DD236522A5

DD236522A5 - Verfahren zur herstellung medizinisch wertvoller verbindungen und zwischenverbindungen

Info

Publication number: DD236522A5
Application number: DD85280184A
Authority: DD
Inventors: Geoffrey Allan; Donald Bull; George W Hardy; Grahame R Lee
Original assignee: The Wellcome Foundation Limited,Gb
Priority date: 1984-09-01
Filing date: 1985-08-30
Publication date: 1986-06-11
Also published as: GB8422165D0; ES553612A0; ZA856672B; ES8801312A1; ES553614A0; PL265522A1; AU581455B2; PT81055B; ES8801313A1; EP0174162A3; ES8801672A1; KR860002501A; ES546595A0; PL255192A1; DK396885A; FI853336L; DK396885D0; CS621585A2; ES8801311A1; JPS6183198A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Die Bedeutung der Substituenten ist aus dem Patentanspruch ersichtlich. Die neuen Verbindungen und die entsprechenden Arzneimittel-Zubereitungen sind wertvolle Mittel zur Behandlung und zur Prophylaxe von Bluthochdruck und anderen Erkrankungen.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung medizinisch wertvoller Verbindungen und Zwischenverbindungen.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verbindungen, welche eine beta-adrenergische Blockierungsaktivität aufweisen, sind beispielsweise in der US-PS 3705907 beschrieben und werden in großem Umfange bei der Therapie von Hochdruckzuständen eingesetzt. Eine andere Klasse von Mitteln, die für die Behandlung von Hypertonie eingesetzt werden, sind Inhibitoren des Angiotensin überführenden Enzyms (ACE), wie sie beispielsweise in der europäischen Patentschrift EP 0012401 A1 beschrieben sind. Beide Verbindungstypen zeigen jedoch eine Reihe von unerwünschten Nebenwirkungen.

Ziel der Erfindung

Es war daher das Ziel und die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zu sch äffen, die bessere pharmakologe Eigenschaften ohne gleichzeitig auftretende unerwünschte Nebenwirkungen besitzen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung von medizinisch wertvollen Verbindungen und die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung von neuen Zwischenverbindungen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dienen.

Die Erfindung geht von der Erkenntnis aus, daß die neuen Verbindungen gleichzeitig Beta-Blocker und ACE-Inhibitoren sind und sich besonders zur Behandlung und Prophylaxe und Bluthochdruck und anderen Krankheitszuständen eignen.

Es wurde gefunden, daß überraschenderweise die Verbindungen der Formel (I) (gemäß nachstehender Definition) und deren physiologisch verträgliche Salze sowohl eine Beta-Blockierungs- als auch eine ACE-Inhibitionswirkung aufweisen.

In der Formel (I)

Q Q¹ Q³ δ⁴ Ζ Q⁷ D

I I I I iii ^ .._in

B-N-C-C-C-O- (X) -A-C-N-C-C- NY W

I₂ I I₅ I₆ I₈ Il Λ

Q OH Q Q QO E

sind Q und Q¹-Q⁸ unabhängig ausgewählt unter Wasserstoff und C-i^-AIkyl, A ist ein Rest der Formel -(CO)_k-(NQ⁹)_m-(CH₂)_n-, worin k und m jeweils beide O oder 1 sind, η einen Wert von 1 bis 6 besitzt, Q⁹ unter Wasserstoff und C^-Alkyl ausgewählt ist und jede der -(CH₂I_n-Gruppen unabhängig wahlweise durch einen oder zwei Ci_4-Alkylreste substituiert sein kann,

B ist ein C^-Alkylrest,

E und Z sind unabhängig unter Carboxy und Derivaten davon ausgewählt,

D ist Wasserstoff oder ein C^-AIkylrest, der gegebenfalls durch einen Aminorest substituiert ist,

(X) ist ein Benzolring oder ein Naphthyl- oder Indolringsystem, wobei jedes gegebenenfalls in jeder beliebigen Position durch ein oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind unter C-i^-Alkyl (welches selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist), Ci_4-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, C₁^- Alkoxycarbonyl und Hydroxy, und

-NY ist ein Pyrrolidinyl-, Oxazolidinyl- oder Thiazolidinylring, oder ein Ringsystem, welches unter Indolinyl, Chinolinyl und Tetrahydrochinolinyl ausgewählt ist,

und die Formel (I) umfaßt auch die physiologisch verträglichen Salze davon.

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich ebenfalls auf die nicht physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I), wie sie als Vorläufer bei der Herstellung der Verbindungen nach Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salzen eingesetzt werden können. Vorzugsweise ist in der Definition von A die Zahl η gleich 2-4, insbesondere 4. B kann einen Ci_4-Alkylrest darstellen, d. h. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppe bedeuten.

Carbonsäurederivate in den Definitionen von E und Z umfassen Ester, insbesondere Benzyl- und C^-Alkylrester, Hydroxymethylen und Carbamoyl.

Besonders bevorzugt von den Verbindungen nach Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salzen sind diejenigen, in denen (X) ein Indolringsystem darstellt.

Andere Untergruppen der Verbindungen nach der Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salzen, die gesondert oder in jeder gewünschten Kombination mit einer anderen und/oder mit anderen Unterklassen hierin beansprucht werden, sind:

(i) Die Verbindungen und Salze, in denen Q und Q¹-Q⁸ alle Wasserstoff sind, (X) unsubstituiert ist, A einen Rest der Formel -(CO)k-(NQ⁹)_m-(CH₂)_n- darstellt, worin k, m und η der vorher angegebenen Definition entsprechen, Q⁹ für Wasserstoff steht und die-(CH₂)_n-Reste nicht durch einen Ci^-Al kylrest substituiert sind, B einen C^-Alkylrest bedeutet und NY ein Pyrrolidinyl-, Oxazolidinyl- oder Thiazolidinylring ist oder ein Tetrahydrochinolinylringsystem,

(ii) die Verbindungen und Salze in denen in der Definition von A k und η beide gleich O sind, (iii) dieVerbindungen und Salze, in denen in der Definition von A kund m beide gleich 1 sind, (iv) die Verbindungen und Salze, in denen NY einen Pyrrolidinylring darstellt,

(v) die Verbindungen und Salze, in denen NY ein anderer Rest als ein Pyrrolidinylring ist, (vi) dieVerbindungen und Salze, in denen (X) ein Benzolring ist,

(vii) dieVerbindungen und Salze, in denen (X) ein Naphthylringsystem ist, (viii) dieVerbindungen und Salze, in denen (X) ein Indolylringsystem ist,

(ix) dieVerbindungen und Salze, in denen (X) unsubstituiert ist, und

(x) dieVerbindungen und Salze, in denen B gleich C^-Al kyl ist, insbesondere Isopropyl, und Q und Q¹-Q⁵ alle Wasserstoff bedeuten.

Wenn das mit (X) bezeichnete Ringsystem einen Benzolring darstellt, ist der Punkt der Verknüpfung des Sauerstoffatoms in der Ortho-, Meta- oder Para-Stellung relativ zu dem Substituenten —A—. Wenn (X) ein Indol-Ringsystem darstellt, so ist das Sauerstoffatom höchst bevorzugt in der 4- oder 5-Stellung verknüpft und der Substituent —A— ist in der 2- oder der 3-Stellung.

Wenn (X) ein Naphthyl-Ringsystem darstellt, so ist das Sauerstoffatom höchst bevorzugt in der 1-oder der 2-Stellung verknüpft und der Substituent —P — ist in der 6- oder der 7-Stellung.

Eine bevorzugte Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung ist IM-(I -Carboxy-5-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carboxamido]pentyl)alanylprolin und physiologisch verträgliche Salze davon, und in allen dessen individuellen isomeren Formen und Gemischen davon, wobei die Isomeren und Gemische als hierein individuell bezeichnet und verstanden werden sollen und somit als getrennte Aspekte der vorliegenden Erfindung beansprucht werden.

Andere bevorzugte Verbindungen umfassen die folgenden Verbindungen und deren physiologisch verträglichen Salze in allen isomeren Formen und Gemischen davon, wobei die Isomeren und Gemische ebenfalls als hierein individuell erwähnt gelten sollen und somit als gesonderte Aspekte der vorliegenden Erfindung beansprucht werden:

N-d-Carboxy^-^-O-isopropylamino^-hydroxypropoxylindol^-carboxamidojbutyDalanylprolin, IM-(I-Ca rboxy-S-^-fS-isopropylamino^-hydroxypropoxylindol^-carboxamidolpropylialanylprolin, HN-II-Carboxy-S-W-O-isopropylamino^-hydroxypropoxylphenyDpropyllalanynprolin, 1-[N-[I-Ethoxycarbonyl-3-(3-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl)propyl]alanyl]prolin, i-IN-ti-Carboxy-S-O-O-isopropylamino^-hydroxypropoxyiphenyDpropyljalanyllprolin, N-[1-Carboxy-4-[5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-naphthyl]butyl]alanylprolin, N-[1 -Carboxy -4-[5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1-naphthyl]butyl]alanylprolin,

N-ti-Carboxy^-K-te-hydroxy-S-isopropylaminoproxyM-naphthyllbutyllalanylprolin, N-[Carboxy[5-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-naphtyl]methyl]alanylprolin, N-[1-Carboxy-2-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-3-yl]ethyl]alanylprolin, N-[1-Carboxy-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-3-yl]propyl]alanylprolin, N-[1-Carboxy-4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-3-yl]butyl]alanylprolin, N-[1-Carboxy-5-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-3-yl]pentyl]alanylprolin, N-[1-Carboxy-2-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-yl]ethyl]alanylprolin, N-[1-Carboxy-3-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-yl]propyl]alanylprolin, N-[1-Carboxy-4-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-yl]butyl]alanylprolin, und N1-[Carboxy-5-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-yl]pentyl]alanylprolin.

