DE69127681T2 - Neue trizyklische Amino- und Nitro Verbindungen mit ACE-hemmenden Eigenschaften - Google Patents
Neue trizyklische Amino- und Nitro Verbindungen mit ACE-hemmenden EigenschaftenInfo
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Description
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Hemmstoffe des Angiotensin Converting Enzyms (ACE). ACE ist eine Peptidyl-Dipeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II katalysiert. Angiotensin II ist ein starker Vasopressor, der auch die Absonderung von Aldosteron in der Nebennierenrinde anregt.
- Die Hemmung von ACE erniedrigt den Spiegel von Angiotensin II und hemmt so die hierdurch verursachten vasopressorischen, hypertensiven und hyperaldosteronemischen Wirkungen. Es ist bekannt, daß die ACE-Hemmung bei der Behandlung von Patienten, die an Krankheitszuständen wie Bluthochdruck und chronischer Herzinsuffizienz leiden, nützlich ist (siehe William W. Douglas, "Polypeptides - Angiotensin, Plasma Kinins, and Others", Kapitel 27, in GOODMAN AND GILLMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, 7. Auflage, 1985, S. 652-3, Macmillan Publishing Co., New York, New York). Außerdem wurde offenbart, daß ACE-Hemmstoffe bei der Behandlung von kognitiven Störungen nützlich sind (DE-OS 3901-291, veröffentlicht am 3. August 1989).
- Gewisse trizyklische Verbindungen, wie die von Flynn et al. (J. Amer. Chem. Soc. 109 (1987), 7914-5) sowie von Flynn und Beight (europäische Patentanmeldung, Veröffentlichung Nr. 0 249 223 A2, veröffentlicht am 16. Dezember 1987) beschriebenen, sind als ACE-Hemmstoffe bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von diesen trizyklischen ACE-Hemmstoffen darin, daß sie an der aromatischen Einheit der trizyklischen Struktur einen Amino- oder Nitrosubstituenten tragen.
- Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen amino- oder nitrosubstituierten Verbindungen im Vergleich zu anderen ACE-Hemmstoffen mit ähnlicher Struktur eine unerwartet längere Wirkung besitzen.
- Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen der Formel (1),
- wobei
- A für eine Methylengruppe, ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom oder N-B steht, wobei B R&sub1; oder COR&sub2; bedeutet, wobei R&sub1; für ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkykest oder einen Ar-Z-Rest steht, wobei Ar einen Arylrest und Z einen C&sub0;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet, und R&sub2; für eine -CF&sub3;-Gruppe, einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl- oder Ar-Z-Rest steht,
- R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkykest darstellt, und
- X und Y jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Nitro- oder Aminogruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und Y ein Wasserstoffatom darstellt und einer der Reste X und Y von einem Wasserstoffatom verschieden ist, bereit, sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
- Die vorliegende Erfindung stellt weiterhin Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (1), die bei der ACE-Hemmung nützlich sind, bereit.
- Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, umfassend eine nachweisbare Menge einer Verbindung der Formel (1) im Gemisch oder anderweitig in Verbindung mit einem inerten Träger, bereit. Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Arzneimittel, umfassend eine wirksame immunsuppressive Menge einer Verbindung der Formel (1) im Gemisch oder anderweitig in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten, bereit.
- Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen gesättigten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit ein bis vier Kohlenstoffatomen und umfaßt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Tertiärbutyl- und ähnliche Gruppen. Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylrest" bezieht sich auf einen gesättigten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit jeweils ein bis zehn Kohlenstoffatomen, umfassend Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Tertiärbutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, 2,3-Dimethyl-2-butyl-, Heptyl-, 2,2-Dimethyl-3-pentyl-, 2-Methyl-2-hexyl-, Oktyl-, 4-Methyl-3-heptyl- und ähnliche Gruppen Der Ausdruck "Halogen", "Halo", "Halogenid" oder "X" bezieht sich auf ein Chlor-, Brom- oder Iodatom.
- Der Ausdruck "Ar-Z-", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf einen Rest, wobei Ar für einen Arykest und Z für einen C&sub0;-C&sub4;-Alkylrest steht. Der Ausdruck "Ar" bezieht sich auf eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, die unsubstituiert oder mit ein bis drei Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Methylendioxy- und Hydroxygruppe, C&sub0;-C&sub4;-Alkoxyrest, Fluor- und Chloratom, substituiert ist. Der Ausdruck "C&sub0;-C&sub4;-Alkykest" bezieht sich auf einen gesättigten geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit null bis vier Kohlenstoffatomen und umfaßt eine Bindung, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, Tertiärbutyl- und ähnliche Gruppen. Speziell in den Umfang des Ausdrucks "Ar-Z-" eingeschlossen sind der Phenyl-, Naphthyl-, Phenylmethyl- oder Benzyl-, Phenylethyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Fluorbenzyl- und p-Chlorbenzykest.
- Die Verbindungen der Formel (1), bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, können hergestellt werden, indem Verfahren und Techniken angewandt werden, die Fachleuten bekannt und von ihnen anerkannt sind. Ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung dieser Verbindungen ist in Schema A angegeben, wobei alle Substituenten vorstehend definiert sind, sofern nicht anders angegeben. SCHEMA A Nitrierung Schritt Veresterung Schutzgruppen abspaltung SCHEMA A (Fortsetzung) Schritt TFA
- Schema A stellt ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) bereit, bei denen R ein Wasserstoffatom bedeutet.
- In Schritt a wird die geeignete Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäureverbindung der Struktur (1) nitriert, wodurch sich ein Gemisch aus den entsprechenden 9-Nitro- und 11-Nitro- Phthalimid-geschützten Amino/Carbonsäureverbindungen der Struktur (2) ergibt.
- Beispielsweise wird die geeignete Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäureverbindung der Struktur (1) mit einem molaren Überschuß eines Nitriermittels, wie Nitroniumtetrafluorborat, in Kontakt gebracht. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Kontakt gebracht. Typischerweise werden die Reaktionspartner zusammen für eine Zeitdauer im Bereich von 10 bis 50 Stunden und bei einer Temperatur im Bereich von -60 ºC bis 10 ºC gerührt. Die 9-Nitro- und 11-Nitro- Phthalimid-geschützten Amino/Carbonsäureverbindungen der Struktur (2) werden aus dem Reaktionsgemisch durch im Fachgebiet bekannte Extraktionsverfahren gewonnen. Sie können durch Kieselgelchromatographie getrennt werden.
- In Schritt b wird die geeignete 9-Nitro- bzw. 11-Nitro- Phthalimid-geschützte Amino/ Carbonsäureverbindung der Struktur (2) verestert, wodurch sich die entsprechende 9-Nitro- bzw. 11-Nitro- Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (3) ergibt.
- Beispielsweise wird die geeignete 9-Nitro- bzw. 11-Nitro- Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäureverbindung der Struktur (2) mit einem Moläquivalent eines geeigneten Diphenylmethylierungsmittels, wie Diphenyldiazomethan, in Kontakt gebracht. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Kontakt gebracht. Typischerweise werden die Reaktionspartner zusammen bei Zimmertemperatur für eine Zeitdauer im Bereich von 1 - 10 Tagen gerührt. Die entsprechende 9-Nitro- bzw. 11-Nitro- Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (3) wird aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Sie können durch Kieselgelchromatographie gereinigt werden.
- In Schritt c wird die Phtalimidschutzgruppe der geeigneten 9-Nitro- bzw. 11-Nitro- Phthalimid-geschützten Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (3) entfernt, wodurch sich die entsprechende 9-Nitro- bzw. 11-Nitro-Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (4) ergibt.
- Beispielsweise wird die geeignete 9-Nitro- bzw. 11-Nitro- Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (3) mit einem molaren Überschuß von Hydrazinmonohydrat in Kontakt gebracht. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem protischen organischen Lösungsmittel, wie Methanol, in Kontakt gebracht. Typischerweise werden die Reaktionspartner zusammen bei Zimmertemperatur für eine Zeitdauer im Bereich von 5-24 Stunden gerührt. Die entsprechende 9-Nitro- bzw. 11-Nitro-Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (4) wird aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen des Lösungsmittels, Wiederaufnehmen in CHCl&sub3;, Filtrieren, um Phthalhydrazid zu entfernen, und Entfernen von CHCl&sub3; in vacuo gewonnen.
- In Schritt d wird die Aminofunktion der geeigneten 9-Nitro- bzw. 11 -Nitro- Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (4) mit (R)-2-Trifluormethansulfonyl- 4-phenylbuttersäurediphenylmethylester (5) alkyliert, wodurch sich die entsprechende 9-Nitro- bzw. 11-Nitro/[1-(Carbodiphenylmethoxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (6) ergibt.
- Beispielsweise wird die geeignete 9-Nitro- bzw. 11-Nitro-Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (4) mit einem molaren Überschuß von (R)-2-Trifluormethansulfonyl-4-phenylbuttersäurediphenylmethylester (5) sowie einem molaren Überschuß einer starken, nicht nukleophilen Base, wie Protonenschwamm, in Kontakt gebracht. Die Reaktionspartner werden ünicherweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Kontakt gebracht. Typischerweise werden die Reaktionspartner zusammen bei Zimmertemperatur für eine Zeitdauer im Bereich von 10 - 30 Stunden gerührt. Die entsprechende 9-Nitro- bzw.
