DE69426376T2

DE69426376T2 - Substituierte Azepino (2,1-a)isochinolin Verbindungen

Info

Publication number: DE69426376T2
Application number: DE69426376T
Authority: DE
Inventors: Jeffrey A. Robl
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1993-07-26
Filing date: 1994-07-04
Publication date: 2001-05-03
Anticipated expiration: 2014-07-05
Also published as: AU6868394A; ES2152277T3; PT640617E; GR3035315T3; US5362727A; EP0640617A1; DK0640617T3; ATE197954T1; EP0640617B1; AU683658B2; JPH07145167A; DE69426376D1; CA2127384A1

Description

Stand der Technik

Tricyclische Lactame, die eine Mercaptoalkanoylseitenkette aufweisen und eine Hemmwirkung auf ACE und Enkephalinase besitzen, sind in EP 481,522 und EP 534,363 offenbart.
Tricyclische Lactame, die eine Carboxyalkanoyl- oder Carboxyalkylseitenkette aufweisen und eine Hemmwirkung auf ACE und Enkephalinase besitzen, sind in EP 249,223, EP 492,369, EP 534,396 und EP 534,492 offenbart.
ACE-Inhibitoren, die ein kondensiertes Lactam enthalten, sind in den U.S.-Patenten 4,584,294 und 4,873,235 offenbart.