Die physiologisch verträglichen Salze von den Verbindungen der Formel (I) umfassen Salze, die von organischen und anorganischen Säuren, wie auch von Basen abgeleitet sind. Salze, die von Säuren abgeleitet sind, umfassen das Acetat, Adipat, Alginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyklopentanpropionat, Diglukonat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Laktat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nikotinat, Oxalat, Palmoat, Pektinat, Persulfat, 3-Phenyl-proprionat, Pikrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.

Basensalze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylaminsalze, N-Methyl-D-glukamin und Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin.

Es können quatemäre Ammoniumsalze gebildet werden, worin eine stickstoffhaltige Gruppe vorhanden ist, beispielsweise durch Umsetzung mit niederen Alkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butyl-chloriden, -bromiden und jodiden, Dialkylsulfaten, langkettigen Halogeniden, wie Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -jodiden, Aralkylhalogeniden, wie Benzyl- und Phenetyl-bromiden.

Nach einem anderen Aspekt schafft die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) und physiologisch verträgliche Salze davon zur Verwendung in der Medizin (einschließlich der Herstellung von therapeutischen Mitteln, insbesondere zur Verwendung bei einem hierin beschriebenen Krankheitszustand) und insbesondere in einem Verfahren zur Prophylaxe und Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers mittels Therapie oder Diagnose. Die Verbindungen und Salze können verwendet werden, wo immer ein ACE-lnhibitor und/oder ß-Blocker angezeigt ist. So können beispielsweise die Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salze in derTherapie cardiovaskulärer Erkrankungen verwendet werden, insbesondere zur Behandlung aller Formen des Bluthochdrucks, und sowohl langfristig als auch kurzfristig, (insbesondere bei der Form, die mit hohen Serum-Renin-Niveaus verbunden ist) und allgemein zur Behandlung und Prophylaxe von Stauungs-Herzversagen. Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salze können ebenfalls bei der Behandlung von Hyperaldosteronismus, Anginapectoris, Glaukoma und Migräne eingesetzt werden.

Die Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzss davon, die benötigt wird, um den erwünschten biologischen Effekt zu bewirken, ist selbstverständlich von einer Anzahl von Faktoren abhängig, wie beispielsweise von der speziell ausgewählten Verbindung, deren Anwendung beabsichtigt ist, die Art der Verabfolgung, und vom Empfänger. Allgemein wird von einer Dosis im Bereich von 1 ng bis 100 mg pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht ausgegangen^. B. 50 ng-50 mg, insbesondere 500 ng-5 mg/kg/Tag. Beispielsweise liegt eine intravenöse Dosis im Bereich von 10 ng-1 mg/kg, und kann zweckmäßigerweise als eine Infusion von 0,-1 ng-50μg pro Kilogramm pro Minute verabfolgt werden. Infusionsflüssigkeiten, die für diesen Zweck geeignet sind, enthalten beispielsweise 0,01 ng bis 100p,g, insbesondere 0,1 ng bis 100/xg pro Milliliter. Einheitsdosen enthalten beispielsweise 100ng bis 100mg des aktiven Bestandteils, so enthalten beispielsweise Ampullen für die Injektion 100 ng bis 1 mg und oral zu verabfolgende Einheitsdosisformulierungen, wie Tabletten oder Kapseln enthalten beispielsweise 0,001 bis 50, insbesondere 0,02 bis 20 mg. In der voranstehenden Passage beziehen sich im Falle der physiologisch verträglichen Salze die angezeigten Gewichte auf das Gewicht des Ions des aktiven Bestandteils, d. h. des Ions, welches von der Verbindung der Formel (I) abgeleitet ist.

Zur Verwendung in der Behandlung oder Prophylaxe der oben erwähnten Krankheitszustände können bei Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und von deren physiologisch verträglichen Salzen die Verbindung als solche verwendet werden, wobei diese vorzugsweise mit einem verträglichen Träger dafür als eine pharmazeutische Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung dargeboten wird. Der Träger muß selbstverständlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel ist und den Empfänger davon nicht beeinträchtigt. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein, und er wird vorzugsweise zusammen mit der Verbindung als ein Einheitsdosis-Formulierung formuliert, beispielsweise als eine Tablette, die von 0,05 bis 95 Gew.-% der Verbindung enthalten kann. Andere pharmakologisch wirksame Substanzen können ebenfalls in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung gemäß obiger Beschreibung vorhanden sein. Die Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze können in den Formulierungen entweder in der Form einer Säure eines Salzes oder eines Esters davon eingebracht sein, und die Formulierungen können nach einer beliebigen der bekannten Techniken der Pharmazie hergestellt werden, die im wesentlichen in einem Vermischen der Komponenten der Formulierung bestehen.

Die Formulierungen umfassen derartige Formulierungen, die geeignet sind für die orale, rektale, äußere bukkale (z. B. sublinguale), parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabfolgung, wenn auch der höchst bevorzugte Verabfolgungsweg in jedem vorgegebenen Fall von der Natur und der Schwere der zu behandelnden Erkrankung abhängig ist und von der Natur der speziellen Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon. Formulierungen, die für die orale Verabfolgung geeignet sind, können in gesonderten Einheiten dargeboten werden, wie als Kapseln, Dragees, Pastillen oder Tabletten, wovon jede eine vorbestimmte Menge der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon enthält, als ein Pulver oder Granalien, als eine Lösung oder eine Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit, als eine Öl-in-Wasser-Emulsion oder als eine Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsion. Derartige Formulierungen können nach einem beliebigen pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, wobei alle Verfahren die Stufe umfassen, daß die Verbindung mit dem Träger in Assoziation gebracht wird, der einen oder

mehrerer begleitende Bestandteile enthält. Allgemein werden sie hergestellt durch einheitliches und inniges Vermischen der Verbindung mit flüssigen oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und anschließendem, sofern dies erforderlich ist, Formen des Produktes zu der gewünschten Darreichungsform. Beispielsweise kann eine Tablette hergestelltwerden durch Verpressen oder Formen eines Pulvers oder Granalien der Verbindung, wahlweise zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Verpreßte Tabletten können hergestellt werden durch Verpressen in einer geeigneten Maschine, wobei die Verbindung sich in einer schüttfähigen Form befindet, wie als Pulver oder Granalien, gegebenenfalls vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven Mittel oder Dispergiermittel. Geformte Tabletten können hergestellt werden, durch Formen in einer geeigneten Maschine, wobei die pulverisierte Verbindung mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchtet wird.

Formulierungen, die zur bukkalen (sublingualen) Verabfolgung geeignet sind, umfassen Pastillen, die eine Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon in einer Geschmacksbasis enthalten, üblicherweise in Sucrose und Acacia oder Tragacanth, und Pastillen, welche die Verbindung in einer inerten Basis enthalten, wie in Gelatine und Glycerin oder Sucrose und Acacia.

Formulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die für die parenterale Verabfolgung geeignet sind, umfassen zweckmäßigerweise sterile wäßrige Präparationen einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, wobei diese Präparationen vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des beabsichtigten Empfängers sind. Diese Präparationen werden vorzugsweise intravens verabfolgt, wenn auch die Verabfolgung durch subkutane oder intramuskuläre oder intradermale Injektion erfolgen kann. Derartige Präparationen können zweckmäßigerweise hergestellt werden durch-Vermischen der Verbindung mit Wasser und Einstellung des Produktes in einen sterilen und mit dem Blut isotonischen Zustand. Injizierbare Zubereitungen gemäß der Erfindung enthalten allgemein 0,1 bis 5% w/w des aktiven Bestandteils. Formulierungen, die für die rektale Verabfolgung geeignet sind, werden vorzugsweise als Einheitsdosis-Suppositorien dargeboten. Diese können hergestellt werden durch Vermischen der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Träger, wie beispielsweise Kakaobutter, und Gestalten des erhaltenen Gemisches. Formulierungen, die für die äußere Auftragung auf die Haut geeignet sind, besitzen vorzugsweise die Form einer Salbe, einer Creme, Lotion, Paste, eines Gels, Sprays, Aerosols oder Öls. Träger, die verwendet werden können, umfassen Vaseline, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen hiervon. Der aktive Bestandteil ist allgemein in einer Konzentration von 0,1 bis 15% w/w der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von etwa 0,5 bis etwa 2%.

Die Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträglichen Salze können in beliebiger herkömmlicher Weise und gemäß der vorliegenden Erfindung hergestelltwerden, und können beispielsweise nach einem der nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestelltwerden. Insbesondere können die Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch verträgliche Salze hergestelltwerden nach einem beliebigen der Standardverfahren auf dem Gebiet der Peptid-Chemie und das Verfahren kann das Verknüpfen der Aryleinheit, der Amino(hydroxy)alkoxy-Seitenkette und der Aminosäuren oder der Derivate davon umfassen, ' welche zusammen die Verbindungen der Formel (I) in jeder gewünschten Reihenfolge bilden. Es wird als vorteilhaft angesehen, daß beispielsweise die Aryleinheit, die Seitenkette und die Aminosäuren oder deren Derivate in beliebiger Reihenfolge verknüpft werden, um zwei getrennte chemische Einheiten zu bilden, die in einer abschließenden Verfahrensstufe (die als ein Aspekt der vorliegenden Erfindung beansprucht wird) sodann verknüpft werden, um die Verbindung der Formel (I) oder einen Vorläufer davon zu bilden, und sofern dies zweckmäßig ist, den Vorläufer (dessen Überführung ebenfalls als ein Aspekt der vorliegenden Erfindung beansprucht wird) in die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu überführen, und wahlweise, sofern dies gewünscht wird, die Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) zu überführen, und ebenfalls wahlweise, sofern dies gewünscht wird, eine beliebige Verbindung der Formel (I), die so gebildet wird, in ein physiologisch verträgliches Salz davon zu überführen.

