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DE69535036T3 - Immunomodulatorische oligonukleotide - Google Patents

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DE69535036T3 DE69535036T DE69535036T DE69535036T3 DE 69535036 T3 DE69535036 T3 DE 69535036T3 DE 69535036 T DE69535036 T DE 69535036T DE 69535036 T DE69535036 T DE 69535036T DE 69535036 T3 DE69535036 T3 DE 69535036T3
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Dennis Potomac KLINMAN
Alfred D. Potomac STEINBERG
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US Department of Health and Human Services
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • In den 1970ern berichteten mehrere Forscher über das Binden von hochmolekularer DNS an Zellmembranen (Lerner, R.A., W. Meinke und D.A. Goldstein. 1971. „Membrane-associated DNS in the cytoplasm of diploid human lymphocytes”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68: 1212; Agrawal, S.K., R.W. Wagner, P.K. McAllister, und B. Rosenberg. 1975. „Cell-surface-associated nucleic acid in tumorigenic cells made visible with platinum-pyrimidine complexes by electron microscopy”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72: 928). 1985 präsentierten Bennett et al. den ersten Nachweis, dass das Binden von DNS an Lymphozyten ähnlich einer Wechselwirkung zwischen einem Liganden und einem Rezeptor ist: Das Binden kann abgesättigt werden, ist kompetitiv und führt zu Endozytose und Abbau von DNS (Bennett, R.M., G.T. Gabor, und M.M. Merritt. 1985. „DNA binding to human leukocytes. Evidence for a receptor-mediated association, internalization, and degradation of DNA”. J. Clin. Invest. 76: 2182). Ähnlich wie DNS sind Oligodesoxyribonukleotide (ODNs) in der Lage, in Zellen in einer saturierbaren, sequenzunabhängigen und temperatur- und energieabhängigen Art und Weise einzudringen (als Übersicht beschrieben in Jaroszewski, J.W., und J.S. Cohen. 1991. „Cellular uptake of antisense oligodeoxynucleotides”. Advanced Drug Delivery Reviews 6: 235; Akhtar, S., Y. Shoji, und R.L. Juliano. 1992. ”Pharmaceutical aspects of the biological stability and membrane transport characteristics of antisense oligonucleotides”. In: Gene Regulation: Biology of Antisense RNA and DNA. R.P. Erickson, und J.G. Izant, Herausgeber, Raven Press, Ltd. New York, Seite 133; und Zhao, Q., T. Waldschmidt, E. Fisher, C.J. Herrera, und A.M. Krieg., 1994. „Stage specific oligonucleotide uptake in murine bone marrow B cell precursors”. Blood, 84: 3660). Es wurde bis heute noch kein Rezeptor für DNS- oder ODN-Aufnahme cloniert und es ist noch nicht klar, ob das Binden und die zelluläre Aufnahme von ODN durch denselben oder einen Mechanismus erfolgt, der von dem für hochmolekulare DNS verschieden ist.
  • Man hat gezeigt, dass die ODN-Aufnahme durch Lymphozyten durch Zellaktivierung reguliert wird. Milzzellen, die mit dem B-Zell-Mitogen LPS stimuliert wurden, zeigten eine dramatisch erhöhte ODN-Aufnahme in der B-Zellpopulation, wohingegen Milzzellen, die mit dem T-Zell-Mitogen Con A behandelt waren, eine verstärkte ODN-Aufnahme durch T-, aber nicht durch B-Zellen zeigten (Krieg, A.M., F. Gmelig-Meyling, M.F. Gourley, W.J. Kisch, L.A. Chrisey, und A.D. Steinberg. 1991. „Uptake of oligodeoxyribonucleotides by lymphoid cells is heterogeneous and inducible”. Antisense Research and Development 1: 161).
  • Immunwirkungen von Nukleinsäuren
  • Mehrere Polynukleotide sind intensiv als Mittel zur Modifikation einer biologischen Antwort evaluiert worden. Das vielleicht beste Beispiel ist Poly(I, C), das ein potenter Induktor für IFN-Produktion ebenso wie ein Makrophagenaktivator und Induktor für NK-Aktivität ist (Talmadge, J.E., J. Adams, H. Phillips, M. Collins, B. Lenz, M. Schneider, E. Schlick, R. Ruffmann, R.H. Wiltrout, und M.A. Chirigos. 1985. „Immunomodulatory effects in mice of polyinosinic-polycytidylic acid complexed with poly-L:-lysine and carboxymethylcellulose”. Cancear Res. 45: 1058; Wiltrout, R.H., R.R. Salup, T.A. Twilley, und J.E. Talmadge. 1985. ”Immunmodulation of natural killer activity by polyribonucleotides”. J. Biol. Resp. Mod. 4: 512; Krown, S.E. 1986. ”Interferons and interferon inducers in cancer treatment”. Sem. Oncol. 13: 207; und Ewel, C.H., S.J. Urba, W.C. Kopp, J.W. Smith II, R.G. Steis, J.L. Rossio, D.L. Longo, M.J. Jones, W.G. Alvord, C.M. Pinsky, J.M. Beveridge, K.L. McNitt, und S.P. Creekmore. 1992. ”Polyinosinic-polycytidylic acid complexed with poly-L-lysine and carboxymethylcellulose in combination with interleukin 2 in patients with cancer: clinical and immunological effects”. Canc. Res. 52: 3005). Es scheint, dass diese murine NK-Aktivierung ausschließlich auf der Induktion der Sekretion von IFN-beta beruht (Ishikawa, R., und C.A. Biron. 1993. „IFN induction and associated changes in splenic leukocyte distribution”. J. Immunol. 150: 3713). Diese Aktivierung war spezifisch für den Ribosezucker, da Desoxyribose nicht wirksam war. Seine potente in vitro Antitumor-Aktivität führte zu mehreren klinischen Versuchen, die Poly(I, C) verwendeten, das mit Poly-L-Lysin und Carboxymethylcellulose komplexiert war (um den Abbau durch RNAse zu verringern) (Talmadge, J.E., et al., 1985. siehe oben; Wiltrout, R.H., et al., 1985. siehe oben); Krown, S. E., 1986, (siehe oben); und Ewel, C. H., et al., 192. siehe oben). Unglücklicherweise haben toxische Nebenwirkungen bisher verhindert, dass Poly(I, C) ein nützliches therapeutisches Agens wurde.
