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TW202011991A - 用pd-1軸結合拮抗劑、抗代謝劑及鉑劑治療肺癌之方法 - Google Patents

用pd-1軸結合拮抗劑、抗代謝劑及鉑劑治療肺癌之方法 Download PDF

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TW202011991A
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TW108125478A
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吉莎 珊卡
艾倫 桑德勒
欣宇 陳
偉瑜 林
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美商建南德克公司
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Abstract

本發明提供治療個體之肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之方法。該等方法包括向該個體投與PD-1軸結合拮抗劑(諸如抗PD-L1抗體，例如阿特珠單抗(atezolizumab))、抗代謝劑(例如培美曲塞(pemetrexed))及鉑劑(例如順鉑(cisplatin)或卡鉑(carboplatin))。

Description

用PD-1軸結合拮抗劑、抗代謝劑及鉑劑治療肺癌之方法
本發明係關於藉由投與PD-1軸結合拮抗劑(例如阿特珠單抗(atezolizumab))與抗代謝劑(例如培美曲塞(pemetrexed))及鉑劑(例如卡鉑(carboplatin)或順鉑(cisplatin))之組合來治療癌症之方法。
肺癌仍為全球癌症死亡之主要原因；其為男性中最常見之癌症且在2008年佔所有新發癌症之約13% (Jemal等人, (2011) CA Cancer J. Clin 61: 69-90)。據估計，2012年歐洲有313,000例新發肺癌及268,000例肺癌死亡(GLOBOCAN (2012). Estimated cancer incidence: mortality and prevalence Worldwide in 2012。可獲自globocan(dot)iarc(dot)fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.)。據來自美國之類似資料估計，2015年有221,200例新發肺癌及158,040例肺癌死亡(Siegel等人, (2015) CA Cancer J Clin. 65:5-29)。
非小細胞肺癌(NSCLC)為主要肺癌亞型，占所有病例之約85% (Molina等人, (2008) Mayo Clin Proc 83: 584 (94)；Howlader等人, (2011)SEE R cancer statistics review, 1975-2011, National Cancer Institute)。NSCLC可分為兩種主要組織學類型：腺癌及鱗狀細胞癌(Travis等人, (2011) J Thorac Oncol 6:244-85)。腺癌組織學占所有NSCLC之一半以上，而鱗狀細胞組織學占約25% (Langer等人, (2010) J Clin Oncol 28:5311-20)。其餘NSCLC病例以大細胞癌、神經內分泌腫瘤、肉瘤樣癌及不良分化組織學為代表。
晚期疾病之總體5年存活率為2%至4%，視地理位置而定(Cetin等人, (2011) Clin Epidemiol 3:139-48)。NSCLC患者存活率之不良預後因素包括初始診斷時處於疾病晚期、不良體能狀態及非故意體重減輕史。一半以上之NSCLC患者被診斷為具遠端疾病，此直接導致不良存活前景。
基於鉑之方案仍為不攜帶EGFR突變或ALK基因重排之局部晚期或轉移性NSCLC患者之標準第一線選擇。特定言之，對於新診斷之晚期非鱗狀NSCLC，照護標準為利用順鉑或卡鉑及紫杉烷或培美曲塞之含鉑雙藥方案，含或不含貝伐珠單抗(bevacizumab)。然而，當前治療方案與實質性毒性(諸如發熱性嗜中性球減少症、骨髓抑制、噁心、脫髮、腎病變及神經病變)相關且對老年患者及體能不佳患者總體上耐受不良。此外，細胞毒性化學療法賦予之存活率益處已達到平台期，總體反應率為約20%且1年存活率在31%至36%之範圍內(Schiller等人, (2002) N Engl J Med. 346: 92-98)。
腺癌與鱗狀NSCLC之間在疾病特徵方面存在公認之差異。首先，鱗狀細胞腫瘤通常存在於中心氣道中且典型地保持局部化於枝氣管上皮中(Hirsch等人, (2008) J Thorac Oncol. 3: 1468-1481)，而非鱗狀腫瘤更通常位於中心氣道遠端之肺軟組織中。對NSCLC腫瘤組織之評估典型地揭示鱗狀細胞類型(角質化、細胞內橋及中心壞死)與腺癌(腺結構)之間的細胞學差異。在腫瘤樣品不良分化或可用組織有限之情況下，免疫組織化學標記物可支持組織學診斷。甲狀腺轉錄因子-1很少表現於鱗狀細胞中而強表現於腺癌中。相反，p63、CK5/6及34βE12強表現於鱗狀細胞癌中且在腺癌中不太常見(Travis等人, (2011) J Thorac Oncol. 6:244-85)。
在NSCLC中具有預後及/或預測意義之基因變化包括表皮生長因子受體(EGFR)突變、退行性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排及GTP酶Kras (KRAS)基因突變。此等突變之比率在鱗狀細胞癌與腺癌之間不同。舉例而言，已報告EGFR激酶結構域突變存在於10%至40%之腺癌NSCLC患者中，但在鱗狀NSCLC患者中很少觀測到(Herbst等人, (2008) N Engl J Med. 359:1367-80)。類似地，在約7%腺癌患者中觀測到被公認為肺腫瘤形成驅動因子之ALK融合致癌基因，但其在鱗狀細胞組織學中非常罕見(Herbst等人, (2008) N Engl J Med. 359:1367-80；Langer等人, (2010) J Clin Oncol 28: 5311-20)。另外，KRAS突變在鱗狀NSCLC中非常罕見，而其可見於多達30%之腺癌NSCLC病例中(Travis等人, (2011) J Thorac Oncol. 6:244-85)。
基因型定向療法有可能顯著改善患有以驅動致癌基因變化，包括EGFR突變及ALK重排敏化為特徵之NSCLC (主要為非鱗狀組織學)的所選患者的益處與毒性的平衡。然而，此等突變在腺癌NSCLC中更盛行且在鱗狀NSCLC中非常罕見。吉非替尼(gefitinib) (IPASS)、埃羅替尼(erlotinib) (EURTAC)及阿法替尼(afatinib)(LUX-Lung 3)之隨機分組III期研究顯示與含鉑雙藥化學療法相比PFS及ORR有顯著改良(Fukuoka等人, (2011) J Clin Oncol. 29: 2866-2874；Rosell等人, (2012) Lancet Oncol. 13: 239-246；Yang等人, (2012) Lancet Oncol. 13: 539-548)。類似地，ALK抑制劑克唑替尼(crizotinib)及色瑞替尼(ceritinib)已在患有如藉由螢光原位雜交所定義對ALK重排呈陽性之NSCLC的患者中顯示效力(Crino等人, (2011) J Clin Oncol. 29: Abstract 7514；Camidge等人, (2012) Lancet Oncol. 13: 1011-1019；Shaw等人, (2012) European Society of Medical Oncology Meeting. Abstract LBA1 PR；Shaw等人, (2014) N Engl J Med. 370: 2537-2539；XALKORI® USPI；ZYKADIA™ USPI)。
儘管在新靶向治療及新化學療法組合下取得一定進展，但晚期NSCLC疾病存活率仍較低且獲得性靶向劑抗性為主要臨床問題。因此，此項技術中需要替代治療選擇來改良患有此疾病之患者的預後，例如延長存活率之治療方法。
本文中引用之所有參考文獻，包括專利申請案、專利公開案及UniProtKB/Swiss-Prot登錄號，均以引用之方式整體併入本文中，如同明確地且單獨地指示各單獨參考文獻係以引用之方式併入。
本文中提供抗PD-L1抗體用於治療肺癌患者之方法及用途。特定言之，該等方法及用途係基於來自阿特珠單抗(TECETRIQ®)與培美曲塞及鉑劑(例如卡鉑或順鉑)組合用於治療患有IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之初治個體(例如，化學療法初治個體)之隨機分組III期臨床研究的資料。該研究顯示，利用TECENTRIQ® (阿特珠單抗)加化學療法(培美曲塞+卡鉑或培美曲塞+順鉑)之組合進行初始(第一線)治療與單獨化學療法相比降低了疾病惡化或死亡風險(PFS)。另外，接受TECENTRIQ® (阿特珠單抗)加化學療法(培美曲塞+卡鉑或培美曲塞+順鉑)之患者顯示與單獨化學療法相比總體存活時間數值提高。TECENTRIQ與化學療法組合之安全性看似與單獨藥物之已知安全性概況一致，且在組合之情況下未鑑定新安全性信號。
在一個態樣中，本文中提供治療患有肺癌之個體的方法，該等方法包括向該個體投與有效量之抗PD-L1抗體、抗代謝劑及鉑劑，其中該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約7.6個月。在一些實施例中，該治療使該個體之PFS與接受用抗代謝劑(例如培美曲塞)及鉑劑(例如卡鉑或順鉑)治療之患有肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之個體相比增加至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。
在另一態樣中，本文中提供治療患有肺癌之個體的方法，該等方法包括向該個體投與有效量之抗PD-L1抗體、抗代謝劑及鉑劑，其中該治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，總體存活時間(OS)量測為自治療開始至死亡之時段。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約18.1個月。在一些實施例中，該治療使該個體之OS與接受用抗代謝劑(例如培美曲塞)及鉑劑(例如卡鉑或順鉑)治療之患有肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之個體相比增加至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。
在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含：(a)重鏈可變區(VH)，其包含含有胺基酸序列GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:1)之HVR-H1、含有胺基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:2)之HVR-2及含有胺基酸RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3)之HVR-3；及(b)輕鏈可變區(VL)，其包含含有胺基酸序列RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:4)之HVR-L1、含有胺基酸序列SASFLYS (SEQ ID NO:5)之HVR-L2及含有胺基酸QQYLYHPAT (SEQ ID NO:6)之HVR-L3。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 7之重鏈可變區(VH)及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區(VL)。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。
在一些實施例中，該抗代謝劑為培美曲塞、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、羥基脲(hydroxycarbamide)或胺甲喋呤(methotrexate)。在一些實施例中，該抗代謝劑為培美曲塞。在一些實施例中，該鉑劑為卡鉑。在一些實施例中，該鉑劑為順鉑。
在一些實施例中，該抗PD-L1抗體係以1200 mg之劑量投與，其中該鉑劑為卡鉑且以足以達成AUC=6 mg/ml/min之劑量投與，並且其中該抗代謝劑為培美曲塞且以500 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體係以1200 mg之劑量投與，其中該鉑劑為順鉑且以75 mg/m2 之劑量投與，並且其中該抗代謝劑為培美曲塞且以500 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，在四個21天週期中投與該抗PD-L1抗體、該抗代謝劑及該鉑劑，且其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與，其中該抗代謝劑為培美曲塞且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與，並且其中該鉑劑為卡鉑且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以足以達成AUC=6 mg/ml/min之劑量投與。在一些實施例中，在四個21天週期中投與該抗PD-L1抗體、該抗代謝劑及該鉑劑，且其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與，其中該抗代謝劑為培美曲塞且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與，並且其中該鉑劑為順鉑且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以75 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，在第1週期至第4週期之第1天相繼投與該抗PD-L1抗體、抗代謝劑及該鉑劑。在一些實施例中，在第1週期至第4週期之第1天，在該抗代謝劑之前投與該抗PD-L1抗體，且其中在該鉑劑之前投與該抗代謝劑。在一些實施例中，在第4週期後進一步投與該抗PD-L1抗體及該抗代謝劑，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗且對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與，並且其中該抗代謝劑為培美曲塞且對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天相繼投與該抗PD-L1抗體及該抗代謝劑。在一些實施例中，在第4週期之後的第1天，在該抗代謝劑之前投與該抗PD-L1抗體。
在一些實施例中，在四個21天週期中投與該抗PD-L1抗體、該抗代謝劑及該鉑劑，且其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗且對於第1週期至第6週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與，其中該抗代謝劑為培美曲塞且對於第1週期至第6週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與，並且其中該鉑劑為卡鉑且對於第1週期至第6週期，在各21天週期之第1天以足以達成AUC=6 mg/ml/min之劑量投與。在一些實施例中，在四個21天週期中投與該抗PD-L1抗體、該抗代謝劑及該鉑劑，且其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗且在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與，其中該抗代謝劑為培美曲塞且在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與，並且其中該鉑劑為順鉑且在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以75 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，在第1週期至第6週期之第1天相繼投與該抗PD-L1抗體、抗代謝劑及該鉑劑。在一些實施例中，在第1週期至第6週期之第1天，在該抗代謝劑之前投與該抗PD-L1抗體，且其中在該鉑劑之前投與該抗代謝劑。在一些實施例中，在第6週期後進一步投與該抗PD-L1抗體及該抗代謝劑，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗且對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與，並且其中該抗代謝劑為培美曲塞且對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天相繼投與該抗PD-L1抗體及該抗代謝劑。在一些實施例中，對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天在該抗代謝劑之前投與該抗PD-L1抗體。
在一些實施例中，該抗PD-L1抗體、該鉑劑及該抗代謝劑抑制劑各自經靜脈內投與。在一些實施例中，該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，該NSCLC為IV期非鱗狀NSCLC。在一些實施例中，該個體就IV期非鱗狀NSCLC而言為初治個體。在一些實施例中，該個體就IV期非鱗狀NSCLC而言為化學療法初治個體。在一些實施例中，該個體為亞洲人或具有亞洲血統。在一些實施例中，該個體為至少65歲。在一些實施例中，該個體為未曾吸菸者。在一些實施例中，該個體為高PD-L1個體。在一些實施例中，該個體為PD-L1陰性個體。在一些實施例中，該個體為人類。
在另一態樣中，本文中提供治療患有IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之個體的方法，該等方法包括向該個體投與有效量之阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑，其中該阿特珠單抗係以1200 mg之劑量投與，該培美曲塞係以500 mg/m2 之劑量投與，且該卡鉑係以足以達成AUC=6 mg/ml/min之劑量投與，其中該治療使無進展存活時間(PFS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約7.6個月。在一些實施例中，該治療使該個體之PFS與接受用培美曲塞及卡鉑治療之患有肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之個體相比增加至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，總體存活時間(OS)量測為自治療開始至死亡之時段。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約18.1個月。在一些實施例中，該治療使該個體之OS與接受用培美曲塞及卡鉑治療之患有肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之個體相比增加至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，在四個21天週期中投與阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑，且在第4週期後在21天週期中進一步投與阿特珠單抗及培美曲塞；其中在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗，在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞，且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以足以達成AUC=6 mg/ml/min之劑量投與卡鉑，並且其中對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量進一步投與阿特珠單抗，且對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量進一步投與培美曲塞。在一些實施例中，在第1週期至第4週期之第1天相繼投與阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑。在一些實施例中，在第1週期至第4週期之第1天，在培美曲塞之前投與阿特珠單抗且其中在卡鉑之前投與培美曲塞。在一些實施例中，對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天相繼投與阿特珠單抗及培美曲塞。在一些實施例中，對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天在培美曲塞之前投與阿特珠單抗。在一些實施例中，在六個21天週期中投與阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑，且在第6週期後在21天週期中進一步投與阿特珠單抗及培美曲塞；其中在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗，在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞，且在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以足以達成AUC=6 mg/ml/min之劑量投與卡鉑，並且其中對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量進一步投與阿特珠單抗，且對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量進一步投與培美曲塞。在一些實施例中，在第1週期至第6週期之第1天相繼投與阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑。在一些實施例中，在第1週期至第6週期之第1天，在培美曲塞之前投與阿特珠單抗且其中在卡鉑之前投與培美曲塞。在一些實施例中，對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天相繼投與阿特珠單抗及培美曲塞。在一些實施例中，對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天在培美曲塞之前投與阿特珠單抗。在一些實施例中，阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑各自經靜脈內投與。
在另一態樣中，本文中提供治療患有IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之個體的方法，該等方法包括向該個體投與有效量之阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑，其中該阿特珠單抗係以1200 mg之劑量投與，該培美曲塞係以500 mg/m2 之劑量投與，且該順鉑係以75 mg/m2 之劑量投與，其中該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約7.6個月。在一些實施例中，該治療使該個體之PFS與接受用培美曲塞及順鉑治療之患有肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之個體相比增加至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，總體存活時間(OS)量測為自治療開始至死亡之時段。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約18.1個月。在一些實施例中，該治療使該個體之OS與接受用培美曲塞及順鉑治療之患有肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之個體相比增加至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，在四個21天週期中投與阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑，且在第4週期後在21天週期中進一步投與阿特珠單抗及培美曲塞；其中在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗，在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞，且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以75 mg/m2 之劑量投與順鉑，並且其中對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量進一步投與阿特珠單抗，且對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量進一步投與培美曲塞。在一些實施例中，在第1週期至第4週期之第1天相繼投與阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑。在一些實施例中，在第1週期至第4週期之第1天，在培美曲塞之前投與阿特珠單抗且其中在順鉑之前投與培美曲塞。在一些實施例中，對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天相繼投與阿特珠單抗及培美曲塞。在一些實施例中，對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天在培美曲塞之前投與阿特珠單抗。在一些實施例中，在六個21天週期中投與阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑，且在第6週期後在21天週期中進一步投與阿特珠單抗及培美曲塞；其中在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗，在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞，且在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以75 mg/m2 之劑量投與順鉑，並且其中對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量進一步投與阿特珠單抗，且對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量進一步投與培美曲塞。在一些實施例中，在第1週期至第6週期之第1天相繼投與阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑。在一些實施例中，在第1週期至第6週期之第1天，在培美曲塞之前投與阿特珠單抗且其中在順鉑之前投與培美曲塞。在一些實施例中，其中對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天相繼投與阿特珠單抗及培美曲塞。在一些實施例中，對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天在培美曲塞之前投與阿特珠單抗。在一些實施例中，阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑各自經靜脈內投與。
在一些實施例中，該個體就IV期非鱗狀NSCLC而言為初治個體。在一些實施例中，該個體就IV期非鱗狀NSCLC而言為化學療法初治個體。在一些實施例中，該個體為亞洲人或具有亞洲血統。在一些實施例中，該個體為至少65歲。在一些實施例中，該個體為未曾吸菸者。在一些實施例中，該個體為高PD-L1個體。在一些實施例中，該個體為PD-L1陰性個體。在一些實施例中，該個體為人類。
在另一態樣中，提供套組，該等套組包含與抗代謝劑及鉑劑組合使用之抗PD-L1抗體以供用於根據本文中所揭示之方法來治療患有肺癌之個體。在一些實施例中，提供套組，該等套組包含與培美曲塞及卡鉑組合使用之阿特珠單抗以供用於根據本文中所揭示之方法來治療患有肺癌之個體。在一些實施例中，提供套組，該等套組包含與培美曲塞及順鉑組合使用之阿特珠單抗以供用於根據本文中所揭示之方法來治療患有肺癌之個體。
在另一態樣中，本文中提供包含抗PD-L1抗體之組合物，該組合物係用於治療個體之肺癌的方法，該方法包括向該個體投與有效量之抗PD-L1抗體、抗代謝劑及鉑劑，其中該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，包含抗PD-L1抗體之組合物係根據本文中所揭示之方法使用。
在另一態樣中，本文中提供一種包含阿特珠單抗之組合物，該組合物係用於治療IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，該方法包括向該個體投與有效量之阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑，其中該阿特珠單抗係以1200 mg之劑量投與，該培美曲塞係以500 mg/m2 之劑量投與，且該卡鉑係以足以達成AUC=6 mg/ml/min之劑量投與，並且其中該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，該組合物係根據本文中所揭示之方法使用。
在另一態樣中，本文中提供一種包含阿特珠單抗之組合物，該組合物係用於治療IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，該方法包括向該個體投與有效量之阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑，其中該阿特珠單抗係以1200 mg之劑量投與，該培美曲塞係以500 mg/m2 之劑量投與，且該順鉑係以75 mg/m2 之劑量投與，並且其中該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，該組合物係根據本文中所揭示之方法使用。
應理解，可將本文中所描述之各種實施例之一種、一些或所有性質組合以形成本發明之其他實施例。本發明之此等及其他態樣對熟習此項技術者將顯而易知。藉由以下詳細描述來進一步描述本發明之此等及其他實施例。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2018年7月18日申請之美國臨時申請案第62/700,184號及2018年9月21日申請之美國臨時申請案第62/734,936號之權益；各案之內容特此以引用之方式整體併入。 以ASCII文本檔案形式提交之序列表
以下以ASCII文本檔案形式提交之內容係以引用之方式整體併入本文中：序列表之電腦可讀形式(CRF) (檔案名：146392045141SEQLIST.TXT，記錄日期：2019年7月12日，大小：37 KB)。 I. 定義
在詳細描述本發明之前，應理解本發明不侷限於特定組合物或生物系統，由此固然可變化。亦應理解，本文中所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的，而不意欲具有限制性。
除非內容另外清楚地指出，否則如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一」及「該」包括複數個指示物。因而，舉例而言，提及「一個分子」視情況包括兩個或更多個此種分子之組合及其類似物。
如本文中所使用之術語「約」係指此技術領域中之技術人員容易獲知之個別值之通常誤差範圍。本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。
應理解，本文中所描述之本發明態樣及實施例包括「包含」、「由……組成」及「基本上由……組成」態樣及實施例。
術語「PD-1軸結合拮抗劑」係指如下之分子：抑制PD-1軸結合搭配物與其結合搭配物中之一或多者的相互作用，從而移除由PD-1信號傳導軸上之信號傳導引起之T細胞功能障礙，結果係恢復或增強T細胞功能(例如增殖、細胞介素產生、靶細胞殺死)。如本文中所使用，PD-1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。
術語「PD-1結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與其結合搭配物(諸如PD-L1、PD-L2)中之一或多者的相互作用引起之信號轉導的分子。在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與其結合搭配物搭配物中之一或多者之結合的分子。在一特定態樣中，該PD-1結合拮抗劑抑制PD-1與PD-L1及/或PD-L2之結合。舉例而言，PD-1結合拮抗劑包括抗PD-1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白質、寡肽及可減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-1與PD-L1及/或PD-L2之相互作用引起之信號轉導的其他分子。在一個實施例中，PD-1結合拮抗劑減少由或藉由經PD-1進行信號傳導而介導之表現於T淋巴細胞上之細胞表面蛋白質介導，從而致使功能障礙T細胞之功能障礙減輕(例如增強對抗原識別之效應因子反應)的負共刺激信號。在一些實施例中，PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體。以下提供PD-1結合拮抗劑之特定實例。
術語「PD-L1結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物(諸如PD-1、B7-1)中之一或多者的相互作用引起之信號轉導的分子。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抑制PD-L1與其結合搭配物之結合的分子。在一特定態樣中，該PD-L1結合拮抗劑抑制PD-L1與PD-1及/或B7-1之結合。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑包括抗PD-L1抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白質、寡肽及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L1與其結合搭配物(諸如PD-1、B7-1)中之一或多者的相互作用引起之信號轉導的其他分子。在一個實施例中，PD-L1結合拮抗劑減少由或藉由經PD-L1進行信號傳導而介導之表現於T淋巴細胞上之細胞表面蛋白質介導，從而致使功能障礙T細胞之功能障礙減輕(例如增強對抗原識別之效應因子反應)的負共刺激信號。在一些實施例中，PD-L1結合拮抗劑為抗PD-L1抗體。以下提供PD-L1結合拮抗劑之特定實例。
術語「PD-L2結合拮抗劑」係指減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其結合搭配物(諸如PD-1)中之一或多者的相互作用引起之信號轉導的分子。在一些實施例中，PD-L2結合拮抗劑為抑制PD-L2與其結合搭配物中之一或多者之結合的分子。在一特定態樣中，該PD-L2結合拮抗劑抑制PD-L2與PD-1之結合。在一些實施例中，PD-L2拮抗劑包括抗PD-L2抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白質、寡肽，及減少、阻斷、抑制、消除或干擾由PD-L2與其結合搭配物(諸如PD-1)中之一或多者的相互作用引起之信號轉導的其他分子。在一個實施例中，PD-L2結合拮抗劑減少由或藉由經PD-L2進行信號傳導而介導之表現於T淋巴細胞上之細胞表面蛋白質介導，從而使功能障礙T細胞之功能障礙減輕(例如增強對抗原識別之效應因子反應)的負共刺激信號。在一些實施例中，PD-L2結合拮抗劑為免疫黏附素。
「持續反應」係指中止治療後對減緩腫瘤生長之持續作用。舉例而言，腫瘤大小可保持與投與期開始時之大小相比相同或較小。在一些實施例中，持續反應之持續時間至少與治療持續時間相同，為治療持續時間之至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或3.0倍之久。
術語「醫藥調配物」係指呈允許活性成分之生物活性有效且不含對將投與該調配物之受試者具有不可接受之毒性的額外組分的形式的製劑。該等調配物為無菌的。「醫藥學上可接受之」賦形劑(媒劑、添加劑)為可合理地投與個體哺乳動物以提供所採用之活性成分之有效劑量的賦形劑。
如本文中所使用，術語「治療」係指設計用於在臨床病理學過程中改變所治療之個體或細胞之天然過程的臨床干預。理想治療效果包括降低疾病進展速率、改善或減輕疾病狀態及緩解或改良預後。舉例而言，若與癌症相關之一或多種症狀得以緩解或消除，包括但不限於減緩癌細胞增殖(或破壞癌細胞)、減輕由該疾病引起之症狀、提高罹患該疾病者之生活品質、降低治療該疾病所需之其他藥物的劑量及/或延長個體之存活時間，則個體被成功地「治療」。
如本文中所使用，「延遲疾病進展」意謂延緩、阻礙、減緩、延遲、穩定及/或推遲疾病(諸如癌症)之發展。此延遲可具有不同的時間長度，視病史及/或所治療之個體而定。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲實際上可涵蓋預防，以使個體不會罹患該疾病。舉例而言，可延遲晚期癌症，諸如轉移之發展。
「有效量」至少為實現可量測地改良或預防特定病症所需之最低量。本文中之有效量可根據諸如患者之疾病狀態、年齡、性別及體重以及抗體在個體中引發所要反應之能力之因素而變化。有效量亦為治療上有益之作用勝過治療之任何毒性或不利效應的量。對於預防性用途，有益或所要結果包括諸如消除或降低疾病(包括疾病之生物化學、組織學及/或行為學症狀、其併發症及疾病發展期間呈現之中間病理學表型)之風險、減輕其嚴重程度或延遲其發作之結果。對於治療性用途，有益或所要結果包括諸如減輕由疾病引起之一或多種症狀、提高罹患疾病者之生活品質、降低治療疾病所需之其他藥物之劑量、增強另一藥物之效果(諸如經由靶向)、延遲疾病進展及/或延長存活時間之臨床結果。在癌症或腫瘤之情況下，藥物之有效量可在以下方面具有效果：減少癌細胞數目；減小腫瘤大小；抑制(亦即，在一定程度上減緩且理想地終止)癌細胞浸潤至周圍器官中；抑制(亦即，在一定程度上減緩且理想地終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕與病症相關之一或多種症狀。有效量可呈一或多次投與之形式投與。出於本發明之目的，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量為足以直接或間接地實現預防性或治療性治療的量。如臨床情形下所理解，藥物、化合物或醫藥組合物之有效量可在或可不在聯合另一藥物、化合物或醫藥組合物之情況下達成。因此，在投與一或多種治療劑之情形下可考慮「有效量」，且可考慮給與有效量之單一藥劑，若連同一或多種其他藥劑一起，則可能達成或達成理想結果。
如本文中所使用，「聯合」係指投與一種治療形態加上另一治療形態。因而，「聯合」係指在向個體投與一種治療形態之前、期間或之後投與另一治療形態。
「病症」為將受益於治療之任何病狀，包括但不限於慢性及急性病症或疾病，包括使哺乳動物易患所述病症之彼等病理學病狀。
術語「細胞增殖性病症」及「增殖性病症」係指與一定程度之異常細胞增殖相關之病症。在一個實施例中，該細胞增殖性病症為癌症。在一個實施例中，該細胞增殖性病症為腫瘤。
如本文中所使用之「腫瘤」係指所有贅生性細胞生長及增殖(無論惡性或良性)以及所有癌前及癌性細胞及組織。如本文中所提及，術語「癌症」、「癌性」、「細胞增殖性病症」、「增殖性病症」及「腫瘤」不互相排斥。
術語「癌症」及「癌瘤」係指或描述哺乳動物中典型地以不受調控之細胞生長為特徵的生理病狀。癌症之實例包括但不限於癌瘤、淋巴瘤、母細胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴惡性病。該等癌症之更特定實例包括但不限於鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺腺癌及肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌(包括胃腸癌及胃腸基質癌)、胰臟癌、膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、泌尿道癌、肝細胞瘤、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌或子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌或腎癌、前列腺癌、陰門癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、黑色素瘤、淺表性擴散性黑色素瘤、惡性小痣黑色素瘤、肢端雀斑樣痣黑色素瘤、結節性黑色素瘤、多發性骨髓瘤及B細胞淋巴瘤(包括低級/濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’ s lymphoma ，NHL)；小淋巴細胞性(SL) NHL；中級/濾泡性NHL；中級瀰漫性NHL；高級免疫母細胞性NHL；高級淋巴母細胞性NHL；高級小非核裂細胞性NHL；大腫塊性NHL；套細胞淋巴瘤；AIDS相關淋巴瘤；及華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’ s Macroglobulinemia))；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；急性淋巴母細胞性白血病(ALL)；毛細胞性白血病；慢性髓母細胞性白血病；及移植後淋巴組織增生性病症(PTLD)，以及與斑痣性錯構瘤相關之異常血管增殖、水腫(諸如與腦腫瘤相關之水腫)、梅格斯症候群(Meigs’ syndrome)、腦癌以及頭頸癌及相關轉移。在某些實施例中，可順應於藉由本發明抗體進行治療之癌症包括乳癌、結腸直腸癌、直腸癌、非小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、腎細胞癌、前列腺癌、肝癌、胰臟癌、軟組織肉瘤、卡波西氏肉瘤(kaposi's sarcoma)、類癌瘤、頭頸癌、卵巢癌、間皮瘤及多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症係選自：小細胞肺癌、膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤、黑色素瘤、乳癌、胃癌、結腸直腸癌(CRC)及肝細胞癌。
