gegenwart von EGF (10 ng/ml) und einer Testverbindung in einer Anzahl von Konzentrationen ermittelt. So konnte ein IC&sub5;&sub0;-Wert berechnet werden.
  • (c) Mit einem In-vivo-Assay in einer Gruppe von männlichen Ratten wird die Fähigkeit einer Testverbindung (die gewöhnlich oral in Form einer mit einer Kugelmühle hergestellten Suspension in 0,5 % Polysorbat verabreicht wird), die Stimulation des Leberhepatocyten-Wachstums, das durch die Verabreichung des Wachstumsfaktors TGFα (400 ug/kg subkutan, gewöhnlich zweimal dosiert, und zwar 3 bzw. 7 h nach der Verabreichung der Testverbindung) hervorgerufen wird, zu inhibieren, bestimmt.
  • In einer Kontrollgruppe Ratten verursacht die Verabreichung von TGFα im Durchschnitt eine 5-fache Stimulation des Leberhepatocyten-Wachstums.
  • Das Zellwachstum in den Kontroll- und Testtieren wird folgendermaßen ermittelt:
  • Am Morgen des Tages nach der Dosierung der Testverbindung (oder 0,5 % Polysorbat in der Kontrollgruppe) wurden die Tiere mit Bromdeoxyuridin (BrdU, 100 mg/kg intraperitoneal) dosiert. 4 Stunden später wurden die Tiere getötet, und die Leber wurde herausgeschnitten. Aus jeder Leber wurden Streifen herausgeschnitten, und die BrdU-Aufnahme wurde mit einer üblichen immunohistochemischen Technik, die der auf den Seiten 267 und 268 des Aufsatzes von Goldsworthy et al. in Chemically Induced Cell Proliferation: Implications for Risk Assessment, Wiley-Liss Inc. 1991, Seiten 253 - 284 beschriebenen ähnelt, ermittelt.
  • Dann wurden weitere Tests unter Verwendung einer Anzahl von Dosierungen der Testverbindungen durchgeführt, um die Berechnung eines ungefähren ED-50-Werts für die Inhibition der Leberhepatocyten-Proliferation, die durch die Inhibition der BrdU-Aufnahme ermittelt wird, zu gestatten.
  • Obwohl die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen mit der Formel I erwartungsgemäß mit den strukturellen Änderungen variieren, haben die Verbindungen mit der Formel I im allgemeinen bei den folgenden Konzentrationen oder Dosierungen in einem oder mehreren der obigen Tests (a) und (c) Wirkung:-
  • Test (a):- Eine IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,0005 - 1 uM;
  • Test (b):- Eine IC&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 0,01 - 10 uM;
  • Test (c):- Eine ED&sub5;&sub0; im Bereich von beispielsweise 1 - 100 mg/kg.
  • So hat beispielsweise die Verbindung 6,7-Dimethoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin in Test (a) eine IC&sub5;&sub0; von 0,005 uM, eine IC&sub5;&sub0; von 0,05 uM in Test (b) und eine ED&sub5;&sub0; von < 5 mg/kg in Test (c); die Verbindung 6,7-Dimethoxy-4- (3'-trifluormethylanilino)chinazolin hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,01 uM in Test (a) und eine IC&sub5;&sub0; von 0,3 uM in Test (b); die Verbindung 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,055 uM in Test (a), eine IC&sub5;&sub0; von 1 uM in Test (b) und eine ED&sub5;&sub0; von < 5 mg/kg in Test (c); die Verbindung 6-Acetamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,01 uM in Test (a) und eine IC&sub5;&sub0; von 0,65 uM in Test (b); und die Verbindung 7-(2-Hydroxyethoxy)-6- methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin hat eine IC&sub5;&sub0; von 0,005 uM in Test (a) und eine IC&sub5;&sub0; von 0,14 uM in Test (b).
  • Wie oben erwähnt, ist die Verbindung 4-Anilino-6,7- dimethoxychinazolin bekannt und soll bronchodilatatorische und/oder blutdrucksenkende Eigenschaften besitzen. Es gibt keine Offenbarung, daß die anderen Chinazolin-Derivate, die von der Definition der Erfindung ausgenommen sind, pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nämlich wie oben definiert, oder ein Chinazolin-Derivat, das unter 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino-6,7- methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8- trimethoxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin und 4-Anilino-6-Methylchinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon ausgewählt ist, in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält.
  • Die Zusammensetzung kann in einer Form vorliegen, die zur oralen Verabreichung, beispielsweise als Tablette oder Kapsel, zur parenteralen Injektion (einschließlich der intravenösen, subkutanen, intramuskulären, intravaskulären oder durch Infusion) als sterile Lösung, Suspension oder Emulsion, zur topischen Anwendung als Salbe oder Creme oder zu rektalen Verabreichung als Suppositiorium geeignet ist.
  • Im allgemeinen können die obigen Zusammensetzungen auf übliche Weise unter Verwendung üblicher Arzneimittelträger hergestellt werden.
  • Das Chinazolin wird einem Warmblüter gewöhnlich in einer Dosiereinheit im Bereich von 5 - 5000 mg pro Quadratmeter Körperfläche des Tiers verabreicht, d.h. ungefähr 0,1 - 100 mg/kg, wodurch sich gewöhnlich eine therapeutisch wirksame Dosis ergibt. Eine Dosiereinheitsform wie eine Tablette oder eine Kapsel enthält gewöhnlich beispielsweise 1 - 250 mg wirksamen Inhaltsstoff. Vorzugsweise wird eine tägliche Dosis im Bereich von 1 - 50 mg/kg angewendet. Die tägliche Dosis wird jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit von dem behandelten Empfänger, dem bestimmten Verabreichungsweg und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert. Daher kann die optimale Dosierung durch den Anwender ermittelt werden, der einen bestimmten Patienten behandelt.
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, nämlich wie oben definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur therapeutischen Behandlung des menschlichen oder des Tierkörpers bereitgestellt.
  • Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und die bekannten Verbindungen, die von der Definition der Verbindungen der Erfindung ausgenommen sind, antikarzinogene Eigenschaften besitzen, von den angenommen wird, daß sie auf ihrer inhibierenden Wirkung auf die Rezeptor-Tyrosinkinase beruhen.
  • Daher wird nach diesem Aspekt der Erfindung die Verwendung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nämlich wie oben definiert, oder eines Chinazolin-Derivats, das unter 4-(4'- Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino- 6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8- trimethoxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-Methylchinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon ausgewählt ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzeugung einer antikarzinogenen Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen angegeben.
  • Nach einem weiteren Merkmal dieses Aspekts der Erfindung wird ein Verfahren zur Erzeugung einer antikarzinogenen Wirkung in einem warmblütigen Tier, beispielsweise dem Menschen, das einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem dem Tier eine wirksame Menge eines unmittelbar oben definierten Chinazolin-Derivats verabreicht wird.
  • Wie oben erwähnt, wird die Höhe der zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung einer bestimmten Krebsart erforderlichen Dosis notwendigerweise in Abhängigkeit des behandelten Empfängers, des Verabreichungsweges und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung variiert. Dafür kommt eine Dosiseinheit im Bereich von beispielsweise 1 - 100 mg/kg, vorzugsweise 1 - 50 mg/kg in Frage.
  • Die oben definierte Anti-Krebsbehandlung kann die einzige angewendete Therapie sein, oder es können zusätzlich zu dem Chinazolin-Derivat der Erfindung eine oder mehrere andere Anti-Tumor-Substanzen verwendet werden, die beispielsweise unter Mitose-Inhibitoren, z.B. Vinblastin, Alkylierungsmitteln, beispielsweise Cis-Platin, Carboplatin und Cyclophosphamid, Antimetaboliten, beispielsweise 5- Fluoruracil, Cytosinarabinosid und Hydroxyharnstoff, oder beispielsweise einem der bevorzugten Antimetaboliten, die in der europäischen Patentanmeldung 239 362 offenbart sind, z.B. N-{5-[N-(3,4-Dihydro-2-methyl-4-oxochinazolin-6- ylmethyl)-N-methylamino]-2-thenoyl}-L-glutaminsäure, interkalierenden Antibiotika, beispielsweise Adriamycin und Bleomycin, Enzymen, beispielsweise Asparaginase, Topoisomerase-Inhibitoren, beispielsweise Etoposid, Modifikatoren der biologischen Reizantwort, beispielsweise Interferon, und Anti-Hormonen, beispielsweise Anti- Östrogene wie "NOLVADEX" (Tamoxifen) oder beispielsweise Anti-Androgene wie "CASODEX" (4'-Cyano-3-(4- fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-3'- (trifluormethyl)propionanilid ausgewählt sind. Eine derartige Kombinationsbehandlung kann durch die gleichzeitige, aufeinanderfolgende oder separate Dosierung der individuellen Bestandteile der Behandlung erreicht werden. Nach diesem Aspekt der Erfindung wird ein pharmazeutisches Produkt bereitgestellt, das ein Chinazolin-Derivat mit der oben definierten Formel I oder ein unter 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder dem Hydrochlorid- Salz davon ausgewähltes Chinazolin-Derivat und eine weitere Anti-Tumor-Substanz, nämlich wie oben definiert, zur Kombinationsbehandlung von Krebs aufweist.
  • Wie oben angegeben, handelt es sich bei dem in der vorliegenden Erfindung definierten Chinazolin-Derivat um ein wirksames antikarzinogenes Mittel, von dem angenommen wird, daß seine Eigenschaft auf seinen inhibitorischen Wirkungen auf die Rezeptor-Tyrosinkinase beruht. Es wird erwartet, daß ein derartiges Chinazolin-Derivat der Erfindung eine große Zahl antikarzinogene Eigenschaften besitzt, weil die Rezeptor-Tyrosinkinasen mit vielen gewöhnlichen menschlichen Krebsarten wie Leukämie und Brust-, Lungen-, Dickdarm-, Mastdarm-, Magen-, Prostata-, Blasen-, Bauchspeicheldrüsen- und Eierstockkrebs in Verbindung gebracht werden. Es wird daher erwartet, daß ein Chinazolin-Derivat der Erfindung gegen diese Krebsarten antikarzinogene Eigenschaften besitzt. Ferner wird erwartet, daß ein Chinazolin der vorliegenden Erfindung Wirkung gegen eine Anzahl von Leukämien, lymphoiden Malignitäten und soliden Tumoren wie Karzinomen oder Sarkomen in Geweben wie der Leber, den Nieren, der Prostata und der Bauchspeicheldrüse besitzen.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden nicht beschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, wenn nicht anderes angegeben ist, folgendes gilt:--
  • (i) Eindampfungen wurden durch Rotationseindampfung im Vakuum durchgeführt, und die Aufarbeitungsverfahren wurden nach der Entfernung von Feststoffrückständen wie Trocknungsmitteln durch Filtration durchgeführt;
  • (ii) die Arbeitsschritte wurden bei Raumtemperatur ausgeführt, d.h. im Bereich von 18 - 25ºC, und unter einer Inertgas-Atmosphäre wie beispielsweise Argon;
  • (iii) die Säulenchromatographie (nach dem Blitzverfahren) und die Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie (MPLC) wurden auf Merck Kieselgel Silica (Art. 9385) oder Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303)- Umkehrphasensilica, die von E. Merck, Darmstadt, Deutschland, erhältlich sind, durchgeführt;
  • (iv) die Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben und sind nicht notwendigerweise die maximal erreichbaren;
  • (v) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und wurden unter Verwendung einer automatischen Schmelzpunktvorrichtung vom Typ Mettler SP62, einer Ölbad-Vorrichtung oder einer Koffler-Heizplattenvorrichtung bestimmt;
  • (vi) die Strukturen der Endprodukte mit der Formel I wurden durch kern(im allgemeinen protonen-)magnetische Resonanz (NMR) und massenspektroskopische Techniken bestätigt, wobei die Werte für die chemische Verschiebung der Protonenmagnetresonanz mit Hilfe der &delta;-Skala gemessen wurden und die Peakmultiplizitäten folgendermaßen bezeichnet werden: s, Singulett, d, Dublett, t, Triplett, m, Multiplett;
  • (vii) die Zwischenprodukte wurden im allgemeinen nicht vollständig charakterisiert, und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie (TLC), Infrarot (IR)- oder NMR-Analyse beurteilt;
  • (viii) die folgenden Abkürzungen werden verwendet:
  • DMF N,N-Dimethylformamid;
  • DMA N,N-Dimethylacetamid;
  • THF Tetrahydrofuran.