  • Guaninribonukeotide, die an der C8-Position mit entweder einem Brom oder einer Thiolgruppe substituiert sind, sind B-Zell-Mitogene und können „B-Zell-Differenzierungsfaktoren” ersetzen (Feldbush, T.L., und Z.K. Ballas. 1985. „Lymphokine-like activity of 8-mercaptoguanosine: induction of T and B cell differentiation”. J. Immunol. 134: 3204; und Goodman, M.G. 1986. „Mechanism of synergy between T cell signals and C8-substituted guanine nucleosides in humoral immunity: B lymphotropic cytokines induce responsiveness to 8-mercaptoguanosine”. J. Immunol. 136: 3335). 8-Mercaptoguanosin und 8-Bromguanosin können auch das Zytokinerfordernis für die Erzeugung von MHC-restringierten CTL ersetzen (Feldbush, T.L., 1985, siehe oben), erhöhen die murine NK-Aktivität (Koo, G.C., M.E. Jewell, C.L. Manyak, N.H. Sigal, und L.S. Wicker. 1988. „Activation of murine natural killer cells and macrophages by 8-bromoguanosine”. J. Immunol. 140: 3249), und weisen eine Synergie mit IL-2 bei der Induktion der murinen LAK-Erzeugung auf (Thompson, R.A., und Z.K. Ballas. 1990. „Lymphokine-activated killer (LAK) cells. V. 8-Mercaptoguanosin as an IL-2 sparing agent in LAK generation”. J. Immunol. 145: 3524). Die NK- und LAK-erhöhenden Aktivitäten dieser C8-substituierten Guanosine scheint auf ihrer Induktion von IFN zu beruhen (Thompson, R.A., et al. 1990. siehe oben). Vor kurzem hat man festgestellt, dass ein 5'-triphosphoryliertes Thymidin, das von einem Mycobakterium produziert wird, für einen Teilsatz menschlicher γδ-T-Zellen mitogen ist (Constant, P., F. Davodeau, M.-A. Peyrat, Y. Poquet, G. Puzo, M. Bonneville, und J.-J. Fournie. 1994. „Stimulation of human γδT cells by nonpeptidic mycobacterial ligands” Science 264: 267). Dieser Bericht zeigte die Möglichkeit auf, dass das Immunsystem Wege entwickelt haben kann, um bevorzugterweise auf mikrobielle Nukleinsäuren zu antworten.
  • Mehrere Beobachtungen legen nahe, dass bestimmte DNS-Strukturen auch das Potential haben können, Lymphozyten zu aktivieren. Beispielsweise berichteten Bell et al., dass nukleosomale Protein-DNS-Komplexe (aber nicht nackte DNS) in Milzzellüberständen zu B-Zell-Proliferation und Immunglobulinsekretion führten (Bell, D.A., B. Morrison, und P. VandenBygaart. 1990. „Immunogenic DNA-related factors”. J. Clin. Invest. 85: 1487). In anderen Fällen ist berichtet worden, dass nackte DNS Immunwirkungen aufweist. Beispielsweise haben Messina et al. kürzlich berichtet, dass Fragmente von Poly(dG)·(dC) und Poly(dG·dC) mit einer Länge von 260 bis 800 Basenpaaren für B-Zellen mitogen waren (Messina, J.P., G.S. Gilkeson, und D.S. Pisetsky. 1993. „The influence of DNA structure an the in vitro stimulation of murine lymphocytes by natural and synthetic polynucleotide antigens”. Cell. Immunol. 147: 148). Tokunaga et al. haben berichtet, dass dG·dC γ-IFN und NK-Aktivität induziert (Tokunaga, S. Yamamoto, und K. Namba. 1988. „A synthetic singlestranded DNA, poly(dG, dC), induces interferon-α/β and -γ, augments natural killer activity, and suppresses tumor growth” Jpn. J. Cancer Res. 79: 682). Neben solchen künstlichen Homopolymersequenzen berichteten Pisetsky et al., dass reine Säugetier-DNS keine nachweisbaren Immuneffekte aufweist, dass aber DNS von bestimmten Bakterien B-Zell-Aktivierung und Immunglobulinsekretion induziert (Messina, J.P., G.S. Gilkeson, und D.S. Pisetsky. 1991. „Stimulation of in vitro murine lymphocyte proliferation by bacterial DNA”. J. Immunol. 147: 1759). Unter der Annahme, dass sich diese Daten nicht aus irgendeiner ungewöhnlichen Verunreinigung ergaben, legen diese Studien nahe, dass eine spezielle Struktur oder ein anderes Merkmal bakterieller DNS sie in die Lage versetzt, B-Zell-Aktivierung auszulösen. Untersuchungen von mycobakteriellen DNS-Sequenzen haben gezeigt, dass ODN, die bestimmte Palindromsequenzen enthalten, NK-Zellen aktivieren können (Yamamoto, S., T. Yamamoto, T. Kataoka, E. Kuramoto, O. Yano, und T. Tokunaga. 1992. „Unique palindromic sequences in synthetic oligonucleotides are required to induce INF and augment INF-mediated natural killer activity”. J. Immunol. 148: 4072; Kuramoto, E., O. Yano, Y. Kimura, M. Baba, T. Makino, S. Yamamoto, T. Yamamoto, T. Kataoka, und T. Tokunaga. 1992. ”oligonucleotide sequences required for natural killer cell activation”. Jpn. J. Cancer Res. 83: 1128; und EP 0 468 520 A2 ).
  • Man hat berichtet, dass mehrere Phosphothioat-modifizierte ODN in vitro oder in vivo B-Zellstimulierung induzieren (Tanaka, T., C.C. Chu, und W.E. Paul. 1992. „An antisense oligonucleotide complementary to a sequence in Iγ2b increases γ2b germline transcripts, stimulates B cell DNA synthesis, and inhibits immunoglobulin secretion”. J. Exp. Med. 175: 597; Brands, R.F., A.L. Moore, L. Mathews, J.J. McCormack, und G. Zon. 1993. ”Immune stimulation by an antisense oligomer complementary to the rev gene of HIV-1”. Biochem. Pharmacol. 45: 2037; McIntyre, K.W., K. Lombard-Gillooly, J.R. Perez, C. Kunsch, U.M. Sarmiento, J.D. Larigan, K.T. Landreth, und R. Narayanan. 1993. ”A sense phosphorothioate oligonucleotide directed to the initiation codon of transcription factor NF-κ β T65 causes sequence-specific immune stimulation”. Antisense Res. Develop. 3: 309; und Pisetsky, D.S., und C.F. Reich. 1993. „Stimulation of marine lymphocyte proliferation by a phosphorothioate oligonucleotide with antisense activity for herpes simplex virus”. Life Sciences 54: 101). Diese Berichte schlagen kein gemeinsames Strukturmotiv oder Sequenzelement in diesen ODN vor, das diese Wirkungen erklären könnte.