Somit wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Verfügung gestellt, wobei dieses Verfahren die Umsetzung einer Verbindung R¹ mit einer Verbindung R² umfaßt, worin

a) R¹ ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (II)

R-(X) (II)

dargestellt und R² eine Verbindung der Formel (III)

Z Q⁷ D

₉ III ^

HQ N - (CH ) -C-N-C-C-NY

ι ι II Λ

Q⁶ Q⁸ O E

oder ein reaktives Derivat davon bedeutet, oder

b) ein reaktives DerivateinerVerbindung der Formel (IV)

R-(X)-A-CH (IV)

¹G

R¹ bedeutet und R² ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (V)

HN-C- 8⁸	C - N _VY H Λ O E	Z I	δ⁷ I	D	C	- OH
bedeutet, oder c) R¹ eine Verbindung der Formel (Vl)	-A-C-	N -	C -	Il 0
	I Q⁶		I Q⁸
R - (X)

oder ein reaktives Derivat davon darstellt, und R² eine Verbindung der Formel (VII)

HIl Y

\ (VII)

oder ein reaktives Derivat davon bedeutet (worin in den Verbindungen der Formeln (H)-(VII) R einen Rest der Formel (VIII) darstellt

Q S¹ S³ Q⁴I Il I

B-N-C-C-C-O-

(VIII)

Q² OH Q⁵

oder R einen reaktiven Substituenten an dem Rest (X) bedeutet, und in den Formeln (H)-(VIII) die Bedeutung von n, Q, Q¹-Q⁹, A, B, D, E, -NY, (X) und Z der zuvor angegebenen Definition entspricht, und worin, sofern dies zweckmäßig ist, jede der Verbindungen der Formeln (H)-(VII) und der Rest der Formel (VIII) geschützte Formen davon umfassen,

und anschließend, sofern dies gewünscht wird, ein oder mehrere der folgenden wahlweisen Reaktionen in jeder beliebigen Reihenfolge durchgeführt werden:

(i) Wenn das Produkt der Reaktion der Verbindungen R¹ und R² ein Vorläufer für eine Verbindung der Formel (I) ist, dieser Vorläufer derartigen Bedingungen und/oder einer derartigen Behandlung mit einem geeigneten Mittel oder Mitteln unterworfen wird, um dadurch die anschließende Bildung einer Verbindung der Formel (I) zu bewirken, (ii) Überführung einer Verbindung der Formel (I), die so gebildet wird, in eine andere Verbindung der Formel (I), und (iii) Überführung einer Verbindung der Formel (I), die so gebildet wird, in ein physiologisch verträgliches Salz davon.

In den Formeln (II) bis (VIII) umfaßt der Hinweis auf ein reaktives Derivat einer Verbindung einer derartigen beliebigen Formel Hinweise auf derartige Verbindungen, die durch eine oder mehrere reaktive Einheiten substituiert sind, und/oder auf solche Verbindungen, in denen ein oder mehrere Einheiten davon durch eine oder mehr reaktive Einheiten ersetzt sind.

In der obigen Formel (III) und in der ganzen Beschreibung kann jeder der -(CH₂)_n-Reste, die einen Teil einer Formel einer Zwischenverbindung bilden (z. B. wie sie weiter unten in den Formeln (XII), XX, (XXI), (XXIII) und (XXV) auftreten) jeweils unabhängig wahlweise substituiert sind durch einen oder zwei C₁^₄-Al ky I reste.

Die obigen wahlweisen Umsetzungen (i)-(iii) bilden weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung und werden einzeln oder in jeder beliebigen gewünschten Kombination beansprucht.

Die wahlweise Umsetzung (i) umschließt die Situation, in der der Vorläufer zur Verbindung der Formel (I) eine Analogverbindung einer derartigen Verbindung ist, worin jedoch eine oder mehr Einheiten davon mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt sind, und die Reaktion umfaßt die Unterwerfung des Vorläufers unter derartige Bedingungen und/oder Behandlung mit einem Mittel und Mitteln, um dadurch die Abspaltung der Schutzgruppe zu bewirken unter anschließender Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (I).

Einzelheiten der Verfahren der Peptid-Chemie und insbesondere geeignete Aktivierungs- und Schutzgruppen und Einzelheiten geeigneter Reaktionsbedingungen für die obigen Verfahren können in der folgenden Literatur gefunden werden, die lediglich als

a) Schröder und Luebke, „The Peptides" (Academic Press) (1965)

b) Bellean und Malek,J. Am. Chem.Soc, 90,165,(1968)

c) Tilak,Tetrahedron Letters, 849 (1970)

d) Beyermann, HeIv. Chim. Acta., 56,1729 (1973)

e) Stewart und Young, „Solid Phase Peptide Synthesis" (W. H. Freemann und Co.) (1969)

f) „Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl),4. Auflage, Band 15, „Synthese von Peptiden", Teil 1 und 2 (Georg Thieme Verlag, 1974)

g) „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", E. Gross, und J. Meienhofer, Herausgeber, Bände 1 bis 4 (Academic Press, 1979)

h) „Peptides: Syntheses, Physical Data", W. Voelter und E. Schmid-Siegmann, Band 1 und 6 (Georg Thieme Verlag, 1983) i) E. Atherton, M. J. Gait, R. C. Sheppard und B.J.Williams, BioorganicChem., 1979,8,351-370. j) R. C. Sheppard, Chemistry in Britain, 1983, Seiten 402-414

k) E. Atherton, E. Brown und R. C. Sheppard, J. CS. Chem.Comm. 1981, Seiten 1151-1152 I) T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981

m) G. C.'Barrett (Herausgeber), The Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, erste Auflage, Chapman und Hall, London und New York, 1985.

Wie es in der Peptid-Chemie üblich ist, können verschiedene Schutzgruppen gleichzeitig an unterschiedlichen Einheiten eines Moleküls eingesetzt werden, um eine selektive Abspaltung in unterschiedlichen Reaktionsstufen zu ermöglichen in Abhängigkeit von den Reagenzien und den verwendeten Reaktionsbedingungen. So können beispielsweise die Schutzgruppen BOC (ter.-Butoxycarbonyl) und TBDMS (ter.-Butyldimentylsilyl) durch Behandlung mit einer starken Säure abgespalten werden, wie durch Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Methanol. Die Schutzgruppe Z (Benzyloxycarbonyl) kann durch Hydrierung über Palladium-Kohlenstoff entfernt werden, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol. Wenn es erforderlich ist, eine Carboxygruppe zu schützen, wie es für die Gruppen E und Z oben definiert ist, so kann dies zweckmäßigerweise bewirkt werden durch Bildung eines entsprechenden einfachen Esters, wie dester.-Butylesters und die Abspaltung kann durch Säurehydrolyse durchgeführt werden.

Die wahlweise Reaktion (i) umfaßt ebenfalls den Fall, in welchem in dem Vorläufer zu der Verbindung der Formel '(I) R einen reaktiven Substituenten (oder eine geschützte Form davon) an dem Rest (X) darstellt, und die Reaktion die Behandlung des Produktes mit einem Mittel oder Mitteln umfaßt, die der Bewirkung der Substitution des Restes der Formel (VIII) an (X) dienen. In dem Falle bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Q ein Wasserstoffatom ist, kann der reaktive Substituent Hydroxy sein und der Vorläufer, der mit einer Verbindung der Formel (IX)

Q⁴ ₀. Ph

^Q Q² a¹

umgesetzt wird (worin Q^Q⁵ und B der zuvor angegebenen Definition entsprechen), Ph einen Phenyl rest darstellt und x¹ eine entsprechende Abspaltgruppe ist, wie Mesyl, und die Reaktion zweckmäßigerweise unter basischen Bedingungen durchgeführt wird, woran sich eine Abspaltung der Schutzgruppe/Entcyklisierung mit einem geeigneten Reagenz, wie Trifluoressigsäure_#

anschließt.

Alternativ hierzu kann der reaktive Substituent den Rest der Formel (X)

O O

Q¹ - C - C - C - O - W

l> J. J.

sein, (worin Q¹-Q₅ der zuvor angegebenen Definition entsprechen) und das Reagenz ist ein entsprechendes Amin, wobei die Reaktion zweckmäßigerweise durchgeführt wird unter Erhitzen in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Dioxan. Es wird geschätzt, daß anstelle der Substitution des Restes der Formel (VIII) an dem Ring oder dem Ringsystem (X) als ein Teil der wahlweisen Reaktion (i) als ein Aspekt der vorliegenden Erfindung eine äquivalente Substitution durchgeführt werden kann in einer beliebigen zweckmäßigen Stufe während des Gesamtverfahrens zur Synthese der Verbindungen der Formel (I) und ihrer physiologisch verträglichen Salze. Insbesondere kann diese Substitution durchgeführt werden durch Verfolgung einer der oben angegebenen Verfahren hinsichtlich der Verbindungen der Formeln (IX) und (X), jedoch dann anstelle des Vorläufers zur Verbindung der Formel (I), worin R einen reaktiven Substituenten darstellt (oder eine geschützte Form davon) benutzt man eine geeignete Zwischenverbindung einschließlich des Restes R, wenn R einen reaktiven Substituenten darstellt (oder eine geschützte Form davon). Beispiele für Zwischenverbindungen, die für diesen Zweck geeignet sind, sind diejenigen Zwischenverbindungen, die nachstehend durch die Formeln (XI), (XIII), (XV), (XVI), (XIX), (XXI), (XXVII) und (XXIX) angegeben sind. Derartige Verfahren können zweckmäßigerweise gegebenenfalls eine oder mehrere Stufen der Anfügung und/oder Abspaltung von Schutzgruppen nach Bedarf erfordern.