    • Beispiel 1
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,3 g), 3- Methylanilin (0,143 g) und Isopropanol (5 ml) wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Isopropanol und mit Diethylether gewaschen. So ergab sich 6,7-Dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin-Hydrochlorid (0,226 g, 51 %), Fp.: 248 - 249ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,49 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,80 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 61,4 5,4 12,5
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub2;. HCl erfordert: 61,4 5,4 12,7.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 4,5-Dimethoxyanthranilsäure (19,7 g) und Formamid (10 ml) wurde 5 h gerührt und auf 190ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf ungefähr 80ºC abkühlen gelassen, und dann wurde Wasser (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h aufbewahrt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 6,7-Dimethoxychinazolin-4-on (3,65 g).
  • Ein Gemisch aus einem Teil (2,06 g) des so erhaltenen Materials, Thionylchlorid (20 ml) und DMF (1 Tropfen) wurde 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat- Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich die gewünscht Ausgangssubstanz (0,6 g, 27 %).
    • Beispiel 2
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das geeignete Anilin anstelle von 3-Methylanilin verwendet wurde, und, nämlich wenn zweckmäßig, das geeignete substituierte 4-Chlorchinazolin anstelle von 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin verwendet wurde. So ergaben sich die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Hydrochlorid- Salze, deren Strukturen durch protonenmagnetische Resonanzspektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt wurden. Tabelle I Beispiel 2 Verbdg.-Nr. 6,7-Dimethoxy 6,7-Methylendioxy 7-Methoxy 7-Methoxycarbonyl 3'-Chlor 3'-Brom 3'-Methyl (zersetzt sich)
    • Anmerkungen:
  • a. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 48,3 3,6 10,4
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;BrN&sub3;O&sub2;. HCl erfordert: 48,4 3,8 10,6;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,0 (s, 3H), 4,22 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,66 (s, 1H).
  • b. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 60,3 4,3 13,3
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;. 1,08 HCl erfordert: 60,2 4,4 13,2;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 6,37 (s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,78 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6,7-methylendioxychinazolin wurde aus 4,5-Methylendioxyanthranilsäure unter Anwendung von Verfahren erhalten, die zu den in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog sind, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • c. Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-7- methoxychinazolin wurde aus 4,5-Methoxyanthranilsäure unter Anwendung von Verfahren erhalten, die zu den in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog sind, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • d. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Es setzte sich kein Niederschlag ab, wenn das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt wurde. Das Gemisch wurde in Wasser (50 ml) eingegossen, und dann wurde tropfenweise eine gesättigte wäßrige Ammoniumhydroxid-Lösung zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Methoxycarbonyl-4- (3'-methylanilino)chinazolin mit 47 % Ausbeute.
  • Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,8 5,2 13,9
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2; erfordert: 69,6 5,2 14,3;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,08 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-7-methoxycarbonylchinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem ersten Absatz des Teils von Beispiel 1 beschriebenen analog ist, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft, wurde 4-Carboxyanthranilsäure (14,2 g) mit Formamid unter Erhalt von 7-Carboxychinazolin-4-on (8,5 g) umgesetzt. Ein Gemisch aus einem Teil (4 g) des so erhaltenen Materials, Methanol (40 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) wurde 6 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und der Niederschlag wurde isoliert. So ergab sich 7-Methoxycarbonylchinazolin-4-on (5,7 g).
  • Ein Gemisch aus einem Teil (0,5 g) des so erhaltenen Materials, Phosphorylchlorid (2 ml) und DMF (1 Tropfen) wurde 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde unter Erhalt von 4-Chlor-7-methoxycarbonylchinazolin eingedampft, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 3
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6-methylchinazolin (0,5 g), 3- Methylanilin (0,33 g) und Isopropanol (10 ml) wurde 1 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit kaltem Isopropanol und mit Diethylether gewaschen. So ergab sich 6-Methyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,61 g, 76 %), Fp.: 243 - 245ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,38 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 7,1 - 8,0 (m, 6H), 8,77 (s, 1H), 8,88 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 67,0 5,5 14,5
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;. HCl erfordert: 67,2 5,6 14,7.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-methylchinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 6-Methylchinazolin-4-on (10 g, J. Med. Chem. 1989, 32, 847), Phosphorylchlorid (12,5 ml), N,N- Dimethylanilin (14,25 ml) und Toluol (150 ml) wurde 2,5 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Eis gegossen, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz in Form eines Feststoffs (10,4 g, 93 %), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 4
  • Ein Gemisch aus 7-Methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,106 g), Natriumethanthiolat (0,336 g) und DMF (5 ml) wurde 4 h gerührt und auf 140ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 45:55:0,2 V/V-Gemisches aus Wasser, Methanol und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. 50 ergab sich 7-Hydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,068 g, 41 %), Fp.: 52 - 60ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 51,6 3,6 10,3
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;O. 1,4CF&sub3;COH erfordert: 52,0 3,5 10,2.
    • Beispiel 5
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 4 beschriebenen analog ist, wurde 6,7-Dimethoxy-4-(3'-chloranilino)chinazolin mit Natriumethanthiolat unter Erhalt von 6,7-Dihydroxy-4-(3'-chloranilino)chinazolin mit 68 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 233 - 235ºC.
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 46,3 2,7 10,0
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub0;ClN&sub3;O&sub2;. 1,18CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 46,6 2,7 10,0.
    • Beispiel 6
  • Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß das geeignete Anilin anstelle von 3-Methylanilin verwendet wurde, und wo zweckmäßig, daß das geeignete substituierte 4-Chlorchinazolin anstelle von 4- Chlor-6,7-dimethoxychinazolin verwendet wurde. So ergaben sich die in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Hydrochlorid-Salze, deren Strukturen durch protonenmagnetische Resonanzspektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt wurden. Tabelle II Beispiel 6 Verbdg. Nr. 6,7-Dimethoxy 6,7-Dimethyl 6-Dibrommethyl 3'-Trifluormethyl 4'-Fluor-3'-trifluormethyl 4'-Fluor 3'-Methyl 3'-Chlor
    • Anmerkungen:
  • a. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 52,9 4,0 10,6
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub2;. HCl. 0,1(CH&sub3;)&sub2;CHOH
  • erfordert: 53,0 4,0 10,7;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,0 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 11,59 (breit s, 1H).
  • b. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 50,3 3,7 9,9
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;F&sub4;N&sub3;O&sub2;. HCl. 0,5EtOH
  • erfordert: 50,7 3,6 9,9;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,0 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,1 - 8,25 (m, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 11,76 (s, 1H).
  • c. Das Produkt, das zunächst in Form des Hydrochlorid-Salzes erhalten wurde, wurde folgendermaßen in die entsprechende freie Base umgewandelt. Das Salz wurde zwischen Ethylacetat und 1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Das so erhaltene Material wurde unter Ethylacetat trituriert. So ergab sich die benötigte freie Base, Fp.: 227 - 230ºC;
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,94 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,16 - 7,25 (m, 3H), 7,7 - 7,8 (m, 3H), 8,40 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,1 4,7 13, 8
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;FN&sub3;O&sub2; erfordert: 64,2 4,7 14,0.
  • d. Zwei Äquivalente Triethylamin wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben, bevor das Reaktionsgemisch 3 h unter Rückfluß erhitzt wurde. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Isopropanol unter Erhalt des gewünschten Produkts umkristallisiert.
  • e. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 70,7 6,3 14,3
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;. 0,7HCl erfordert: 70,7 6,15 14,5;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 2,5 (s, 6H), 7,1 - 7,7 (m, 5H), 8,56 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6,7-dimethylchinazolin wurde aus 4,5-Dimethylanthranilsäure (Acta Chemica Scand. 1967, 21, 983) unter Anwendung von Verfahren erhalten, die denen in dem Teil von Beispiel beschriebenen analog sind, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • f. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 58,2 5,9 10,6
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;ClN&sub3;. 1,3HCl. 0,8(CH&sub3;)&sub2;CHOH
  • erfordert: 58,2 5,8 11,0;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,5 (s, 6H), 7,37 (m, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,96 (t, 1H), 8,74 (s, 1H) , 8,92 (s, 1H), 11,5 (breit s, 1H).
  • g. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 41,4 3,4 9,1
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;BrN&sub3;. HCl. 1,1H&sub2;O
  • erfordert: 41,4 3,5 9,1;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,38 (s, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 11,7 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-dibrommethylchinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6-methylchinazolin (7,3 g) [durch Umsetzung von 6-Methyl-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin (europäische Patentanmeldung 86 304 148.9) mit Thionylchlorid erhalten], N-Bromsuccinimid (7,32 g), Dibenzoylperoxid (0,1 g) und Tetrachlorkohlenstoff (200 ml) wurde 6 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergaben sich der Reihe nach 4-Chlor-6-dibrommethylchinazolin (0,5 g) und 6-Brommethyl-4-chlorchinazolin (4 g).
    • Beispiel 7
  • Ammoniumformiat (3,6 g) wurde zu einem gerührten Gemisch aus 4-(3'-Methylanilino)-7-nitrochinazolin (4 g), 10 % Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (0,4 g) und Ethanol (200 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. So ergab sich 7-Amino- 4-(3'-methylanilino)chinazolin (3,39 g), Fp.: 196 - 197ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 3H), 5,96 (breit s, 2H), 6,7 - 6,9 (m, 3H), 7,23 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,38 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,1 6,8 19,0
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4;. C&sub2;H&sub5;OH erfordert: 69,1 6,8 18,9.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3'-Methylanilino)-7- nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog ist, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft, wurde 4-Nitroanthranilsäure in 4-Chlor-7-nitrochinazolin umgewandelt. Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, mit der Ausnahme, daß die Reaktanten bei Raumtemperatur 20 min zusammen gerührt wurden, wurde 4-Chlor-7-nitrochinazolin mit 3-Methylanilin unter Erhalt von 4-(3'-Methylanilino)-7-nitrochinazolin umgesetzt.
    • Beispiel 8
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, wurde 4-(3'-Methylanilino)-6- nitrochinazolin unter Erhalt von 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 43 % Ausbeute reduziert. Fp.: 205 - 206ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 3H), 5,6 (breit s, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,2 - 7,7 (m, 6H), 8,34 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 71,7 5,7 22,4
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;N&sub4; erfordert: 72,0 5,6 22,4.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3'-Methylanilino)-6- nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem ersten Absatz des Teils von Beispiel 1 beschriebenen analog ist, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft, wurde 5-Nitroanthranilsäure mit Formamid unter Erhalt von 6- Nitrochinazolin-4-on mit 82 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 268 - 271ºC.
  • Ein Gemisch aus 6-Nitrochinazolin-4-on (10 g), Phosphorpentachlorid (16,4 g) und Phosphorylchlorid (20 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde Hexan (700 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0ºC 16 h aufbewahrt. Der Niederschlag wurde isoliert und zwischen Chloroform (700 ml) und Wasser (550 ml) ausgeschüttelt. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von 2N wäßriger Natriumhydroxid- Lösung basisch gemacht und mit Chloroform (2 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 4-Chlor- 6-nitrochinazolin (1,6 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einem Gemisch aus 4-Chlor-6-nitrochinazolin (0,25 g) und Isopropanol (5 ml) wurde 3-Methylanilin (0,139 g) gegeben, und das Gemisch wurde 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Hexan und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich ein Öl, das durch Trituration unter einem Gemisch aus Diethylether und Isopropanol fest wurde. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-nitrochinazolin (0,09 g, 26 %),
  • Fp.: 248 - 249ºC.
  • Massenspektrum: (P+1) m/e 281.
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,0 4,5 18,6
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;. 0,25(CH&sub3;)&sub2;CHOH
  • erfordert: 64,1 4,8 18,9.
    • Beispiel 9
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, wurde 4-(3'-Chloranilino)-6- nitrochinazolin unter Erhalt von 6-Amino-4-(3'-chloranilino)chinazolin mit 18 % Ausbeute reduziert, Fp.: > 150ºC (zersetzt sich).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 7,27 (m, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,97 (t, 1H), 8,60 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 56,4 4,5 18,4
  • C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub1;ClN&sub4;. 0,5HCl. 0,5H&sub2;O
  • erfordert: 56,4 4,2 18, 8.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3'-Chloranilino)-6- nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Zu einem gerührten Gemisch 4-Chlor-6-nitrochinazolin (5 g) und Isopropanol (40 ml) wurden der Reihe nach Triethylamin (2,53 g) und 3-Chloranilin (3,35 g) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 1 h auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Niederschlag wurde isoliert und mit Diethylether gewaschen. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz (5,09 g), Fp.: 272 - 274ºC.