  • Die CREB/ATF-Familie von Transkriptionsfaktoren und ihre Rolle bei der Replikation
  • Das cAMP-Antwortselementbindungsprotein (CREB) und der aktivierende Transkriptionsfaktor (ATF) oder die CREB/ATF-Familie von Transkriptionsfaktoren ist eine ubiquitär exprimierte Klasse von Transkriptionsfaktoren, von denen bisher 11 Elemente cloniert worden sind (in einer Übersicht dargestellt in de Groot, R.P., und P. Sassone-Corsi: „Hormonal control of gene expression: Mutiplicity and versatility of cyclic adenosine 3',5'-monophosphate-responsive nuclear regulators”. Mol. Endocrin. 7: 145, 1993; Lee, K.A.W., und N. Masson: „Transcriptional regulation by CREB and its relatives”. Biochim. Biophys. Acta 1174: 221, 1993). Sie alle gehören zu der Proteinklasse der basische Region/Leucin-Reißverschluss(bZip)-Proteine. Alle Zellen scheinen ein oder mehrere CREB/ATF-Proteine zu exprimieren, aber die exprimierten Mitglieder und die Regulation des mRNA-Splicens scheint gewebespezifisch zu sein. Das differenzierte Splicen von Aktivierungsdomänen kann bestimmen, ob ein spezielles CERB/ATF-Protein ein Transkriptionsinhibitor oder -aktivator sein wird. Viele CERB/ATF-Proteine aktivieren die virale Transkription, aber einige Splice-Varianten, denen die Aktivierungsdomäne fehlt, wirken inhibitorisch. Die CERB/ATF-Proteine können DNS als Homo- oder Heterodimere durch das cAMP-Antwortselement, das CRE, binden, dessen Konsensusform die unmethylierte Sequenz TGACGTC ist (wobei das Binden nicht vorhanden ist, wenn das CpG methyliert ist) (Iguchi-Ariga, S.M.M., und W. Schaffner: „CpG methylation of the cAMP-responsive enhancer/promoter sequence TGACGTCA abolishes specific factor binding as well as transcriptional activation”. Genes & Develop. 3: 612, 1989).
  • Die Transkriptionsaktivität des CRE wird während der B-Zell-Aktivierung erhöht (Xie, H.T.C. Chiles, und T.L. Rothstein: „Induction of CREB activity via the surface Ig receptor of B cells”. J. Immunol. 151: 880, 1993). CREB/ATF-Proteine scheinen die Expression von mehreren Genen durch das CRE zu regulieren, einschließlich immunologisch wichtiger Proteine wie beispielsweise fos, jun B, Rb-1, IL-6, IL-1 (Tsukada, J., K. Saito, W.R. Waterman, A.C. Webb, und P.E. Auron: „Transcription factors NF-IL6 and CREB recognize a common essential site in the human prointerleukin 1β gene”. Mol. Cell. Biol. 14: 7285, 1994; Gray, G.D., O.M. Hernandez, D. Hebel, M. Root, J.M. Pow-Sang, und E. Wickstrom: ”Antisense DNA inhibition of tumor growth induced by c-Ha-ras oncogene in nude mice”. Cancer Res. 53: 577, 1993), IFN-β (Du, W., und T. Maniatis : ”An ATF/CREB binding site Protein is required for virus induction of the human interferon B gene”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 2150, 1992), TGF-β1 (Asiedu, C.K., L. Scott, R.K. Assoian, M. Ehrlich: ”Binding of AP-1/CREB Proteins and of MDBP to contiguous sites downstream of the human TGF-B1 gene”. Biochim. Biophys. Acta 1219: 55, 1994), TGF-β2, MHC-Klasse II (Cox, P.M., und C.R. Goding: „An ATF/CREB binding motif is required for aberrant constitutive expression of the MHC class II DRa Promoter and activation by SV 40 T-antigen”. Nucl. Acids Res. 20: 4881, 1992), E-Selektin, GM-CSF, CD-8α, das Gen für die Konstante Igα-Region in der Keimbahn, das TCR Vβ-Gen und das nukleäre Antigen der proliferierenden Zelle (Huang, D., P.M. Shipman-Appasamy, D.J. Orten, S.H. Hinrichs, und M.B. Prystowsky: „Promoter activity of the proliferating-cell nuclear antigen gene is associated with inducible CRE-binding Proteins in interleukin 2-stimulated T lymphocytes”. Mol. Cell. Biol. 14:4233, 1994). Zusätzlich zur Aktivierung durch den cAMP-Weg kann CREB auch Transkriptionsantworten auf Änderungen der intrazellulären Ca++-Konzentration vermitteln (Sheng, M., G. McFadden, und M.E. Greenberg: „Membrane depolarization and calcium induce c-fos transcription via phosphorylation of transcription factor CREB”. Neuron 4: 571, 1990).
  • Die Rolle von Protein-Protein-Wechselwirkungen bei Transkriptionsaktivierung durch CREB/ATF-Proteine scheint extrem wichtig zu sein. Die Aktivierung von CREB durch den zyklischen AMP-Weg erfordert Proteinkinase A (PKA), die CREB341 an ser133 phosphoryliert und erlaubt ihm, an ein vor kurzem cloniertes Protein, CBP (Kwok, R.P.S., J.R. Lundblad, J.C. Chrivia, J.P. Richards, H.P. Bachinger, R.G. Brennan, S.G.E. Roberts, M.R. Green, und R.H. Goodman: „Nuclear Protein CBP is a coactivator for the transcription factor CREB”. Nature 370:223, 1994; Arias, J., A.S. Alberts, P. Brindle, F.X. Claret, T. Smea, M. Karin, J. Feramisco, und M. Montminy: „Activation of cAMP and mitogen responsive genes relies an a common nuclear factor”. Nature 370: 226, 1994.) zu binden. CBP wiederum wechselwirkt mit dem basalen Transkriptionsfaktor TFIIB, was eine erhöhte Transkription verursacht. Man hat auch berichtet, das CREB mit dTAFII 110 in Wechselwirkung tritt, einem TATA-Bindungsprotein-assoziierten Faktor, dessen Bindung die Transkription regulieren kann (Ferreri, K., G. Gill, und M. Montminy: „The cAMP-regulated transcription factor CREB interacts with a component of the TFIID complex”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 1210, 1994). Zusätzlich zu diesen Wechselwirkungen können CREB/ATF-Proteine spezifisch mehrere andere nukleäre Faktoren binden (Hoeffler, J.P., J.W. Lustbader, und C.-Y. Chen: „Identification of multiple nuclear factors that interact with cyclic adenosine 3',5'-monophosphate response element-binding Protein and activating transcription factor-2 by Protein-Protein interactions”. Mol. Endocrinol. 5: 256, 1991), aber die biologische Bedeutung der meisten dieser Wechselwirkungen ist unbekannt. Man glaubt normalerweise, dass CREB DNS entweder als ein Homodimer oder als ein Heterodimer mit mehreren anderen Proteinen bindet. Überraschenderweise aktivieren CREB-Monomere konstitutiv die Transkription (Krajewski, W., und K.A.W. Lee: „A monomeric derivative of the cellular transcription factor CREB functions as a constitutive activator”. Mol. Cell. Biol. 14: 7204, 1994).
