MXPA06001079A - Derivados de piperidil quinazolina como inhibidores de cinasa de tirosina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a derivados de quinazolina de la Formula (I) en donde R1 y R2 tienen cualquiera de los significados definidos en la descripcion: procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para utilizarlo como un agente antiproliferativo en la prevencion o tratamiento de tumores los cuales son sensibles a la inhibicion de las cinasas erbB particularmente, la cinasa de tirosina receptora EGF.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDIL QUINAZOLINA COMO INHIBIDORES DE CINASA DE TIROSINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a ciertos derivados novedosos de quinazolina o sales farmacéuticamente aceptables, o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, los cuales poseen actividad anti-tumor y por consiguiente, son útiles en métodos de tratamiento del cuerpo humano o de animales. La presente invención también se refiere a procesos para la fabricación de dichos derivados de quinazolina, a composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en métodos terapéuticos, por ejemplo, en la manufactura de medicamentos para utilizarse en la prevención o tratamiento de la enfermedad que consiste de tumores sólidos en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Antecedentes de la Invención Muchos de los regímenes de tratamiento para las enfermedades resultantes de la regulación anormal de la proliferación celular, tales como la psoriasis y el cáncer, utilizan compuestos que inhiben la síntesis de ADN y la proliferación celular. Hasta la fecha, los compuestos utilizados en dichos tratamientos generalmente son tóxicos para las células, aunque pueden ser benéficos sus efectos mejorados en la división celular rápida de las células, tales como las células de tumor. Están siendo desarrollados métodos alternativos para estos agentes anti-tumor citotóxicos, por ejemplo, inhibidores selectivos de trayectorias de señalización celular. Estos tipos de inhibidores es probable que tengan el potencial de mostrar una selectividad mejorada de la acción contra las células del tumor y por lo tanto, es probable que reduzcan la probabilidad de que la terapia posea efectos laterales no deseados. Las células eucarióticas generalmente están respondiendo a muchas señales extracelulares diversas que hacen posible la comunicación entre las células dentro de un organismo. Estas señales regulan una amplia variedad de respuestas físicas en las células incluyendo la proliferación, diferenciación, apoptosis y mobilidad. Las señales extracelulares toman la forma de una variedad diversa de factores solubles incluyendo factores de crecimiento, así como factores de paracrina y endocrina. Enlazándose a los receptores transmembrana específicos, estos ligandos integran la señal extracelular a las trayectorias de señalización intracelular, por lo tanto, transducciendo la señal por la membrana del plasma y permitiendo que la célula individual responda a sus señales extracelulares. Muchos de estos procesos de transducción de señal utilizan procesos reversibles de la fosforilación de proteínas que están involucradas en la promoción de estas respuestas celulares diversas. La condición de fosforilación de las proteínas objetivo, es regulada mediante cinasas y fosfatasas específicas que son responsables de la regulación de aproximadamente una tercera parte de todas las proteínas codificadas por el genoma de los mamíferos. Debido a que la fosforilación es un mecanismo regulatorio importante en el proceso de transducción de señal, entonces no es sorprendente que las aberraciones en estas trayectorias intracelulares den como resultado el crecimiento y diferenciación celular anormal, y por lo tanto, promuevan la transformación celular (revisado en la publicación de Cohén et al, en Curr Opin Chem Biol. 1999, 3, páginas 459 a 465). Se ha mostrado ampliamente que un número de estas cinasas de tirosina son mutadas a formas activas constitutivamente y/o cuando son sobre-expresadas dan como resultado la transformación de una variedad de células humanas. Estas formas mutadas y sobre-expresadas de la cinasa están presentes en una gran proporción de los tumores humanos (revisado en la publicación de Kolibaba et al, en Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 33, páginas F217-F248). Debido a que las cinasas de tirosina juegan roles fundamentales en la proliferación y diferenciación de una variedad de tejidos, muchos focos se han centrado en estas enzimas en el desarrollo de terapias anti-cáncer novedosas. Esta familia de enzimas es dividida en dos grupos - cinasas de tirosina receptoras y no receptoras, por ejemplo, las cinasas receptoras EGF y la familia SRC, respectivamente. Del resultado de un gran número de estudios incluyendo el Proyecto del Genoma Humano, aproximadamente 90 cinasas de tirosina han sido identificadas en el genoma humano, y de éstas, 58 son del tipo receptor y 32 son del tipo no receptor. Estas pueden ser divididas en 20 familias de cinasas de tirosina receptoras y 10 sub-familias de cinasas de tirosina no receptoras (Robinson et al, Oncoqene, 2000, 19, páginas 5548 a 5557). Las cinasas de tirosina receptoras son de importancia particular en la transmisión de señales mitogénicas que inician la duplicación celular. Estas glicoproteínas grandes, las cuales se extienden en la membrana de la sangre de las células poseen un dominio de enlace extracelular para sus ligandos específicos (tales como el Factor de Crecimiento de la Epidermis (EGF) para el Receptor EGF). El enlace de los ligandos da como resultado la activación de la actividad enzimática de la cinasa receptora que es codificada por la porción intracelular del receptor. Esta actividad fosforila aminoácidos de tirosina claves en las proteínas objetivo, dando como resultado la transducción de señales proliferativas en las membranas del plasma de la célula.