Die wahlweise Reaktion (i) umfaßt weiter den Fall, in dem eine Verbindung der Formel (I), worin Z einen Ester darstellt, durch Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin Z für Carbamoyl steht, mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise vom lonaustauschertyp, wie Amberlyst 15, gebildet wird.» Die wahlweise Reaktion (ii) kann den Fall umfassen, wenn die Verbindung der Formel (I), E und/oder Z eine Carboxylgruppe darstellen, die Verbindung in eine entsprechende Verbindung überführt wird, worin E und/oder Z ein Carbonsäurederivat darstellen, beispielsweise durch Behandlung der Verbindung mit einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie Schwefelsäure.

Die wahlweise Reaktion (ii) kann ebenfalls den Fall umfassen, in dem die Verbindung der Formel (I), E und/oder Z ein Carbonsäurederivat darstellen, die Verbindung in eine entsprechende Verbindung umgewandelt wird, worin E und/oder Z eine Carboxygruppe darstellen, beispielsweise durch Hydrolyse, z. B. unter basischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Natriumhydroxyd.

Die wahlweise Reaktion (iii) kann die Umsetzung der Verbindung der Formel (I), die so gebildet wurde, mit einer entsprechenden Mineral- oder organischen Säure, umfassen.

Spezielle Unterklassen des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens umfassen die folgenden Klassen:

A) Als eine bevorzugte Unterklasse der obigen Reaktionsvariante (a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin k und m beide 1 sind, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (Xl)

R-(X)-R³ (XF)-,...

(worin R und (X) unabhängig derzuvor angegebenen Definition entsprechen oder sofern es zweckmäßig ist geschützten Formen davon, und R³ für Carboxy oder ein Carbonsäurederivat steht) mit einer Verbindung der Formel (XII)

4 I I I ^ _(XII)

R - (CBL) -C-N-C-C-N.Y

u I₈ ii

Q QO E

(worin n,D, E,ZQ⁶-Q⁸und NY unabhängig der vorher angegebenen Definition entsprechen oder, falls dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und R⁴ einen Rest der Formel — NHQ⁹ darstellt, worin Q⁹ der zuvor angegebenen Definition entspricht, B) als eine bevorzugte Unterklasse der obigen Reaktionsvarianten (b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIlI)

R-(X)-A-C-R⁵ (_Xm)

(worin R, (X), A, Q⁶ und Z unabhängig der vorher angegebenen Definition entsprechen oder, falls dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und R⁵ der unten angegebenen Definition in Formel (XV) entspricht, mit einer Verbindung der Formel (XIV)

_R ⁶ _ C - C - NY (X₁V)

I₈ ii Λ

QOE

(worin D, E, Q⁸ und NY unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen oder, sofern dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und einer der Reste R⁵ (in der obigen Formel (XlII) und R⁶ ein Rest der Formel -NHQ⁷ ist und der andere Rest eine Abspaltgruppe darstellt),

C) als eine bevorzugte Unterklasse der obigen Reaktionsvarianten (c), die Umsetzung einer Verbindung der Formel (Vl) gemäß der obigen Definition mit einer Verbindung der Formel (VII) gemäß der obigen Definition,

D) als eine bevorzugte Unterklasse der obigen wahlweisen Reaktion (i) die Reduktion einer Verbindung der Formel (XV)

Z Q⁷ R⁷

R- (X) -A-C-N-C-C-N₁G Q QOE

(worin R, (X), A, E, und Q⁶-Q⁸ unabhängig derzuvor angegebenen Definition entsprechen oder, falls dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und R⁷ und NG unabhängig ausgewählt sind unter den oben angegebenen Gruppen für D bzw.

NY und geschützten Formen davon, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest sich in einer derartigen ungesättigten Form befindet, und

E) als eine andere bevorzugte Unterklasse der obigen wahlweisen Reaktion (i) zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin Q⁶ und Q⁷ oder Q⁸ Wasserstoff sind, die Reduktion einer Verbindung der Formel (XVI)

R- (X) - A - R⁸ - C - NY _(χνΙ)

OE

(worin R, (X), A, E und NY unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen, um sofern dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und R⁸ ein Rest der Formel (XVII) bedeutet

-C=N-C- (XVII)

worin Z, D und Q⁸ der zuvor angegebenen Definition entsprechen) oder eine Gruppe der Formel (XVIII)

Z Q⁷ R⁹

-C-N-C-

(xvni)

(worin Z, Q⁶ und Q⁷ der zuvor angegebenen Definition entsprechen und R⁹ ein Analogrest des Restes D gemäß zuvor angegebener Definition ist [nicht Wasserstoff] und welcher die gleiche Formel wie D hat, mit der Ausnahme, daß darin ein Wasserstoffatom fehlt, und sie somit an die -NQ⁷-C-Einheit mittels einer Doppelbindung gebunden ist]), F) als eine weitere bevorzugte Unterklasse der obigen wahlweisen Reaktion (i) zu Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin Z für Carbamoyl steht, die Behandlung einer Verbindung der Formel (XIX)

a¹⁰

₈ ⁷ D

R-(X)-A-C-N-C-C-N Y (XIX)

I₆ I₈ M Λ

Q QOE

(worin R, (X), A, D, E, Q⁶-Q⁸ und NY unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen, oder falls dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und Q¹⁰ einen entsprechenden Carbomoyl-Vorläufer darstellt) mit einem Mittel oder Mitteln, die der Wirkung der Überführung des Carbamoyl Vorläufers in eine Carbomoylgruppe dienen, und gegebenenfalls, falls dies gewünscht wird, ein oder mehrere der oben angegebenen wahlweisen Reaktionen (i)-(iii) durchgeführtwerdenoderfalls dies zweckmäßig ist, eine oder mehrere der weiter angegebenen wahlweisen Reaktionen in jeder gewünschten Reihenfolge durchgeführt wird.

Die Reaktion (A) wird zweckmäßigerweise durchgeführt unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), um die Racemisierung zu unterdrücken, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder DM F bei einer verminderten Temperatur, z.B. im Bereich von — 15°C bis O⁰C oder bis zur Raumtemperatur, falls dies geeignet ist. Eine derartige Temperaturaufzeichnung wird nachfolgend als „DCCI/HOBT"-Bedin_aungen angegeben. Die Reaktion (B) wird zweckmäßigerweise durchgeführt bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, falls dies geeignet ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder DMF.

Die Reaktion (C) wird zweckmäßigerweise durchgeführt unter DCCI/HOBT-Bedingungen oder durch Verknüpfen von vermischten Anhydriden, wobei es sich um eine Technik handelt, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Peptid-Chemie vertraut ist, wobei jedoch beispielsweise die Säure-Zwischenverbindung mit Isobutylchlorformiat und N-Methylmorpholin umgesetzt wird, woran sich die Reaktion mit der Amin-Zwischenverbindung anschließt, wobei diese Reaktion zweckmäßigerweise bei verringerter Temperatur, z. B. bei -15°Cbis -25⁰C durchgeführt wird, um die Racemisierung zu minimieren. Die Reaktion (D) wird zweckmäßigerweise durchgeführt durch Hydrierung über einem geeigneten Katalysator, wie Palladiumauf-Kohlenstoff, beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol.

In der Reaktion (D) sind eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (XV) die Verbindungen der Formel (XVI), worin R⁸ ein Rest der Formel (XVIII) ist, worin R⁹ für CH₂ steht.

Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (XV) sind diejenigen , in denen -N G

einen Ring der Formel "S^ darstellt.

E Die Reaktion (E) wird ebenfalls zweckmäßigerweise durchgeführt mittels Hydrierung, die beispielsweise nach dem zuvor

beschriebenen Verfahren vollzogen wird. Es wird als vorteilhaft in dieser Reaktion angesehen, daß die Zwischenverbindung der Formel (XVI) in situ gebildet werden kann (beispielsweise nach dem anschließend beschriebenen Verfahren) und wenn in der Verbindung der Formel (XVl) der Rest R⁸ die Formel (XVII) hat, worin Q⁸ für Wasserstoff steht, kann die Gruppe der Formel (XVII) ebenfalls die Resonanzform (XVII A)

-1₉ -. - i - ^(XVIIA)

besitzen (worin D und Z unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen oder, falls dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon), und sofern der Rest R⁸ die Formel (XVIII) aufweist, worin Q⁷ für Wasserstoff steht, kann der Rest (XVIII) die Resonanzform (XVIIIA)

(XVniA)

-C-N = C-

aufweisen (worin D, Z und Q⁶ der zuvor genannten Definition entsprechen oder, falls dies geeignet ist, geschützten Formen davon.

Die Reaktion (F) kann beispielsweise die Hydrolyse einer Verbindung der Formel (XIX) umfassen, worin Q¹⁰für Cyano steht. Eine derartige Hydrolyse wird zweckmäßigerweise mittels Säurehydrolyse durchgeführt, beispielsweise in einer geeigneten starken Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol. , Alternativ dazu kann die Reaktion (F) einer Reaktion einer Verbindung der Formel (XIX) umfassen, worin Q¹⁰ ein geeignetes Carbonylderivat ist, mit einem oder mehreren geeigneten Reagenzien, die der Aminierung des genannten Carbonylderivats dienen. So kann beispielsweise, wenn Q¹⁰ für eine aktivierte Carbonylgruppe steht, wie einen Ester oder ein Säurechlorid, die Verbindung der Formel (XIX) mit Ammoniak umgesetzt werden, vorzugsweise unter wäßrigen Bedingungen. Wenn das Carbonylderivat Carboxy ist, so kann die Verbindung der Formel (XIX) mit einem Reagenz umgesetzt werden, welches der Bildung einer entsprechenden aktivierten Säure dient in Gegenwart von oder unter anschließender Umsetzung mit einem geeigneten Reagenz, wie es zuvor beschrieben wurde hinsichtlich der Reaktionen mit Estern und Säurechloriden.