如本文中所使用之術語「細胞毒性劑」係指對細胞不利(例如，導致細胞死亡、抑制增殖或以其他方式阻礙細胞功能)之任何劑。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如，At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及Lu放射性同位素)；化學治療劑；生長抑制劑；酶及其片段，諸如核溶解酶；及毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素，包括其片段及/或變異體。例示性細胞毒性劑可選自抗微管劑、鉑配位錯合物、烷化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、信號轉導途徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管生成抑制劑、免疫治療劑、促細胞凋亡劑、LDH-A抑制劑、脂肪酸生物合成抑制劑、細胞週期信號傳導抑制劑、HDAC抑制劑、蛋白酶體抑制劑及癌症代謝抑制劑。在一個實施例中，細胞毒性劑為紫杉烷。在一個實施例中，紫杉烷為太平洋紫杉醇或歐洲紫杉醇。在一個實施例中，細胞毒性劑為鉑劑。在一個實施例中，細胞毒性劑為EGFR拮抗劑。在一個實施例中，EGFR拮抗劑為N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(例如埃羅替尼)。在一個實施例中，細胞毒性劑為RAF抑制劑。在一個實施例中，RAF抑制劑為BRAF及/或CRAF抑制劑。在一個實施例中，RAF抑制劑為維羅非尼(vemurafenib)。在一個實施例中，細胞毒性劑為PI3K抑制劑。
「化學治療劑」包括可用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括埃羅替尼(TARCEVA®，Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(bortezomib) (VELCADE®，Millennium Pharm.)、二硫龍(disulfiram)、沒食子酸表兒茶素、鹽孢菌醯胺A、卡非佐米(carfilzomib)、17-AAG (格爾德黴素(geldanamycin))、根赤殼菌素、乳酸脫氫酶A (LDH-A)、氟維司群(fulvestrant) (FASLODEX®，AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib) (SUTENT®，Pfizer/Sugen)、來曲唑(letrozole) (FEMARA®，Novartis)、甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，Novartis)、非那舒特(finasunate) (VATALANIB®，Novartis)、奧沙利鉑(oxaliplatin) (ELOXATIN®，Sanofi)、5-FU (5-氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素(Rapamycin) (西羅莫司(Sirolimus)，RAPAMUNE®，Wyeth)、拉帕替尼(Lapatinib) (TYKERB®，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、氯那法尼(Lonafamib) (SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib) (NEXAVAR®，Bayer Labs)、吉非替尼(IRESSA®，AstraZeneca)、AG1478、烷化劑，諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN®環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥替哌(meturedopa)及烏瑞替派(uredopa)；乙烯亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙烯蜜胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺及三甲基蜜胺；聚乙醯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括拓撲替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))；苔蘚抑素；海綿抑素；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；腎上腺類固醇(包括普賴松(prednisone)及培尼皮質醇(prednisolone))；醋酸環妊酮；5α-還原酶，包括菲那雄胺(finasteride)及度他雄胺(dutasteride)；伏立諾他(vorinostat)、羅米地辛(romidepsin)、帕比司他(panobinostat)、丙戊酸(valproic acid)、莫西司他(mocetinostat)、多拉司他汀(dolastatin)；阿地介白素(aldesleukin)、滑石倍癌黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥類，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氮芥(mechlorethamine)、鹽酸氧甲氮芥、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γ1I及卡奇黴素ω1I (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. 1994 33:183-186)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素、安麯黴素(authramycin)、重氮絲胺酸、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (艾黴素(doxorubicin))、嗎啉基艾黴素、氰基嗎啉基艾黴素、2-吡咯啉基艾黴素及去氧艾黴素)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)，諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝劑，諸如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸、胺甲喋呤、喋醯喋呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，諸如卡魯睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡內酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯尿嘧啶(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖(lentinan)；洛尼達寧(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足葉草酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®聚糖複合物(JHS Natural Products，Eugene，Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、疣孢黴素A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；加西托辛；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇，例如TAXOL (太平洋紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)、ABRAXANE® (無聚氧乙烯蓖麻油型)、太平洋紫杉醇之白蛋白工程化奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，Ill.)及TAXOTERE® (歐洲紫杉醇、多西他塞(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥；GEMZAR® (吉西他濱(gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春花鹼(vinblastine)；伊妥普賽(etoposide) (VP-16)；依弗醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE® (長春瑞濱(vinorelbine))；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；卡培他濱(XELODA®)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃醇，諸如視黃酸；以及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括(i)用於調控或抑制對腫瘤之激素作用的抗激素劑，諸如抗雌激素及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，包括例如他莫西芬(tamoxifen) (包括NOLVADEX®；檸檬酸他莫西芬)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、愛多昔芬(iodoxyfene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛西芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及FARESTON® (檸檬酸托瑞米芬( toremifine citrate))；(ii)抑制可調控腎上腺中之雌激素產生的酶芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如例如4(5)-咪唑、胺魯米特、MEGASE® (醋酸甲地孕酮)、AROMASIN® (依西美坦(exemestane)；Pfizer)、福美坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、RIVISOR® (伏氯唑(vorozole))、FEMARA® (來曲唑；Novartis)及ARIMIDEX® (阿那曲唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素藥物，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡米特(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；布舍瑞林(buserelin)、曲普瑞林(tripterelin)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、普雷馬林(premarin)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、全反式視黃酸、芬維A胺(fenretinide)以及曲沙他濱(troxacitabine) (1,3-二噁烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，尤其抑制牽涉異常細胞增殖之信號傳導途徑中之基因表現的反義寡核苷酸，諸如PKC-α、Ralf及H-Ras；(vii)核糖酶，諸如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME®)及HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，諸如基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®、LEUVECTIN®及VAXID®；PROLEUKIN®、rIL-2；拓撲異構酶1抑制劑，諸如LURTOTECAN®；ABARELIX® rmRH；及(ix)以及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑亦包括抗體，諸如阿侖單抗(alemtuzumab) (Campath)、貝伐珠單抗(AVASTIN®，Genentech)；西妥昔單抗(cetuximab) (ERBITUX®，Imclone)；帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗(rituximab) (RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗(pertuzumab) (OMNITARG®、2C4，Genentech)、曲妥珠單抗(trastuzumab) (HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗(tositumomab) (Bexxar, Corixia)及抗體藥物結合物吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin) (MYLOTARG®, Wyeth)。具有作為與本發明化合物組合之劑之治療潛能的其他人類化單株抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿特珠單抗(atlizumab)、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、貝伐珠單抗美坦新(bivatuzumab mertansine)、坎妥珠單抗美坦新(cantuzumab mertansine)、西地珠單抗(cedelizumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)、西福妥珠單抗(cidfusituzumab)、西妥珠單抗(cidtuzumab)、達利珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法利珠單抗( efalizumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、吉妥珠單抗奧佐米星、伊妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗(ipilimumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊珠單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、莫托珠單抗(motovizumab)、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼洛珠單抗(nolovizumab)、奴馬珠單抗(numavizumab)、奧瑞珠單抗(ocrelizumab)、奧瑪珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、培福妥珠單抗(pecfusituzumab)、培妥珠單抗(pectuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、雷利珠單抗(ralivizumab)、雷尼珠單抗(ranibizumab)、瑞西珠單抗(reslivizumab)、瑞利珠單抗(reslizumab)、瑞維珠單抗(resyvizumab)、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、松妥珠單抗(sontuzumab)、他卡珠單抗替塞坦(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、替非珠單抗(tefibazumab)、托西珠單抗(tocilizumab)、托拉珠單抗(toralizumab)、圖妥珠單抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、圖庫珠單抗(tucusituzumab)、烏馬珠單抗(umavizumab)、烏托珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)及經基因修飾以識別介白素-12 p40蛋白之重組排他性人類序列全長IgG1 λ抗體抗介白素-12 (ABT-874/J695，Wyeth Research及Abbott Laboratories)。
化學治療劑亦包括「EGFR抑制劑」，其係指可結合或以其他方式直接與EGFR相互作用且防止或降低其信號傳導活性之化合物，且替代地稱為「EGFR拮抗劑」。該等劑之實例包括結合EGFR之抗體及小分子。結合至EGFR之抗體之實例包括MAb 579 (ATCC CRL HB 8506)、MAb 455 (ATCC CRL HB8507)、MAb 225 (ATCC CRL 8508)、MAb 528 (ATCC CRL 8509) (參見Mendelsohn等人之美國專利第4,943,533號)及其變異體，諸如嵌合225 (C225或西妥昔單抗；ERBUTIX®)及再構型人類225 (H225) (參見WO 96/40210，Imclone Systems Inc.)；完全人類EGFR靶向性抗體IMC-11F8 (Imclone)；結合II型突變EGFR之抗體(美國專利第5,212,290號)；如美國專利第5,891,996號中所描述之結合EGFR之人類化及嵌合抗體；及結合EGFR之人類抗體，諸如ABX-EGF或帕尼單抗(參見WO98/50433，Abgenix/Amgen)；EMD 55900 (Stragliotto等人, Eur. J. Cancer 32A:636-640 (1996))；與EGF及TGF-α競爭EGFR結合之針對EGFR之人類化EGFR抗體EMD7200 (馬妥珠單抗) (EMD/Merck)；人類EGFR抗體HuMax-EGFR (GenMab)；稱為E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3且描述於US 6,235,883中之完全人類抗體；MDX-447 (Medarex Inc)；及mAb 806或人類化mAb 806 (Johns等人, J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))。抗EGFR抗體可與細胞毒性劑結合，因而產生免疫結合物(參見例如EP659439A2，Merck Patent GmbH)。EGFR拮抗劑包括小分子，諸如美國專利第5,616,582號、第5,457,105號、第5,475,001號、第5,654,307號、第5,679,683號、第6,084,095號、第6,265,410號、第6,455,534號、第6,521,620號、第6,596,726號、第6,713,484號、第5,770,599號、第6,140,332號、第5,866,572號、第6,399,602號、第6,344,459號、第6,602,863號、第6,391,874號、第6,344,455號、第5,760,041號、第6,002,008號及第5,747,498號以及以下PCT公開案WO98/14451、WO98/50038、WO99/09016及WO99/24037中所描述之化合物。特定小分子EGFR拮抗劑包括OSI-774 (CP-358774、埃羅替尼、TARCEVA® (Genentech/OSI Pharmaceuticals)；PD 183805 (CI 1033、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙烯醯胺二鹽酸鹽，Pfizer Inc.)；ZD1839、吉非替尼(IRESSA®) 4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉，AstraZeneca)；ZM 105180 ((6-胺基-4-(3-甲基苯基-胺基)-喹唑啉，Zeneca)；BIBX-1382 (N8-(3-氯-4-氟-苯基)-N2-(1-甲基-哌啶-4-基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,8-二胺，Boehringer Ingelheim)；PKI-166 ((R)-4-[4-[(1-苯乙基)胺基]-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-苯酚)；(R)-6-(4-羥基苯基)-4-[(1-苯乙基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶)；CL-387785 (N-[4-[(3-溴苯基)胺基]-6-喹唑啉基]-2-丁炔醯胺)；EKB-569 (N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基]-4-(二甲基胺基)-2-丁烯醯胺) (Wyeth)；AG1478 (Pfizer)；AG1571 (SU 5271；Pfizer)；雙重EGFR/HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼(TYKERB®、GSK572016或N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5[[[2-甲基磺醯基)乙基]胺基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺)。
化學治療劑亦包括「酪胺酸激酶抑制劑」，包括前一段落中所指出之EGFR靶向性藥物；小分子HER2酪胺酸激酶抑制劑，諸如可得自Takeda之TAK165；ErbB2受體酪胺酸激酶之口服選擇性抑制劑CP-724,714 (Pfizer及OSI)；雙重HER抑制劑，諸如EKB-569 (可得自Wyeth)，其優先結合EGFR但抑制過度表現HER2與EGFR二者之細胞；口服HER2及EGFR酪胺酸激酶抑制劑拉帕替尼(GSK572016；可得自Glaxo-SmithKline)；PKI-166 (可得自Novartis)；泛HER抑制劑，諸如卡奈替尼(canertinib) (CI-1033；Pharmacia)；Raf-1抑制劑，諸如可得自ISIS Pharmaceuticals之反義劑ISIS-5132，其抑制Raf-1信號傳導；非HER靶向性TK抑制劑，諸如甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®，可得自Glaxo SmithKline)；多靶向性酪胺酸激酶抑制劑，諸如舒尼替尼(SUTENT®，可得自Pfizer)；VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如瓦他拉尼(vatalanib) (PTK787/ZK222584，可得自Novartis/Schering AG)；MAPK細胞外調控激酶I抑制劑CI-1040 (可得自Pharmacia)；喹唑啉，諸如PD 153035、4-(3-氯苯胺基)喹唑啉；吡咯并嘧啶；嘧啶并嘧啶；吡咯并嘧啶，諸如CGP 59326、CGP 60261及CGP 62706；吡唑并嘧啶、4-(苯基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；薑黃素(二阿魏醯基甲烷、4,5-雙(4-氟苯胺基)酞醯亞胺)；含硝基噻吩部分之酪胺酸磷酸化抑素；PD-0183805 (Warner-Lamber)；反義分子(例如結合HER編碼核酸之彼等反義分子)；喹噁啉(美國專利第5,804,396號)；酪胺酸磷酸化抑素(美國專利第5,804,396號)；ZD6474 (Astra Zeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；泛HER抑制劑，諸如CI-1033 (Pfizer)；Affinitac (ISIS 3521；Isis/Lilly)；甲磺酸伊馬替尼(GLEEVEC®)；PKI 166 (Novartis)；GW2016 (Glaxo SmithKline)；CI-1033 (Pfizer)；EKB-569 (Wyeth)；司馬沙尼(Semaxinib) (Pfizer)；ZD6474 (AstraZeneca)；PTK-787 (Novartis/Schering AG)；INC-1C11 (Imclone)、雷帕黴素(西羅莫司，RAPAMUNE®)；或如任何以下專利公開案中所描述：美國專利第5,804,396號；WO 1999/09016 (American Cyanamid)；WO 1998/43960 (American Cyanamid)；WO 1997/38983 (Warner Lambert)；WO 1999/06378 (Warner Lambert)；WO 1999/06396 (Warner Lambert)；WO 1996/30347 (Pfizer, Inc)；WO 1996/33978 (Zeneca)；WO 1996/3397 (Zeneca)；及WO 1996/33980 (Zeneca)。
化學治療劑亦包括地塞米松(dexamethasone)、干擾素、秋水仙鹼、氯苯胺啶(metoprine)、環孢黴素、兩性黴素(amphotericin)、甲硝噠唑(metronidazole)、阿侖單抗、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿米福汀(amifostine)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、活BCG、貝伐珠單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、克拉屈濱、克羅拉濱(clofarabine)、達貝泊汀α (darbepoetin alfa)、地尼介白素、右雷佐生、依伯汀α (epoetin alfa)、埃羅替尼、非格司亭(filgrastim)、醋酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、來那度胺、左旋咪唑(levamisole)、美司鈉(mesna)、甲氧沙林(methoxsalen)、南諾龍(nandrolone)、奈拉濱(nelarabine)、諾菲莫單抗(nofetumomab)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、帕利夫明(palifermin)、帕米膦酸鹽、培加酶(pegademase)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉、普卡黴素(plicamycin)、蔔吩姆鈉(porfimer sodium)、奎吖因(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、沙格司亭(sargramostim)、替莫唑胺(temozolomide)、VM-26、6-TG、托瑞米芬、維甲酸、ATRA、戊柔比星(valrubicin)、唑來膦酸鹽及唑來膦酸及其醫藥學上可接受之鹽。
化學治療劑亦包括氫化可體松(hydrocortisone)、醋酸氫化可體松、醋酸可體松、新戊酸替可體松(tixocortol pivalate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟羥普賴蘇穠醇(triamcinolone alcohol)、莫美他松(mometasone)、安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地奈德(desonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、丙酮化氟新龍(fluocinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、倍他米松磷酸鈉、地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氟考龍(fluocortolone)、氫化可體松-17-丁酸酯、氫化可體松-17-戊酸酯、雙丙酸阿氯米松(aclometasone dipropionate)、戊酸倍他米松、雙丙酸倍他米松、潑尼卡酯(prednicarbate)、氯倍他松(clobetasone)-17-丁酸酯、氯倍他松-17-丙酸酯、己酸氟考龍(fluocortolone caproate)、新戊酸氟考龍及醋酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)；免疫選擇性消炎肽(ImSAID)，諸如苯丙胺酸-麩醯胺酸-甘胺酸(FEG)及其D異構形式(feG) (IMULAN BioTherapeutics, LLC)；抗風濕藥物，諸如咪唑硫嘌呤(azathioprine)、環孢靈(ciclosporin) (環孢黴素A)、D-青黴胺、金鹽、羥氯奎、來氟米特(leflunomide)、米諾環素(minocycline)、柳氮磺胺吡啶；腫瘤壞死因子α (TNFα)阻斷劑，諸如依那西普(Enbrel)、英利昔單抗(Remicade)、阿達木單抗(Humira)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi)；介白素1 (IL-1)阻斷劑，諸如阿那白滯素(anakinra) (Kineret)；T細胞共刺激阻斷劑，諸如阿巴西普(abatacept) (Orencia)；介白素6 (IL-6)阻斷劑，諸如托珠單抗(ACTEMERA®)；介白素13 (IL-13)阻斷劑，諸如來金珠單抗(lebrikizumab)；干擾素α (IFN)阻斷劑，諸如羅利珠單抗(Rontalizumab)；β7整合素阻斷劑，諸如rhuMAb β7；IgE途徑阻斷劑，諸如抗M1初級抗體；分泌同三聚LTa3及膜結合異三聚LTa1/β2阻斷劑，諸如抗淋巴毒素α (LTa)；放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32、Pb212及Lu放射性同位素)；各種研究劑，諸如硫鉑(thioplatin)、PS-341、丁酸苯酯、ET-18-OCH3或法呢基轉移酶抑制劑(L-739749、L-744832)；多酚，諸如槲皮素(quercetin)、白藜蘆素(resveratrol)、白皮杉醇(piceatannol)、沒食子酸表兒茶素、茶黃素、黃烷醇(flavanol)、原花青素(procyanidin)、樺木酸(betulinic acid)及其衍生物；自噬抑制劑，諸如氯喹；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol)，MARINOL®)；β-拉帕酮(lapachone)；拉帕醇；秋水仙鹼；樺木酸；乙醯喜樹鹼、東莨菪素及9-胺基喜樹鹼)；鬼臼毒素；替加氟(tegafur) (UFTORAL®)；貝沙羅汀(TARGRETIN®)；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(clodronate) (例如BONEFOS®或OSTAC®)、艾提膦酸鹽(etidronate) (DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸(zoledronic acid)/唑來膦酸鹽(zoledronate) (ZOMETA®)、阿倫膦酸鹽(FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(pamidronate) (AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate) (SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate) (ACTONEL®)；及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗；哌立福新(perifosine)、COX-2抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib)或依託考昔(etoricoxib))、蛋白體抑制劑(例如PS341)；CCI-779；替吡法尼(tipifarnib) (R11577)；奧拉非尼(orafenib)、ABT510；Bcl-2抑制劑，諸如奧利默森鈉(oblimersen sodium) (GENASENSE®)；匹杉瓊(pixantrone)；法尼基轉移酶抑制劑，諸如洛那法尼(lonafarnib) (SCH 6636，SARASARTM)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物；以及以上兩者或更多者之組合，諸如CHOP (亦即，環磷醯胺、艾黴素、長春新鹼及培尼皮質醇組合療法之縮寫)及FOLFOX (亦即，奧沙利鉑(ELOXATINTM)與5-FU及甲醯四氫葉酸組合之治療方案的縮寫)。
化學治療劑亦包括具有止痛、退熱及消炎作用之非類固醇消炎藥。NSAID包括酶環加氧酶之非選擇性抑制劑。NSAID之特定實例包括阿司匹靈(aspirin)；丙酸衍生物，諸如布洛芬(ibuprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普嗪(oxaprozin)及萘普生(naproxen)；乙酸衍生物，諸如吲哚美辛(indomethacin)、舒林達酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、雙氯芬酸(diclofenac)；烯醇酸衍生物，諸如吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、曲噁昔康(droxicam)、氯諾昔康(lornoxicam)及伊索昔康(isoxicam)；滅酸(fenamic acid)衍生物，諸如甲滅酸、甲氯滅酸、氟滅酸、托滅酸(tolfenamic acid)；及COX-2抑制劑，諸如塞來昔布、依託昔布、魯米昔布(lumiracoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、羅非昔布及伐地昔布(valdecoxib)。NSAID可依指示用於諸如變形性關節炎、骨關節炎、炎性關節病、強直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、急性痛風、經痛、轉移性骨痛、頭痛及偏頭痛、手術後疼痛、由於炎症所致之輕度至中度疼痛及組織損傷、發熱、腸梗阻及腎絞痛之病狀之症狀緩解。
「生長抑制劑」當用於本文中時係指在活體外或活體內抑制細胞生長之化合物或組合物。在一個實施例中，生長抑制劑為預防或減少表現與抗體結合之抗原的細胞的增殖的生長抑制性抗體。在另一實施例中，生長抑制劑可為顯著降低S期細胞之百分比的生長抑制劑。生長抑制劑之實例包括阻斷細胞週期進展(在除S期以外之位置)之劑，諸如誘導G1停滯及M期停滯之劑。經典M期阻斷劑包括長春花(長春新鹼及長春花鹼)、紫杉烷及拓撲異構酶II抑制劑，諸如艾黴素、表柔比星、道諾黴素、伊妥普賽及博來黴素。使G1停滯之彼等劑亦溢出至S期停滯，例如DNA烷化劑，諸如他莫西芬、普賴松、達卡巴嗪、氮芥、順鉑、胺甲喋呤、5-氟尿嘧啶及ara-C。其他資訊可見於Mendelsohn及Israel編, The Molecular Basis of Cancer, 第1章, 標題為「Cell cycle regulation, oncogenes, and antineoplastic drugs」, Murakami等人(W.B. Saunders, Philadelphia, 1995)，例如第13頁。紫杉烷(太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇)均為來源於紫杉樹之抗癌藥物。來源於歐洲紫杉之歐洲紫杉醇(TAXOTERE®，Rhone-Poulenc Rorer)為太平洋紫杉醇(TAXOL®，Bristol-Myers Squibb)之半合成類似物。太平洋紫杉醇及歐洲紫杉醇促進由微管蛋白二聚體組裝微管且藉由防止解聚而使微管穩定，由此抑制細胞中之有絲分裂。
「放射療法」意謂使用定向γ射線或β射線來誘導充分破壞細胞，從而限制其正常發揮功能或完全破壞細胞之能力。應瞭解，此項技術中已知許多方式可確定治療之劑量及持續時間。典型治療呈一次性投與投與形式給與且典型劑量範圍為每天10至200單位(Grays)。
「受試者」或「個體」出於治療之目的係指分類為哺乳動物之任何動物，包括人類、馴養動物及農場動物以及動物園動物、競技動物或寵物，諸如犬、馬、貓、牛等。較佳地，哺乳動物為人類。
術語「抗體」在本文中以其最廣泛意義使用且特定言之涵蓋單株抗體(包括全長單株抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)及抗體片段，只要它們展現所要生物活性即可。
「分離」之抗體為自其天然環境組分中鑑定並分離及/或回收之抗體。其天然環境之污染組分為會干擾該抗體之研究、診斷或治療用途之物質，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。在一些實施例中，將抗體純化至(1)如藉由例如羅氏方法(Lowry method)所測定達到超過95重量%之抗體且在一些實施例中超過99重量%；(2)藉由使用例如旋杯式定序儀達到足以獲得N末端或內部胺基酸序列之至少15個殘基之程度；或(3)在還原或非還原條件下使用例如考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色藉由SDS-PAGE確定達到均質。分離之抗體包括重組細胞內之原位抗體，因為所述抗體之天然環境中之至少一種組分將不存在。然而，一般將藉由至少一個純化步驟來製備分離之抗體。
「天然抗體」通常為由兩個一致輕(L)鏈與兩個一致重(H)鏈構成之約150,000道爾頓之異四聚醣蛋白。各輕鏈由一個共價二硫鍵連接至重鏈，而二硫鍵數目因不同免疫球蛋白同型之重鏈而各異。各重鏈及輕鏈亦具有規則間隔之鏈內二硫橋。各重鏈具有處於一端之可變域(VH)及繼其之後的眾多恆定域。各輕鏈具有處於一端之可變域(VL)及處於其另一端之恆定域；輕鏈之恆定域與重鏈之第一恆定域對準，且輕鏈可變域與重鏈之可變域對準。據信特定胺基酸殘基可形成介於輕鏈可變域與重鏈可變域之間的界面。
術語「恆定域」係指具有相對於免疫球蛋白之另一部分(亦即，可變域，其含有抗原結合位點)更保守之胺基酸序列的免疫球蛋白分子部分。恆定域含有重鏈之CH1、CH2及CH3結構域(統稱為CH)及輕鏈之CHL (或CL)結構域。
抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈之胺基末端結構域。重鏈可變域可稱為「VH」。輕鏈可變域可稱為「VL」。此等結構域一般為抗體之最可變部分且含有抗原結合位點。
術語「可變」係指可變域之某些部分在序列方面因抗體而廣泛不同，且用於各特定抗體對其特定抗原之結合及特異性。然而，可變性並非均勻分佈在抗體之可變域中。其集中於輕鏈可變域及重鏈可變域二者中稱為高變區(HVR)之三個區段內。可變域之更高度保守部分稱為構架區(FR)。天然重鏈及輕鏈之可變域各自包含四個FR區，主要採用β-片構型，由三個HVR連接，該等HVR形成連接β-片結構且在一些情況下形成β-片結構之一部分的環。各鏈中之HVR由FR區保持緊密鄰近，且與來自另一鏈之HVR一起促成抗體之抗原結合位點之形成(參見Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第五版, National Institute of Health, Bethesda, Md. (1991))。恆定域不直接參與抗體與抗原之結合，而是展現各種效應功能，諸如抗體參與抗體依賴性細胞毒性。
來自任何哺乳動物物種之抗體(免疫球蛋白)之「輕鏈」可基於其恆定域之胺基酸序列而指派為兩種明顯不同的類型之一，稱為κ及λ。
如本文中所使用之術語IgG「同型」或「子類」意指由其恆定區之化學及抗原特徵定義之任何免疫球蛋白子類。
視其重鏈恆定域之胺基酸序列而定，抗體(免疫球蛋白)可指派至不同的類別。有五種主要免疫球蛋白類別：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，且此等中之若干者可進一步分成子類(同型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。對應於不同免疫球蛋白類別之重鏈恆定域分別稱為α、γ、ɛ、γ及µ。不同類別之免疫球蛋白之次單元結構及三維構型為眾所周知的，且一般描述於例如Abbas等人, Cellular and Mol. Immunology, 第4版(W.B. Saunders, Co., 2000)中。抗體可為由該抗體與一或多個其他蛋白質或肽共價或非共價締合形成之較大融合分子之一部分。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「整抗體」在本文中可互換用於指呈其實質上完整形式之抗體，而非如以下所定義之抗體片段。該等術語尤其係指具有含Fc區之重鏈的抗體。
「裸抗體」出於本文中之目的為未結合至細胞毒性部分或放射性標記之抗體。
「抗體片段」包含完整抗體中較佳包含其抗原結合區之部分。在一些實施例中，本文中所描述之抗體片段為抗原結合片段。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
抗體之木瓜蛋白酶消化產生兩個一致抗原結合片段，稱為「Fab」片段，各自具有單一抗原結合位點；及一個殘餘「Fc」片段，其名稱體現其容易結晶之能力。胃蛋白酶處理產生具有兩個抗原結合位點且仍能夠使抗原交聯之F(ab')2片段。
「Fv」為含有完整抗原結合位點之最小抗體片段。在一個實施例中，雙鏈Fv物質由一個重鏈可變域及一個輕鏈可變域緊密非共價締合之二聚體組成。在單鏈Fv (scFv)物質中，一個重鏈可變域與一個輕鏈可變域可藉由可撓性肽連接子共價連接，使得該輕鏈及該重鏈可締合於類似於雙鏈Fv物質中之結構的「二聚」結構中。在此構形中，各可變域之三個HVR相互作用以定義VH-VL二聚體表面上之抗原結合位點。總之，該六個HVR賦予該抗體以抗原結合特異性。然而，即使單一可變域(或僅包含三個抗原特異性HVR之半Fv)亦能夠識別並結合抗原，但親和力低於完整結合位點。
Fab片段含有重鏈及輕鏈可變域，且亦含有輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(CH1)。Fab'片段與Fab片段之不同之處在於，在重鏈CH1結構域之羧基末端處添加數個殘基，包括來自於抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。Fab'-SH為本文中用於恆定域之半胱胺酸殘基攜帶游離硫醇基之Fab'的名稱。F(ab')2抗體片段起初產生為成對Fab'片段，在其之間具有鉸鏈半胱胺酸。抗體片段之其他化學偶聯亦為已知的。
「單鏈Fv」或「scFv」抗體片段包含抗體之VH及VL結構域，其中此等結構域存在於單一多肽鏈中。一般而言，scFv多肽進一步包含介於VH與VL結構域之間的多肽連接子，其使得該scFv能夠形成供抗原結合用之所要結構。關於scFv之綜述，參見例如Pluckthün, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, 第113卷, Rosenburg及Moore編, (Springer-Verlag, New York, 1994), 第269-315頁。
術語「雙功能抗體」係指具有兩個抗原結合位點之抗體片段，該等片段包含與輕鏈可變域(VL)連接在同一多肽鏈(VH-VL)中之重鏈可變域(VH)。藉由使用因過短而不允許在同一鏈上之兩個結構域之間進行配對的連接子，迫使該等結構域與另一鏈之互補結構域配對並且產生兩個抗原結合位點。雙功能抗體可為二價或雙特異性。雙功能抗體更充分描述於例如以下文獻中：EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人, Nat. Med. 9:129-134 (2003)；及Hollinger等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993)。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人, Nat. Med. 9:129-134 (2003)中。