Es conocido que la familia erbB de cinasas de tirosina receptoras, las cuales incluyen las cinasas EGFR, erbB2, erbB3 y erbB4, están comprendidas frecuentemente en la conducción de la proliferación y sobrevivencia de las células de tumor (revisado en la publicación de Olayioye et al., en EMBQ. J.. 2000, 19., página 3159). Un mecanismo en el cual esto puede ser logrado es mediante la sobre-expresión del receptor en el nivel de proteína, generalmente como un resultado de la amplificación del gen. Esto ha sido observado en muchos cánceres humanos comunes (revisado en la publicación de Klapper et al., en Adv. Cáncer Res.. 2000, 77, página 25), tales como el cáncer de mama (Sainsbury et al.. Brit. J. Cáncer. 1988, 5_8, página 458; Guerin et al.. Oncogene Res.. 1988, 3, página 21; Slamon et al.. Science. 1989, 244. página 707; Klijn et al., Breast Cáncer Res. Treat., 1994, 29. página 73 y revisado en la publicación de Salomón et al., en Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 1_9_, página 183), cánceres de pulmón de células que no son pequeñas (NSCLCs) incluyendo los adenocarcinomas (Cerny et al., Brit. J. Cáncer. 1986, 54_, página 265; Reubi et al.. Int. J. Cáncer, 1990, 45_, página 269; Rusch et al.. Cáncer Research. 1993, 53., página 2379; Brabender et al.. Clin. Cáncer Res.. 2001, 7, página 1850) así como otros cánceres del pulmón (Hendler et al.. Cáncer Cells, 1989, 7_, página 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep.. 2000, 7, página 603), cáncer de la vejiga (Neal et al.. Lancet. 1985, página 366; Chow et al., Clin. Cáncer Res.. 2001, 7 página 1957, Zhau et al.., Mol Carcinog.. 3., página 254), cáncer del esófago ( ukaida et al., Cáncer, 1991, 6_8, página 142), cáncer gastrointestinal, tal como cáncer del colon, rectal y del estómago (Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1_, página 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, página 1103; Ross et al.. Cáncer Invest.. 2001, 1_9, página 554), cáncer de la próstata (Visakorpi et al.. Histochem. J., 1992, 2A, página 481; Kumar et al.. 2000, 32., página 73; Scher et al.. J. Nati. Cáncer Inst., 2000, 92., página 1866), la leucemia (Konaka et al., Cell, 1984, 37., página 1035, artin-Subero et al.. Cáncer Genet Cvtogenet.. 2001, 127. página 174), del ovario (Hellstrom et al.. Cáncer Res., 2001, 61, página 2420), de la cabeza y cuello (Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, página 599) o cáncer pancreático (Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, página 188). Se espera que conforme son probados más tejidos de tumor humano por la expresión de la familia erbB de las cinasas de tirosina receptoras, su prevalencia e importancia difundida será mejorada de manera adicional en el futuro. Como una consecuencia de esta mala regulación de uno o más de estos receptores, se cree ampliamente que muchos tumores lleguen a ser clínicamente más agresivos y por lo tanto, se correlacionan con una prognosis más eficiente para el paciente (Brabender et al.. Clin. Cáncer Res., 2001, 7_, página 1850; Ross et al, Cáncer I nvestígatíon. 2001, 1_9, página 554, Yu et al., Bioessavs. 2000, 22.7, página 673). Además de estos descubrimientos clínicos, una riqueza de información pre-clínica sugiere que la familia erbB de las cinasas de tirosina receptoras está involucrada en la transformación celular. Esto incluye las observaciones de que muchas líneas de célula del tumor sobre-expresan uno o más de los receptores erbB y que los receptores EGFR o erbB2 cuando son transfectados en las células que no son de tumor, tienen la capacidad de transformar estas células. Este potencial tumorigénico ha sido verificado adicionalmente con ratones transgénicos que sobre-expresan espontáneamente el erbB2 y desarrollan tumores en las glándulas mamarias. Además de esto, un número de estudios pre-clínicos han demostrado que los efectos anti-proliferativos pueden ser inducidos mediante el bloqueo de una o más de las actividades de la cinasa erbB mediante inhibidores de moléculas pequeñas, anticuerpos inhibitorios o negativos dominantes (revisado en la publicación de Mendelsohn et al.. en Oncoqene, 2000, 19, página 6550). Por lo tanto, se ha reconocido que los inhibidores de estas cinasas de tirosina receptoras deben de ser de valor como inhibidores selectivos de la proliferación de las células de cáncer de mamíferos (Yaish et al. Science. 1988, 242, página 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, páginas F217 a F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncoqene. 19, páginas 5690 a 5701; endelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, páginas 6550 a 6565). Recientemente, los inhibidores de cinasa de tirosina EGFR de molécula pequeña, Iressa (también conocidos como gefitinib y ZD1834) han sido probados para el uso en el tratamiento de cáncer avanzado de pulmón de célula que no es pequeña. Además, los descubrimientos que utilizan anticuerpos inhibitorios contra la EGFR y la erbB2 (c-225 y trastuzumab respectivamente) han probado ser benéficos en la clínica para el tratamiento de tumores sólidos selectivos (revisado en la publicación de Mendelsohn et al, 2000, en Oncogene, 19, páginas 6550 a 6565). La amplificación y/o actividad de los miembros de las cinasas de tirosina receptoras erbB han sido detectados y por lo tanto, han estado implicados como que juegan un rol en un número de enfermedades proliferativas no malignas, tales como la psoriasis (Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6_, página 933; Eider et al.. Science, 1989, 243. página 811), la hiperplasia prostática benigna (BPH) (Kumar et al.. Int. Urol. Nephrol., 2000, 3_2, página 73), la aterosclerosis y restenosis (Bokemeyer et al., Kidnev Int.. 2000, 58., página 549). Por lo tanto, se espera que los inhibidores de las cinasas de tirosina receptoras del tipo erbB serán útiles en el tratamiento de estos y otros padecimientos no malignos de proliferación celular excesiva. La publicación de Patente Europea EP 566 226 describe que ciertas 4-anilinoquinazolinas son inhibidores de la cinasa de tirosina receptora. En las Solicitudes de Patentes Internacionales documentos WO 96/33977, WO 96/33978, WO 96/33979, WO 96/33980, WO 96/33981, WO 97/30034, WO 97/38994 se describe que ciertos derivados de quinazolina los cuales portan un substituyente anilino en la posición 4 y un substituyente en la posición 6 y/o la posición 7 poseen actividad inhibitoria de la cinasa de tirosina receptora. La Solicitud de Patente Europea EP 837 063 describe derivados 4-aminoquinazolina substituidos por arilo que portan una porción que contiene un grupo arilo o heteroarilo en la posición 6 ó 7 en el anillo de quinazolina. Se manifiesta que los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Las Solicitudes de Patentes Internacionales documentos WO 97/30035 y WO 98/13354 describen ciertas 4-anilinoquínazoiinas substituidas en la posición 7, las cuales son inhibidores de cinasa de tirosina receptora del factor de crecimiento del endotelio vascular. El documento WO 00/55141 describe compuestos de 4-anilinoquinazolina substituidos 6, 7 caracterizados en que los substituyentes en la posición 6 y/o la posición 7 portan una porción enlazada al éster (RO-CO). El documento WO 00/56720 describe compuestos 6,7-dialcoxi-4-anilinoquinazolina para el tratamiento de cáncer o reacciones alérgicas. El documento WO 02/41882 describe compuestos de 4-anilinoquinazolina substituidos en la posición 6 y/o la posición 7 por un grupo alcoxi pirrolidinilo substituido, o alcoxi piperidinilo substituido. La Solicitud de Patente PCT también pendiente PCT/GB03/01306 (publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud como WO 03/082831) describe compuestos 4-(2,3-dihalogenoanilino)quinazolina substituidos en la posición 6 por un grupo heterocicliloxi o heterociclilalcoxi, los cuales son inhibidores de tirosina erbB, particularmente EGFR. El número de publicación PCT PCT/GB03/01306 describe en el ejemplo 16 el compuesto 6-(1-acetilpiperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina: como ejemplo 28, el compuesto 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)- 6-[1 - (hidroxiacetil)piper¡din-3-ilox¡]-7-metox¡quinazolina: Sumario de la Invención Ahora nosotros hemos descubierto de manera sorpresiva que ciertos compuestos 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)quinazolina substituidos en la posición 6 por un grupo piperidin 4-ilo substituido poseen una actividad potente anti-tumor in vivo y tiene un número de otras propiedades favorables incluyendo, células mejoradas y la potencia in vivo y/o propiedades de DMPK ventajosas, por ejemplo, alta bio-disponibilidad y/o niveles de plasma libre altos y/o una vida promedio ventajosa y/o un volumen ventajoso de distribución y/o propiedades físicas buenas, tales como solubilidad. Además, los compuestos de acuerdo con la presente invención se espera que sean inactivos o solamente débilmente activos en un ensayo hERG. Sin desear implicar que los compuestos descritos en la presente invención poseen una actividad farmacológica solamente en virtud de un efecto en un solo proceso biológico, se cree que los compuestos proporcionan un efecto anti-tumor por medio de la inhibición de una o más de las familias de erbB de las cinasas de tirosina receptoras que están involucradas en los pasos de transducción de señal, los cuales conducen a la proliferación de las células del tumor. En particular, se considera que los compuestos de la presente invención proporcionan un efecto anti-tumor por medio de la inhibición de la cinasa de tirosina EGFR. Generalmente los compuestos de la presente invención poseen una actividad inhibitoria potente contra la familia de cinasa de tirosina receptora erbB, por ejemplo, mediante la inhibición de las cinasas de tirosina receptoras EGFR y/o erbB2 y/o erbB4, mientras que poseen una actividad inhibitoria menos potente contra otras cinasas. Además, los compuestos de la presente invención poseen una potencia substancialmente mejor contra la cinasa de tirosina EGFR sobre la cinasa de tirosina erbB2. Por consiguiente, puede ser posible administrar un compuesto de acuerdo con la presente invención en una dosis que es suficiente para inhibir la cinasa de tirosina EGFR mientras que no tiene un efecto importante en las cinasas de tirosina erbB2 (u otras). La inhibición selectiva proporcionada por los compuestos de acuerdo con la presente invención, puede proporcionar tratamientos para los padecimientos portados por la cinasa de tirosina EGFR, mientras, por ejemplo, reducen los efectos laterales no deseables que pueden estar asociados con la inhibición de otras cinasas de tirosina. De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula I: en donde. R1 es seleccionado de hidrógeno y metoxi; y R2 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Deberá quedar entendido que ciertos compuestos de la fórmula I pueden existir en forma solvatada, así como formas no solvatadas tales como por ejemplo, formas hidratadas. Deberá quedar entendido que la presente invención comprende todas dichas formas solvatadas, las cuales poseen una actividad antiproliferativa. Deberá quedar entendido que ciertos compuestos de la fórmula I pueden exhibir polimorfismo y que la presente invención comprende todas dichas formas las cuales poseen actividad antiproliferativa. La sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la fórmula I es, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo, una sal de adición ácida con un ácido inorgánico u orgánico. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico y sulfúrico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido metanosulfónico o ácido 4-toluenosulfónico. En una modalidad de la presente invención, una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable particular es, una sal formada con un ácido orgánico tal como un ácido maleico, ácido tartárico o ácido metanosulfónico. Descubrimos que estas sales poseen propiedades ventajosas, por ejemplo, comparadas con la forma de base libre del derivado de quinazolina de la fórmula I, por ejemplo, un índice de disolución mejorado y/o propiedades farmacodinámicas, tales como una bio-disponibilidad mejorada. Generalmente se prefiere que las sales farmacéuticamente aceptables de los derivados de quinazolina de la fórmula 1 sean cristalinas, debido a que entre otras cosas, esto hace posible que el derivado de quinazolina sea preparado en alta pureza. Cuando se manifiesta en la presente descripción que un derivado de quinazolina de la fórmula I es cristalino, el grado de cristalinidad determinado por los datos de la difracción de polvo de rayos-X es convenientemente mayor de aproximadamente el 60%, más conveniente mayor de aproximadamente el 70%, preferentemente mayor de aproximadamente el 80% y más preferentemente mayor de aproximadamente 90% y todavía más preferentemente mayor de aproximadamente el 95%. De una manera más preferida, el grado de cristalinidad determinado por los datos de difracción de polvo de rayos-X es mayor de aproximadamente el 98%. La determinación del grado de cristalinidad utilizando la difracción de polvo de rayos-X es bien conocida para aquellos expertos en la técnica. El término "éster farmacéuticamente aceptable" que se usa en la presente descripción se refiere a un éster de un derivado de quinazolina de la fórmula I, el cual se hidroliza in vivo para dejar el compuesto de origen o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un éster que se puede hidrolizar in vivo de una quinazolina de ,la fórmula I puede ser utilizado para alterar o mejorar el perfil físico, o farmacocinético del compuesto de origen, por ejemplo, la solubilidad. Los grupos éster adecuados que pueden ser utilizados en la formación de profármacos de éster farmacéuticamente aceptables son bien conocidos, por ejemplo, tal y como se describen en por ejemplo: "Pro-fármacos como Sistemas de Administración Novedosos" (Pro-drugs as Novel Delivery Systems), T. Higuchi y V. Stella, Vol. 14 de la Serie del Simposio ACS, y en la edición de Edward B. Roche; "Portadores Bio-reversibles en el Diseño de Fármacos" (Bioreversible Carriers in Drug Design), American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987; "Diseño de Profármacos" (Design of Prodrugs), editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y "Métodos en Enzimología" (Methods in Enzymology), Vol 42, páginas 309 a 396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); "Un Libro de Texto del Diseño y Desarrollo de Fármacos" (A Textbook of Drug Design and Development), editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Diseño y "Aplicación de Profármacos" (Design and Application of Prodrugs), de H. Bundgaard, páginas 113 a 191 (1991); La publicación de H. Bundgaard, en Advanced Drug Delivery Reviews, 8, páginas 1 a 38 (1992); La publicación de H. Bundgaard, et al., en Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, página 285 (1988); y La publicación de N. Kakeya, et al., en Chem Pharm Bul), 32 página 692 (1984). Un éster particular farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es, un éster formado con el grupo hidroxi representado por OR2 en la fórmula I, cuyo éster es hidrolizado en el cuerpo humano o de los animales para producir una quinazolina de origen de la fórmula I cuando es administrado a un animal de sangre caliente, tal como un humano. Los ejemplos de dichos ésteres farmacéuticamente aceptables de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluyen ésteres inorgánicos, tales como ésteres de fosfato, ésteres a-aciloxialquilo y compuestos relacionados, y esteres derivados de los ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente, ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalacanoico y alcanedioico, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo provechosamente tiene más de 6 átomos de carbono. Después de la administración, el éster farmacéuticamente aceptable pasa por la descomposición por hidrólisis in vivo para producir el grupo hidroxi de origen en el derivado de quinazolina de la fórmula I. Los ejemplos de los éteres a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi, y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de los grupos formadores del éster farmacéuticamente aceptable para el grupo hidroxi de la fórmula I incluyen, (1-6C)alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo substituido, y fenilacetilo, ( 1 -6C)alcoxicarbonilo (para producir ésteres de carbonato alquilo), di-(1-4C)alquilcarbamoilo y N.- ( d i - ( 1 -4C)alquilaminoetil)-N.-( 1 -4C)alqu¡lcarbamoilo (para producir carbamatos), di-(1 -4C)alqu¡laminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de los substituyentes en el benzoilo incluyen clorometilo o aminometilo, ( 1 -4C)alquilaminometilo y di-((1-4C)alquil)aminometiIo, y morfolino o piperazino enlazados de un átomo del anillo de nitrógeno por medio de un grupo de enlace metileno a la posición 3 o la posición 4 del anillo benzoilo. Los ésteres farmacéuticamente aceptables particulares son ésteres de fosfato formados con el grupo hidroxi en el derivado quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Más particularmente, los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen derivados de quinazolina de la fórmula I en los cuales el grupo hidroxi representado por OR2 de la fórmula I forma un éster fosforilo (npd es 1) o fosfirilo (npd es 0) de la fórmula (PD1), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (PD1) Otro éster farmacéuticamente aceptable particular es un derivado de quinazolina de la fórmula I en el cual el hidroxi representado por OR2 de la fórmula I forma un fosforilo para producir un grupo de la fórmula (PD1), en donde npd es 1.

Los intermediarios útiles para la preparación de dichos ésteres incluyen compuestos que contienen un grupo de la fórmula (PD1) en el cual uno o ambos de los grupos -OH en el (PD1) es protegido independientemente por (1-4C)alquilo (dichos compuestos también son compuestos interesantes por su propio derecho), fenilo o fenilo-(1 -4C)alquilo (tales como grupos fenilos que son opcionalmente substituidos por 1 ó 2 grupos independientemente seleccionados de (1 -4C)alquilo, nitro, halo y (1 -4C)alcoxi). Los ésteres farmacéuticamente aceptables de un derivado de quinazolina de la fórmula I que contienen un grupo tal como (PD1), pueden ser preparados mediante la reacción de un derivado de quinazolina de la fórmula I con un agente de fosforilación protegido adecuadamente (por ejemplo, que contiene un grupo de partida cloro o dialquilamino), seguido por la oxidación (si es necesario) y la desprotección. Los agentes de fosforilación adecuados son bien conocidos e incluyen, por ejemplo, compuestos fosforamidita protegidos tales como N,N-di-[1 -6C)alquil]-fosforamidita, por ejemplo, di-ter-butil N , N-dietilfosforamidita.