Zusammenfassung der Erfindung

Diese Erfindung betrifft neue, 4-substituierte 5-Oxo-1H-azepino[2,1-a]isochinolin- 7-carbonsäuren, die eine Hemmwirkung auf das Angiotensin umsetzende Enzym besitzen, und einige von ihnen besitzen auch eine Hemmwirkung auf die neutrale Endopeptidase. Diese Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese selektiven Inhibitoren oder Inhibitoren mit zweifacher Wirkung enthalten, und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments. Diese Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen und neuen Zwischenverbindungen.
Die neuen, 4-substituierten 5-Oxo-1H-azepino[2,1-a]isochinolin-7-carbonsäuren dieser Erfindung umfassen die der Formel (I)
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, in der:
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I können durch Kuppeln der einen Acylmercaptorest enthaltenden Seitenkette der Formel (II)
mit einem Azepino[2,1-a]isochinolin der Formel (III)
hergestellt werden, wobei sich das Produkt der Formel (IV)
ergibt, in der R&sub3; eine leicht entfernbare Esterschutzgruppe, wie eine Methyl-, Ethyl-, t-Butyl- oder Benzylgruppe, darstellt. Die vorstehende Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, wie 1-Ethyl- 3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid, Dicylcohexylcarbodiimid, Benzotriazol-1-yloxytris- (dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat oder Carbodiimidazol, durchgeführt werden. In einer anderen Ausführungsform kann die Acylmercaptocarbonsäure der Formel 11 vor dem Kuppeln in eine aktivierte Form, wie ein Säurechlorid; gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, einen aktivierten Ester etc., umgewandelt werden.
Das Produkt der Formel IV kann durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren in das Mercaptanprodukt der Formel I, in der R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, umgewandelt werden. Zum Beispiel, wenn R&sub6; eine Methylgruppe und R&sub3; eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt, ergibt das Behandeln mit methanolischem Natriumhydroxid die Produkte, in denen R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die Produkte der Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom darstellt, können mit einem Acylhalogenid der Formel (V)
-Halogen,
in der Halogen ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, oder mit einem Anhydrid der Formel (VI)
acyliert werden, wobei sich weitere Produkte der Formel I, in der R2 eine Gruppe der Formel
darstellt, ergeben.
Die Verbindungen der Formel 11, die einen Acylmercaptorest als Seitenkette enthalten, sind in der Literatur beschrieben. Siehe zum Beispiel Ondetti et al., U.S.-Patente 4,105,776 und 4,339,600, Haslanger et al., U.S.-Patent 4,801,609, Delaney et al., U.S.-Patent 4,722,810, etc.
Die Azepino[2,1-a]isochinoline der Formel III können gemäß dem folgenden Verfahren, das auch ein Teil dieser Erfindung ist, hergestellt werden. L-Hydroxynorleucin wird in die N-geschützte Verbindung der Formel (XXI)
umgewandelt, in der P&sub1; eine Aminoschutzgruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, oder eine Gruppe, die zusammen mit dem Stickstoffatom eine Schutzgruppe, wie eine Phthalimidogruppe, bildet, bedeutet. Behandeln mit N-Carbethoxyphthalimid zum Beispiel ergibt die Verbindung der Formel XXI, in der P&sub1;-N eine Gruppe der Formel
darstellt.
Die Verbindung der Formel XXI wird dann mit dem Aminosäureester der Formel (VII)
gekuppelt, in der R&sub1;&sub3; eine leicht entfernbare Esterschutzgruppe, wie eine Methyl- oder Ethylgruppe, bedeutet. Diese Kupplungsreaktion wird in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, wie die vorstehend aufgeführten, durchgeführt und ergibt die Verbindung der Formel (XXIII)
Der Alkohol der Formel XXIII wird zum Beispiel durch Behandeln mit Oxalylchlorid/Dimethylsulfoxid und Triethylamin oxidiert, wobei sich der Aldehyd der Formel (XXIV)
ergibt.
Der Aldehyd der Formel XXIV kann durch Behandeln mit einer nicht-wässrigen Säure, wie Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, cyclisiert werden, wobei sich das Oxazolo[3,2-a]azepin-2,5-dion der Formel (XXV)
ergibt. Falls gewünscht, kann der Aldehyd der Formel XXIV zum Entfernen der R&sub1;&sub3;-Esterschutzgruppe vor der Cyclisierungsreaktion behandelt werden.
Die Verbindung der Formel XXV wird unter stark sauren Bedingungen, wie Trifluormethansulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform, behandelt, wobei sich das Azepino[2,1-a]isochinolin der Formel (XXVI)
ergibt.
Die Verbindung der Formel XXVI wird zum Beispiel durch Behandeln mit Diazomethan, wenn R&sub3; eine Methylgruppe darstellt, alkyliert, um die R&sub3;-Esterschutzgruppe einzuführen, gefolgt vom Behandeln zum Entfernen der P&sub1;-Schutzgruppe. Wenn P&sub1;-N- eine Gruppe der Formel
darstellt, ergibt zum Beispiel Behandeln mit Hydrazin die Verbindung der Formel III.
Die Verbindungen der Formel I enthalten in dem kondensierten Benzollactamteil der Struktur 3 Asymmetriezentren, wobei ein weiteres Zentrum in der Seitenkette möglich ist.
Während die optisch reine Form des vorstehend beschriebenen Azepino[2,1-a]isochinolins bevorzugt ist, liegen alle diese Formen innerhalb des Umfangs dieser Erfindung. Bei den vorstehend beschriebenen Verfahren können Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Wenn diastereomere Verbindungen hergestellt werden, können sie durch herkömmliche chromatographische Verfahren oder Verfahren der fraktionierenden Kristallisation getrennt werden. Das an das Brückenkopfkohlenstoffatom gebundene Wasserstoffatom liegt bevorzugt in der nachstehend gezeigten Ausrichtung
vor.
Die Verbindungen der Formel I können in Form eines pharmazeutisch verträglichen Salzes isoliert werden. Für diesen Zweck geeignete Salze sind Alkalimetallsalze, wie Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium und Magnesium, und von Aminosäuren, wie Arginin, Lysin etc., abgeleitete Salze. Diese Salze werden durch Umsetzen der Säureform der Verbindung mit einem Äquivalent einer Base, die das gewünschte Ion liefert, in einem Medium, in dem das Salz ausfällt, oder in wässrigem Medium und dann Lyophilisieren erhalten.
Die Verbindungen der Formel I sind zweifache Inhibitoren, welche die Fähigkeit haben, das Angiotensin umsetzende Enzym und die neutrale Endopeptidase zu hemmen. Somit sind alle Verbindungen der Formel I, einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, bei der Behandlung von physiologischen Zuständen verwendbar, von denen gezeigt wurde, dass Inhibitoren von Angiotensin umsetzendem Enzym nützlich sind. Diese Zustände umfassen Krankheitszustände, die durch Anomalitäten des Blutdrucks, intraokularen Drucks und Renins gekennzeichnet sind, einschließlich kardiovaskulärer Erkrankungen, im besonderen Hypertonie und Herzinsuffizienz, Glaukom und Nierenkrankheiten, wie Nierenversagen. Die zweifachen Inhibitoren sind auch bei der Behandlung von physiologischen Zuständen verwendbar, von denen gezeigt wurde, dass Inhibitoren der neutralen Endopeptidase nützlich sind. Diese Zustände umfassen auch kardiovaskuläre Erkrankungen, im besonderen Hypertonie, Hyperaldosteronämie, Nierenkrankheiten und Glaukom sowie die Linderung von akuten oder chronischen Schmerzen. Somit sind die Verbindungen der Formel I zur Senkung des Blutdrucks nützlich, und die zweifachen Inhibitoren der Formel I sind ferner aufgrund ihrer Diurese- und Natriureseeigenschaften für diesen Zweck nützlich. Die Verbindungen der Formel I, einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, können für diese Wirkungen einem Säuger, wie einem Menschen, von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, bevorzugt von etwa 1 mg bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt oral verabreicht, parenterale Wege, wie subkutane, intramuskuläre und intravenöse Wege, wie auch topische Verabreichungswege können jedoch auch angewendet werden. Die tägliche Dosis kann einzeln verabreicht werden oder kann in zwei bis vier Dosen aufgeteilt werden, die während des Tages verabreicht werden.
Die Inhibitoren der Formel I können in Kombination mit humanem ANF 99-126 verabreicht werden. Diese Kombination enthält den Inhibitor der Formel I von etwa 1 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht und den humanen ANF 99-126 von etwa 0,001 bis etwa 0,1 mg pro kg Körpergewicht.
Die Inhibitoren der Formel I können in Kombination mit anderen Klassen pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, zum Beispiel einem Calciumkanalblocker, einem Kaliumkanalaktivator, einem Cholesterin-senkenden Mittel etc., verabreicht werden.
Die Inhibitoren der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und andere pharmazeutisch verträgliche Bestandteile können für die vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verwendungen formuliert werden. Zur oralen Verabreichung geeignete Mittel umfassen Tabletten, Kapseln und Elixiere, und zur parenteralen Verabreichung geeignete Mittel umfassen sterile Lösungen und Suspensionen. Zur Behandlung eines Glaukoms geeignete Mittel umfassen auch topische Mittel, wie Lösungen, Salben und feste Einlagen, wie in dem U.S.-Patent 4,442,089 beschrieben. Etwa 10 bis 500 mg des Wirkstoffes werden mit einem physiologisch verträglichen Vehikel, Träger, Excipienten, Bindemittel, Konservierungsstoff, Stabilisator, Geschmacksstoff etc. in einer Einheitsdosisform gemischt, wie sie von der allgemein anerkannten pharmazeutischen Praxis gefordert wird.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Die Dünnschichtchromatographie (DC oder TLC für "thin layer chromatography") wurde in Silicagel durchgeführt, wenn es nicht anders angegeben ist.