如本文中所使用之術語「單株抗體」係指獲自實質上均質抗體群體之抗體，例如，構成該群體之個別抗體除可能之突變，例如可能微量存在之天然存在突變外為一致的。因而，修飾語「單株」指示抗體之特徵為並非離散抗體之混合物。在某些實施例中，此種單株抗體典型地包括包含結合標靶之多肽序列的抗體，其中該標靶結合多肽序列係藉由包括自複數個多肽序列中選擇單一標靶結合多肽序列之方法來獲得。舉例而言，選擇過程可為自複數個純系，諸如雜交瘤純系、噬菌體純系或重組DNA純系之庫中選擇獨特的純系。應理解，可進一步改變所選標靶結合序列，例如，以提高對標靶之親和力、使標靶結合序列人類化、提高其在細胞培養物中之產量、降低其在活體內之免疫原性、以產生多特異性抗體等，且包含經改變之標靶結合序列的抗體亦為本發明之單株抗體。與典型地包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相反，單株抗體製劑之各單株抗體針對抗原上之單一決定子。除其特異性以外，單株抗體製劑之優勢亦在於其典型地未受其他免疫球蛋白污染。
修飾語「單株」指示抗體之特徵為獲自實質上均質之抗體群體，而不應被視為需要藉由任何特定方法來產生抗體。舉例而言，根據本發明使用之單株抗體可藉由多種技術來產生，包括例如雜交瘤方法(例如Kohler及Milstein, Nature, 256:495-97 (1975)；Hongo等人, Hybridoma, 14 (3): 253-260 (1995)；Harlow等人, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第2版, 1988)；Hammerling等人, Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981))、重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號)、噬菌體呈現技術(參見例如Clackson等人, Nature, 352: 624-628 (1991)；Marks等人, J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Sidhu等人, J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人, J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人, J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004)，及用於在動物中產生具有部分或全部人類免疫球蛋白基因座或人類免疫球蛋白序列編碼基因之人類或類人類抗體的技術(參見例如WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993)；Jakobovits等人, Nature 362: 255-258 (1993)；Bruggemann等人, Year in Immunol. 7:33 (1993)；美國專利第5,545,807號、第5,545,806號、第5,569,825號、第5,625,126號、第5,633,425號及第5,661,016號；Marks等人, Bio/Technology 10: 779-783 (1992)；Lonberg等人, Nature 368: 856-859 (1994)；Morrison, Nature 368: 812-813 (1994)；Fishwild等人, Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996)；Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996)；以及Lonberg及Huszar, Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995)。
本文中之單株抗體明確包括「嵌合」抗體，其中重鏈及/或輕鏈之一部分與來源於特定物種或屬於特定抗體類別或子類之抗體中的相應序列一致或同源，而該(等)鏈之其餘部分與來源於另一物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體以及該等抗體之片段中的相應序列一致或同源，只要它們展現所要生物活性即可(參見例如美國專利第4,816,567號；及Morrison等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855 (1984))。嵌合抗體包括PRIMATTZED®抗體，其中抗體之抗原結合區來源於藉由例如用所關注之抗原使獼猴免疫而產生之抗體。
非人類(例如鼠類)抗體之「人類化」形式為含有來源於非人類免疫球蛋白之最小序列的嵌合抗體。在一個實施例中，人類化抗體為人類免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自於受體之HVR之殘基置換為來自於諸如小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物之非人類物種之具有所要特異性、親和力及/或容量之HVR (供體抗體)的殘基。在一些情況下，人類免疫球蛋白之FR殘基置換為相應非人類殘基。此外，人類化抗體可包含受體抗體或供體抗體中未發現之殘基。可進行此等修飾以進一步精化抗體效能。一般而言，人類化抗體將包含實質上所有至少一個且典型地兩個可變域，其中所有或實質上所有高變環均對應於非人類免疫球蛋白之高變環，且所有或實質上所有FR均為人類免疫球蛋白序列之FR。人類化抗體視情況亦將包含免疫球蛋白恆定區(Fc)，典型地人類免疫球蛋白恆定區之至少一部分。關於其他細節，參見例如Jones等人, Nature 321:522-525 (1986)；Riechmann等人, Nature 332:323-329 (1988)；及Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)。亦參見例如Vaswani及Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998)；Harris, Biochem. Soc. Transactions 23:1035-1038 (1995)；Hurle及Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994)；以及美國專利第6,982,321號及第7,087,409號。
「人類抗體」為具有對應於由人類產生之抗體之胺基酸序列的胺基酸序列及/或使用如本文中所揭示之製造人類抗體之技術中之任一種製造的抗體。此人類抗體定義明確排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用此項技術中已知的多種技術，包括噬菌體呈現庫來產生。Hoogenboom及Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991)；Marks等人, J. Mol. Biol., 222:581 (1991)。亦可用於製備人類單株抗體之方法描述於以下文獻中：Cole等人, Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, 第77頁(1985)；Boerner等人, J. Immunol., 147(1):86-95 (1991)。亦參見van Dijk及van de Winkel, Curr Opin Pharmacol. 5: 368-74 (2001)。可藉由向經修飾以響應於抗原攻擊而產生該等抗體但內源基因座已失能之轉殖基因動物(例如免疫異種移植小鼠)投與抗原來製備人類抗體(關於XENOMOUSE™技術，參見例如美國專利第6,075,181號及第6,150,584號)。關於經由人類B細胞雜交瘤技術產生之人類抗體，亦參見例如Li等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:3557-3562 (2006)。
「物種依賴性抗體」為對來自第一哺乳動物物種之抗原之結合親和力比其對來自第二哺乳動物物種之該抗原之同源物之結合親和力更強的抗體。通常，物種依賴性抗體「特異性結合」至人類抗原(例如，結合親和力(Kd)值不超過約1×10-7 M，較佳不超過約1×10-8 M且較佳不超過約1×10-9 M)，但對來自第二非人類哺乳動物物種之抗原同源物之結合親和力比其對人類抗原之結合親和力弱至少約50倍或至少約500倍或至少約1000倍。物種依賴性抗體可為如以上所定義之多種類型抗體中之任一者，但較佳為人類化或人類抗體。
術語「高變區」、「HVR」或「HV」當用於本文中時係指抗體可變域中在序列上高變及/或形成結構受限之環的區域。一般而言，抗體包含六個HVR；三個在VH中(H1、H2、H3)，且三個在VL中(L1、L2、L3)。在天然抗體中，H3及L3呈現該六個HVR之最大多樣性，且特定言之，據信H3在賦予抗體精細特異性方面發揮獨特作用。參見例如Xu等人, Immunity 13:37-45 (2000)；Johnson及Wu, Methods in Molecular Biology 248:1-25 (Lo編, Human Press, Totowa, N.J., 2003)。實際上，僅由重鏈組成之天然存在之駱駝抗體在不存在輕鏈之情況下具有功能而且穩定。參見例如Hamers-Casterman等人, Nature 363:446-448 (1993)；Sheriff等人, Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996)。
本文中使用且涵蓋許多HVR描繪。Kabat互補性決定區(CDR)係基於序列可變性且最常用(Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。而Chothia係指結構環之位置(Chothia及LeskJ. Mol. Biol. 196:901-917 (1987))。AbM HVR表示Kabat HVR與Chothia結構環之間的折衷，且被Oxford Molecular之AbM抗體模型軟體使用。「接觸」HVR係基於對可用複雜晶體結構之分析。以下註明此等HVR中每一者之殘基。
Figure 108125478-A0304-0001
HVR可包含如下「延伸HVR」：VL中之24至36或24至34 (L1)、46至56或50至56(L2)及89至97或89至96 (L3)，以及VH中之26至35 (H1)、50至65或49至65 (H2)及93至102、94至102或95至102 (H3)。對於此等定義中之每一者，可變域殘基係根據Kabat等人, 同上進行編號。
HVR可包含如下「延伸HVR」：VL中之24至36或24至34 (L1)、46至56或50至56(L2)及89至97或89至96 (L3)，以及VH中之26至35 (H1)、50至65或49至65 (H2)及93至102、94至102或95至102 (H3)。對於此等定義中之每一者，可變域殘基係根據Kabat等人, 同上進行編號。
「構架」或「FR」殘基為除如本文中所定義之HVR殘基以外的彼等可變域殘基。
術語「如Kabat中之可變域殘基編號」或「如Kabat中之胺基酸位置編號」及其變化形式係指Kabat等人, 同上中用於編譯抗體之重鏈可變域或輕鏈可變域之編號系統。使用此編號系統，實際線性胺基酸序列可含有對應於縮短或插入可變域之FR或HVR中之較少或額外胺基酸。舉例而言，重鏈可變域可包括在H2之殘基52之後的單一胺基酸插入(殘基52a，根據Kabat)及在重鏈FR殘基82之後的插入殘基(例如,殘基82a、82b及82c等，根據Kabat)。對於指定抗體，可藉由在抗體序列之同源性區域與「標準」Kabat編號序列進行比對來確定殘基之Kabat編號。
當提及可變域中之殘基(大約輕鏈之殘基1至107及重鏈之殘基1至113)時，一般使用Kabat編號系統(例如Kabat等人, Sequences of Immunological Interest. 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991))。當提及免疫球蛋白重鏈恆定區中之殘基時，一般使用「EU編號系統」或「EU索引」(例如，Kabat等人, 同上中所報導之EU索引)。「如Kabat中之EU索引」係指人類IgG1 EU抗體之殘基編號。
表述「線性抗體」係指Zapata等人(1995 Protein Eng. 8(10):1057-1062)中所描述之抗體。簡而言之，此等抗體包含成對串聯Fd區段(VH-CH1-VH-CH1)，其與互補輕鏈多肽一起形成成對抗原結合區。線性抗體可為雙特異性或單特異性的。
如本文中所使用，術語「結合」、「特異性結合」或「對…具特異性」係指可量測且可再現之相互作用，諸如標靶與抗體之間的結合，其決定在存在分子(包括生物分子)異源群體之情況下存在標靶。舉例而言，結合或特異性結合標靶(其可為抗原決定基)之抗體為與其結合其他標靶相比以更大親和力、親合力、更容易及/或以更長持續時間結合此標靶之抗體。在一個實施例中，抗體與無關標靶之結合程度為該抗體與該標靶之結合的不足約10%，如例如藉由放射免疫分析法(RIA)所量測。在某些實施例中，特異性結合至標靶之抗體具有≤1 μM、≤100 nM、≤10 nM、≤1 nM或≤0.1 nM之解離常數(Kd)。在某些實施例中，抗體特異性結合蛋白質上在來自於不同物種之蛋白質間保守之抗原決定基。在另一實施例中，特異性結合可包括但不需要排他性結合。
如本文中所使用之術語「樣品」係指獲自或來源於所關注之受試者及/或個體的含有欲例如基於物理、生物化學、化學及/或生理學特徵而表徵及/或鑑定之細胞及/或其他分子實體的組合物。舉例而言，片語「疾病樣品」及其變化形式係指獲自所關注之受試者的預期或已知含有欲表徵之細胞及/或分子實體的任何樣品。樣品包括但不限於原代或培養細胞或細胞株、細胞上清液、細胞溶解物、血小板、血清、血漿、玻璃體液、淋巴液、滑膜液、卵泡液、精液、羊膜液、乳汁、全血、血液來源細胞、尿液、腦脊髓液、唾液、痰液、淚液、汗液、黏液、腫瘤溶解物及組織培養基、組織提取物，諸如均質化組織、腫瘤組織、細胞提取物及其組合。
「組織樣品」或「細胞樣品」意指獲自受試者或個體組織之類似細胞的集合。組織或細胞樣品之來源可為來自新鮮、冷凍及/或保藏器官、組織樣品、切片及/或吸出物之固體組織；血液或任何血液組分，諸如血漿；體液，諸如腦脊髓液、羊膜液、腹膜液或間質液；來自受試者妊娠或發育中之任何時間的細胞。組織樣品亦可為原代或培養細胞或細胞株。視情況，該組織或細胞樣品係獲自疾病組織/器官。組織樣品可含有在天然情況下本質上不與組織互混之化合物，諸如防腐劑、抗凝劑、緩衝劑、定影劑、營養物、抗生素或其類似物。
如本文中所使用之「參考樣品」、「參考細胞」、「參考組織」、「對照樣品」、「對照細胞」或「對照組織」係指用於比較目的之樣品、細胞、組織、標準物或水準。在一個實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係獲自相同受試者或個體之身體(例如，組織或細胞)之健康及/或未患病部分。舉例而言，與患病細胞或組織相鄰之健康及/或未患病細胞或組織(例如，與腫瘤相鄰之細胞或組織)。在另一實施例中，參考樣品係獲自相同受試者或個體之未治療組織及/或細胞。在另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係獲自除該受試者或個體以外之個體體內的健康及/或未患病部分(例如，組織或細胞)。在另一實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係獲自除該受試者或個體以外之個體體內的未處理組織及/或細胞。
患者之「有效反應」或患者對利用藥物進行治療之「反應性」及類似措辭係指賦予處在疾病或病症(諸如癌症)風險下或者罹患疾病或病症之患者的臨床或治療益處。在一個實施例中，此種益處包括以下各項中之任何一或多項：延長存活時間(包括總體存活時間及無進展存活時間)；引起客觀反應(包括完全反應或部分反應)；或改良癌症之徵象或症狀。
對治療「不具有效反應」之患者係指不具以下任一項之患者：延長存活時間(包括總體存活時間及無進展存活時間)；引起客觀反應(包括完全反應或部分反應)；或改良癌症之徵象或症狀。
「功能Fc區」具有天然序列Fc區之「效應功能」。例示性「效應功能」包括C1q結合；CDC；Fc受體結合；ADCC；吞噬；下調細胞表面受體(例如B細胞受體；BCR)等。此種效應功能一般需要Fc區與結合結構域(例如，抗體可變域)組合，且可使用例如本文中之定義中所揭示之各種分析法進行評定。
「人類效應細胞」係指表現一或多種FcR且執行效應功能之白細胞。在某些實施例中，該等細胞至少表現FcγRIII且執行ADCC效應功能。介導ADCC之人類白血球之實例包括外周血單核細胞(PBMC)、天然殺手(NK)細胞、單核細胞、細胞毒性T細胞及嗜中性白血球。效應細胞可自天然來源，例如自血液分離。
「具有人類效應細胞」之癌症或生物樣品為在診斷檢驗時樣品中存在人類效應細胞(例如，浸潤之人類效應細胞)之癌症或生物樣品。
「具有FcR表現細胞」之癌症或生物樣品為在診斷檢驗時樣品中存在FcR表現細胞(例如，浸潤之FcR表現細胞)之癌症或生物樣品。在一些實施例中，FcR為FcγR。在一些實施例中，FcR為活化FcγR。 II. 概述
本文中提供一種治療個體之肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)或延遲其進展的方法，該方法包括向該個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，諸如阿特珠單抗)、抗代謝劑(例如培美曲塞)及鉑劑(例如卡鉑或順鉑)。本文中亦提供一種增強患有肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之個體之免疫功能的方法，該方法包括向該個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，諸如阿特珠單抗)、抗代謝劑(例如培美曲塞)及鉑劑(例如卡鉑或順鉑)。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)及/或總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)及/或總體存活時間(OS)與包括投與抗代謝劑(例如培美曲塞)及鉑劑(例如卡鉑或順鉑)之治療相比延長。
在一些實施例中，該方法包括治療患有IV期肺癌，例如IV期非鱗狀NSCLC之個體，其係藉由向該個體投與阿特珠單抗與培美曲塞及卡鉑之組合，其中該投與包括誘導階段及維持階段，其中該誘導階段包括在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗、以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞且以足以達成AUC=6 mg/ml/min之劑量投與卡鉑；並且其中該維持階段包括對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗且以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞；其中該個體為初治個體且患有IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)；並且其中該投與使該個體之無進展存活時間(PFS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約7.6個月。在一些實施例中，該投與使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約18.1個月。
在一些實施例中，該方法包括治療患有IV期肺癌，例如IV期非鱗狀NSCLC之個體，其係藉由向該個體投與阿特珠單抗與培美曲塞及順鉑之組合，其中該投與包括誘導階段及維持階段，其中該誘導階段包括在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗、以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞且以75 mg/m2 之劑量投與順鉑；並且其中該維持階段包括對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗且以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞；其中該個體為初治個體且患有IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)；並且其中該投與使該個體之無進展存活時間(PFS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約7.6個月。在一些實施例中，該投與使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約18.1個月。
在一些實施例中，該方法包括治療患有IV期肺癌，例如IV期非鱗狀NSCLC之個體，其係藉由向該個體投與阿特珠單抗與培美曲塞及卡鉑之組合，其中該投與包括誘導階段及維持階段，其中該誘導階段包括在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗、以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞且以足以達成AUC=6 mg/ml/min之劑量投與卡鉑；並且其中該維持階段包括對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗且以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞；其中該個體為初治個體且患有IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)；並且其中該投與使該個體之無進展存活時間(PFS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約7.6個月。在一些實施例中，該投與使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約18.1個月。
在一些實施例中，該方法包括治療患有IV期非小細胞肺癌(NSCLC)，例如IV期非鱗狀NSCLC之個體，其係藉由向該個體投與阿特珠單抗與培美曲塞及順鉑之組合，其中該投與包括誘導階段及維持階段，其中該誘導階段包括在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗、以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞且以75 mg/m2 之劑量投與順鉑；並且其中該維持階段包括對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗且以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞；其中該個體為初治個體且患有IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)；並且其中該投與使該個體之無進展存活時間(PFS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約7.6個月。在一些實施例中，該投與使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約18.1個月。 III. PD-1 軸結合拮抗劑
舉例而言，PD-1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PDL1結合拮抗劑及PDL2結合拮抗劑。「PD-1」之替代名稱包括CD279及SLEB2。「PDL1」之替代名稱包括B7-H1、B7-4、CD274及B7-H。「PDL2」之替代名稱包括B7-DC、Btdc及CD273。在一些實施例中，PD-1、PDL1及PDL2為人類PD-1、PDL1及PDL2。
在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為抑制PD-1與其配位體結合搭配物結合之分子。在一特定態樣中，該等PD-1配位體結合搭配物為PDL1及/或PDL2。在另一實施例中，PDL1結合拮抗劑為抑制PDL1與其結合搭配物結合之分子。在一特定態樣中，PDL1結合搭配物為PD-1及/或B7-1。在另一實施例中，該PDL2結合拮抗劑為抑制PDL2與其結合搭配物結合之分子。在一特定態樣中，PDL2結合搭配物為PD-1。該拮抗劑可為抗體、其抗原結合片段、免疫黏附素、融合蛋白質或寡肽。
在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為抗PD-1抗體(例如人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體)。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為尼魯單抗(nivolumab)(CAS登錄號：946414-94-4)。尼魯單抗(Bristol-Myers Squibb/Ono)，亦稱為MDX-1106-04、MDX-1106、ONO-4538、BMS-936558及OPDIVO®，為WO2006/121168中所描述之抗PD-1抗體。在一些實施例中，該抗PD-1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a) 該重鏈包含以下胺基酸序列：QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWY DGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 11)，且 (b) 該輕鏈包含以下胺基酸序列：EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRAT GIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 12)。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體包含來自SEQ ID NO: 11及SEQ ID NO: 12之六個HVR序列(例如來自SEQ ID NO: 11之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO: 12之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中，該抗PD-1抗體包含來自SEQ ID NO: 11之重鏈可變域及來自SEQ ID NO: 12之輕鏈可變域。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為派姆單抗(pembrolizumab)(CAS登錄號：1374853-91-4)。派姆單抗(Merck)，亦稱為MK-3475、Merck 3475、蘭利珠單抗(lambrolizumab)、KEYTRUDA®及SCH-900475，為WO2009/114335中所描述之抗PD-1抗體。在一些實施例中，該抗PD-1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a) 該重鏈包含以下胺基酸序列： QVQLVQSGVEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYMYWVRQAPGQGLEWMGG INPSNGGTNFNEKFKNRVTLTTDSSTTTAYMELKSLQFDDTAVYYCARRDYRFDMGFDYW GQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCP APEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTK PREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENN YKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO: 13)，且 (b) 該輕鏈包含以下胺基酸序列： EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASKGVSTSGYSYLHWYQQKPGQAPRLLIYLASYLES GVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQHSRDLPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVF IFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQ DSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 14)。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體包含來自SEQ ID NO: 13及SEQ ID NO: 14之六個HVR序列(例如來自SEQ ID NO: 13之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO: 14之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中，該抗PD-1抗體包含來自SEQ ID NO: 13之重鏈可變域及來自SEQ ID NO: 14之輕鏈可變域。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為MEDI-0680 (AMP-514；AstraZeneca)。MEDI-0680為人類化IgG4抗PD-1抗體。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為PDR001 (CAS登錄號1859072-53-9；Novartis)。PDR001為阻斷PDL1及PDL2與PD-1結合之人類化IgG4抗PD1抗體。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為REGN2810 (Regeneron)。REGN2810為人類抗PD1抗體。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為BGB-108 (BeiGene)。在一些實施例中，該抗PD-1抗體為BGB-A317 (BeiGene)。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為JS-001 (Shanghai Junshi)。JS-001為人類化抗PD1抗體。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為STI-A1110 (Sorrento)。STI-A1110為人類抗PD1抗體。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為INCSHR-1210 (Incyte)。INCSHR-1210為人類IgG4抗PD1抗體。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為PF-06801591 (Pfizer)。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為TSR-042 (亦稱為ANB011；Tesaro/AnaptysBio)。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為AM0001 (ARMO Biosciences)。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為ENUM 244C8 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 244C8為抑制PD-1功能而不阻斷PDL1與PD-1結合之抗PD1抗體。
在一些實施例中，該抗PD-1抗體為ENUM 388D4 (Enumeral Biomedical Holdings)。ENUM 388D4為競爭性地抑制PDL1與PD-1結合之抗PD1抗體。
在一些實施例中，該PD-1抗體包含來自WO2015/112800 (申請人：Regeneron)、WO2015/112805 (申請人：Regeneron)、WO2015/112900 (申請人：Novartis)、US20150210769 (頒予Novartis)、WO2016/089873 (申請人：Celgene)、WO2015/035606 (申請人：Beigene)、WO2015/085847 (申請人：Shanghai Hengrui Pharmaceutical/Jiangsu Hengrui Medicine)、WO2014/206107 (申請人：Shanghai Junshi Biosciences/Junmeng Biosciences)、WO2012/145493 (申請人：Amplimmune)、US9205148 (頒予MedImmune)、WO2015/119930 (申請人：Pfizer/Merck)、WO2015/119923 (申請人：Pfizer/Merck)、WO2016/032927 (申請人：Pfizer/Merck)、WO2014/179664 (申請人：AnaptysBio)、WO2016/106160 (申請人：Enumeral)及WO2014/194302 (申請人：Sorrento)中所描述之PD-1抗體的六個HVR序列(例如三個重鏈HVR及三個輕鏈HVR)及/或重鏈可變域及輕鏈可變域。
在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為免疫黏附素(例如，包含與恆定區(例如，免疫球蛋白序列之Fc區)融合之PDL1或PDL2之細胞外或PD-1結合部分的免疫黏附素。在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為AMP-224。AMP-224 (CAS登錄號1422184-00-6；GlaxoSmithKline/MedImmune)，亦稱為B7-DCIg，為WO2010/027827及WO2011/066342中所描述之PDL2-Fc融合可溶性受體。
在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為肽或小分子化合物。在一些實施例中，該PD-1結合拮抗劑為AUNP-12 (PierreFabre/Aurigene)。參見例如WO2012/168944、WO2015/036927、WO2015/044900、WO2015/033303、WO2013/144704、WO2013/132317及WO2011/161699。
在一些實施例中，該PDL1結合拮抗劑為抑制PD-1之小分子。在一些實施例中，該PDL1結合拮抗劑為抑制PDL1之小分子。在一些實施例中，該PDL1結合拮抗劑為抑制PDL1及VISTA之小分子。在一些實施例中，該PDL1結合拮抗劑為CA-170 (亦稱為AUPM-170)。在一些實施例中，該PDL1結合拮抗劑為抑制PDL1及TIM3之小分子。在一些實施例中，該小分子為WO2015/033301及WO2015/033299中所描述之化合物。
在一些實施例中，該PD-1軸結合拮抗劑為抗PDL1抗體。本文中設想並描述多種抗PDL1抗體。在本文中之任一實施例中，分離之抗PDL1抗體可結合人類PDL1，例如UniProtKB/Swiss-Prot登錄號Q9NZQ7.1中所示之人類PDL1或其變異體。在一些實施例中，該抗PDL1抗體能夠抑制PDL1與PD-1之間及/或PDL1與B7-1之間的結合。在一些實施例中，該抗PDL1抗體為單株抗體。在一些實施例中，該抗PDL1抗體為選自由Fab、Fab'-SH、Fv、scFv及F(ab')2 片段組成之群的抗體片段。在一些實施例中，該抗PDL1抗體為人類化抗體。在一些實施例中，該抗PDL1抗體為人類抗體。可用於本發明方法之抗PDL1抗體之實例及其製造方法描述於PCT專利申請案WO2010/077634A1及美國專利第8,217,149號中，兩案以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，該抗PDL1抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區，其中： (a) 該重鏈可變區包含分別具有GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 1)、AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)及RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3)之HVR-H1、HVR-H2及HVR-H3序列，且 (b) 該輕鏈可變區包含分別具有RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 4)、SASFLYS (SEQ ID NO: 5)及QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 6)之HVR-L1、HVR-L2及HVR-L3序列。
在一些實施例中，該抗PDL1抗體為MPDL3280A，亦稱為阿特珠單抗及TECENTRIQ® (CAS登錄號：1422185-06-5)。在一些實施例中，該抗PDL1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a) 該重鏈可變區序列包含以下胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7)，且 (b) 該輕鏈可變區序列包含以下胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 8)。
在一些實施例中，該抗PDL1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a) 該重鏈包含以下胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:9)，且 (b) 該輕鏈包含以下胺基酸序列：DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:10)。
在一些實施例中，該抗PDL1抗體為阿維魯單抗(avelumab)(CAS登錄號：1537032-82-8)。阿維魯單抗，亦稱為MSB0010718C，為人類單株IgG1抗PDL1抗體(Merck KGaA，Pfizer)。在一些實施例中，該抗PDL1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a) 該重鏈包含以下胺基酸序列：EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADTVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:15)，且 (b) 該輕鏈包含以下胺基酸序列：QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS (SEQ ID NO: 16)。
在一些實施例中，該抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO: 15及SEQ ID NO: 16之六個HVR序列(例如來自SEQ ID NO: 15之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO: 16之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中，該抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO: 15之重鏈可變域及來自SEQ ID NO: 16之輕鏈可變域。
在一些實施例中，該抗PDL1抗體為度魯單抗(durvalumab)(CAS登錄號：1428935-60-7)。度魯單抗，亦稱為MEDI4736，為WO2011/066389及US2013/034559中所描述之Fc最佳化人類單株IgG1κ抗PDL1抗體(MedImmune，AstraZeneca)。在一些實施例中，該抗PDL1抗體包含重鏈及輕鏈序列，其中： (a) 該重鏈包含以下胺基酸序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGGWFGELAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPASIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (SEQ ID NO:17)，且 (b) 該輕鏈包含以下胺基酸序列：EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQRVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSLPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:18)。
在一些實施例中，該抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO: 17及SEQ ID NO: 18之六個HVR序列(例如來自SEQ ID NO: 17之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO: 18之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中，該抗PDL1抗體包含來自SEQ ID NO: 17之重鏈可變域及來自SEQ ID NO: 18之輕鏈可變域。
在一些實施例中，該抗PDL1抗體為MDX-1105 (Bristol Myers Squibb)。MDX-1105，亦稱為BMS-936559，為WO2007/005874中所描述之抗PDL1抗體。
在一些實施例中，該抗PDL1抗體為LY3300054 (Eli Lilly)。
在一些實施例中，該抗PDL1抗體為STI-A1014 (Sorrento)。STI-A1014為人類抗PDL1抗體。
在一些實施例中，該抗PDL1抗體為KN035 (Suzhou Alphamab)。KN035為由駱駝噬菌體呈現庫產生之單結構域抗體(dAB)。
在一些實施例中，該抗PDL1抗體包含當裂解(例如，藉由腫瘤微環境中之蛋白酶)時活化抗體抗原結合結構域以允許其結合其抗原(例如藉由移除非結合空間部分)之可裂解部分或連接子。在一些實施例中，該抗PDL1抗體為CX-072 (CytomX Therapeutics)。
在一些實施例中，該PDL1抗體包含來自US20160108123 (頒予Novartis)、WO2016/000619 (申請人：Beigene)、WO2012/145493 (申請人：Amplimmune)、US9205148 (頒予MedImmune)、WO2013/181634 (申請人：Sorrento)及WO2016/061142 (申請人：Novartis)中所描述之PDL1抗體的六個HVR序列(例如，三個重鏈HVR及三個輕鏈HVR)及/或重鏈可變域及輕鏈可變域。
在另一特定態樣中，該抗體進一步包含人類或鼠類恆定區。在另一態樣中，該人類恆定區係選自由IgG1、IgG2、IgG2、IgG3及IgG4組成之群。在另一特定態樣中，該人類恆定區為IgG1。在另一態樣中，該鼠類恆定區係選自由IgG1、IgG2A、IgG2B及IgG3組成之群。在另一態樣中，該鼠類恆定區為IgG2A。