    • Beispiel 10
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, wurde 6-Nitro-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin unter Erhalt von 6-Amino-4-(3'- trifluormethylanilino)chinazolin mit 38 % Ausbeute reduziert, Fp.: 190 - 192ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 5,7 (breit s, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,23 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,42 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 57,4 3,6 17,6
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub1;F&sub3;N&sub4;. 0,5H&sub2;O erfordert: 57,5 3,8 17,9.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-Nitro-4-(3'trifluormethylanilino)chinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 4-Chlor-6-nitrochinazolin (4,5 g) und Isopropanol (30 ml) wurden der Reihe nach Triethylamin (3,46 g) und 3-Trifluormethylanilin (3,46 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich die benötigte Ausgangssubstanz (1,76 g), Fp.: 206 - 207ºC.
    • Beispiel 11
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,5 g) in DMA (5 ml) wurde Essigsäureanhydrid (0,204 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde aus einem 4:1:2 Gemisch aus Isopropanol, Aceton und Wasser umkristallisiert. So ergab sich 6-Acetamido-4- (3'-methylanilino)chinazolin (0,413 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,12 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,68 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,6 5,5 19,1
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;N&sub4;O erfordert: 69,8 5,5 19,2.
    • Beispiel 12
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 11 beschriebenen analog ist, wurde 6-Amino-4-(3'-chloranilino)chinazolin mit Essigsäureanhydrid unter Erhalt von 6-Acetamido-4-(3'-chloranilino)chinazolin mit 50 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 260 - 262ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,13 (s, 3H), 7,13 (m, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,8 (m, 3H), 8,03 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,87 (breit s, 1H), 10,24 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 61,2 4,1 18,0
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClN&sub4;O erfordert: 61,4 4,2 17,9.
    • Beispiel 13
  • Zu einer gerührten Lösung von 7-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,206 g) in DMA (4 ml) wurde 2- Methoxyacetylchlorid (0,094 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in ein Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser eingegossen. Das Gemisch wurde durch Zugabe von verdünnter wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 9 basisch gemacht. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter anfänglicher Verwendung eines 100:1 Gemisches aus Methylenchlorid und Ethanol und dann ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-(2-Methoxyacetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,085 g), Fp.: 222ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,9 - 7,9 (m, 4H), 8,21 (d, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,2 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 66,6 5,7 17,0
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;. 0,1H&sub2;O erfordert: 66,7 5,6 17,3.
    • Beispiel 14
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 13 beschriebenen analog ist, mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt statt auf 100ºC erhitzt wurde, wurde 6-Amino-4-(3'-chloranilin)chinazolin mit 2-Methoxyacetylchlorid unter Erhalt von 6-(2-Methoxyacetamido)-4-(3-chloranilino)chinazolin mit 41 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 177 - 180ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,44 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,8 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,71 (d, 1H), 9,9 (s, 1H), 10,05 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 59,7 4,4 16,2
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2; erfordert: 59,6 4,4 16,3.
    • Beispiel 15
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,2 g), Triethylamin (0,181 g) und Methylenchlorid (10 ml), das auf 3ºC gekühlt worden war, wurde Benzolsulfonylchlorid (0,158 g) gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-Benzolsulfonamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,05 g), Fp.: 180 - 185ºC (zersetzt sich).
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 61,5 4,8 13,4
  • C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;S. H&sub2;O erfordert: 61,7 4,4 13,7.
    • Beispiel 16
  • Zu einem Gemisch aus 7-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,2 g), Kaliumcarbonat (0,218 g) und DMA (6 ml) wurde 2- Bromethanol (0,109 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h gerührt und auf 110ºC erhitzt. Dann wurden periodisch weitere Portionen 2-Bromethanol (3 x 0,109 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 5 h auf 110ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethanol als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Produkt wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie unter anfänglicher Verwendung eines 25:75:0,2 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure und schließlich eines 50:50:0,2 Gemisches aus diesen Lösungsmitteln als Elutionsmittel weiter gereinigt. So ergab sich 7-(2-Hydroxyethylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,027 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,34 (t, 2H), 6,8 - 7,5 (m, 7H), 8,37 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,79 (s, 1H).
    • Beispiel 17
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 16 beschriebenen analog ist, wurde 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 2-Bromethylmethylether unter Erhalt von 6-(2-Methoxyethylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 20 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 163 - 167ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3; + CD&sub3;CO&sub2;D): 2,39 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,4 - 7,7 (m, 6H), 8,6 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 56,4 5,0 13,1
  • C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;O. CF&sub3;CO&sub2;H erfordert: 56,8 5,0 13,3.
    • Beispiel 18
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, wurde 7-(3-Dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin unter Erhalt von 6-Amino-7-(3-dimethylaminopropylamino)-4-(3'- methylanilino)chinazolin mit 56 % Ausbeute reduziert, Fp.: 60 - 66ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,84 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 2,31 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 8,24 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 66,5 7,6 22,8
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub6;. 0,66H&sub2;O erfordert: 66,3 7,6 23,2.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 7-(3-Dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus 4-Chloranthranilsäure (17,2 g) und Formamid (10 ml) wurde 45 min gerührt und auf 130ºC erhitzt und 75 min auf 175ºC. Das Gemisch wurde auf ungefähr 100ºC abkühlen gelassen, und dann wurde 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol (50 ml) zugegeben. Die so gebildete Lösung wurde in ein Gemisch (250 ml) aus Eis und Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Chlorchinazolin-4-on (15,3 g, 85 %).
  • Ein Teil (6 g) des so erhaltenen Materials wurde portionsweise zu einem gerührten Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (12 ml) und rauchender Salpetersäure (12 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min auf 110ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen. Der Feststoff wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Chlor-6-nitrochinazolin-4-on (6,89 g, 92 %).
  • Ein Gemisch aus einem Teil (4 g) des so erhaltenen Materials, Thionylchlorid (30 ml), Phosphorylchlorid (5 ml) und DMF (10 Tropfen) wurde 4 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Ein Gemisch aus dem Rückstand, 3'-Methylanilin (1,89 g) und Isopropanol (25 ml) wurde 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff wurde mit Isopropanol und mit Diethylether gewaschen. So ergab sich 7-Chlor-4- (3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin (3,74 g, 67 %), Fp.: 271 - 274ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,72 (s, 1H).
  • Zu einer gerührten Lösung eines Teils (0,75 g) des so erhaltenen Materials in DMA (20 ml) wurde 3-Dimethylaminopropylamin (2,44 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h auf 70ºC erhitzt und eine weitere Stunde auf 90ºC. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde unter Wasser unter Erhalt eines Feststoff trituriert. Der Feststoff wurde in heißes Methanol aufgenommen. Dann wurde Wasser zugegeben und die Lösung wurde abkühlen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert und getrocknet. So ergab sich 7-(3-Dimethylaminopropylamino)-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin (0,47 g, 52 %), Fp.: 112 - 118ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,61 (m, 2H), 2,2 - 2,3 (3 s's, 9H), 2,39 (t, 2H), 3,39 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,42 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 10,07 (breit s, 1H).
    • Beispiel 19
  • Ein Gemisch aus 6,7-Dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (4 g), Natriumethanthiolat (9,8 g) und DMF (100 ml) wurde 6 h gerührt und auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und in ein Gemisch aus Ethylacetat und Wasser eingegossen. Das Gemisch wurde durch Zugabe von verdünnter wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 angesäuert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Das so erhaltene Öl wurde unter Diethylether unter Erhalt eines Feststoffs trituriert. So ergab sich 7-Hydroxy-6- methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (1,02 g) Fp.: 139 - 149ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,90 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,34 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 66,5 5,7 13,7
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;. 0,15Et&sub2;O. 0,5H&sub2;0
  • erfordert: 66,3 5,5 14,0.
    • Beispiel 20
  • Ein Gemisch aus 6,7-Dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (4 g), Natriumethanthiolat (9,8 g) und DMF (100 ml) wurde 3 h gerührt und auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von Eisessig auf pH 4 angesäuert. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Hydroxy-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,3 g), Fp.: 265 - 267ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,90 (m, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 9,24 (breit s, 1H), 9,53 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 65,2 5,2 14,0
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;. 0,67H&sub2;O erfordert: 65,5 5,6 14,3.
    • Beispiel 21
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,05 g), Kaliumcarbonat (0,074 g) und DMF (1 ml) wurde tropfenweise Bromessigsäureethylester (0,033 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-(Ethoxycarbonylmethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,051 g), Fp.: 165 - 168ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,24 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,99 (q, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,9 - 7,9 (m, 6H), 8,43 (s, 1H), 9,40 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,8 5,9 10,9
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;. 0,2H&sub2;O erfordert: 64,7 5,8 11,3.
    • Beispiel 22
  • Das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 2-Jodacetamid anstelle von Bromessigsäureethylester verwendet wurde. So ergab sich 7- (Carbamoylmethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 91 % Ausbeute, Fp.: 214 - 222ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,9 - 7,9 (m, 6H), 8,45 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 47,8 4,9 11,9
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;. 0,1HI erfordert: 47,5 4,8 12,3.
    • Beispiel 23
  • Ein Gemisch aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,556 g), 2-Bromethanol (0,153 ml), Kaliumcarbonat (0,819 g) und DMF (10 ml) wurde 3 h gerührt und auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 19:1 Gemisches aus Ethylacetat und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Dann wurde das Produkt durch Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung eines 50:50:0,2 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel weiter gereinigt. So ergab sich 7-(2-Hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,154 g), Fp.: 122 - 124ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,81 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,17 (t, 2H), 6,9 - 7,9 (m, 6H), 8,45 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 52,9 4,9 8,7
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub3;. 1,1CF&sub3;CO&sub2;H. 0,5H&sub2;O
  • erfordert: 52,7 4,6 9,1.
    • Beispiel 24
  • Das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 2-Bromethylmethylether anstelle von Bromessigsäureethylester verwendet wurde, und daß das Gemisch bei Raumtemperatur 16 h gerührt wurde. So ergab sich 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin in Form eines farblosen Öls. Das Öl wurde in Ethylacetat (2 ml) gelöst, und dann wurde eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zugegeben. So ergab sich das Hydrochlorid-Salz des Produkts mit einer Gesamtausbeute von 73 %, Fp.: 211 - 227ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,78 (q, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,31 (q, 2H), 6,9 - 7,6 (m, 5H), 8,23 (s, 1H), 8,75 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 61,2 6,0 10,9
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3;. 0,9HCl erfordert: 61,2 5,9 11,3.
    • Beispiel 25
  • Ein Gemisch aus 7-(Ethoxycarbonylmethoxy)-6-methoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,262 g), 2N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (2 ml) und 1,4-Dioxan (2 ml) wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 2N wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die Azidität wurde durch Zugabe von wäßriger Ammoniumhydroxid- Lösung auf pH 6 verringert. Der Niederschlag wurde isoliert und getrocknet. So ergab sich 7-(Carboxymethoxy)-6-methoxy- 4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,159 g), Fp.: 215 - 222ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,9 - 7,9 (m, 6H), 8,41 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 53,5 5,0 10,5
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub6;NaN&sub3;O&sub4;. 2,3H&sub2;O erfordert: 53,6 5,1 10,4.
    • Beispiel 26
  • Ein Gemisch aus 7-(2-Hydroxyethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,23 g), DMF (1 Tropfen) und Thionylchlorid (5 ml) wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft.
  • Der Rückstand wurde in DMF (3 ml) gelöst, und die Lösung wurde mit Dimethylamin-Gas gesättigt. Die Lösung wurde gerührt und 3 h auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen- Säulenchromatographie unter Verwendung eines 50:50:0,2 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-(2-Dimethylaminoethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,24 g), Fp.: 97 - 100ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,66 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,57 (t, 2H), 7,1 - 8,2 (m, 6H), 8,78 (s, 1H), 10,82 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 46,4 4,2 8,8
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;. 2,6CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 46,6 4,1 8,6.