BEISPIEL 1

[4S-[4α(R*),7α,12bα]]-1,2,3,4,5,7,8,12b-Octahydro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)- amino]-5-oxoazepino[2.1-a]isochinolin-7-carbonsäure

a) (S)-2-Phthalimido-6-hydroxyhexansäure

Eine Lösung von 1,030 g (7,0 mmol) (+)-L-&epsi;-Hydroxynorleucin [gemäß dem Verfahren von Bodanszky et al., J. Med. Chem., 1978, 21, 1030-1035, hergestellt] und 745 mg (7,0 mmol) Natriumcarbonat in 12 ml Wasser wurde mit 1,495 g (7,0 mmol) N-Carbethoxyphthalimid behandelt, und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde filtriert, auf 0ºC abgekühlt und mit 6 N Salzsäure angesäuert, wobei ein weißer Niederschlag gebildet wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration aufgenommen und 1 Stunde bei 80ºC im Vakuum getrocknet, wobei sich 1,297 g der Titelverbindung ergaben; Smp. 162-163ºC; [α]D = -35,7º (c = 1,3, Methanol).

b) (R*)-N(2-Phthalimido-6-hydroxy-1-oxohexyl)-L-phenylalaninethylester

575 ul (529 mg, 5,2 mmol) 4-Methylmorpholin wurden zu einer Lösung von 998 mg (4,3 mmol) L-Phenylalaninethylesterhydrochloridsalz in 10 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung auf 0ºC abgekühlt und nacheinander mit 1,002 g (3,6 mmol) (S)-2-Phthalimido-6-hydroxyhexansäure, 582 mg (4,3 mmol) Hydroxybenzotriazol und 770 mg (4,0 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid behandelt. Das entstandene Gemisch wurde 0,5 Stunden bei 0ºC und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser verteilt, und der organische Extrakt wurde nacheinander mit 0,5 N Salzsäure, Wasser, 50%igem, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Salzlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 1,63 g des im wesentlichen reinen Titelprodukts als Öl/Schaum ergaben. DC (Aceton : Hexan - 1 : 1) Rf = 0,30.