  • Neben ihrer kritischen Rolle bei der Regulierung der zellulären Transkription hat man kürzlich gezeigt, dass CREB/ATF-Proteine durch einige infektiöse Viren und Retroviren untergraben werden, die sie für die virale Replikation benötigen. Beispielsweise enthält der unmittelbare frühe Promotor des Zytomegalievirus, einer der stärksten bekannten Säugetierpromotoren, elf Kopien von CRE, die für die Promotorfunktion essentiell sind (Chang, Y.-N., S. Crawford, J. Stall, D.R. Rawlins, K.-T. Jeang, und G.S. Hayward: „The palindromic series I repeats in the simian cytomegalovirus major immediate-early promoter behave as both strong basal enhancers and cyclic AMP response elements”. J. Virol. 64: 264, 1990). Wenigstens einige der transkriptionsaktivierenden Wirkungen des adenoviralen E1A-Proteins, das viele Promotoren induziert, beruhen auf seiner Bindung an die DNS-Bindungsdomäne des CREB/ATF-Proteins, ATF-2, das die E1A-induzierbare Transkriptionsaktivierung vermittelt (Liu, F., und M.R. Green: „Promoter targeting by adenovirus E1a through interaction with different cellular DNA-binding domains”. Nature 368: 520, 1994). Es wurde auch vorgeschlagen, dass E1A an das CREB-Bindungsprotein, CBP, bindet (Arany, Z., W.R. Sellers, D.M. Livingston, und R. Eckner: „E1A-associated p300 and CREB-associated CBP belong to a conserved family of coactivators”. Cell 77: 799, 1994). Menschliches T-lymphotropes Virus I (HTLV-1), das Retrovirus, das menschliche T-Zellleukämie und tropische spastische Parese verursacht, benötigt ebenfalls CREB/ATF-Proteine für die Replikation. In diesem Falle produziert das Retrovirus ein Protein, Tax, das an die CERB/ATF-Proteine bindet und leitet sie von ihren normalen zellulären Bindungsstellen zu verschiedenen DNS-Sequenzen (flankiert von G- und C-reichen Sequenzen) um, die innerhalb des HTLV-Transkriptionsenhancers vorhanden sind (Paca-Uccaralertkum, S., L.-J. Zhao, N. Adya, J.V. Cross, B.R. Cullen, I.M. Borns, und C.-Z. Giam: „In vitro selection of DNA elements highly responsive to the human T-cell lymphotropic virus type I transcriptional activator, Tax”. Mol. Cell. Biol. 14: 456, 1994; Adya, N., L.-J. Zhao, W. Huang, I. Borns, und C.-Z. Giam: ”Expansion of CREB's DNA recognition specificity by Tax results from interaction with Ala-Ala-Arg at positions 282–284 near the conserved DNA-binding domain of CREB”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 5642, 1994).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass bestimmte Oligonukleotide, die unmethylierte Cytosin-Guanin(CpG)-Dinukleotide enthalten, Lymphozyten aktivieren, wie durch in vitro- und in vivo-Daten belegt. Auf der Grundlage dieser Feststellung offenbart die Erfindung, in einem Aspekt, neue immunstimulierende Oligonukleotidzusammensetzungen.
  • Entsprechend stellt, in einem ersten Aspekt, die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung zur Verwendung als ein Medikament bereit, das ein Vakzin und ein synthetisches immunstimulierendes Oligonukleotid mit einer Größe von wenigstens 8 Basen enthält, das wenigstens ein unmethyliertes CpG-Dinukleotid enthält, und ein Adjuvans für das Vakzin ist.
  • In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eine Zusammensetzung gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung zur Herstellung eines Medikamentes zum Impfen eines Lebewesens bereit.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung eines synthetischen immunstimulierenden Oligonukleotids mit einer Größe von wenigstens 8 Basen bereit, das wenigstens ein unmethyliertes CpG-Dinukleotid enthält, für die Herstellung eines Medikamentes zur Verabreichung an ein Lebewesen zusammen mit einem Vakzin, als ein Adjuvans für das Vakzin.
  • Bevorzugte Ausführungsformen und Aspekte der Erfindung sind in den beigefügte Ansprüchen beschrieben.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform ist ein immunstimulierendes Oligonukleotid synthetisch, weist eine Größe zwischen 8 und 100 Basen auf und enthält ein mitogenes CpG-Konsensmotiv, das durch die Formel dargestellt ist:
    5' X1X2CGX3X4 3'
    wobei C und G unmethyliert sind, X1, X2, X3 und X4 Nukleotide sind und eine GCG-Trinukleotidsequenz nicht an oder nahe den 5'- und 3'-Enden vorhanden ist.
  • Zur Erleichterung der Aufnahme in Zellen weisen CpG-enthaltende immunstimulierende Oligonukleotide bevorzugterweise eine Größe im Bereich von 8 bis 40 Basen auf. Eine verlängerte Immunstimulierung kann erhalten werden unter Verwendung stabilisierter Oligonukleotide, insbesondere Phosphothioat-stabilisierter Oligonukleotide. Eine erhöhte immunstimulierende Aktivität ist beobachtet worden, wo X1X2 das Dinukleotid GpA ist und/oder X3X4 das Dinukleotide ist, das am bevorzugtesten TpC oder auch TpT ist. Eine weitere verstärkte immunstimulierende Aktivität ist beobachtet worden, wo dem Konsensmotiv X1X2CGX3X4 am 5'-Ende ein T vorangeht.
  • In einem weiteren Aspekt offenbart die Erfindung nützliche Verfahren, die auf der immunstimulierenden Aktivität der Oligonukleotide basieren. Beispielsweise können Lymphozyten entweder von einem Lebewesen erhalten und ex vivo nach Kontakt mit einem geeigneten Oligonukleotid stimuliert werden; oder ein Oligonukleotide, das ein nicht-methyliertes CpG enthält, kann einem Lebewesen verabreicht werden, um eine in vivo-Aktivierung der Lymphozyten des Lebewesens zu erleichtern. Aktivierte Lymphozyten, die durch die hierin beschriebenen Verfahren stimuliert werden (z. B. entweder ex vivo oder in vivo), können die Immunantwort eines Lebewesens auffrischen. Die immunstimulierenden Oligonukleotide können deshalb verwendet werden, um eine Immunsystemdefizienz (z. B. einen Tumor oder Krebs oder eine virale, Pilz-, bakterielle oder parasitische Infektion in einem Lebewesen) zu behandeln, zu verhindern oder zu lindern. Zusätzlich können die immunstimulierenden Oligonukleotide auch als ein Vakzinadjuvans verabreicht werden, um die Antwort auf ein Vakzin zu stimulieren.
  • Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung und den Ansprüchen offensichtlich werden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Definitionen
  • Wie hierin verwendet, sollen die folgenden Begriffe und Formulierungen die unten angegebenen Bedeutungen aufweisen:
    Ein „Oligonukleotid” oder „Oligo” soll mehrere Nukleotide bedeuten (d. h. Moleküle, die einen Zucker (z. B. Ribose oder Desoxyribose) umfassen, der mit einer Phosphatgruppe und einer austauschbaren organischen Base verbunden ist, die entweder ein substituiertes Pyrimidin (z. B. Cytosin (C), Thymin (T) oder Uracil (U)) oder ein substituiertes Purin (z. B. Adenin (A) oder Guanin (G)) ist. Die Bezeichnung „Oligonukleotid”, wie hierin verwendet, bezeichnet sowohl Oligoribonukleotide (ORNs) als auch Oligodesoxyribonukleotide (ODNs). Der Begriff „Oligonukleotid” soll auch Oligonukleoside (d. h. ein Oligonukleotid ohne das Phosphat) und ein Polymer umfassen, das irgendeine andere organische Base enthält. Oligonukleotide können aus bestehenden Nukleinsäurequellen erhalten werden (z. B. genomisch oder cDNA), sind aber bevorzugterweise synthetisch (z. B. hergestellt durch Oligonukleotidsynthese).
  • Ein „stabilisiertes” Oligonukleotid” soll ein Oligonukleotid bezeichnen, das vergleichsweise resistent ist gegenüber in vivo Abbau (z. B. durch eine Exo- oder Endo-Nuklease). Bevorzugte stabilisierte Oligonukleotide der vorliegenden Erfindung weisen ein modifiziertes Phosphatrückgrat auf. Besonders bevorzugte Oligonukleotide weisen ein Phosphothioat-modifiziertes Phosphatrückrat auf (d. h. wenigstens einer der Phosphatsauerstoffe ist durch Schwefel ersetzt). Andere stabilisierte Oligonukleotide umfassen: nicht-ionische DNS-Analoga, wie beispielsweise Alkyl- und Aryl-Phosphonate (bei denen der geladene Phosphonat-Sauerstoff durch eine Alkyl- oder Arylgruppe ersetzt ist), Phosphodiester und Alkylphosphotriester, bei denen der geladene Sauerstoffteil alkyliert ist. Oligonukleotide, die ein Diol, wie beispielsweise Tetraethylenglycol oder Hexaethylenglycol, an einem oder beiden Enden enthalten, sind ebenfalls im wesentlichen gegenüber Nukleaseabbau resistent.
  • Ein „immunstimulierendes Oligonukleotid”, ein „immunstimulierendes CpG-enthaltendes Oligonukleotid” oder „CpG-ODN” bezeichnet ein Oligonukleotid, das eine Cytosin, Guanin-Dinukleotidseugenz enthält und Vertebratenlymphozyten stimuliert (z. B. eine mitogene Wirkung aufweist). Bevorzugte immunstimulierende Oligonukleotide weisen eine Größe zwischen 8 und 100 Basen auf und enthalten ein mitogenes CpG-Konsensmotiv, das durch die folgende Formel dargestellt ist:
    5' X1X2CGX3X4 3'
    worin C und G unmethyliert sind, X1, X2, X3 und X4 Nukleotide sind und keine GCG-Trinukleotidsequenz an oder nahe den 5'- und 3'-Enden vorhanden ist.
  • Bevorzugterweise haben die immunstimulierenden Oligonukleotide eine Größe zwischen 8 bis 40 Basen. Zusätzlich sind die immunstimulierenden Oligonukleotide bevorzugterweise stabilisierte Oligonukleotide, besonders bevorzugterweise Phosphothioat-stabilisierte Oligonukleotide. In einer bevorzugten Ausführungsform ist X1X2 das Dinukleotid GpA. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist X3X4 bevorzugterweise das Dinukleotid TpC oder auch TpT. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform geht dem Konsensmotiv X1X2CGX3X4 am 5'-Ende ein T voraus. Besonders bevorzugte Konsenssequenzen sind TGACGTT oder TGACGTC.
  • Eine verlängerte Immunstimulierung kann erhalten werden unter Verwendung stabilisierter Oligonukleotide, insbesondere Phosphothioate-stabilisierter Oligonukleotide.
  • „Palindromsequenz” soll eine umgekehrte Wiederholung bezeichnen (d. h. eine Sequenz wie beispielsweise ABCDEE'D'C'B'A', bei der A und A' Basen sind, die in der Lage sind die gewöhnlichen Watson-Crick-Basenpaare auszubilden). In vivo können derartige Sequenzen doppelsträngige Strukturen ausbilden.
  • Ein „Oligonukleotidabgabekomplex” soll ein Oligonukleotid bezeichnen, das mit einem anvisierenden Mittel (z. B. einem Molekül, das zu einem höheraffinen Binden an die Oberflächen einer Zielzelle (z. B. B-Zelle und natürliche Killer(NK)-Zelle) und/oder zu erhöhter zellulärer Aufnahme durch Zielzellen führt) verbunden (z. B. ionisch oder kovalent daran gebunden; oder darin eingekapselt) ist. Beispiele für Oligonukleotidabgabekomplexe umfassen Oligonukleotide, die assoziiert sind mit: einem Sterol (z. B. Cholesterin), einem Lipid (z. B. einem kationischen Lipid, Virosom oder Liposom), oder einem Zielzellenspezifischen Bindungsagens (z. B. einen Liganden, der durch einen Zielzellen-spezifischen Rezeptor erkannt wird). Bevorzugte Komplexe müssen in vivo ausreichend stabil sein, um eine erhebliche Entkoppelung vor der Internalisierung durch die Zielzelle zu verhindern. Der Komplex sollte jedoch unter geeigneten Bedingungen innerhalb der Zelle spaltbar sein, so dass das Oligonukleotid in einer funktionalen Form freigesetzt wird.
  • Eine „Immunsystemdefizienz” soll eine Krankheit oder Erkrankung bezeichnen, bei der das Immunsystem des Lebewesens nicht in seinem normalen Umfang funktioniert, oder bei der es nützlich wäre, die Immunantwort eines Lebewesens aufzufrischen, beispielsweise um einen Tumor oder einen Krebs (z. B. Tumoren des Gehirns, der Lunge (z. B. kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom), des Ovar, der Brust, der Prostata, des Kolons ebenso wie andere Karzinome und Sarkome) oder eine virale (z. B. HIV, Herpes), Pilz-(z. B. Candida sp.), bakterielle oder Parasiten-(z. B. Leishmania, Toxoplasma)-Infektion in einem Lebewesen zu beseitigen.