- 11-Nitro/[1-(Carbodiphenylmethoxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäurediphe- nylmethylesterverbindung der Struktur (6) wird aus der Reaktionszone durch Kieselgelchromatographie gewonnen.
- In Schritt e&sub1; werden die Diphenylmethylesterfunktionen der geeigneten 9-Nitro- bzw. 11-Nitro/[1-(Carbodiphenylmethoxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (6) hydrolysiert, wodurch sich die entsprechende 9-Nitro- bzw. 11-Nitro/[1-(Carboxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäureverbindung der Struktur (7) ergibt.
- Beispielsweise wird die geeignete 9-Nitro- bzw. 11-Nitro/[1-(Carbodiphenylmethoxy)- 3-phenyl]propylamino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (6) mit einem molaren Überschuß einer Säure, wie Trifluoressigsäure, in Kontakt gebracht. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Kontakt gebracht. Typischerweise werden die Reaktionspartner zusammen bei Zimmertemperatur für eine Zeitdauer im Bereich von 1 - 24 Stunden gerührt. Die entsprechende 9-Nitro- bzw. 11-Nitro/[1-(Carboxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäureverbindung der Struktur (7) wird aus dem Reaktionsgemisch durch Entfernen des Lösungsmittels und Aufschlämmen, um unpolare Nebenprodukte zu entfernen, gegebenenfalls gefolgt von Reverse-Phase- HPLC, gewonnen.
- In Schritt e&sub2; wird die Nitrofunktion der geeigneten 9-Nitro- bzw. 11-Nitro/[1- (Carboxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (6) bei gleichzeitiger Diphenylmethylesterhydrogenolyse reduziert, wodurch sich die entsprechende 9-Amino- bzw. 11-Amino/[1-(Carboxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäureverbindung der Struktur (8) ergibt.
- Beispielsweise wird die 9-Nitro- bzw. 11-Nitrol[1-(Carboxy)-3-phenyl]propylamino/ Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (6) mit einer katalytischen Menge eines Hydrierkatalysators, wie 10% Palladium/Kohlenstoff, in Kontakt gebracht. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittelgemisch, wie Tetrahydrofuran/Wasser, in Kontakt gebracht. Typischerweise werden die Reaktionspartner unter einer Wasserstoffatmosphäre von 35 - 45 psi bei Zimmertemperatur für eine Zeitdauer im Bereich von 5 - 24 Stunden geschüttelt. Die 9-Amino- bzw. 11-Amino/[1-(Carboxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäureverbindung der Struktur (8) wird aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Sie können dann in ihre Dihydrochloridsalze überführt und mit Hexan aufgeschlämmt werden, um Diphenylmethan zu entfernen.
- Für diejenigen Verbindungen der Formel (1), in denen A N-COR&sub2; bedeutet, kann der N-COR&sub2;-Rest der geeigneten 9-Nitro- bzw. 11-Nitro/[1-(Carboxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäureverbindung der Struktur (7) oder der geeigneten 9-Amino- bzw. 11-Amino/[1-(Carboxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäureverbindung der Struktur (8) durch im Fachgebiet bekannte und anerkannte Techniken und Verfahren, wie Lithiumhydroxid, gespalten werden, wodurch sich die entsprechenden Verbindungen der Formel (1) ergeben, bei denen A für NH steht.
- Die Verbindungen der Formel (1), bei denen R für einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest steht, können hergestellt werden, indem Verfahren und Techniken angewandt werden, die dem Fachmann bekannt sind und anerkannt werden. Ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung dieser Verbindungen ist in Schema B angegeben, wobei alle Substituenten vorstehend definiert sind, sofern nicht anders angegeben. SCHEMA B Schritt TFA
- Schema B stellt ein allgemeines Syntheseschema zur Herstellung von Verbindungen der Formel (1) bereit, bei denen R für einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest steht.
- In Schritt a wird die Aminofunktion der geeigneten 9-Nitro- bzw. 11-Nitro/Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (4) mit (R)-2-Trifluormethansulfonyl- 4-phenylbuttersäure-(C&sub1;-C&sub4;-alkyl)ester (9) alkyliert, wodurch sich die entsprechende 9-Nitro- bzw. 11-Nitro/[1-(Carboalkoxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (10) ergibt, wie vorstehend in Schema A, Schritt d, beschrieben.
- In Schritt b&sub1; wird die Carbonsäurediphenylmethylesterfunktion der geeigneten 9-Nitrobzw. 11-Nitro/[1-(Carboalkoxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (10) hydrolysiert, wodurch sich die entsprechende 9-Nitro- bzw. 11-Nitro/[1-(Carboalkoxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäureverbindung der Struktur (11) ergibt, wie vorstehend in Schema A, Schritt e&sub1;, beschrieben.
- In Schritt b&sub2; wird die Nitrofunktion der geeigneten 9-Nitro- bzw. 11-Nitro/[1-(Carboalkoxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (10) bei gleichzeitiger Diphenylmethylesterhydrogenolyse reduziert, wodurch sich die entsprechende 9-Amino- bzw. 11-Amino/[1-(Carboalkoxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäureverbindung der Struktur (12) ergibt, wie vorstehend in Schema A, Schritt e&sub2;, beschrieben.
- Für diejenigen Verbindungen der Formel (1), in denen A N-COR&sub2; bedeutet, kann der N-COR&sub2;-Rest der geeigneten 9-Nitro- bzw. 11-Nitro/[1-(Carboalkoxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäureverbindung der Struktur (11) oder der geeigneten 9-Amino- bzw. 11-Amino/[1-(Carboalkoxy)-3-phenyl]propylamino/Carbonsäureverbindung der Struktur (12) durch im Fachgebiet bekannte und anerkannte Techniken und Verfahren, wie Lithiumhydroxid, gespalten werden, wodurch sich die entsprechenden Verbindungen der Formel (1) ergeben, bei denen A für NH steht.
- Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäureverbindungen der Struktur (1), bei denen A für O steht, können, wie in Schema C beschrieben, hergestellt werden. In Schema C sind alle Substituenten wie vorstehend definiert, sofern nicht anders angegeben. SCHEMA C 1) Oxalylchlorid Schritt Ringschluß Ringschluß/ Schutzgruppenabspaltung
- Schema C stellt ein allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von Phthalimid-geschützten Amino/Carbonsäureverbindungen der Struktur (1) bereit, bei denen A für O steht.
- In Schritt a wird das geeignete, mit Phthalimid blockierte (S)-Phenylalaninderivat der Struktur (13) in das entsprechende Säurechlorid überführt und anschließend mit dem geeigneten L-Serinmethylester der Struktur (14) umgesetzt, wodurch sich der entsprechende 1-Oxo-3- phenylpropyl-L-serinmethylester der Struktur (15) ergibt.
- Beispielsweise kann das geeignete, als Phthalimid blockierte (S)-Phenylalaninderivat der Struktur (13) mit Oxalylchlorid in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgesetzt werden. Das entstandene Säurechlorid kann dann unter Verwendung von N-Methylmorpholin in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, mit dem geeigneten L-Serinmethylester der Struktur (14) gekuppelt werden, wodurch sich der geeignete 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serinmethylester der Struktur (15) ergibt.
- In Schritt b wird die Hydroxyfunktion des geeigneten 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serinmethylesters der Struktur (15) mit dem Allylimidat der Struktur (16) allyliert, wodurch sich der entsprechende 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serin-O-allylmethylester der Struktur (17) ergibt.
- Beispielsweise wird der geeignete 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serinmethylester der Struktur (15) mit 2 Moläquivalenten des Allylimidats der Struktur (16) sowie einem Moläquivalent einer geeigneten Säure, wie Trifluormethansulfonsäure, in Kontakt gebracht. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittelgemisch, wie Methylenchlorid/Cyclohexan, in Kontakt gebracht. Typischerweise werden die Reaktionspartner zusammen bei Zimmertemperatur unter einer inerten Atmosphäre für eine Zeitdauer im Bereich von 2 - 24 Stunden gerührt. Der 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serin-O-allylmethylester der Struktur (17) wird aus dem Reaktionsgemisch durch im Fachgebiet bekannte Extraktionsverfahren gewonnen. Er kann durch Kieselgelchromatographie oder Kristallisation gereinigt werden.
- In Schritt c wird der geeignete 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serin-O-allylmethylester der Struktur (17) zyklisiert, wodurch sich das entsprechende (4S)-Enamin der Struktur (18) ergibt.