c) (R*)-N-(2-Phthalimido-1,6-dioxohexyl)-L-phenylalaninethylester

Eine Lösung von 370 ul (538 mg, 4,2 mmol) Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurde bei -78ºC tropfenweise mit einer Lösung von 610 ul (672 mg, 8,6 mmol) trockenem Dimethylsulfoxid in 1,5 ml Methylenchlorid behandelt. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung von 1,616 g (3,6 mmol) des Produkts aus Teil (b) in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Gemisch mit 4,0 ml Triethylamin behandelt, 5 Minuten bei -78ºC gerührt, und dann ließ man es auf 0ºC erwärmen. Die entstandene weiße Aufschlämmung wurde zwischen 0,5 N Salzsäure und Essigsäureethylester verteilt. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flaschchromatographiert (Silicagel von Merck, Aceton : Hexan - 40 : 60), wobei 1,474 g des Titelprodukts als Öl/Schaum gebildet wurden. DC (Aceton : Hexan - 1 : 1) Rf = 0,45.

d) [3S-(3α,6β9aα)]-Tetrahydro-3-(phenylmethyl)-6-phthalimidooxazolo[3,2-alazenin-2,5(3H,6H)-dion

Ein Gemisch aus 6,11 g (13,6 mmol) des Produkts aus Teil (c) und 34 ml Trifluoressigsäure in 205 ml Chloroform wurde 6 Tage unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich ein dunkles, gelb-oranges Öl ergab. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel von Merck, 40 bis 60% Essigsäureethylester in Hexan), wobei 3,075 g des Titelprodukts als weißer Schaum (Gemisch aus C-7-Diastereomeren, 92 : 8, was durch NMR bestimmt wurde) gebildet wurden. DC (Essigsäureethylester: Hexan - 1 : 1) Rf = 0,37.

e) [4S-(4α,7α,12bα)]-1,2,3,4,5,7,8,12b-Octahydro-4-phthalimido-S-oxoazepino[2,1- a]isochinolin-7-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 1,50 g (3,70 mmol) des Produkts aus Teil(d) in 50 ml Methylenchlorid wurde zu einer schwach gekühlten (10ºC) Lösung aus 20 g Trifluormethansulfonsäure und 3,0 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid gegeben, was zu einem blassgelben, nichthomogenen Gemisch führte. Nach 21-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung auf zerkleinertes Eis gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft; wobei sich ein Schaum ergab. Der Schaum wurde in Methanol und Methylenchlorid gelöst und 5 Minuten mit einem Überschuss an etherischem Diazomethan behandelt. Das überschüssige Diazomethan wurde durch Zugabe von Essigsäure zerstört, und das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt, wobei sich ein Feststoff ergab. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Essigsäureethylester/Ethylether umkristallisiert, wobei sich 880 mg des reinen Titelprodukts ergaben. Die Mutterlauge wurde flashchromatographiert (Silicagel von Merck, Essigsäureethylester : Hexan - 1 : 1), die gewünschten Fraktionen wurden eingedampft, und der Rückstand wurde wie vorstehend kristallisiert, wobei sich weitere 236 mg Produkt zu einer Gesamtausbeute von 1,116 g ergaben, Smp. 254- 256ºC. DC (Essigsäureethylester : Hexan - 1 : 1) Rf = 0,25; [α]D = -204,7º (c = 0,5, Chloroform).

f) [4S-(4α,7α,12bα)]-1,2,3,4,5,7,8,12b-Octahydro-4-amino-5-oxoazepino[2,1-a]isochinolin-7-carbonsäuremethylester

Eine Lösung von 720 mg (1,72 mmol) des Produkts aus Teil (e) in 6 ml Methanol wurde mit 184 ul (190 mg, 3,80 mmol) Hydrazinmonohydrat behandelt. Nach 17-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch, jetzt dick mit Niederschlag, auf 0ºC abgekühlt und 2 Stunden mit 10 ml 1 N Salzsäure gerührt. Die Lösung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester gewaschen. Die Essigsäureethylesterschicht wurde einmal mit 0,5 N Salzsäure extrahiert, und die vereinigten wässrigen Schichten würden mit ungefähr 13 ml 1 N Natriumhydroxid basisch eingestellt. Das wässrige Gemisch wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei sich 514 mg des im wesentlichen reinen Titelprodukts als weißes Öl/Schaum ergaben. DC (Methylenchlorid : Essigsäure : Methanol - 8 : 1 : 1) Rf = 0,50.