Das Reagenz, welches der Bildung einer entsprechenden aktivierten Säure dient, kann Schwefeloxychlorid, ein Phosphorhalogenid, wie Phosphor-tri- oder -pentachlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, wie das Oxychlorid, Trifluoressigsäureanhydrid ein Alkyl- (ζ. B. Ethyl-)-chlorformiat oder ein anderes geeignetes Mittel sein, welches dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt ist. Eine Liste derartiger Reagenzien erscheint in Houben-Weyl (oben zitierte Schrift (f), Teil 1, Seite 29). Zweckmäßigerweise kann die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, wie Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie Dimethylformamid. Alternativ dazu kann die Reaktion durchgeführt werden durch Umsetzung mit einer entsprechenden schwachen oder flüchtigen Base, wie Ammoniak, vorzugsweise unter Erhitzen. Eine derartige Reaktion kann zweckmäßigerweise bewirkt werden unter Verwendung eines Stromes von Ammoniak oder durch Verwendung von Ammoniak in situ in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels.

In der Reaktion (B) und ansonsten in dieser Beschreibung, sofern nichts Gegenteiliges angezeigt ist, kann die oder eine beliebige Abspaltgruppe ausgewählt sein unter denjenigen, die in der Chemie bekannt sind, beispielsweise gemäß der Definition in J.March, Advanced Organic Chemistry, dritte Auflage, 1977, McGraw Hill, New York, Seite 187. Derartige Abspaltgruppen umfassen Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), Mesyl (d.h. Methansulphonyloxy),Tosyl (d.h.Toluolsulfonyloxy) und Triflat (d.h. Trifluormethansulfonyloxy).

Es wird als vorteilhaft angesehen, daß sofern ein erfindungsgemäßes Verfahren nicht zu einer Herstellung eines gewünschten individuellen Isomers einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon führt, dieses Verfahren die Trennung der Isomeren umfassen kann, und zwar bei dem Endprodukt selbst oder bei einer beliebigen zweckmäßigen Zwischenverbindung in einer beliebigen zweckmäßigen Reaktionsstufe.

In der oben erwähnten Reaktion (A) kann die Verbindung der Formel (Xl) nach dem allgemeinen Verfahren hergestellt werden, welches in der zuvor genannten US-PS 3,705,907 beschrieben ist. Die Verbindungen der Formel (XII) können nach Verfahren hergestellt werden, die allgemein analog zu denjenigen Verfahren sind, die in der zuvor erwähnten europäischen Patentschrift EP 0012401 und ebenfalls in der europäischen Beschreibung EP 0126986A1 beschrieben sind.

Im Verfahren (B) können die Verbindungen der Formel (XIII), in welche bei der Definition von A, die Werte von k und m beide 1 sind, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Xl) gemäß voranstehender Definition mit einer Verbindung der Formel (XX)

R⁴ (CH ) - C R^{11 (XX)}

(worin R⁴, η, Z und Q⁶ unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen oder, sofern dies·zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und sofern in der gewünschten Verbindung der Formel (XIII) R⁵ einen Rest der Formel -NHQ⁷ gemäß voranstehender Definition darstellt, ist R¹¹ eine geschützte Analogverbindung des Restes der Formel -NHQ⁷, und wenn in der gewünschten Verbindung der Formel (XIII) R⁵ eine Abspaltgruppe darstellt, dann steht R¹¹ für eine geschützte Hydroxygruppe, z. B. eine Alkoxygruppe, wie tert.-Butoxy, und in dem Falle, daß R¹¹ eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, wird das Produkt der Reaktion mit einem Mittel oder Mitteln behandelt, die der Überführung der geschützten Hydroxygruppe zu der gewünschten Abstaltgruppe dienen. Wenn beispielsweise die gewünschte Abspaltgruppe Mesyl ist, so kann das Reaktionsprodukt mit einem Methansulfonylhalogenid, wie dem Chlorid, behandelt werden.

Verbindungen der Formel (XIII), bei denen in der Definition von A die Werte für k und m beide 0 sind, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXI)

kXXI) 12

R - (X) - (CH_n) - R 2 η

(worin R, [X] und η unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen, oder, sofern dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und R¹² eine entsprechende Abspaltgruppe darstellt) mit einer Verbindung der Formel (XXII)

HC - R

¹³

(worin Z und Q⁶ und R¹¹ unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen oder, sofern dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und R¹³ eine zweckmäßig geschützte Aminogruppe bedeutet) und Behandlung des Reaktionsproduktes mit einem Mittel oder Mitteln, die zur Abspaltung der Schutzgruppe der geschützten Aminogruppe dienen, "und wenn in der gewünschten Verbindung der Formel (XIII) R⁵ einen Rest der Formel NHQ⁷ bedeutet, worin Q⁷ einen C·,^- Alkylrest darstellt, die Umsetzung des entschützten Produkts mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel oder -mitteln, und wenn in der gewünschten Verbindung der Formel (XIII) R⁵ eine Abspaltgruppe darstellt, die Umsetzung des von der Abspaltgruppe befreiten Produkts mit einem Mittel oder Mitteln, die zur Überführung der Aminogruppe in die genannte Abspaltgruppe dienen. Wenn beispielsweise die geschützte Aminogruppe R¹³ eine Gruppe der Formel PhCH = N-ist (worin Ph für Phenyl steht), so kann diese von der Abspaltgruppe befreit werden durch Behandlung mit einer geeigneten Base. Die wahlweise Behandlung des von der Abspaltgruppe befreiten Produkts, um die Aminogruppe in eine Abspaltgruppe zu überführen, kann beispielsweise nach dem allgemeinen Verfahren durchgeführt werden, welches in E. D.Thorset, Tet. Lett., 1982,23, Seiten 1875-1876, beschrieben ist.

Die Verbindungen der Formel (XIII), in denen bei der Definition von A die Werte für k und m beide 0 sind, können nach einem beliebigen Verfahren hergestellt werden, die in dem Kapitel 8 (Seite 246ff.) von G. C. Barrett (Herausgeber), obige Referenz m, angegeben sind.

Die Verbindungen der Formel (XIV) sind einfache Dipeptide oder einfache Derivate davon und können nach Verfahren, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden.

Indem Verfahren (C) können die Verbindungen der Formel (Vl), worin in der Definition von A die Werte von kund m beide 1 sind, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Xl) gemäß der voranstehenden Definition mit einer Verbindung der Formel (XXIII)

Z Q⁷ D

¹ ' ' la

R - (CH₂)_n - C - N - C - R - _(xxm)

Q Q

(worin R⁴, n, D, Z und Q⁶-Q⁸ unabhängig der voranstehenden Definition entsprechen, oder, sofern dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und R¹⁴ eine geschützte Carboxygruppe davon darstellt), woran sich eine Abspaltung der Schutzgruppe von R¹⁴ anschließt.

Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel (Vl \ in denen bei der Definition von A die Werte für k und m beide 0 sind, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) gemäß voranstehender Definition, und wenn in der Definition von A die Werte für k und m beide 0 sind, mit einer Verbindung der Formel (XXIV)

D R° - C - R¹⁴ .

H C)'

(worin R⁶, D und Q⁸ unabhängig der voranstehenden Definition entsprechen, oder sofern dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und R¹⁴ der zuvor angegebenen Definition entspricht), woran sich eine Abspaltung der Schutzgruppe von der Gruppe R¹⁴ anschließt.

Die Verbindungen der Formel (VII) sind einfache Aminosäuren oder einfache Derivate davon und können nach Verfahren hergestellt werden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Im Verfahren (D) können die Verbindungen der

Formel (XV), in denen bei der Definition von A die Werte für kund m beide 1 sind, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Xl) gemäß zuvor angegebener Definition mit einer Verbindung der Formel (XXV)

Z Q' r'

\ a. Ill ^ ^/xx/}

''¹J R' - (CH₁) -C-N-C-C-NG

* ⁿ ι ι ii. H

QO E

(worin n, E, R⁴, R⁷, Q⁶-Q⁸ und NG unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen, oder sofern dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon), vorzugsweise unter DCCI/HOBT-Bedingungen oder durch Kuppeln von gemischten Anhydriden hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (XV), in denen bei der Definition von A die Werte von k und m beide O sind, können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) gemäß zuvor angegebener Definition mit einer Verbindung der Formel (XXVI)

(XXVi)

R-C-C-NG

U \

g ο

(worin E, Q⁸, R⁸, R⁷ und NG unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen, und sofern dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon).

In dem Verfahren (E) können die Verbindungen der Formel (XVI) hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXVII)

R- (X) - Λ - C - R

¹⁶ (XXVII)

(worin R, [X], A und Z unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen, oder, sofern dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon und entweder einer der Reste R¹⁵ und R¹⁶ ein Rest Q⁶ gemäß zuvor angegebener Definition ist und der andere Rest einer Gruppe der Formel -NHQ⁷ gemäß zuvor angegebener Definition ist oder (ii) R¹⁵ und R¹⁶ zusammen = 0 bilden) mit einer Verbindung durch Formel (XXVIII)

Rⁱ⁹

ie r~^\

Rl 7 ο \

(worin D, E und NY unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen oder, falls dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und in dem Falle (i) unter Bezugnahme auf die Definition der Formel (XXVII) R¹⁷ und R¹⁸ beide für= Ostehen und R¹⁹ ein Rest D gemäß voranstehender Definition ist oder in dem Falle (ii) R¹⁸ ein Rest der Formel NHQ⁷ gemäß voranstehender Definition isr und entweder R¹⁷ ein Rest Q⁸ gemäß voranstehender Definition ist und R¹⁹ ein Rest D gemäß voranstehender Definition ist oder R¹⁷ und R¹⁹ zusammen einen Rest = R⁹ gemäß voranstehender Definition bilden. Vorzugsweise wird diese Reaktion in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise in Toluol, Benzol oder Chloroform in Gegenwart eines geeigneten Säurekatalysators, wie p-Toluolsulfonsäure).