在另一特定態樣中，該抗體具有降低或最低限度之效應功能。在另一特定態樣中，最低限度效應功能由「無效應因子Fc突變」或無醣基化突變引起。在另一實施例中，無效應因子Fc突變為恆定區中之N297A或D265A/N297A取代。在一些實施例中，該分離之抗PDL1抗體為無醣基化的。抗體醣基化典型地為N連接或O連接。N連接係指碳水化合物部分連接至天冬醯胺酸殘基之側鏈。三肽序列天冬醯胺酸-X-絲胺酸及天冬醯胺酸-X-蘇胺酸(其中X為除脯胺酸以外之任何胺基酸)為針對碳水化合物部分與天冬醯胺酸側鏈之酶促連接的識別序列。因而，多肽中存在此等三肽序列中之任一者皆可產生潛在醣基化位點。O連接醣基化係指糖N-乙醯基半乳糖胺、半乳糖或木糖之一連接至羥基胺基酸，最通常為絲胺酸或蘇胺酸，但亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。移除形成抗體之醣基化位點宜藉由改變胺基酸序列以便移除含有以上描述之三肽序列之一(對於N連接醣基化位點)來實現。可藉由將醣基化位點內之天冬醯胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基取代為另一胺基酸殘基(例如甘胺酸、丙胺酸或保守取代)來進行改變。
在另一實施例中，本發明提供包含以上描述之抗PDL1抗體中之任一者與至少一種醫藥學上可接受之載體的組合的組合物。
在另一實施例中，本發明提供包含如本文中所提供之抗PDL1、抗PD-1或抗PDL2抗體或其抗原結合片段及至少一種醫藥學上可接受之載劑的組合物。在一些實施例中，投與個體之抗PDL1、抗PD-1或抗PDL2抗體或其抗原結合片段為包含一或多種醫藥學上可接受之載劑的組合物。可使用本文中所描述或此項技術中已知的任何醫藥學上可接受之載劑。 IV. 抗代謝劑及鉑劑 抗代謝劑
抗代謝劑(例如培美曲塞、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、卡培他濱、阿糖胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、羥基脲、胺甲喋呤及其他)為干擾DNA合成所必需之一或多種酶的廣泛使用抗癌藥。抗代謝劑典型地藉由多種機制起作用，包括例如併入核酸中從而觸發細胞凋亡，或例如競爭參與核苷酸合成的之酶之結合位點從而消耗DNA及/或RNA複製及細胞增殖所需之供應。
培美曲塞為本文中所描述之方法中所使用之例示性抗代謝劑。培美曲塞為葉酸類似物。原料藥七水合培美曲塞二鈉之化學名為七水合N-[4-[2-(2-胺基-4,7-二氫-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲醯基]-L-麩胺酸二鈉鹽，分子式為C20 H19 N5 Na2 O6 •7H2 O且分子量為597.49。
七水合培美曲塞二鈉具有以下結構：
Figure 02_image001
。
培美曲塞抑制胸腺嘧啶及嘌呤合成中所使用之多種葉酸依賴性酶，亦即胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)及甘胺醯胺核糖核苷酸甲醯轉移酶(GARFT) (參見Shih等人, (1997)Cancer Res. 57:1116-23)。藉由抑制前驅嘌呤及嘧啶核苷酸之形成，培美曲塞防止正常細胞及癌細胞生長及存活所需之DNA及RNA之形成。培美曲塞可作為ALIMTA®、GIOPEM、PEXATE、PEMANAT、PEMEX、PEMMET、PEXATE、RELITREXED、TEMERAN、CIAMBRA及其他購自市面。 鉑劑
鉑劑(諸如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑及賽特鉑(satraplatin))為可致使DNA交聯為單加合物、鏈間交聯、鏈內交聯或DNA蛋白交聯之廣泛使用抗腫瘤藥。鉑劑典型地作用於鳥嘌呤之相鄰N-7位，從而形成1,2鏈內交聯(Poklar等人, (1996).Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93 (15): 7606-11；Rudd 等人, (1995).Cancer Chemother. Pharmacol. 35 (4): 323-6)。所得交聯抑制癌細胞中之DNA修復及/或DNA合成。
卡鉑為用於本文中所描述之方法中的例示性鉑配位化合物。卡鉑之化學名為(SP -4-2)-二胺[1,1-環丁烷二羧根基(2-)-O,O ']鉑，且卡鉑具有以下結構式：
Figure 02_image003
。
卡鉑為結晶粉末，分子式為C6 H12 N2 O4 Pt且分子量為371.25。其以約14 mg/mL之速率溶於水，且1%溶液之pH值為5至7。其幾乎不溶於乙醇、丙酮及二甲基乙醯胺。卡鉑主要產生鏈間DNA交聯，且此作用為非細胞週期特異性的。卡鉑可作為PARAPLATIN®、BIOCARN、BLASTOCARB、BLASTOPLATIN、CARBOKEM、CARBOMAX、CARBOPA、CARBOPLAN、CARBOTEEN、CARBOTINAL、CYTOCARB、DUCARB、KARPLAT、KEMOCARB、NAPROPLAT、NEOPLATIN、NISCARBO、ONCOCARBIN、TEVACARB、WOMASTIN及其他購自市面。
順鉑為用於本文中所描述之方法中的另一例示性鉑配位化合物。順鉑之化學名為二胺二氯鉑，且順鉑具有以下結構式：
Figure 02_image005
。
順鉑為無機水溶性鉑複合物，分子式為Pt(NH3 )2 Cl2 且分子量為300.046。在進行水解之後，其與DNA反應以產生鏈內及鏈間交聯。此等交聯看似損害DNA之複製及轉錄。順鉑之細胞毒性與細胞週期G2期之細胞停滯相關。順鉑可作為PLATINOL®、PLATINOL®-AQ、CDDP、CISPLAN、CISPLAT、PLATIKEM、PLATIONCO、PRACTICIS、PLATICIS、BLASTOLEM、CISMAX、CISPLAN、CISPLATINUM、CISTEEN、DUPLAT、KEMOPLAT、ONCOPLATIN-AQ、PLATINEX、PLATIN、TEVAPLATIN及其他購自市面。 V. 抗體製備
本文中所描述之抗體係使用此項技術中可用於產生抗體之技術來製備，其中例示性方法更詳細描述於以下章節中。
抗體針對所關注之抗原(例如PD-L1，諸如人類PD-L1)。較佳地，抗原為生物學上重要之多肽，且向罹患病症之哺乳動物投與抗體可在該哺乳動物中產生治療益處。
在某些實施例中，本文中所提供之抗體的解離常數(Kd)≤1 μM、≤150 nM、≤100 nM、≤50 nM、≤10 nM、≤1 nM、≤0.1 nM、≤0.01 nM或≤0.001 nM (例如，10-8 M或更低，例如10-8 M至10-13 M，例如10-9 M至10-13 M)。
在一個實施例中，Kd係藉由如以下分析中所描述用所關注之抗體之Fab型式及其抗原進行的放射性標記抗原結合分析(RIA)來量測。Fab對抗原之溶液結合親和力係藉由以下方式來量測：在未標記抗原之滴定系列存在下以最低濃度之經(125 I)標記之抗原使Fab平衡，隨後以經抗Fab抗體塗佈之板俘獲已結合之抗原(參見例如Chen等人,J. Mol. Biol. 293:865-881(1999))。為了建立分析條件，將MICROTITER® 多孔板(Thermo Scientific)用含5 μg/ml俘獲抗Fab抗體(Cappel Labs)之50 mM碳酸鈉(pH 9.6)塗覆隔夜，隨後在室溫(約23℃)下用含2% (w/v)牛血清白蛋白之PBS阻斷二至五小時。在非吸附板(Nunc編號269620)中，將100 pM或26 pM [125 I]-抗原與所關注之Fab之連續稀釋液混合。隨後將所關注之Fab培育隔夜；然而，該培育可持續更長時段(例如，約65小時)以確保達到平衡。此後，將混合物轉移至俘獲板以便在室溫下培育(例如，一小時)。隨後移出溶液且用含0.1%聚山梨酸酯20 (TWEEN-20® )之PBS將板洗滌八次。當板已乾燥時，添加150 μl/孔之閃爍劑(MICROSCINT-20™；Packard)，並且在TOPCOUNT™ γ計數器(Packard)上對板進行計數，持續十分鐘。選擇產生小於或等於最大結合之20%的各Fab濃度用於競爭性結合分析。
根據另一實施例，使用表面電漿子共振分析法，使用BIACORE® -2000或BIACORE® -3000 (BIAcore, Inc.，Piscataway，NJ)在25℃下用經固定之抗原CM5晶片在約10個反應單位(RU)下量測Kd。簡而言之，根據供應商之說明書以N -乙基-N' -(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N -羥基琥珀醯亞胺(NHS)活化羧甲基葡聚糖生物感測器晶片(CM5，BIACORE, Inc.)。將抗原用10 mM乙酸鈉(pH 4.8)稀釋至5 μg/ml (約0.2 μM)，隨後以5 μl/min之流速注入以達成約10個反應單位(RU)之偶聯蛋白質。注入抗原後，注入1 M乙醇胺以阻斷未反應之基團。對於動力學量測，在25℃下將Fab之兩倍連續稀釋液(0.78 nM至500 nM)以約25 μl/min之流速注入含0.05%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20™)表面活性劑(PBST)之PBS中。使用簡單一對一朗謬結合模型(BIACORE® 評估軟體第3.2版)，藉由同時擬合締合及解離感應譜來計算締合速率(kon )及解離速率(koff )。平衡解離常數(Kd)計算為比率koff /kon 。參見例如Chen等人,J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)。若以上表面電漿子共振分析得到締合速率超過106 M-1 s-1，則可藉由使用螢光淬滅技術(激發=295 nm；發射=340 nm，16 nm帶通)測定締合速率，該技術量測含20 nM抗抗原抗體(Fab形式)之PBS pH 7.2在25℃下在增加濃度之抗原存在下的螢光發射強度增減，如在光譜儀，諸如配備停流之光譜儀(Aviv Instruments)或具有攪拌杯之8000系列SLM-AMINCOTM 分光譜儀(ThermoSpectronic)中所量測。 (i) 抗原製備
視情況結合至其他分子之可溶性抗原或其片段可用作用於產生抗體之免疫原。對於跨膜分子，諸如受體，可使用此等之片段(例如受體之細胞外結構域)作為免疫原。替代地，可使用表現跨膜分子之細胞作為免疫原。該等細胞可能來源於天然來源(例如癌細胞株)，或可能為已藉由重組技術轉型以表現跨膜分子之細胞。可用於製備抗體之其他抗原及其形式對熟習此項技術者將顯而易見。 (ii) 例示性基於抗體之方法
較佳藉由多次皮下(sc)或腹膜內(ip)注射相關抗原及佐劑在動物中產生多株抗體。可使用雙官能或衍生化劑，例如馬來醯亞胺基苯甲醯基磺基琥珀醯亞胺酯(經由半胱胺酸殘基結合)、N-羥基琥珀醯亞胺(經由離胺酸殘基)、戊二醛、琥珀酸酐、SOCl2 或R1 N=C=NR (其中R及R1 為不同的烷基)使相關抗原結合至在欲免疫物種中具免疫原性之蛋白質(例如，鑰孔蟲戚血藍素、血清白蛋白、牛甲狀腺球蛋白或大豆胰蛋白酶抑制劑)。
藉由將例如100 µg或5 µg蛋白質或結合物(分別用於兔或小鼠)與3倍體積之弗氏完全佐劑合併並且在多個部位經真皮內注射溶液使動物對抗原、免疫原性結合物或衍生物免疫。一個月後，利用含1/5至1/10原始量之肽或結合物的弗氏完全佐劑，藉由在多個部位進行皮下注射對動物進行加強免疫。7至14天後，對動物進行取血並且分析血清之抗體效價。對動物進行加強免疫直至效價平台期。較佳地，用相同抗原但結合至不同蛋白質及/或藉由不同交聯劑之結合物對動物進行加強免疫。結合物亦可在重組細胞培養物中製造為蛋白質融合物。諸如明礬之聚集劑亦適用於增強免疫反應。
本發明之單株抗體可使用首先由Kohler等人,Nature , 256:495 (1975)描述且進一步描述於例如關於人類-人類雜交瘤之Hongo等人,Hybridoma , 14 (3): 253-260 (1995)；Harlow等人,Antibodies: A Laboratory Manual , (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第2版1988)；Hammerling等人,Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)及Ni,Xiandai Mianyixue , 26(4):265-268 (2006)中之雜交瘤方法來製造。其他方法包括例如關於由雜交瘤細胞株產生單株人類天然IgM抗體之美國專利第7,189,826號中所描述之彼等方法。人類雜交瘤技術(Trioma技術)描述於以下文獻中：Vollmers及Brandlein,Histology and Histopathology , 20(3):927-937 (2005)；以及Vollmers及Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology , 27(3):185-91 (2005)。
關於各種其他雜交瘤技術，參見例如US 2006/258841；US 2006/183887 (完全人類抗體)；US 2006/059575；US 2005/287149；US 2005/100546；US 2005/026229；以及美國專利第7,078,492號及第7,153,507號。使用雜交瘤方法產生單株抗體之例示性方案描述如下。在一個實施例中，使小鼠或其他適當宿主動物(諸如倉鼠)免疫以引發產生或能夠產生特異性結合至用於免疫之蛋白質之抗體的淋巴球。藉由多次皮下(sc)或腹膜內(ip)注射本發明之多肽或其片段及諸如單磷醯基脂質A (MPL)/二白喉菌酸海藻糖(TDM) (Ribi Immunochem. Research, Inc.，Hamilton，Mont.)之佐劑而在動物中產生抗體。可使用此項技術中眾所周知的方法，諸如重組方法來製備本發明之多肽(例如抗原)或其片段，其中一些方法進一步描述於本文中。分析來自免疫動物之血清之抗抗原抗體，且視情況投與加強免疫。分離來自產生抗抗原抗體之動物的淋巴細胞。替代地，可在活體外使淋巴細胞免疫。
隨後使用適合之融合劑(諸如聚乙二醇)將淋巴細胞與骨髓瘤細胞融合，以形成雜交瘤細胞。參見例如Goding,Monoclonal Antibodies: Principles and Practice , 第59-103頁(Academic Press, 1986)。可使用有效融合、藉由所選抗體產生細胞支持穩定高水準抗體產生且對諸如HAT培養基之培養基敏感的骨髓瘤細胞。例示性骨髓瘤細胞包括但不限於鼠類骨髓瘤細胞株，諸如來源於可得自索爾克研究所細胞分佈中心(Salk Institute Cell Distribution Center) (San Diego，Calif. USA)之MOPC-21及MPC-11小鼠腫瘤之細胞，以及可得自美洲典型菌種保藏中心(American Type Culture Collection) (Rockville，Md.USA)之SP-2或X63-Ag8-653細胞。亦已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜交骨髓瘤(Kozbor,J. Immunol. , 133:3001 (1984)；Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications , 第51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987))。
接種如此製備之雜交瘤細胞並且在適合之培養基，例如含有一或多種抑制未融合親本骨髓瘤細胞生長或存活之物質的培養基中生長。舉例而言，若親本骨髓瘤細胞缺乏酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT或HPRT)，則雜交瘤之培養基典型地將包括次黃嘌呤、胺基喋呤及胸苷(HAT培養基)，該等物質防止HGPRT缺乏細胞之生長。較佳地，使用無血清雜交瘤細胞培養方法來減少動物來源之血清，諸如胎牛血清之使用，如例如Even等人,Trends in Biotechnology , 24(3), 105-108 (2006)中所描述。
作為提高雜交瘤細胞培養物生產量之工具的寡肽描述於Franek,Trends in Monoclonal Antibody Research , 111-122 (2005)中。特定言之，標準培養基富含某些胺基酸(丙胺酸、絲胺酸、天冬醯胺酸、脯胺酸)或蛋白質水解產物級分，且可藉由三至六個胺基酸殘基構成之合成寡肽顯著抑制細胞凋亡。該等肽以毫莫耳或更高濃度存在。
可分析雜交瘤細胞於其中生長之培養基中結合至本發明抗體之單株抗體之產量。由雜交瘤細胞產生之單株抗體之結合特異性可藉由免疫沈澱或藉由活體外結合分析，諸如放射免疫分析(RIA)或酶聯免疫吸附分析(ELISA)來測定。可例如藉由斯卡查德分析(Scatchard analysis)來確定單株抗體之結合親和力。參見例如Munson等人,Anal. Biochem. 107:220 (1980)。
在鑑定產生具有所要特異性、親和力及/或活性之抗體的雜交瘤細胞之後，可藉由限制稀釋程序對純系進行次選殖且藉由標準方法使其生長。參見例如Goding, 同上。用於此目的之適合培養基包括例如D-MEM或RPMI-1640培養基。另外，可使雜交瘤細胞活體內生長為動物中之腹水腫瘤。藉由利用習知免疫球蛋白純化程序，諸如蛋白A-瓊脂糖、羥基磷灰石層析、凝膠電泳、透析或親和層析將由次純系分泌之單株抗體適當地與培養基、腹水液或血清分離。一種自雜交瘤細胞分離蛋白質之程序描述於US 2005/176122及美國專利第6,919,436號中。該方法包括在結合過程中使用最少量之鹽，諸如易溶鹽，且較佳亦在溶析過程中使用少量有機溶劑。 (iii) 庫來源之抗體
本發明之抗體可藉由篩檢組合庫中具有所要活性之抗體而分離。舉例而言，此項技術中已知用於產生噬菌體呈現庫及篩檢該等庫中具有所要結合特徵之抗體的各種方法，諸如實例3中所描述之方法。其他方法綜述於例如以下文獻中：Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, 2001)，且進一步描述於例如以下文獻中：McCafferty等人,Nature 348:552-554；Clackson等人,Nature 352: 624-628 (1991)；Marks等人,J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Marks及Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo編, Human Press, Totowa, NJ, 2003)；Sidhu等人,J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人,J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人,J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)。
在某些噬菌體呈現方法中，藉由聚合酶連鎖反應(PCR)分別選殖VH及VL基因譜系且隨機重組於噬菌體庫中，隨後可篩檢抗原結合噬菌體，如Winter等人,Ann. Rev. Immunol. , 12: 433-455 (1994)中所描述。噬菌體典型地將抗體片段呈現為單鏈Fv (scFv)片段或Fab片段。來自於免疫來源之庫提供針對免疫原之高親和力抗體而無需構築雜交瘤。替代地，可選殖(例如，自人類)原生譜系以便在不進行任何免疫之情況下提供單一抗體來源至大範圍非自體以及自體抗原，如Griffiths等人,EMBO J, 12: 725-734 (1993)所描述。最後，亦可藉由對來自幹細胞之非重排V基因區段進行選殖及使用含有隨機序列之PCR引子來編碼高變CDR3區且在活體外實現重排而合成產生原生庫，如Hoogenboom及Winter,J. Mol. Biol. , 227: 381-388 (1992)所描述。描述人類抗體噬菌體庫之專利公開案包括例如美國專利第5,750,373號及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號及第2009/0002360號。
在本文中，自人類抗體庫分離之抗體或抗體片段被視為人類抗體或人類抗體片段。 (iv) 嵌合抗體、人類化抗體及人類抗體
在某些實施例中，本文中所提供之抗體為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如美國專利第4,816,567號及Morrison等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 81:6851-6855 (1984))中。在一個實例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如，來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔或諸如猴之非人類靈長類動物的可變區)及人類恆定區。在另一實例中，嵌合抗體為類別或子類相對於親本抗體之類別或子類已發生變化之「類別轉換」抗體。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些實施例中，嵌合抗體為人類化抗體。典型地，非人類抗體經人類化以降低對人類之免疫原性，而保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人類化抗體包含一或多個可變域，其中HVR，例如CDR (或其部分)來源於非人類抗體，而FR (或其部分)來源於人類抗體序列。人類化抗體視情況亦將包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人類化抗體中之一些FR殘基經來自非人類抗體(例如，HVR殘基所來源之抗體)之相應殘基取代，例如，以恢復或改良抗體特異性或親和力。
人類化抗體及其製造方法綜述於例如Almagro及Fransson,Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)中，且進一步描述於例如以下文獻中：Riechmann等人, Nature 332:323-329 (1988)；Queen等人,Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989)；美國專利第5, 821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號；Kashmiri等人,Methods 36:25-34 (2005) (描述SDR (a-CDR)移植)；Padlan,Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (描述「表面重整」)；Dall'Acqua等人,Methods 36:43-60 (2005) (描述「FR改組」)；以及Osbourn等人,Methods 36:61-68 (2005)及Klimka等人,Br. J. Cancer , 83:252-260 (2000) (描述針對FR改組之「定向選擇」方法)。
可用於人類化之人類構架區包括但不限於：使用「最佳擬合」法選擇之構架區(參見例如Sims等人,J. Immunol. 151:2296 (1993))；來源於特定輕鏈可變區或重鏈可變區子群之人類抗體之一致序列的構架區(參見例如Carter等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 89:4285 (1992)；及Presta等人,J. Immunol. , 151:2623 (1993))；人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如Almagro及Fransson,Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008))；及來源於篩檢FR庫之構架區(參見例如Baca等人,J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)及Rosok等人,J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996))。
在某些實施例中，本文中所提供之抗體為人類抗體。人類抗體可使用此項技術中已知的各種技術來產生。人類抗體一般描述於以下文獻中：van Dijk及van de Winkel,Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)；及Lonberg,Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)。
人類抗體可藉由向經修飾以響應於抗原攻擊而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的轉殖基因動物投與免疫原來製備。該等動物典型地含有全部或一部分人類免疫球蛋白基因座，該等基因座置換內源性免疫球蛋白基因座或存在於染色體外或隨機整合至動物之染色體中。在該等轉殖基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般已不活化。關於自轉殖基因動物獲得人類抗體之方法的綜述，參見Lonberg,Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)。亦參見例如描述XENOMOUSE™技術之美國專利第6,075,181號及第6,150,584號；描述HuMab®技術之美國專利第5,770,429號；描述K-M MOUSE®技術之美國專利第7,041,870號；及描述VelociMouse®技術之美國專利申請公開案第US 2007/0061900號。可進一步修飾來自由該等動物產生之完整抗體的人類可變區，例如，藉由與不同的人類恆定區組合。
亦可藉由基於雜交瘤之方法來產生人類抗體。已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類異源骨髓瘤細胞系。(參見例如KozborJ. Immunol. , 133: 3001 (1984)；Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications , 第51-63頁(Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及Boerner等人,J. Immunol ., 147: 86 (1991)。)經由人類B細胞雜交瘤技術產生之人類抗體亦描述於Li等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 103:3557-3562 (2006)中。其他方法包括例如以下文獻中所描述之方法：美國專利第7,189,826號(描述由雜交瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)；及Ni,Xiandai Mianyixue , 26(4):265-268 (2006) (描述人類-人類雜交瘤)。人類雜交瘤技術(Trioma技術)亦描述於以下文獻中：Vollmers及Brandlein,Histology and Histopathology , 20(3):927-937 (2005)；以及Vollmers及Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology , 27(3):185-91 (2005)。
亦可藉由分離選自人類來源之噬菌體呈現庫之Fv純系可變域序列來產生人類抗體。隨後可將該等可變域序列與所要人類恆定域組合。以下描述用於自抗體庫選擇人類抗體之技術。 (v) 抗體片段
可藉由諸如酶消化之傳統手段或藉由重組技術來產生抗體片段。在某些情況下，使用抗體片段而非完整抗體存在諸多優勢。片段之較小尺寸允許快速清除，且可改良對實體瘤之通路。關於某些抗體片段之綜述，參見Hudson等人, (2003)Nat. Med. 9:129-134。
已開發多種用於產生抗體片段之技術。按傳統，此等片段係經由完整抗體之蛋白水解消化而獲得(參見例如Morimoto等人,Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992)；及Brennan等人,Science , 229:81 (1985))。然而，現可由重組宿主細胞直接產生此等片段。Fab、Fv及scFv抗體片段均可表現於大腸桿菌(E. coli)中且自其中分泌，由此允許輕易產生大量此等片段。亦可自以上所論述之抗體噬菌體庫中分離抗體片段。替代地，可自大腸桿菌中直接回收Fab'-SH片段並且化學偶聯以形成F(ab')2 片段(Carter等人,Bio/Technology 10:163-167 (1992))。根據另一方法，可自重組宿主細胞培養物中直接分離F(ab')2 片段。包含補救受體結合抗原決定基殘基之具有增加之活體內半衰期的Fab及F(ab')2 片段描述於美國專利第5,869,046號中。用於產生抗體片段之其他技術對熟習此項技術者將顯而易見。在某些實施例中，抗體為單鏈Fv片段(scFv)。參見WO 93/16185；美國專利第5,571,894號；及第5,587,458號。Fv及scFv為具有完整結合位點而缺乏恆定區之僅有物質；因此，它們可能適合於在活體內使用期間減少非特異性結合。可構築scFv融合蛋白以在scFv之胺基或羧基末端產生效應蛋白之融合。參見Antibody Engineering , Borrebaeck編, 同上。舉例而言，抗體片段亦可為「線性抗體」，例如，如美國專利第5,641,870號中所描述。該等線性抗體可為單特異性或雙特異性的。 (vi) 多特異性抗體
多特異性抗體對至少兩個不同的抗原決定基具有結合特異性，其中抗原決定基通常來自不同的抗原。儘管該等分子通常將僅結合兩個不同的抗原決定基(亦即，雙特異性抗體、BsAb)，但此表述在用於本文中時涵蓋具有額外特異性之抗體，諸如三特異性抗體。雙特異性抗體可製備為全長抗體或抗體片段(例如F(ab')2 雙特異性抗體)。
用於製造雙特異性抗體之方法在此項技術中為已知的。全長雙特異性抗體之傳統產生係基於共表現兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈配對，其中該兩個重鏈具有不同的特異性(Millstein等人,Nature , 305:537-539 (1983))。由於免疫球蛋白重鏈及輕鏈之隨機分組，此等雜交瘤(四源雜交瘤)產生約10個不同抗體分子之潛在混合物，其中僅一個抗體分子具有正確雙特異性結構。通常藉由親和層析步驟進行之正確分子之純化相當麻煩，且產物產率低。類似程序揭示於WO 93/08829及Traunecker等人,EMBO J. , 10:3655-3659 (1991)中。
一種此項技術中已知的製造雙特異性抗體之方法為「鈕入孔」或「隆凸入凹穴」方法(參見例如美國專利第5,731,168號)。在此方法中，兩個免疫球蛋白多肽(例如重鏈多肽)各自包含界面。一個免疫球蛋白多肽之界面與另一免疫球蛋白多肽之相應界面相互作用，從而允許該兩個免疫球蛋白多肽締合。此等界面可經工程改造以使得位於一個免疫球蛋白多肽之界面中的「鈕狀結構」或「隆凸」(此等術語在本文中可互換使用)對應於位於另一免疫球蛋白多肽之界面中的「孔狀結構」或「凹穴」(此等術語在本文中可互換使用)。在一些實施例中，孔狀結構與鈕狀結構具有一致或相似之尺寸且經適當定位以使得當兩個界面相互作用時，一個界面之鈕狀結構可位於另一界面之相應孔狀結構中。不希望受理論束縛，認為此可使異源多聚體穩定且有利於形成異源多聚體而非其他物質，例如同源多聚體。在一些實施例中，此方法可用於促進兩個不同的免疫球蛋白多肽的異源多聚，從而產生包含對不同的抗原決定基具有結合特異性的兩個免疫球蛋白多肽的雙特異性抗體。
在一些實施例中，可藉由將小胺基酸側鏈置換為較大側鏈來構築鈕狀結構。在一些實施例中，可藉由將大胺基酸側鏈置換為較小側鏈來構築孔狀結構。鈕狀結構或孔狀結構可存在於原始界面中，或可用合成方式引入它們。舉例而言，鈕狀結構或孔狀結構可藉由改變編碼界面之核酸序列以便將至少一個「原始」胺基酸殘基置換為至少一個「輸入」胺基酸殘基而以合成方式引入。用於改變核酸序列之方法可包括此項技術中眾所周知的標準分子生物學技術。各種胺基酸殘基之側鏈體積示於以下 表 1 中。在一些實施例中，原始殘基具有小側鏈體積(例如，丙胺酸、天冬醯胺酸、天冬胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸或纈胺酸)，且用於形成鈕狀結構之輸入殘基為天然存在之胺基酸且可包括精胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸。在一些實施例中，原始殘基具有大側鏈體積(例如，精胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸)，且用於形成孔狀結構之輸入殘基為天然存在之胺基酸且可包括丙胺酸、絲胺酸、蘇胺酸及纈胺酸。 表 1. 胺基酸殘基之性質
Figure 108125478-A0304-0002
 a 胺基酸之分子量減水之分子量。來自Handbook of Chemistry and Physics, 第43版, Cleveland, Chemical Rubber Publishing Co., 1961之值。b 來自A.A. Zamyatnin, Prog. Biophys. Mol. Biol. 24:107-123, 1972之值。c 來自C. Chothia, J. Mol. Biol. 105:1-14, 1975之值。可及表面積定義於此參考文獻之圖6至圖20中。
在一些實施例中，基於異源多聚體之三維結構來鑑定用於形成鈕狀結構或孔狀結構之原始殘基。此項技術中已知的用於獲得三維結構之技術可包括X射線結晶學及NMR。在一些實施例中，該界面為免疫球蛋白恆定域之CH3結構域。在此等實施例中，人類IgG1 之CH3/CH3界面包括位於四個反向平行β鏈上之各結構域上之十六個殘基。不希望受理論束縛，突變殘基較佳位於兩個中心反向平行β鏈上以使鈕狀結構可能被周圍溶劑而非搭配CH3結構域中之互補孔狀結構容納之風險最小化。在一些實施例中，形成兩個免疫球蛋白多肽中之相應鈕狀結構及孔狀結構之突變對應於 表 2 中所提供之一或多個配對。 表 2. 相應鈕形成突變及孔形成突變之例示性集合 *
Figure 108125478-A0304-0003
 * 突變由原始殘基繼之以使用Kabat編號系統之位置且隨後為輸入殘基來表示(所有殘基均以單字母胺基酸代碼給出)。多個突變由冒號分開。
在一些實施例中，免疫球蛋白多肽包含含有以上 表 2 中列出之一或多個胺基酸取代的CH3結構域。在一些實施例中，雙特異性抗體包含第一免疫球蛋白多肽及第二免疫球蛋白多肽，該第一免疫球蛋白多肽包含含有 表 2 左欄中所列出之一或多個胺基酸取代之CH3結構域，該第二免疫球蛋白多肽包含含有 表 2 右欄中所列出之一或多個相應胺基酸取代的CH3結構域。
如以上所論述，在DNA突變後，可使用此項技術中已知的標準重組技術及細胞系統表現並純化編碼具有一或多個相應鈕形成突變或孔形成突變之經修飾免疫球蛋白多肽的聚核苷酸。參見例如美國專利第5,731,168號、第5,807,706號、第5,821,333號、第7,642,228號、第7,695,936號、第8,216,805號；美國公開案第2013/0089553號；及Spiess等人, Nature Biotechnology 31: 753-758, 2013。經修飾之免疫球蛋白多肽可使用原核生物宿主細胞(諸如大腸桿菌)或真核生物宿主細胞(諸如CHO細胞)產生。攜帶鈕狀結構及孔狀結構之相應免疫球蛋白多肽可表現於共培養之宿主細胞中且共同純化為異源多聚體，或者它們可表現於單一培養物中，分別純化並且在活體外組裝。在一些實施例中，使用此項技術中已知的標準細菌培養技術共培養細菌宿主細胞之兩種菌株(一種表現具有鈕狀結構之免疫球蛋白多肽，而另一種表現具有孔狀結構之免疫球蛋白多肽)。在一些實施例中，可將兩種菌株以特定比率混合，例如，以便在培養物中達成相等表現水準。在一些實施例中，可將兩種菌株以50:50、60:40或70:30比率混合。在多肽表現之後，可使細胞一起溶解，且可提取蛋白質。此項技術中已知的允許量測同源多聚體相對於異源多聚體物質之豐度的標準技術可包括粒徑排阻層析法。在一些實施例中，使用標準重組技術分別表現各經修飾之免疫球蛋白多肽，且可在活體外將其組裝在一起。舉例而言，可藉由純化各經修飾之免疫球蛋白多肽，將其以相等質量混合在一起並培育，還原二硫化物(例如，藉由用二硫蘇糖醇處理)，濃縮並使多肽再氧化來達成組裝。可使用標準技術(包括陽離子交換層析)純化所形成之雙特異性抗體且使用標準技術(包括粒徑排阻層析法)量測。關於此等方法之更詳細描述，參見Speiss等人,Nat Biotechnol 31:753-8, 2013。在一些實施例中，可在CHO細胞中單獨表現經修飾之免疫球蛋白多肽並使用以上所描述之方法在活體外組裝。
根據一種不同的方法，使具有所要結合特異性之抗體可變域(抗體-抗原結合位點)與免疫球蛋白恆定域序列融合。該融合較佳與免疫球蛋白重鏈恆定域，包含鉸鏈區、CH2區及CH3區之至少一部分進行。其通常具有含有至少一種融合物中所存在之輕鏈結合所必需之位點的第一重鏈恆定區(CH1)。將編碼免疫球蛋白重鏈融合物及(需要時)免疫球蛋白輕鏈之DNA插入個別表現載體中，且共轉染至適合之宿主生物體中。此在構築中所使用之三個多肽鏈之不相等比率提供最佳產率時在調節實施例中之三個多肽片段之相互比例方面提供較大靈活性。然而，當至少兩個多肽鏈以相等比率表現導致高產率時或當該等比率不具有特定顯著性時，有可能在一個表現載體中插入兩個或所有三個多肽鏈之編碼序列。
在此方法之一個實施例中，雙特異性抗體由一個臂中之具有第一結合特異性之雜合免疫球蛋白重鏈及另一臂中之雜合免疫球蛋白重鏈-輕鏈配對(提供第二結合特異性)組成。發現此不對稱結構有助於分離所要雙特異性化合物與不需要之免疫球蛋白鏈組合，因為雙特異性分子僅在一部分中存在免疫球蛋白輕鏈提供了容易分離方式。此方法揭示於WO 94/04690中。關於產生雙特異性抗體之其他細節，參見例如Suresh等人,Methods in Enzymology , 121:210 (1986)。
根據WO96/27011中所描述之另一方法，可對成對抗體分子之間的界面進行工程化以使自重組細胞培養物回收之異源二聚體之百分比最大化。一個界面包含抗體恆定域之CH 3結構域之至少一部分。在此方法中，將來自第一抗體分子之界面之一或多個小胺基酸側鏈置換為較大側鏈(例如酪胺酸或色胺酸)。藉由將大胺基酸側鏈置換為較小胺基酸側鏈(例如丙胺酸或蘇胺酸)在第二抗體分子之界面上產生與大側鏈具有一致或類似大小之互補「凹穴」。此提供用於增加異源二聚體相對於其他不需要之最終產物(諸如同源二聚體)之產率的機制。
雙特異性抗體包括交聯或「異源結合」抗體。舉例而言，異源結合物中之抗體之一可與親和素偶聯，而另一者與生物素偶聯。已提出此種抗體例如使免疫系統細胞靶向不需要之細胞(美國專利第4,676,980號)，且用於治療HIV感染(WO 91/00360、WO 92/200373及EP 03089)。可使用任何適宜之交聯方法來製造異源結合物抗體。適合之交聯劑在此項技術中為熟知的，且連同許多交聯技術一起揭示於美國專利第4,676,980號中。
文獻中亦已描述由抗體片段產生雙特異性抗體之技術。舉例而言，可使用化學連接來製備雙特異性抗體。Brennan等人,Science , 229: 81 (1985)描述使完整抗體蛋白水解裂解以產生F(ab')2 片段之程序。在二硫醇複合劑亞砷酸鈉存在下將此等片段還原以使鄰近二硫醇穩定並防止分子間二硫鍵形成。隨後將所產生之Fab'片段轉化成硫代硝基苯曱酸酯(TNB)衍生物。隨後藉由用巰基乙胺還原將Fab'-TNB衍生物之一再轉化為Fab'-硫醇，並且與等莫耳量之其他Fab'-TNB衍生物混合以形成雙特異性抗體。所產生之雙特異性抗體可用作酶之選擇性固定劑。
最近之進展已有助於自大腸桿菌中直接回收可化學偶聯以形成雙特異性抗體之Fab'-SH片段。Shalaby等人,J. Exp. Med. , 175: 217-225 (1992)描述全人類化雙特異性抗體F(ab')2 分子之產生。各Fab'片段分別自大腸桿菌分泌且在活體外進行定向化學偶聯以形成雙特異性抗體。
亦已描述直接自重組細胞培養物製備並分離雙特異性抗體片段之各種技術。舉例而言，已使用白胺酸拉鏈產生雙特異性抗體。Kostelny等人,J. Immunol. , 148(5):1547-1553 (1992)。藉由基因融合將來自Fos及Jun蛋白之白胺酸拉鏈肽連接至兩個不同抗體之Fab'部分。在鉸鏈區將抗體同源二聚體還原以形成單體，隨後再氧化以形成抗體異源二聚體。亦可利用此方法產生抗體同源二聚體。Hollinger等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 90:6444-6448 (1993)所描述之「雙功能抗體」技術提供製造雙特異性抗體片段之替代機制。該等片段包含經由因過短而不允許同一鏈上之兩個結構域之間發生配對的連接子連接至輕鏈可變域(VL )的重鏈可變域(VH )。因此，促使一個片段之VH 及VL 結構域與另一片段之互補VL 及VH 結構域配對，從而形成兩個抗原結合位點。亦已報告利用單鏈Fv (sFv)二聚體製造雙特異性抗體片段之另一策略。參見Gruber等人,J. Immunol , 152:5368 (1994)。
涵蓋具有超過兩個價之抗體。舉例而言，可製備三特異性抗體。Tuft等人,J. Immunol. 147: 60 (1991)。 (vii) 單結構域抗體
在一些實施例中，本發明之抗體為單結構域抗體。單結構域抗體為包含抗體之全部或部分重鏈可變域或者全部或部分輕鏈可變域之單一多肽鏈。在某些實施例中，單結構域抗體為人類單結構域抗體(Domantis, Inc.，Waltham，Mass.；參見例如美國專利第6,248,516 B1號)。在一個實施例中，單結構域抗體由抗體之全部或部分重鏈可變域組成。 (viii) 抗體變異體
在一些實施例中，涵蓋本文中所描述之抗體之胺基酸序列修飾。舉例而言，可能需要改良抗體之結合親和力及/或其他生物學性質。可藉由將適當變化引入編碼抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備抗體之胺基酸序列變異體。該等修飾包括例如抗體胺基酸序列內之殘基缺失及/或插入及/或取代。可對缺失、插入及取代進行任何組合以獲得最終構築體，限制條件為該最終構築體具有所要特徵。可在製造序列時在標的抗體胺基酸序列中引入胺基酸變化。 (ix) 取代、插入及缺失變異體
在某些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。供取代突變誘發之所關注之位點包括HVR及FR。保守取代示於 表 3 中。更實質性變化提供於表1中「例示性取代」表頭下，且如以下參考胺基酸側鏈類別進一步描述。可將胺基酸取代引入所關注之抗體中，並篩檢產物之所要活性，例如保留/改良之抗原結合、降低之免疫原性，或改良之ADCC或CDC。 表 3. 保守取代。
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可根據共同側鏈性質對胺基酸進行分組：a. 疏水性： 正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile；b. 中性親水性： Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；c. 酸性： Asp、Glu；d. 鹼性： His、Lys、Arg；e. 影響鏈取向之殘基： Gly、Pro；f. 芳族： Trp、Tyr、Phe。
非保守取代需要將此等類別之一的成員交換為另一類別。