- Beispielsweise wird der geeignete 1-Oxo-3-phenylpropyl-L-serin-O-allylmethylester der Struktur (17) zuerst mit einem molaren Überschuß eines Ozon/Sauerstoffgemischs in Kontakt gebracht. Die Reaktionspartner werden üblicherweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittelgemisch, wie Methylenchlorid/Methanol, in Kontakt gebracht. Typischerweise werden die Reaktionspartner zusammen für eine Zeitdauer von 5 Minuten bis 30 Minuten oder bis eine blaue Farbe bestehen bleibt und bei einer Temperatur im Bereich von -78 ºC bis -40 ºC gerührt. Die Umsetzung wird mit einem Überschuß von Methylsulfid gequencht und die intermediäre Aldehydverbindung durch im Fachgebiet bekannte Extraktionsverfahren aus der Reaktionszone gewonnen.
- Die intermediäre Aldehydverbindung wird dann mit Trifluoressigsäure in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Kontakt gebracht, wodurch sich das entsprechende (4S)-Enamin der Struktur (18) ergibt.
- In Schritt d wird das geeignete (4S)-Enamin der Struktur (18) zyklisiert und die Methylesterfunktion entfernt, wobei sich durch säure-katalysierte Friedel-Crafts-Reaktion die entsprechende Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäureverbindung der Struktur (19) ergibt. Beispielsweise kann das geeignete (4S)-Enamin der Struktur (18) in die entsprechende Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäureverbindung der Struktur (19) überführt werden, indem es in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, mit einem Gemisch aus Trifluormethansulfonsäure und Trifluoressigsäureanhydrid behandelt wird.
- Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäureverbindungen der Struktur (1), in denen A für N-B steht, können, wie in Schema D beschrieben, hergestellt werden. In Schema D sind alle Substituenten wie vorstehend definiert, sofern nicht anders angegeben. SCHEMA D 1)Oxalylchlorid Schritt Ringschluß Ringschluß/ Schutzgruppenabspaltung SCHEMA D (Fortsetzung) Schützen fakultativer Schritt Schutzgruppenabspaltung fakultativer
- Schema D stellt ein alternatives allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung von Phthalimid-geschützten Amino/Carbonsäureverbindungen der Struktur (1), in denen A für N-B steht, bereit.
- In Schritt a wird das geeignete, als Phthalimid blockierte (S)-Phenylalaninderivat der Struktur (13) in das entsprechende Säurechlorid überführt, anschließend mit dem geeigneten 3-Trifluoracetylamino-3-allyl-L-2-aminopropionsäuremethylester der Struktur (21) umgesetzt, wodurch sich der entsprechende 1-Oxo-3-phenylpropyl-N-trifluoracetyl-N-allyl-L-aminosäuremethylester der Struktur (22) ergibt, wie vorstehend in Schema C, Schritt a, beschrieben.
- In Schritt b wird der geeignete 1-Oxo-3-phenylpropyl-N-trifluoracetyl-N-allyl-L-aminosäuremethylester der Struktur (22) zyklisiert, wodurch sich das entsprechende Enarnin der Struktur (23) ergibt, wie vorstehend in Schema C, Schritt c, beschrieben.
- Im Schritt c wird das geeignete (4S)-Enamin der Struktur (23) zyklisiert, wodurch sich die entsprechende Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäureverbindung der Struktur (24) ergibt, wie vorstehend in Schema C, Schritt d, beschrieben.
- Um die fakultativen Schritte e und f durchzuführen, ist es notwendig, im fakultativen Schritt d die Carboxyfunktion der Phthalimid-geschtitzten Amino/Carbonsäureverbindung der Struktur (24) wieder zu verestern. Beispielsweise kann die rohe Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäureverbindung der Struktur (24) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, mit Bromdiphenylmethan zusammen mit einer nicht nukleophilen Base, wie Caesiumcarbonat, behandelt werden, wodurch sich die entsprechende Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (25) ergibt.
- Im fakultativen Schritt e wird die Trifiuoracetatschutzgruppe der geeigneten Phthalimid-geschützten Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung (25) mit einer Base, wie Lithiumhydroxid, entfernt, wie im Fachgebiet bekannt, wodurch sich die entsprechende Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (26) ergibt.
- Im fakultativen Schritt f wird die freie Aminofunktion der Phthalimid-geschützten Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (26) durch im Fachgebiet bekannte Techniken und Verfahren alkyliert oder acyliert, wodurch sich die entsprechende Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (27), in der B für R&sub1; oder COR&sub2; steht, ergibt, die in Schema A eingesetzt werden kann.
- Im Schritt g wird die Diphenylmethylesterfunktion der geeigneten Phthalimid-geschützten Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (25), der geeigneten Phthalimid-geschützten Amino/Carbonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (26) oder der geeigneten Phthalimid-geschützten Amino/Cabonsäurediphenylmethylesterverbindung der Struktur (27) entfernt, wodurch sich die entsprechende Phthalimid-geschützte Amino/Carbonsäureverbindung der Struktur (28) ergibt, wie vorstehend in Schema A, Schritt e&sub1; beschrieben.
- Ausgangsmaterialien zur Verwendung in den Schemata A bis D sind für den Fachmann leicht zugänglich. Beispielsweise sind bestimmte trizyklische Aminoverbindungen der Struktur (1), in denen X für S steht, im europäischen Patent 0 249 223 (16. Dezember 1987) beschrieben und bestimmte andere trizyklische Aminoverbindungen der Struktur (1), in denen A Methylen bedeutet, können, wie in der europäischen Patentanmeldung von Flynn und Beight, Anmeldung Nr.34 533 A EP (11. Juni 1987) beschrieben, hergestellt werden. Diphenyldiazomethan wird in Org. Syn., Coll. Vol III, 351, beschrieben. Bestimmte (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureester werden im US Patent Nr.4 837 354 (6. Juni 1989) von Flynn und Beight beschrieben. (R)-2-Trifluormethansulfonyl-4-phenylbuttersäureethylester wird in Tetrahedron Lett. 25 (1984), 1143-16, beschrieben.
- Die folgenden Beispiele zeigen typische Synthesen, wie in den Schemata A bis D beschrieben. Diese Beispiele sollen selbstverständlich die vorliegende Erfindung nur näher erläutern und den Umfang in keiner Weise einschränken. Wie hier verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebene Bedeutung: "g" bedeutet Gramm, "mmol" steht für Millimol, "ml" für Milliliter, "Sdp." bedeutet Siedepunkt, "ºC" Grad Celsius, "mm Hg" steht für Millimeter Quecksilber, "µl" bedeutet Mikroliter, "µg" Mikrogramm und "µM" mikromolar.
- Man löst [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (1,46 g, 3,5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und kühlt auf -60 ºC ab. Man fügt tropfenweise eine Lösung von Nitroniumtetrafluorborat (25 ml einer 0,5 M Lösung in Sulfolan, 12,5 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) zu. Man läßt langsam während 34 Stunden auf 10 ºC erwärmen. Man verteilt zwischen Methylenchlorid (75 ml) und Wasser (75 ml). Man trennt die wässerige Phase ab und extrahiert mit Methylenchlorid (50 ml). Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo. Man trennt und reinigt mittels Blitzkieselgelchromatographie (1:1 Ethylacetat/Hexan 1:1 Ethylacetat/Hexan mit 5% Essigsäure 2:1 Ethylacetat/Hexan mit 5% Essigsäure), wodurch sich die 11-Nitrotitelverbindung (1,01 g, 64,3%) und die 9-Nitrotitelverbindung (0,43 g, 27,4%) als braune Schäume ergeben.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (674 mg, 1,50 mmol) in Methylenchlorid (1 ml). Man fügt Diphenyldiazomethan (291 mg, 1,50 mmol) zu und läßt einige Tage stehen, wobei in dieser Zeit das Methylenchlorid verdampft. Man reinigt den Rückstand durch Kieselgelchromatographie (40% Ethylacetat/Hexan 55% Ethylacetat/He- xan), wodurch sich die Titelverbindung als weißer Schaum (613 mg, 66%) ergibt.
- Analyse: Berechnet für C&sub3;&sub6;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub7;: C 70,23%; H 4,75%; N 6,83%
- Gefunden: C 70,23%; H 4,77%; N 6,63%.
- Man schlämmt [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (200 mg, 0,324 mmol) in Methanol (6 ml) auf und fügt Hydrazinhydrat (1,0 ml einer 1 M Lösung in Methanol, 1,0 mmol) hinzu. Man rührt 20 Stunden unter einer Argonatmosphäre. Man verdünnt mit Methylenchlorid (30 ml) und rührt 2 Stunden. Man filtriert und konzentriert in vacuo. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und filtriert erneut. Man wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich die Titelverbindung als gelber Schaum (165 mg) ergibt. Schema A, Schritt d: [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-[Carbodiphenylmethoxy]-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester
- Man löst (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäureethylester (4,16 g, 20 mmol) in Methanol (40 ml). Man fügt 1 N Lithiumhydroxid (25 ml, 25 mmol) hinzu und rührt 3,5 Stunden unter einer Argonatmosphäre. Man säuert mit 1 N Salzsäure (25 ml) an, sättigt mit Natriumchlorid und extrahiert mit Ethylacetat (3 x 25 ml). Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo. Man nimmt den Riickstand in Methylenchlorid (20 ml) auf und fügt Diphenyldiazomethan (3,36 g, 17,3 mmol) hinzu. Man rührt üher Nacht und wäscht mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 x). Man trocknet über MgSO&sub4;, verdampft das Lösungsmittel in vacuo und kristallisiert um (Methylenchlorid/Hexan, dann noch einmal Cyclohexan), wodurch sich (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäurediphenylmethylester als weiße Nadeln (2,3 g, 38%) ergibt; Schmp. 82 - 84 ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;O&sub3;: C 79,74%; H 6,40%
- Gefunden: C 79,76%; H 6,41%.