  • Eine „mit Immunsystemaktivierung verbundene Krankheit” soll eine Krankheit oder einen Zustand bezeichnen, der durch Aktivierung des Immunsystems des Lebewesens bedingt oder verschlimmert wird. Beispiele umfassen systemischen Lupus Erythematosus, Sepsis und Autoimmunerkrankungen wie beispielsweise rheumatoide Arthritis und Multiple Sklerose.
  • Ein „Lebewesen” soll einen Menschen oder Wirbeltier bezeichnen, einschließlich einen Hund, eine Katze, ein Pferd, eine Kuh, ein Schwein, ein Schaf, eine Ziege, ein Hühnchen, einen Affen, eine Ratte, eine Maus etc.
  • Bestimmte unmethyliertes CpG enthaltende Oligos weisen eine B-Zell-stimulierende Aktivität auf, wie in vitro und in vivo gezeigt
  • Im Verlauf von Untersuchungen der Lymphozyten-stimulierenden Wirkungen zweier Antisense-Oligonukleotide, die für endogene retrovirale Sequenzen spezifisch waren, unter Verwendung von in den beigefügten Beispielen 1 und 2 beschriebenen Protokollen, hat man überraschenderweise festgestellt, dass zwei von 24 „Kontrollen” (einschließlich verschiedenen durcheinander geworfenen, Sinn- und Fehlpaarungs-Kontrollen für einen Satz von „Antisense”-ODN) auch B-Zell-Aktivierung und IgM-Sekretion vermitteln, während die anderen „Kontrollen” keine Wirkungen zeigten.
  • Zwei Beobachtungen legten nahe, dass der Mechanismus dieser B-Zell-Aktivierung durch die „Kontroll”-ODN keine Antisense-Wirkungen umfassen, nämlich 1) der Vergleich mit DNS-Sequenzen von Vertebraten, die in GenBank angeführt sind, zeigte keine größere Homologie als die bei nicht-stimulierenden ODN beobachtete und 2) die zwei Kontrollen zeigten keine Hybridisierung an Northern blots mit 10 μg Poly A+-RNA aus der Milz. Die erneute Synthese dieser ODN auf einem anderen Synthesizer oder umfängliche Reinigung durch Polyacrylamidgelelektrophorese oder Hochdruckflüssigchromatographie ergab eine identische Stimulierung, was die Möglichkeit einer Verunreinigung ausschloss. Eine ähnliche Stimulierung wurde beobachtet bei Verwendung von B-Zellen von C3H/HeJ-Mäusen, was die Möglichkeit ausschloss, dass eine Lipopolysaccharid(LPS)-Kontamination für die Ergebnisse verantwortlich war.
  • Die Tatsache, dass zwei „Kontroll”-ODN eine B-Zell-Aktivierung ähnlich der von den zwei „Antisense”-ODN verursachten, bedingte die Möglichkeit, dass alle vier ODN B-Zellen durch irgendeinen nicht-Antisense-Mechanismus stimulieren würden, der ein Sequenzmotiv umfasst, das bei allen anderen nichtstimulierenden Kontroll-ODN nicht vorhanden war. Beim Vergleich dieser Sequenzen wurde entdeckt, dass alle vier stimulierenden ODN ODN-Dinukleotide enthielten, die sich in einem gegenüber der nichtstimulierenden Kontrolle anderen Sequenzkontext befanden.
  • Um zu bestimmen, ob das in den stimulierenden ODN vorhandene CpG-Motiv für die beobachtete Stimulierung verantwortlich war, wurden über 300 ODN mit einer Länge von 5 bis 42 Basen synthetisiert, die methylierte, unmethylierte oder keine CpG-Dinukleotide, in verschiedenen Sequenzkontexten enthielten. Diese ODNs, einschließlich der zwei ursprünglichen „Kontrollen” (ODN 1 und 2) und zwei ursprünglich als „Antisense” synthetisierte (ODN 3D und 3M; Krieg, A.M. J. Immunol. 143:2448 (1989)), wurden dann auf in vitro Wirkungen auf Milzzellen untersucht (typische Sequenzen sind in Tabelle 1 angegeben). Mehrere ODN, die CpG-Dinukleotide enthielten, induzierten B-Zell-Aktivierung und IgM-Sekretion; die Größenordnung dieser Stimulierung konnte typischerweise erhöht werden durch Hinzufügen von mehr CpG-Dinukleotiden (Tabelle 1; vergleiche ODN 2 mit 2a oder 3D mit 3Da und 3Db). Die Stimulierung schien nicht aus einem Antisense-Mechanismus oder einer Verunreinigung zu resultieren. ODN verursachten keine nachweisbare Aktivierung von γδ- oder anderen T-Zellpopulationen.
  • Mitogene ODN-Sequenzen wurden gleichförmig nicht-stimulierend, wenn das CpG-Dinukleotid mutiert wurde (Tabelle 1; vergleiche ODN 1 mit 1a; 3D mit 3Dc; 3M mit 3Ma; und 4 mit 4a) oder wenn das Cytosin des CpG-Dinukleotids durch 5-Methylcytosin ersetzt wurde (Tabelle 1; ODN 1b, 2b, 2c, 3Dd und 3Mb). Im Gegensatz dazu führte die Methylierung von anderen Cytosinen zu keiner Verringerung der ODN-Aktivität (ODN 1c, 2d, 3De und 3Mc). Diese Daten bestätigten, dass ein CpG-Motiv das in ODN vorhandene essentielle Element ist, das B-Zellen aktiviert.
  • Im Verlauf dieser Studien wurde klar, dass die Basen, die das CpG-Dinukleotid flankierten, eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der B-Zell-Aktivierung spielten, die durch ein ODN induziert wurde. Es wurde bestimmt, dass das optimale stimulierende Motiv aus einem CpG bestand, das durch zwei 5'-Purine (bevorzugterweise ein GpA-Dinukleotid) und zwei 3'-Pyrimidine (bevorzugterweise ein TpT oder TpC-Dinukleotid) flankiert ist. Mutationen von ODN, um das CpG-Motiv näher an dieses Ideal heranzuführen, verbesserten die Stimulierung (vergleiche z. B. ODN 2 mit 2e; 3M mit 3Md), wohingegen Mutationen, die das Motiv störten, die Stimulierung verringerten (vergleiche z. B. ODN 3D mit 3Df; 4 mit 4b, 4c und 4d). Andererseits verringerten Mutationen außerhalb des CpG-Motivs nicht die Stimulierung (vergleiche z. B. ODN 1 mit 1d; 3D mit 3Dg; 3M mit 3Me).