g) (S)-2-(Acetylthiolbenzolpropansäure

10,3 g (280 mmol) Natriumnitrit wurden während einer Dauer von 1 Stunde zu einer Lösung von 30,0 g (181 mmol) D-Phenylalanin und 73,5 g Kaliumbromid in 365 ml 2,5 N Schwefelsäure gegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei 0ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde bei 0ºC und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ether extrahiert, der Ether wurde mit Wasser rückextrahiert, und die Etherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der Ether wurde im Vakuum entfernt, und durch Destillation des öligen Rückstandes bildeten sich 25,7 g (R)- 2-Brom-3-benzolpropansäure; Sdp. 141º (0,55 mmHg); [α]D = +14,5º (c = 2,4, Chloroform).
Ein Gemisch aus 7 ml (97,9 mmol) Thioessigsäure und 5,48 g (97,9 mmol) Kaliumhydroxid in 180,5 ml Acetonitril wurde unter Argon 1% Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad abgekühlt, und eine Lösung von 20,4 g (89 mmol) (R)-2-Brom-3-benzolpropansäure in 20 ml Acetonitril wurde während einer Dauer von 10 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Argon 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, filtriert, und das Acetonitril wurde im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde erneut in Essigsäureethylester gelöst und mit 10%igem Kaliumhydrogensulfat und Wasser gewaschen. Durch Entfernen des Essigsäureethylesters im Vakuum bildeten sich 19,6 g Rohprodukt. Das Rohprodukt wurde unter Verwendung von Isopropylether als Lösungsmittel zur Kristallisation über sein Dicyclohexylaminsalz gereinigt. Eine Probe zur Analyse von (S)-2- (Acetylthio)benzolpropansäuredicyclohexylaminsalz wurde durch Umkristallisation aus Essigsäureethylester hergestellt; Smp. 146-147º; [α]D = -39,6º (c = 1,39, Chloroform).
Anal. ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;O&sub3;S · C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub3;N: C, 68,11; H, 8,70; N, 3,45; S, 7,91;
Gefunden: C, 67,93; H, 8,71; N, 3,37; S, 7,94.
Die freie Säure wurde durch Suspendieren des Dicyclohexylaminsalzes in Wasser, Ansäuern mit 1 N Salzsäure und Extrahieren mit Essigsäureethylester regeneriert, wobei sich (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure ergab; [α]D = -70; 1º (c = 1,91, Chloroform).
Anal. ber. für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub2;O&sub3;S: C, 58,91; H, 5,39; S, 14,30;
Gefunden: C, 58,73; H, 5,41; S, 14,53.

h) [4S[4α(R*),7α,12bα]]-1,2,3,4,5,7,8,12b-Octanydro-4-[[2-(acetylthio)-1-oxo-3- phenylpropyl]amino]-5-oxoazepino[2,1-a]isochinolin-7-carbonsäuremethylester

Eine kalte (0ºC) Lösung von 1,72 mmol des Produkts aus Teil (f) und 445 mg (1,99 mmol) (S)-2-(Acetylthio)benzolpropansäure in 15 ml Methylenchlorid wurde mit 275 ul (200 mg, 1,98 mmol) Triethylamin behandelt, gefolgt von 838 mg (1,89 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 0ºC und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und 0,5 N Salzsäure verteilt und nacheinander mit Wasser und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat/Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde flashchromatographiert (Silicagel von Merck, 40% bis 60% Aceton in Hexan), wobei sich 766 mg des reinen Titelprodukts als weißer Schaum ergaben. DC (Aceton : Hexan - 1 : 1) Rf = 0,39.

i) [4α(R* ),7α,12bα]-1,2,3,4,5,7,8,12b-Oxahydro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-5-oxoazepino[2,1-a]isochinolin-7-carbonsäure