- Man löst (R)-2-Hydroxy-4-phenylbuttersäurediphenylmethylester (1,38 g, 4,0 mmol) in Methylenchlorid (12 ml). Man fügt Pyridin (0,23 ml, 4 mmol) hinzu, stellt unter eine Argonatmosphäre und kühlt auf -10 ºC. Man gibt tropfenweise eine Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,673 ml, 4,0 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) zu. Man rührt 2 Stunden bei -10 bis -20 ºC, verdünnt mit Hexan (10 ml) und filtriert. Man verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich (R)-2-Trifluormethansulfonyl-4-phenylbuttersäurediphenylmethylester ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-Amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-9-nitro- 6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (158 mg, 0,632 mmol) und Protonenschwamm (138 mg, 0,648 mmol) in Methylenchlorid (5 ml). Man gibt eine Lösung von (R)-2-Trifiuormethansulfonyl-4-phenylbuttersäurediphenylmethylester (309 mg, 0,648 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) zu. Man rührt 26 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur. Man reinigt durch Blitzkieselgelchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan 50% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich die Titelverbindung als gelber Schaum (178 mg, 67,2%) ergibt.
- Analyse: Berechnet für C&sub5;&sub1;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub7;: C 75,25%; H 5,82%; N 5,16%
- Gefunden: C 74,10%; H 5,82%; N 4,87%.
- Man löst [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carbodiphenylmethoxy-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (39 mg, 0,045 mmol) in Methylenchlorid (1 ml). Man gibt Trifluoressigsäure (1 ml) und Anisol (0,2 ml) zu. Man läßt 3 Stunden unter einer Argonatmosphäre stehen. Man verteilt zwischen Methylenchlorid und 1 N Salzsäure. Man trennt die wässerige Phase ab und gefriertrocknet. Man reinigt mittels Hochdruckflüssigchromatograhie (man eluiert mit 25% Methanol mit 0,1% Trifluoressigsäure bei 15 ml/min auf einer 22,5 cm x 250 cm Vydac C-18-Säule), wodurch sich die Titelverbindung (18 mg, 72%) ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carbodiphenylmethoxy-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carhonsäurediphenylmethylester (52 mg, 0,064 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml). Man gibt 10% Palladium/ Kohlenstoff (18 mg) und Wasser (3 ml) zu. Man schüttelt 20 Stunden bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 44 psi. Man filtriert und verdampft das Lösungsmittel in vacuo. Man nimmt den Rückstand in 1 N Salzsäure auf, filtriert, gefriertrocknet anschließend, wodurch sich die Titelverbindung (25 mg, 74%) ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-11-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (795 mg, 1,77 mmol) in Methylenchlorid (2 ml). Man gibt Diphenyldiazomethan (350 mg, 1,78 mmol) und Methylenchlorid (5 ml) zu. Man läßt 8 Stunden stehen. Man reinigt den Rückstand durch Kieselgelchromatographie (35% Ethylacetat/Hexan 50% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich die Titelverbindung als weißer Schaum (756 mg, 69,4%) ergibt.
- Man schlämmt [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-11-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (756 mg, 1,23 mmol) in Methanol (5 ml) auf und fügt Hydrazinhydrat (4,0 ml einer 1 M Lösung in Methanol, 4,0 mmol) hinzu. Man rührt 10 Minuten unter einer Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur, erhitzt dann 90 Minuten unter Rückfluß Man verdampft das Lösungsmittel in vacuo und rührt den Rückstand 20 Minuten mit Methylenchlorid. Man filtriert und wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich die Titelverbindung als gelber Film (610 mg, 100%) ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-Amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-11-nitro- 6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (90 mg, 0,18 mmol) und Protonenschwamm (250 mg, 1,12 mmol) in Methylenchlorid (5 ml). Man gibt eine Lösung von (R)-2-Trifluormethansulfonyl-4-phenylbuttersäurediphenylmethylester (520 mg, 1,17 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) zu. Man rührt 22 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur. Man verdünnt mit Cyclohexan (20 ml) und filtriert. Man reinigt durch Kieselgelchromatographie (30% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich die Titelverbindung (105 mg, 72%) ergibt.
- Analyse: Berechnet für C&sub5;&sub1;H&sub4;&sub7;N&sub3;O&sub7;: C 75,25%; H 5,82%; N 5,16%
- Gefunden: C 74,84%; H 5,84%; N 4,84%. Schema A, Schritt e&sub1;: [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-11-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-hydrochlorid
- Man löst [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carbodiphenylmethoxy-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-11-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (52 mg, 0,063 mmol) in Methylenchlorid (2 ml). Man gibt Trifluoressigsäure (1 ml) und Anisol (0,2 ml) zu. Man läßt 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre stehen. Man verteilt zwischen Methylenchlorid und 9:1 Wasser/Methanol. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert mit weiterem 9:1 Wasser/Methanol (10 ml). Man vereinigt die wässerigen Phasen und wäscht mit Methylenchlorid (3 x 10 ml). Man trennt die wässerige Phase ab und gefriertrocknet, wodurch sich die Titelverbindung als weißes Pulver (24,6 mg, 74,5%) ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carbodiphenylmethoxy-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-11-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (56 mg, 0,069 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml). Man gibt 10% Palladium/ Kohlenstoff (20 mg) und Wasser (3 ml) zu. Man schüttelt 5 Stunden bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 45 psi. Man filtriert und verteilt das Filtrat zwischen 1 N Salzsäure und Methylenchlorid. Man trennt die wässerige Phase ab und gefriertrocknet, wodurch sich die Titelverbindung (35,3 mg, 98%) ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-Amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-9-nitro- 6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (596 mg, 1,32 mmol) und Protonenschwamm (296 mg, 1,25 mmol) in Methylenchlorid (10 ml). Man gibt eine Lösung von (R)-2-Trifluormethansulfonyl-4-phenylbuttersäureethylester (428 mg, 1,25 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) zu. Man rührt über Nacht unter einer Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur. Man reinigt durch Kieselgelchromatographie, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carbethoxy-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (42,5 mg, 0,063 mmol) in Methylenchlorid (2 ml). Man gibt Trifluoressigsäure (1 ml) und Anisol (0,2 ml) zu. Man läßt 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre stehen. Man verteilt zwischen Methylenchlorid und 9:1 Wasser/Methanol. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert mit weiterem 9:1 Wasser/Methanol (10 ml). Man vereinigt die wässerigen Phasen und wäscht mit Methylenchlorid (3 x 10 ml). Man trennt die wässerige Phase ab und gefriertrocknet, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carbethoxy-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (260 mg, 385 mmol) in Ethanol (7 ml). Man gibt 10% Palladium/Kohlenstoff unter einer Kohlendioxidatmosphäre zu. Man schüttelt 5,5 Stunden bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 42 psi. Man filtriert und verdampft das Lösungsmittel in vacuo. Man nimmt den Rückstand in 1 N Salzsäure (2 ml) auf und verdünnt mit Wasser (10 ml). Man wäscht mit Methylenchlorid (3 x 5 ml) und gefriertrocknet die wässerige Phase, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-Amino-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-11-nitro- 6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (596 mg, 1,23 mmol) und Protonenschwamm (296 mg, 1,25 mmol) in Methylenchlorid (10 ml). Man gibt eine Lösung von (R)-2-Trifluormethansulfonyl-4-phenylbuttersäureethylester (428 mg, 1,25 mmol) in Methylenchlorid (6 ml) zu. Man rührt über Nacht unter einer Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur. Man reinigt durch Kieselgelchromatographie (35% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich die Titelverbindung als hellgelber Schaum (591 mg, 71,1%) ergibt; Schmp. 75-80 ºC.
- Analyse: Berechnet für C&sub4;&sub0;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub7;: C 71,09%; H 6,12%; N 6,22%
- Gefunden: C 70,81%; H 5,98%; N 6,13%.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carbethoxy-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-11-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (42,5 mg, 0,063 mmol) in Methylenchlorid (2 ml). Man gibt Trifluoressigsäure (1 ml) und Anisol (0,2 ml) zu. Man läßt 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre stehen. Man verteilt zwischen Methylenchlorid und 9:1 Wasser/Methanol. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert mit weiterem 9:1 Wasser/Methanol (10 ml). Man vereinigt die wässerigen Phasen und wäscht mit Methylenchlorid (3 x 10 ml). Man trennt die wässerige Phase ab und gefriertrocknet, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carbethoxy-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-11-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2)benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (260 mg, 385 mmol) in Ethanol (7 ml). Man gibt 10% Palladium/Kohlenstoff unter einer Kohlendioxidatmosphäre zu. Man schüttelt 5,5 Stunden bei Zimmertemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 42 psi. Man filtriert und verdampft das Lösungsmittel in vacuo. Man nimmt den Rückstand in 1 N Salzsäure (2 ml) auf und verdünnt mit Wasser (10 ml). Man wäscht mit Methylenchlorid (3 x 5 ml) und gefriertrocknet die wässerige Phase, wodurch sich die Titelverbindung als gelbe Kristalle (178 mg, 83,6%) ergibt; Schmp. 175 - 95 ºC.