    • Beispiel 27
  • Zu einem Gemisch aus 6,7-Dihydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,534 g), Kaliumcarbonat (1,1 g) und DMA (10 ml) wurde 2-Jodethanol (0,327 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen- Säulenchromatographie unter Verwendung eines 50:50:0,2 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6,7-Di-(2-hydroxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,049 g), Fp.: 96 - 102ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 3,85 (m, 4H), 4,23 (m, 4H), 7,05 - 7,55 (m, 5H), 8,06 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 10,78 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 49,2 4,5 7,9
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4;. 1,6CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 49,5 4,2 7,8.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6,7-Dihydroxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin wurde mit 77 % Ausbeute aus 6,7- Dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin unter Anwendung eines Verfahrens erhalten, das dem in Beispiel 4 beschriebenen analog ist.
    • Beispiel 28
  • Eine Lösung von 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin in DMF (3 ml) wurde mit Dimethylamin-Gas gesättigt, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 17:3 Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene Feststoff (0,308 g) wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie unter Verwendung eines 3:2:0,01 Gemisches aus Wasser, Methanol und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel weiter gereinigt. So ergab sich 6-Dimethylaminomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,172 g), Fp. 174 - 177ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 2,85 (s, 6H), 4,47 (s, 2H), 7,0 - 8,1 (m, 6H), 8,66 (d, 1H), 8,85 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 49,2 4,2 10,4
  • C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub0;N&sub4;. 2,25CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 49,2 4,1 10,2.
    • Beispiel 29
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 28 beschriebenen analog ist, wurde 6-Brommethyl-4-chlorchinazolin mit 3-Methylanilin umgesetzt und das so gebildete Produkt wurde mit Piperazin umgesetzt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-(piperazin-1-ylmethyl)chinazolin mit 45 % Ausbeute, Fp.: 175 - 178ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,38 (s, 3H), 2,73 (m, 4H), 3,17 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 7,1 - 8,1 (m, 6H), 8,66 (d, 1H), 8,90 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 43,0 3,7 9,0
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub5;. 3,9CF&sub3;CO&sub2;H erfordert: 42,9 3,5 9,0.
    • Beispiel 30
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 28 beschriebenen analog ist, wurde 6-Brommethyl-4-chlorchinazolin (0,5 g) mit 3-Methylanilin (0,204 g) umgesetzt.
  • Ein Gemisch aus dem so gebildeten Produkt und dem Natriumsalz von 2-Mercaptoethanol [durch Umsetzung von 2-Mercaptoethanol (0,38 g) mit Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Mineralöl, 0,17 g) in DMA (5 ml) hergestellt] wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie unter Verwendung eines 11:9:0,04 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-(2-Hydroxyethylthiomethyl)-4- (3'-methylanilino)chinazolin (0,38 g), Fp.: 93 - 94ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,1 - 8,1 (m, 6H), 8,60 (d, 1H), 8,84 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 54,1 4,5 9,3
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;OS. 1,1CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 53,8 4,5 9,3.
    • Beispiel 31
  • Ein Gemisch aus 7-Methoxycarbonyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (1,3 g) und 2N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (10 ml) wurde 4 h gerührt und auf 40ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und durch Zugabe von Eisessig auf pH 6 angesäuert. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Carboxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (1,16 g), Fp.: > 280ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s 3H), 6,98 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,18 (m, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 9,88 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 67,3 4,8 14,8
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;N&sub3;O&sub2;. 0,3H&sub2;O erfordert: 67,3 4,8 14,7.
    • Beispiel 32
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Carboxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,3 g) und THF (5 ml) wurden der Reihe nach Chlorameisensäureethylester (0,146 g) und Triethylamin (0,162 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde Natriumborhydrid (0,123 g) zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von 2N wäßriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wurde durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Ammoniumhydroxid-Lösung auf pH 9 basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-Hydroxymethyl-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,125 g), Fp.: 175 - 177ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 4,70 (d, 2H), 5,45 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,2 - 7,7 (m, 5H), 8,50 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,64 (s, 1H).
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 72,2 5,8 15,8
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O erfordert: 72,4 5,7 15,8.
    • Beispiel 33
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 11 beschriebenen analog ist, wurde 6-Amino-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin mit Essigsäureanhydrid unter Erhalt von 6-Acetamido-4-(3'-trifluormethylanilino)chinazolin mit 87 % Ausbeute in Form eines Feststoffs umgesetzt.
  • NMR-Spektrum (CDSOCD&sub3;): 2,14 (s, 3H), 7,45 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,73 (d, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 58,7 3,9 16,1
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub3;F&sub3;N&sub4;O erfordert: 59,0 3,8 16,5.
    • Beispiel 34
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, wurde das geeignet substituierte 4-Chlorchinazolin mit dem geeigneten Anilin unter Erhalt der in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen in Form der Hydrochlorid-Salze umgesetzt, deren Strukturen durch protonenmagnetische Resonanzspektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt wurden. Tabelle III Beispiel 34 Verbdg.-Nr. 6-Methoxy 6-Hydroxy 6-Trifluormethyl 6,7-Dimethoxy 3'-Methyl 3'-Chlor 3'-Chlor-4'-fluor 3'-Chlor-4'-cyano 3',4'-Dichlor 3'-Nitro Wasserstoff Tabelle III (Fortsetzung) Beispiel 34 Verbdg.-Nr. 6,7-Dimethoxy 4'-Chlor-3'nitro 4'-Fluor-3'nitro
    • Anmerkungen:
  • a. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 63,1 5,2 13,5
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O. 1,1HCl erfordert: 62,9 5,3 13,8;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 11,63 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-methoxychinazolin wurde aus 5-Methoxyanthranilsäure erhalten, und zwar unter Anwendung von Verfahren, die den in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog sind, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • Die als Ausgangssubstanz verwendete 5-Methoxyanthranilsäure wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure (60,5 g) und Thionylchlorid (113 ml) wurde 4 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Das so erhaltene Material wurde zu einer Lösung gegeben, die durch Zugabe von Natrium (15,2 g) zu Methanol (250 ml) erhalten wurde. Das Gemisch wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 5- Methoxy-2-nitrobenzoesäuremethylester in Form eines Öls (22,5g).
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material, 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (2,1 g), Ethanol (200 ml) und Ammoniumformiat (25,2 g) wurde 2 h gerührt und auf 70ºC erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer verdünnten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 2-Amino-5- methoxybenzoesäuremethylester (15,2 g) eingedampft.
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material, 2N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung (150 ml) und 1,4-Dioxan (50 ml) wurde 3 h gerührt und auf 40ºC erhitzt. Der Großteil des 1,4-Dioxans wurde abgedampft, der wäßrige Rückstand wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 4 angesäuert, und die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 5-Methoxyanthranilsäure (14,1 g) eingedampft.
  • b. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 55,4 4,0 12,8
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClN&sub3;O. 1,1HCl erfordert: 55,2 4,0 12,9;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,02 (s, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,95 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 8,91 (s, 1H), 11,62 (s, 1H).
  • c. Als geeignetes Chinazolin wurde 6-Acetoxy-4- chlorchinazolin verwendet, und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 58,6 5,3 13,4
  • C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub3;O. 1HCl. 1H&sub2;O
  • erfordert: 58,9 5,2 13,7;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 11,22 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-Acetoxy-4- chlorchinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog ist, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft, wurde 5-Hydroxyanthranilsäure in 6-Hydroxychinazolin-4-on umgewandelt. Zu einem Gemisch aus 6-Hydroxychinazolin-4-on (2 g), Triethylamin (1,37 g) und DMF (60 ml) wurde tropfenweise Essigsäureanhydrid (1,38 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde unter Erhalt von 6-Acetoxychinazolin-4-on eingedampft, das mit Thionylchlorid umgesetzt wurde, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog ist, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • d. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 54,1 3,7 11,7
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;F&sub3;N&sub3;O. 1HCl erfordert: 54,0 3,7 11,8;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,51 (d, 2H), 8,07 (m, 2H), 8,91 (m, 2H), 11,45 (s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-trifluormethoxychinazolin wurde aus 5-Trifluormethoxyanthranilsäure erhalten, und zwar unter Anwendung von Verfahren, die zu den in dem Teil von Beispiel 1 beschriebenen analog sind, der die Herstellung von Ausgangssubstanzen betrifft.
  • e. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 51,7 3,7 11,1
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClFN&sub3;O&sub2;. 1HCl erfordert: 51,9 3,8 11,4;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,01 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,1 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 11,74 (s, 1H).
  • f. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,04 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,93 (s, 1H).
  • g. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 49,7 3,7 11,0
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;Cl&sub2;N&sub3;O&sub2;. 1HCl erfordert: 49,7 3,65 10,9;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,01 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,36 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,91 (s, 1H) , 11,55 (s, 1H).
  • h. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 53,1 4,2 15,3
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub4; 1HCl erfordert: 53,0 4,2 15,4;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,0 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,11 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 11,58 (s, 1H).
  • i. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 59,1 5,0 12,7
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;. 1HCl. 0,35H&sub2;O
  • erfordert: 59,3 5,2 13,0;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,99 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,1 - 7,6 (m, 4H), 7,68 - 7,75 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).
  • j. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 48,3 3,5 13,5
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;ClN&sub4;O&sub4;. 1HCl erfordert: 48,4 3,5 14,1;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,01 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 7,34 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,94 (s, 1H), 11,87 (s, 1H).
  • k. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 50,7 3,4 14,2
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;FN&sub4;O&sub4;. 1HCl erfordert: 50,5 3,7 14,7;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 4,0 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 11,9 (breit s, 1H).
    • Beispiel 35
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Brommethyl-4-chlorchinazolin (0,3 g) in DMF (3 ml) wurde tropfenweise 3- Methylanilin (0,123 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurde Diethylether (10 ml) zugegeben, und der Niederschlag wurde isoliert. So ergab sich 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 32 % Ausbeute, Fp.: > 26ºC (zersetzt sich):
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,96 (d, 1H), 11,59 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 56,5 4,6 12,3
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;BrN&sub3;. 0,25HCl erfordert: 56,9 4,3 12,4.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-Brommethyl-4-chlorchinazolin wurde wie in Anmerkung g unter Tabelle II in Beispiel 6 beschrieben erhalten.
    • Beispiel 36
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, wurde 6,7-Dimethoxy-4-(3'-methylanilino)-5-nitrochinazolin unter Erhalt von 5-Amino-6,7- dimethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin reduziert, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde. So ergab sich das benötigte Produkt mit 55 % Ausbeute, Fp.: 181 - 182ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,30 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,51 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,90 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 65,4 5,9 17,6
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;. 0,15H&sub2;O erfordert: 65,2 5,8 17,9.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6,7-Dimethoxy-4-(3'- methylanilino)-5-nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
  • Zu einem gerührten Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (30 ml) und rauchender Salpetersäure (30 ml), das auf 0ºC gekühlt worden war, wurde portionsweise 6,7-Dimethoxychinazolin-4-on (10 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde auf ein Gemisch aus Eis und Wasser (500 ml) gegeben. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 6,7-Dimethoxy-5-nitrochinazolin-4- on (9,51 g).
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, wurde die so erhaltene Verbindung in 6,7-Dimethoxy-4-(3'-methylanilino)-5-nitrochinazolin mit 71 % Ausbeute umgewandelt, Fp.: 151 - 155ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,30 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,75 (m, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
    • Beispiel 37
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 7 beschriebenen analog ist, mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch 2 h auf 70ºC erhitzt wurde, wurde 4-(3'- Methylanilino)-7-methylthio-6-nitrochinazolin zu 6-Amino-4- (3'-methylanilino)-7-methylthiochinazolin reduziert, das durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt wurde. So ergab sich das benötigte Produkt mit 22 % Ausbeute, Fp.: 217 - 218ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,33 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 5,34 (breit s, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 8,47 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,8 5,4 18,7
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;S erfordert: 64,8 5,4 18,9.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-(3'-Methylanilino)-7- methylthio-6-nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:
  • Ein Gemisch aus 4-Chloranthranilsäure (17,2 g) und Formamid (10 ml) wurde 45 min gerührt und auf 130ºC erhitzt und 75 min auf 175ºC. Das Gemisch wurde auf ungefähr 100ºC abkühlen gelassen, und dann wurde 2-(2-Ethoxyethoxy)ethanol (50 ml) zugegeben. Die so gebildete Lösung wurde in ein Gemisch (250 ml) aus Eis und Wasser eingegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Chlorchinazolin-4-on (15,3 g, 85 %).