Indem Verfahren (F) können die Verbindungen der Formel (XIX)Jn denen Q¹⁰ für Cyano steht, hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel (XXIX)

R-(X)-A-CHO ' (XXIX)

(worin R, [X] und A unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen oder, falls dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon) mit einer Verbindung der Formel (V) gemäß voranstehender Definition in Gegenwartvon Wässerstoffcyanid, der vorzugsweise in situ gebildet wird, beispielsweise durch Vermischen der Reaktanten der Formel (XXIX) und (XXX) in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids (wie Natrium- oder Kaliumcyanid) und einer geeigneten Säure, wie Essigsäure, wünschenswerterweise in einem zweckmäßigen Lösungsmittel, wie Methanol. Diese Reaktion und die Herstellung der Zwischenverbindungen der Formdn (XXIX) und (XXX) kann durchgeführt werden nach der allgemeinen Beschreibung, die in J. Med. Chem., 1985,28, Seiten 434-442 beschrieben ist.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird anschließend anhand der folgenden erläuternden Beispiele beschrieben. In diesen Beispielen und sofern nichts Gegenteiliges angezeigt ist, in der ganzen Beschreibung, sind die Temperaturen in ⁰C angegeben.

Beispiel 1: N-(1-(S)-Carboy-5-[4(3-isopropylaminoJ2-hydroxypropoxy)indol-2-carboxamido]pentyl-D,L-alanyl-L-prolin

a) 2-Benzyloxybenzaldehyd

Ein Gemisch aus Salicylaldehyd (24,5 g), Benzylbromid (34 g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (15 g) und Aceton wurde gerührt undfür 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde zwischen verdünntem Alkali und Ether verteilt. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um das Produkt als ein viskoses Öl zu ergeben, welches beim Stehenlassen langsam auskristallisierte. Der so erhaltene Feststoff besaß einen Schmelzpunkt von 46 ⁰C.

b) Ethylazidoacetat

Ethylbromacetat (167 g) und anschließend Tetrabutylammoniumbromid (0,5 g) wurden einer Lösung von Natriumazid (78 g) in Wasser (200 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde für eine Stunde heftig gerührt und sodann dampfdestilliert. Das ölige Produkt wurde abgetrennt und über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, Ausbeute 126 g (97 %).

c) Methyl^-benzyloxyindol^-carboxylat

Natrium (9,2 g) wurde in wasserfreiem Methanol (270 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0⁰C gekühlt. Ein Gemisch von 2-Benzyloxybenzaldehyd (42,4 g) und Ethylazidoacetat (51,6 g) sodann zugesetzt. Nach dem Rühren bei 0-5 °Cfür 5 Stunden wurde das Gemisch auf Eis und Ammoniumchlorid (20 g) gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether (600 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck unter 25 °C eingedampft. Der gelbe Feststoff wurde in Xylol (400 ml) gelöst und die erhaltene Lösung wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 2 Stunden in unter Rückfluß siedendes Xylol (25 ml) eingetropft. Die Lösung wurde für eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und sodann über Nacht stehengelassen. Es wurden 19 g Methyl-4-benzyloxyindol-2-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 193-194^cCerhalten. Eine Probe, die aus Methanol umkristallisiert worden war, besaß einen Schmelzpunkt von 195,5 ⁰C.

d) Methyl-4-hydroxyindol-2-carboxylat

MethyM-benzyloxyindol^-carboxylat (4,2 g) und 10 % Palladium-auf-Aktivkohle (0,5 g) in Methanol (100 ml) wurden mit Wasserstoff für 1 Stunde geschüttelt. Der Katalysator wurde entfernt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Trichlorethylen (Aktivkohle) umkristallisiert und ergab 21,5 g Methyl-4-hydroxyindol-2-carboxy- lat (87%) in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 192^193 ⁰C.

e) Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carboxylat

Methyl-4-hydroxyindol-2-carboxylat (6,5 g) wurde in Dioxan (13,5 ml) gelöst und sodann wurde 1 N — NaOH (33,5 ml) zugesetzt, woran sich die Zugabe von Epichlorhydrin (8,1 g) anschloß. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei 80 °C gerührt, gekühlt und mit Chloroform/Dioxan (5:1,150 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit einer weiteren Portion Chloroform/Dioxan (30 ml) gewaschen und die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Dioxan (15 ml) und Isapropylamin (13 ml) gelöst und die Lösung wurde 1 Stunde auf70°C erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit 10 % Zitronensäure (4 χ 60 ml) extrahiert. Die Säureextrakte wurden in Ether gewaschen, mit 10%iger Natriumcarbonatlösung basisch eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, um das Produkt in die Form eines farblosen Pulvers zu ergeben. Ausbeute 6,3 g, Schmelzpunkt 144-145 ⁰C. Eine analytische Probe, die aus Ethylacetat umkristallisiert worden war, besaß einen Schmelzpunkt von 148°C.

f) Methyl-4-[3-(N-t-butoxycarbonyl-N-isopropylamino)-2-hydroxypropoxy]indol-2-carboxylat

Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino)propoxyindol-2-carboxylat (4,05 g) wurde in Dimethylformamid (20 ml) gelöst und Di-tert-butyldicarbonat (3,03 g) wurde zugesetzt. Nach dem Stehenlassen über Nacht wurde die Lösung in Wasser gegossen und einige Male mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, urr das Produkt in Form eines farblosen Öls zu ergeben. Ausbeute

g) 4-[3-(N-t-butoxycarbonyl-N-isopropylamino)-2-hydroxypropoxy]indol-2-carbonsäure

Der Ester (5,37 g) wurde in Ethanol (50 ml) gelöst und 2 N-NaOH (13,2 ml) wurden zugegeben. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad für 1 Stunde erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die Alkalilösung wurde mit 10%iger Zitronensäure auf einen pH-Wert 3 eingestellt. Das Rohprodukt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Ethylazetat umkristallisiert, um 4,8 g des farblosen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 84°C zuergeben.

h) N-[D,L-2-brompropionyl]-L-prolin-tert.-butylester

Eine Lösung von L-prolin-tert.-butylester (1,71 g) und Triethylamin (1,08 g) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) wurde auf -20 °C gekühlt und eine Lösung von 2-Brompropionylbromid (2,16 g) in Dichlormethan (5 ml) bei -20 ⁰C wurde sodann in einer Portion zu der Lösung unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -20 °C gerührt und sodann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Eine hinreichende Menge Ethylacetat wurde zugesetzt, um 2 Schichten zu ergeben, • und die obere organische Schicht wurde nacheinander mit 10 % Citronensäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung,

Wasser und zuletzt mit Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck ingedampft, um 2,8 g des Produktes als ein Öl zu ergeben. Das NMR-Spektrum in CDCI₃ zeigt die Methylprotonen bei 1,5, die Butylprotenen bei 1,8 und die Prolinprotonen bei 2,0,3,66 und 4,44 δ.

1) N-lUSl-tert.-Butoxycarbonyl-S-aminopentyO-DX-alanyl-L-prolin-tert.-butylester

Pulverisiertes Natriumbicarbonat (0,93 g) wurde einer Lösung von Epsilon-benzyloxycarbonyl-L-lysin-tert.-butylester (3,36 g) und N-[D,L-2-brompropionyl]-L-prolin-tert.-butylester (3,08 g) in wasserfreiem Acetonitril (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde vorsichtig für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nachdem Abkühlen wurde Acetonitril unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser, 10%iger Citronensäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um 3,88 g des Rohprodukts zu ergeben. Dieses wurde durch Säulenchromatographie über Silicagel (Merck 5734) gereinigt. Die Eluation mit EtOAc/3 Hexan 1:1 ergab 3,42 g des farblosen Feststoffes. Das NMR- und das Massenspektrum waren konsistent mit N-(1-(S)-tert.-butoxycarbonyl-5-benzyloxycarbonylaminopentyl)D,L-alanyl-L-prolin-tert.-butylester. Bei 4,26 g der obigen Benzylverbindung wurde die Schutzgruppe abgespalten durch Hydrierung in EtOAc/MeOH 1:1 (100 ml) über 10% Pd/C-Katalysator (0,53 g). Die Hydrierung war nach 4 Stunden abgeschlossen. Das Gemisch wurde filtriert und Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Triethylamin (5 ml) behandelt und Ethylacetat (20 ml) wurde zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um 3,5 g des benötigten N-(1-(S)-tert.-butoxycarbonyl-5-aminopentyl)-D,L-alanyl-L-prolin-tert.putylesterszu ergeben. Das NMR-Spektrum in CDCI₃ ist konsistent mit dieser Struktur.

j) N-d-lSl-tert.-Butoxycarbonyl-B-tA-dM-tert.-butoxycarbonyl-N-isopropylamino-Z-hydroxypropoxylindol^-carboxymido]-pentyl)-D,L-alanyl-L-prolin-tert.-butylester

4-[3-N-tert.-butoxycarbonyl-N-isopropylamino)-2-hydroxypropoxy]indol-2-carbonsäure (291 mg) und N-(1-(S)-tertbutoxy-carbonyl-ö-aminopentyO-DjL-aianyl-L-prolin-tert.-butylesterO^mglwurden in wasserfreiem Dimethylformamid (4 ml) gelöst und Triethylamin (110 /xl) wurde zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0 ⁰C gekühlt und 1-Hydroxy-benzotriazol (182 mg) und anschließend Dicyclohexylcarbodiimid (170 mg) wurden zugegeben. Die Lösung wurde bei 0⁰C für 4 Stunden gerührt und sodann in dem Kühlschrank für 3 Tage stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und Filtrat wurde mit Ethylacetat (20 ml) verdünnt. Die Lösung wurde dreimal mit Wasser, zweimal mit 10%iger Citronensäure, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und einmal mit gesättigter Salzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 590 mg eines Feststoffes, der einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen wurde. Die Eluation mit EtOAc/Hexan 1:1 ergab 473 mg des benötigten Produkts. NMR bei 360 MHz und das F. A. B.-Massenspektrum waren konsistent mit der vorgeschlagenen Struktur.

k) N-lt-ISJ-Carboxy-B-W-tS-isopropylamino^-hydroxypropoxylindol^-carboxamidolpentyO-D.L-alanyl-L-prolin Trifluoressigsäure (100 ml), Wasser (15 ml) und Anisol (18 ml) wurden vermischt und auf Raumtemperatur gekühlt. Das nach (j) oben (2,13 g) hergestellte geschützte Peptid wurde zugesetzt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 4Tage stehengelassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde dreimal mit Ether trituriert. Der Rückstand wurde bei 2 mm Hg bei 25 ⁰C getrocknet und ergab 2,04 g des benötigten Produkts in Form des Bistrifluoressigsäuresalzes.