Deberá quedar entendido que un grupo éster en el derivado de quinazolina de la fórmula I puede formar una sal farmacéuticamente aceptable del grupo éster y que dichas sales forman parte de la presente invención. En donde se requieren las sales farmacéuticamente aceptables de un éster farmacéuticamente aceptable, esto es logrado mediante técnicas convencionales bien conocidas para aquellos expertos en el arte. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo de la fórmula (PD1), puede ionizarse (parcial o totalmente) para formar sales con un número apropiado de contra-iones. A modo de ejemplo, si un profármaco de éster farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I contiene un grupo (PD1), estos son dos funcionalidades HO-P- presentes, y cada una de las cuales puede formar una sal apropiada con un contra-ión adecuado. Las sales adecuadas de un grupo de la fórmula (PD1), son sales básicas tales como sal de metal alcalino, por ejemplo, sal de sodio, sal de metal de tierra alcalina, por ejemplo, sal de calcio o magnesio, o una amina orgánica, por ejemplo, trietilamina, o tris-(2-hidroxietil)amina. Por lo tanto, el grupo (PD1) puede formar por ejemplo, una sal mono- o di- sódica). Un compuesto preferido de la presente invención es un derivado de quinazolina de la fórmula I el cual es: 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)6-[1-(hidroxiacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (preferentemente una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable), o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de la presente invención se proporciona un derivado de quinazolina de la fórmula (I), como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En esta descripción, el término genérico "alquilo" incluye, tanto grupos alquilo de cadena recta como de cadena ramificada, tales como grupos propilo, isopropilo y ter-butilo, y (3-7C)cicloalquilo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilos individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena recta solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales tales como "isopropilo" son específicas solamente para la versión de cadena ramificada. Una convención análoga es aplicable a otros términos genéricos, por ejemplo, (1-6C)alcoxi incluye metoxi, etoxi, ciciopropiloxi y ciclopentiloxi, ( 1 -6C)alquilamino incluye metilamino, etilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino, y di-[(1-6C)alquil)amino] incluye dimetilamino, dietilamino, N_-ciclobutil-N-metilamino y N-ciclohexil-N -etilamino. Los valores adecuados para cualquiera de los diferentes grupos definidos anteriormente o en lo sucesivo de esta especificación incluyen: para halógeno flúor, cloro, bromo y yodo; para (1 -6C)alquilo: metilo, etilo, propilo, isopropilo, ter-butilo, pentilo y hexilo; para (1 -6C)alcoxi: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi; para (1 -6C)alquilam¡no metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino y butilamino; para d i-[( 1 -6 C )a lq u i I]-amino: dimetilamino, dietilamino, N-etil-N- metilamino y diisopropilamino; para (1-6C) alcoxicarbonilo: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo y terbutoxicarbonilo; para N-(1-6C) alquilcarbamoilo: metilcarbamoilo, N_-etilcarbamoilo, .-propilcarbamoilo y N-isopropilcarbamoilo: para N,N-d¡-[(1 -6C) alquil]carbamoilo: N_-dimetilcarbamoilo, N-etil-N- metilcarbamoilo y N., N.- d i e t i I c a r b a m o i I o ; para (2-6C)alcano¡lo: cetilo, propionilo e isobutirilo; y para (2-6C)alcano¡loxi: cetoxi y propioniloxi. Síntesis de los Derivados de Quinazolina de la Fórmula I Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Se deberá apreciar que durante ciertos de los siguientes procesos, ciertos substituyentes pueden requerir protección para evitar su reacción no deseada. Los químicos expertos apreciarán cuando dicha protección es requerida, y la forma en que pueden ser colocados en su lugar dichos grupos protectores y posteriormente removidos. Para los ejemplos de los grupos protectores ver uno de los muchos textos generales sobre el asunto, por ejemplo, "Grupos Protectores en Síntesis Orgánica" (Protective Groups in Organic Synthesis) de Theodora Green (publicador: John Wiley & Sons). Los grupos protectores pueden ser removidos mediante cualquier método conveniente, tal y como se describe en la literatura o es conocido para los químicos expertos, según sea apropiado para la remoción del grupo protector en cuestión. Siendo seleccionados dichos métodos como para efectuar la remoción del grupo protector con una perturbación mínima de ios grupos en cualquier otra parte de la molécula. Por lo tanto, si los reactivos incluyen, por ejemplo, grupos tales como amino o hidroxi puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones aquí mencionadas. Como grupos protectores adecuados para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o f-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo, benclloxicarbonilo o un grupo aroilo, por ejemplo, benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente varían con la selección del grupo protector. Por lo tanto, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo alcoxicarbonilo o un grupo aroilo pueden ser removidos, por ejemplo, mediante la hidrólisis con una base adecuada tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de. litio o de sodio. Alternativamente, un grupo acilo tal como un grupo f-butoxicarbonilo puede ser removido, por ejemplo, mediante el tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo puede ser removido, por ejemplo, mediante la hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono, o mediante el tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo, boro tris(trifluoroacetato). Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo, el cual puede ser removido mediante el tratamiento con una alquilamina, por ejemplo, dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.

Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo, un grupo alcanollo tal como acetilo, un grupo arilo, por ejemplo, benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo, bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la selección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo pueden ser removidos, por ejemplo, mediante la hidrólisis con una base adecuada tal como hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, sodio o amoníaco. Alternativamente, un grupo arilmetilo tal como un grupo bencilo puede ser removido, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio en carbono. Los grupos protectores pueden ser removidos en cualquier etapa conveniente de la síntesis utilizando técnicas convencionales bien conocidas en el arte de la química. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden ser preparados por cualquier proceso conocido que sea aplicable para la preparación de compuestos conocidos relacionados químicamente, por ejemplo, utilizando procesos análogos a los que se describen en el documento WO 03/082831. Dichos procesos, cuando son usados para preparar un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, se proporcionan como una característica adicional de la presente invención, y están ilustrados por las siguientes variantes representativas del proceso. Los materiales de partida necesarios podrán ser obtenidos mediante procedimientos estándar de química orgánica (consultar, por ejemplo, "Química Orgánica Avanzada" (Advanced Organic Chemistry) (Wiley-lnterscience), Jerry March). La preparación de dichos materiales de partida se describe dentro de los ejemplos no limitativos adjuntos. Alternativamente, los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a aquellos ilustrados, los cuales se encuentran dentro del conocimiento ordinario de un químico orgánico. En el proceso siguiente para la preparación de los derivados de quinazolina de la fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, las variables son como se definieron anteriormente a menos que se indique lo contrario.

Acoplándo convenientemente un compuesto de la fórmula II, o una sal del mismo, en la presencia de una base adecuada: en donde R es tal y como se definió anteriormente y cualquier grupo funcional del compuesto de la fórmula II es protegido, de ser necesario, con un ácido carboxílico de la fórmula III, o un derivado reactivo del mismo: m en donde R2 es tal y como se definió anteriormente y cualquier grupo funcional del compuesto de la fórmula III es protegido de ser necesario; y posteriormente, de ser necesario, (en cualquier orden): (i) removiendo cualesquiera grupos protectores mediante técnicas convencionales; (ii) formando una sal farmacéuticamente aceptable; y (iii) formando un éster farmacéuticamente aceptable. Las condiciones específicas para las reacciones anteriores son las siguientes.

La reacción de acoplamiento se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como una carbodümida tal como dicicloexilcarbodiimida o un agente de acoplamiento péptido, por ejemplo, fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafloruro (HATU). La reacción de acoplamiento se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un catalizador tal como dimetilaminopiridlna o 4-pirrolidinopiridina. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de una base adecuada. Una base adecuada es, por ejemplo, una base de amina orgánica, tal como por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, di-isopropiletilamina, h¡L-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato alcalino o de metal de tierra alcalina, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de calcio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un solvente inerte o diluyente adecuado, por ejemplo, un éster tal como acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo, o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como L,N.-dimetilformam¡da, N..M.-dimetilacetamida, N.-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido o acetonitrilo. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en una temperatura en un rango de, por ejemplo, 0°C a 120°C, particularmente en o cerca de la temperatura ambiente. El compuesto de la fórmula II puede ser utilizado en la forma de base libre o en la forma de una sal adecuada, por ejemplo, una sal de adición acida, tal como sal de clorhidrato. El término "derivado reactivo" de ácido carboxílico de la fórmula III significa un derivado de ácido carboxílico que reaccionará con el compuesto de la fórmula II para producir la amida correspondiente. Un derivado reactivo adecuado de un ácido carboxílico de la fórmula III es, por ejemplo, un haluro de acilo, por ejemplo, cloruro de acilo formado mediante la reacción del ácido y un cloruro ácido inorgánico, por ejemplo, cloruro de tionilo; un anhídrido mezclado, por ejemplo, un anhídrido formado mediante la reacción del ácido y un cloroformato tal como cloroformato de isobutilo, un éster activo, por ejemplo, un éster formado mediante la reacción del ácido y un fenol tal como pentafluorofenol, un éster tal como pentafluorofenil trifluoroacetato, o un alcohol tal como metanol, etanol, isopropanol, butanol o _-hidroxibenzotriazol; o una azida acilo, por ejemplo, una azida formada mediante la reacción del ácido y una azida tal como azida de difenilfosforilo; un cianuro acilo, por ejemplo, un cianuro formado mediante la reacción de un ácido y un cianuro tal como cianuro de dietilfosforilo. Un derivado reactivo particular del ácido de la fórmula III, es un haluro acilo de la fórmula Illa: Día en donde R2 es como se definió anteriormente; X es halógeno, por ejemplo, cloro; y cualquier grupo funcional del compuesto de la fórmula III es protegido de ser necesario. La reacción del derivado reactivo de ácido carboxílico tal como aquellas que se describieron con una amina (tal como un compuesto de la fórmula II) es bien conocida en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula II se puede hacer reaccionar con un haluro acilo de la fórmula Illa, en la presencia de una base, tal como las que se describieron anteriormente, por ejemplo, una base orgánica tal como piridina o 4-dimetilaminopiridina, y en un solvente apropiado, tal como un solvente aprótico dipolar, por ejemplo, acetonitrilo. La reacción se puede realizar de manera conveniente en una temperatura como se describió anteriormente, por ejemplo, en o cerca de la temperatura ambiente. Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina de la fórmula I, por ejemplo, una sal de adición acida, se puede obtener mediante, por ejemplo, la reacción de dicho derivado de quinazolina con un ácido adecuado utilizando un procedimiento convencional. Los métodos para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en la técnica y se ilustran en los ejemplos de la presente solicitud. Por ejemplo, siguiendo la reacción de un derivado de quinazolina de la fórmula I con un ácido, la sal de adición ácida requerida puede ser precipitada de la solución supersaturando la solución que contiene el derivado de quinazolina de la fórmula I. La supersaturación se puede lograr utilizando técnicas bien conocidas, por ejemplo, mediante el enfriamiento de la solución, removiendo el solvente por evaporación o mediante la adición de un antisolvente adecuado para precipitar la sal. Para facilitar el aislamiento del derivado de quinazolina de la Fórmula I durante su preparación, el compuesto puede ser preparado en la forma de una sai que no es una sal farmacéuticamente aceptable. La sal resultante entonces puede ser modificada mediante técnicas convencionales para producir una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto. Dichas técnicas de modificación de la sal son bien conocidas en el arte e incluyen, por ejemplo, técnicas de intercambio de iones o re-precipitación del compuesto de la solución en la presencia un contra ion farmacéuticamente aceptable tal y como se describió anteriormente, por ejemplo, mediante la reprecipitación en la presencia de un ácido adecuado, tal como HCI para producir una sal de adición de ácido de clorhidrato de un derivado de quinazolina de la Fórmula I. Preparación de los Materiales de Partida El compuesto de la Fórmula II puede ser obtenido mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, tal y como se ilustra en el Esquema de Reacción 1: Esquema de Reacción 1 : ii en donde R1 es tal y como se definió anteriormente; Lg es un grupo que se puede desplazar por ejemplo, halógeno tal como cloro; y Pg es un grupo protector amina adecuado por ejemplo, ter-butoxicarbonil (BOC). Paso (1) El acoplamiento utilizando la reacción de acoplamiento de Mitsunobu. Las condiciones adecuadas de Mitsunobu incluyen, por ejemplo, la reacción en la presencia de una fosfina terciaria adecuada y un di-alquilazodicarboxilato, en un solvente orgánico, tal como THF o diclorometano de manera adecuada y en rango de temperatura de 0°C a 60°C, pero de manera adecuada, en o cerca de la temperatura ambiente. Una fosfina terciaria adecuada incluye por ejemplo, tri-n-butilfosfina, o particularmente tri-fenilfosfina. Un di-alquilazodicarboxilato adecuado incluye por ejemplo, dietil azodicarboxilato (DEAD) o di-ter-butil azodicarboxilato adecuadamente. Los detalles de la reacción de Mitsunobu se contienen en los siguientes documentos Tet. Letts., 31, página 699, (1990); "La Reacción de Mitsunobu", (The Mitsunobu Reaction), D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, páginas 335 a la 656 y "Progreso en la Reacción de Mitsunobu", (Progress on the Mitsunobu Reaction), D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, páginas 127 a 164. Paso (2) La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un solvente inerte adecuado o diluyente, por ejemplo, un alcohol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente aromático tal como tolueno, o un solvente dipolar aprótico tal como N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, acetonitrilo o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en una temperatura en un rango de por ejemplo, 10°C a 250°C, convenientemente en el rango de 40°C a 120°C o donde el solvente o diluyente es utilizado en una temperatura de reflujo. De manera conveniente, la reacción se lleva a cabo en la presencia de un solvente prótico, tal como isopropanol, de manera conveniente en la presencia de un ácido, por ejemplo, gas de cloruro de hidrógeno en éter dietílico o dioxano, o ácido clorhídrico, por ejemplo, una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano, bajo las condiciones descritas anteriormente. Alternativamente, el compuesto de la Fórmula IVa se puede hacer reaccionar con una anilina en la presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas para esta reacción son las que se definieron anteriormente en relación con la reacción de los compuestos de las Fórmulas II y III. Esta reacción se lleva a cabo de una manera conveniente en un solvente inerte o diluyente y en temperaturas elevadas. Los solventes adecuados y las condiciones de reacción son análogas a las que se describieron en el paso 2 anteriormente del Esquema de Reacción 1 descrito anteriormente, en el cual el compuesto de la Fórmula IVa se hace reaccionar con la anilina en la presencia de un ácido. En una variante adicional del proceso, el compuesto de la Fórmula IVa se puede hacer reaccionar directamente con la anilina en la ausencia de un ácido o base adicional. En esta reacción el ácido generado por la reacción de acoplamiento actúa como catalizador para la reacción adicional. Los compuestos de la Fórmula II también pueden ser preparados de acuerdo con el Esquema de Reacción 2: Esquema de Reacción 2: en donde: R es como tal y se definió anteriormente; Lg es un grupo que se puede desplazar adecuado, por ejemplo, un grupo halógeno, tal como cloro; Lg1 es un grupo que se puede desplazar adecuado; Pg es un grupo protector amina adecuado, por ejemplo, un grupo ter-butoxicarbonilo (BOC); y Pg1 es un grupo protector hidroxi adecuado, por ejemplo, un grupo acilo, tal como acetilo. Paso 1: En donde Lg es halógeno, tal como cloro, el compuesto de la formula V se hace reaccionar con un agente de halogenación adecuado, por ejemplo, cloruro de tionilo o un derivado fosforoso halogenado, tal como oxicloruro fosforoso o pentacloruro fosforoso. La reacción de halogenación se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de una base adecuada. Las bases adecuadas son tal y como se definieron anteriormente en relación con la reacción de los compuestos de las Fórmulas II y III, por ejemplo, una base amina orgánica, tal como di-isopropilamina. La reacción se lleva a cabo de manera adecuada en un solvente inerte adecuado, por ejemplo, un solvente aromático tal como tolueno. La reacción se lleva a cabo de manera adecuada en una temperatura elevada, por ejemplo, en una temperatura de 30°C a 120°C, preferentemente de 60°C a 90°C.