一種類型之取代變異體包括取代親本抗體(例如人類化抗體或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般而言，選擇用於進一步研究之所得變異體將相對於親本抗體在某些生物學性質方面具有修飾(例如改良) (例如增加之親和力、降低之免疫原性)及/或將實質上保留親本抗體之某些生物學性質。例示性取代變異體為親和力成熟抗體，其可例如使用基於噬菌體呈現之親和力成熟技術(諸如本文中所描述之者)而便利地產生。簡而言之，使一或多個HVR殘基突變且在噬菌體上呈現變異抗體並且針對特定生物活性(例如結合親和力)進行篩檢。
可在HVR中進行改變(例如取代)，例如以改良抗體親和力。可在HVR「熱點」，亦即，由在體細胞成熟過程中以高頻率發生突變之密碼子編碼之殘基(參見例如Chowdhury,Methods Mol. Biol. 207:179-196 (2008))及/或SDR (a-CDR)中進行此種變化，測試所得變異VH或VL之結合親和力。藉由構築及自二級庫中重新選擇進行親和力成熟已描述於例如Hoogenboom等人,Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, (2001))中。在一些親和力成熟實施例中，藉由多種方法(例如，易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定向突變誘發)中之任一種向選擇用於成熟之可變基因中引入多樣性。隨後建立二級庫。隨後對庫進行篩檢以鑑定具有所要親和力之任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法包括HVR定向方法，其中對若干HVR殘基(例如每次4-6個殘基)進行隨機化。可例如使用丙胺酸掃描突變誘發或建模而特異性地鑑定參與抗原結合之HVR殘基。特定言之，通常靶向CDR-H3及CDR-L3。
在某些實施例中，取代、插入或缺失可發生在一或多個HVR內，只要此種變化實質上不降低抗體結合抗原之能力。舉例而言，可在HVR中進行實質上不降低結合親和力之保守變化(例如，如本文中所提供之保守取代)。此種變化可在HVR「熱點」或SDR以外。在以上提供之變異VH及VL序列之某些實施例中，各HVR未改變，或者含有不超過一個、兩個或三個胺基酸取代。
一種鑑定可靶向以進行突變誘發之抗體殘基或區域之可用方法稱為「丙胺酸掃描突變誘發」，如Cunningham及Wells (1989)Science , 244:1081-1085中所描述。在此方法中，鑑定殘基或靶殘基群組(例如帶電殘基，諸如arg、asp、his、lys及glu)且置換為中性或帶負電胺基酸(例如丙胺酸或聚丙胺酸)，以確定抗體與抗原之相互作用是否受影響。可在對初始取代顯示功能敏感性之胺基酸位置上引入其他取代。替代地或另外地，分析抗原-抗體複合物之晶體結構以鑑定抗體與抗原之間的接觸點。可靶向或消除此種接觸殘基及相鄰殘基作為取代候選物。可對變異體進行篩檢以確定其是否含有所要性質。
胺基酸序列插入包括長度為一個殘基至含有一百個或更多個殘基之多肽的胺基及/或羧基末端融合物，以及單個或多個胺基酸殘基之序列內插入。末端插入之實例包括具有N末端甲硫胺醯殘基之抗體。抗體分子之其他插入變異體包括抗體N末端或C末端與酶(例如，對於ADEPT)或使抗體之血清半衰期增加的多肽融合。 (x) 醣基化變異體
在某些實施例中，改變本文中所提供之抗體以增加或降低抗體醣基化之程度。可藉由改變胺基酸序列以產生或移除一或多個醣基化位點而便利地實現向抗體添加或缺失醣基化位點。
在抗體包含Fc區時，可改變與其連接之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之天然抗體典型地包含分支雙觸角寡糖，其一般藉由N鍵連接至Fc區CH2結構域之Asn297。參見例如Wright等人,TIBTECH 15:26-32 (1997)。寡糖可包括各種碳水化合物，例如甘露糖、N-乙醯基葡萄糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及連接至雙觸角寡糖結構之「莖」中之GlcNAc的海藻糖。在一些實施例中，可對本發明抗體中之寡糖進行修飾，以產生具有某些改良性質之抗體變異體。
在一個實施例中，提供包含Fc區之抗體變異體，其中連接至Fc區之碳水化合物結構具有減少之海藻糖或缺乏海藻糖，由此可改良ADCC功能。特定言之，本文中涵蓋相對於野生型CHO細胞中產生之相同抗體上之海藻糖之量具有降低之岩藻糖的抗體。亦即，其特徵在於海藻糖量低於其由天然CHO細胞(例如，產生天然醣基化模式之CHO細胞，諸如含有天然FUT8基因之CHO細胞)產生時之海藻糖量。在某些實施例中，抗體為上面有約50%、40%、30%、20%、10%或5%N連接聚糖包含海藻糖的抗體。舉例而言，此種抗體中之海藻糖量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。在某些實施例中，抗體為其中上面之N連接聚糖無一包含海藻糖，亦即，其中抗體完全不含岩藻糖或不具有海藻糖或為無海藻醣基化的。海藻糖量係藉由計算糖鏈內Asn297處海藻糖之平均量相對於如藉由MALDI-TOF質譜法所量測之連接至Asn 297之所有糖結構(例如複合物、雜合物及高甘露糖結構)之總和來確定，例如，如WO 2008/077546中所描述。Asn297係指位於Fc區中約297位(Fc區殘基之Eu編號)之天冬醯胺酸殘基；然而，由於抗體中之微小序列變異，Asn297亦可位於297位上游或下游約±3個胺基酸處，亦即，294位與300位之間。此種海藻醣基化變異體可具有改良之ADCC功能。參見例如美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta, L.)；第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去海藻醣基化」或「海藻糖缺乏」抗體變異體相關之出版物之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人,J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人,Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠產生去海藻醣基化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白質海藻醣基化之Lec13 CHO細胞(Ripka等人,Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號, Presta, L；及WO 2004/056312 A1, Adams等人, 尤其實例11)及敲除細胞株，諸如α-1,6-海藻糖基轉移酶基因FUT8 敲除CHO細胞(參見例如Yamane-Ohnuki等人,Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y.等人, Biotechnol. Bioeng . 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。
進一步提供具有二等分寡糖之抗體變異體，例如，其中連接至抗體Fc區之雙觸角寡糖由GlcNAc二等分。此種抗體變異體可具有減少之海藻醣基化及/或改良之ADCC功能。此種抗體變異體之實例描述於例如以下文獻中：WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；US 2005/0123546 (Umana等人)；及Ferrara等人, Biotechnology and Bioengineering, 93(5): 851-861 (2006)。亦提供連接至Fc區之寡糖中具有至少一個半乳糖殘基之抗體變異體。此種抗體變異體可具有改良之CDC功能。此種抗體變異體描述於例如WO 1997/30087 (Patel等人)、WO 1998/58964 (Raju, S.)及WO 1999/22764 (Raju, S.)中。
在某些實施例中，包含本文中所描述之Fc區之抗體變異體能夠結合至FcγRIII。在某些實施例中，包含本文中所描述之Fc區之抗體變異體與包含人類野生型IgG1Fc區之其他方面相同抗體相比在人類效應細胞存在下具有ADCC活性或在人類效應細胞存在下具有增加之ADCC活性。 (xi) Fc 區變異體
在某些實施例中，可將一或多個胺基酸修飾引入本文中所提供之抗體之Fc區中，從而產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置上包含胺基酸修飾(例如取代)之人類Fc區序列(例如，人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在某些實施例中，本發明涵蓋具有一些而非所有效應功能，由此使其成為活體內抗體半衰期重要但某些效應功能(諸如補體及ADCC)不必要或不利之應用的理想候選物的抗體變異體。可進行活體外及/或活體內細胞毒性分析以證實CDC及/或ADCC活性之降低/耗竭。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以確保抗體缺乏FcγR結合(因此可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之初代細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現彙總於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)第464頁之表3中。用於評定所關注之分子之ADCC活性的活體外分析之非限制性實例描述於以下文獻中：美國專利第5,500,362號(參見例如Hellstrom, I.等人,Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I等人,Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)；第5,821,337號(參見Bruggemann, M.等人,J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))。替代地，可採用非放射性分析法(參見例如用於流式細胞術之ACTI™非放射性細胞毒性分析法(CellTechnology, Inc.，Mountain View，CA；及CytoTox 96® 非放射性細胞毒性分析法(Promega，Madison，WI)。可用於此種分析之效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。替代地，或另外地，可在活體內，例如在諸如Clynes等人,Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)中所揭示之動物模型的動物模型中評定所關注之分子之ADCC活性。亦可進行C1q結合分析以證實抗體不能夠結合C1q且因此缺乏CDC活性。參見例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中之C1q及C3c結合ELISA。為了評定補體活化，可進行CDC分析(參見例如Gazzano-Santoro等人,J. Immunol. Methods 202:163 (1996)；Cragg, M.S.等人,Blood 101:1045-1052 (2003)；以及Cragg, M.S.及M.J. Glennie,Blood 103:2738-2743 (2004))。亦可使用此項技術中已知的方法來進行FcRn結合及活體內清除率/半衰期測定(參見例如Petkova, S.B.等人,Int’l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006))。
具有降低之效應功能的抗體包括在Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多個處具有取代之抗體(美國專利第6,737,056號)。此種Fc突變體包括在胺基酸位置265、269、270、297及327中之兩個或更多個處具有取代之Fc突變體，包括殘基265及297取代為丙胺酸之所謂「DANA」 Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。
描述對FcR具有改良或減弱之結合的某些抗體變異體。(參見例如美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312；及Shields等人, J. Biol. Chem. 9(2): 6591-6604 (2001)。)
在某些實施例中，抗體變異體包含具有一或多個改良ADCC之胺基酸取代，例如Fc區298位、333位及/或334位之取代(EU殘基編號)之Fc區。在例示性實施例中，抗體在其Fc區中包含以下胺基酸取代：S298A、E333A及K334A。
在一些實施例中，在Fc區中進行引起C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)改變(亦即，改良或減弱)之變化，例如，如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人,J. Immunol. 164: 4178-4184 (2000)中所描述。
具有增加之半衰期且對負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人,J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人,J. Immunol. 24:249 (1994))之新生兒Fc受體(FcRn)具有改良之結合的抗體描述於US2005/0014934A1 (Hinton等人))中。彼等抗體包含其中具有一或多個改良Fc區與FcRn之結合的取代的Fc區。此種Fc變異體包括在Fc區殘基238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434中之一或多個處具有取代，例如對Fc區殘基434之取代的彼等Fc變異體(美國專利第7,371,826號)。關於Fc區變異體之其他實例，另參見Duncan及Winter,Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及WO 94/29351。 VII. 醫藥組合物及調配物
本文中亦提供例如用於治療肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之醫藥組合物及調配物，其包含PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、鉑劑(諸如卡鉑或順鉑)及抗代謝劑(諸如培美曲塞)。在一些實施例中，醫藥組合物及調配物進一步包含醫藥學上可接受之載劑。
在一些實施例中，本文中所描述之抗PDL1抗體(諸如阿特珠單抗)呈包含量為約60 mg/mL之抗體、濃度為約20 mM之乙酸組胺酸、濃度為約120 mM之蔗糖及濃度為0.04% (w/v)之聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)之調配物形式，且該調配物之pH值為約5.8。在一些實施例中，本文中所描述之抗PDL1抗體(諸如阿特珠單抗)呈包含量為約125 mg/mL之抗體、濃度為約20 mM之乙酸組胺酸、濃度為約240 mM之蔗糖及濃度為0.02% (w/v)之聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)之調配物形式，且該調配物之pH值為約5.5。
在製備所關注之抗體(例如，用於產生可如本文中所揭示加以調配之抗體的技術詳述於本文中且在此項技術中為已知的)之後，製備包含其之醫藥調配物。在某些實施例中，欲調配之抗體未經受先前凍乾，且本文中之所關注之調配物為水性調配物。在某些實施例中，該抗體為全長抗體。在一個實施例中，調配物中之抗體為抗體片段，諸如F(ab')2 ，在該情況下，可能需要解決全長抗體可能不會發生之問題(諸如將抗體截割為Fab)。舉例而言，藉由考慮所要劑量體積及投與模式來確定調配物中所存在之抗體之治療有效量。約25 mg/mL至約150 mg/mL、或約30 mg/mL至約140 mg/mL、或約35 mg/mL至約130 mg/mL、或約40 mg/mL至約120 mg/mL、或約50 mg/mL至約130 mg/mL、或約50 mg/mL至約125 mg/mL、或約50 mg/mL至約120 mg/mL、或約50 mg/mL至約110 mg/mL、或約50 mg/mL至約100 mg/mL、或約50 mg/mL至約90 mg/mL、或約50 mg/mL至約80 mg/mL、或約54 mg/mL至約66 mg/mL為調配物中之例示性抗體濃度。
製備包含處於pH值緩衝溶液中之抗體的水性調配物。在一些實施例中，本發明之緩衝液之pH值在約5.0至約7.0之範圍內。在某些實施例中，pH值在約5.0至約6.5之範圍內，pH值在約5.0至約6.4之範圍內、在約5.0至約6.3之範圍內，pH值在約5.0至約6.2之範圍內，pH值在約5.0至約6.1之範圍內，pH值在約5.5至約6.1之範圍內，pH值在約5.0至約6.0之範圍內，pH值在約5.0至約5.9之範圍內，pH值在約5.0至約5.8之範圍內，pH值在約5.1至約6.0之範圍內，pH值在約5.2至約6.0之範圍內，pH值在約5.3至約6.0之範圍內，pH值在約5.4至約6.0之範圍內，pH值在約5.5至約6.0之範圍內，pH值在約5.6至約6.0之範圍內，pH值在約5.7至約6.0之範圍內，或pH值在約5.8至約6.0之範圍內。在一些實施例中，調配物之pH值為6.0或約6.0。在一些實施例中，調配物之pH值為5.9或約5.9。在一些實施例中，調配物之pH值為5.8或約5.8。在一些實施例中，調配物之pH值為5.7或約5.7。在一些實施例中，調配物之pH值為5.6或約5.6。在一些實施例中，調配物之pH值為5.5或約5.5。在一些實施例中，調配物之pH值為5.4或約5.4。在一些實施例中，調配物之pH值為5.3或約5.3。在一些實施例中，調配物之pH值為5.2或約5.2。將pH值控制在此範圍內之緩衝液之實例包括組胺酸(諸如L-組胺酸)或乙酸鈉。在某些實施例中，緩衝液含有濃度為約15 mM至約25 mM之乙酸組胺酸或乙酸鈉。在一些實施例中，緩衝液含有濃度為約15 mM至約25 mM、約16 mM至約25 mM、約17 mM至約25 mM、約18 mM至約25 mM、約19 mM至約25 mM、約20 mM至約25 mM、約21 mM至約25 mM、約22 mM至約25 mM、約15 mM、約16 mM、約17 mM、約18 mM、約19 mM、約20 mM、約21 mM、約22 mM、約23 mM、約24 mM或約25 mM之乙酸組胺酸或乙酸鈉。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 5.0。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 5.1。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 5.2。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 5.3。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 5.4。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 5.5。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 5.6。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 5.7。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 5.8。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 5.9。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 6.0。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 6.1。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 6.2。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約20 mM，pH 6.3。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約25 mM，pH 5.2。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約25 mM，pH 5.3。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約25 mM，pH 5.4。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約25 mM，pH 5.5。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約25 mM，pH 5.6。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約25 mM，pH 5.7。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約25 mM，pH 5.8。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約25 mM，pH 5.9。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約25 mM，pH 6.0。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約25 mM，pH 6.1。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約25 mM，pH 6.2。在一個實施例中，緩衝液為乙酸組胺酸或乙酸鈉，其量為約25 mM，pH 6.3。
在一些實施例中，調配物進一步包含量為約60 mM至約240 mM之蔗糖。在一些實施例中，調配物中之蔗糖為約60 mM至約230 mM、約60 mM至約220 mM、約60 mM至約210 mM、約60 mM至約200 mM、約60 mM至約190 mM、約60 mM至約180 mM、約60 mM至約170 mM、約60 mM至約160 mM、約60 mM至約150 mM、約60 mM至約140 mM、約80 mM至約240 mM、約90 mM至約240 mM、約100 mM至約240 mM、約110 mM至約240 mM、約120 mM至約240 mM、約130 mM至約240 mM、約140 mM至約240 mM、約150 mM至約240 mM、約160 mM至約240 mM、約170 mM至約240 mM、約180 mM至約240 mM、約190 mM至約240 mM、約200 mM至約240 mM、約80 mM至約160 mM、約100 mM至約140 mM或約110 mM至約130 mM。在一些實施例中，調配物中之蔗糖為約60 mM、約70 mM、約80 mM、約90 mM、約100 mM、約110 mM、約120 mM、約130 mM、約140 mM、約150 mM、約160 mM、約170 mM、約180 mM、約190 mM、約200 mM、約210 mM、約220 mM、約230 mM或約240 mM。
在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約40 mg/ml至約125 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約40 mg/ml至約120 mg/ml、約40 mg/ml至約110 mg/ml、約40 mg/ml至約100 mg/ml、約40 mg/ml至約90 mg/ml、約40 mg/ml至約80 mg/ml、約40 mg/ml至約70 mg/ml、約50 mg/ml至約120 mg/ml、約60 mg/ml至約120 mg/ml、約70 mg/ml至約120 mg/ml、約80 mg/ml至約120 mg/ml、約90 mg/ml至約120 mg/ml或約100 mg/ml至約120 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約60 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約65 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約70 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約75 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約80 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約85 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約90 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約95 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約100 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約110 mg/ml。在一些實施例中，調配物中之抗體濃度為約125 mg/ml。
在一些實施例中，向抗體調配物中添加表面活性劑。例示性表面活性劑包括非離子表面活性劑，諸如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80等)或泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188等)。所添加之表面活性劑之量使其減少所調配之抗體之聚集及/或使調配物中之顆粒形成最小化及/或減少吸附。舉例而言，表面活性劑可以約0.001%至約0.5% (w/v)之量存在於調配物中。在一些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)為約0.005%至約0.2%、約0.005%至約0.1%、約0.005%至約0.09%、約0.005%至約0.08%、約0.005%至約0.07%、約0.005%至約0.06%、約0.005%至約0.05%、約0.005%至約0.04%、約0.008%至約0.06%、約0.01%至約0.06%、約0.02%至約0.06%、約0.01%至約0.05%或約0.02%至約0.04%。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.005%或約0.005%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.006%或約0.006%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.007%或約0.007%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.008%或約0.008%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.009%或約0.009%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.01%或約0.01%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.02%或約0.02%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.03%或約0.03%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.04%或約0.04%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.05%或約0.05%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.06%或約0.06%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.07%或約0.07%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.08%或約0.08%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.1%或約0.1%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.2%或約0.2%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.3%或約0.3%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.4%或約0.4%之量存在於調配物中。在某些實施例中，表面活性劑(例如聚山梨醇酯20)以0.5%或約0.5%之量存在於調配物中。
在一個實施例中，調配物含有以上鑑定之劑(例如，抗體、緩衝劑、蔗糖及/或表面活性劑)且基本上不含一或多種防腐劑，諸如苯甲醇、苯酚、間甲酚、氯丁醇及苄索氯銨。在另一實施例中，調配物中可包括防腐劑，尤其在調配物為多劑量調配物時。防腐劑之濃度可在約0.1%至約2%、較佳約0.5%至約1%之範圍內。一或多種其他醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑，諸如Remington's Pharmaceutical Sciences第16版, Osol, A.編(1980)中所描述者，可包括在調配物中，條件為它們不會對調配物之所要特徵產生不利影響。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所採用之劑量及濃度下對接受者無毒且包括：其他緩衝劑；共溶劑；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；螯合劑，諸如EDTA；金屬錯合物(例如鋅-蛋白質錯合物)；生物可降解聚合物，諸如聚酯；及/或成鹽相對離子。本文中之例示性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性-活性透明質酸酶醣蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20透明質酸酶醣蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX® ，Baxter International, Inc.)。某些例示性sHASEGP及使用方法，包括rHuPH20，描述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一個態樣中，將sHASEGP與一或多種額外糖胺聚糖酶(諸如軟骨素酶)組合。
本文中之調配物亦可在所治療之特定適應症必需時含有多於一種蛋白質，較佳為具有不會對其他蛋白質造成不利影響之互補活性的蛋白質。舉例而言，在抗體為抗PDL1 (諸如阿特珠單抗)時，可將其與另一劑(例如化學治療劑及抗贅生劑)組合。
如本文中所描述之醫藥組合物及調配物可藉由將具有所要純度之活性成分(諸如抗體或多肽)與一或多種視情況選用之醫藥學上可接受之載劑混合來製備(Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編(1980))，呈凍乾調配物或水溶液形式。醫藥學上可接受之載劑在所採用之劑量及濃度下一般對接受者無毒，且包括但不限於：緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六羥季銨；苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如，鋅-蛋白質錯合物)；及/或非離子表面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文中之例示性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性-活性透明質酸酶醣蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20透明質酸酶醣蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX® ，Baxter International, Inc.)。某些例示性sHASEGP及使用方法，包括rHuPH20，描述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一個態樣中，將sHASEGP與一或多種額外糖胺聚糖酶(諸如軟骨素酶)組合。
例示性凍乾抗體調配物描述於美國專利第6,267,958號中。水性抗體調配物包括美國專利第6,171,586號及WO2006/044908中所描述之調配物，後者之調配物包括乙酸組胺酸緩衝液。
本文中之組合物及調配物亦可在所治療之特定適應症必需時含有超過一種活性成分，較佳為具有不會對彼此造成不利影響之互補活性的活性成分。該等活性成分以對預定目的有效之量適當地存在於組合中。
活性成分可包封在例如藉由團聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中，(分別例如羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)，呈膠體藥物遞送系統形式(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或呈巨乳液形式。此種技術揭示於Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編 (1980)中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有抗體之固體疏水性聚合物半透性基質，該基質呈成形製品形式，例如膜或微膠囊。用於活體內投與之調配物一般為無菌的。無菌可例如藉由經無菌過濾膜進行過濾而容易地實現。
卡鉑、順鉑及/或培美曲塞之醫藥調配物可購自市面。舉例而言，已知卡鉑有多種商標名(如本文中其他部分所描述)，包括PARAPLATIN®。已知順鉑有多種商標名(如本文中其他部分所描述)，包括PLATINOL®。已知培美曲塞有多種商標名(如本文中其他部分所描述)，包括ALIMTA®、GIOPEM、PEXATE及CIAMBRA。在一些實施例中，卡鉑及/或培美曲塞提供於單獨的容器中。在一些實施例中，順鉑及/或培美曲塞提供於單獨的容器中。在一些實施例中，卡鉑及/或培美曲塞各自如與市售產品一起獲得之處方資訊中所描述加以使用及/或進行製備以供投與個體。在一些實施例中，順鉑及/或培美曲塞各自如與市售產品一起獲得之處方資訊中所描述加以使用及/或進行製備以供投與個體。 VIII. 治療方法
本文中提供治療個體之癌症(諸如肺癌，例如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)或延遲其進展的方法，該等方法包括向該個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體)、抗代謝劑(例如培美曲塞)及鉑劑(例如卡鉑或順鉑)。在一些實施例中，該治療在中止治療之後在個體中引起持續反應。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約7.6個月。在一些實施例中，該投與使該個體之總體存活時間(OS)延長。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約18.1個月。
本文中所描述之方法可用於治療需要增強免疫原性之病狀，諸如增加腫瘤免疫原性以治療癌症。本文中亦提供增強患有(諸如肺癌，例如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之個體之免疫功能的方法，該等方法包括向該個體投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體)、抗代謝劑(例如培美曲塞)及鉑劑(例如卡鉑或順鉑)。
在一些實施例中，該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，該NSCLC為IV期NSCLC。在一些實施例中，該IV期NSCLC為非鱗狀NSCLC。在一些實施例中，該NSCLC為組織學或細胞學證實之IV期非鱗狀NSCLC，根據或如國際抗癌聯盟(Union Internationale contre le Cancer)/美國癌症聯合委員會(American Joint Committee on Cancer)癌症分期系統第7版(參見例如Detterbeck等人, (2009)Chest 136: 260-71)所定義。在一些實施例中，IV期NSCLC具有混合型非小細胞組織學(例如，鱗狀及非鱗狀)，且主要組織學分量為或呈現為非鱗狀的。在一些實施例中，若腫瘤已生長至附近結構中，則將NSCLC分類為IV期。在一些實施例中，若腫瘤已生長至附近結構中及/或已達到近端淋巴結，則將NSCLC分類為IV期。在一些實施例中，若癌症已自最初受影響之肺擴散至另一肺，則將NSCLC分類為IV期。在一些實施例中，若在肺周圍之體液中發現癌細胞(亦即，惡性肋膜積液)，則將NSCLC分類為IV期。在一些實施例中，若在心臟周圍之體液中發現癌細胞(亦即，惡性心包膜積液)，則將NSCLC分類為IV期。在一些實施例中，若癌症已擴散為單一胸外腫瘤，諸如擴散至遠端淋巴結、肝臟、骨及/或腦，則將NSCLC分類為IV期。在一些實施例中，若癌症已擴散為超過一種胸外腫瘤，諸如擴散至遠端淋巴結、肝臟、骨及/或腦，則將NSCLC分類為IV期。在一些實施例中，IV期NSCLC難以治療。關於NSCLC分期之更多細節描述於美國肺癌聯合委員會,AJCC Cancer Staging Manual . 第8版 New York, NY: Springer; 2017: 431-456中。
在一些實施例中，該個體具有不良預後。在一些實施例中，該個體為初治個體。在一些實施例中，初治個體為未接受例如針對癌症、針對NSCLC或針對IV期非鱗狀NSCLC之先前治療的個體。在一些實施例中，初治個體為未接受針對IV期非鱗狀NSCLC之先前治療的個體。在一些實施例中，該個體為化學療法初治個體，例如未接受用於治療例如癌症、NSCLC及/或IV期非鱗狀NSCLC之先前化學療法的個體。在一些實施例中，該個體未接受針對IV期非鱗狀NSCLC之治療。在一些實施例中，該個體未接受針對IV期非鱗狀NSCLC之先前全身治療。
在一些實施例中，該個體為亞洲人。在一些實施例中，該個體具有亞洲血統。在一些實施例中，該個體為至少65歲。在一些實施例中，該個體為未曾吸菸者。在一些實施例中，未曾吸菸者為未曾吸菸或在其一生中吸菸少於100支之成人。在一些實施例中，該個體不存在肝臟轉移。
在一些實施例中，該個體為「高PD-L1」個體。在一些實施例中，若來自患者之治療前樣品中表現PD-L1之腫瘤細胞總計佔樣品中總腫瘤細胞之≥50%，則患者為「高PD-L1」患者。在一些實施例中，治療前樣品中≥50%腫瘤細胞上之PD-L1表現定義/評分為「TC3」。在一些實施例中，若來自患者之治療前樣品中表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞總計佔樣品中總腫瘤浸潤性免疫細胞之≥10%，則患者為「高PD-L1」患者。在一些實施例中，治療前樣品中≥10%腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現定義/評分為「IC3」。在一些實施例中，治療前樣品為新鮮腫瘤樣品。在一些實施例中，治療前樣品為福馬林固定石蠟嵌埋(FFPE)腫瘤樣品。在一些實施例中，經由免疫組織化學分析法測定治療前樣品中腫瘤細胞及/或腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現水準。在一些實施例中，免疫組織化學分析為VENTANA SP142分析。
在一些實施例中，若來自患者之治療前樣品中表現PD-L1之腫瘤細胞總計佔樣品中總腫瘤細胞之1%至＜5%，則患者為「低PD-L1」患者。在一些實施例中，治療前樣品中1%至＜5%腫瘤細胞上之PD-L1表現定義/評分為「TC1」。在一些實施例中，若來自患者之治療前樣品中表現PD-L1之腫瘤細胞總計佔樣品中總腫瘤細胞之5%至＜50%，則患者為「低PD-L1」患者。在一些實施例中，治療前樣品中5%至＜50%腫瘤細胞上之PD-L1表現定義/評分為「TC2」。在一些實施例中，若來自患者之治療前樣品中表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞總計佔樣品中總腫瘤浸潤性免疫細胞之1%至＜5%，則患者為「低PD-L1」患者。在一些實施例中，治療前樣品中1%至＜5%腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現定義/評分為「IC1」。在一些實施例中，若來自患者之治療前樣品中表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞總計佔樣品中總腫瘤浸潤性免疫細胞之5%至＜10%，則患者為「低PD-L1」患者。在一些實施例中，治療前樣品中5%至＜10%腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現定義/評分為「IC2」。在一些實施例中，治療前樣品為新鮮腫瘤樣品。在一些實施例中，治療前樣品為福馬林固定石蠟嵌埋(FFPE)腫瘤樣品。在一些實施例中，經由免疫組織化學分析法測定治療前樣品中腫瘤細胞及/或腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現水準。在一些實施例中，免疫組織化學分析為VENTANA SP142分析。
在一些實施例中，該個體為「PD-L1陰性」個體。在一些實施例中，若來自患者之治療前樣品中表現PD-L1之腫瘤細胞總計佔樣品中總腫瘤細胞之＜1%，則患者為「PD-L1陰性」患者。在一些實施例中，治療前樣品中＜1%腫瘤細胞上之PD-L1表現定義為「TC0」。在一些實施例中，若來自患者之治療前樣品中表現PD-L1之腫瘤浸潤性免疫細胞總計佔樣品中總腫瘤浸潤性免疫細胞之＜1%，則患者為「PD-L1陰性」患者。在一些實施例中，治療前樣品中＜1%腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現定義為「IC0」。在一些實施例中，治療前樣品為新鮮腫瘤樣品。在一些實施例中，治療前樣品為福馬林固定石蠟嵌埋(FFPE)腫瘤樣品。在一些實施例中，經由免疫組織化學分析法測定治療前樣品中腫瘤細胞及/或腫瘤浸潤性免疫細胞上之PD-L1表現水準。在一些實施例中，免疫組織化學分析為本文中其他部分更詳細描述之VENTANA SP142分析。
在一些實施例中，對TC0、TC1、TC2、TC3、IC0、IC1、IC2及IC3進行定義/評分，如下表中所彙總： 例示性腫瘤細胞 (TC) 及腫瘤浸潤性免疫細胞 (IC) 評分定義 *
Figure 108125478-A0304-0005
 * 首先對TC進行評分，繼而以逐步方法對IC進行評分* 參見 Assessment Guide for the VENTANA PD-L1 (SP142) IHC Assay: Staining of Non-Small Cell Lung Cancer Universal Training. ( 參見 www. rocheplus. es/content/dam/hcp-portals/spain/documents/formaci%C3%B3n/uropath/PD-L1%20SP142%20Assessment%20%20v2.5. pdf