  • Von diesen getesteten ODNs, waren jene, die kürzer als 8 Basen waren, nicht-stimulierend (z. B. ODN 4e). Unter diesen getesteten achtundvierzig 8-Basen-ODN wurde die am stärksten stimulierende Sequenz als TCAACGTT (ODN 4) identifiziert, die das selbstkomplementäre „Palindrom” AACGTT enthält. Bei der weiteren Optimierung dieses Motivs hat man festgestellt, dass ODN, die Gs an beiden Enden enthielten, eine erhöhte Stimulierung zeigten, insbesondere wenn die ODN durch Phosphothioatmodifikation der terminalen Internukleotidverbindungen gegen Nuklease resistent gemacht wurden. ODN 1585 (5'GGGGTCAACGTTCAGGGGGG 3' (SEQ ID NO: 1)), in dem die ersten zwei und letzten fünf Internukleotidverbindungen Phosphothioat-modifiziert sind, bedingte eine im Durchschnitt 25,4-fache Erhöhung der Proliferation von Mausmilzzellen verglichen mit einer durchschnittlichen 3,2-fachen Erhöhung der durch ODN 1638 induzierten Proliferation, das die gleiche Sequenz wie ODN 1585 mit der Ausnahme aufweist, dass die 10 Gs an den zwei Enden durch 10 As ausgetauscht sind. Die Wirkung der G-reichen Enden ist cis; das Hinzugeben eines ODN mit Poly-G-Enden, aber keinem CpG-Motiv zu Zellen zusammen mit 1638 ergab keine erhöhte Proliferation.
  • Andere Oktamer-ODN, die ein Palindrom aus 6 Basen mit einem TpC-Dinukleotid am 5'-Ende enthielten, waren auch aktiv, wenn sie nahe am optimalen Motiv (z. B. ODN 4b, 4c) waren. Andere Dinukleotide am 5'-Ende ergaben eine verringerte Stimulierung (z. B. ODN 4f; alle sechszehn möglichen Dinukleotide wurden getestet). Das Vorhandensein eines 3'-Dinukleotids war nicht ausreichend, um das Fehlen eines 5'-Dinukleotids (z. B. ODN 4g) auszugleichen. Das Zerstören des Palindroms beseitigte die Stimulierung in Oktamer-ODN (z. B. ODN 4h), in längeren ODN waren Palindrome aber nicht erforderlich. Tabelle 1: Oligonukleotidstimulierung von B-Zellen
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    'Stimulierungsindizes sind die Mittel und Standardabweichungen, die aus wenigstens 3 getrennten Experimenten erhalten wurden, und werden mit Näpfen verglichen, die kein zugegebenes ODN enthielten. ND = nicht durchgeführt. CpG-Dinukleotide sind unterstrichen. Punkte geben Identität an; Striche geben Deletionen an. Z bedeutet 5-Methylcytosin.)
  • Die Kinetiken der Lymphozytenaktivierung wurden untersucht unter Verwendung von Mausmilzzellen. Wenn die Zellen zur gleichen Zeit gepulst wie die ODN hinzugegeben und gerade vier Stunden später geerntet wurden, fand man bereits eine zweifache Erhöhung des 3H-Uridin-Einbaus. Die Stimulierung erreichte ihr Maximum nach 12 bis 48 Stunden und verringerte sich danach. Nach 24 Stunden wurden keine intakten ODN nachgewiesen, was möglicherweise die nachfolgende Abnahme der Stimulierung erklärt, wenn gereinigte B-Zellen mit oder ohne anti-IgM (bei einer submitogenen Dosis) mit CpG-ODN kultiviert wurden, hat man aber festgestellt, dass sich die Proliferation synergistisch um etwa den Faktor 10 durch die zwei Mitogene in Kombination nach 48 Stunden erhöht. Die Größenordnung der Stimulierung war konzentrationsabhängig und überragte für beide in konsistenter Weise die von LPS unter optimalen Bedingungen. Oligonukleotide, die ein Nuklease-resistentes Phosphothioatrückgrat enthielten, waren etwa 200-fach potenter als unmodifizierte Oligonukleotide.
  • Zellzyklusanalyse wurde verwendet, um den Anteil von B-Zellen zu bestimmen, die durch CpG-ODN aktiviert wurden. CpG-ODN induzierte das Zyklisieren in mehr als 95% der B-Zellen (Tabelle 2). B-Lymphozyten der Milz, die durch Flusszytometrie in CD23– (marginale Zone) und CD23+ (folikuläre)-Subpopulationen getrennt wurden, sprachen im gleichen Maße auf ODN-induzierte Stimulierung an wie auch sowohl ruhende als auch aktivierte Populationen von B-Zellen, die durch Fraktionierung über Percoll-Gradienten isoliert wurden. Diese Studien zeigten, dass CpG-ODN im Wesentlichen alle B-Zellen dazu veranlassen, in den Zellzyklus einzutreten. Tabelle 2: Zellzyklusanalyse mit CpG-ODN
    Prozent von Zellen in
    Behandlung G0 G1 SA + G2 + M
    Medium 97,6 2,4 0,02
    ODN 1a 95,2 4,8 0,04
    ODN 1d 2,7 74,4 22,9
    ODN 3Db 3,5 76,4 20,1
    LPS (30 μg/ml) 17,3 70,5 12,2
  • Die mitogenen Wirkungen von CpG-ODN auf menschliche Zellen wurden an mononuklearen Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) getestet, die von zwei Patienten mit chronischer Lymphozytenleukämie (CLL) erhalten wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben. Kontroll-ODN, die keine CpG-Dinukleotidsequenz enthielten, zeigten keine Wirkung auf die basale Proliferation von 442 cpm und 874 cpm (Proliferation gemessen durch 3H-Thymidineinbau) der menschlichen Zellen. Ein Phosphothioat-modifiziertes CpG-ODN 3Md (SEQ ID NO: 25) induzierte jedoch eine erhöhte Proliferation von 7210 bzw. 86795 cpm in den zwei Patienten bei einer Konzentration von gerade 1 μM. Da diese Zellen eingefroren waren, können sie möglicherweise in vivo weniger auf die Oligonukleotide angesprochen haben als frische Zellen. Zusätzlich sind Zellen von CLL-Patienten typischerweise nicht proliferierend, was erklärt, warum die herkömmliche Chemotherapie nicht wirksam ist.
  • Bestimmte B-Zelllinien wie beispielsweise WEHI-231 werden induziert, so dass sie einen Wachstumsstop und/oder Apoptose in Reaktion auf eine Quervernetzung ihres Antigenrezeptors durch anti-IgM erfahren (Jakway, J.P. et al., „Growth regulation of the B lymphoma cell line WEHI-231 by anti-immunoglobulin, lipopolysaccharide and other bacterial products” J. Immunol. 137: 2225 (1986); Tsubata, T., J. Wu und T. Honjo: B-cell apoptosis induced by antigen receptor crosslinking is blocked by a T-cell signal through CD40.” Nature 364: 645 (1993)). WEHI-231-Zellen werden aus dem Wachstumsstillstand befreit durch bestimmte Reize wie beispielsweise LPS und durch den CD40-Liganden. Man fand auch, dass ODN, die das CpG-Motiv enthielten, WEHI-231 vor durch anti-IgM induzierten Wachstumsstillstand schützten, was anzeigt, dass akzessorische Zellpopulationen für die Wirkung nicht erforderlich sind.