  • Nach der Wiederholung dieser Umsetzung wurde 7-Chlorchinazolin-4-on (30 g) portionsweise zu einem gerührten Gemisch aus konzentrierter Schwefelsäure (60 ml) und rauchender Salpetersäure (60 ml), das auf 0ºC gekühlt worden war, gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 30 min auf 110ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und auf ein Gemisch aus Eis und Wasser (1 l) gegossen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 7-Chlor-6-nitrochinazolin-4-on (38,1 g).
  • Unter Anwendung von Verfahren, die zu den in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, wurde das so erhaltene Material in 7-Chlor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin mit 59 % Ausbeute umgewandelt, Fp.: 271 - 274ºC.
  • Ein Teil (0,9 g) des so erhaltenen Materials wurde in DMA (15 ml) gelöst. Dann wurde Natriummethanthiolat (0,44 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde das Gemisch durch Zugabe von Eisessig angesäuert. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde unter Methylenchlorid trituriert. Der so erhaltene Feststoff wurde zwischen Methylenchlorid und einer verdünnten wäßrigen Ammoniumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 4-(3'-Methylanilino)-7-methylthio-6-nitrochinazolin (0,473 g) eingedampft, Fp.: 230 - 231ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,33 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 6,97 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,70 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 58,6 4,6 17,2
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;S erfordert: 58,8 4,3 17,1.
    • Beispiel 38
  • Ein Gemisch aus 7-Methoxy-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin (0,4 g), 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle- Katalysator (0,06 g), DMF (5 ml) und Ethanol (20 ml) wurde 5 h unter einer Atmosphäre Wasserstoff gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Umkehrphasensilica unter Verwendung absteigend polarer Gemische aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergaben sich der Reihe nach:--
  • 6-Hydroxyamino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,038 g), Fp.: 130 - 147ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,48 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,70 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 44,0 3,5 10,5
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;. 1H&sub2;O. 2CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 44,3 3,7 10,7;
  • und 6-Amino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,049 g), Fp.: 85 - 95ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,69 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 52,3 4,0 13,0
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O. 1,3CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 52,1 4,0 13,1.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 7-Methoxy-4-(3'- methylanilino)-6-nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Zu einer methanolischen Lösung von Natriummethoxid [durch Zugabe von Natrium (0,055 g) zu Methanol (5 ml) hergestellt] wurde portionsweise 7-Chlor-4-(3'-methylanilino)- 6-nitrochinazolin (0,35 g) gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und 1 h unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde eine zweite Portion Natrium (0,069 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 5 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Umkehrphasensilica unter anfänglicher Verwendung eines 50:50:0,2 Gemisches aus Wasser, Methylenchlorid und Trifluoressigsäure und dann absteigend polarer Gemische aus Wasser, Methanol und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-Methoxy-4-(3'- methylanilino)-6-nitrochinazolin (0,81 g), Fp.: 149 - 154ºC.
    • Beispiel 39
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (2,5 g), Kaliumcarbonat (3,69 g) und DMF (60 ml) wurde 1,2-Dibromethan (10,9 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt, dann 2 h auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (2,8 g), Fp.: 86 - 89ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,89 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,51 (t, 2H), 7,21 (5, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 9,46 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 55,7 5,9 11,9
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;Br N&sub3;O&sub2;. 0,9DMF
  • erfordert: 55,5 5,6 11,7.
    • Beispiel 40
  • Ein Gemisch aus 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,25 g) und Anilin (4 ml) wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7-(2-Anilinoethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,169 g), Fp.: 160 - 162ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,66 (d, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,12 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,50 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,6 6,2 13,6
  • C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;. 0,75H&sub2;O erfordert: 69,6 6,2 13,5.
    • Beispiel 41
  • Ein Gemisch aus 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,25 g) und Morpholin (4 ml) wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und einer verdünnten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether unter Erhalt von 6-Methoxy-4-(3'-methylanilino)-7-(2- morpholinoethoxy)chinazolin (0,198 g) trituriert, Fp.: 168 - 170ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3; + CD&sub3;CO&sub2;D): 2,35 (s, 3H), 3,15 (t, 4H), 3,81 (t, 4H), 3,96 (s, 3H), 6,93 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,58 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,3 6,9 13,8
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub3;. 0,9H&sub2;O erfordert: 64,3 6,8 13,6.
    • Beispiel 42
  • Zu einer gerührten Lösung von 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,2 g) in DMA (1 ml) wurde 2- Methoxyacetylchlorid (0,085 g) gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Dann wurde eine zweite Portion 2-Methoxyacetylchlorid (0,085 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 3 h auf 45ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde Ethylacetat (5 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Ethylacetat und mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. So ergab sich 6-Methoxy-7-(2-methoxyacetoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,218 g), Fp.: 215 - 219ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,37 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 53,5 5,8 10,0
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;. 1HCl. 2H&sub2;O
  • erfordert: 53,5 5,6 9,9.
    • Beispiel 43
  • Ein Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,25 g), Benzoylchlorid (0,149 g), Triethylamin (2 ml) und DMF (2 ml) wurde 3 h gerührt und auf 100ºC erhitzt. Dann wurde eine weitere Portion Benzoylchlorid (0,296 g) zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 3 h auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;)und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Benzamido-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,142 g), Fp. 243 - 245ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,6 (m, 5H), 7,79 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,90 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 10,55 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 73,2 5,0 15,4
  • C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;N&sub4;O. 0,25H&sub2;O erfordert: 73,6 5,2 15,6.
    • Beispiel 44
  • Ein Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,75 g), 3-Chlorformylpropionsäuremethylester (0,451 g), Triethylamin (0,303 g) und Toluol (6 ml) wurde 4 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6- (3-Methoxycarbonylpropionamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,46 g), Fp.: 202 - 203ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 2,68 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,70 (d, 1H), 9,8 (s, 1H), 10,3 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 65,3 5,5 14,8
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3; erfordert: 65,2 5,5 15,0.
    • Beispiel 45
  • Ein Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,5 g), 4-Chlorbuttersäuremethylester (1 ml) und Triethylamin (0,55 ml) wurde 4 h gerührt und auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 20:1 Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6- (3-Methoxycarbonylpropylamino)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,32 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,92 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,23 (m, 4H), 3,61 (s, 3H), 6,22 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,25 (s, 1H).
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material und Diphenylether (0,5 ml) wurde 3 h gerührt und auf 160ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 20:1 Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chinazolin (0,053 g), Fp.: 212 - 215ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,15 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 4,01 (t, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,88 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,8 5,0 14,9
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;N&sub4;O. 0,75CH&sub2;Cl&sub2;. 0,5H&sub2;O
  • erfordert: 64,4 5,4 14,6.
    • Beispiel 46
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,39 g) und THF (15 ml), das auf -2ºC gekühlt worden war, wurde Phenylisocyanat (0,193 g) gegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei 5ºC gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 20:1 Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-(3-phenylureido)chinazolin (0,335 g), Fp.: 224 - 226ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 6,94 (d, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 9,75 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 65,2 5,5 17,2
  • C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub5;O. 2H&sub2;O erfordert: 65,2 5,7 17,3.
    • Beispiel 47
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,25 g) in Wasser (5 ml) und Essigsäure (0,1 ml) wurde eine Lösung von Natriumcyanat (0,195 g) in Wasser (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Umkehrphasensilica unter anfänglicher Verwendung eines 30:70:0,2 Gemisches und dann eines 45:55:0,2 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-ureidochinazolin (0,047 g), Fp.: > 230ºC (zersetzt sich).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 6,18 (s, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,79 (d, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 11,12 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 48,8 4,1 15,4
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub5;O. 1H&sub2;O. 1,3CF&sub3;CO&sub2;H
  • erfordert: 48,6 4,0 15,2.
    • Beispiel 48
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,281 g), Kaliumcarbonat (0,414 g) und DMA (4 ml) wurde Benzylchlorid (0,378 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 10 min gerührt und dann 1 h auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter anfänglicher Verwendung von Methylenchlorid und dann eines 100:3 Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 7- Benzyloxyl-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,225 g), Fp.: 203 - 205ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22 - 7,55 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,41 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 74,0 5,8 11,1
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; erfordert: 74,4 5,7 11,3.
    • Beispiel 49
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 7-Hydroxy-6-methoxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,281 g), Kaliumcarbonat (0,414 g) und DMA (3 ml) wurde Isopropylbromid (0,246 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt und dann 1 h auf 70ºC erhitzt. Das Gemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 7-Isopropoxy-6-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,28 g) eingedampft, Fp.: 218 - 221ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,36 (d, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,83 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,43 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,4 6,7 12,0
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;. 0,3H&sub2;O. 0,1EtOAc
  • erfordert: 69,0 6,6 12,4.
    • Beispiel 50
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6,7-Dihydroxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,534 g), Kaliumcarbonat (0,828 g) und DMA (10 ml) wurde Ethyljodid (0,624 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h auf 50ºC erhitzt. Dann wurde eine zweite Portion Ethyljodid (0,624 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 2 h auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter anfänglicher Verwendung von Methylenchlorid und dann ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6,7-Diethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,26 g), Fp.: 178 - 180ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,43 & 1,44 (2 t's, 6H), 2,34 (s, 3H), 4,2 (m, 4H), 6,92 (d, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,42 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,1 6,6 12,2
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2;. 0,48H&sub2;O erfordert: 68,7 6,6 12,6.
    • Beispiel 51
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6,7-Dihydroxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,534 g), Kaliumcarbonat (0,828 g) und DMA (10 ml) wurde 2-Bromethylmethylether (0,834 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. Der so erhaltene Gummi wurde in Ethylacetat (4 ml) gelöst und durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether angesäuert. Der Niederschlag wurde isoliert. So ergab sich 6,7-Di-(2-methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin-Hydrochlorid (0,292 g), Fp.: 218 - 220ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 3,36 (s, 6H), 3,75 - 3,8 (m, 4H), 4,1 - 4,5 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,79 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 59,8 6,4 9,9
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;. 1HCl erfordert: 60,0 6,2 10,0.
    • Beispiel 52
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6,7-Dihydroxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,534 g), Kaliumcarbonat (0,828 g) und DMA (20 ml) wurde 1,2-Dibromethan (0,376 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min auf 100ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6,7-Ethylendioxy-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,23 g), Fp.: 223 - 226ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 4,40 (s, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 9,38 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 67,5 5,1 13,0
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub2;. 0,33H&sub2;O. 0,25EtOAc
  • erfordert: 67,2 5,5 13,1.
    • Beispiel 53
  • Ein Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,415 g) und Morpholin (2 ml) wurde 2 h gerührt und auf 60ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Niederschlag wurde isoliert. Der so erhaltene Feststoff wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. So ergab sich 6-Morpholinomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,195 g), Fp.: 191 - 193ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 2,49 (t, 4H), 3,62 (t, 4H), 3,69 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,71 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 71,2 6,8 16,2
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;O erfordert: 71,2 6,6 16,6.
    • Beispiel 54
  • Ein Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,3 g), Anilin (0,085 g) und DMA (5 ml) wurde 2 h gerührt und auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6- Anilinomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin in Form eines Öls (0,254 g), das in Ethylacetat gelöst wurde. Dann wurde eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether zugegeben, und der so gebildete Niederschlag wurde isoliert. So ergab sich 6-Anilinomethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin-Dihydrochlorid, Fp.: 216 - 221ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,30 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 6,6 (t, 1H), 6,7 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,02 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 60,4 5,8 12,9
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;. 2HCl. 1,33H&sub2;O
  • erfordert: 60,4 5,6 12,8.
    • Beispiel 55
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'- methylanilino)chinazolin (0,3 g) und Methanol (5 ml) wurde Natriummethoxid (0,073 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Methoxymethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin in Form eines Gummis (0,045 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,36 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,07 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
    • Beispiel 56
  • Ein Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,5 g) und 2-Methoxyethanol (2,5 ml) wurde 2 h gerührt und auf 80ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-(2- Methoxyethoxymethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin in Form eines Öls (0,211 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,53 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H), 8,5 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,8 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 68,5 6,8 12,5
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub2; erfordert: 68,6 6,7 12,6.
    • Beispiel 57
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,6 g), Triethylamin (0,203 g) und DMF (2 ml) wurde Natriummethanthiolat (0,141 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich ein Öl, das unter einem Gemisch aus Mexan und Diethylether unter Erhalt von 4-(3'- Methylanilino)-6-methylthiomethylchinazolin (0,205 g) trituriert wurde, Fp.: 134 - 136ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,01 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d. 1H), 7,83 (m, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,8 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,7 5,8 14,2
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub3;S. 0,1C&sub6;H&sub1;&sub4; erfordert: 69,5 6,1 13,8.