在一些實施例中，該個體患有經組織學或細胞學證實之IV期非鱗狀NSCLC (根據國際抗癌聯盟/美國癌症聯合委員會癌症分期系統第7版中概述之準則，如Detterbeck等人, (2009) 「The new lung cancer staging system.」Chest. 136: 260-71中所描述)。在一些實施例中，該個體患有混合型非小細胞組織學NSCLC(亦即，鱗狀及非鱗狀)，且若主要組織學分量為或呈現為非鱗狀，則被視為患有非鱗狀NSCLC。在一些實施例中，該個體在EGFR 基因中不具有致敏突變。在一些實施例中，該個體不具有ALK融合致癌基因。在一些實施例中，在治療前篩檢個體之EGFR 及ALK 狀態。
在一些實施例中，該個體已接受針對非轉移性疾病之先前新輔助化學療法、輔助化學療法或意圖治癒之化學放射療法，且在開始治療前距最後一劑化學療法及/或放射療法已經歷至少6個月之無治療間隔。在一些實施例中，該個體不存在活動性或未處理中樞神經系統(CNS)轉移。在一些實施例中，該個體存在經治療之無症狀幕上或小腦CNS轉移。在一些實施例中，該個體不存在中腦、腦橋、髓質或脊髓轉移。在一些實施例中，該個體患有CNS疾病且不需要對CNS疾病進行皮質類固醇治療。在一些實施例中，該個體存在新無症狀轉移且已接受針對CNS轉移之放射療法及/或手術。在一些實施例中，存在CNS轉移之個體在開始治療7天內未接受立體定位放射。在一些實施例中，存在CNS轉移之個體在開始治療14天內未接受全腦放射。在一些實施例中，該個體不存在柔腦膜疾病。在一些實施例中，該個體不存在不受控制之腫瘤疼痛。在一些實施例中，該個體不存在不受控制之肋膜積液。在一些實施例中，該個體不存在不受控制之心包膜積液。在一些實施例中，該個體在開始治療前5年內不存在除NSCLC以外之惡性病。
在一些實施例中，根據/如RECIST v1.1準則所定義，個體存在可量測NSCLC (例如，IV期非鱗狀NSCLC) (參見例如Eisenhauer等人, (2009) 「New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (第1.1版).」Eur. J. Cancer. 45: 228-247)。在一些實施例中，該個體未接受利用CD137促效劑或免疫檢查點阻斷療法，例如包括但不限於抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之先前治療。在一些實施例中，患者已接受利用抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 (CLTA-4)之先前治療，其中該治療發生在本文中所描述之治療開始前至少6週。
此項技術中已知或本文中描述之任何PD-1軸結合拮抗劑、抗代謝劑及鉑劑均可用於該方法中。在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑為阿特珠單抗，抗代謝劑為培美曲塞及/或鉑劑為卡鉑或順鉑。
在一些實施例中，阿特珠單抗以1200 mg之劑量投與，卡鉑以足以達成AUC=6 mg/ml/min之劑量投與，且培美曲塞以500 mg/m2 之劑量投與。
在一些實施例中，阿特珠單抗以1200 mg之劑量投與，順鉑以75 mg/m2 之劑量投與，且培美曲塞以500 mg/m2 之劑量投與。
在一些實施例中，治療包括誘導階段及維持階段(或「維持療法」)。在一些實施例中，誘導階段包括在在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，諸如阿特珠單抗)、在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與抗代謝劑(例如培美曲塞)且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以足以達成6 mg/mL/min之初始目標曲線下面積(AUC)之劑量投與鉑劑(例如卡鉑)。在一些實施例中，維持階段包括在第4週期後各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，諸如阿特珠單抗)且在第4週期後各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與抗代謝劑(例如培美曲塞)。
在一些實施例中，誘導階段包括在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，諸如阿特珠單抗)、在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與抗代謝劑(例如培美曲塞)且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以75 mg/m2 之劑量投與鉑劑(例如順鉑)。在一些實施例中，維持階段包括在第4週期後各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，諸如阿特珠單抗)且在第4週期後各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與抗代謝劑(例如培美曲塞)。
在一些實施例中，誘導階段包括在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，諸如阿特珠單抗)、在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與抗代謝劑(例如培美曲塞)且在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以足以達成6 mg/mL/min之初始目標曲線下面積(AUC)之劑量投與鉑劑(例如卡鉑)。在一些實施例中，維持階段包括在第6週期後各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，諸如阿特珠單抗)且在第6週期後各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與抗代謝劑(例如培美曲塞)。
在一些實施例中，誘導階段包括在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，諸如阿特珠單抗)、在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與抗代謝劑(例如培美曲塞)且在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以75 mg/m2 之劑量投與鉑劑(例如順鉑)。在一些實施例中，維持階段包括在第6週期後各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與PD-1軸結合拮抗劑(例如抗PD-L1抗體，諸如阿特珠單抗)且在第6週期後各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與抗代謝劑(例如培美曲塞)。
在以下 表 4A 及 表 4B 中提供包括誘導週期及維持週期之例示性用劑及投與方案： 表 4A ：例示性用劑及投與方案
Figure 108125478-A0304-0006
 * 21天週期ǂ mg/ml/min 表 4B ：例示性用劑及投與方案
Figure 108125478-A0304-0007
 * 21天週期ǂ mg/ml/min
在一些實施例中，1200 mg劑量之阿特珠單抗等效於15 mg/kg基於平均體重之劑量。在一些實施例中，根據卡爾弗特(Calvert)公式計算達成6 mg/mL/min之AUC所需之卡鉑劑量(參見例如Calvert等人, (1989) 「Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function.」J. Clin. Oncol. 7: 1748-56；van Warmerdam等人, (1995)J. Cancer Res. Clin. Oncol. 121(8): 478-486)。關於進一步細節，參見以下實例1。
在一些實施例中，根據RECIST v1.1準則量測個體之無進展存活時間(PFS)，如Eisenhauer等人 (2009) 「New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (第1.1版)」.Eur J Cancer. 45:228-47)中所描述。在一些實施例中，PFS量測為如依據RECIST v1.1準則確定之自治療開始至首次出現疾病進展之時間段。在一些實施例中，PFS量測為自治療開始至死亡時間之時間。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約7.6個月。在一些實施例中，該治療使該個體之PFS與接受用抗代謝劑(例如培美曲塞)及鉑劑(例如卡鉑或順鉑)治療之患有肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之個體相比增加至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。
在一些實施例中，總體存活時間(OS)量測為自治療開始至死亡之時段。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，該治療使該個體之OS增加至少約18.1個月。在一些實施例中，該治療使該個體之OS與接受用抗代謝劑(例如培美曲塞)及鉑劑(例如卡鉑或順鉑)治療之患有肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之個體相比增加至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7個月中之任一者(包括介於此等值之間的任何範圍)。
在一些實施例中，該個體為人類。
在一些實施例中，該個體患有對一或多種PD-1軸拮抗劑具抗性(已證明為具抗性)之癌症。在一些實施例中，對PD-1軸拮抗劑之抗性包括癌症復發或難治性癌症。復發可能係指治療之後在原始部位或新部位再次出現癌症。在一些實施例中，對PD-1軸拮抗劑之抗性包括癌症在用PD-1軸拮抗劑治療期間進展。在一些實施例中，對PD-1軸拮抗劑之抗性包括不響應於治療之癌症。癌症可能在治療開始時具抗性，或其可能在治療期間變得具抗性。在一些實施例中，癌症處於早期階段或處於晚期階段。
在另一態樣中，個體患有表現(已顯示表現，例如在診斷檢驗中) PD-L1生物標記物之癌症。在一些實施例中，患者之癌症表現低PD-L1生物標記物。在一些實施例中，患者之癌症表現高PD-L1生物標記物。在方法、分析法及/或套組中任一者之一些實施例中，PD-L1生物標記物在其構成0%之樣品時為不存在。
在方法、分析法及/或套組中任一者之一些實施例中，PD-L1生物標記物在其構成超過0%之樣品時為存在。在一些實施例中，PD-L1生物標記物存在於至少1%之樣品中。在一些實施例中，PD-L1生物標記物存在於至少5%之樣品中。在一些實施例中，PD-L1生物標記物存在於至少10%之樣品中。
在方法、分析法及/或套組中任一者之一些實施例中，使用選自由以下組成之群的方法偵測樣品之PD-L1生物標記物：FACS、西方墨點法(Western blot)、ELISA、免疫沈澱、免疫組織化學、免疫螢光、放射免疫分析、點漬法、免疫偵測方法、HPLC、表面電漿子共振、光譜、質譜、HPLC、qPCR、RT-qPCR、多路qPCR或RT-qPCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術及FISH，及其組合。
在方法、分析法及/或套組中任一者之一些實施例中，藉由蛋白質表現偵測樣品中之PD-L1生物標記物。在一些實施例中，藉由免疫組織化學(IHC)測定蛋白質表現。在一些實施例中，使用抗PD-L1抗體偵測PD-L1生物標記物。在一些實施例中，藉由IHC偵測PD-L1生物標記物為弱染色強度。在一些實施例中，藉由IHC偵測PD-L1生物標記物為中等染色強度。在一些實施例中，藉由IHC偵測PD-L1生物標記物為強染色強度。在一些實施例中，偵測腫瘤細胞、腫瘤浸潤性免疫細胞、基質細胞及其任何組合上之PD-L1生物標記物。在一些實施例中，染色為膜染色、細胞質染色或其組合。
在一些實施例中，使用抗PD-L1兔單株一級抗體偵測PD-L1生物標記物。在一些實施例中，偵測福馬林固定石蠟嵌埋樣品中之PD-L1。在一些實施例中，用包含可檢測標記物之二級抗體偵測抗PD-L1兔單株一級抗體。在一些實施例中，用於偵測PD-L1之分析法為VENTANA PD-L1 (SP142)分析法(可購自VENTANA®)，其更詳細描述於實施例中。
在方法、分析法及/或套組中任一者之一些實施例中，不存在PD-L1生物標記物偵測為樣品中不存在或無染色。在方法、分析法及/或套組中任一者之一些實施例中，存在PD-L1生物標記物偵測為樣品中之任何染色。
PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、抗代謝劑(諸如培美曲塞)及鉑劑(諸如卡鉑或順鉑)可按任何順序投與。舉例而言，PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、抗代謝劑(諸如培美曲塞)及鉑劑(諸如卡鉑或順鉑)可相繼(在不同的時間)或並行(同時)投與。在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、抗代謝劑(諸如培美曲塞)及鉑劑(諸如卡鉑或順鉑)在單獨的組合物中。在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、抗代謝劑(諸如培美曲塞)及鉑劑(諸如卡鉑或順鉑)中之一或多種(或所有三種)在同一組合物中。
PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、抗代謝劑(諸如培美曲塞)及鉑劑(諸如卡鉑或順鉑)可藉由相同的投與途徑或藉由不同的投與途徑投與。在一些實施例中，經靜脈內、經肌內、經皮下、經局部、經口、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與PD-1軸結合拮抗劑。在一些實施例中，經靜脈內、經肌內、經皮下、經局部、經口、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與抗代謝劑(諸如培美曲塞)。在一些實施例中，經靜脈內、經肌內、經皮下、經局部、經口、經皮、經腹膜內、經眶內、藉由植入、藉由吸入、經鞘內、經心室內或經鼻內投與鉑劑(諸如卡鉑或順鉑)。在一些實施例中，經由靜脈內輸注投與PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、抗代謝劑(諸如培美曲塞)及鉑劑(諸如卡鉑或順鉑)。可投與有效量之PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、抗代謝劑(諸如培美曲塞)及鉑劑(諸如卡鉑或順鉑)以用於預防或治療疾病。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如就IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)而言為初治個體之個體)之肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，該方法包括向該個體投與有效量之阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑，其中該投與包括誘導階段及維持階段，其中該誘導階段包括在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗，在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞，且在第1週期至第4週期之各21天週期以足以達成6 mg/mL/min之初始目標曲線下面積(AUC)之劑量投與卡鉑。在一些實施例中，維持階段包括對於第4週期後之各21天週期在第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗且在第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如就IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)而言為初治個體之個體)之肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，該方法包括向該個體投與有效量之阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑，其中該投與包括誘導階段及維持階段，其中該誘導階段包括在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗，在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞，且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以75 mg/m2 之劑量投與順鉑。在一些實施例中，維持階段包括對於第4週期後之各21天週期在第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗且在第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如就IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)而言為初治個體之個體)之肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，該方法包括向該個體投與有效量之阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑，其中該投與包括誘導階段及維持階段，其中該誘導階段包括在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗，在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞，且在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以足以達成6 mg/mL/min之初始目標曲線下面積(AUC)之劑量投與卡鉑。在一些實施例中，維持階段包括在第6週期後各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗且在第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如就IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)而言為初治個體之個體)之肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，該方法包括向該個體投與有效量之阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑，其中該投與包括誘導階段及維持階段，其中該誘導階段包括在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗，在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞，且在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以75 mg/m2 之劑量投與順鉑。在一些實施例中，維持階段包括在第6週期後各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗且在第6週期後各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞。
在一些實施例中，該方法使個體之PFS延長(例如，至少約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5或10個月中之任一者，包括介於此等值之間的任何範圍)及/或使個體之OS延長(例如，至少約14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20個月中之任一者，包括介於此等值之間的任何範圍)。在一些實施例中，治療使個體之無進展存活時間(PFS)增加至少約7.6個月及/或使個體之OS增加至少約18.1個月。在一些實施例中，與接受用鉑劑(例如卡鉑或順鉑)及抗代謝劑(例如培美曲塞)治療之患有肺癌(諸如非小細胞肺癌，例如IV期非鱗狀非小細胞肺癌)之個體相比，該方法使個體之PFS延長(例如至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5或4個月中之任一者，包括介於此等值之間的任何範圍)及/或使個體之OS延長(例如至少約0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5或7個月，包括介於此等值之間的任何範圍)。
在一些實施例中，在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天，投與阿特珠單抗之後投與培美曲塞且投與培美曲塞之後投與卡鉑或順鉑，如以上 表 4A 中所示。在一些實施例中，在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天，投與阿特珠單抗之後投與培美曲塞且投與培美曲塞之後投與卡鉑或順鉑，如以上 表 4B 中所示。
在一些實施例中，在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天在60 (±15分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗，在約10分鐘時段內經靜脈內投與培美曲塞，且在約30至60分鐘之時段內經靜脈內投與卡鉑。在一些實施例中，在第1週期之第1天，在60 (±15分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗，在約10分鐘之時段內經靜脈內投與培美曲塞，且在約30至60分鐘之時段內經靜脈內投與卡鉑，並且在第2週期至第4週期之第1天，在30 (±10分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗，在約10分鐘之時段內經靜脈內投與培美曲塞，且在約30至60分鐘之時段內經靜脈內投與卡鉑。在一些實施例中，在第4週期後各21天週期之第1天，在60 (±15分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗且在約10分鐘內經靜脈內投與培美曲塞。在一些實施例中，在第4週期後各21天週期之第1天，在30 (±10分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗且在約10分鐘內經靜脈內投與培美曲塞。
在一些實施例中，對於第1週期至第4週期中之各21天週期，在第1天在60 (±15分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗，在第1天在約10分鐘之時段內經靜脈內投與培美曲塞，且在第1天在約1至2小時之時段內經靜脈內投與順鉑。在一些實施例中，對於第1週期，在第1天在60 (±15分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗，在第1天在約10分鐘之時段內經靜脈內投與培美曲塞，且在第1天在約1至2小時之時段內經靜脈內投與順鉑，並且對於第2週期至第4週期，在第1天在30 (±10分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗，在第1天在約10分鐘之時段內經靜脈內投與培美曲塞，且在第1天在約30至60分鐘之時段內經靜脈內投與順鉑。在一些實施例中，對於第4週期後之各21天週期，在第1天在60 (±15分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗且在第1天在約10分鐘內經靜脈內投與培美曲塞。在一些實施例中，對於第4週期後之各21天週期，在第1天在30 (±10分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗且在第1天在約10分鐘內經靜脈內投與培美曲塞。
在一些實施例中，對於第1週期至第6週期中之各21天週期，在第1天在60 (±15分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗，在第1天在約10分鐘之時段內經靜脈內投與培美曲塞，且在第1天在約30至60分鐘之時段內經靜脈內投與卡鉑。在一些實施例中，對於第1週期，在第1天在60 (±15分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗，在第1天在約10分鐘之時段內經靜脈內投與培美曲塞，且在第1天在約30至60分鐘之時段內經靜脈內投與卡鉑，並且對於第2週期至第6週期，在第1天在30 (±10分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗，在第1天在約10分鐘之時段內經靜脈內投與培美曲塞，且在第1天在約30至60分鐘之時段內經靜脈內投與卡鉑。在一些實施例中，對於第6週期後之各21天週期，在第1天在60 (±15分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗且在第1天在約10分鐘內經靜脈內投與培美曲塞。在一些實施例中，對於第6週期後之各21天週期，在第1天在30 (±10分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗且在第1天在約10分鐘內經靜脈內投與培美曲塞。
在一些實施例中，對於第1週期至第6週期中之各21天週期，在第1天在60 (±15分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗，在第1天在約10分鐘之時段內經靜脈內投與培美曲塞，且在第1天在約1至2小時之時段內經靜脈內投與順鉑。在一些實施例中，對於第1週期，在第1天在60 (±15分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗，在第1天在約10分鐘之時段內經靜脈內投與培美曲塞，且在第1天在約1至2小時之時段內經靜脈內投與順鉑，並且對於第2週期至第6週期，在第1天在30 (±10分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗，在第1天在約10分鐘之時段內經靜脈內投與培美曲塞，且在第1天在約30至60分鐘之時段內經靜脈內投與順鉑。在一些實施例中，對於第6週期後之各21天週期，在第1天在60 (±15分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗且在第1天在約10分鐘內經靜脈內投與培美曲塞。在一些實施例中，對於第6週期後之各21天週期，在第1天在30 (±10分鐘)內經靜脈內投與阿特珠單抗且在第1天在約10分鐘內經靜脈內投與培美曲塞。
依常理，投與人類之抗體之治療有效量將在約0.01至約50 mg/kg患者體重之範圍內，無論藉由一次或多次投與。在一些實施例中，所使用之抗體為例如每日投與約0.01至約45 mg/kg、約0.01至約40 mg/kg、約0.01至約35 mg/kg、約0.01至約30 mg/kg、約0.01至約25 mg/kg、約0.01至約20 mg/kg、約0.01至約15 mg/kg、約0.01至約10 mg/kg、約0.01至約5 mg/kg或約0.01至約1 mg/kg。在一些實施例中，抗體以15 mg/kg投與。然而，其他劑量方案可能適用。在一個實施例中，在21天週期之第1天以約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg或約1400 mg之劑量向人類投與本文中所描述之抗PDL1抗體。該劑量可作為單次劑量或作為多次劑量(例如2或3次劑量)投與，諸如輸注。與單一療法相比，組合療法中所投與之抗體之劑量可能有所減少。可藉由習知技術容易地監測此療法之進展。
在一些實施例中，該等方法可進一步包括額外療法。額外療法可為放射療法、手術(例如乳房腫瘤切除術及乳房切除術)、化學療法、基因療法、DNA療法、病毒療法、RNA療法、免疫療法、骨髓移植、奈米療法、單株抗體療法或以上之組合。額外療法可呈輔助療法或新輔助療法之形式。在一些實施例中，該額外療法為投與小分子酶抑制劑或抗轉移劑。在一些實施例中，該額外療法為投與副作用限制劑(例如，意欲減輕治療副作用之發生率及/或嚴重程度的藥劑，諸如抗噁心劑等)。在一些實施例中，該額外療法為放射療法。在一些實施例中，該額外療法為手術。在一些實施例中，該額外療法為放射療法與手術之組合。在一些實施例中，該額外療法為γ照射。
在一些實施例中，該額外療法包含CT-011 (亦稱為皮地珠單抗或MDV9300；CAS登錄號1036730-42-3；CureTech/Medivation)。CT-011，亦稱為hBAT或hBAT-1，為WO2009/101611中所描述之抗體。在一些實施例中，該額外治療劑包含含有重鏈及輕鏈序列之抗體，其中： (a) 該重鏈包含以下胺基酸序列：QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTNYGMNWVRQAPGQGLQWMGWINTDSGESTYAEEFKGRFVFSLDTSVNTAYLQITSLTAEDTGMYFCVRVGYDALDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO:19)，且 (b) 該輕鏈包含以下胺基酸序列：EIVLTQSPSSLSASVGDRVTITCSARSSVSYMHWFQQKPGKAPKLWIYRTSNLASGVPSRFSGSGSGTSYCLTINSLQPEDFATYYCQQRSSFPLTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO:20)。
在一些實施例中，該額外治療抗體包含來自SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20之六個HVR序列(例如來自SEQ ID NO: 19之三個重鏈HVR及來自SEQ ID NO: 20之三個輕鏈HVR)。在一些實施例中，該額外治療抗體包含來自SEQ ID NO: 19之重鏈可變域及來自SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域。
預期用於本文中之其他額外治療抗體包括但不限於阿侖單抗(Campath)、貝伐珠單抗(AVASTIN®，Genentech)；西妥昔單抗(ERBITUX®，Imclone)；帕尼單抗(VECTIBIX®，Amgen)、利妥昔單抗(RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)、帕妥珠單抗 (OMNITARG®，2C4，Genentech)、曲妥珠單抗 (HERCEPTIN®，Genentech)、托西莫單抗(Bexxar，Corixia)、抗體藥物結合物吉妥珠單抗奧佐米星(MYLOTARG®，Wyeth)、阿泊珠單抗、阿塞珠單抗、阿特珠單抗、巴匹珠單抗、貝伐珠單抗美坦新、坎妥珠單抗美坦新、西地珠單抗、聚乙二醇化賽妥珠單抗、西福妥珠單抗(cidfusituzumab)、西妥珠單抗、達利珠單抗、依庫珠單抗、依法利珠單抗、依帕珠單抗、厄利珠單抗、泛維珠單抗、芳妥珠單抗、吉妥珠單抗奧佐米星、伊妥珠單抗奧佐米星、伊匹單抗、拉貝珠單抗、林妥珠單抗、馬妥珠單抗、美泊珠單抗、莫維珠單抗、莫托珠單抗、那他珠單抗、尼妥珠單抗、尼洛珠單抗、奴馬珠單抗、奧瑞珠單抗、奧瑪珠單抗、帕利珠單抗、帕考珠單抗、培福妥珠單抗、培妥珠單抗、培克珠單抗、雷利珠單抗、雷尼珠單抗、瑞西珠單抗、瑞利珠單抗、瑞維珠單抗、羅維珠單抗、盧利珠單抗、西羅珠單抗、西利珠單抗、松妥珠單抗、他卡珠單抗替塞坦、他度珠單抗、他利珠單抗、替非珠單抗、托西珠單抗、托拉珠單抗、圖妥珠單抗西莫介白素、圖庫珠單抗、烏馬珠單抗、烏托珠單抗、優特克單抗、維西珠單抗及抗介白素-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research及Abbott Laboratories)。
在一些實施例中，該額外療法為靶向PI3K/AKT/mTOR途徑、HSP90抑制劑、微管蛋白抑制劑、細胞凋亡抑制劑及/或化學預防劑之療法。在一些實施例中，該額外療法為CTLA-4 (亦稱為CD152)，例如阻斷抗體伊匹單抗(亦稱為MDX-010、MDX-101或Yervoy®)、曲美目單抗(tremelimumab) (亦稱為替西木單抗(ticilimumab)或CP-675,206)；針對B7-H3 (亦稱為CD276)之拮抗劑，例如阻斷抗體MGA271；針對TGFβ之拮抗劑，例如美替木單抗(metelimumab) (亦稱為CAT-192)、夫索木單抗(fresolimumab) (亦稱為GC1008)或LY2157299；包括表現嵌合抗原受體(CAR)之T細胞(例如細胞毒性T細胞或CTL)之授受性轉移的治療；包括包含顯性陰性TGFβ受體，例如顯性陰性TGFβ II型受體之T細胞之授受性轉移的治療；包括HERCREEM方案(參見例如ClinicalTrials.gov標識號NCT00889954)之治療；針對CD137 (亦稱為TNFRSF9、4-1BB或ILA)之促效劑，例如活化抗體烏瑞魯單抗(urelumab) (亦稱為BMS-663513)；針對CD40之促效劑，例如活化抗體CP-870893；針對OX40 (亦稱為CD134)之促效劑，例如連同不同抗OX40抗體(例如AgonOX)一起投與之活化抗體；針對CD27之促效劑，例如活化抗體CDX-1127、吲哚胺-2,3-雙加氧酶(IDO)、1-甲基-D-色胺酸(亦稱為1-D-MT)；抗體-藥物結合物(在一些實施例中，包含美坦新或單甲基奧里斯他汀E (monomethyl auristatin E，MMAE))、抗NaPi2b抗體-MMAE結合物(亦稱為DNIB0600A或RG7599)、曲妥珠單抗安坦辛(trastuzumab emtansine) (亦稱為T-DM1、ado-曲妥珠單抗安坦辛或KADCYLA®，Genentech)、DMUC5754A、靶向內皮素B受體(EDNBR)之抗體-藥物結合物，例如針對EDNBR之抗體與MMAE之結合物；血管生成抑制劑；針對VEGF，例如VEGF-A之抗體貝伐珠單抗(亦稱為AVASTIN®，Genentech)；針對血管生成素2 (亦稱為Ang2)之抗體MEDI3617；抗贅生劑；靶向CSF-1R (亦稱為M-CSFR或CD115)之劑；抗CSF-1R (亦稱為IMC-CS4)；干擾素，例如干擾素α或干擾素γ；Roferon-A；GM-CSF (亦稱為重組人類顆粒球巨噬球集落刺激因子、rhu GM-CSF、沙格司亭或Leukine®)；IL-2 (亦稱為阿地介白素或Proleukin®)；IL-12；靶向CD20之抗體(在一些實施例中，靶向CD20之抗體為奧妥珠單抗(亦稱為GA101或Gazyva®)或利妥昔單抗)；靶向GITR之抗體(在一些實施例中，靶向GITR之抗體為TRX518)，連同癌症疫苗(在一些實施例中，癌症疫苗為肽癌症疫苗，其在一些實施例中為個性化肽疫苗；在一些實施例中，肽癌症疫苗為多價長肽、多肽、肽混合液、雜合肽或肽脈衝樹突狀細胞疫苗(參見例如Yamada等人, Cancer Sci, 104:14-21, 2013))，連同佐劑；TLR促效劑，例如聚ICLC (亦稱為Hiltonol®)、LPS、MPL或CpG ODN；腫瘤壞死因子(TNF) α、IL-1、HMGB1、IL-10拮抗劑、IL-4拮抗劑、IL-13拮抗劑、HVEM拮抗劑、ICOS促效劑，例如藉由投與ICOS-L或針對ICOS之促效抗體；靶向CX3CL1之治療；靶向CXCL10之治療；靶向CCL5之治療；LFA-1或ICAM1促效劑；選擇素促效劑；靶向性療法；B-Raf抑制劑；維羅非尼 (亦稱為Zelboraf®)；達拉非尼(dabrafenib) (亦稱為Tafinlar®)；埃羅替尼(亦稱為Tarceva®)；MEK，諸如MEK1 (亦稱為MAP2K1)或MEK2 (亦稱為MAP2K2)之抑制劑；考比替尼(cobimetinib) (亦稱為GDC-0973或XL-518)；曲美替尼(trametinib) (亦稱為Mekinist®)；K-Ras抑制劑；c-Met抑制劑；奧那妥珠單抗(onartuzumab) (亦稱為MetMAb)；Alk抑制劑；AF802 (亦稱為CH5424802或艾樂替尼(alectinib))；磷脂醯肌醇3激酶(PI3K)抑制劑；BKM120；艾代拉利司(idelalisib) (亦稱為GS-1101或CAL-101)；哌立福新(亦稱為KRX-0401)；Akt、MK2206、GSK690693、GDC-0941、mTOR抑制劑、西羅莫司(亦稱為雷帕黴素)、替西羅莫司(temsirolimus) (亦稱為CCI-779或Torisel)、依維莫司(everolimus) (亦稱為RAD001)、利達福莫司(ridaforolimus) (亦稱為AP-23573、MK-8669或地福莫司(deforolimus))、OSI-027、AZD8055、INK128、PI3K/mTOR雙重抑制劑、XL765、GDC-0980、BEZ235 (亦稱為NVP-BEZ235)、BGT226、GSK2126458、PF-04691502、PF-05212384 (亦稱為PKI-587)。該額外療法可為本文中所描述之化學治療劑中之一或多種。 IX. 偵測及診斷方法
在一些實施例中，在用PD-1軸結合拮抗劑(例如，阿特珠單抗)、鉑劑(例如卡鉑或順鉑)及抗代謝劑(例如培美曲塞)治療前獲得樣品。在一些實施例中，對組織樣品進行福馬林固定及石蠟嵌埋，存檔，新鮮或冷凍。
在一些實施例中，樣品為全血。在一些實施例中，全血包含免疫細胞、循環腫瘤細胞及其任何組合。
可基於此項技術中已知的任何適合之準則定性及/或定量地測定生物標記物(例如，PD-L1)之存在及/或表現水準/量，包括但不限於DNA、mRNA、cDNA、蛋白質、蛋白質片段及/或基因複本數。在某些實施例中，第一樣品中生物標記物之存在及/或表現水準/量與第二樣品中生物標記物之存在/不存在及/或表現水準/量相比增加或升高。在某些實施例中，第一樣品中生物標記物之存在/不存在及/或表現水準/量與第二樣品中之生物標記物之存在及/或表現水準/量相比減少或降低。在某些實施例中，第二樣品為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織。本文中描述關於確定基因之存在/不存在及/或表現水準/量之額外揭示內容。
在該等方法中任一種之一些實施例中，表現升高係指如藉由標準技術已知方法，諸如本文中描述之方法所偵測，生物標記物(例如，蛋白質或核酸(例如，基因或mRNA))之水準與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織相比總體增加約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更大程度中之任一種程度。在某些實施例中，表現升高係指樣品中生物標記物之表現水準/量增加，其中該增加為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中各別生物標記物之表現水準/量的至少約1.5倍、1.75倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、25倍、50倍、75倍或100倍。在一些實施例中，表現升高係指與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞、對照組織或內部對照(例如管家基因)相比總體增加超過約1.5倍、約1.75倍、約2倍、約2.25倍、約2.5倍、約2.75倍、約3.0倍或約3.25倍。
在該等方法中任一種之一些實施例中，表現降低係指如藉由標準技術已知方法，諸如本文中描述之方法所偵測，生物標記物(例如，蛋白質或核酸(例如，基因或mRNA))之水準與參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織相比總體降低約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或更大程度中之任一種程度。在某些實施例中，表現降低係指樣品中生物標記物之表現水準/量降低，其中該降低為參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織中各別生物標記物之表現水準/量的至少約0.9倍、0.8倍、0.7倍、0.6倍、0.5倍、0.4倍、0.3倍、0.2倍、0.1倍、0.05倍或0.01倍。
可藉由許多方法分析樣品中各種生物標記物之存在及/或表現水準/量，其中許多方法為此項技術中已知的且為熟習此項技術者所理解，包括但不限於免疫組織化學(「IHC」)、西方墨點分析、免疫沈澱、分子結合分析、ELISA、ELIFA、螢光活化細胞揀選(「FACS」)、MassARRAY、蛋白質組學、基於血液之定量分析(例如血清ELISA)、生物化學酶活性分析、原位雜交、南方分析(Southern analysis)、北方分析(Northern analysis)、全基因組定序、聚合酶鏈反應(「PCR」)，包括定量即時PCR (「qRT-PCR」)及其他擴增類型偵測方法，舉例而言，諸如分支DNA、SISBA、TMA及其類似技術)、RNA-Seq、FISH、微陣列分析、基因表現譜分析及/或基因表現之連續分析(「SAGE」)，以及可藉由蛋白質、基因及/或組織陣列分析進行之各種分析中之任一種。用於評估基因及基因產物狀態之典型方案見於例如Ausubel等人編, 1995, Current Protocols In Molecular Biology之第2單元(北方墨點法)、第4單元(南方墨點法)、第15單元(免疫墨點法)及第18單元(PCR分析)。亦可使用多路免疫分析，諸如可得自Rules Based Medicine或Meso Scale Discovery (「MSD」)之彼等多路免疫分析。
在一些實施例中，使用包括以下之方法測定生物標記物之存在及/或表現水準/量：(a)對樣品(諸如受試者癌症樣品)進行基因表現譜分析、PCR (諸如rtPCR或qRT-PCR)、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術或FISH；及b)確定樣品中生物標記物之存在及/或表現水準/量。在一些實施例中，微陣列方法包括使用具有一或多個可在嚴格條件下與編碼以上提及之基因的核酸分子雜交的核酸分子或具有一或多個可結合至一或多個由以上提及之基因編碼之蛋白質的多肽(諸如肽或抗體)的微陣列晶片。在一個實施例中，PCR方法為qRT-PCR。在一個實施例中，PCR方法為多路PCR。在一些實施例中，藉由微陣列來量測基因表現。在一些實施例中，藉由qRT-PCR來量測基因表現。在一些實施例中，藉由多路PCR來量測表現。
用於評估細胞中mRNA之方法為眾所周知的，且包括例如使用互補DNA探針之雜交分析(諸如使用對一或多個基因具特異性之經標記核糖核酸探針之原位雜交、北方墨點法及相關技術)及各種核酸擴增分析(諸如使用對一或多個基因具特異性之互補引子的RT-PCR，及其他擴增型偵測方法，舉例而言，諸如分支DNA、SISBA、TMA及其類似方法)。
可使用北方分析、點漬法或PCR分析便利地分析來自哺乳動物之樣品的mRNA。另外，該等方法可包括一或多個允許測定生物樣品中之靶mRNA水準(例如，藉由同時檢查「管家」基因(諸如肌動蛋白家族成員)之相應對照mRNA序列之水準)的步驟。視情況，可測定經擴增之靶cDNA之序列。