Analyse für C₃₃H₄₅F₆N₅Oi₂

CHN berechnet: 48.24 5.79 8.40

gefunden: 48.46 5.55 8.56

Das NMR-Spektrum und das F. A. B.-Massenspektrum sind mit der vorgeschlagenen Struktur konsistent.

Beispiel 2-4

In einer Weise die dem Verfahren nach Beispiel 1 analog ist, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2) Das mehr polare Isomer des Gemisches von Isomeren nach Beispiel 1 als das 2-Trifluoracetatsalz, FAB-Massenspektrum, M + 1-lonm/e590.

berechnete für: C: 48.47; H: 5.55; N: 8.56

gefunden: C: 48.19; H: 5.92; N: 8.51

3) N-ii-Carboxy-S-^-O-isopropylamino^-hydroxypropoxylindol^-carboxamidolpropyDalanylprolin^-trifluoracetat, FAB-Massenspektrum,M + 1-lonm/e562.

4) N-(1-Carboxy-4-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carboxamido]butyl)alanylprolin-2-trifluoracetat, FAB-Massenspektrum, M + 1-lon,m/e576.

berechnetfür: C: 47.84; H: 5.39; N: 8.71

gefunden: C: 48.48; H: 5.83; N: 5.69

Beispiele 5-7

Die folgenden Verbindungen wurden ebenso hergestellt:

5) 1-[N-[I-(R,S)-Carboxy-3-(4-(3-isopropylamino-3(R,S)hydroxypropoxy)phenyl)propyl]-(S)-alanyl]-(S)-prolin, weißer lyophilisierterFeststoff,TIc: CHCI₃/MeOH/32%,HOAc)12:9:4,R,0,5,(CHCI₃ZMeOHZO₁SSONH₄OH) 12:9:4, R,0,65

6) 1-[N-[I (R,S)-ethoxycarbonyl-3-(3-(3-isopropylamino-2(R,S)hydroxypropoxy)phenyl)propyl]-(S)-alanyl]-(S)-prolin, TIc: (CHC1₃ZMeOHZ32%,HOAc)12:9:0,5,R_f0,44,(BuⁿOHHOAcH₂O)3:1:1,RfO,26.

7) i-lN-IKR^l-Carboxy-S-O-O-isopropylamino^f^SJhydropropoxyJphenyDpropyn-fSj-alanyll-iSl-prolin.2H₂O,weißer lyophilisierter Feststoff

Analyse für: 2H₂O

berechnet: C: 54.96; H: 8.02; N: 8.02

gefunden: C: 54.77; H: 7.92; N: 7.96.

Pharmazeutische Formulierungen

In den folgenden Formulierungs-Beispielen kann die „aktive Verbindung" eine beliebige Verbindung nach Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon sein.

Beispiel A:	mg
Tablette	500
	100
Aktive Verbindung	. 10
Mikrokristalline Cellulose	30
Polyvinylpyrrolidon	5
Natriumstärkeglycollat
Magnesiumstearat

645

Die aktive Verbindung, die mikrokristalline Cellulose und Natriumstärkeglycollat werden miteinander vermischt. Das Gemisch wird mit dem in Alkohol gelösten Polyvinylpyrrolidon granuliert. Sodann wird getrocknet. Sodann wird das Gemisch mit Magnesiumstearat vermischt und mit 645 mg verpreßt.

Beispiel B:	mg
Kapsel	250
	150
Aktive Verbindung	25
Lactose	5
Stärke
Magnesiumstearat

430

Die aktive Verbindung, die Lactose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden vermischt. Das Gemisch wird in Hartgelatinekapseln eingefüllt.

Beispiel C:	mg
Suppositorium	500
	800
Aktive Verbindung	1700
PEG 400
PEG 6000

3 000

Das PEG 6000 wird geschmolzen. In das PEG 400 wird das PEG 6000 eingemischt, worauf die aktive Verbindung zugesetzt wird. Das Gemisch wird in ein Suppositorium eingefüllt und absetzen gelassen.

Beispiel D: I/V-Injektion

mg

Aktive Verbindung 500

Wasserzur Injection B.P. auf 5.0 ml

Die aktive Verbindung wird in etwa neun Zehnteln des Gesamtvolumens des Wassers für Injektionen gelöst. Wenn die Auflösung vollständig ist, wird mit mehr Wasser für Injektionen auf das Endvolumen aufgefüllt.

Unter aseptischen Bedingungen Wird die Lösung sterilisiert durch Filtrieren durch ein steriles Filter vom Sterilijationsgrad, und die Lösung wird in vorher sterilisierte Ampullen eingegeben, wobei die Ampullen vor und nach dem Befüllen mit Stickstoff durchspült werden.

Biologische Beispiele

In den folgenden Beispielen ist „die Verbindung" die Titelverbindung nach Beispiel 1, nämlich N-(1-(S)Carboxy-5-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carboxamido]pentyl-D,L-alanyl-L-prolin.

/3-Blockade in vitro

In einem Versuch zur beta-Adrenozeptor-Blockade mit der Verbindung an der linken Herzvorkammer eines Meerschweinchens wurde eine einfache kompetitive Ansprechblockade gegenüber Isoprenalin erhalten (pK_B7,0).

ACE-Inhibierung in vitro

In einem Versuch zur Inhibierung des Angiotension überführenden Enzyms mit der Verbindung im Krummdarm eines Meerschweinchens wurde eine dosisabhängige Inhibierung der kontraktilen Ansprache gegenüber Angiotensin I erhalten (IC₅₀ «3 x 10"-⁷M).

ACE-lnhibierung in vivo

Es wurde gefunden, daß die Verbindung in einer dosisabhängigen Weise die durch Angiotensin I induzierten Druckansprachen bei Mark-Ratten (pithedrats) inhibiert. Dosen von 1-100>gkg~¹min~¹ wurden wirksam nach rechts verabfolgt und die Dosis-Ansprechkurven von Angiotensin I wurden aufgenommen. Der scheinbare IC₅₀-Wert beim isolierten Enzym betrug 11 nM.

Wirkung auf die Herzfrequenz

Es wurde gefunden, daß die Verbindung in einer dosisabhängigen Weise die durch Isoprenalin induzierte Tachycardi in Mark-Ratten (pithedrats) inhibiert. Dosen von 10-100^gkg~¹min~¹ wurden wirksam nach rechts verabfolgt und die Dosis-Ansprechkurven für Isoprenalin wurden aufgenommen.

Antihypertensive Aktivität

Es wurde gefunden, daß die intravenöse Verabfolgung der Verbindung den Blutdruck bei an Salz verarmten bei Bewußtsein befindlichen Beagle-Hunden verringert. Eine weitere Verabfolgung der Verbindung verursachte eine deutliche hypotensive Wirkung bei nichtinephrektomisierten kontralateralen renal stenotischen bei Bewußtsein befindlichen Beagle-Hunden. Dosen im Bereich von 1-3mgkg~¹,die intravenös verabfolgt wurden, zeigten eine deutliche Wirksamkeit.

Claims

Erfindungsanspruch:

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

13 4 7 '

QQQQ Z Q ρ

I I I I ill ^d;

E-N-C-C-C-O-(X)-A-C-N-C-C-N Y

I₂ I I₅ I₆ I₈ Il Λ

Q OH Q Q QO E

worin:

Q und Q¹-Q⁸ unabhängig unter Wasserstoff und C^-Alkyl ausgewählt sind, A einen Rest der Formel -(CO)k-(NQ⁹)_m-(CH₂)n- bedeutet, worin k und m jeweils beide O oder beide 1 sind, η einen Wert von 1 bis 6 besitzt, Q⁹ unter Wasserstoff und Ci-4-Alkyl ausgewählt ist und jede der -(CH₂)_n- Gruppen unabhängig wahlweise durch einen oder zwei C^-Alkylreste substituiert sein kann,

B einen C^-Alkylrest darstellt,

E und Z unabhängig unter Carboxy und Derivaten davon ausgewählt sind, D Wasserstoff oder ein C^-Alkylrest ist, der gegebenenfalls durch einen Aminorest substituiert ist,

(X) ein Bezolring oder ein Naphthyl-oderlndolringsystem ist, wovon jedes gegebenenfalls in jeder beliebigen Position durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind unter Ci^-Alkyl (welches selbst gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist), C₁^-AIkOXy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, Ciw(-Alkoxycarbonyl und Hydroxy, und

-NY ein Pyrrolidinyl-, Oxazolidinyl-oderThiazolidinylring oder ein Ringsystem ist, welches unter lndolinyl,Chinolinyl und Tetrahydrochinolinyl ausgewählt ist,

oder ein physiologisch verträgliches Salz davon,

wobei in dem Verfahren die Aryleinheit (oder ein beliebiger Vorläufer davon), die Amino(hydroxy)alkoxy-Seitenkette (oder ein beliebiger Vorläufer davon) unddie Aminosäuren oder Aminosäurederivate (oder ein bliebiger Vorläufer davon), welche zusammen die Verbindungen der Formel (I) bilden, in beliebiger gewünschter Ordnung verknüpft werden, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) oder einen Vorläufer davon zu bilden und gegebenenfalls der Verbindungs-Vorläufer in die Verbindung der Formel (I) überführt wird, und gegebenenfalls, sofern dies gewünscht wird, eine beliebige derartige Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt wird, und ebenfalls wahlweise eine beliebige so gebildete Verbindung der Formel (I) in ein physiologisch unbedenkliches Salz davon überführt wird.
2. Verfahren zur Herstellung einerVerbindung der nach Punkt 1, wobei eine Verbindung R¹ mit einer Verbindung R² umgesetzt wird, wobei - -

a) R¹ ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (II) bedeutet
R-(X)

und R²eine Verbindung der Formel (III)