Paso 2: Condiciones análogas a las utilizadas en el Paso 2 del Esquema de Reacción 1. De manera conveniente, el compuesto de la Fórmula Vb puede ser preparado directamente del compuesto de la Fórmula V sin aislar el compuesto de la Fórmula Va. En esta variante del proceso, la anilina es agregada directamente a la mezcla de reacción después de la introducción del grupo Lg que se puede desplazar al compuesto de la Fórmula V. Paso 3: Remoción del grupo protector hidroxi utilizando técnicas convencionales. Por ejemplo, cuando Pg1 es un grupo acilo mediante la hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de litio, de sodio o de amoníaco. Paso 4: Los grupos de desplazamiento adecuados representados por Lg1 incluyen, por ejemplo, halógeno, alcanosulfoniloxi o arilsulfoniloxi. Un grupo Lg1 particular es seleccionado de cloro, bromo, metanosulfoniloxi, 4-nitrobencenosulfoniIoxi y tolueno-4-sulfoniloxi, más particularmente Lg1 es seleccionado de metanosulfoniloxi, 4-nitrobencenosulfoniloxi y tolueno-4-sulfoniloxi. La reacción se lleva a cabo de manera ventajosa en la presencia de una base. Las bases adecuadas son como las que se definieron anteriormente en relación a la reacción de los compuestos de las Fórmulas II y III, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino o metal de tierra alcalina, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o carbonato de calcio o un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo, hidróxido de sodio. La reacción es efectuada de manera adecuada en la presencia de un solvente o diluyente inerte, por ejemplo, un alcanol o éster, tal como metanol, etanol, 2-propanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno, o (de manera conveniente) un solvente dipolar aprótico, tal como ü, .-dimet¡lformamida, N., .-dimetilacetamida, _-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se efectúa de manera conveniente en un rango de temperatura de por ejemplo, 10°C a 150°C (o el punto de ebullición del solvente), de manera adecuada en un rango de 70°C a 110°C. Paso 5: La remoción del grupo protector amina, Pg utilizando métodos convencionales. Por ejemplo, cuando Pg es un grupo BOC mediante el tratamiento del compuesto de la Fórmula Ve con un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico. Los materiales de partida utilizados en los Esquemas de Reacción 1 y 2 son conocidos o pueden ser preparados utilizando procesos conocidos para la preparación de compuestos análogos. Los ejemplos de los métodos adecuados para la preparación de los materiales de partida y los intermediarios se ilustran a continuación en los Ejemplos. En la sección del proceso anterior y posterior, la expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente el cual no reacciona con los materiales de partida, reactivos, intermediarios o productos de una manera en la cual afecta de manera adversa el rendimiento de producto deseado. Las personas expertas en la técnica apreciarán que, con el objeto de obtener compuestos de la presente invención en una alternativa y en algunas ocasiones, de una manera más conveniente, los pasos individuales del proceso mencionados anteriormente pueden ser realizados en un orden diferente y/o las reacciones individuales pueden ser realizadas en etapas diferentes de la ruta general (por ejemplo, las transformaciones químicas pueden ser realizadas en intermediarios diferentes a los asociados anteriormente con una reacción particular). Ensayos Biológicos Los siguientes ensayos pueden ser utilizados para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de las cinasas de tirosina erbB, como inhibidores in-vitro de la proliferación de las células KB (células de carcinoma humano naso-faríngeo) y como inhibidores ¡n vivo en el crecimiento en ratones naturales de los xenógrafos de las células de tumor Lo Vo (adenocarcinoma colo-rectal). a) Ensayos de Fosforilación de la Cinasa de Tirosina de Proteína Esta prueba mide la capacidad de los compuestos para inhibir la fosforilación de una tirosina que contiene un substrato de polipéptido por una enzima de cinasa de tirosina erbB. Los fragmentos intracelulares recombinantes de EGFR, erbB2 y erbB4 (números de acceso X00588, X03363 y L07868 respectivamente) fueron clonados y expresados en el sistema de baculovirus/Sf21. Los lisatos fueron preparados de estas células mediante el tratamiento de un regulador de lisis con hielo frío (20mM de ácido N-2-hidroxietilpiperizina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) pH7.5, 150Mm de NaCI, 10% de glicerol, 1% de Tritón X-100, 1.5 mM de MgCI2, 1mM de éter de etilénglicol-bis(p-aminoetil) ácido ?',?',?',?'- tetraacético (EGTA), más los inhibidores de proteasa y luego fueron disociados mediante centrifugación. La actividad constitutiva de la cinasa de la proteína recombinante fue determinada por su capacidad para fosforilar un péptido sintético (formado de un copolímero aleatorio de Ácido Glutámico, Alanina y Tirosina en una proporción de 6:3:1). Específicamente, se recubrieron inmunoplacas de 96-depósitos axisorb ™ con el péptido sintético (0.2µg del péptido en una solución salina regulada por fosfato 100µ? (PBS) y fueron incubados a una temperatura de 4°C durante la noche). Las placas fueron lavadas con PBS-T (salina regulada por fosfato con 0.5% de Tween 20), luego 50mM de HEPES pH 7.4 a temperatura ambiente para remover cualquier péptido sintético excedente no enlazado. La actividad de la cinasa de tirosina EGFR, ErbB2, ó ErbB4 fue evaluada mediante la incubación en las placas recubiertas con el péptido durante 20 minutos a una temperatura de 22°C en 100mM de HEPES pH 7.4, trisfosfato de adenosina (ATP) en una concentración Km para la enzima respectiva, 10mM MnCI2, 0.1mM Na3 V04, 0.2 mM de DL-ditiotreitol (DTT), 0.1% Tritón X-100 con el compuesto de prueba en DMSO (concentración final de 2.5%). Las reacciones fueron terminadas mediante la remoción de los componentes líquidos del ensayo seguido por el lavado de las placas con PBS-T. El producto fosfo-péptido inmovilizado de la reacción fue detectado mediante métodos ¡nmunológicos. En primer lugar, las placas fueron incubadas durante 90 minutos a temperatura ambiente con anticuerpos anti-fosfotirosina primarios que fueron originados en el ratón (4G10 de Upstate Biotechnology). Después del lavado extenso, las placas fueron tratadas con un anticuerpo secundario anti-ratón de oveja conjugado de Peroxidasa de Rábano (HRP) (NXA931 de Amersham) durante 60 minutos a temperatura ambiente.