視情況選用之方法包括藉由微陣列技術檢查或偵測組織或細胞樣品中之mRNA (諸如靶mRNA)之方案。使用核酸微陣列，對來自測試及對照組織樣品之測試及對照mRNA樣品進行逆轉錄並加以標記以產生cDNA探針。隨後使探針與固定於固體載體上之核酸陣列雜交。陣列經配置以使得陣列各成員之序列及位置為已知的。舉例而言，可使選擇之表現與抗血管生成療法之臨床益處增減相關之基因在固體載體上形成陣列。經標記探針與特定陣列成員之雜交指示探針來源之樣品表現該基因。
根據一些實施例，藉由觀測前述基因之蛋白質表現水準來量測存在及/或表現水準/量。在某些實施例中，該方法包括使生物樣品與針對本文中所描述之生物標記物(例如，抗PD-L1抗體)之抗體在允許生物標記物結合之條件下接觸，以及偵測抗體與生物標記物之間是否形成複合物。此種方法可為活體外或活體內方法。在一個實施例中，使用抗體來選擇適於利用PD-L1軸結合拮抗劑(例如用於選擇個體之生物標記物)之療法的受試者。
在某些實施例中，使用IHC及染色方案檢查樣品中生物標記物蛋白之存在及/或表現水準/量。已顯示組織切片之IHC染色為測定或偵測樣品中蛋白質之存在的可靠方法。在方法、分析法及/或套組中任一者之一些實施例中，PD-L1生物標記物為PD-L1。在一些實施例中，藉由免疫組織化學來偵測PD-L1。在一些實施例中，來自個體之樣品中PD-L1生物標記物之表現升高為蛋白質表現升高，且在其他實施例中，使用IHC測定。在一個實施例中，使用包括以下之方法測定生物標記物之表現水準：(a)用抗體對樣品(諸如受試者癌症樣品)進行IHC分析；及b)測定樣品中生物標記物之表現水準。在一些實施例中，測定相對於參考之IHC染色強度。在一些實施例中，參考為參考值。在一些實施例中，參考為參考樣品(例如，來自非癌症患者之對照細胞株染色樣品或組織樣品)。
IHC可與諸如形態學染色及/或螢光原位雜交之其他技術組合進行。可利用兩種一般IHC方法：直接分析及間接分析。根據第一分析，直接測定抗體與靶抗原之結合。此直接分析使用經標記之試劑，諸如螢光標籤或經酶標記之一級抗體，其可在無進一步抗體相互作用之情況下進行觀察。在典型間接分析中，未結合之一級抗體結合至抗原，隨後經標記之二級抗體結合至一級抗體。當二級抗體結合至酶標記物時，添加發色或螢光受質以觀察抗原。由於若干二級抗體可能與一級抗體上之不同抗原決定基反應而發生信號放大。
用於IHC之一級抗體及/或二級抗體典型地將用可偵測部分進行標記。可利用許多標記物，其一般可組至以下類別中：(a)放射性同位素，諸如35 S、14 C、125 I、3 H及131 I；(b)膠體金粒子；(c)螢光標記物，包括但不限於稀土螯合物(銪螯合物)、德克薩斯紅、若丹明、螢光素、丹醯、麗絲胺、傘形酮、藻紅素、藻藍素或市售螢光團，諸如SPECTRUM橙7及SPECTRUM綠7，及/或以上任一或多者之衍生物；(d)可利用各種酶-受質標記物且美國專利第4,275,149號提供其中一些之綜述。酶標記物之實例包括螢光素酶(例如，螢火蟲螢光素酶及細菌螢光素酶；美國專利第4,737,456號)、螢光素、2,3-二氫酞嗪二酮、蘋果酸脫氫酶、尿素酶、過氧化物酶諸如辣根過氧化物酶(HRPO)、鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、葡糖澱粉酶、溶菌酶、糖氧化酶(例如，葡萄糖氧化酶、半乳糖氧化酶及葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)、雜環氧化酶(諸如尿酸酶及黃嘌呤氧化酶)、乳過氧化物酶、微過氧化物酶及其類似物。
酶-受質組合之實例包括例如以氫過氧化物酶作為受質之辣根過氧化物酶(HRPO)；以對硝基苯基磷酸鹽作為發色受質之鹼性磷酸酶(AP)；及具有發色受質(例如對硝基苯基-β-D-半乳糖苷酶)或螢光受質(例如4-甲基傘形基-β-D-半乳糖苷酶)之β-D-半乳糖苷酶(β-D-Gal)。關於此等之一般綜述，參見美國專利第4,275,149號及第4,318,980號。
在該等方法中任一者之一些實施例中，藉由免疫組織化學使用抗PD-L1診斷抗體(亦即，一級抗體)來偵測PD-L1。在一些實施例中，PD-L1診斷抗體特異性結合人類PD-L1。在一些實施例中，PD-L1診斷抗體為非人類抗體。在一些實施例中，PD-L1診斷抗體為大鼠、小鼠或兔抗體。在一些實施例中，PD-L1診斷抗體為單株抗體。在一些實施例中，直接標記PD-L1診斷抗體。
可將如此製備之樣品固定並蓋上蓋玻片。隨後例如使用顯微鏡確定載玻片評估，且可採用此項技術中通常使用之染色強度準則。在一個實施例中，應理解，當使用IHC檢查來自腫瘤之細胞及/或組織時，一般在腫瘤細胞及/或組織(與可能存在於樣品中之基質或周圍組織相反)中測定或評定染色。在一些實施例中，應理解當使用IHC檢查來自腫瘤之細胞及/或組織時，染色包括在腫瘤浸潤性免疫細胞，包括腫瘤內或腫瘤周圍免疫細胞中進行測定或評定。
在一些實施例中，在腫瘤或腫瘤樣品上評估PDL1表現。如本文中所使用，腫瘤或腫瘤樣品可涵蓋腫瘤細胞所佔據之部分或全部腫瘤區域。在一些實施例中，腫瘤或腫瘤樣品可進一步涵蓋腫瘤相關腫瘤內細胞及/或腫瘤相關基質(例如，毗鄰腫瘤周圍結締組織增生性基質)所佔據之腫瘤區域。腫瘤相關腫瘤內細胞及/或腫瘤相關基質可包括緊鄰及/或毗鄰主腫瘤塊之免疫浸潤物(例如，如本文中所描述之腫瘤浸潤性免疫細胞)區。在一些實施例中，評估腫瘤細胞上之PDL1表現。在一些實施例中，如以上所描述評估腫瘤區域內免疫細胞，諸如腫瘤浸潤性免疫細胞上之PDL1表現。
在替代方法中，可使樣品與對該生物標記物具特異性之抗體在足以形成抗體-生物標記物複合物之條件下接觸，隨後偵測該複合物。可用多種方式偵測生物標記物之存在，諸如藉由西方墨點法及ELISA程序分析多種組織及樣品，包括血漿或血清。可利用使用此種分析形式之多種免疫分析技術，參見例如美國專利第4,016,043號、第4,424,279號及第4,018,653號。此等包括非競爭性類型之單位點及雙位點或「夾層」分析，以及傳統競爭性結合分析。此等分析亦包括經標記抗體與靶生物標記物直接結合。
亦可藉由基於功能或活性之分析來檢查組織或細胞樣品中所選生物標記物之存在及/或表現水準/量。舉例而言，若生物標記物為酶，則可進行此項技術中已知的分析以測定或偵測組織或細胞樣品中指定酶活性之存在。
在某些實施例中，針對所分析之生物標記物之量的差異及所使用之樣品之品質的變異性及分析運作之間的變異性對樣品進行標準化。此種標準化可藉由偵測及併入某些標準化生物標記物，包括眾所周知的管家基因之表現來實現。替代地，標準化可基於所有分析基因或其大子集之平均或中值信號(全體標準化方法)。逐基因比較受試者腫瘤mRNA或蛋白質之量測標準化量與參考組中發現之量。各mRNA或蛋白質/測試腫瘤/受試者之標準化表現水準可表示為參考組中量測之表現水準之百分比。在欲分析之特定受試者樣品中量測之存在及/或表現水準/量將處於此範圍內之某個百分位數，此可藉由此項技術中眾所周知的方法來確定。
在一個實施例中，樣品為臨床樣品。在另一實施例中，樣品用於診斷分析。在一些實施例中，樣品獲自原發性或轉移性腫瘤。通常使用組織活檢來獲得代表性腫瘤組織片。替代地，可間接地獲得呈已知或認為含有所關注之腫瘤細胞之組織或體液形式的腫瘤細胞。舉例而言，可藉由切除術、枝氣管鏡檢、細針吸出、枝氣管刷或者自痰液、胸膜液或血液獲得肺癌病變樣品。可自癌症或腫瘤組織或自其他身體樣品，諸如尿液、痰液、血清或血漿偵測基因或基因產物。以上論述之用於偵測癌樣品中之靶基因或基因產物之相同技術可應用於其他身體樣品。癌細胞可能自癌症病變中脫落並出現在該等身體樣品中。藉由篩檢該等身體樣品，可達成此等癌症之簡單早期診斷。另外，藉由測試該等身體樣品之靶基因或基因產物可更容易地監測治療進展。
在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為在與獲得測試樣品之時間點不同的一或多個時間點自相同受試者或個體獲得的單一樣品或組合多樣品。舉例而言，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織係在比獲得測試樣品之時間點更早之時間點自相同受試者或個體獲得。若在癌症之初始診斷期間獲得參考樣品且稍後在癌症變為轉移性時獲得測試樣品，則此種參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織可為適用的。
在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自除該受試者或個體以外之一或多個健康個體之組合多樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為來自除該受試者或個體以外之一或多個患有疾病或病症(例如癌症)之個體的組合多樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為自正常組織彙集之RNA樣品或者自除該受試者或個體以外之一或多個個體彙集之血漿或血清樣品。在某些實施例中，參考樣品、參考細胞、參考組織、對照樣品、對照細胞或對照組織為自腫瘤組織彙集之RNA樣品或者自除該受試者或個體以外之一或多個患有疾病或病症(例如癌症)之個體彙集之血漿或血清樣品。
在一些實施例中，樣品為來自個體之組織樣品。在一些實施例中，組織樣品為腫瘤組織樣品(例如活檢組織)。在一些實施例中，組織樣品為肺組織。在一些實施例中，組織樣品為腎組織。在一些實施例中，組織樣品為皮膚組織。在一些實施例中，組織樣品為胰臟組織。在一些實施例中，組織樣品為胃組織。在一些實施例中，組織樣品為膀胱組織。在一些實施例中，組織樣品為食道組織。在一些實施例中，組織樣品為間皮組織。在一些實施例中，組織樣品為乳房組織。在一些實施例中，組織樣品為甲狀腺組織。在一些實施例中，組織樣品為結腸直腸組織。在一些實施例中，組織樣品為頭頸部組織。在一些實施例中，組織樣品為骨肉瘤組織。在一些實施例中，組織樣品為前列腺組織。在一些實施例中，組織樣品為卵巢組織、HCC (肝臟)、血細胞、淋巴結及/或骨/骨髓組織。在一些實施例中，組織樣品為結腸組織。在一些實施例中，組織樣品為子宮內膜組織。在一些實施例中，組織樣品為腦組織(例如膠質母細胞瘤、神經母細胞瘤，諸如此類)。
在一些實施例中，腫瘤組織樣品(術語「腫瘤樣品」在本文中可互換使用)可涵蓋腫瘤細胞所佔據之腫瘤區域之部分或全部。在一些實施例中，腫瘤或腫瘤樣品可進一步涵蓋腫瘤相關腫瘤內細胞及/或腫瘤相關基質(例如，毗鄰腫瘤周圍結締組織增生性基質)所佔據之腫瘤區域。腫瘤相關腫瘤內細胞及/或腫瘤相關基質可包括緊鄰及/或毗鄰主腫瘤塊之免疫浸潤物(例如，如本文中所描述之腫瘤浸潤性免疫細胞)區。
在一些實施例中，使用選自由以下組成之群的方法偵測樣品之PD-L1生物標記物：FACS、西方墨點法、ELISA、免疫沈澱、免疫組織化學、免疫螢光、放射免疫分析、點漬法、免疫偵測方法、HPLC、表面電漿子共振、光譜、質譜、HPLC、qPCR、RT-qPCR、多路qPCR或RT-qPCR、RNA-seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術及FISH，及其組合。在一些實施例中，使用FACS分析偵測PD-L1生物標記物。在一些實施例中，PD-L1生物標記物為PD-L1。在一些實施例中，在血液樣品中偵測PD-L1表現。在一些實施例中，在血液樣品中之循環免疫細胞上偵測PD-L1表現。在一些實施例中，循環免疫細胞為CD3+/CD8+ T細胞。在一些實施例中，在分析之前自血液樣品中分離免疫細胞。可使用任何適於分離/富集此種細胞群體之方法，包括但不限於細胞揀選。在一些實施例中，PD-L1表現在來自響應於利用PD-L1/PD-1軸途徑抑制劑(諸如抗PD-L1抗體)之治療的個體的樣品中升高。在一些實施例中，PD-L1表現在血液樣品中之循環免疫細胞(諸如CD3+/CD8+ T細胞)上升高。
在一些實施例中，用包含可檢測標記物之二級抗體偵測抗PD-L1兔單株一級抗體。在一些實施例中，用於偵測PD-L1之分析法為VENTANA PD-L1 (SP142)分析法(可購自VENTANA®)，其更詳細描述於實施例中。
本發明之某些態樣係關於量測樣品中一或多個基因或者一或多個蛋白質之表現水準。在一些實施例中，樣品可包括白血球。在一些實施例中，樣品可為外周血樣品(例如，來自患有腫瘤之患者)。在一些實施例中，樣品為腫瘤樣品。腫瘤樣品可包括癌細胞、淋巴細胞、白血球、基質、血管、結締組織、基底層及與腫瘤相關之任何其他細胞類型。在一些實施例中，樣品為含有腫瘤浸潤性白血球之腫瘤組織樣品。在一些實施例中，可處理樣品以分離或離析一或多種細胞類型(例如白血球)。在一些實施例中，樣品可在未分離或離析細胞類型之情況下使用。
腫瘤樣品可藉由此項技術中已知的任何方法獲自受試者，包括但不限於活檢、內視鏡或手術程序。在一些實施例中，腫瘤樣品可藉由諸如冷凍、固定(例如藉由使用福馬林或類似固定劑)及/或嵌埋於石蠟中之方法來製備。在一些實施例中，可將腫瘤樣品切片。在一些實施例中，可使用新鮮腫瘤樣品(亦即，未藉由以上描述之方法進行製備之腫瘤樣品)。在一些實施例中，可藉由在溶液中培育來製備腫瘤樣品以保持mRNA及/或蛋白質完整性。
在一些實施例中，樣品可為外周血樣品。外周血樣品可包括白血球、PBMC及其類似物。此項技術中已知的用於自外周血樣品分離白血球的任何技術均可使用。舉例而言，可抽取血液樣品，可溶解紅血球，且可分離白血球糰粒，並且用於樣品。在另一實例中，密度梯度分離可用於分離白血球(例如PBMC)與紅血球。在一些實施例中，可使用新鮮外周血樣品(亦即，未藉由以上描述之方法進行製備之外周血樣品)。在一些實施例中，可藉由在溶液中培育來製備外周血樣品以保持mRNA及/或蛋白質完整性。
在一些實施例中，對治療之反應性可能係指以下任一或多項：延長存活時間(包括總體存活時間及無進展存活時間)；引起客觀反應(包括完全反應或部分反應)；或改良癌症之徵象或症狀。在一些實施例中，反應性可能係指根據用於確定癌症患者之腫瘤狀態，亦即，響應、穩定或進展的一組公開RECIST指導方針，一或多個因素存在改良。關於此等規則之更詳細論述，參見Eisenhauer等人,Eur J Cancer 2009;45: 228-47；Topalian等人,N Engl J Med 2012;366:2443-54；Wolchok等人,Clin Can Res 2009;15:7412-20；及Therasse, P.等人,J. Natl. Cancer Inst. 92:205-16 (2000)。反應性受試者可能係指癌症顯示改善之受試者，例如根據基於RECIST準則之一或多個因素。無反應受試者可能係指癌症未顯示改良之受試者，例如根據基於RECIST準則之一或多個因素。
習知反應準則可能不足以表徵免疫治療劑之抗腫瘤活性，從而可能產生延遲反應，在此之前已存在初步表觀放射學進展，包括出現新病變。因此，已開發解釋可能出現新病變且允許在後續評定時證實放射學進展之修正反應準則。因此，在一些實施例中，反應性可能係指根據免疫相關反應準則2 (irRC)，一或多個因素存在改良。參見例如Wolchok等人, Clin Can Res 2009; 15:7412-20。在一些實施例中，將新病變添加至所定義之腫瘤負擔中並且在後續評定時追蹤例如放射學進展。在一些實施例中，存在非目標病變包括在對完全反應之評定中而不包括在對放射學進展之評定中。在一些實施例中，放射學進展可僅基於可量測疾病來確定及/或可藉由自首次記錄日期起連續評定≥4週來證實。
在一些實施例中，反應性可包括免疫活化。在一些實施例中，反應性可包括治療效力。在一些實施例中，反應性可包括免疫活化及治療效力。 X. 製品或套組
在本發明之另一實施例中，提供包含PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)及/或鉑劑(諸如卡鉑或順鉑)及/或抗代謝劑(諸如培美曲塞)之製品或套組。在一些實施例中，該製品或套組進一步包含包裝說明書，其包含關於使用PD-1軸結合拮抗劑連同鉑劑(諸如卡鉑或順鉑)及抗代謝劑(諸如培美曲塞)來治療個體之癌症(例如肺癌，諸如非小細胞肺癌(NSCLC)，包括IV期非鱗狀NSCLC)或延遲其進展或者增強患有癌症(例如肺癌，諸如NSCLC，包括IV期非鱗狀NSCLC)之個體之免疫功能的說明書。此項技術中已知的PD-1軸結合拮抗劑、鉑劑中之任一者均可包括在該製品或套組中。在一些實施例中，該套組包含阿特珠單抗、卡鉑或順鉑及培美曲塞。
在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑(諸如阿特珠單抗)、鉑劑(諸如卡鉑或順鉑)及抗代謝劑(諸如培美曲塞)處於相同的容器或單獨的容器中。適合之容器包括例如瓶、小瓶、袋及注射器。容器可由多種材料形成，諸如玻璃、塑膠(諸如聚氯乙烯或聚烯烴)或金屬合金(諸如不鏽鋼或赫史特合金)。在一些實施例中，容器容納調配物且處於容器上或隨容器附帶之標籤可指示使用指導。該製品或套組可進一步包括自商業及使用者觀點看來理想之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器及含使用說明之包裝插頁。在一些實施例中，該製品進一步包括一或多種另一劑(例如化學治療劑及抗贅生劑)。適用於該一或多種劑之容器包括例如瓶、小瓶、袋及注射器。
本說明書被視為足以使熟習此項技術者能夠實踐本發明。根據以上描述，除本文中所顯示及描述之彼等修改以外對本發明進行之各種修改對於熟習此項技術者將顯而易見且屬於所附申請專利範圍之範疇內。本文中引用之所有公開案、專利及專利申請案均特此出於所有目的以引用之方式整體併入。 實例
將藉由參考以下實例更充分地理解本發明。然而，該等實例不應被視為限制本發明之範疇。應理解，本文中描述之實例及實施例僅用於說明性目的，且根據其進行之各種修改或變化將建議給熟習此項技術者並且將包括在本申請案之精神及權限以及所附申請專利範圍之範疇內。 實例 1 ：阿特珠單抗與卡鉑 + 培美曲塞或順鉑 + 培美曲塞組合相較於卡鉑 + 培美曲塞或順鉑 + 培美曲塞在化學療法初治且患有 IV 期非鱗狀非小細胞肺癌 (NSCLC) 之患者中的 III 期開放標籤隨機分組研究
設計此研究以評估阿特珠單抗與卡鉑+培美曲塞或順鉑+培美曲塞組合相較於卡鉑+培美曲塞或順鉑+培美曲塞在化學療法初治且患有IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之患者中的效力、安全性及藥物動力學。研究之特定目標及相應終點概述如下。 研究目標
此研究之共同主要效力目標如下： ● 為了根據RECIST v1.1在意圖治療(ITT)群體中評估阿特珠單抗+卡鉑+培美曲塞相較於卡鉑+培美曲塞之效力以及阿特珠單抗+順鉑+培美曲塞相較於順鉑+培美曲塞之效力，如研究者評定之無進展存活時間(PFS) (參見例如Eisenhauer等人 (2009) 「New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (第1.1版).」Eur J Cancer. 45:228-47)或因任何原因死亡(以首先發生者為準)所量度。 ● 為了評估阿特珠單抗+卡鉑+培美曲塞相較於卡鉑+培美曲塞之效力以及阿特珠單抗+順鉑+培美曲塞相較於順鉑+培美曲塞之效力，如藉由總體存活時間(OS) (定義為自隨機分組至因任何原因死亡之時間)所量度。
此研究之次要效力目標如下： ● 為了根據RECIST v1.1評估阿特珠單抗+卡鉑+培美曲塞相較於卡鉑+培美曲塞之效力以及阿特珠單抗+順鉑+培美曲塞相較於順鉑+培美曲塞之效力，如藉由目標反應率(ORR) (定義為部分反應(PR)或完全反應(CR))所量度。 ● 為了根據RECIST v1.1評估阿特珠單抗+卡鉑+培美曲塞相較於卡鉑+培美曲塞之效力以及阿特珠單抗+順鉑+培美曲塞相較於順鉑+培美曲塞之效力，如藉由研究者評定之反應持續時間(DOR)所量度。 ● 為了評估1年及2年時之OS率。 ● 為了確定阿特珠單抗之影響，如藉由使用歐洲癌症研究與治療組織(European Organization for the Research and Treatment of Cancer，EORTC)生活品質問卷-核心30 (QLQ-C30)及增補肺癌模組(QLQ-LC13)時患者報告之肺癌症狀咳嗽、呼吸困難、胸痛或臂/肩痛相對於基線之變化所量度。 ● 患者肺癌症狀之TTD (惡化時間)，定義為EORTC QLQ-30及EORTC QLQ-LC13中每一者上自隨機分組至惡化(10分制變化)之時間。 ● 為了確定阿特珠單抗之影響，如藉由使用肺癌症狀(SILC)量表症狀嚴重程度評分時患者報告之肺癌症狀(胸痛、呼吸困難及咳嗽)評分相對於基線之變化所量度。
此研究之安全性目標如下： ● 為了評估阿特珠單抗+卡鉑+培美曲塞或阿特珠單抗+順鉑+培美曲塞之安全性及耐受性，如藉由根據美國國家癌症研究所不良事件常用術語標準(NCI CTCAE)第4.0版分級之不良事件發生率、性質及嚴重程度所量度。 ● 為了評估研究治療投與期間及之後的生命體征、身體檢查結果及臨床實驗室結果之變化。為了評估阿特珠單抗與卡鉑+培美曲塞組合或與順鉑+培美曲塞組合或與單獨培美曲塞一起作為維持療法給與時之安全性及耐受性。 ● 為了評估針對阿特珠單抗之抗治療抗體(ATA)之發生率及效價以及探索免疫原性反應與藥物動力學、安全性及效力之潛在關係。
此研究之藥物動力學目標為： ● 為了表徵阿特珠單抗與卡鉑+培美曲塞、順鉑+培美曲塞或單獨培美曲塞組合給與時之藥物動力學。 ● 為了表徵卡鉑與阿特珠單抗+培美曲塞組合給與時之藥物動力學。 ● 為了表徵順鉑與阿特珠單抗+培美曲塞組合給與時之藥物動力學。 ● 為了表徵培美曲塞與阿特珠單抗+卡鉑組合或與阿特珠單抗+順鉑組合給與時之藥物動力學。 ● 為了測定輸注後之最大觀測血清阿特珠單抗濃度(Cmax ) (A組)。 ● 為了在所選週期、治療中止時及最後一劑阿特珠單抗後120天(±30天)進行輸注前測定最低觀測血清阿特珠單抗濃度(Cmin ) (A組)。 ● 為了測定卡鉑或順鉑之血漿濃度(A組)。 ● 為了測定培美曲塞之血漿濃度(A組)
此研究之探索目標為： ● 為了評估6個月及1年界標時間點之無進展存活(PFS)率。 ● 為了評估各治療組在3年時之總體存活(OS)率。 ● 為了根據RECIST v1.1在基於人口統計學及基線特徵之子群中評估阿特珠單抗之效力，如藉由OS及研究者評定之PFS所量度。 ● 為了評估阿特珠單抗之效力，如藉由里程碑存活率所量度。 ● 為了評估腫瘤及血液中之生物標記物(包括但不限於程式性死亡配位體1 (PD-L1)、程式性死亡-1 (PD-1)、體細胞突變及其他)之間的關係，如藉由免疫組織化學(IHC)、定量逆轉錄酶-聚合酶鏈反應(qRT-PCR)、下一代定序及/或其他方法及效力量度所定義。 ● 為了評定檔案及/或新鮮腫瘤組織及血液中之預測、預後及藥效學探索性生物標記物及其與疾病狀態、抗性機制及/或對研究治療之反應的關聯。 ● 為了評估用阿特珠單抗治療之前、期間或之後或進展時收集之檔案及/或新鮮腫瘤組織及血液(或血液衍生物)中PD-L1、免疫及NSCLC相關及其他探索性生物標記物之狀態以及與疾病狀態及/或對阿特珠單抗與化學療法組合之反應的關聯。 ● 為了評估及比較患者之健康狀態，如藉由旨在產生供經濟償付模型用之效用評分的EuroQoL 5維5級(EQ-5D-5L)問卷所評定。 ● 為了確定阿特珠單抗在各治療比較中之影響，如藉由歐洲癌症研究與治療組織生活品質問卷EORTC QLQ-C30及QLQ-LC13所評定之健康相關生活品質、肺癌相關症狀及健康狀態之患者報告結果(PRO)相對於基線之變化所量度。研究設計
以下描述設計用於評估(a)阿特珠單抗+卡鉑+培美曲塞相較於用卡鉑+培美曲塞治療及(b)阿特珠單抗+順鉑+培美曲塞相較於用順鉑+培美曲塞治療在化學療法初治且患有IV期非鱗狀NSCLC之患者中的安全性及效力的隨機分組III期多中心開放標籤研究之細節。以下 方案 1 說明研究設計： 方案 1
Figure 02_image007
在以上 方案 1 中，ECOG PS係指「美國東部腫瘤協作組體能狀態」，NSCLC係指「非小細胞肺癌」，且RECIST v1.1係指「實性瘤反應評估標準第1.1版」。
此研究在全球招募階段在所有站點共招募約568名患者。將患者按性別(男性相對於女性)、吸菸狀態(未曾相對於當前及/或以前)、ECOG (亦即，美國東部腫瘤協作組)體能狀態(0相對於1)及化學療法方案(卡鉑相對於順鉑)進行分層，隨後1:1隨機分組以接受以下治療方案之一，如以下 表 5 中所示。關於ECOG體能狀態之其他細節提供於Oken等人 (1982)Am J Clin Oncol. 5: 649-655)中。 表 5 ：治療組
Figure 108125478-A0304-0008
誘導階段以21天週期投與，持續四或六個週期。誘導治療之週期數(亦即，四或六)由研究者自行決定且隨機分組前確定並記錄。按21天週期投與誘導治療直至發生以下情況(以首先發生者為準)：1)投與四或六個週期；2)不可接受之毒性；或3)記錄疾病進展。
在誘導階段後，未經歷進展或不可接受之毒性的患者繼續用阿特珠單抗+培美曲塞(A組)或單獨培美曲塞(B組)進行維持療法。隨機分至A組或B組之患者繼續用阿特珠單抗+培美曲塞維持或培美曲塞維持治療直至進行性疾病、不可接受之毒性或死亡。在誘導或維持階段期間，隨機分至A組之患者繼續用阿特珠單抗治療，但依據RECIST v1.1出現進行性疾病除外，條件為其經歷臨床益處，如研究者如下所評定：
對於治療組 A ： 在治療(誘導或維持)期間，允許顯示臨床益處之證據的患者在滿足RECIST v1.1進行性疾病之後在其滿足所有以下準則時繼續阿特珠單抗： ● 臨床益處之證據，如研究者所評定。 ● 不存在症狀及徵象(包括實驗室值惡化[例如新發或惡化高鈣血症])，指示疾病明確進展。 ● 不存在可歸因於疾病進展之ECOG體能狀態衰退。 ● 在關鍵解剖學部位(例如軟腦膜病)不存在方案允許之醫學干預無法控制之腫瘤進展。 ● 患者必須已提供書面同意書，確認延緩其他治療選擇，同意在初步進展時繼續研究治療。
依據RECIST v1.1展現進行性疾病證據之所有患者均中止用化學療法治療(A組及B組)
表 5 之A組治療方案之用劑及投與方案提供於以下 表 6A 及 表 6B 中： 表 6A ：具有 4 週期誘導階段之治療的用劑及投與方案
Figure 108125478-A0304-0009
 * 21天週期ǂ mg/ml/min 表 6B ：具有 6 週期誘導階段之治療的用劑及投與方案
Figure 108125478-A0304-0010
 * 21天週期ǂ mg/ml/min
不考慮劑量延遲，在第1週期第1天後前48週在基線及每6週(±7天)對患者進行腫瘤評定。在第48週腫瘤評定完成之後，不考慮治療劑量延遲，此後每9週(±7天)需要進行腫瘤評定。患者進行腫瘤評定直至根據RECIST v1.1發生放射學疾病進展或臨床益處喪失(對於根據RECIST v1.1在放射學疾病進展後繼續治療之僅經阿特珠單抗治療之患者)、撤回同意書、主辦者終止研究或死亡，以首先發生者為準。因除放射學疾病進展以外之原因(例如，毒性)中止治療之患者繼續進行定期腫瘤評定，直至根據RECIST v1.1發生放射學疾病進展或臨床益處喪失(對於根據RECIST v1.1在放射學疾病進展後繼續治療之經阿特珠單抗治療之患者)、撤回同意書、主辦者終止研究或死亡，以首先發生者為準，不考慮患者是否開始新抗癌療法。
若臨床上可行，則推薦患者在放射學疾病進展時進行腫瘤活檢樣品收集。使用此等資料探索放射學結果與腫瘤之存在是否一致。另外，分析此等資料以評估腫瘤組織與臨床結果變化之間的關聯，並進一步理解進展及阿特珠單抗抗性之可能機制相較於用單獨化學療法治療之後的此等機制。此探索性生物標記物評估未用於任何治療相關之決定。
根據RECIST v1.1發生放射學疾病進展後繼續治療之患者每6週(±7天)繼續進行腫瘤評定，或若出現症狀性惡化則縮短時間。對於此等患者，不考慮研究中之時間，繼續每6週(±7天)進行腫瘤評定，直至研究治療中止。
根據RECIST v1.1因除放射學疾病進展以外之原因(例如，毒性、症狀惡化)而中止治療之患者繼續以與患者保持研究治療時將遵循之頻率相同的頻率進行定期腫瘤評定(亦即，在第1週期第1天後每6週(±7天)，持續48週，此後每9週(±7天)，不考慮治療劑量延遲)直至根據RECIST v1.1發生放射學疾病進展、撤回同意書、主辦者終止研究或死亡，以首先發生者為準。
在根據RECIST v1.1不存在放射學疾病進展之情況下開始新抗癌療法之患者繼續進行定期腫瘤評定直至根據RECIST v1.1發生放射學疾病進展(或對於在根據RECIST v1.1發生放射學疾病進展之後繼續用阿特珠單抗治療之經阿特珠單抗治療之患者而言，臨床益處喪失)、撤回同意書、死亡或主辦者終止研究，以首先發生者為準。
儘管有放射學進展之證據，但仍按照以上列出之方案對繼續經歷臨床益處之經阿特珠單抗治療之患者進行腫瘤評定。患者
若患者為化學療法初治且患有IV期非鱗狀NSCLC，則其適於參與此研究。納入準則
關鍵包括準則包括：年齡18歲以上；ECOG體能狀態0或1；組織學或細胞學證實之IV期非鱗狀NSCLC (根據國際抗癌聯盟/美國癌症聯合委員會癌症分期系統第7版；Detterbeck等人, (2009) 「The new lung cancer staging system」Chest 136 :260-71)；患有混合非小細胞組織學(亦即，鱗狀及非鱗狀)腫瘤之患者若主要組織學分量呈現為非鱗狀則為合格的；無針對IV期非鱗狀NSCLC之先前治療；在意圖治癒非轉移性疾病之情況下接受先前新輔助化學療法、輔助化學療法、放射療法或化學放射療法之患者必須自隨機分組自最後一劑化學療法及/或放射療法已經歷至少6個月之無治療間隔；具有治療無症狀CNS轉移病史之患者僅在以下情況下為合格的：(a)轉移為幕上及/或小腦(亦即，未轉移至中腦、腦橋、髓質或脊髓)，(b)患者不持續需要皮質類固醇作為CNS疾病之療法，(c)患者在隨機分組前7天內未進行立體定位放射或14天內未進行全腦放射，(d)患者在完成CNS定向療法與篩檢放射學研究之間不存在中間進展之證據；在篩檢掃描時偵測到新無症狀CNS轉移之患者必須已接受針對CNS轉移之放射療法及/或手術。在篩檢掃描時偵測到新無症狀CNS轉移之患者必須已接受針對CNS轉移之放射療法及/或手術。治療後，若滿足所有其他準則，則此等患者可能為合格的而無需在隨機分組前進行額外腦掃描。合格患者已顯示如RECIST v1.1定義之可量測疾病(若自放射起已明確記錄該部位之疾病進展，則先前照射之病變僅被視為可量測疾病且先前照射之病變並非惟一疾病部位)；充足血液學及終末器官功能，由隨機分組前14天內獲得之以下實驗室檢驗結果定義： ○ ANC≥1500個細胞/μL，無顆粒球集落刺激因子載體。 ○ 淋巴球計數≥500/μL。 ○ 血小板計數≥100,000/μL，未輸血。 ○ 血紅素≥9.0 g/dL。(允許患者輸血以滿足此標準。) ○ INR或aPTT≤1.5×正常值上限(ULN)。(此僅適用於未接受治療性抗凝之患者；接受治療性抗凝之患者需要維持穩定劑量。) ○ AST、ALT及鹼性磷酸酶≤2.5×ULN，以下除外： ● 記錄肝轉移之患者：AST及/或ALT≤5×ULN。 ● 記錄肝或骨轉移之患者：鹼性磷酸酶≤5×ULN。 ○ 血清膽紅素≤1.25×ULN。(招募血清膽紅素水準≤3×ULN之已知吉伯特病(Gilbert disease)患者)。 ○ 計算肌酸酐清除率(CRCL)≥45 mL/min，或者，若使用順鉑，則計算CRCL必須≥60 mL/min。
激勵患者提交治療前腫瘤組織樣品(若有)。若腫瘤組織不可用(例如，因先前診斷檢驗而耗盡)，則患者仍為合格的。若腫瘤組織可用，則處於石蠟塊中之代表性福馬林固定石蠟嵌埋(FFPE)腫瘤樣本或來自FFPE腫瘤樣本之未染色新鮮切割連續切片(較佳至少10個)較佳。若不可得10個切片，則可提交較少切片。若以上描述之FFPE樣本不可用，則任何類型之樣本(包括細針吸出、細胞糰粒樣本[例如，來自肋膜積液]及灌洗樣品)亦為可接受的。樣本附有相關病變報告。任何可用腫瘤組織樣品均需要在招募前或招募後4週內提交。排除準則
關鍵排除準則包括：EGFR基因或ALK融合致癌基因中具有致敏突變之患者；在隨機分組前28天內用具有治療意圖之任何其他研究劑進行治療；活動性或未治療CNS轉移，如在篩檢及先前放射學評定期間藉由電腦斷層攝影術(CT)或磁共振成像(MRI)評估所測定；未用手術及/或放射進行確定性治療之脊髓壓迫或不存在疾病在隨機分組前≥2週在臨床上穩定之證據的先前診斷並治療之脊髓壓迫；軟腦膜疾病；在隨機分組前需要治療不受控制之腫瘤相關疼痛(需要止痛藥之患者必須在研究開始時接受穩定方案；順應姑息性放射療法之症狀性病變(例如，引起神經衝擊之骨轉移) (患者將自放射影響恢復且不需要最小恢復時間)。具有進一步生長可能會導致功能性缺陷或難治性疼痛之無症狀轉移性病變(例如，目前與脊髓壓迫無關之硬膜外轉移)之患者在隨機分組前將考慮局部區域性治療。排除準則亦包括：不受控制之肋膜積液、心包膜積液或腹水需要循環引流程序(每個月一次或更頻繁，但允許具有留置導管之患者(如PleurX® )，不考慮引流頻率)；不受控制或症狀性高鈣血症(＞1.5 mmol/L離子鈣或鈣＞12 mg/dL或修正血清鈣＞ULN；在隨機分組前接受地諾單抗(denosumab)之患者若合格則需要中止其使用並且在研究中將其替換為雙膦酸鹽)；隨機分組前5年內存在除SCLC以外之惡性病，但治療後達成預期治癒結果(諸如充分治療之子宮頸原位癌、基底或鱗狀細胞皮膚癌、以治癒意圖進行手術治療之局部化前列腺癌、以治癒意圖進行手術治療之原位導管癌)之轉移或死亡風險可忽略不計(例如，預期5年OS≥90％)之患者除外；已知腫瘤PD-L1表現狀態，如藉由來自其他臨床研究之IHC分析法所確定(例如，排除在篩檢以進入利用抗PD-1或抗PD-L1抗體之研究期間測定PD-L1表現狀態但不合格之患者)；在研究期間懷孕、哺乳或意欲受孕之女性；自體免疫疾病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、炎症性腸病、與抗磷脂症候群相關之血管性血栓形成、韋格納氏肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)、修格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、多發性硬化、血管炎或腎小球性腎炎(進行甲狀腺置換激素療法之有自體免疫相關性甲狀腺功能減退病史之患者為合格的；進行胰島素治療方案之受控I型糖尿病患者為合格的)；特發性肺纖維化、組織性肺炎(例如閉塞性細枝氣管炎)、藥物誘導性肺炎、特發性肺炎病史或進行篩檢胸部CT掃描時活動性肺炎之證據。(允許放射場所中之放射性肺炎(纖維化)病史)；HIV陽性檢驗結果；具有活動性B型肝炎(慢性或急性；定義為篩查時具有陽性B型肝炎表面抗原[HBsAg]檢驗結果)或C型肝炎病毒(HCV)之患者；活動性結核；隨機分組前4週內嚴重感染，包括但不限於因感染、菌血症或重度肺炎併發症而住院治療；隨機分組前2週內之治療性口服或靜脈內抗生素(接受預防性抗生素之患者(例如以預防尿路感染或預防慢性阻塞性肺病惡化)為合格的)；重大心血管疾病，諸如紐約心臟協會(New York Heart Association)心臟病(II類以上)、心肌梗塞或隨機分組前3個月內腦血管意外、不穩定性心律不整或不穩定性心絞痛。(患有已知冠狀動脈疾病、不滿足以上準則之充血性心臟衰竭或左心室射出分率＜50%之患者需要進行治療醫師在適當時與心臟病專家協商後認為最佳之穩定醫療方案)；在隨機分組前28天內進行除診斷以外之重大手術程序，或預期在研究過程中需要進行重大手術程序；先前同種異體骨髓移植或實體器官移植；任何其他疾病、代謝功能障礙、身體檢查發現或臨床實驗室結果使得合理懷疑存在禁忌使用研究藥物或可能影響結果解讀或使患者處於高治療併發症風險下之疾病或病狀；患有干擾其理解、遵循及/或順應研究程序之能力的疾病或病狀的患者；在隨機分組前28天內用具有治療意圖之任何其他研究劑進行治療；在隨機分組前4週內投與活減毒疫苗或預期在研究期間將需要此種活減毒疫苗；利用EGFR 抑制劑或ALK 抑制劑之先前治療；任何批准抗癌療法，包括在研究治療開始前21天內之激素療法；利用CD137促效劑或免疫檢查點阻斷療法、抗PD-1及抗PD-L1治療抗體之先前治療。(已進行先前抗細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4 (CTLA-4)治療之患者對於招募為合格的，條件為在隨機分組前至少6週服用最後一劑抗CTLA-4且患者並無來自抗CTLA-4之嚴重免疫相關不良影響史(NCI CTCAE 3級及4級)。)關鍵排除準則亦包括：在隨機分組前28天內用具有治療意圖之任何其他研究劑治療、在4週或5個藥物半衰期內用全身免疫刺激劑(包括但不限於干擾素及介白素2)治療，以較長時間為準(允許用癌症疫苗進行先前治療)；在隨機分組前2週內用全身免疫抑制藥物(包括但不限於皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤、胺甲喋呤、沙利度胺(thalidomide)及抗腫瘤壞死因子[抗TNF]劑)治療。已接受急速低劑量(≤10 mg口服普賴松或等效物)全身免疫抑制藥物之患者對參與研究為合格的。另外，允許使用針對慢性阻塞性肺病之皮質類固醇(≤10 mg口服普賴松或等效物)、針對體位性低血壓患者之礦皮質素(例如氟可體松(fludrocortisone))及針對腎上腺皮質機能不足之低劑量補充皮質類固醇。若患者存在以下病史，則將其排除：對嵌合或人類化抗體或融合蛋白有重度過敏、過敏反應或其他超敏性反應；已知對中國倉鼠卵巢細胞中產生之生物醫藥劑或阿特珠單抗調配物之任何組分具有過敏性或過敏反應；及對卡鉑、順鉑或其他含鉑化合物之過敏反應史；聽力損傷患者(順鉑)；如由NCI CTCAE v4.0所定義之≥2級周圍神經病變(順鉑)；肌酸酐清除水準＜60 mL/min (對於順鉑)或＜45 mL/min (對於卡鉑)治療方法
將568名患者隨機分組(1:1)以接受用阿特珠單抗+卡鉑+培美曲塞或阿特珠單抗+順鉑+培美曲塞(A組)或者卡鉑+培美曲塞或順鉑+培美曲塞(B組)治療。(治療組A及治療組B之細節如以上 表 5 中所示)。
在誘導階段期間，化學療法週期計入預定數目之誘導化學療法週期(4或6個)，只要在21天週期期間至少一次投與至少一種化學療法成分。未給與化學療法組分之週期不計入誘導化學療法週期之總數。
在誘導階段期間之任何時間未經歷進一步臨床益處(對於參與A組之患者)或疾病進展(對於參與B組之患者)之患者中止所有研究治療。在不存在以上準則之情況下，在4或6週期誘導階段之後，患者開始維持療法(阿特珠單抗+培美曲塞(A組)或培美曲塞(B組))。
在治療(誘導或維持)期間，允許顯示臨床益處證據之A組患者在滿足RECIST v1.1進行性疾病之後繼續阿特珠單抗。然而，中止用化學療法治療。
患者根據當地照護標準及製造商說明接受止吐劑及靜脈內補充鉑-培美曲塞治療劑。然而，由於其免疫調節作用，在臨床上可行時限制使用類固醇之前驅用藥。另外，在培美曲塞相關皮疹之情況下，在臨床上可行時建議使用局部類固醇使用作為前線治療。以下表 7 列出培美曲塞之前驅用藥。以下表 8 列出在誘導及維持階段期間治療投與培美曲塞+鉑之輸注時間。 表 7 ：培美曲塞前驅用藥
Figure 108125478-A0304-0011
 IM =肌內 PO =口服 Q9w=每9週。表 8 ：培美曲塞 + 鉑類化學療法之治療方案
Figure 108125478-A0304-0012
將578名患者隨機分組(1:1)以接受用阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑(A組)或者培美曲塞+卡鉑或順鉑(B組)治療。(治療組A及治療組B之細節如以上 表 5 、 表 6A 及 表 6B 中所示)。患者人口統計資料及基線特徵示於以下 表 9A 及 表 9B 中。 表 9A ：患者人口統計資料及基線特徵
Figure 108125478-A0304-0013
 表 9B ：基線特徵
Figure 108125478-A0304-0014
若可能，患者在隨機分組當天接受第一劑研究藥物。若此不可能，則第一劑在隨機分組之後5天內發生。阿特珠單抗由主辦者提供。卡鉑、順鉑及培美曲塞為背景治療且被視為非研究性醫學產品(NIMP)。卡鉑、順鉑及培美曲塞呈市售調配物形式使用。阿特珠單抗藥物產品作為無菌液體提供於20 mL玻璃小瓶中。設計小瓶以遞送20 mL (1200 mg)阿特珠單抗溶液，但可能含有超過所述體積以使得能夠遞送全部20 mL體積。
研究之誘導階段由四或六個週期之阿特珠單抗/安慰劑加化學療法組成，其中各週期之持續時間為21天。誘導治療之週期數(四或六個)由研究者決定且在隨機分組前記錄。參見以上方案。在各週期之第1天，按以下順序向所有合格患者投與研究藥物輸注液：A 組： 阿特珠單抗→培美曲塞→卡鉑或順鉑B 組： 培美曲塞→卡鉑或順鉑
在誘導階段期間，在第1天用以下方式投與研究治療： 1. 阿特珠單抗(1200 mg，等效於基於平均體重之劑量為15 mg/kg)，在60 (±15)分鐘內經靜脈內投與(對於第一次輸注，可能縮短至30 (±10)分鐘以便進行後續輸注)，繼之以 2. 培美曲塞(500 mg/m2 )，在約10分鐘內經靜脈內投與，繼之以 3. 卡鉑，在30至60分鐘內經靜脈內投與以達成6 mg/mL/min之初始目標濃度-時間曲線下面積(AUC) (卡爾弗特公式劑量)； 或 順鉑，以75 mg/m2 之劑量在1至2小時內經靜脈內投與。
使用卡爾弗特公式(Calvert等人 (1989)J Clin Oncol 7:1748-56)計算AUC 6之卡鉑劑量： 卡爾弗特公式： 總劑量(mg) = (目標AUC) × (腎小球過濾率[GFR] + 25)
卡爾弗特公式中用於計算基於AUC之劑量的GFR不超過125 mL/min。出於此方案之目的，GFR被視為等效於肌酸酐清除率(CRCL)。藉由機構指導方針或藉由Cockcroft及Gault (1976)Nephron 16:31-41中描述之方法，使用下式計算CRCL：
Figure 02_image009
其中：CRCL =肌酸酐清除率(mL/min) 年齡=患者之年齡(歲) wt =患者之體重(kg) Scr =血清肌酸酐(mg/dL)
對於血清肌酸酐水準異常低之患者，估計GFR係藉由使用0.8 mg/dL之最低肌酸酐水準來估計，或估計GFR上限為125 mL/min。推薦醫生限制卡鉑劑量以得到所要暴露(AUC)，從而避免由於過度給藥造成之潛在毒性。根據卡鉑標籤中所描述之卡爾弗特公式，最大劑量計算如下： 最大卡鉑劑量(mg) =目標AUC (mg × min/mL) × (GFR + 25 mL/min)
對於腎功能正常之患者，最大劑量基於上限為125 mL/min之GFR估計值。未使用更高之估計GFR值。目標AUC=6時，最大劑量為6×150=900 mg。目標AUC=5時，最大劑量為5×150=750 mg。目標AUC=4時，最大劑量為4×150=600 mg。關於卡鉑劑量之其他細節提供於：www.fda.gov/aboutfda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cder/ucm228974.htm
在誘導階段期間，化學療法週期計入預定數目之誘導化學療法週期(4或6個)，只要在21天週期期間至少一次投與至少一種化學療法成分。未給與化學療法之週期不計入誘導化學療法週期之總數。在誘導階段之後，患者在誘導階段後之每個後續21天週期之第1天用阿特珠單抗(亦即，1200 mg，靜脈內輸注，如以上所描述)及培美曲塞(亦即，500 mg/m2 ，靜脈內輸注，如以上所描述)開始維持療法。參見圖 1 及以上研究方案)。不允許對阿特珠單抗進行劑量變更。允許療法
對於第1週期之後的任何阿特珠單抗輸注，均可投與含抗組胺劑之前驅用藥。在患者進行研究時將繼續以下療法： ● 口服避孕藥 ● 激素替代療法 ● 預防性或治療性抗凝療法(諸如穩定劑量水準之低分子量肝素或殺鼠靈(warfarin)) ● 姑息性放射療法(例如，治療已知骨轉移)，條件為其不干擾對腫瘤靶病變之評定(例如，所照射之病變並非惟一疾病部位，因為該情況將致使無法藉由根據RECIST v1.1進行腫瘤評定來評估患者之反應) ● 在姑息性放射療法期間不需要停用阿特珠單抗。 ● 無活性流感疫苗接種 ● 作為食慾刺激劑投與之甲地孕酮 ● 針對慢性阻塞性肺病之吸入性皮質類固醇 ● 礦皮質素(例如氟可體松) ● 用於體位性低血壓或腎上腺皮質機能不足患者之低劑量皮質類固醇
一般而言，根據當界標準用如臨床指示之支持療法管理患者照護。經歷輸注相關症狀之患者可用醋胺酚(acetaminophen)、布洛芬、苯海拉明(diphenhydramine)及/或法莫替丁(famotidine)或另一H2 受體拮抗劑根據標準實務進行對症治療。用如臨床指示之支持療法(例如，補充氧氣及β2 -腎上腺素激導性促效劑)來控制體現為呼吸困難、低血壓、喘息、枝氣管痙攣、心動過速、氧飽和度降低或呼吸窘迫之嚴重輸注相關事件。 用於經阿特珠單抗治療之患者的警示性療法