    • Beispiel 58
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,33 g), Benzolthiol (0,11 g) und DMA (2 ml) wurde Triethylamin (0,1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-phenylthiomethylchinazolin (0,155 g), Fp.: 145 - 148ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,3 (s, 5H), 7,65 (m, 2H), 7,72 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,73 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 73,7 5,3 11,5
  • C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;S erfordert: 73,9 5,4 11,8.
    • Beispiel 59
  • Zu einem Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,32 g), Triethylamin (0,128 g) und Toluol (5 ml) wurde Succinyldichlorid (0,207 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-6-(2,5-dioxopyrrolidin- 1-yl)chinazolin (0,082 g), Fp.: > 150ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 2,90 (s, 4H), 6,98 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,75 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,95 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 64,9 5,2 15,2
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;. 0,4HCl 0,4CH&sub3;OH
  • erfordert: 64,8 5,0 15,6.
    • Beispiel 60
  • Zu einem Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (1 g), Triethylamin (0,423 g) und DMF (5 ml) wurde 3-Chloracetylchlorid (0,473 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h gerührt und auf 50ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-(2-Chloracetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,775 g), Fp.: > 290ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 9,80 (s, 1H), 10,57 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 62,6 4,5 17,1
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;ClN&sub4;O erfordert: 62,5 4,6 17,1.
    • Beispiel 61
  • Zu einem Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,5 g), Formaldehyd (37 %ige Lösung in Wasser, 0,8 ml) und Acetonitril (15 ml) wurde portionsweise Natriumcyanoborhydrid (0,2 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 min gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und 2N wäßrigem Natriumhydroxid ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von ansteigend polaren Gemischen aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Dimethylamino-4- (3'-methylanilino)chinazolin (0,237 g), Fp.: > 200ºC (zersetzt sich).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,33 (s, 3H), 3,06 (s, 6H), 6,95 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,5 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 71,2 6,3 19,4
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub4;. 0,4H&sub2;O erfordert: 71,5 6,6 19,6.
    • Beispiel 62
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 39 beschriebenen analog ist, mit der Ausnahme, daß DMA anstelle von DMF verwendet, und daß das Reaktionsgemisch 4 h auf 80ºC erhitzt wurde, wurde 6-Hydroxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 1,2-Dibromethan unter Erhalt von 6- (2-Bromethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 47 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 129 - 135ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 4,52 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,52 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 57,5 4,2 11,5
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub6;BrN&sub3;O erfordert: 57,0 4,5 11,7.
    • Beispiel 63
  • Das in Beispiel 62 beschriebene Verfahren wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 2-Bromethylmethylether anstelle von 1,2-Dibromethan verwendet wurde. So ergab sich 6-(2- Methoxyethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin mit 52 % Ausbeute, Fp.: 177 - 179ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,76 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,49 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,4 6,2 13,2
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2;. 0,1H&sub2;O erfordert: 69,4 6,2 13,5.
    • Beispiel 64
  • In eine gerührte Lösung von 6-(2-Bromethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,237 g) in DMA (5 ml) wurde Diethylamin-Gas eingeleitet, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-(2- Dimethylaminoethoxy)-4-(3'-methylanilino)chinazolin-Hydrobromid (0,177 g), Fp.: 83 - 86ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 2,5 (s, 6H), 3,09 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,54 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 56,6 5,9 13,6
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;N&sub4;O. 1HBr erfordert: 56,6 5,7 13,9.
    • Beispiel 65
  • Zu einem Gemisch aus 6-Brommethyl-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,3 g) und DMA (5 ml) wurden der Reihe nach Natriumcyanid (0,121 g) und Triethylamin (0,303 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Cyanomethyl-4-(3'- methylanilino)chinazolin in Form eines Feststoffs (0,084 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,83 (s, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,62 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 72,7 4,9 19,6
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub4;. 0,33H&sub2;O erfordert: 72,8 5,2 20,0.
    • Beispiel 66
  • Zu einem Gemisch aus 7-Carboxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,558 g), THF (40 ml) und DMF (20 ml) wurde Di- (1-imidazolyl)keton (0,421 g) gegeben. Das Gemisch wurde 90 min gerührt und auf 40ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf 5ºC gekühlt, und dann wurde 40 min lang Dimethylamin in das Gemisch geleitet. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde unter Wasser trituriert. Der so erhaltene Feststoff wurde isoliert und getrocknet. So ergab sich 7- (N,N-Dimethylcarbamoyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,55 g), Fp.: 207 - 209ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3; + CD&sub3;CO&sub2;D): 2,35 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,04 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,82 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,64 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 69,6 5,8 18,1
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O. 0,2H&sub2;O erfordert: 69,8 5,9 18,1.
    • Beispiel 67
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, wurde 4-Chlor-6-morpholinochinazolin mit 3-Methylanilin unter Erhalt von 4-(3'- Methylanilino)-6-morpholinochinazolin-Hydrochlorid mit 76 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 276 - 278ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,38 (s, 3H), 3,41 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,87 (s, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,75 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 63,9 6,0 15,4
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;N&sub4;O. 1HCl erfordert: 64,1 5,9 15,8.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-morpholinochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure (20,2 g) und Morpholin (50 ml) wurde 3 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Dann wurde Wasser (100 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So ergab sich 2-Nitro-5-morpholinobenzoesäure (24,3 g).
  • Ein Gemisch aus einem Teil (10 g) des so erhaltenen Materials, 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (1 g) und DMA (150 ml) wurde auf 40ºC erhitzt und 4 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde unter Diethylether unter Erhalt von 5-Morpholinoanthranilsäure (6,05 g) trituriert.
  • Ein Gemisch aus einem Teil (5,5 g) des so erhaltenen Materials und Formamid (20 ml) wurde 4 h gerührt und auf 170ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und der Niederschlag wurde isoliert, der Reihe nach mit Formamid, Ethylacetat und Diethylether gewaschen und getrocknet. So ergab sich 6-Morpholinochinazolin-4-on (4,8 g), Fp.: 270 - 273ºC.
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Morpholinochinazolin (0,5 g), N,N-Dimethylanilin (0,471 g) und Toluol (10 ml) wurde Phosphorylchlorid (0,664 g) gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Toluol (25 ml) verdünnt und mit verdünnter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-Chlor-6-morpholinochinazolin in Form eines Feststoffs (0,52 g).
    • Beispiel 68
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,449 g), 1,3-Phenylendiamin (0,433 g) und THF (16 ml) wurde 20 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. So ergab sich 4- (3'-Aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid (0,367 g), Fp.: 242 - 243ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,97 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 6,64 (m, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,99 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 57,6 5,0 16,4
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;. 1HCl. 0,1H&sub2;O
  • erfordert: 57,4 5,2 16,7.
    • Beispiel 69
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 68 beschriebenen analog ist, wurde 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin mit 3-Aminophenol unter Erhalt von 4-(3'- Hydroxyanilino)-6,7-dimethoxychinazolin in 92 % Ausbeute umgesetzt. Fp.: 256 - 257ºC.
  • NMR-Spektrum: 3,98 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,75 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,5 (breiter Buckel, 1H), 11,4 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 57,1 4,8 12,1
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;N&sub3;O&sub3;. 1HCl. 0,25H&sub2;O
  • erfordert: 56,8 4,9 12,4.
    • Beispiel 70
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6-Piperidinochinazolin (0,371 g), 3,4-Dichloranilin (0,243 g), Isopropanol (3 ml) und TMF (4 ml) wurde 3 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit THF und Diethylether gewaschen und getrocknet. So ergab sich 4-(3,4'-Dichloranilino)-6-piperidinchinazolin-Hydrochlorid (0,331 g, 54 %), Fp.: > 280ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,68 (m, 6H), 3,49 (m, 4H), 7,7 - 8,0 (m, 5H), 8,13 (s, 1H), 8,81 (s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 56,4 4,7 13,6
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;. 0,9HCl erfordert: 56,3 4,7 13,8.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-piperidinochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 5-Chlor-2-nitrobenzoesäure (13,7 g), Piperidin (27 ml) und DMA (100 ml) wurde 18 h gerührt und auf 120ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde durch Zugabe von 2N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung auf pH 10 basisch gemacht. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt von 2-Nitro-5- piperidinobenzoesäure (16,25 g) eingedampft, Fp.: 130 - 140ºC.
  • Ein Gemisch aus einem Teil (10 g) des so erhaltenen Materials, 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator (1 g) und DMA (150 ml) wurde 4 h auf 40ºC erhitzt und unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. So ergab sich 5- Piperidinoanthranilsäure in Form eines Öls (12,1 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Ein Gemisch aus dem so erhaltenen Material und Formamid (50 ml) wurde 90 min gerührt und auf 170ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Formamid und mit Diethylether gewaschen und getrocknet. So ergab sich 6- Piperidinochinazolin-4-on (5,95 g), Fp.: 160 - 166ºC.
  • Zu einem gerührten Gemisch aus 6-Piperidinochinazolin (4 g), N,N-Dimethylanilin (3,81 g) und Toluol (70 ml) wurde Phosphorylchlorid (5,37 g) gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, mit Toluol (80 ml) verdünnt und mit verdünnter wäßriger Ammoniumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-Chlor-6-piperidinochinazolin in Form eines Feststoffs (2,01 g).
    • Beispiel 71
  • Ein Gemisch aus 7-Methylamino-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin (1 g), 10 %igem Palladium-auf-Holzkohle- Katalysator (0,1 g) und DMA (20 ml) wurde 3 h unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und auf 50ºC erhitzt. Das Gemisch wurd auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und wäßriger Ammoniumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Amino-7-methylamino-4- (3'-methylanilino)chinazolin (0,056 g, 6 %), Fp.: 229 - 232ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,31 (s, 3H), 2,86 (d, 3H), 5,10 (breit s, 2H), 5,98 (breit s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,10 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 65,9 5,8 23,8
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;N&sub5;. 0,1H&sub2;O. 0,15CH&sub2;Cl&sub2;
  • erfordert: 66,2 5,9 23,7.
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 7-Methylamino-4-(3'- methylanilino)-6-nitrochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 7-Chlor-4-(3'-methylanilino)-6-nitrochinazolin (10,5 g), einer ethanolischen Methylamin-Lösung (30 % G/V, 100 ml) und Ethanol (100 ml) wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde unter Erhalt der gewünschten Ausgangssubstanz eingedampft, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • Beispiel 72
  • Zu einem Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)-7- morpholinochinazolin (0,167 g) und DMF (5 ml), das auf 65ºC erhitzt worden war, wurde tert-Butylnitrit (0,051 g) gegeben. Das Gemisch wurde 30 min auf 65ºC erhitzt. Dann wurde eine zweite Portion (0,051 g) tert-Butylnitrid zugegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 65 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie unter Verwendung eines 60:40:0,2 Gemisches aus Methanol, Wasser und Trifluoressigsäure als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-7-morpholinochinazolin (0,066 g, 41 %), Fp.: 227 - 229ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,33 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 3,82 (m, 4H), 6,93 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,93 (breit s, 1H).
  • Das als Ausgangssubstanz verwendete 6-Amino-4-(3'-methylanilino)-7-morpholinochinazolin wurde folgendermaßen erhalten:--
  • Ein Gemisch aus 7-Chlor-4-(3'methylanilino)-6-nitrochinazolin (1 g) und Morpholin (0,306 ml) wurde 3 h gerührt und auf 70ºC erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde unter Methylenchlorid trituriert. So ergab sich 4-(3'-Methylanilino)-7-morpholino-6-nitrochinazolin (1,02 g), Fp.: 212 - 215ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 3,11 (t, 4H), 3,74 (t, 4H), 6,97 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,90 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 55,7 16,4 4,7
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub3;. 0,73CH&sub2;Cl&sub2;
  • erfordert: 55,4 16,4 4,6.
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 70 beschriebenen analog ist, mit der Ausnahme, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt wurde, wurde 4-(3'- Methylanilino)-7-morpholino-6-nitrochinazolin unter Erhalt von 6-Amino-4-(3'methylanilino-7-morpholinochinazolin mit 48 % Ausbeute reduziert, Fp.: 211 - 213ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 5,24 (breit s, 2H), 6,92 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,38 (s, 1H), 9,37 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 67,7 6,4 20,5
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O erfordert: 68,0 6,3 20,9.