Después del lavado adicional, la actividad del HRP de cada depósito de la placa fue medida colorimétrícamente utilizando cristales de sal de diamonio de sulfonato de 22'-Azino-di-[3-etilbenztiazolina (6)] (ABTS™ de Roche) como substrato. La cuantificación del desarrollo del color y por lo tanto, la actividad de ia enzima fueron logradas mediante la medición de la absorbancia en 405 nm en un lector de microplacas ThermoMax de Molecular Devices. La inhibición de la cinasa para un compuesto determinado fue expresada como un valor IC50. Éste fue determinado mediante el cálculo de la concentración del compuesto que fue requerida para producir 50% de inhibición de la fosforilación en este ensayo. El rango de fosforilación fue calculado de los valores de control positivo (vehículo más ATP) y negativo (vehículos menos ATP). b) Ensayo de proliferación de células KB conducida por EGFR Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la proliferación de las células KB (carcinoma humano naso-faríngeo obtenido del American Type Cuture Collection (ATCC)). Las células KB fueron cultivadas en un medio Eagle modificado con Dulbecco (DMEM) con un contenido de suero fetal bovino de 10%, 2mM de glutamina y aminoácidos no esenciales a una temperatura de 37°C, en un 7.5% de C02 en un incubador de aire. Las células fueron recolectadas de los frascos del material utilizando ácido Tripsin/etilaminadiaminatetraacético (EDTA). La densidad de las células fue medida utilizando un hemocitómetro y la viabilidad fue calculada utilizando una solución de azul triptano antes de ser sembradas en una densidad de 1.25x103 células por depósito de una placa de 96 depósitos en DMEM con un contenido de 2.5% de suero cortado con carbón, 1mM de glutamina de aminoácidos no esenciales a una temperatura de 37°C en 7.5% de C02 y se permitió que se asentara durante 4 horas. Después de la adhesión a la placa, las células son tratadas con o sin EGF (concentración final de 1ng/ml), y con o sin el compuesto en un rango de concentración en dimetilsulfóxido (DMSO) (0.1% final) antes de la incubación durante 4 días. Después del período de incubación, los números de células fueron determinados mediante la adición de 50µ? de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-d¡feniltetrazolio bromuro (MTT) (material 5mg/ml) durante 2 horas. La solución de MTT entonces fue punteada, la placa fue golpeada suavemente en seco y las células disueltas al momento de la adición de 100µ de DMSO. La absorbancia de las células solubilizadas fue leída en 540nm utilizando un lector de placa ThermoMax de Moléculas Devices. La inhibición de la proliferación fue expresada como un valor IC50. Éste fue determinado mediante el cálculo de la concentración del compuesto que fue requerida para producir 50% de inhibición de la proliferación. El rango de proliferación fue calculado de los valores de control positivo (vehículo más EGF) y negativo (vehículo menos EGF). c) Ensayo de las células fosfo-erbB2 del clon 24 Este ensayo del punto final de inmunofluorescencia mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la fosforilación de erbB2 en una línea celular derivada de MCF7 (carcinoma de mama) la cual fue generada transfectando células CF7 con la longitud total del gen erbB2 utilizando métodos estándar para producir una línea celular que sobre-expresa la longitud total de la proteína erbB2 del tipo natural (en lo sucesivo células del 'Clon 24'). Las células de clon 24 fueron cultivadas en un Medio de Crecimiento (un medio Eagle modificado con Dulbecco libre de fenol rojo (DMEM) con un contenido de 10% de suero fetal bovino, 2mM de glutámina y 1.2 mg/ml de G418), en un 7.5% de CO2 en un incubador de aire a una temperatura de 37°C. Las células fueron recolectadas de los matraces de material de T75 lavándolas una vez con PBS (solución salina regulada por fosfato, pH7.4,Gibco No. 10010-015) y recolectadas utilizando 2mls de Tripsina (1.25mg/ml)/ácido etilaminadiaminatetraacético (EDTA) (0.8mg/ml) en solución. Las células se volvieron a suspender en el medio de proliferación. La densidad celular fue medida utilizando un hematocitómetro y la viabilidad fue calculada utilizando una solución de Azul Tripano antes de ser diluida adicionalmente en el Medio de Proliferación y sembrada en una densidad de 1x104 células por depósito (en 10?µ?) en placas de 96 depósitos con el fondo claro (Packard, No. 6005182). Tres días después, el medio de proliferación fue removido de los depósitos y remplazado por 100µ? de Medio de Ensayo (DMEM libre de fenol rojo, 2mM de glutamina, 1.2mg/ml G418), ya sea con o sin el compuesto inhibidor de erbB. Las placas fueron regresadas al incubador durante 4 horas, y luego se les agregaron 20µ? de una solución de formaldehído al 20% en PBS a cada depósito y la placa se dejó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solución de fijación fue removida con una pipeta de canales múltiples, se le agregaron 100µ? de PBS a cada depósito y luego removidas con una pipeta de canal múltiple y luego se le agregaron 50µ? de PBS a cada depósito. Luego las placas fueron selladas y almacenadas hasta por 2 semanas a una temperatura de 4°C. La inmunotinción se realizó a temperatura ambiente. Los depósitos fueron lavados una vez con 200µ? de PBS/Tween 20 (de hecho agregando 1 saco de PBS/Tween en polvo seco (Sigma, No.P3563), a 1L de H20 destilado doble) utilizando un lavador de placas y luego se le agregaron 200µ? de Solución de Bloqueo (leche desgrasada seca Marvel al 5% (Nestle) en PBS/Tween 20) e incubadas durante 10 minutos. La Solución de Bloqueo fue removida utilizando un lavador de placa y 200µ? de una solución de Tritón X-100/PBS al 0.5% la cual fue agregada para permeabilizar las células. Después de 10 minutos, la placa fue lavada con 200µ? de PBS/Tween 20 y luego se le agregaron 200µ? de Solución de Bloqueo una vez más y fueron incubadas durante 15 minutos. Después de la remoción de la solución de Bloqueo con el lavador de placas, se le agregaron 30µ? del anticuerpo IgG ErbB2 anti-fosfo policlonal de conejo (epítope de fosfo-Tyr 1248, Santa Cruz, No. SC-12352-R), diluido en 1:250 de Solución de Bloqueo, y se le agregaron a cada depósito y se incubaron durante 2 horas. Luego esta solución primaria de anticuerpos fue removida de los depósitos utilizando un lavador de placas seguido por dos lavados de 200µ? de PBS/Tween 20 utilizando un lavador de placas. Luego se agregaron 30µ? del anticuerpo secundario IgG anti-conejo cabra Alexa-Fluor 488 (Muestras Moleculares, No. A-11008), diluidas con 1:750 de Solución de Bloqueo, a cada depósito. De ahora en adelante, donde quiera que fuera posible las placas fueron protegidas de la exposición a la luz, y en esta etapa, sellando con una cinta de soporte negra. Las placas fueron incubadas durante 45 minutos, y luego la solución del anticuerpo secundario fue removida de los depósitos seguida por dos lavados de 200µ? de PBS/Tween 20 utilizando el lavador de placas. Luego se le agregaron 100µ? de PBS a cada placa, se incubaron durante 10 minutos y se removieron utilizando el lavador de placas. Luego se agregaron 100µ? de PBS adicionales a cada placa y entonces, sin incubación prolongada, fueron removidas utilizando el lavador de placas. Luego se agregaron 50µ? de PBS a cada depósito y las placas se volvieron a sellar con la cinta de soporte negra y se almacenaron hasta por 2 días a una temperatura de 4°C antes del análisis. La señal de fluorescencia de cada depósito fue medida utilizando un instrumento Acumen Explorer de (Acumen Bioscience Ltd.), un lector de placa que puede ser utilizado para cuantificar rápidamente las características de las imágenes generadas por la exploración por láser. El instrumento fue ajustado para medir el número de objetos fluorescentes arriba de un valor de umbral previamente establecido, y esto produjo una medida de la consideración de fosforilación de la proteína de erbB2. Los datos de respuesta a la dosis de fluorescencia obtenidos con cada compuesto fueron exportados en un paquete de software adecuado (tal como Origin) para realizar el análisis de fijación de la curva. La inhibición de la fosforilación del gen erbB2 fue expresada como un valor IC50. Éste se determinó mediante el cálculo de la concentración del compuesto que fue requerida para producir 50% de inhibición de la señal de fosforilación de erbB2. d) Ensayo de Xenoinjerto in vivo Este ensayo mide la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir el crecimiento de un tumor LoVo (adenocarcinoma colorectal obtenido de ATCC), en ratones atímicos Suizos hembras (Alderley Park, genotipo nu/nu). Los ratones atímicos Suizos hembras (genotipo nu/nu) fueron criados y mantenidos en el Parque Alderley en aisladores de presión negativa (PFI Systems Ltd.)- Los ratones fueron alojados en una instalación de barrera con ciclos de 12 horas de luz/obscuridad y se les suministró comida y agua esterilizada ad libitum. Todos los procedimientos se realizaron en ratones de por lo menos 8 semanas de edad. Las células del tumor LoVo (adenocarcinoma colorectal obtenidas del ATCC) los xenoinjertos fueron establecidos en un flanco de obstaculación de los ratones donantes mediante las inyecciones subcutáneas de 1x107 de células recientemente cultivadas en 100µ? de un medio libre de suero por animal. En el día 5 después del implante, los ratones se colocaron de manera aleatoria en grupos de 7 antes del tratamiento con el compuesto o el control de vehículo que fue administrado una vez al día en una dosis de 0.1ml/10g de peso corporal. El volumen del tumor fue valuado dos veces a la semana mediante la medición del calibre Vernier bilateral, utilizando la fórmula (longitud x ancho) x (longitud x ancho) x (p/6), en donde la longitud fue el diámetro más largo a lo ancho del tumor, y el ancho fue la perpendicular correspondiente. La inhibición del crecimiento del inicio del estudio fue calculada mediante la comparación de los cambios promedio en el volumen del tumor para el control y los grupos tratados, y la importancia estadística entre los dos grupos fue valuada utilizando la prueba r del estudiante. e) Ensayo de Inhibición del Canal de Potasio Codificado por hERG Este ensayo determina la capacidad del compuesto de prueba para inhibir el flujo de la corriente de la cola a través del gen humano éter-a-go-go- correlacionado con el éter (hERG)-del canal de potasio codificado. Las células de riñon embrionario humano (HEK) que expresan el canal codificado por hERG se cultivaron en un Medio Eagle Mínimo Esencial (EMEM; Sigma-Aldrich número de catálogo M2279), suplementado con 10% de Suero Fetal de Becerro (Labtech International; número de producto 4-101-500), 10% de un suplemento libre de suero M1 (Egg Technologies; producto número 70916) y 0.4 mg/ml de Geneticina G418(S¡gma-Aldrich; número de catálogo G7034). Uno o dos días antes de cada experimento, las células fueron separadas de los matraces de cultivo de tejidos con Accutase (TCS Biologicals) utilizando métodos estándar de cultivo de tejidos. Luego se pusieron en tiras de cubierta de vidrio que reposan en los depósitos en una placa de 12 depósitos y fueron cubiertos con 2ml del medio de cultivo. Por cada célula registrada, fue colocada una cubierta de cultivo de vidrio que contiene las células en el fondo de una cámara Perspex con un contenido de la solución del baño (ver más adelante) a temperatura ambiente (~20°C). Esta cámara fue fijada a la etapa de un microscopio de contraste de fase invertido. Inmediatamente después de colocar la tira de cubierta en la cámara, la solución del baño fue perfundida dentro de la cámara desde un depósito alimentado por gravedad durante 2 minutos en un índice de ~2m1/min. Después de este tiempo la perfusión se detuvo. Una pipeta de parche hecha de un tubo de vidrio de borosilicato (GC120F, Harvard Apparatus) fue llenada con una solución de pipeta (ver lo siguiente) utilizando un extractor de micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co). La pipeta fue conectada a la etapa superior del amplificador del sujetador del parche (Axopatch 200B, Axon Instruments) por medio de un cable de cloruro de plata/plata. La conexión a tierra de la etapa principal fue conectada al electrodo de tierra. Esto consistía de un cable de cloruro de plata/plata incrustado en un agar al 3% hecho con el 0.85% de cloruro de sodio. Las células fueron registradas en la configuración de célula total de la técnica de sujeción del parche. Después de la "rotura" esto se hizo en un potencial de sujeción de - 80 mV (ajustado por el amplificador) y los ajustes apropiados de los controles de resistencia y capacitancia de la serie, el software de electrofisiología (Clampex, Axon Instruments) se utilizó para ajustar un potencial de sujeción (-80 mV) y para proporcionar el protocolo de voltaje. Este protocolo fue aplicado cada 15 segundos y consistió de una etapa de 1 s en + 40 mV seguida por una etapa de 1 s en - 50mV. La respuesta de la corriente a cada protocolo de voltaje impuesto fue filtrada por un filtro de paso bajo por el amplificador de un kHz. La señal filtrada entonces fue adquirida en línea, digitalizando esta señal análoga del amplificador con un análogo para el convertidor digital. La señal digitalizada entonces fue capturada en una computadora que ejecuta el software Clampex (Axon Instruments). Durante el potencial de sujeción y la etapa para + 40mV, la corriente fue muestreada en un kHz. El índice de muestreado entonces fue ajustado en 5kHz por el resto de protocolo de voltaje. Las composiciones, pH y osmolaridad de las soluciones del baño y la pipeta están tabuladas en las siguientes tablas.

Sal Pipeta (mMj Baño (mM) NaCI . 137 KCI 130 4 MgCI2 1 1 CaCI2 - 1.8 HEPES 10 10 glucosa - 10 Na2ATP 5 - EGTA 5 - La amplitud de la corriente de cola del canal de potasio codificada por hERG después del paso de +40mV a + 50mV fue registrada en línea por el software Clampex (Axon Instruments). Después de la estabilización de la amplitud de la corriente de cola, a la célula se le aplicó una solución de baño con un contenido del vehículo para la substancia de prueba. Proporcionar la aplicación del vehículo no tuvo un efecto importante en la amplitud de la corriente de cola, y entonces se construyó una curva de efecto de concentración acumulativa para el compuesto. El efecto de cada concentración del compuesto de prueba fue cuantificada expresando la amplitud de la corriente de cola en la presencia de una concentración determinada del compuesto de prueba como un porcentaje del mismo en la presencia del vehículo. La potencia del compuesto de prueba (IC50) fue determinada adaptando los valores del porcentaje de inhibición que forman el efecto de concentración a una ecuación de 4 parámetros de Hill utilizando un paquete de adaptación de datos estándar. Si el nivel de la inhibición vista en la concentración de prueba más alta no excedió el 50%, no se produjo valor de potencia y se calculó un valor de porcentaje de inhibición de esa concentración. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la Fórmula I varían con el cambio estructural como era esperado, la actividad general poseída por los compuestos de la Fórmula I, se puede demostrar en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a), (b), (c), y (d):- Prueba (a):- IC50 en el rango de, por ejemplo, 0.001 a 0.1 µ?; Prueba (b):- IC50 en el rango de, por ejemplo, 0.001 a 0.1 µ?; Prueba (c):- IC50 en el rango de, por ejemplo, 0.1 a 10 µ?; Prueba (d).- actividad en el rango de, por ejemplo, 1 a 200 mg/kg/día; en la prueba (d) no se observó una toxicidad inaceptable fisiológicamente en la dosis efectiva para los compuestos probados de la presente invención. Por consiguiente, no se esperan efectos toxicológicos más adelante cuando un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente, sea administrado en los rangos de dosis que se definen más adelante. A modo de ejemplo, utilizando la Prueba (a) para la inhibición de la fosfoliración de la proteína de cinasa de tirosina EGFR y la Prueba (a) para la inhibición de la fosfoliración de la proteína de cinasa de tirosina erbB2 descritas anteriormente, el compuesto descrito en el ejemplo 1 produjo resultados IC50 que se muestran en la tabla A siguiente: Tabla A De acuerdo con aspecto adicional de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica la cual comprende un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se definió anteriormente en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden ser en una forma adecuada para el uso oral (por ejemplo, como tabletas, pildoras, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o de aceite, emulsiones, polvos o gránulos que se pueden dispersar, jarabes o elíxires) para uso tópico (por ejemplo, como crema, ungüento, gel, soluciones o suspensiones acuosas o en aceite), para la administración mediante inhalación (por ejemplo, como polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para la administración por medio de insuflación, (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para la administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa o aceitosa estéril para la dosificación intravenosa, subcutánea, o intramuscular o como un supositorio para la dosificación rectal). Las composiciones de la presente invención pueden ser obtenidas mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales, bien conocidos en la técnica. Por lo tanto, las composiciones pretendidas para el uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, saborizantes y/o conservadores. La cantidad del ingrediente activo que es combinada con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y la ruta de administración particular. Por ejemplo, una formulación pretendida para la administración oral a ios humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0.5mg a 0.5g del ingrediente activo (de una manera más adecuada de 0.5 a 100mg por ejemplo, de 1 a 30 mg) compuesto con una cantidad conveniente y apropiada de excipientes los cuales pueden variar de aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 98% de la composición total. El tamaño de la dosis para los propósitos terapéuticos o profilácticos de un derivado de quinazolina de la Fórmula I generalmente variará de acuerdo con la naturaleza y severidad de las condiciones, la edad y sexo del animal o paciente, y la ruta de administración, de acuerdo con los principios bien conocidos de medicina. Al usar un derivado de quinazolina de la Fórmula I para propósitos terapéuticos * o profilácticos, generalmente será administrado de modo que sea recibida una dosis diaria en un rango de por ejemplo, 0.1mg/kg a 75mg/kg de peso corporal, si se requiere en dosis divididas. Cuando es empleada la ruta parenteral se administrará en dosis generales más bajas. De este modo, por ejemplo, para la administración intravenosa será utilizada generalmente una dosis en el rango de por ejemplo, 0.1mg/kg a 30mg/kg de peso corporal. De manera similar, para la administración mediante inhalación, se utilizará una dosis en un rango de por ejemplo 0.05mg/kg a 25mg/kg de peso corporal. Sin embargo, la administración oral es la preferida, particularmente en la forma de tabletas. Generalmente, las formas de dosificación unitaria contendrán aproximadamente del 0.5mg a 0.5g de un compuesto de la presente invención. Hemos descubierto que los compuestos de la presente invención poseen propiedades anti-proliferativas, tales como propiedades anti-cáncer que se considera que surgen de la actividad inhibitoria de la cinasa de tirosina receptora de la familia erbB, particularmente la inhibición del receptor EGF (erB1) de cinasa de tirosina. Además, ciertos de los compuestos de acuerdo con la presente invención poseen una potencia substancialmente mejor contra la cinasa de tirosina receptora EGF, que contra otras enzimas de cinasa de tirosina, por ejemplo la erbB2. Dichos compuestos poseen una potencia suficiente contra la cinasa de tirosina receptora EGF que puede ser utilizada en una cantidad suficiente para inhibir la cinasa de tirosina receptora EGF mientras que demuestran poca o una actividad significativamente más baja contra otras enzimas de cinasa de tirosina, tal como la erB2. Dichos compuestos es probable que sean útiles para la inhibición selectiva de la cinasa de tirosina receptora en EGF y es probable que sean útiles para el tratamiento efectivo de, por ejemplo, los tumores promovidos por EGF.