- Man schlämmt N-Phthaloyl-(S)-phenylalanin (90 g, 0,3 mol) in Methylenchlorid (450 ml) auf und tropft Oxalylchlorid (54 ml, 0,62 mol) zu. Man stellt unter eine trockene Atmosphäre (CaSO&sub4;-Rohr) und behandelt mit Dimethylformamid (10 µl). Man rührt 5 Stunden, filtriert und konzentriert in vacuo, wodurch sich N-Phthaloyl-(S)-phenylalaninsäurechlorid als schmutzig-weißer amorpher Feststoff ergibt.
- Man löst Serinmethylester-hydrochlorid (56 g, 0,36 mol) in Tetrahydrofuran (300 ml), kühlt dann auf 0 ºC ab und gibt 4-Methylmorpholin (88 ml, 0,8 mol) zu. Man tropft eine Lösung von N-Phthaloyl-(S)-phenylalaninsäurechlorid in Tetrahydrofuran (200 ml) zu. Man läßt auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt 3 Stunden. Man filtriert und konzentriert das Filtrat in vacuo. Man löst den Rückstand in Ethylacetat und trennt die organische Phase ab. Man wäscht mit Wasser, dann mit gesättigtem Natriumchlorid und trocknet über MgSO&sub4;. Man verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich ein Öl ergibt. Man reinigt durch Kieselgelchromatographie (Gradient 50% Ethylacetat/Hexan nach Ethylacetat), wodurch sich die Titelverbindung (80,8 g, 67%) ergibt; Schmp. 129 - 132 ºC.
- Man löst N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-L-serinmethylester (25 g, 63 mmol) in Methylenchlorid/Cyclohexan (1:1,600 ml). Man gibt Allyltrichloracetimidat (26 g, 128 mmol) und Trifluormethansulfonsäure (5 ml, 56,6 mmol) zu. Man rührt 5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur und verdünnt mit Methylenchlorid. Man wäscht mit gesättigtem wässerigen Natriumhydrogencarbonat, Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo. Man reinigt durch Kieselgelchromatographie (Gradient 20% Ethylacetat/Hexan nach 35% Ethylacetat/Hexan), wodurch sich die Titelverbindung ergibt; Schmp. 95 - 97 ºC.
- Man löst N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]- O-2-propenyl-L-serinmethylester (13 g, 29,8 mmol) in Methylenchlorid/Methanol (10:1, 220 ml). Man kühlt auf -78 ºC ab und bläst ein Ozon/Sauerstoffgemisch ungefähr 10 Minuten, bis eine blaue Farbe bestehen bleibt, hindurch. Bei -78 ºC bläst man 10 Minuten Stickstoff hindurch, um überschüssiges Ozon zu entfernen. Man behandelt mit Methylsulfid (60 ml, 0,82 mol) und läßt auf Zimmertemperatur erwärmen. Man rührt 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur, verdampft das Lösungsmittel in vacuo und löst den Rückstand in Ethylacetat (200 ml). Man wäscht mit Wasser, gesättigtem Natriumchlorid, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich der intermediäre N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-O-2-oxoethyl-L-serinmethylester als weißer Schaum (13,6 g) ergibt.
- Man löst N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-O-2- oxoethyl-L-serinmethylester (13,6 g) in Methylenchlorid/Trifluoressigsäure (10:1, 330 ml). Man rührt 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur und verdampft das Lösungsmittel in vacuo. Man reinigt durch Kieselgelchromatographie (35% Ethylacetat/Hexan) und kristallisiert aus Ethylacetat/Hexan um, wodurch sich die Titelverbindung (8,52 g, 68%) ergibt; Schmp. 70 - 72 ºC.
- Man löst [S-(R*,R* )]-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-oxazin-3-carbonsäuremethylester (2,5 g, 5,9 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und tropft ihn zu einer vorher hergestellten Lösung von Trifluormethansulfonsäure (4,0 ml, 45 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (1,0 ml, 7,1 mmol). Man stellt unter eine Stickstoffatmosphäre und rührt 123 Stunden bei Zimmertemperatur. Man gießt in einen Scheidetrichter, der Eis (200 g) und Ethylacetat (200 ml) enthält. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser (3 x 200 ml) und gesättigtem Natriumchlorid (100 ml). Man extrahiert die organische Phase mit 10 gew.%igem Kaliumhydrogencarbonat (4 x 40 ml) und Wasser (40 ml). Man überschichtet die vereinigten basischen wässerigen Phasen mit Ethylacetat (100 ml) und kühlt in einem Eisbad. Man tropft 6 N Salzsäure zu, um den pH-Wert auf 1 einzustellen, wobei man die Temperatur bei 5 - 10 ºC hält. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässerige Phase mit Ethylacetat (3 x 200 ml), wäscht mit gesättigtem Natriumchlorid und trocknet über MgSO&sub4;. Man verdampft das Lösungsmittel in vacuo und trocknet den Rückstand 24 Stunden im Hochvakuum bei 56 ºC, wodurch sich die Titelverbindung (1,75 g, 73%) ergibt.
- Man mischt Trifluormethansulfonsäure (4 ml, 45 mmol) und Salpetersäure (1 ml, 22 mmol) und wasserfreies Methylenchlorid (100 ml). Man kühlt auf -78 ºC ab und tropft eine Lösung von [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (1,94 g, 4,78 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) zu. Man rührt 20 Minuten bei -78 ºC, läßt auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt 3,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre. Man wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich gelber Schaum (2,3 g) ergibt. Man nimmt in Ethylacetat auf, wäscht mit Kochsalzlösung (3 x), trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich gelber Schaum ergibt. Man reinigt und trennt durch Blitzkieselgelchromatographie (1:1:0,04 Ethylacetat/Hexan/ Essigsäure), wodurch sich eine geringe Menge der 9-Nitro-Titelverbindung und 1,02 g der 11-Nitro-Titelverbindung (47%) ergeben.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (1,50 mmol) in Methylenchlorid (1 ml). Man fügt Diphenyldiazomethan (291 mg, 1,50 mmol) zu und läßt einige Tage stehen, wobei in dieser Zeit das Methylenchlorid verdampft. Man reinigt den Rückstand durch Kieselgelchromatographie, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man schlämmt [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (600 mg, 0,97 mmol) in Methanol (5 ml) auf und fügt Hydrazinhydrat (2,0 ml einer 1 M Lösung in Methanol, 2,0 mmol) zu. Man rührt 4 Stunden bei Zimmertemperatur unter einer Argonatmosphäre. Man gibt Methanol (20 ml) zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfiuß, dann rührt man über Nacht bei Zimmertemperatur. Man verdampft das Lösungsmittel in vacuo, nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf und filtriert. Man wäscht das Filtrat mit Wasser (3 x) und Kochsalzlösung. Man trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich die Titelverbindung (473 mg, 99,5%) ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-Amino-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo- 1H-[1,4)-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (0,632 mmol) und Protonenschwamm (138 mg, 0,648 mmol) in Methylenchlorid (5 ml). Man gibt eine Lösung von (R)-2-Trifluormethansulfonyl-4-phenylbuttersäurediphenylmethylester (309 mg, 0,648 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) zu. Man rührt 26 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur. Man reinigt durch Blitzkieselgelchromatographie, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-[Diphenylmethoxy]carbonyl-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (0,045 mmol) in Methylenchlorid (1 ml). Man gibt Trifluoressigsäure (1 ml) und Anisol (0,2 ml) zu. Man läßt 3 Stunden unter einer Argonatmosphäre stehen. Man verteilt zwischen Methylenchlorid und 1 N Salzsäure. Man trennt die wässerige Phase ab und gefriertrocknet. Man reinigt durch Hochdruckflüssigchromatographie, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäuremethylester (0,233 mmol) in Ethanol (4 ml) und behandelt mit Trifluormethansulfonsäure (0,5 ml). Man rührt bis zur vollständigen Hydrolyse unter einer Stickstoffatmosphäre, gießt in Wasser, extrahiert die wässerige Phase mit Ethylacetat (2 x) und wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, dann mit gesättigtem Natriumchlorid. Man trocknet über MgSO&sub4;, verdampft das Lösungsmittel in vacuo und reinigt durch Kieselgelchromatographie, wodurch sich [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro- 6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure ergibt.