    • Beispiel 73
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, mit der Ausnahme, daß das Reaktionsgemisch 2 h unter Rückfluß erhitzt wurde, wurde das geeignete 4-Chlorchinazolin mit dem geeigneten Anilin unter Erhalt der in der folgenden Tabelle beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Hydrochlorid-Salze (sofern nichts anderes angegeben ist) umgesetzt, wobei die Strukturen durch protonenmagnetische Resonanzspektroskopie und durch Elementaranalyse bestätigt wurden. Tabelle IV Beispiel 73 Verbdg.-Nr. 6,7-Dimethoxy 6-Piperidino 3'-Cyano 3'-Acetyl 2',6'-Difluor 3'-Methyl
    • Anmerkungen
  • a. Das Produkt, das zunächst in Form des Hydrochlorid-Salzes erhalten wurde, wurde folgendermaßen in die entsprechende freie Base umgewandelt. Das Salz wurde mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und 1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung behandelt. Das Gemisch wurde filtriert, und der so isolierte Feststoff wurde mit einem 10:1 Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol gewaschen und getrocknet. So ergab sich die benötigte freie Base, Fp.: > 240ºC;
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,97 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,67 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 66,0 4,6 18,0
  • C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;. 0,2H&sub2;O erfordert: 65,9 4,7 18,1.
  • b. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 58,3 5,0 11,2
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;N&sub3;O&sub3;. 1HCl. 0,5H&sub2;O
  • erfordert: 58,6 5,2 11,4;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten: 2,62 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 11,74 (breit s, 1H).
  • c. Das Produkt, das anfänglich in Form des Hydrochlorid-Salzes erhalten wurde, wurde folgendermaßen in die entsprechende freie Base umgewandelt. Das Salz wurde zwischen Ethylacetat und 1N wäßriger Natriumhydroxid-Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 19:1-Gemisches aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich die benötigte freie Base, Fp.: > 240ºC;
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,82 (s, 6H), 7,05 - 7,35 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,34 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 60,6 4,1 13,4
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub3;F&sub2;N&sub3;O&sub2; erfordert: 60,6 4,1 13,2.
  • d. Das Produkt ergab die folgenden analytischen Daten:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 67,8 6,9 15,3
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub4;. 1,03HCl erfordert: 67,4 6,5 15,7;
  • und die folgenden charakteristischen NMR-Daten (CD&sub3;SOCD&sub3;): 1,63 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 3,45 (m, 4H), 7,13 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,88 (d, 1H), 11,2 (breit s, 1H).
    • Beispiel 74
  • Ein Gemisch aus 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin (0,674 g), 1,2-Phenylendiamin (0,649 g) und THF (24 ml) wurde 40 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Der Niederschlag wurde isoliert, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. So ergab sich 4- (2'-Aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid (0,83 g, 83 %), Fp.: 241 - 243ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,98 (s, 6H), 6,68 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 11,05 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 57,9 5,2 16,6
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;. 1HCl erfordert: 57,7 5,15 16,8.
    • Beispiel 75
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 74 beschriebenen analog ist, wurde 4-Chlor-6,7-dimethoxychinazolin mit 1,4-Phenylendiamin unter Erhalt von 4-(4'- Aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid mit 85 % Ausbeute umgesetzt, Fp.: 274 - 276ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,95 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,75 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 11,05 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 57,6 5,0 16,9
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;. 1HCl erfordert: 57,7 5,15 16,8.
    • Beispiel 76
  • Zu einem Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,5 g), Formaldehyd (37 %ige Lösung in Wasser, 0,16 ml) und DMA (5 ml) wurde Natriumcyanoborhydrid (0,013 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Eisessig neutralisiert. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Methylamino-4- (3'-methylanilino)chinazolin (0,15 g, 28 %), Fp.: 99 - 102ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,34 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 6,32 (q, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 9,52 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 70,8 5,9 20,5
  • C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub6;N&sub4;. 0,4H&sub2;O erfordert: 70,7 6,2 20,6.
    • Beispiel 77
  • Ein Gemisch aus 6-Amino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,05 g) Benzaldehyd (0,02 ml) und Methanol (5 ml) wurde 1 h gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, und dann wurde portionsweise Natriumborhydrid (0,0076 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 4:1 Gemisches aus Methylenchlorid und Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-Benzylamino-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,068 g).
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,35 (s, 3H), 4,36 (d, 1H), 6,67 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,2 - 7,7 (m, 11H), 8,33 (s, 1H), 9,26 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 77,3 6,1 16,0
  • C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;. 0,125H&sub2;O erfordert: 77,1 5,9 16,4.
    • Beispiel 78
  • DMA (3 ml) wurde mit Dimethylamin-Gas gesättigt und dann wurde 6-(2-Chloracetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,2 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung ansteigend polarer Gemische aus Methylenchlorid und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 6-(2- Dimethylaminoacetamido)-4-(3'-methylanilino)chinazolin (0,127 g, 62 %), Fp.: 146 - 148ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,32 (s, 9H), 3,14 (s, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,64 (breit s, 1H), 9,89 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 67,7 6,5 20,6
  • C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;N&sub5;O erfordert: 68,0 6,3 20,9.
    • Beispiel 79
  • Unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 11 beschriebenen analog ist, wurde 4-(3'-Aminoanilino)-6,7- dimethoxychinazolin-Hydrochlorid mit Essigsäureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 150:8:1 Gemisches aus Methylenchlorid, Methanol und Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Acetamidoanilino)-6,7- dimethoxychinazolin mit 47 % Ausbeute, Fp.: 252 - 255ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 2,06 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,27 - 7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,5 (breit s, 1H), 9,9 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 62,9 5,5 16,1
  • C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub3;. 0,25H&sub2;O erfordert: 63,1 5,4 16,3.
    • Beispiel 80
  • Ein Gemisch aus 4-(3'-Aminoanilino)-6,7-dimethoxychinazolin-Hydrochlorid (0,083 g), Benzoylchldorid (0,042 g), Triethylamin (0,101 g) und DMF (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung eines 100:8:1 Gemisches aus Methylenchlorid, Methanol und Ammoniak als Elutionsmittel gereinigt. So ergab sich 4-(3'-Benzamidoanilino)-6,7- dimethoxychinazolin (0,15 g, 15 %), Fp.: 239 - 242ºC.
  • NMR-Spektrum (CD&sub3;SOCD&sub3;): 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,18 (s, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,45 - 7,63 (m, 5H), 7,87 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 8,26 (t, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,52 (breit s, 1H), 10,29 (breit s, 1H);
    • Elementaranalyse:
  • C (%) H (%) N (%)
  • gefunden: 65,9 5,3 13,0
  • C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;. 0,3CH&sub3;OH. 0,75H&sub2;O
  • erfordert: 66,1 5,4 13,2.
    • Beispiel 81
  • Im folgenden werden repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen veranschaulicht, welche die Verbindung mit der Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon (im folgenden Verbindung X), zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung in Menschen enthalten: Tablette I mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärkepaste (5%ige G/V-Paste) Magnesiumstearat Tablette II mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärke Polyvinylpyrrolidon (5%ige G/V-Paste) Magnesiumstearat Tablette III mg/Tablette Verbindung X Lactose Ph.Eur. Croscarmellose-Natrium Maisstärkepaste (5%ige G/V-Paste) Magnesiumstearat Kapsel mg/Kapsel Verbindung X Lactose Ph.Eur. Magnesiumstearat Injektion I (50 mg/ml) Verbindung X 1M Natriumhydroxid-Lösung 0,1 M Chlorwasserstoffsäure (um den pH auf 7,6 einzustellen) Polyethylenglycol 400 Wasser zur Injektion auf 100 % Injektion II (10 mg/ml) Verbindung X Natriumphosphat BP 0,1 M Natriumhydroxid-Lösung Wasser zur Injektion auf 100 % Injektion III (1 mg/ml, auf pH 6 gepuffert) Verbindung X Natriumphosphat BP Citronensäure Polyethylenglycol 400 Wasser zur Injektion auf 100 %
    • Anmerkung
  • Die obigen Formulierungen sind mit herkömmlichen Verfahren erhältlich, die in der Pharmazie wohlbekannt sind. Die Tabletten (a) - (c) können mit üblichen Mitteln enteral beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung mit Celluloseacetatphthalat vorzusehen. Chemische Formeln

Claims (12)

1. Chinazolin-Derivat mit der Formel I:
in der
m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, Hydroxyamino, (1-4C)Alkoxyamino, (2-4C)Alkanoyloxyamino, Trifluormethoxy, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidino, Morpholino, Piperazin-1- yl, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Halogen- (1-4C)alkyl (nicht Trifluormethyl), Hydroxy-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy- (1-4C)alkyl, Carboxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl, Carbamoyl-(1-4C)alkyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl, N,N-Di- [(1-4C)alkyl]-carbamoyl-(1-4C)alkyl, Amino- (1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di- [(1-4C)alkyl]amino-(1-4C)alkyl, Piperidino- (1-4C)alkyl, Morpholino-(1-4C)alkyl, Piperazin-1-yl- (1-4C)alkyl, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy- (2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylamino- (1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylthio- (1-4C)alkyl, Phenoxy-(1-4C)alkyl, Anilino-(1-4C)alkyl, Phenylthio-(1-4C)alkyl, Cyano-(1-4C)alkyl, Halogen- (2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy- (2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy- (1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di- [(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy, Hydroxy-(2-4C)alkanoyloxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoyloxy, Phenyl-(1-4C)alkoxy, Phenoxy-(2-4C)alkoxy, Anilino-(2-4C)alkoxy, Phenylthio-(2-4C)alkoxy, Piperidino-(2-4C)alkoxy, Morpholino-(2-4C)alkoxy, Piperazin-1-yl-(2-4C)alkoxy, 4-(1-4C)Alkylpiperazin-1- yl-(2-4C)alkoxy, Halogen-(2-4C)alkylamino, Hydroxy- (2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, Carboxy-(1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkylamino, Carbamoyl-(1-4C)alkylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl- (1-4C)alkylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkylamino, Amino-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkylamino, Phenyl-(1-4C)alkylamino, Phenoxy- (2-4C)alkylamino, Anilino-(2-4C)alkylamino, Phenylthio-(2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonylamino, (1-4C)Alkylsulfonylamino, Benzamido, Benzolsulfonamido, 3-Phenylureido, 2- Oxopyrrolidin-1-yl, 2,5-Dioxopyrrolidin-1-yl, Halogen- (2-4C)alkanoylamino, Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino, Carboxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(2-4C)alkanoylamino, Carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(2-4C)alkanoylamino, Amino-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkanoylamino oder Di- [(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoylamino, wobei der Benzamido- oder Benzolsulfonamido-Substituent oder jede Anilino-, Phenoxy- oder Phenyl-Gruppe in einem R¹-Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen kann;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für folgendes steht: Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon;
wobei 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 4-(4'-Methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid- Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
2. Chinazolin-Derivat mit der in Anspruch 1 definierten Formel I, wobei R² außerdem für (2-4C)Alkanoylamino, Benzamido oder (2-4C)Alkanoyl stehen kann, wobei die Benzamido-Gruppe gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen kann;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon.
3. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der
m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbamoyl, Ureido, (1-4C)Alkoxycarbonyl, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Halogen-(1-4C)alkyl (nicht Trifluormethyl), Hydroxy-(1-4C)alkyl, (2-4C)Alkanoyloxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy- (1-4C)alkyl, Carboxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkyl, Carbamoyl-(1-4C)alkyl, N- (1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkyl, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]-carbamoyl-(1-4C)alkyl, Amino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (1-4C)alkyl, Piperidino-(1-4C)alkyl, Morpholino- (1-4C)alkyl, Piperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, 4- (1-4C)Alkylpiperazin-1-yl-(1-4C)alkyl, Hydroxy- (2-4C)alkoxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy- (1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylthio-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkylthio- (1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylthio-(1-4C)alkyl, Halogen-(2-4C)alkoxy, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy- (2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, Carbamoyl-(1-4C)alkoxy, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl-(1-4C)alkoxy, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl-(1-4C)alkoxy, Amino-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkoxy, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkoxy, Halogen-(2-4C)alkylamino, Hydroxy- (2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoyloxy-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkylamino, Carboxy-(1-4C)alkylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkylamino, Carbamoyl-(1-4C)alkylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl- (1-4C)alkylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl- (1-4C)alkylamino, Amino-(2-4C)alkylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino- (2-4C)alkylamino, (2-4C)Alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonylamino, (1-4C)Alkylsulfonylamino, Benzamido, Benzolsulfonamido, Halogen-(2-4C)alkanoylamino, Hydroxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkanoylamino, Carboxy-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(2-4C)alkanoylamino, Carbamoyl- (2-4C)alkanoylamino, N-(1-4C)Alkylcarbamoyl- (2-4C)alkanoylamino, N,N-Di-[(1-4C)alkyl]carbamoyl- (2-4C)alkanoylamino, Amino-(2-4C)alkanoylamino, (1-4C)Alkylamino-(2-4C)alkanoylamino oder Di- [(1-4C)alkyl]amino-(2-4C)alkanoylamino, wobei der Benzamido- oder Benzolsulfonamido-Substituent gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen kann;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für folgendes steht: Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl;
oder ein pharmazeutisch geeignet Salz davon;
wobei 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 4-(4'-Methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid- Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
4. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, in der
m 1 oder 2 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Carboxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-3C)Alkylendioxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl, (1-4C)Alkylsulfonyl, Hydroxy-(1-4C)alkyl, (1-4C)Alkoxy-(1-4C)alkyl, Amino- (1-4C)alkyl, (1-4C)Alkylamino-(1-4C)alkyl, Di- [(1-4C)alkyliamino-(1-4C)alkyl, Hydroxy-(2-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxy-(2-4C)alkoxy, Carboxy-(1-4C)alkoxy, (1-4C)Alkoxycarbonyl-(1-4C)alkoxy, (2-4C)Alkanoylamino, (1-4C)Alkylsulfonylamino, Benzamido oder Benzolsulfonamido, wobei die letzten zwei Substituenten gegebenenfalls einen oder zwei Halogen-, (1-4C)Alkyl- oder (1-4C)Alkoxy-Substituenten tragen können;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für folgendes steht: Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Cyano, (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy, (1-4C)Alkylamino, Di-[(1-4C)alkyl]amino, (1-4C)Alkylthio, (1-4C)Alkylsulfinyl oder (1-4C)Alkylsulfonyl;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon;
wobei 4-(4'-Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Methoxyanilino)-8-methoxychinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychinazolin, 8-Hydroxy-4-(4'-methoxyanilino)chinazolin, 4-(4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder das Hydrochlorid- Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder das Hydrochlorid-Salz davon ausgenommen sind.
5. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei die in Anspruch 1 angegebenen Voraussetzungen gelten, in der
m 1, 2 oder 3 ist und jedes R¹ unabhängig für folgendes steht: Hydroxy, Amino, Ureido, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxyamino, Trifluormethoxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Methylendioxy, Ethylendioxy, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Piperidino, Morpholino, Methylthio, Ethylthio, Brommethyl, Dibrommethyl, Methoxymethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl, Piperazin-1-ylmethyl, Methoxyethoxymethyl, Methylthiomethyl, 2-Hydroxyethylthiomethyl, Anilinomethyl, Phenylthiomethyl, Cyanomethyl, 2-Bromethoxy, 2-Hydroxyethoxy, 3-Hydroxypropoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy, 3-Methoxypropoxy, 3-Ethoxypropoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy, Carbamoylmethoxy, 2-Dimethylaminoethoxy, 2-Diethylaminoethoxy, 2-Methoxyacetoxy, Benzyloxy, 2-Anilinoethoxy, 2-Piperidinoethoxy, 2-Morpholinoethoxy, 2-(Piperazin-1-yl)ethoxy, 2-Hydroxyethylamino, 3-Hydroxypropylamino, 2-Methoxyethylamino, 2-Ethoxyethylamino, 3-Methoxypropylamino, 3-Ethoxypropylamino, 2-Dimethylaminoethylamino, 2-Diethylaminoethylamino, 3-Dimethylaminopropylamino, 3-Diethylaminopropylamino, Acetamido, Propionamido, Benzamido, 3-Phenylureido, 2-Chloracetamido, 2-Oxopyrrolidin-1-yl, 2-Hydroxyacetamido, 2-Methoxyacetamido oder 2-Ethoxyacetamido;
n 1 oder 2 ist und jedes R² unabhängig für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Methyl oder Ethyl steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon;
wobei 4-(4'-Chloranilino)-8-methoxychianzolin und 4- (4'-Chloranilino)-8-hydroxychinazolin ausgenommen sind.
6. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei die in Anspruch 1 angegebenen Voraussetzungen zutreffen, in der
(R¹)m für 6-Hydroxy, 7-Hydroxy, 6,7-Dihydroxy, 6-Amino, 7-Amino, 6-Ureido, 6-Trifluormethoxy, 6-Methyl, 6,7-Dimethyl, 6-Methoxy, 7-Methoxy, 6,7-Dimethoxy, 6,7-Diethoxy, 6-Hydroxy-7-methoxy, 7- Hydroxy-6-methoxy, 6-Amino-7-methoxy, 6-Amino-7- methylthio, 5-Amino-6,7-dimethoxy, 6-Methoxy-7- isopropoxy, 6,7-Methylendioxy, 6,7-Ethylendioxy, 6- Dimethylamino, 6-Methoxymethyl, 6-(2-Methoxyethoxymethyl), 6-Cyanomethyl, 7-(2-Hydroxyethoxy)-6-methoxy, 6,7-Di-(2-hydroxyethoxy), 6-(2-Methoxyethoxy), 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy), 6,7-Di-(2-methoxyethoxy), 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy, 7-Benzyloxy-6- methoxy, 6-(2-Methoxyethylamino), 6-Acetamido, 6-(2- Chloracetamido), 6-(2-Methoxyacetamido oder 7-(2- Methoxyacetamido) steht;
und (R²)n für Wasserstoff, 4'-Fluor, 3'-Chlor, 3'- Brom, 3',4'-Dichlor, 4'-Fluor-3'-chlor, 3'-Trifluormethyl, 4'-Fluor-3'-trifluormethyl, 3'-Nitro, 3'- Nitro-4'-chlor, 3'-Nitro-4'-fluor oder 3'-Methyl steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
7. Chinazolin-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon, nach Anspruch 1, das ausgewählt ist unter:--
4-(3'-Chlor-4'-fluoranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
4-(3',4'-Dichloranilino)-6,7-dimethoxychinazolin,
6,7-Dimethoxy-4-(3'-nitroanilino)chinazolin,
6,7-Diethoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
6-Methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
4-(3'-Chloranilino)-6-methoxychinazolin,
6,7-Ethylendioxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
6-Amino-7-methoxy-4-(3'-methylanilino)chinazolin,
4-(3'-Methylanilino)-6-ureidochinazolin und
6-(2-Methoxyethoxymethyl)-4-(3'-methylanilino)chinazolin.
8. Chinazolin-Derivat mit der Formel I nach Anspruch 1, wobei die in Anspruch 1 angegebenen Voraussetzungen zutreffen, in der
(R¹)m für folgendes steht: 6-Hydroxy, 7-Hydroxy, 6,7-Dihydroxy, 6-Amino, 7-Amino, 6-Ureido, 6-Trifluormethoxy, 6-Methyl, 6,7-Dimethyl, 6-Methoxy, 7-Methoxy, 6,7-Dimethoxy, 6,7-Diethoxy, 6-Hydroxy-7-methoxy, 7-Hydroxy-6-methoxy, 6-Amino-7-methoxy, 6-Amino-7- methylthio, 5-Amino-6,7-dimethoxy, 6-Methoxy-7- isopropoxy, 6,7-Methylendioxy, 6,7-Ethylendioxy, 6- Methylamino, 7-Methylamino, 6-Dimethylamino, 6-Amino- 7-methylamino, 6-Methoxymethyl, 6-Brommethyl, 6-(2- Methoxyethoxymethyl), 6-Cyanomethyl, 6-Methylthiomethyl, 6-Phenylthiomethyl, 7-(2-Hydroxyethoxy)-6- methoxy, 6,7-Di-(2-hydroxyethoxy), 6-(2-Bromethoxy), 6-(2-Methoxyethoxy), 6-Methoxy-7-(2-methoxyethoxy), 6,7-Di-(2-methoxyethoxy), 7-(2-Bromethoxy)-6-methoxy, 7-Benzyloxy-6-methoxy, 6-(2-Methoxyethylamino), 6-Acetamido, 6-Benzamido, 6-(2-Chloracetamido), 6-(2-Methoxyacetamido) oder 7-(2-Methoxyacetamido); und
(R²)n für Wasserstoff, 4'-Fluor, 3'-Chlor, 3'-Brom, 3',4'-Dichlor, 4'-Fluor-3'-chlor, 3'-Trifluormethyl, 4'-Fluor-3'-trifluormethyl, 3'-Nitro, 3'-Nitro-4'- chlor, 3'-Nitro-4'-fluor oder 3'-Methyl steht;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon.
9. Chinazolin-Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon, nach Anspruch 1, das ausgewählt ist unter:--
6,7-Di-(2-methoxyethoxy)-4-(3- methylanilino)chinazolin, 6-Dimethylamino-4-(3'- methylanilino)chinazolin und 6-Benzamido-4-(3'- methylanilino)chinazolin.
10. Verfahren zur Herstellung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 9 definiert, bei dem:--
(a) ein Chinazolin mit der Formel III
in der Z für eine austauschbare Gruppe steht, mit einem Anilin mit der Formel IV
umgesetzt wird;
(b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ oder R² für Hydroxy steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ oder R² für (1-4C)Alkoxy steht, gespalten wird;
(c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ oder R² für eine (1-4C)Alkylsulfinyl- oder (1-4C)Alkylsulfonyl-Gruppe steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei der R¹ oder R² für eine (1-4C)Alkylthiogruppe steht, oxidiert wird;
(d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für Amino steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ für Nitro steht, reduziert wird;
(e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für ((2-4C)Alkanoylamino oder substituiertes (2-4C)Alkanoylamino, Ureido, 3- Phenylureido oder Benzamido steht, oder R² für Acetamido oder Benzamido steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ oder R² für Amino steht, acyliert wird;
(f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für (1-4C)Alkoxy oder substituiertes (1-4C)Alkoxy steht, oder R¹ für (1-4C)Alkylamino oder substituiertes (1-4C)Alkylamino steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ je nach Zweckmäßigkeit für Hydroxy oder Amino steht, alkyliert wird;
(g) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für einen Carboxy-Substituenten oder einen eine Carboxy-Gruppe enthaltenden Substituenten steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ für einen (1-4C)Alkoxycarbonyl- Substituenten oder einen eine (1-4C)Alkoxycarbonyl- Gruppe enthaltenden Substituenten steht, hydrolysiert wird; oder
(h) zur Herstellung derjenigen Verbindungen mit der Formel I, bei denen R¹ für einen Amino-, Oxy-, Thio- oder Cyano-substituierten (1-4C)Alkyl-Substituenten steht, ein Chinazolin-Derivat mit der Formel I, bei dem R¹ für einen eine austauschbare Gruppe tragenden (1-4C)Alkyl-Substituenten steht, mit einem geeigneten Amin, Alkohol, Thiol oder Cyanid umgesetzt wird;
wenn ein pharmazeutisch geeignetes Salz eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I benötigt wird, dieses durch Umsetzung der Verbindung mit einer geeigneten Säure unter Anwendung eines üblichen Verfahrens erhältlich ist.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Chinazolin- Derivat mit der Formel I, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 9, oder ein Chinazolin-Derivat, das unter 4-(4'- Hydroxyanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7-methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8-trimethoxychinazolin, 6-Amino-4-(4'- aminoanilino)chinazolin und 4-Anilino-6-methylchinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon ausgewählt ist, in Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten Streckmittel oder Trägermittel enthält.
12. Verwendung eines Chinazolin-Derivats mit der Formel I, oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines Chinazolin-Derivats, das unter 4-(4'-Hydroxyanilino)- 6-methoxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7- methylendioxychinazolin, 4-(4'-Hydroxyanilino)-6,7,8- trimethoxychinazolin, 6-Amino-4-(4'-aminoanilino)chinazolin, 4-Anilino-6-methylchinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon und 4-Anilino-6,7-dimethoxychinazolin oder dem Hydrochlorid-Salz davon ausgewählt ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erzeugung einer antikarzinogenen Wirkung in einem Warmblüter wie dem Menschen.
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