Por consiguiente se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades y padecimientos médicos portados solamente o en parte por las cinasas de tirosina receptoras erbB (especialmente la cinasa de tirosina receptora EGF), es decir, los compuestos pueden ser utilizados para producir un efecto inhibitorio de la cinasa de tirosina receptora erbB en un animal de sangre caliente que necesita dicho tratamiento. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de células malignas caracterizado por la inhibición de una o más de las familias erbB de las cinasas de tirosina receptora. Particularmente, los compuestos de la presente invención pueden ser utilizados para producir un efecto anti-proliferativo y/o pro-apoptótico y/o anti-invasivo solos o en parte, por la inhibición de las cinasas de tirosina receptoras erbB. Particularmente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de una o más cinasas de tirosina receptoras erbB, tales como las cinasas de tirosina receptoras EGF y/o erbB2, y/o erbB4 (especialmente la cinasa de tirosina receptora EGF) que están comprendidas en los pasos de transducción de señal los cuales promueven la proliferación y supervivencia de estas células de tumor. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de la soriasis, la hiperplasia prostática benigna (BPH), la aterosclerosis y restenosis y/o el cáncer proporcionando un efecto anti-proliferativo particularmente en el tratamiento de cánceres sensibles a la cinasa de tirosina receptora erbB. Dichos tumores malignos o benignos pueden afectar cualquier tejido e incluyen tumores que no son sólidos, tales como la leucemia, el mieloma múltiple o linfoma, y también tumores sólidos como por ejemplo, del ducto biliar, de los huesos, la vejiga, cerebro/ CNS, de mama, colo-rectal, del endometrio, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, del pulmón, de las neuronas, del esófago, de los ovarios, pancreático, de la próstata, renal , de la piel, de los testículos, de la tiroides, del útero y de la vulva. De acuerdo con este aspecto de la presente invención se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarlo como un medicamento. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarlo en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. Por lo tanto, de acuerdo con este aspecto de la presente invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarlo en la producción de un efecto anti-proliferactivo de un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que necesita dicho tratamiento el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente. De acuerdo con una aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarlo en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de las cinasas de tirosina receptoras erbB, tal como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están involucrados en los pasos de transducción de señal que conducen a la proliferación de las células del tumor. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para la prevención o tratamiento de esos tumores que son sensibles a la inhibición de uno o más miembros de la familia erbB de cinasa de tirosina receptora, tales como EGFR y/o erbB2, y/o erbB4, (especialmente EGFR), que están involucrados en los pasos de transducción de señal que conducen a la proliferación y/o sobrevivencia de las células del tumor, en un animal a sangre caliente tal como el hombre, que necesita dicho tratamiento el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se describió anteriormente. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarse en la prevención o tratamiento de aquellos tumores que son sensibles a la inhibición de las cinasas de tirosinas receptoras erbB, tales como EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR), que están involucradas en los pasos de transducción de señal los cuales conducen a la proliferación de las células del tumor. De acuerdo con una aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarlo para proporcionar un efecto inhibidor de la cinasa de tirosina EGFR y/o erB2 y/o erbB4 (especialmente a EGFR). De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio de la cinasa de tirosina EGFR y/o una cinasa erbB2 o una erbB4 (especialmente una EGFR) en un animal de sangre caliente tal como el hombre, que lo necesita, cuya administración comprende a dicho animal una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describió anteriormente. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable para utilizarlo para producir un efecto inhibitorio de la cinasa de tirosina EGFR y/o erbB2 y/o erbB4 (especialmente EGFR).

De acuerdo con una característica adicional de la presente invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarlo para proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de la cinasa de tirosina EGFR. De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente, invención se proporciona un método para proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de la cinasa de tirosina EGFR en un animal de sangre caliente tal como el hombre que lo necesita, el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se definió anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional, de la presente invención se proporciona un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo para utilizarlo para proporcionar un efecto de inhibitorio selectivo de la cinasa de tirosina EGFR. La frase "un efecto inhibitorio selectivo de cinasa EGFR" significa que el derivado de quinazolina de la Fórmula I es más potente contra la cinasa de tirosina receptora EGF que lo que es contra otras cinasas. En algunos de los compuestos particulares de acuerdo con la presente invención que son más potentes contra la cinasa receptora EGF que contra otras cinasas de tirosina, tales como otras cinasas de tirosina receptoras erbB, particularmente la erbB2. Por ejemplo, un inhibidor selectivo de cinasa EGFR de acuerdo con la presente invención es por lo menos 5 veces, preferentemente por lo menos 10 veces más potente contra la cinasa de tirosina receptora EGF que lo que es contra la cinasa de tirosina erbB2, determinado de los valores IC50 relativos en los ensayos adecuados (por ejemplo, comparando el valor IC50 del ensayo de célula KB con el valor IC50 del ensayo de la célula fosfo-erbB2 del Clon 24 para un compuesto de prueba determinado, tal y como se describió anteriormente). De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se proporciona el uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describió anteriormente en la fabricación de un medicamento para utilizarlo en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, del ducto biliar, de los huesos, de la vejiga, de cerebro/CNS, de mama, colo-rectal, del endometrio, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, del pulmón, de las neuronas, del esófago, de los ovarios, pancreático, de la próstata, renal, de la piel, de los testículos, de la tiroides, del útero y de la vulva). De acuerdo con una característica adicional de este aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, del ducto biliar, de los huesos, de la vejiga, del cerebro/CNS, de mama, colorectal, del endometrio, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, del pulmón, de las neuronas, del esófago, de los ovarios, pancreático, de la próstata, renal, de la piel, de los testículos, de la tiroides, del útero y de la vulva), en un animal de sangre caliente tal como un hombre que necesita dicho tratamiento, el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se definió anteriormente. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarlo en el tratamiento de un cáncer (por ejemplo, un cáncer seleccionado de leucemia, mieloma múltiple, linfoma, del ducto biliar, de los huesos, de la vejiga, de cerebro/CNS, de mama, colo-rectal, del endometrio, gástrico, de cabeza y cuello, hepático, del pulmón, de las neuronas, del esófago, de los ovarios, pancreático, de la próstata, renal, de la piel, de los testículos, de la tiroides, del útero y de la vulva). Como se mencionó anteriormente el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico para una enfermedad particular necesariamente será variada dependiendo de, entre otros factores, el huésped tratado, la ruta de la administración y la severidad de la enfermedad que está siendo tratada. El tratamiento anti-proliferativo descrito anteriormente puede ser aplicado como una terapia sola o puede comprender, además del derivado de quinazolina de la presente invención, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencional. Dicha quimioterapia puede incluir uno o más de las siguientes categorías de agentes anti-tumores: (i) fármacos anti-proliferativos/antineoplásticos o combinaciones de los mismos, como se usa en la oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo, cis-platino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos tales como fluoropirimidinas similares a 5-flurouracil y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosida de citosina e hidroxiurea; antibióticos antitumor (por ejemplo, antraciclinas tales como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, vinca alcaloides como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides tales como taxol y taxotero); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotóxinas como etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan y camptotecina); (ii) agentes citostáticos tales como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), reguladores de disminución del receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant), anti-andrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenes (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa, tales como finasterida; (¡ii) agentes los cuales inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat e inhibidores de la función receptora del activador de plasminogen de urocinasa); (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, dichos inhibidores incluyen los anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, trastuzumab anticuerpo-erbb2 [Herceptin™ y cetuximab anticuerpo erbbl [C225]), inhibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores de cinasa de tirosina e inhibidores de cinasa de serina/treonina, por ejemplo, otros inhibidores de la familia del factor de crecimiento de la epidermis (por ejemplo, los inhibidores de la cinasa de tirosina de la familia EGFR, tales como N.-(3-cloro-4-fluorofenll)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N.-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; (v) agentes anti-angiogénicos, tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento vascular del endotelio, (por ejemplo, bevacizumab el anticuerpo del factor de crecimiento de la célula anti-vascular del endotelio [Avastin™], compuestos tal como los que se describen en las Solicitudes de Patente Internacionales documentos WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función a?ß3 de integrina y angiostatina); (vi) agentes de daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las Solicitudes de Patente Internacionales documentos WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que están dirigidas a los objetivos de la lista anterior, tal como ISIS 2503 y antisentido anti-ras; (viii) métodos de terapia genética, incluyendo por ejemplo, métodos para reemplazar los genes aberrantes tales como el p53 aberrante o BRCA1 ó BRCA2, GDEPT aberrantes (terapia de pro-fármacos de enzimas dirigidas al gen), tales como aquellos que utilizan deaminasa de citosina, cinasa de timidina o una enzima de nitro-reductasa bacteriana y métodos para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como la terapia genética de resistencia a fármacos múltiples; y (¡x) métodos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células del tumor del paciente, tales como la transfección con citocinas tales como interlucina 2, interlucina 4 o el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, métodos para disminuir la energía de la célula T, métodos que utilizan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas por citocina, métodos que utilizan líneas celulares de tumor transfectadas por citocina, y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos. Dicho tratamiento en conjunto puede ser logrado por medio de la dosificación simultánea, consecutiva o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dicha combinación de productos emplea los compuestos de la presente invención dentro del rango de dosificación aquí descrito y otros agentes activos farmacéuticamente dentro de su rango de dosificación aprobado. De acuerdo con este aspecto de la presente invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende el derivado de quinazolina de la Fórmula I tal y como se definió anteriormente, y un agente anti-tumor adicional, tal y como se definió anteriormente para el tratamiento conjunto del cáncer.

Aunque los derivados de quinazolina de la Fórmula I son principalmente de valor como agentes terapéuticos para utilizarse en animales de sangre caliente (incluyendo el hombre), también son útiles siempre que se requieran para inhibir los efectos de la cinasas de tirosina receptora erbB de la proteína. Por lo tanto, son útiles como estándares farmacológicos para utilizarlos en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la investigación de nuevos agentes farmacológicos.