已知全身性皮質類固醇及TNF-α抑制劑減弱用阿特珠單抗治療之潛在有益免疫效果。因此，在通常投與全身皮質類固醇或TNF-α抑制劑之情況下，治療醫師首先考慮替代物，包括抗組胺劑。若替代方案不可行，則由治療醫師自行決定投與全身皮質類固醇及TNF-α抑制劑，但在禁忌用造影劑進行CT掃描之患者(亦即，具有造影劑過敏反應或腎清除受損之患者)的情況下除外。推薦全身皮質類固醇，注意：治療醫師自行決定治療與阿特珠單抗療法相關之特定不良事件。禁止之療法
意欲治療癌症之任何伴隨療法，無論衛生當局批准之療法或是實驗性療法，均禁止用於開始研究治療(視抗癌劑而定)前及研究治療期間之各個時間段，直至記錄疾病進展且患者已中止研究治療。禁止之伴隨療法包括但不限於化學療法、激素療法、免疫療法、放射療法、研究劑或草藥療法(除非另外指出)。
除非另外指出，否則當患者在研究中時禁止以下藥物： ● 地諾單抗；在招募前接受地諾單抗之患者必須願意並且有資格接受雙膦酸鹽作為替代。 ● 隨機分組前4週內或治療期間或最後一個阿特珠單抗劑量後5個月內(對於隨機分組至阿特珠單抗之患者)之任何減毒活疫苗(例如FluMist® )。 ● 禁忌使用類固醇作為利用造影劑進行CT掃描之患者(亦即，造影劑過敏或腎清除受損之患者)的前驅用藥；在該等患者中，對胸部進行無造影劑CT掃描且對腹部及骨盆進行無造影劑CT掃描或MRI。
不推薦伴隨使用草藥療法，因為其藥物動力學、安全性概況及潛在藥物-藥物相互作用一般為未知的。然而，研究者可自行決定是否允許其用於研究中之患者，條件為與任何研究治療均不存在已知相互作用。如以上所指出，禁止意欲用於治療癌症之草藥療法。腫瘤及反應評估
在整個研究中密切監測患者之安全性及耐受性，且在各劑量前評定毒性。
各患者之醫療史包括臨床重大疾病、手術、癌症史(包括先前癌症療法及程序)、生育狀態、吸菸史及患者在篩檢訪視前7天內使用之所有藥物(例如處方藥物、非處方藥物、草藥或順勢療法補救、營養補充劑)。
NSCLC癌症史包括先前癌症療法、程序及腫瘤突變狀態評定(例如，致敏EGFR 突變、ALK 融合狀態)。對於先前未檢驗腫瘤突變狀態之患者，篩檢時需要進行檢驗。對於此等患者，在當地進行檢驗抑或在篩檢時段期間提交以供中心評估。若EGFR 突變或ALK 狀態檢驗不在當地進行，則需要額外的腫瘤切片以供對此等基因之突變狀態進行中心評估。人口統計資料包括年齡、性別及自我報告之人種/種族。
完整身體檢查包括對頭、眼、耳、鼻及咽喉以及心血管系統、皮膚系統、肌肉骨骼系統、呼吸系統、胃腸系統、泌尿生殖系統及神經系統之評估。記錄基線時鑑定之任何異常。
在後續就診時(或如臨床指示)，進行有限性症狀針對性身體檢查。將基線異常變化記錄在患者註釋中。將新的或惡化的臨床重大異常記錄為不良事件。
生命體征包括在患者處於坐姿時之體溫、脈搏率、呼吸率以及收縮壓及舒張壓量測值。腫瘤及反應評估
篩檢評定包括胸部及腹部之電腦斷層掃描術(CT)掃描(除非禁忌，否則利用口服/靜脈內造影劑)或磁共振影像(MRI)。需要在篩檢時及臨床指示時或在後續反應評估時根據當地照護標準對骨盆進行CT或MRI掃描。獲得胸部螺旋CT掃描(若有可能)，但不作要求。
篩檢時需要頭部CT (若無禁忌則利用造影劑)或MRI掃描以評估所有患者之CNS轉移。在掃描模糊不清之情況下，需要對腦進行MRI掃描以證實或駁回基線CNS轉移診斷。具有活動性或未治療CNS轉移之患者對於研究為不合格的(參見排除準則)。
若在正電子發射斷層攝影術(PET)/CT掃描儀中進行CT掃描以用於腫瘤評定，則需要CT擷取與全造影診斷CT掃描之標準物一致。
若臨床上有指示，則亦進行頸部骨掃描及CT掃描。根據研究者之判斷，使用根據RECIST v1.1評定可量測疾病之其他方法。
允許在獲得知情同意書前及第1週期第1天之28天內使用作為標準照護進行之腫瘤評定而非重複檢驗。需要在篩檢時記錄所有已知疾病部位，且在各後續腫瘤評估時重新評定記錄。除非臨床上指示掃描，否則不要求篩檢時有經照射之腦轉移史的患者在後續腫瘤評估時進行成像腦掃描。在整個研究中使用篩檢時評估疾病部位所使用之相同放射學程序(例如，用於CT掃描之相同造影方案)。研究者使用RECIST v1.1 (參見Eisenhauer等人 (2009) New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (第1.1版).Eur J Cancer. 45: 228-47)及修正RECIST準則來評定反應。修正RECIST準則來源於RECIST v1.1 (Eisenhauer等人；Topalian等人 (2012)N Engl J Med. 366: 2443-54；及Wolchok等人 (2009)Clin Can Res 15: 7412-20)及免疫相關反應準則(Wolchok等人；Nishino等人 (2014)J Immunother Can. 2:17；及Nishino等人 (2013)Clin Can Res. 19:3936-43)。若有可能，則由同一評估員進行評估，以確保多次訪視間的內部一致性。研究者在給與下一週期之前對結果進行審查。
患者在第1週期第1天後每6週(±7天)進行腫瘤評定持續48週，隨後在完成第48週腫瘤評定之後，此後每9週(±7天)進行腫瘤評定，不考慮治療延遲，直至根據RECIST v1.1發生放射學疾病進展(對於根據RECIST v1.1超出疾病進展以外時繼續治療之經阿特珠單抗治療之患者，僅喪失臨床益處)、撤回同意書、死亡或贊助者終止研究，以首先發生者為準。
根據RECIST v1.1因除放射學疾病進展以外之原因(例如，毒性、症狀劣化)中止治療之患者繼續進行定期腫瘤評定，直至根據RECIST v1.1發生放射學疾病進展(或對於根據RECIST v1.1發生放射學疾病進展之後繼續用阿特珠單抗治療之經阿特珠單抗治療之患者，臨床益處喪失)、撤回同意書、死亡或主辦者終止研究，以首先發生者為準。
在根據RECIST v1.1不存在放射學疾病進展之情況下開始新抗癌療法之患者繼續進行定期腫瘤評定直至根據RECIST v1.1發生放射學疾病進展(或對於在根據RECIST v1.1發生放射學疾病進展之後繼續用阿特珠單抗治療之經阿特珠單抗治療之患者而言，臨床益處喪失)、撤回同意書、死亡或主辦者終止研究，以首先發生者為準。
儘管有放射學進展之證據，但仍按照以上列出之方案對繼續經歷臨床益處之經阿特珠單抗治療之患者進行腫瘤評定。無進展存活時間之探索性分析
界標時間點之無進展存活率： 使用卡普蘭-邁耶方法評估各治療組之PFS率，定義為患者在隨機分組之後(例如，6個月及1年時)存活且無疾病進展之概率，以及使用Greenwood公式以95% CI計算。使用正態近似法估計治療組之間的PFS率差異的95% CI，且藉由使用Greenwood方法計算標準誤差。
非方案規定抗癌療法： 視PFS事件前接受非方案指定抗癌療法之患者之數目而定，評定非方案指定抗癌療法對PFS之影響。若＞5%患者在任何治療組中之PFS事件之前接受非方案指定抗癌療法，則進行敏感性分析以便治療組之間進行比較，其中在接受非方案指定抗癌療法之前的最後一個腫瘤評定日期對在PFS事件之前接受非方案指定抗癌療法之患者進行檢查。
子群分析： 為了在由人口統計資料(例如，年齡、性別及人種/種族)、基線預後特徵(例如，ECOG體能狀態、吸菸狀態及化學療法類型)定義之子群中評定研究結果之一致性，檢查此等子群中之基線PFS。針對類別變數之各水準單獨產生PFS彙總，包括根據Cox比例風險模型估計之未分層HR及中值PFS之卡普蘭-邁耶估計值，以便在治療組之間進行比較。
敏感性分析： 進行敏感性分析以評估錯失定期腫瘤評定對PFS之主要分析的潛在影響，如研究者使用PFS事件代入規則所確定。考慮以下兩種代入規則：(1)若患者在根據RECIST v1.1之PFS事件之日期前錯失兩次或更多次定期腫瘤評定，則在此等錯失訪視中之第一次之前的最後一次腫瘤評定時對患者進行檢查。(2)若患者在根據RECIST v1.1之PFS事件之日期前錯失兩次或更多次定期腫瘤評定，則該患者視為在此等錯失評定中第一個之日期已進展。對兩個治療組中之患者應用代入規則。
視失訪患者之數目而定，將評定失訪對OS之影響。若任一治療組中＞5%患者就OS而言失訪，則將進行敏感性分析以便在治療組之間進行比較，其中失訪患者將被視為在已知其存活之最後一個日期死亡。總體存活時間之探索性分析
失訪： 視失訪患者之數目而定，評定失訪對OS之影響。若任一治療組中＞5%患者就OS而言失訪，則進行敏感性分析以便在治療組之間進行比較，其中失訪患者將被視為在已知其存活之最後一個日期死亡。
子群分析： 為了在由人口統計資料(例如，年齡、性別及人種/種族)、基線預後特徵(例如，ECOG體能狀態、吸菸狀態、化學療法類型及基線肝臟轉移之存在)定義之子群中評定研究結果之一致性，在此等子群中檢查OS持續時間。針對類別變數之各水準單獨產生存活時間彙總，包括根據Cox比例風險模型估計之未分層HR及中值存活時間之卡普蘭-邁耶估計值，以便在治療組之間進行比較。
3 年界標時之總體存活率： 使用卡普蘭-邁耶方法估計各治療組之3年OS率，以及使用來源於Greenwood公式之標準誤差以95% CI計算。使用正態近似法估計兩個治療組之間的OS率差異的95% CI。
里程碑總體存活時間分析： 為了評定長期存活及延遲臨床作用之影響，進行里程碑OS分析(Chen (2015)J Natl Cancer Inst. 107: djv156)。里程碑OS為OS終點，其中在預先指定時間點進行剖面評定。使用與針對主要OS分析指定之方法相同的方法進行里程碑OS分析
非方案規定抗癌療法： 視接受此種療法之患者數目而定，評定非方案規定抗癌療法對OS之影響。舉例而言，自非方案規定抗癌療法開始至死亡或審查日期之持續時間可根據後續非方案規定抗癌療法對OS之一系列可能影響而打折扣(例如，10%、20%、30%)。
探索性生物標記物分析： 進行探索性生物標記物分析以試圖理解此等標記物與研究藥物反應，包括效力及/或不良事件之關聯。腫瘤生物標記物包括但不限於PD-L1及CD8，如藉由IHC、qRT-PCR或其他方法所定義。視情況進行額外藥效學分析。
使用Ventana抗PD-L1 (SP142)兔單株一級抗體免疫組織化學(IHC)分析來確定程式性死亡蛋白配位體1 (PD-L1) IHC狀態。
裝置描述： Ventana抗PD-L1 (SP142)兔單株一級抗體意欲用於對在Ventana BenchMark ULTRA自動化載玻片染色器上染色之福馬林固定石蠟嵌埋非小細胞肺癌(NSCLC)組織中之PD-L1蛋白進行半定量免疫組織化學評定。據指示其有助於選擇可能受益於用阿特珠單抗治療之患有局部晚期或轉移性疾病之NSCLC患者。
Ventana抗PD-L1 (SP142)兔單株一級抗體為預稀釋即用型抗體產品，其經最佳化以便與Ventana Medical Systems自動化BenchMark ULTRA平台上之Ventana Medical Systems OptiView DAB IHC偵測套組及OptiView擴增套組一起使用。一個5 mL的抗-PD-L1 (SP142)兔單株一級抗體分配器含有約36 ug針對PD-L1蛋白之兔單株抗體且含有足夠50次試驗用之試劑。該等試劑及IHC程序經最佳化以供在利用Ventana系統軟體(VSS)之BenchMark ULTRA自動化載玻片染色器上使用。
評分系統： 可使用Ventana抗PD-L1 (SP142)兔單株一級抗體觀測腫瘤細胞及腫瘤浸潤性免疫細胞中之抗-PD-L1 (SP142)兔單株一級抗體在NSCLC中之PD-L1染色。結果
研究結果提供於以下 表 10 中： 表 10 ：主要效力終點彙總
Figure 108125478-A0304-0015
表 10 顯示該研究說明ITT群體中之研究者評定無進展存活時間(PFS)之具有統計學意義及臨床意義之提高。另外，該研究說明總體存活時間(OS)之數值提高。
用阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑治療之患者與用培美曲塞+卡鉑或順鉑治療之患者相比顯示延長之無進展存活時間。參見圖 2 。接受阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑之患者之6個月PFS為59.14%，相比之下，接受培美曲塞+卡鉑或順鉑之患者為40.93%。接受阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑之患者之12個月PFS為33.71%，相比之下，接受培美曲塞+卡鉑或順鉑之患者為16.97%。用阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑治療之患者顯示與用培美曲塞+卡鉑或順鉑治療之患者相比在數值上改良之總體存活時間。參見圖 3 (NE=未評估)。接受阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑之患者之6個月OS為59.61%，相比之下，接受安慰劑+培美曲塞+卡鉑或順鉑之患者為55.39%。接受阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑之患者之12個月OS為59.6%，相比之下，接受安慰劑+培美曲塞+卡鉑或順鉑之患者為55.4%。
另外，用阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑治療之患者之證實總體反應率(ORR)為47%，而用培美曲塞+卡鉑或順鉑治療之患者之證實ORR為32% (CR：A組中為1.7%相對於B組中為0.7；CR/PR：A組中為46.9%相對於B組中為32.2%)。參見圖 4 。(CR=完全反應；CR/PR=完全反應/部分反應；SD=穩定疾病；PD=進行性疾病。)A組中之未證實ORR亦有所改良。如以下 表 11 中所示，接受阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑(亦即，A組)之患者之中值證實反應持續時間(DOR)為10.1個月，而接受培美曲塞+卡鉑或順鉑之患者之中值證實DOR (亦即，B組)為7.2個月。根據RECIST v1.1準則來評定DOR。A組中之未證實DOR亦有所改良。A組中42%患者顯示持續反應，相比之下B組中有30%患者如此。 表 11 ：治療組 A 及治療組 B 中之中值證實反應持續時間
Figure 108125478-A0304-0016
在所分析之所有子群中觀測到PFS益處。參見圖 5A 。亦觀測到數值OS改良。參見圖 6 。臨床子群顯示一致之結果。
阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑之安全性概況與個別治療組分之已知風險一致。未鑑定新安全性信號。關鍵安全性參數與包括阿特珠單抗與鉑類化學療法之組合的其他第一線NSCLC研究之結果一致。
此研究顯示，利用阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑之組合進行初始(第一線)治療與單獨化學療法(亦即，培美曲塞+卡鉑或順鉑)相比降低了疾病惡化或死亡風險(PFS)。用阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑治療之患者與用單獨化學療法(亦即，培美曲塞+卡鉑或順鉑)治療之患者相比在總體存活時間方面亦可見數值提高。 實例 2 ：阿特珠單抗與卡鉑 + 培美曲塞或順鉑 + 培美曲塞組合作為第一線治療在 IV 期非鱗狀非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者之關鍵子群中之效力
基於 實例 1 中描述之結果在臨床相關患者子群(例如，種族、年齡、吸菸史及基線肝轉移)中進行檢查PFS及中間OS之探索性效力分析。
招募578名患者。中值隨訪時間為14.8個月。治療組之間的基線特徵大部分平衡。關於關鍵子群中之PFS及中間OS資料，參見表12 及圖 5B 。 表 12 ：關鍵子群中之 PFS 及中間 OS 資料
Figure 108125478-A0304-0017
向卡鉑或順鉑+培美曲塞添加阿特珠單抗引起大部分關鍵臨床子群中之PFS及OS之數值提高。亞洲患者、年長患者及未曾吸菸者之存活益處看似更明顯。 實例 3 ：探索性分析：依據實例 1 之生物標記物可評估患者之 PD-L1 狀態之無進展存活時間
分析獲自生物標記物可評估患者(亦即，來自 實例 1 )之基線組織樣品中腫瘤浸潤性免疫細胞(IC)及腫瘤細胞(TC)上之PD-L1表現水準。腫瘤細胞評分為TC0、TC1、TC2或TC3，而腫瘤浸潤性免疫細胞評分為IC0、IC1、IC2及IC3。
分析各治療組中評分為TC3或IC3 (亦即，「高PD-L1」)、TC1、TC2、IC1或IC2 (或「低PD-L1」)及TC0或IC0 (亦即，「PD-L1陰性」)之患者之總體反應率(ORR)及無進展存活率(PFS)。此等分析之結果示於圖 7A 、圖 7B 及圖 7C 中。
如圖 7A 中所示，接受阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑之「高PD-L1」患者顯示72%之ORR。相比之下，用培美曲塞+卡鉑治療之「高PD-L1」患者之ORR為55%。接受阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑之「高PD-L1」患者之中值PFS為10.8個月，而對照組中「高PD-L1」患者之中值PFS為6.5個月。治療組中「高PD-L1」患者之12個月PFS為46%，而對照組中「高PD-L1」患者之12個月PFS為25%。
治療組中「低PD-L1」患者之ORR或中值PFS與對照組相比無顯著差異。治療組中「低PD-L1」患者之12個月PFS為27%，而對照組中「低PD-L1」患者之12個月PFS為20%。參見 圖 7B 。
圖 7C 顯示接受阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑之「PD-L1陰性」患者顯示44%之ORR。相比之下，用培美曲塞+卡鉑治療之「PD-L1陰性」患者之ORR為27%。接受阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑之「PD-L1陰性」患者之中值PFS為8.5個月，而對照組中「PD-L1陰性」患者之中值PFS為4.9個月。治療組中「PD-L1陰性」患者之12個月PFS為35%，而對照組中「PD-L1陰性」患者之12個月PFS為8%。治療組中「PD-L1陰性」患者之中值反應持續時間(DOR)為10.1個月，而對照組中「PD-L1陰性」患者之中值反應持續時間(DOR)為4.2個月。儘管已出於清楚理解之目的藉由說明及實例在一定程度上詳細描述了本發明，但該等描述及實例不應被視為限制本發明之範疇。本文中所引用之所有專利及科學文獻之揭示內容明確地以引用之方式整體併入。
圖 1 提供實例1中所描述之臨床試驗之研究設計的示意圖。招募578名患者。A組包括292名患者，且B組包括286名患者。A組患者接受治療直至進行性疾病(PD)或臨床益處喪失且B組患者接受治療直至PD。
圖 2 提供A組(阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑)相對於B組(培美曲塞+卡鉑或順鉑)之患者之無進展存活時間(PFS)的卡普蘭-邁耶圖。
圖 3 提供A組(阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑)相對於B組(培美曲塞+卡鉑或順鉑)之患者之總體存活時間(OS)的卡普蘭-邁耶圖。
圖 4 提供A組患者相對於B組患者之證實總體反應率(ORR)之比較。(CR=完全反應；CR/PR=完全反應/部分反應；SD=穩定疾病；PD=進行性疾病。)根據RECIST v1.1準則來評定ORR。
圖 5A 提供顯示A組(APP)相對於B組(PP)中具有各種基線風險因素之患者之PFS的子群分析的森林圖。(APP=阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑；PP=培美曲塞+卡鉑或順鉑。)
圖 5B 提供顯示A組(APP)相對於B組(PP)中具有各種基線風險因素之患者之PFS的子群分析的森林圖。(APP=阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑；PP=培美曲塞+卡鉑或順鉑。)
圖 6 提供顯示A組(APP)相對於B組(PP)中具有各種基線風險因素之患者之OS的子群分析的森林圖。(APP=阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑；PP=培美曲塞+卡鉑或順鉑。)
圖 7A 提供A組(阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑)相對於B組(培美曲塞+卡鉑或順鉑)之「高PD-L1」患者之無進展存活時間(PFS)的卡普蘭-邁耶圖。
圖 7B 提供A組(阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑)相對於B組(培美曲塞+卡鉑或順鉑)之「低PD-L1」患者之無進展存活時間(PFS)的卡普蘭-邁耶圖。
圖 7C A組(阿特珠單抗+培美曲塞+卡鉑或順鉑)相對於B組(培美曲塞+卡鉑或順鉑)之「PD-L1陰性」患者之無進展存活時間(PFS)的圖。
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Claims (85)

  1. 一種治療患有肺癌之個體的方法，該方法包括向該個體投與有效量之抗PD-L1抗體、抗代謝劑及鉑劑，其中該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)延長。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。
  3. 一種治療患有肺癌之個體的方法，該方法包括向該個體投與有效量之抗PD-L1抗體、抗代謝劑及鉑劑，其中該治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該治療使該個體之該PFS延長至少約6個月。
  5. 如申請專利範圍第2項或第3項之方法，其中該治療使該個體之該OS延長至少約15個月。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含： (a) 重鏈可變區(VH )，其包含含有胺基酸序列GFTFSDSWIH (SEQ ID NO: 1)之HVR-H1、含有胺基酸序列AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2)之HVR-2及含有胺基酸RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3)之HVR-3；及 (b) 輕鏈可變區(VL )，其包含含有胺基酸序列RASQDVSTAVA (SEQ ID NO: 4)之HVR-L1、含有胺基酸序列SASFLYS (SEQ ID NO: 5)之HVR-L2及含有胺基酸序列QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 6)之HVR-L3。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 7之重鏈可變區(VH )及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 8之輕鏈可變區(VL )。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗(atezolizumab)。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項之方法，其中該抗代謝劑為培美曲塞(pemetrexed)、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、羥基脲(hydroxycarbamide)或胺甲喋呤(methotrexate)。
  10. 如申請專利範圍第9項之方法，其中該抗代謝劑為培美曲塞。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之方法，其中該鉑劑為卡鉑。
  12. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之方法，其中該鉑劑為順鉑。
  13. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體係以1200 mg之劑量投與，其中該鉑劑為卡鉑且以足以達成AUC = 6 mg/ml/min之劑量投與，並且其中該抗代謝劑為培美曲塞且以500 mg/m2 之劑量投與。
  14. 如申請專利範圍第1項至第10項及第12項中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體係以1200 mg之劑量投與，其中該鉑劑為順鉑且以75 mg/m2 之劑量投與，並且其中該抗代謝劑為培美曲塞且以500 mg/m2 之劑量投與。
  15. 如申請專利範圍第1項至第11項及第13項中任一項之方法，其中在四個21天週期中投與該抗PD-L1抗體、該抗代謝劑及該鉑劑，並且其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與，其中該抗代謝劑為培美曲塞且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與，並且其中該鉑劑為卡鉑且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以足以達成AUC = 6 mg/ml/min之劑量投與。
  16. 如申請專利範圍第1項至第10項、第12項及第14項中任一項之方法，其中在四個21天週期中投與該抗PD-L1抗體、該抗代謝劑及該鉑劑，並且其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與，其中該抗代謝劑為培美曲塞且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與，並且其中該鉑劑為順鉑且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以75 mg/m2 之劑量投與。
  17. 如申請專利範圍第15項至第16項中任一項之方法，其中在第1週期至第4週期之第1天相繼投與該抗PD-L1抗體、抗代謝劑及該鉑劑。
  18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中在第1週期至第4週期之第1天在該抗代謝劑之前投與該抗PD-L1抗體，且其中在該鉑劑之前投與該抗代謝劑。
  19. 如申請專利範圍第15項至第18項中任一項之方法，其中在第4週期後進一步投與該抗PD-L1抗體及該抗代謝劑，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗且對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與，並且其中該抗代謝劑為培美曲塞且對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，其中對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天相繼投與該抗PD-L1抗體及該抗代謝劑。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中在第4週期之後的第1天在該抗代謝劑之前投與該抗PD-L1抗體。
  22. 如申請專利範圍第1項至第11項及第13項中任一項之方法，其中在四個21天週期中投與該抗PD-L1抗體、該抗代謝劑及該鉑劑，並且其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗且對於第1週期至第6週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與，其中該抗代謝劑為培美曲塞且對於第1週期至第6週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與，並且其中該鉑劑為卡鉑且對於第1週期至第6週期，在各21天週期之第1天以足以達成AUC = 6 mg/ml/min之劑量投與。
  23. 如申請專利範圍第1項至第10項、第12項及第14項中任一項之方法，其中在四個21天週期中投與該抗PD-L1抗體、該抗代謝劑及該鉑劑，並且其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗且對於第1週期至第6週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與，其中該抗代謝劑為培美曲塞且對於第1週期至第6週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與，並且其中該鉑劑為順鉑且對於第1週期至第6週期，在各21天週期之第1天以75 mg/m2 之劑量投與。
  24. 如申請專利範圍第22項或第23項之方法，其中在第1週期至第6週期之第1天相繼投與該抗PD-L1抗體、抗代謝劑及該鉑劑。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中在第1週期至第6週期之第1天在該抗代謝劑之前投與該抗PD-L1抗體，且其中在該鉑劑之前投與該抗代謝劑。
  26. 如申請專利範圍第22項至第25項中任一項之方法，其中在第6週期後進一步投與該抗PD-L1抗體及該抗代謝劑，其中該抗PD-L1抗體為阿特珠單抗且對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與，並且其中該抗代謝劑為培美曲塞且對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天相繼投與該抗PD-L1抗體及該抗代謝劑。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天在該抗代謝劑之前投與該抗PD-L1抗體。
  29. 如申請專利範圍第1項至第28項中任一項之方法，其中該抗PD-L1抗體、該鉑劑及該抗代謝劑抑制劑各自經靜脈內投與。
  30. 如申請專利範圍第1項至第29項中任一項之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  31. 如申請專利範圍第30項之方法，其中該NSCLC為IV期非鱗狀NSCLC。
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該個體就IV期非鱗狀NSCLC而言為初治個體。
  33. 如申請專利範圍第31項之方法，其中該個體就IV期非鱗狀NSCLC而言為化學療法初治個體。
  34. 如申請專利範圍第1項至第33項中任一項之方法，其中該個體為亞洲人。
  35. 如申請專利範圍第1項至第34項中任一項之方法，其中該個體為至少65歲。
  36. 如申請專利範圍第1項至第35項中任一項之方法，其中該個體為未曾吸菸者。
  37. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之方法，其中該個體為高PD-L1個體。
  38. 如申請專利範圍第1項至第36項中任一項之方法，其中該個體為PD-L1陰性個體。
  39. 一種治療患有IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之個體的方法，其包括向該個體投與有效量之阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑，其中該阿特珠單抗以1200 mg之劑量投與，該培美曲塞以500 mg/m2 之劑量投與，且該卡鉑以足以達成AUC = 6 mg/ml/min之劑量投與，其中該治療使無進展存活時間(PFS)延長。
  40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。
  41. 如申請專利範圍第39項或第40項之方法，其中在四個21天週期中投與阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑，且在第4週期後在21天週期中進一步投與阿特珠單抗及培美曲塞；其中在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗，在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞，且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以足以達成AUC = 6 mg/ml/min之劑量投與卡鉑，並且其中對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量進一步投與阿特珠單抗，且對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量進一步投與培美曲塞。
  42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中在第1週期至第4週期之第1天相繼投與阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中在第1週期至第4週期之第1天，在培美曲塞之前投與阿特珠單抗且其中在卡鉑之前投與培美曲塞。
  44. 如申請專利範圍第41項至第43項中任一項之方法，其中對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天相繼投與阿特珠單抗及培美曲塞。
  45. 如申請專利範圍第44項之方法，其中對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天在培美曲塞之前投與阿特珠單抗。
  46. 如申請專利範圍第39項或第40項之方法，其中在六個21天週期中投與阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑，且在第6週期後在21天週期中進一步投與阿特珠單抗及培美曲塞；其中在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗，在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞，且在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以足以達成AUC = 6 mg/ml/min之劑量投與卡鉑，並且其中對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量進一步投與阿特珠單抗，且對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量進一步投與培美曲塞。
  47. 如申請專利範圍第46項之方法，其中在第1週期至第6週期之第1天相繼投與阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑。
  48. 如申請專利範圍第47項之方法，其中在第1週期至第6週期之第1天，在培美曲塞之前投與阿特珠單抗且其中在卡鉑之前投與培美曲塞。
  49. 如申請專利範圍第46項至第48項中任一項之方法，其中對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天相繼投與阿特珠單抗及培美曲塞。
  50. 如申請專利範圍第49項之方法，其中對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天在培美曲塞之前投與阿特珠單抗。
  51. 如申請專利範圍第39項至第50項中任一項之方法，其中該阿特珠單抗、該培美曲塞及該卡鉑各自經靜脈內投與。
  52. 如申請專利範圍第39項至第41項中任一項之方法，其中治療使該個體之該PFS延長至少約6個月。
  53. 如申請專利範圍第39項至第52項中任一項之方法，其中治療使該個體之該OS延長至少約15個月。
  54. 一種治療患有IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之個體的方法，其包括向該個體投與有效量之阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑，其中該阿特珠單抗以1200 mg之劑量投與，該培美曲塞以500 mg/m2 之劑量投與，且該順鉑以75 mg/m2 之劑量投與，其中該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)延長。
  55. 如申請專利範圍第54項之方法，其中治療使該個體之總體存活時間(OS)延長。
  56. 如申請專利範圍第54項或第55項之方法，其中在四個21天週期中投與阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑，且在第4週期後在21天週期中進一步投與阿特珠單抗及培美曲塞；其中在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗，在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞，且在第1週期至第4週期之各21天週期之第1天以75 mg/m2 之劑量投與順鉑，並且其中對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量進一步投與阿特珠單抗，且對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量進一步投與培美曲塞。
  57. 如申請專利範圍第56項之方法，其中在第1週期至第4週期之第1天相繼投與阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑。
  58. 如申請專利範圍第57項之方法，其中在第1週期至第4週期之第1天，在培美曲塞之前投與阿特珠單抗且其中在順鉑之前投與培美曲塞。
  59. 如申請專利範圍第56項至第58項中任一項之方法，其中對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天相繼投與阿特珠單抗及培美曲塞。
  60. 如申請專利範圍第59項之方法，其中對於第4週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天在培美曲塞之前投與阿特珠單抗。
  61. 如申請專利範圍第54項或第55項之方法，其中在六個21天週期中投與阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑，且在第6週期後在21天週期中進一步投與阿特珠單抗及培美曲塞；其中在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以1200 mg之劑量投與阿特珠單抗，在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量投與培美曲塞，且在第1週期至第6週期之各21天週期之第1天以75 mg/m2 之劑量投與順鉑，並且其中對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以1200 mg之劑量進一步投與阿特珠單抗，且對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天以500 mg/m2 之劑量進一步投與培美曲塞。
  62. 如申請專利範圍第61項之方法，其中在第1週期至第6週期之第1天相繼投與阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑。
  63. 如申請專利範圍第62項之方法，其中在第1週期至第6週期之第1天，在培美曲塞之前投與阿特珠單抗且其中在順鉑之前投與培美曲塞。
  64. 如申請專利範圍第61項至第63項中任一項之方法，其中對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天相繼投與阿特珠單抗及培美曲塞。
  65. 如申請專利範圍第64項之方法，其中對於第6週期之後的每個週期，在各21天週期之第1天在培美曲塞之前投與阿特珠單抗。
  66. 如申請專利範圍第54項至第65項中任一項之方法，其中該阿特珠單抗、該培美曲塞及該順鉑各自經靜脈內投與。
  67. 如申請專利範圍第54項至第66項中任一項之方法，其中治療使該個體之該PFS延長至少約6個月。
  68. 如申請專利範圍第54項至第67項中任一項之方法，其中治療使該個體之該OS延長至少約15個月。
  69. 如申請專利範圍第39項至第68項中任一項之方法，其中該個體就IV期非鱗狀NSCLC而言為初治個體。
  70. 如申請專利範圍第39項至第69項中任一項之方法，其中該個體就IV期非鱗狀NSCLC而言為化學療法初治個體。
  71. 如申請專利範圍第39項至第70項中任一項之方法，其中該個體為亞洲人。
  72. 如申請專利範圍第39項至第71項中任一項之方法，其中該個體為至少65歲。
  73. 如申請專利範圍第39項至第72項中任一項之方法，其中該個體為未曾吸菸者。
  74. 如申請專利範圍第39項至第73項中任一項之方法，其中該個體為高PD-L1個體。
  75. 如申請專利範圍第39項至第74項中任一項之方法，其中該個體為PD-L1陰性個體。
  76. 如申請專利範圍第1項至第75項中任一項之方法，其中該個體為人類。
  77. 一種套組，其包含與抗代謝劑及鉑劑組合使用之抗PD-L1抗體以供用於根據如申請專利範圍第1項至第38項及第76項中任一項之方法來治療患有肺癌之個體。
  78. 一種套組，其包含與培美曲塞及卡鉑組合使用之阿特珠單抗以供用於根據如申請專利範圍第39項至第53項及第69項至第76項中任一項之方法來治療患有肺癌之個體。
  79. 一種套組，其包含與培美曲塞及順鉑組合使用之阿特珠單抗以供用於根據如申請專利範圍第54項至第76項中任一項之方法來治療患有肺癌之個體。
  80. 一種抗PD-L1抗體，其係用於治療個體之肺癌之方法中，該方法包括向該個體投與有效量之抗PD-L1抗體、抗代謝劑及鉑劑，其中該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)及/或總體存活時間(OS)延長。
  81. 如申請專利範圍第80項之抗PD-L1抗體，其係用於根據申請專利範圍第1項至第38項及第76項中任一項之方法。
  82. 一種包含阿特珠單抗之組合物，其係用於治療IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，該方法包括向個體投與有效量之阿特珠單抗、培美曲塞及卡鉑，其中該阿特珠單抗係以1200 mg之劑量投與，該培美曲塞係以500 mg/m2 之劑量投與，且該卡鉑係以足以達成AUC = 6 mg/ml/min之劑量投與，並且其中該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)及/或總體存活時間(OS)延長。
  83. 如申請專利範圍第82項之組合物，其係用於根據申請專利範圍第39項至第53項及第69項至第76項中任一項之方法。
  84. 一種包含阿特珠單抗之組合物，其係用於治療IV期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)之方法，該方法包括向個體投與有效量之阿特珠單抗、培美曲塞及順鉑，其中該阿特珠單抗係以1200 mg之劑量投與，該培美曲塞係以500 mg/m2 之劑量投與，且該順鉑係以75 mg/m2 之劑量投與，並且其中該治療使該個體之無進展存活時間(PFS)及/或總體存活時間(OS)延長。
  85. 如申請專利範圍第84項之組合物，其係用於根據申請專利範圍第54項至第76項中任一項之方法。
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