- Man mischt Trifluormethansulfonsäure (4 ml, 45 mmol) und Salpetersäure (1 ml, 22 mmol) und wasserfreies Methylenchlorid (100 ml). Man kühlt auf -78 ºC ab und tropft eine Lösung von [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (4,78 mmol) in Methylenchlorid (60 ml) zu. Man rührt 20 Minuten bei -78 ºC, läßt auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt 3,5 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre. Man wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo. Man reinigt und trennt durch Blitzkieselgelchromatographie, wodurch sich die 11-Nitro- und die 9-Nitro-Titelverbindung ergeben.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin4-carbonsäure (1,50 mmol) in Methylenchlorid (1 ml). Man fügt Diphenyldiazomethan (291 mg, 1,50 mmol) zu und läßt einige Tage stehen, wobei in dieser Zeit das Methylenchlorid verdampft. Man reinigt den Rückstand durch Kieselgelchromatographie, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man schlämmt [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin4-carbonsäurediphenylmethylester (0,324 mmol) in Methanol (6 ml) auf und fügt Hydrazinhydrat (1,0 ml einer 1 M Lösung in Methanol, 1,0 mmol) zu. Man rührt 20 Stunden bei Zimmertemperatur unter einer Argonatmosphäre. Man verdünnt mit Methylenchlorid (30 ml) und rührt 2 Stunden. Man filtriert und konzentriert in vacuo. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und filtriert erneut. Man wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-Amino-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo- 1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (0,632 mmol) und Protonenschwamm (138 mg, 0,648 mmol) in Methylenchlorid (5 ml). Man gibt eine Lösung von (R)-2-Trifluormethansulfonyl-4-phenylbuttersäurediphenylmethylester (309 mg, 0,648 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) zu. Man rührt 26 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur. Man reinigt durch Blitzkieselgelchromatographie, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carbodiphenylmethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (0,045 mmol) in Methylenchlorid (1 ml). Man gibt Trifluoressigsäure (1 ml) und Anisol (0,2 ml) zu. Man läßt 3 Stunden unter einer Argonatmosphäre stehen. Man verteilt zwischen Methylenchlorid und 1 N Salzsäure. Man trennt die wässerige Phase ab und gefriertrocknet. Man reinigt durch Hochdruckflüssigchromatographie, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst Nα-(Carbobenzyloxy)-β-(amino)-L-alaninmethylester (2,27 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml). Man behandelt mit Pyridin (183 µl, 2,27 mmol), gefolgt von Trifluoressigsäureanhydrid (321 µl, 2,27 mmol), und rührt 1 Stunde bei Umgebungstemperatur. Man gibt weiteres Pyridin (180 µl) und Trifluoressigsäureanhydrid (320 µl) zu. Man läßt über Nacht stehen, man verteilt zwischen Ethylether und Wasser. Man trennt die organische Phase ab, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich Nα-(Carbobenzyloxy)-β-(trifluoracetyl)-L-alaninmethylester ergibt.
- Man suspendiert Natriumhydrid (4,8 g, 0,2 mol) in wasserfreiem Dimethylformamid (100 ml), kühlt auf 0 ºC ab und stellt unter eine Stickstoffatmosphäre Man tropft eine Lösung von Nα-(Carbobenzyloxy)-β-(trifluoracetyl)-L-alaninmethylester (0,2 mol) in Dimethylformamid zu. Man rührt, bis die Entwicklung von Wasserstoff beendet ist. Man tropft eine Lösung von Allylbromid (0,2 mol) in Dimethylformamid (100 ml) zu. Man rührt über Nacht und quencht dann vorsichtig mit gesättigtem Ammoniumchlorid. Man extrahiert in Ethylacetat, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo. Man reinigt durch Kieselgelchromatographie, wodurch sich Nα-(Carbobenzyloxy)-β-(trifluoracetyl-allylamino)-L-alaninmethylester ergibt.
- Man gibt Bortribromid (215 mg, 0,86 mmol) in einen Kolben und kühlt auf 0 ºC ab. Man fügt vorsichtig unter Rühren Trifluoressigsäure (5 ml) zu. Man verdampft das Lösungsmittel, wodurch sich Bortris(trifluoracetat) ergibt.
- Man löst Bortris(trifluoracetat) (0,3 g, 0,86 mmol) in Trifluoressigsäure (10 ml) und gibt Nα-(Carbobenzyloxy)-β-(trifluoracetyl-allylamino)-L-alaninmethylester (105 mg, 0,27 mmol) zu. Man rührt 1 Stunde unter einer Argonatmosphäre, dann verdampft man bei Zimmertemperatur das Lösungsmittel in vacuo. Man fügt Methanol hinzu und verdampft wiederholt. Man reinigt durch Kieselgelchromatographie, wodurch sich β-(Trifluoracetyl-allylamino)- L-alaninmethylester-hydrochlorid ergibt.
- Man löst β-(Trifluoracetyl-allylamino)-L-alaninmethylester-hydrochlorid (104,8 g, 0,36 mol) in Tetrahydrofuran (300 ml), kühlt dann auf 0 ºC ab und gibt 4-Methylmorpholin (88 ml, 0,8 mol) zu. Man tropft eine Lösung von N-Phthaloyl-(S)-phenylalaninsäurechlorid (108,7 g, 0,36 mol) in Tetrahydrofuran (200 ml) zu. Man läßt auf Zimmertemperatur erwärmen und rührt 3 Stunden. Man filtriert und kozentriert das Filtrat in vacuo. Man löst den Rückstand in Ethylacetat und trennt die organische Phase ab. Man wäscht mit Wasser, dann mit gesättigtem Natriumchlorid und trocknet über MgSO&sub4;. Man verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich ein Öl ergibt. Man reinigt durch Kieselgelchromatographie, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]- (S)-3-[(trifluoracetyl-2-propenyl)amino]-2-aminopropionsäuremethylester (15,8 g, 29,8 mmol) in Methylenchlorid/Methanol (10:1,220 ml). Man kühlt auf -78 ºC ab und bläst ein Ozon/Sauerstoffgemisch ungefähr 10 Minuten, bis eine blaue Farbe bestehen bleibt, hindurch. Bei -78 ºC bläst man 10 Minuten Stickstoff hindurch, um überschüssiges Ozon zu entfernen. Man behandelt mit Methylsulfid (60 ml, 0,82 mol) und läßt auf Zimmertemperatur erwärmen. Man rührt 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur, verdampft das Lösungsmittel in vacuo und löst den Rückstand in Ethylacetat (200 ml). Man wäscht mit Wasser, gesättigtem Natriumchlorid, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich der intermediäre N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-(S)-3-[(trifluoracetyl-2-oxoethyl)amino]-2-aminopropionsäuremethylester ergibt.