Eine kalte (0ºC) Lösung von 652 mg (1,32 mmol) des Produkts aus Teil (h) in 10 ml Methanol (durch Einleiten von Argon von Sauerstoff befreit) wurde mit 10 ml 1 N Natriumhydroxid (durch Einleiten von Argon von Sauerstoff befreit) behandelt. Nach 1-stündigem Rühren wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt, mit 5 ml Tetrahydrofuran behandelt, und es wurde weitere 2 Stunden weiter gerührt. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Essigsäureethylesterextrakt wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei ein Öl gebildet wurde. Das Material wurde flashchromatographiert (Silicagel von Merck, Essigsäureethylester, gefolgt von 2% Essigsäure in Essigsäureethylester). Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und mit Essigsäureethylester zweimal azeotrop destilliert. Das Gemisch wurde in einer kleinen Menge Methylenchlorid gelöst und mit Hexan verrieben, wobei sich ein Schaum ergab. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft, der Rückstand wurde in Hexan aufgeschlämmt, erneut bis zur Trockene eingedampft und an der Luft getrocknet, wobei sich 430 mg des Titelprodukts als ziemlich harter, weißer Schaum ergaben. DC (5% Essigsäure in Essigsäureethylester) Rf = 0,05; [α]D = -38,7º (c = 0,64, Chloroform). HPLC: YMC S3 ODS Säule (6,0 · 150 mm); mit 40% A: 90% Wasser - 10% Methanol - 0,2% Phosphorsäure und 60% B: 10% Wasser - 90% Methanol - 0,2% Phosphorsäure eluiert; Fließgeschwindigkeit 1,5 ml/min, Nachweis bei 220 nm; tR = 18,72 min (100%).
Anal. ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;S · 0,32 H&sub2;O: C, 64,88; H, 6,04; N, 6,30; S, 7,22;
Gefunden: C, 64,88; H, 6,41; N, 5,67; S, 7,09.

BEISPIEL 2

1000 Tabletten mit jeweils den folgenden Bestandteilen:
[4S-[4α(R*),7α,12bα]]-1,2,3,4,5,7,8,12b-Octahydro-[(2-mercapto-1-oxo-3- phenylpropyl)amino]-5-oxoazepino[2,1-a]isochinolin-7-carbonsäure 200 mg
Maisstärke 100 mg
Gelatine 20 mg
Avicel (mikrokristalline Cellulose) 50 mg
Magnesiumstearat 5 mg
375 mg
werden durch Mischen des Produkts von Beispiel 1 und Maisstärke mit einer wässrigen Lösung der Gelatine aus ausreichenden Mengen hergestellt. Das Gemisch wird getrocknet und zu einem feinen Pulver gemahlen. Das Avicel und dann das Magnesiumstearat werden mit dem Granulat gemischt. Das Gemisch wird dann in einer Tablettenpresse gepresst, wobei 1000 Tabletten mit jeweils 200 mg Wirkstoff hergestellt werden.
Ähnliche Verfahren können angewendet werden, um Tabletten oder Kapseln mit 50 mg bis 500 mg Wirkstoff herzustellen.

Claims

1. Verbindung der Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, in der:

R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel

bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, [4S-[4α(R* ),7α,12bα]]-1,2,3,4,5,7,8,12b-Octahydro-4-[(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)amino]-5-oxoazepino[2,1-a]isochinolin-7-carbonsäure.

3. Arzneimittel, das bei der Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, wie Hypertonie und Herzinsuffizienz, verwendbar ist, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1.

4. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als therapeutisches Mittel.

5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von Angiotensin umsetzendem Enzym.

6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der neutralen Endopeptidase.

7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie, Herzinsuffizienz, Glaukom, Nierenkrankheiten, Hyperaldosteronämie oder akuten oder chronischen Schmerzen.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

das das Kuppeln der Acylmercaptoseitenkette der Formel

oder einer aktivierten Form davon mit dem Amin der Formel

in der R&sub6; einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt, und R&sub3; einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet, gefolgt von dem Entfernen des Acylrestes R&sub6;

und der R&sub3;-Esterschutzgruppe umfasst.

9. Verbindung der Formel

in der R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe darstellt.

10. Verbindung nach Anspruch 9, wobei R&sub3; eine Methylgruppe bedeutet.

11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

in der R&sub3; einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe darstellt, das umfasst:

a) Kuppeln einer Aminosäure der Formel

in der P&sub1; eine Aminoschutzgruppe bedeutet oder zusammen mit dem Stickstoffatom eine Aminoschutzgruppe vervollständigt, mit dem Aminosäureester der Formel

um das Dipeptid

zu ergeben, in dem R&sub1;&sub3; eine leicht entfernbare Esterschutzgruppe darstellt;

b) Umsetzen des Produkts aus Teil (a) zu dem Aldehyd

c) Cyclisieren des Produkts aus Teil (b) durch Behandlung mit Säure, wobei sich

ergibt;

d) Behandeln des Oxazol[3,2-a]azepin-2,5-dionprodukts aus Teil (c) unter stark sauren Bedingungen, wobei sich

ergibt; und

e) Behandeln des Azepino[2,1-a]isochinolinprodukts aus Teil (d), um die R&sub3;-Estergruppe einzuführen und die Stickstoffschutzgruppe zu entfernen.