Z Q⁷ D-

9 ' I I ^

KQ N - (CH ) -C-N-C-C-N Ύ (III)

²ⁿ ι 1 Ii Λ

oder ein reaktives Derivat davon darstellt, oder

b) R¹ ein reaktives Derivat einer Verbindung der Formel (IV)

R-(X)-A-CH (IV)

bedeutet und R² ein reaktives Derviat einerVerbindung der Formel (V) darstellt,

Q⁷^ D \

HN-C-C-N₁.Y

Q O
oder

c) R¹ eine Verbindung der Formel (Vl)

oder ein reaktives Derivat davon darstellt, (wobei in den Verbindungen der Formeln (H)-(VII) der Rest R einen Rest der Formel (VIII)

Q S¹ Q³ Q⁴

B-N-C-C-C-O-

Q² OH Q⁵

darstellt oder R einen reaktiven Substituenten an der Gruppe (X) bedeutet, und in den Formeln (H)-(VIII) die Bedeutungen für n, Q, Q¹, Q¹-Q⁹, A, B, D, E, -NY, (X) und Z der obigen Bedeutung entsprechen, und sofern dies geeignet ist, jede beliebige der Verbindungen der Formeln (H)-(VII) und der Rest der Formel (VIII) geschützte Formen davon einschließen), und anschließend, sofern dies gewünscht wird, eine oder mehrere oder folgenden wahlweisen Umsetzungen in beliebiger gewünschter Reihenfolge durchgeführt werden:

(i) wenn das Produkt der Reaktion der Verbindungen R¹ und R² ein Vorläufer für eine Verbindung der Formel (I) ist, dieser Vorläufer derartigen Bedingungen unterworfen wird und/oder mit einem entsprechenden Mittel oder Mitteln behandelt wird, um dadurch zu einer anschließenden Bildung einer Verbindung der Formel (I) zu führen, (ii) Überführung einer so gebildeten beliebigen Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), und (iii) Überführung einer so gebildeten beliebigen Verbindung der Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Salz

davon.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Punkt 1, der Punkt 2 umfassend

A) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin kundm beide 1 sind, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (Xl)

R-(X)-R³ (XI)

(worin R und (X) unabhängig der zuvor genannten Definition entsprechen oder, sofern dies geeignet ist, geschützten Formen davon, und R³ Carboxy oder ein Carbonsäurederivat bedeutet), mit einer Verbindung der Formel (XII)

2 Q⁷ D

4 II' ^ (X₁₁)

R - (CH₀) -C-N-C-C-N

ⁿ U I₈ H

Q QO E

(worin n, D, E, Z, Q⁶-Q⁸ und NY unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen, oder sofern dies geeignet ist, geschützten Formen davon, und R⁴ einen Rest der Formel

-NHQ⁹ bedeutet, worin Q⁹ der zuvor angegebenen Definition entspricht),

B) Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII)

R-(X)-A-C-R"

(worin R, (X), A, Q⁶ und Z unabhängig der zuvor beschriebenen Bedeutung entsprechen, oder sofern dies geeignet ist, geschützten Formen davon, und R⁵ der unten angegebenen Bedeutung bei der Definition der Formel (XIV) entspricht) mit einer Verbindung der Formel (XIV)

R⁶ - C - C - N

iXIV)
Q⁸ O Ε

(worin D, E, Q⁸ und NY unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen, oder sofern dies geeignet ist, geschützten Formen davon, und einer der Reste R⁵ [in der obigen Formel (XIII)] und R⁶ ein Rest der Formel -NHQ⁷ ist und der andere eine Abspaltgruppe ist),

C) Umsetzung einer Verbindung der Formel (Vl) gemäß obiger Definition mit einer Verbindung der Formel (VII) gemäß obiger Definition,

D) Reduktion einer Verbindung der Formel (XV)

ι r ι ^

R- (X) -A-C-N-C-C-NG

¹G 'θ υ ^

Q QO E

(worin R, (X), A, E und Q⁶-Q⁸ unabhängig der oben angegebenen Definition entsprechen, oder sofern dies geeignet ist, ' geschützten Formen davon, und R⁷ und NG unabhängig ausgewählt sind unter Gruppen, die für D bzw. NY angegeben sind und ungesättigten Formen davon, mit der Maßgabe, daß zumindest einer der Reste sich in einer derartigen ungesättigten Form befindet, und

E) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Q⁶ und Q⁷, oder Q⁸ Wasserstoff sind, Reduktion einer Verbindung der Formel (XVI)

H ⁰^

O E

(worin R, (X), A, E und NYunabh,ängigderzuvor beschriebenen Bedeutung entsprechen, oder sofern dies zweckmäßig ist geschützten Formen davon, und R⁸ ein Rest der Formel (XVII) ist

ZD ·

' (XVII)

-C = N-C-

(worin Z, D und Q⁸ der zuvor beschriebenen Definition entsprechen) oder ein Rest der Formel (XVIII)

7 9
ZQR

(XViII)
- C - N - C -

(worin Z, Q⁶ und O⁷ der zuvor angegebenen Bedeutung entsprechen und R⁹ ein Analog des Restes D gemäß obiger Definition ist (nicht Wasserstoff) und dieselbe Formel wie D besitzt, mit der Ausnahme, daß ein Wasserstoffatom fehlt, und so an die Einheit-NQ⁷-C- mittels einer Doppelbindung gebunden ist),

F) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Z einen Carbamoylrest darstellt, Behandlung einer Verbindung der Formel (XIX)

Q¹⁰

R-(X)-A-C-N-C-C-N Y (XIX)

I₆ I₈ Ii Λ

Q QO E

(worin R, (X), A, D, E, Q⁶-Q⁸ und NY unabhängig der zuvor angegebenen Definition entsprechen, oder sofern dies zweckmäßig ist, geschützten Formen davon, und Q¹⁰ einen geeigneten Carbamoylvorläufer darstellt) mit einem Mittel

oder Mitteln, die zur Bewirkung der Überführung des Carbamoylvorläufers in einen Carbamoylrest dienen, und gegebenenfalls, sofern dies gewünschtwird, Durchführung einer oder mehrererderwahlweisen Umsetzungen (i)-(iü), gemäß der Definition in Punkt 2, oder sofern dies zweckmäßig ist, einer oder mehrerer der genannten wahlweisen Umsetzungen in jeder beliebigen Reihenfolge.
4. Verfahren nach Punkt 3 (A), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) zur Unterdrückung der Razemisierung in einem geeigneten Lösungsmittel und bei verminderter Temperatur im Bereich von — 15°C bis O⁰C oder bis zur Raumtemperatur, nach Zweckmäßigkeit durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Punkt 3 (B), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen, sofern dies zweckmäßig ist, in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Punkt 3 (C), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter den Bedingungen DCCI/HOBT gemäß der Definition in Anspruch 4 oder durch Verknüpfen gemischter Anhydride durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Punkt 3 (D) oder (E), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion durch Hydrierung über einem geeigneten Katalysator durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Punkt 3 (F), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion die Hydroloyse einer Verbindung der Formel (XIX), worin Q¹⁰ für Cyano oder die Reaktion einer Verbindung der Formel (XIX), worin Q¹⁰ ein entsprechendes Carbonylderivat ist, mit einem oder mehreren geeigneten Reagenzien, welche der Bewirkung der Aminierung des genannten Carbonylderivat dient, umfaßt.
9. Verfahren nach mindestens einem der Punkte 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Formel (I) oder physiologisch verträglichen Salzen davon, die so hergestellt wurden, Q und Q¹-Q⁸ alle Wasserstoff darstellen, (X) unsubstituiert ist, A ein Rest der Formel -(CO|<)-(NO⁹)_m-(CH2)n darstellt, worin k, m und η der zuvor angegebenen Definition entsprechen, Q⁹ für Wasserstoff steht und die Reste -(CH₂I_n nicht irgendwelche C^-Alkylreste substituiert sind, B ein C₁^₁-AlkyIrest ist und NY einen Pyrrolidinyl-, Oxazolidinyl- oder Thiazolidinylring darstellt oder ein Tetrahydrochinolinylringsystem.
10. Verfahren nach mindestens einem der Punkte 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verbindung der Formel (I) oder einem physiologisch verträglichen Salz davon, die so hergestellt wurden, Q und Q¹-Q⁸ alle Wasserstoff sind, in der Definition von A der Rest Q⁹ Wasserstoff ist und keine der (CH₂)_n-Reste durch einen C₁^₄-Alkylrest substituiert ist, B einen Ci-4-Alkylrest darstellt, E für Carboxy steht und Z für Carboxy oder C-^-Alkoxycarbonyl steht, D einen Ci-4-Alkylrest bedeutet (X) einen unsubstituierten Benzolring oder ein unsubstituiertes Indolylringsystem bedeutet und -NY ein Pyrrolidinylring ist.
11. Verfahren nach mindestens einem der Punkte 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, die so hergestellt worden sind, N-(1-Carboxy-5-[4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carboxamido]pentyl)alanylprolin in irgendeiner von dessen individuellen isomeren Formen oder in einem beliebigen Gemisch davon ist, oder ein physiologisch verträgliches Salz von einem beliebigen derartigen Isomer oder einem Gemisch darstellt.