- Man löst N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-(S)-3- [(trifluoracetyl-2-oxoethyl)amino]-2-aminopropionsäuremethylester (15,9 g, 29,8 mmol) in Methylenchlorid/Trifluoressigsäure (10:1, 330 ml). Man rührt 2,5 Stunden bei Zimmertemperatur und verdampft das Lösungsmittel in vacuo. Man reinigt durch Kieselgelchromatographie, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [S-(R*,R* )]-N-[2-(1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl)-1-oxo-3-phenylpropyl]-3,4-dihydro-2H-4-trifluoracetyl-1,4-azazin-3-carbonsäuremethylester (3,04 g, 5,9 mmol) in Methylenchlorid (5 ml) und tropft ihn zu einer vorher hergestellten Lösung von Trifluormethansulfonsäure (4,0 ml, 45 mmol) und Trifluoressigsäureanhydrid (1,0 ml, 7,1 mmol). Man stellt unter eine Stickstoffatmosphäre und rührt 123 Stunden bei Zimmertemperatur. Man gießt in einen Scheidetrichter, der Eis (200 g) und Ethylacetat (200 ml) enthält. Man trennt die organische Phase ab, wäscht mit Wasser (3 x 200 ml) und gesättigtem wässerigen Natriumchlorid (100 ml). Man extrahiert die organische Phase mit 10 gew.%igem Kaliumhydrogencarbonat (4 x 40 ml) und Wasser (40 ml). Man überschichtet die vereinigten basi schen wässerigen Phasen mit Ethylacetat (100 ml) und kühlt in einem Eisbad. Man tropft 6 N Salzsäure zu, um den pH-Wert auf 1 einzustellen, wobei man die Temperatur bei 5 - 10 ºC hält. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wassenge Phase mit Ethylacetat (3 x 200 ml), wäscht mit gesättigtem Natriumchlorid und trocknet über MgSO&sub4;. Man verdampft das Lösungsmittel in vacuo und trocknet den Rückstand 24 Stunden im Hochvakuum bei 56 ºC, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-6-oxo-1H-[1,4]-N&sup4;-trifluoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (3,5 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) und kühlt auf -60 ºC ab. Man tropft eine Lösung von Nitroniumtetrafluorborat (25 ml einer 0,5 M Lösung in Sulfolan, 12,5 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) zu. Man erwärmt langsam innerhalb 34 Stunden auf 10 ºC. Man verteilt zwischen Methylenchlorid (75 ml) und Wasser (75 ml). Man trennt die wässerige Phase ab und extrahiert mit Methylenchlorid (50 ml). Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo. Man reinigt und trennt durch Blitzkieselgelchromatographie, wodurch sich die 11-Nitro- und die 9-Nitro-Titelverbindung ergeben.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-N&sup4;-trifiuoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (1,50 mmol) in Methylenchlorid (1 ml). Man fügt Diphenyldiazomethan (291 mg, 1,50 mmol) zu und läßt einige Tage stehen, wobei in dieser Zeit das Methylenchlorid verdampft. Man reinigt den Rückstand durch Kieselgelchromatographie, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man schlämmt [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[1,3-Dihydro-1,3-dioxo-2H-isoindol-2-yl]- 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-N&sup4;-trifluoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (0,324 mmol) in Methanol (6 ml) auf und fügt Hydrazinhydrat (1,0 ml einer 1 M Lösung in Methanol, 1,0 mmol) zu. Man rührt 20 Stunden bei Zimmertemperatur unter einer Argonatmosphäre. Man verdünnt mit Methylenchlorid (30 ml) und rührt 2 Stunden. Man filtriert und konzentriert in vacuo. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und filtriert erneut. Man wäscht das Filtrat mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-Amino-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo- 1H-[1,4]-N&sup4;-trifluoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (0,632 mmol) und Protonenschwamm (138 mg, 0,648 mmol) in Methylenchlorid (5 ml). Man gibt eine Lösung von (R)-2-Trifluormethansulfonyl-4-phenylbuttersäurediphenylmethylester (309 mg, 0,648 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) zu. Man rührt 26 Stunden unter einer Argonatmosphäre bei Zimmertemperatur. Man reinigt durch Blitzkieselgelchromatographie, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carbodiphenylmethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-N&sup4;-trifluoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäurediphenylmethylester (0,045 mmol) in Methylenchlorid (1 ml). Man gibt Trifluoressigsäure (1 ml) und Anisol (0,2 ml) zu. Man läßt 3 Stunden unter einer Argonatmosphäre stehen. Man verteilt zwischen Methylenchlorid und 1 N Salzsäure. Man trennt die wässerige Phase ab und gefriertrocknet. Man reinigt durch Hochdruckflüssigchromatographie, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Man löst [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]- 3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-N&sup4;-trifluoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure (2,3 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0 ºC, dann behandelt man mit 1 N Lithiumhydroxid (6,75 ml). Man gibt Ethanol (2 - 3 ml) zu und rührt 30 Minuten bei 0 ºC. Man verteilt zwischen Ethylacetat und Wasser und trennt die organische Phase ab. Man wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4; und verdampft das Lösungsmittel in vacuo, wodurch sich die Titelverbindung ergibt.
- Die folgenden Verbindungen können analog zu den vorstehend in den Beispielen 1-12 beschriebenen Verfahren hergestellt werden:
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-11-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-N&sup4;-trifluoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-amino-6-oxo-1H-[1,4]-N&sup4;-trifluoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäuredihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-11-amino-6-oxo-1H-[1,4]-N&sup4;-trifluoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäuredihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-11-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-N&sup4;-trifluoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-11-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-N&sup4;-trifluoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-9-amino-6-oxo-1H-[1,4]-N&sup4;-trifluoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-11-amino-6-oxo-1H-[1,4]-N&sup4;-trifluoracetyl-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-11-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-amino-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-11-amino-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-11-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-11-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-9-amino-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-11-amino-6-oxo-1H-[1,4]-azazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-11-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-amino-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-11-amino-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-11-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-11-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-9-amino-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-11-amino-6-oxo-1H-[1,4]-thiazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-11-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-9-amino-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b-hexahydro-11-amino-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-11-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-11-nitro-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S 1 -Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-9-amino-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carboethoxy-3-phenylpropyl)amino]-3,4,6,7,8,12b- hexahydro-11-amino-6-oxo-1H-[1,4]-oxazino[3,4-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid.
- In einer weiteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel bereit, die zur ACE-Hemmung bei einem Patienten, der sie nötig hat, nützlich sind und die eine Verbindung der Formel (1) umfassen.
- Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf warmblütige Tiere oder Säuger, einschließlich Mäusen, Ratten und Menschen. Ein Patient hat eine Behandlung, um ACE zu hemmen, nötig, wenn es für den Patienten vorteilhaft ist, die physiologischen Wirkungen von zirkulierendem Angiotensin II zu reduzieren. Beispielsweise hat ein Patient eine Behandlung, um ACE zu hemmen, nötig, wenn der Patient an Bluthochdruck, chronischer Herzinsuffizienz, Hyperaldosteronismus oder kognitiven Störungen leidet. Die Hemmung von ACE reduziert den Spiegel von Angiotensin II und hemmt so die hierdurch verursachten vasopressorischen, hypertensiven und hyperaldosteronemischen Wirkungen.
- Eine wirksame ACE-hemmende Menge einer Verbindung der Formel (1) ist die Menge, die zur Hemmung von ACE bei einem Patienten, der sie nötig hat, wirksam ist und die beispielsweise zu einer hypotensiven Wirkung führt.
- Die wirksame ACE-hemmende Dosis kann einfach unter Verwendung herkömmlicher Techniken und unter Beobachtung der Ergebnisse, die unter analogen Verhältnissen erhalten wurden, bestimmt werden. Bei der Bestimmung der wirksamen Dosis werden eine Vielzahl von Faktoren berücksichtigt einschließlich, aber nicht beschränkt auf: die Art des Patienten; seine Größe, sein Alter und sein allgemeiner Gesundheitszustand; die spezifische betrachtete Krankheit; der Grad der oder das Betroffensein mit der oder die Schwere der Krankheit; die Reaktion des einzelnen Patienten; die spezielle verabreichte Verbindung; die Verabreichungsart; die Bioverfügbarkeitseigenschaften des verabreichten Präparats; das gewählte Dosierungsschema; sowie die Verwendung von gleichzeitiger Medikation.
- Die wirksame ACE-hemmende Menge einer Verbindung der Formel (1) variiert im allgemeinen von etwa 0,01 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 20 mg/kg/Tag. Eine tägliche Dosis von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg wird bevorzugt.
- Die Arzneimittel, umfassend die Verbindungen der Formel (1), können in beliebiger Form oder Art verabreicht werden, die die Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, einschließlich oraler und parenteraler Wege. Beispielsweise können sie oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und ähnlich verabreicht werden. Orale Verabreichung wird im allgemeinen bevorzugt. Ein Fachmann in der Herstellung von Zubereitungen kann einfach die passende Form und Art der Verabreichung abhängig vom zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Krankheit und anderen relevanten Umständen auswählen.
- Verbindungen der Formel (1) können in Form von Arzneimitteln oder Medikamenten verabreicht werden, die durch Vereinigen von Verbindungen der Formel (1) mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten hergestellt werden, wobei deren Anteil und Art durch den gewählten Verabreichungsweg und übliche pharmazeutische Standardverfahren bestimmt werden.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, umfassend eine Verbindung der Formel (1) im Gemisch oder anderweitig in Verbindung mit einem oder mehreren inerten Trägern, bereit. Diese Zusammensetzungen sind beispielsweise als Nachweisstandards, als geeignetes Mittel für offenen Transport oder als Arzneimittel nützlich. Eine nachweisbare Menge einer Verbindung der Formel (1) ist eine Menge, die durch Standardanalysenverfahren und -techniken, die Fachleuten bekannt sind und von ihnen anerkannt werden, einfach meßbar ist. Nachweisbare Mengen einer Verbindung der Formel (1) variieren im allgemeinen von etwa 0,001 Gew.% bis etwa 75 Gew.% der Zusammensetzung. Inerter Träger kann jedes Material sein, das eine Verbindung der Formel (1) nicht abbaut oder anders kovalent damit reagiert. Beispiele für geeignete inerte Träger sind Wasser; wässerige Puffer, wie diejenigen, die allgemein bei der Hochleistungsflüssigchromatographieanalyse (HPLC) nützlich sind; organische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Ethylacetat, Hexan und ähnliche; sowie pharmazeutisch verträgliche Träger oder Excipienten.
- Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) im Gemisch oder anderweitig in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten, bereit.
- Die Arzneimittel oder Medikamente werden auf eine in der Pharmazie bekannte Art hergestellt. Der Träger oder Excipient kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder Medium für den Wirkstoff fungieren kann. Geeignete Träger oder Excipienten sind im Fachgebiet bekannt. Das Arzneimittel kann für orale oder parenterale Verwendung angepaßt sein und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder ähnlichem verabreicht werden.
- Die Arzneimittel können oral beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder zu Tabletten gepreßt sein. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen der Formel (1) mit Excipienten vermischt und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis oder ähnlichem verwendet werden. Diese Präparate sollten mindestens 4% der Verbindung der Formel (1), des Wirkstoffs, enthalten, aber sie können abhängig von der jeweiligen Form verändert werden und können günstigerweise zwischen 4 Gew.% bis etwa 70 Gew.% der Einheit betragen. Die Menge des in den Zusammensetzungen vorhandenen Wirkstoffs ist so, daß eine zur Verabreichung geeignete Einheitsdosierungsform erhalten wird.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und ähnliche können auch einen oder mehrere der folgenden Hilfsstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Gelatine; Excipienten, wie Stärke oder Laktose; Sprengmittel, wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke und ähnliches; Schmiermittel, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmittel, wie kolbidales Siliciumdioxid; sowie Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin, können zugegeben werden oder Geschmacksstoffe, wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack.
- Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, so kann sie, zusätzlich zu den Materialien des vorstehenden Typs, einen flüssigen Träger, wie Polyethylenglykol oder Fettöl, enthalten. Andere Einheitsdosierungsformen können weitere verschiedene Materialien enthalten, die die physikalische Form der Einheitsdosis modifizieren, beispielsweise als Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet sein. Ein Sirup kann, zusätzlich zum Wirkstoff, Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel sowie Geschmacksstoffe enthalten. Materialien, die zur Herstellung dieser verschiedenen Zusammensetzungen verwendet werden, sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht-toxisch sein.
- Zum Zweck der parenteralen Verabreichung können die Verbindungen der Formel (1) in eine Lösung oder Suspension eingarbeitet werden. Diese Präparate sollten mindestens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, können aber von 0,1 bis etwa 50 Gew.% davon variiert werden. Die in solchen Zusammensetzungen vorhandene Wirkstoffmenge ist so, daß eine geeignete Dosis erhalten wird.
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch einen odere mehrere der folgenden Hilfsstoffe einschließen: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, gehärtete Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantien, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulflt; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Citrate oder Phosphate, sowie Hilfsmittel zur Einstellung der Toxizität, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Das parenterale Präparat kann in Ampullen, Einmalspritzen oder Mehrfachdosisphiolen aus Glas oder Plastik eingeschlossen werden.
- Wie bei jeder Gruppe von strukturell verwandten Verbindungen, die eine besondere Verwertbarkeit besitzen, werden bestimmte Gruppen und Konfigurationen für Verbindungen der Formel (1) bei deren Gebrauch in der Endanwendung bevorzugt.
- Die Verbindungen der Formel (1), bei denen X für eine Aminogruppe und Y für ein Wasserstoffatom steht, werden allgemein bevorzugt.
- Natürlich ist klar, daß die Verbindungen der Formel (1) in bestimmtem isomeren Konfigurationen vorliegen, einschließlich Strukturisomere als auch Stereoisomere. Weiter ist klar, daß die vorliegende Erfindung diese Verbindungen in den speziellen isomeren Konfigurationen umfaßt, wie sie durch die Struktur der Formel (1), die sich Standardtechniken und -konventionen bei der Darstellung von isomeren Strukturen zunutze macht, wiedergegeben werden.
- Die folgenden spezifischen Verbindungen der Formel (1) werden beim Gebrauch der erfindungsgemaßen Verbindungen in der Endanwendung besonders bevorzugt: [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-9-Amino-7-[(S-1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R* ),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-11-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-11-Amino-7-[(S-1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carbethoxy-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- oktahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-9-Amino-7-[(1-carbethoxy-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carbethoxy-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b- oktahydro-11-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure;
- [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-11-Amino-7-[(S-1-carbethoxy-3-phenylpropyl)amino]- 1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure-dihydrochlorid.
- Der Nutzen der Verbindungen der Formel (1) kann gezeigt werden, indem die ACE- Hemmung in vitro überwacht wird, wobei das von Holmquist et al. (Anal. Biochem. 95 (1979), 540-548) beschriebene spektrophotometrische Substrat und das von Ryan (Methods of Enzymatic Analysis, Band V, 20-34, 3. Aufl., 1983, H. U. Bergmeyer, Hrsg., Verlag Chemie, Weinheim) beschriebene Puffersystem verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen amino- oder nitro-substituierten Verbindungen besitzen eine unerwartet längere Wirkung, verglichen mit anderen, strukturell vergleichbaren ACE- Hemmern.
Claims (19)
1. Verbindung der Formel 1
wobei
A für eine Methylengruppe, ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom oder N-B steht, wobei B R&sub1;
oder COR&sub2; bedeutet, wobei R&sub1; für ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub4;-Alkykest oder
einen Ar-Z-Rest steht, wobei Ar einen Arylrest und Z einen C&sub0;-C&sub4;-Alkykest bedeutet,
und R&sub2; für eine -CF&sub3;-Gruppe, einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Aikyl- oder Ar-Z-Rest steht,
R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt, und
X und Y jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Nitro- oder
Aminogruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und Y ein Wasserstoffatom
darstellt und einer der Reste X und Y von einem Wasserstoffatom verschieden ist,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y für eine Nitrogruppe und X für ein
Wasserstoffatom steht.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Y für einen Aminorest und X für ein
Wasserstoffatom steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X für eine Nitrogruppe und Y für ein
Wasserstoffatom steht.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X für einen Aminorest und Y für ein
Wasserstoffatom steht.
6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für eine Methylengruppe steht.
7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für ein Sauerstoffatom steht.
8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für ein Schwefelatom steht.
9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A für -N-B- steht.
10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung
[4S-[4α,7α(R*
),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure oder
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-9-Amino-7-[(S-1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]-
1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure oder
[4S-[4α,7α(R*
),12bβ]]-7-[(S-1-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-11-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure oder
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-11-Amino-7-[(S-1-carboxy-3-phenylpropyl)amino]-
1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure oder
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carbethoxy-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
oktahydro-9-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure oder
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-9-Amino-7-[(1-carbethoxy-3-phenylpropyl)amino]-
1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure oder
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[(S-1-Carbethoxy-3-phenylpropyl)amino]-1,2,3,4,6,7,8,12b-
oktahydro-11-nitro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure oder
[4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-11-Amino-7-[(S-1-carbethoxy-3-phenylpropyl)amino]-
1,2,3,4,6,7,8,12b-oktahydro-6-oxopyrido[2,1-a][2]benzazepin-4-carbonsäure
ist.
11. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 im Gemisch
oder anderweitig in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen
Trägern oder Excipienten.
12. Arzneimittel nach Anspruch 11, das bei der ACE-Hemmung nützlich ist.
13. Arzneimittel nach Anspruch 11, das bei der Behandlung von Bluthochdruck nützlich ist.
14. Arzneimittel nach Anspruch 11, das bei der Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz
nützlich ist.
15. Zusammensetzung, umfassend eine nachweisbare Menge einer Verbindung nach Anspruch
1 im Gemisch oder anderweitig in Verbindung mit einem inerten Träger.
16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, nach einem der Ansprüche 1
- 10,
wobei
A für eine Methylengruppe, ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom oder N-B steht, wobei B R&sub1;
oder COR&sub2; bedeutet, wobei R&sub1; fur einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest oder einen Ar-Z-Rest steht,
wobei Ar einen Arylrest und Z einen C&sub0;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet, und R&sub2; für eine
-CF&sub3;-Gruppe, einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl- oder Ar-Z-Rest steht,
R ein Wasserstoffatom darstellt, und
X und Y jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe
bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und Y ein Wasserstoffatom darstellt
und einer der Reste X und Y von einem Wasserstoffatom verschieden ist,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, umfassend Umsetzen einer
Verbindung der Formel,
wobei Ph für eine Phenylgruppe steht, mit einer Säure oder einem Reduktionsmittel.
17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1b, nach einem der Ansprüche 1
- 10,
wobei
A für eine Methylengruppe, ein Sauerstoff-, ein Schwefelatom oder N-B steht, wobei B R&sub1;
oder COR&sub2; bedeutet, wobei R&sub1; für einen C&sub1;-C&sub4;-Alkykest oder einen Ar-Z-Rest steht,
wobei Ar einen Arylrest und Z einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet, und R&sub2; für eine
-CF&sub3;-Gruppe, einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl- oder Ar-Z-Rest steht,
R einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt, und
X und Y jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Nitrogruppe
bedeuten, mit der Maßgabe, daß eines von X und Y ein Wasserstoffatom darstellt und
eines von X und Y von einem Wasserstoffatom verschieden ist,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, umfassend Umsetzen einer
Verbindung der Formel,
wobei Ph für einen Phenylrest steht, mit einer Säure oder einem Reduktionsmittel.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1c, nach einem der Ansprüche 1
- 10,
wobei
A für N-H steht,
R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest darstellt, und
X und Y jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Nitro- oder eine
Aminogruppe bedeuten, mit der Maßgabe, daß einer der Reste X und Y ein
Wasserstoffatom darstellt und einer der Reste X und Y von einem Wasserstoffatom verschieden ist,
sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, umfassend Umsetzen einer
Verbindung der Formel,
wobei A für N-COR&sub2; steht, wobei R&sub2; für eine -CF&sub3;-Gruppe, einen C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl- oder
Ar-Z-Rest steht, wobei Ar einen Arylrest und Z einen C&sub0;-C&sub4;-Alkylrest bedeuten, mit
einer Base.
19. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, nach einem der Ansprüche 11 - 14,
umfassend Vereinigen einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 mit einem oder
mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Excipienten.
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