Descripción Detallada de la Invención La presente invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos no limitativos en los cuales, a menos que se indique lo contrario: (i) las temperaturas se proporcionan en grados Celsius (°C); siendo llevadas a cabo las operaciones a temperatura ambiente, es decir, a una temperatura en un rango de 18°C a 25°C; (ii) las soluciones orgánicas fueron secadas sobre sulfato de magnesio anhidro; la evaporación del solvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (de 600 a 4000 Pascáis; 4.5-30mmHg) con una temperatura de baño de hasta 60°C; (iii) cromatografía significa cromatografía instantánea sobre gel de sílice; la cromatografía de capa delgada (TLC) se llevó a cabo sobre placas de gel de sílice; (iv) en general, el curso de las reacciones fue seguido por TLC, y/o LCMS analítico, y los tiempos de reacción se proporcionan solamente con propósitos de ilustración; (v) los productos finales tuvieron un espectro de resonancia magnética nuclear de protones (RMN) y/o datos de espectro de masa satisfactorios; (vi) los rendimientos son proporcionados solo para ilustración y no necesariamente aquellos que pueden ser obtenidos por el desarrollo de un proceso diligente; las preparaciones se repitieron, si se requería más material; (vi¡) cuando se proporcionan, los datos RMN se encuentran en la forma de valores delta para protones mayores de diagnóstico, proporcionados en partes por millón (ppm) en relación con tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno, determinados en 300 MHz utilizando perdeuterio de dimetil sulfóxido (DMSO-d6) como solvente a menos que se indique lo contrario; se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete, t, triplete; q, cuarteto; m, multipleto; b, amplio; (viii) los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se utilizaron unidades SI y símbolos; (ix) las proporciones del solvente se proporcionan en términos de volumen :volumen (v/v); y (x) el espectro de masa (MS) fue operado con una energía de electrón de un voltaje de 70 electrones en la modalidad de ionización química (Cl) utilizando una sonda de exposición directa y la ionización se efectuó mediante electro-rociado; se proporcionan valores para m/z; generalmente, solamente los iones que indican la masa de origen son los reportados; a menos que se especifique lo contrario, los iones de masa están marcados como (MH)÷; (xi) en donde la síntesis se describe como que es análoga a la descrita en un ejemplo anterior, las cantidades utilizadas son equivalentes de proporción milimolares a las utilizadas en el ejemplo anterior; (xii) los puntos de fusión no están corregidos y fueron determinados utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettier SP62 o un aparato de punto de fusión Buchi 535; y (xiíi) se utilizaron las siguientes abreviaturas: DMA N_, N.-dimetilacetamida HATU 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'- tetrametiluronio hexafluorofosfato IMS Espíritus industriales metilados IPA Alcohol isopropílico MeOH Metanol; y NMP N-metilpirrolidin-2-ona Ejemplo 1 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1 -(hidroxiacetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina Se agregó HATU (28.9 g) a una solución agitada de diclorhidrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)quinazolina (30 g), ácido glicólico (5.40 g) y di-isopropiletilamina (44.70 m!) en cloruro de metileno (900 mi). Después de 1.5 horas la mezcla de reacción fue lavada con una solución de hidróxido de sodio (2M), agua y salmuera saturada. El producto resultante entonces fue purificado mediante cromatografía instantánea sobre sílice eluyendo con 3% de MeOH/cloruro de metileno. Las fracciones que contienen el producto deseado fueron combinadas y reducidas al vacío para producir el compuesto del título en la forma de un sólido blanco el cual fue recristalizado a partir de acetonitrilo (29.6 g); Espectro RMN: (DMSO d6) 1.65-1.81 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.14 (d, 2H), 4.50 (t, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 9.55 (s, 1H); Espectro de Masa: (M + H)+ 460.94. Los materiales de partida del diclorhidrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)quinazolina fueron preparados de la manera siguiente: Se agregó 6-Acetoxi-4-cloro-7-metoxiquinazolina, (Ejemplo 25-5 del documento WO01/66099; 10. Og, 39.6 mmole) en porciones a una solución de amoníaco metanólico 7N agitada (220 mi) enfriada a 10°C en un baño de agua helada. Después de agitarla durante una hora el precipitado fue filtrado, lavado con éter dietílico, y secado completamente al vacío para producir 4-cloro-6-hidroxi-7- metoxiquinazolina (5.65 g, 67.8 %); Espectro RMN: (DMSO d6) 3.96 (s, 3H); 7.25 (s, 1H); 7.31 (s, 1H); 8.68 (s, 1H); Espectro de Masa: (M + H)+ 211. Se agregó lentamente Di-ter-butilazodicarboxilato (9.22 g) en cloruro de metileno (20 mi) a una suspensión agitada de 4-cloro-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (5.63 g), 4-hidroxi-1-ter-butoxicarbonilpiperidina (8.06 g) y trifenilfosfina (10.5 g) en cloruro de metileno (100 mi) a una temperatura de 5°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara a la temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces la mezcla de reacción fue evaporada al vacío y adsorbida sobre sílice y el producto fue eluido con isohexano/acetato de etilo/trietilamina (75/24/1 seguido por 70/29/1). Las fracciones que contienen el producto deseado fueron combinadas y evaporadas al vacío para producir ter-butil 4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il)ox¡]p¡peridina-1-carboxilato en la forma de un sólido blanco (10.3 g); Espectro RMN H: (DMSO d6) 1.40 (s, 9H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 2H), 3.20-3.31 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.89 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), Espectro de Masa: (M + H)+394. Se agregó clorhidrato 4.0M en Dioxano (4.0 mi) a una suspensión de ter-butil 4-[(4-cloro-7-metoxiquinazolin-6-il)oxi]piperidina-1 -carboxilato (2.62 g) y 3-cIoro-2-fluoroanilina (1.08 g) en iso-propanol (50 mi). La mezcla de reacción fue agitada y calentada a una temperatura de 100°C durante 2 horas. El precipitado amarillo fue filtrado caliente y lavado con isopropanol seguido por éter dietílico y secado al vacío para producir 6-(piperidin-4-iloxi)-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazol¡na en la forma de sal de di-clorhidrato (2.38 g); Espectro RMN H: (DMSO d6) 1.84-1.99 (m, 2H), 2.22-2.33 (m, 2H), 3.12-3.33 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 5.08 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.62 (t, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.84-8.94 (m, 2H), 8.99-9.11 (m, 1H); Espectro de Masa : (? + ? 403. Ejemplo 2 Sal de dihidrato de L-tartarato 4~(3-Cloro-2-f luoroanilino)-6-[1 -(hidroxiacetil)piperidin-4-iloxi-7-metoxiquinazolina Una solución de ácido L-tartárico (0.85 g) en agua (5 mi) fue agregada a 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1 - (hidroxiacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (2.5 g) en IMS (25 mi) a una temperatura de 80°C. Después de agitarla a una temperatura de 80°C durante 5 minutas, la solución fue enfriada a temperatura ambiente durante 1 hora. A una temperatura de alrededor de los 45°C, el sólido se cristalizó. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de un enfriamiento a una temperatura de 0o a 5°C. El sólido fue filtrado y lavado con IMS (2 x 7.5 mi). El sólido fue secado a una temperatura de 50°C al vacío a un peso constante para producir el compuesto del título (3.13 g; rendimiento 89.3%). Espectro RMN: (DMSO d6) 1.63-1.81 (m, 2H); 1.98-2.11 (m, 2H), 3.28-3.45 (m, 2H); 3.59-3.67 (m, 1H); 3.83-3.90 (m, 1H), 3.95 (s, 3H); 4.14 (s, 2H); 4.32 (s, 2H), 4.55 (bs, 1H), 4.77 (m, 1H); 7.24 (s, 1H); 7.29 (t, 1H); 7.47-7.56 (m, 2H); 7.89 (s, 1H), 8.39 (s, 1H) 9.62 (bs, 1H); Punto de Fusión: Presentación 128.8°C pico 137.4°C. Ejemplo 3 Sal de maleato de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1 -(h i droxiacetil)pi pe ridin-4-ilox¡]-7-metoxi quinazo lina Una solución de ácido maleico (0.66 g) en IMS (10 mi) se agregó a 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1 - (hidroxiacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metox¡quinazolina (2.5 g) en IMS (25 mi) a una temperatura de 80°C. Se le agregó agua (3 mi). Después de agitar la mezcla a una temperatura de 80°C durante 5 minutos, la solución fue enfriada a temperatura ambiente durante 1 hora. En una temperatura de aproximadamente 50°C, se cristalizó un sólido. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos antes del enfriamiento a una temperatura de 0°C a 5°C. El sólido fue filtrado y lavado con IMS (2 x 7.5 mi). El sólido fue secado al vacío a peso constante a una temperatura de 50°C. Entonces el sólido fue calentado en IPA acuoso al 10% a una temperatura de 82°C a 85°C durante 1 hora, antes de enfriarlo a la temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido fue filtrado y lavado con IPA (2 x 5 mi). El sólido fue secado al vacío a peso constante a una temperatura de 50°C para producir el compuesto del título (1.63 g; 52.3% rendimiento); Espectro RMN: (DIVISO d6) 1.63-1.82 (m, 2H); 2.00-2.10 (m, 2H); 3.28-3.45 (m, 2H); 3.59-3.67 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.14 (s, 2H); 4.79 (m, 1H); 6.19 (s, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.33 (t, 1H); 7.52-7.59 (m, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.54 (s, 1H) 10.14 (bs, 1H); Punto de Fusión: Presentación 165.4°C, pico 169.7°C. Ejemplo 4 Sal de metanosulfonato de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1 -(hidroxiacetil)pi eridin-4-ilox¡]-7-metoxiquinazolina Ejemplo 4.1 Una solución de ácido metanosulfónico (1.02 g) en agua (7 mi) fue agregada a 4-(3-cloro-2-fiuoroanilino)-6-[1 -hidroxiacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (4.6 g) en IPA (25 mi) a una temperatura de 40°C. La mezcla fue calentada a una temperatura de 80°C durante la cual se disolvieron los sólidos. La solución fue filtrada en un recipiente limpio manteniendo la solución a una temperatura superior a 50°C. Después de un lavado de línea de IPA acuoso al 15% (18 mi), los filtrados combinados y lavados fueron calentados a una temperatura de 40°C. Al momento de la agitación, se cristalizó un sólido. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente durante 30 minutos, agitada en esta temperatura durante 1 hora. El sólido fue filtrado, lavado con IPA (2 x 7 mi) y secado al vacío a peso constante a una temperatura de 50°C para producir la sal de metanosulfonato de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1 -(hidroxiacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (4.66 g; 83% rendimiento); Espectro RMN: (DMSO d6) 1.63-1.81 (m, 2H), 2.00-2.14 (m, 2H); 2.34 (s, 3H); 3.30-3.48 (m, 2H); 3.57-3.69 (m, 1H); 3.80-3.90 (m, 1H); 4.03 (s, 3H); 4.14 (s, 2H); 4.87 (m, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.68 (t, 1H); 8.11 (s, 1H), 8.85 (s, 1H) 11.24 (bs, 1H); Punto de Fusión: Presentación 228.9°C, pico 232°C. Ejemplo 4.2 Se disolvió 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1 -(hidroxiacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (25 g) en NMP (125 mi) mediante calentamiento a una temperatura de 35°C a 40°C. La solución resultante fue filtrada a un recipiente limpio manteniendo la temperatura en un rango de 35°C a 40°C. Después del lavado de línea del NMP (25 mi), se le agregó ácido metanosulfónico (5.48 g) seguido por IMS (150 mi). La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente durante 2 horas durante cuyo tiempo se cristalizó la sal de metanosulfonato. La mezcla de reacción fue enfriada adicionalmente a una temperatura de 0°C a 5°C. Los sólidos fueron filtrados, lavados con IMS (2 x 50 mi) y secados al vacío a peso constante a una temperatura de 55°C para producir sal de metanosulfonato de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1 - (hidroxiacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (26.48 g; rendimiento 87.6%); Espectro RMN: (DMSO d6) 1.62-1.81 (m, 2H); 2.00-2.15 (m, 2H); 2.36 (s, 3H); 3.29-3.48 (m, 2H); 3.57-3.68 (m, 1H); 3.80-3.90 (m, 1H); 4.03 (s, 3H), 4.14 (s, 2H); 4.89 (m, 1H); 7.38 (s, 1H); 7.40 (t, 1H); 7.60 (t, 1H); 7.68 (t, 1H); 8.12 (s, 1H); 8.86 (s, 1H) 11.24 (bs, 1H); Punto de Fusión: Presentación 230.5°C, pico 232°C. Ejemplo 5 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-[1 -(hidroxiacetil)-piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina El solvato de etanol de diclorhidrato de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piper¡din-4-iloxi)-quinazolina (91.8 g), 4-(dimet¡lamino)piridina (73.3 g) y acetonitrilo (330 mi) fueron agitados a una temperatura de 20°C a 25°C bajo nitrógeno. Se agregó cloruro de acetoxiacetilo (28 mi) manteniendo una temperatura menor de 30°C, seguido por un lavado de la línea de acetonitrilo (37 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 60 minutos antes de que se le agregará agua (250 mi), y solución de hidróxido de sodio 47% p/p (77.2 mi) seguido por un lavado de línea de agua (25 mi), manteniendo la temperatura en una temperatura menor de 30°C. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 120 minutos antes de que se separara la capa acuosa inferior. Se agregó agua (735 mi) a la capa orgánica y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente hasta que se cristalizó el sólido. El sólido fue filtrado, lavado con acetonitrilo acuoso al 50% (2x 90 mi), y luego secado en un horno de vacío en una temperatura entre 50°C y 55°C, para producir el compuesto del título (65.8 g; rendimiento 83.9%); punto de fusión 195.5 a 196.5°C; Espectro RMN: (DMSO d6) 1.64-1.83 (m, 2H); 1.98-2.14 (m 2H); 3.28-3.48 (m, 2H); 3.57-3.67 (m, 1H), 3.81-3.92 (m, 1H); 4.00 (s 3H); 4.14 (s, 2H); 4.81 (m 1H); 7.27 (s1H); 7.36 (t, 1H); 7.54-7.64 (m 2H); 8.00 (s, 1H); 8.66 (s 1H); Espectro de Masa: (M + H)+ 460.9. El material de partida del solvato de etanol de diclorhidrato de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)-quinazolina fue preparado de la manera siguiente. Paso 1: Preparación de 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina La 6-Acetoxi-7-metoxi-4(1 H)-quinazolinona (150 g; preparada tal y como se describe en el documento W096/15118, Ejemplo 39 del mismo), N , N-diisopropiletilamina (123 mi) y tolueno (1275 mi) fueron agitados a una temperatura ambiente de 70°C, bajo nitrógeno. Se le agregó a la pasta oxicloruro fosforoso (150 mi) durante 15 minutos a una temperatura de 70°C, La mezcla se mantuvo en una temperatura de 70°C durante 2 horas para completar la clorinación. Se formó una solución café oscura después de 30 minutos de la adición del oxicloruro fosforoso. Se le agregó tolueno (680 mi) a la mezcla de reacción, seguido por la adición de 3-cloro-2-fluoroanilina (78 mi) durante 10 minutos a una temperatura de 70°C. Al terminar la adición, se precipitó un sólido resultante que dio como resultado una pasta color beige. La pasta se mantuvo a una temperatura de 70°C durante 1 hora y luego fue enfriada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue filtrada y lavada con tolueno (2 x 300 mi), IMS acuoso (2 x 450 mi e IMS (2 x 450 mi). Se dejó que el sólido se extractara en seco en el filtro durante la noche para producir la sal de clorhidrato de 6-acetoxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina; Espectro RMN: (DMSO d6) 2.39 (s, 3H); 4.02 (s, 3H); 7.36 (t, 1H); 7.58 (s, 1H); 7.64 (t, 1H); 8.79 (s, 1H) 8.91 (s, 1H); 11.93 (bs 1H); Espectro de Masa: M + H 362. La sal de clorhidrato de 6-Acetoxi-4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolina (aproximadamente 253 g), metanol (1900 mi) y agua (632.5 mi) fueron agitados a temperatura ambiente. Se le agregó en forma de gotas una solución de hidróxido de sodio (47% p/p; 108 mi) a la mezcla de reacción calentada a una temperatura de 60°C para formar una solución oscura. La solución se mantuvo en una temperatura de 60°C durante 1 hora y luego fue colada a un recipiente limpio. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente antes de que se cargara ácido acético (72.8 mi). El sólido precipitado fue filtrado, lavado con metanol acuoso al 50% (500 mi) y metanol (500 mi), y luego secado en un horno de vacío a una temperatura de 45°C, para producir la 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina; (204.8 g; rendimiento 75.7%); Punto de fusión 265 a 268°C; Espectro RMN: (DIVISO d6) 4.01 (s, 3H); 7.24 (s, 2H); 7.32 (t, 1H); 7.51-7.56 (m, 2H); 7.78 (s, 1H); 8.58 (s, 1H); Espectro de Masa: (M + H)+ 320. Paso 2: Preparación de ter-butil 4-r4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-ilox¡lpiperid¡na-1 -carboxilato Se agitaron 4-(3-Cloro-2-fluoroanilino)-6-hidroxi-7-metoxiquinazolina (116.7 g), ter-butil 4-metilsulfoniloxipiperidina 1 -carboxilato (153.1 g), carbonato de potasio (75.7 g) y NMP (700 mi), a una temperatura de 100°C a 105°C, bajo nitrógeno durante 24 horas. La mezcla fue enfriada a una temperatura de 75°C a 80°C antes de que se le agregara agua (1080 mi) mientras se mantenía la temperatura arriba de 70°C. La mezcla fue agitada a una temperatura de 70°C a 75°C durante 90 minutos y luego enfriada a una temperatura de 20°C a 25°C. El sólido resultante fue filtrado, lavado con agua (2 x 175 mi), y luego secado en un horno de vacío en una temperatura entre 50°C y 55°C para producir ter-butil 4-[4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi]piperidina-1 -carboxilato; (174.4 g; rendimiento 95%); Punto de fusión: 192 a 193.5°C; Espectro RMN: (DMSO d6) 1.40-.142(d, 9H); 1.62-1.72 (m, 2H); 1.99-2.08 (m, 2H); 3.24-3.33 (m, 2H); 3.65-7.73 (m, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.76 (m 1H); 7.28 (s; 1H); 7.37 (t, 3H); 7.56 (t, 1H); 7.63 (t, 1H), 8.01 (s, 1H); 8.72 (s 1H); Espectro de Masa: (M + H)+ 503. Paso 3: Preparación de solvato de etanol de diclorhidrato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6- (piperidin-4-iloxi)-auinazolina Se agitaron ter-Butil 4-[4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxiquinazolin-6-iloxi]piperidina-1 -carboxilato (107.9 g), etanol (1208 mi), ácido clorhídrico concentrado (67 mi) y se efectuó un lavado de línea de etanol (100ml), que fueron agitados a una temperatura de 70°C a 75°C durante 2 horas. La mezcla fue enfriada a una temperatura de 60°C durante 1 hora, antes de que se agregara una semilla de diclorhidrato1 de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-4-iloxi)-quinazolina que fue agregado y luego enfriado a una temperatura de 0°C a 5°C durante 3 horas. El sólido resultante fue filtrado, lavado con etanol (2 x 100 mi), y luego secado al vacío en un horno a una temperatura de 50°C y 55°C para producir el solvato de etanol de diclorhidrato de 4- (3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-(piperidin-4-ilox¡)-quinazolina; 94.3 g; rendimiento 81.4%); Punto de fusión: 212 a 214°C; Espectro RMN: (DMSO d6) 1.89-2.00 (m, 2H); 2.26-2.35 (m, 2H); 3.16-3.35 (m, 4H); 4.02 (s, 3H); 5.09 (s, 1H); 7.36 (t, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.52 (t, 1H); 7.64 (t, 1H); 8.83 (s 1H); 8.88-8.97 (m, 2H); 9.09 (bs, 1H); Espectro de Masa: (M + H)+ 403. Nota 1: Los cristales sembrados utilizados fueron obtenidos utilizando la misma síntesis descrita anteriormente, pero sin la adición de cristales de semilla y enfriamiento lento. Ejemplo 6 Fosfato de dihidrógeno de 2-[4-{4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-6-¡loxi}piperidin-1 -il]-2-oxoetil Se agregó cloruro de hidrógeno 4M en 1,4 dioxano (1.95 mi) a una solución agitada de fosfato de ter-butil 2-[4-(4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1 -il]-2-oxoetil fosfato (0.951 g) en ,4-dioxano (16 mi). La mezcla fue agitada durante la noche y se le agregó entonces éter dietílico (50 mi). El precipitado resultante fue recolectado mediante filtración y secado para producir el compuesto del título en la forma de un sólido blanco (0.77g); Espectro RMN: (DMSO d6) 1.60-1.76 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.53 (m, 2H), 5.02 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 11.86 (br s, 1H); Espectro RMN: (M + H) + 541. El fosfato de di-ter-butil 2-[4-(4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-7-metoxiqu¡nazolin-6-iloxi)piperidin-1-il]-2-oxoetil utilizado como material de partida se preparó de la manera siguiente. Se agregaron tetrazol (0.46g) y di-ter-butil N,N-dietilfosforamidita (2.16g) a una solución agitada de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1 -(hidroxiacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiquinazolina (1.00 g) en DMA (17 mi). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y luego enfriada a una temperatura de 0°C. Se agregó en forma de gotas peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (1.23 mi) y se permitió que la mezcla resultante se calentará a temperatura ambiente y fue agitada durante 2 horas adicionales. Luego la mezcla fue enfriada a una temperatura de 0°C, y se le agregó metabisulfito de sodio acuoso (10%, 5 mi). Después de veinte minutos, se le agregó bicarbonato de sodio saturado acuoso hasta que la solución fue básica. La mezcla de reacción entonces fue extractada con acetato de etilo (3 x 50 mi), y purificada mediante cromatografía de columna instantánea sobre sílice para producir el fosfato de di-ter-butil 2-[4-(4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-6-iloxi)piperidin-1 -il]-2-oxoetil en la forma de un sólido blanco (0.951 g); Espectro de Masa : (M + H)+ 653. Ejemplo 7 Composiciones farmacéuticas Lo siguiente ilustra una forma de dosificación farmacéutica representativa de la presente invención tal y como aquí se define (siendo denominado el ingrediente activo como "Compuesto X"), para el uso terapéutico o profiláctico en humanos: Tableta I mg/tableta Compuesto X 100 Lactosa F.Eur 182.75 Croscarmelosa sódica 12.0 Pasta de almidón de maíz (pasta 5% p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 Inyección I (50 mg/ml) Compuesto X 5.0% p/v Solución de hidróxido de sodio 1 M 15.0% p/v Ácido clorhídrico 0.1M (para ajustar PH a 7.6) Polietilénglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección al 100%. Las formulaciones anteriores pueden ser preparadas mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Por ejemplo, la tableta puede ser preparada mezclando los componentes juntos y comprimiendo la mezcla en una tableta.

Claims (16)

1. REIVINDICACIONES 1. Un derivado de quinazolina de la fórmula I: en donde: R1 es seleccionado de hidrógeno y metoxi; y R2 es hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Un derivado de quinazolina tal y como se describe en la reivindicación 1 el cual es 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-6-[1 - (hidroxiacetil)piperidin-4-iloxi]-7-metoxiqu¡nazolina; o una sal farmacéuticamente aceptable o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. Un derivado de quinazolina tal y como se describe en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. 4. Un derivado de quinazolina tal y como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en la forma de una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
5. 5. Un derivado de quinazolina tal y como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque la sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable es una sal de adición ácida formada con un ácido orgánico seleccionado de ácido maieico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico.
6. 6. Un éster de fosfato farmacéuticamente aceptable de un derivado de quinazolina tal y como se describe en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 7. Un derivado de quinazolina tal y como se describe en la reivindicación 1 el cual es fosfato de dihidrógeno de 2-[4-{4-[3-cloro-2-fluoroanilino]-7-metoxiquinazolin-6-iloxi}piperidin-1-il]-2-oxoetil o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. 8. Una composición farmacéutica la cual comprende un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable, tal y como se describe en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en asociación con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
9. 9. Un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, para utilizarlo como un medicamento.
10. 10. El uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para utilizarlo en la producción de un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
11. 11. El uso de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o una sal de éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, en la fabricación de un medicamento para utilizarlo en la prevención o tratamiento de aquellos tumores los cuales son sensibles a la inhibición de las cinasas de tirosina receptoras erbB que están involucradas en los pasos de transducción de señal los cuales conducen a la proliferación de las células del tumor.
12. 12. Un método para producir un efecto anti-proliferativo en un animal de sangre caliente, el cual necesita dicho tratamiento el cual comprende la administración a un animal de una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como aquí se describen.
13. 13. Un método para la prevención o tratamiento de un tumor el cual es sensible a la inhibición de una o más de las familias erbB de las cinasas de tirosina receptoras, que están involucradas en los pasos de transducción de señal que conducen a la proliferación y/o supervivencia de las células de tumor en un animal de sangre caliente que necesita dicho tratamiento el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se describen en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2.
14. 14. Un método para proporcionar un efecto inhibitorio selectivo de la cinasa de tirosina EGFR en un animal de sangre caliente que lo necesita, el cual comprende la administración al animal de una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2.
15. 15. Un método para el tratamiento del cáncer en un animal de sangre caliente que necesita dicho tratamiento, el cual comprende la administración a dicho animal de una cantidad efectiva de un derivado de quinazolina de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2.
16. 16. Un proceso para la preparación de un derivado de quinazolina de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, tal y como se describe en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2, cuyo proceso comprende: acoplar un compuesto de la Fórmula II, o una sal del mismo: 1, y cualquier grupo funcional del compuesto de la Fórmula II es protegido de ser necesario; con un ácido carboxílico de la Fórmula III, o un derivado reactivo del mismo: m en donde R2 es tal y como se describe en la reivindicación 1, y cualquier grupo funcional del compuesto de la Fórmula III es protegido de ser necesario; y posteriormente, si es necesario (en cualquier orden): (i) remover cualesquiera grupos protectores mediante técnicas convencionales; (ii) formar una sal farmacéuticamente aceptable; y (iii) formar un éster farmacéuticamente aceptable.