  • Um die Immunwirkungen von unmethylierten CpG-ODN besser zu verstehen, wurden die Titer an Zytokinen und Prostaglandinen in vitro und in vivo gemessen. Im Unterschied zu LPS fand man nicht, dass CpG-ODN gereinigte Makrophagen induzierten, Prostaglandin PGE2 zu produzieren. Tatsächlich wurde keine offenkundige direkte Wirkung von CpG-ODN weder bei Makrophagen noch bei T-Zellen nachgewiesen. In vivo oder bei Ganzmilzzellen wurde keine signifikante Erhöhung der folgenden Interleukine innerhalb der ersten sechs Stunden nachgewiesen: IL-2, IL-3, IL-4 oder IL-10. Der Titer an IL-6 erhöhte sich jedoch innerhalb von zwei Stunden auffallend im Serum von Mäusen, denen man CpG-ODN injiziert hatte. Eine erhöhte Expression von IL-12 und Interferon-gamma (IFN-γ) durch Milzzellen wurde ebenfalls innerhalb der ersten zwei Stunden nachgewiesen.
  • Um zu bestimmen, ob CpG-ODN in vivo eine Immunstimulierung verursachen kann, injizierte man DPA/2-Mäusen einmalig intraperitoneal PBS oder Phosphothioat-CpG oder nicht-CpG-ODN mit einer Dosis von 33 mg/kg (etwa 500 μg/Maus). Pharmakokinetische Studien an Mäusen zeigen an, dass diese Dosis an Phosphothioat Titer von etwa 10 μg/g in Milzgewebe (innerhalb des wirksamen Konzentrationsbereiches, wie er aus den hierin beschriebenen in vitro Studien bestimmt ist) für mehr als 24 Stunden ergibt (Agrawal, S. et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:7595). Milzzellen von Mäusen wurden 24 Stunden nach ODN-Injektion hinsichtlich Expression von B-Zellenoberflächenaktivierungsmarkern Ly-6A/E, Bla-1 und Klasse II-MHC unter Verwendung von Dreifarbflusszytometrie und auf ihre spontane Proliferation unter Verwendung von 3H-Thymidin untersucht. Die Expression von allen drei Aktivierungsmarkern wurde signifikant in B-Zellen von Mäusen erhöht, denen man CpG-ODN injiziert hatte, aber nicht von Mäusen, denen man PBS oder nicht-CpG-ODN injiziert hatte. Der spontane 3H-Thymidineinbau erhöhte sich um das Zwei- bis Sechsfache in Milzzellen von Mäusen, denen man stimulierende ODN injiziert hatte, verglichen mit PBS- oder nicht-CpG-ODN-injizierten Mäusen. Nach vier Tagen waren die Serum-IgM-Titer in Mäusen, denen man CpG-ODN in vivo injiziert hatte, verglichen mit den Kontrollen um das etwa Dreifache erhöht. In Übereinstimmung mit der Unfähigkeit dieser Agenzien, T-Zellen zu aktivieren, trat eine minimale Änderung der T-Zellexpression von IL-2R oder CD-44 auf.
  • Der Abbau von Phosphodiester-ODN in Serum wird überwiegend durch 3'-Exonukleasen vermittelt, während der intrazelluläre ODN-Abbau komplexer ist und 5'- und 3'-Exonukleasen und Endonukleasen involviert. Unter Verwendung eines Satzes von ODN, die die 3D-Sequenz mit einer unterschiedlichen Anzahl von Phosphothioat-modifizierten Verbindungen am 5' und 3'-Ende trugen, wurde empirisch bestimmt, dass zwei 5'- und fünf 3'-modifizierte Verbindungen erforderlich sind, um eine optimale Stimulierung mit diesen CpG-ODN zu liefern.
  • Unmethyliertes CpG enthaltende Oligos weisen eine NK-Zellen-stimulierende Aktivität auf
  • Wie detaillierter in Beispiel 4 beschrieben, wurden Experimente durchgeführt, um zu bestimmen, ob CpG-enthaltende Oligonukleotide zusätzlich zu B-Zellen die Aktivität von natürlichen Killer(NK)-Zellen stimulierten.
  • Wie in Tabelle 3 gezeigt wurde eine ausgeprägte Induktion von NK-Aktivität bei Milzzellen beobachtet, die mit CpG-ODN 1 und 3Dd kultiviert wurden. Im Gegensatz dazu trat vergleichsweise keine Induktion in Effektoren auf, die mit nicht-CpG-Kontroll-ODN behandelt wurden. Tabelle 3: Induktion von NK-Aktivität durch CpG-Oligodesoxynukleotide (ODN)
    % YAC-1-spezifische Lyse* % 2C11-spezifische Lyse
    Effektor: Ziel Effektor: Ziel
    ODN 50:1 100:1 50:1 100:1
    Keine –1.1 –1.4 15.3 16.6
    1 16.1 24.5 38.7 47.2
    3Dd 17.1 27.0 37.0 40.0
    nicht-CpG-ODN –1.6 –1.7 14.8 15.4
  • Neutralisierende Aktivität von methyliertes CpG enthaltenden Oligos
  • Die B-Zellmitogenizität von ODN, bei denen Cytosine in CpG-Motiven oder sonst wo durch 5-Methylcytosin ausgetauscht waren, wurde wie in Beispiel 1 beschrieben getestet. Wie in Tabelle 1 oben gezeigt, waren ODN, die methylierte CpG-Motive enthielten, nicht-mitogen (Tabelle 1; ODN 1c, 2f, 3De und 3Mc). Die Methylierung von anderen Cytosinen als die in einem CpG-Dinukleotid enthaltenen bewahrte jedoch ihre stimulierenden Eigenschaften (Tabelle 1, ODN 1d, 2d, 3Df und 3Md).
  • Immuninhibitorische Aktivität von Oligos, die eine GCG-Trinukleotidsequenz an oder nahe beiden Enden enthielten
  • In einigen Fällen stellte man fest, dass ODN, die CpG-Dinukleotide enthielten, die nicht in dem oben beschriebenen stimulierenden Motiv vorhanden waren, die stimulierende Wirkung von anderen mitogenen CpG-ODN blockieren. Genauer inhibierte das Hinzufügen eines atypischen CpG-Motivs, das aus einem GCG nahe oder an dem 5' und/oder 3'-Ende von CpG-ODN besteht, tatsächlich die Stimulierung der Proliferation durch andere CpG-Motive. Die Methylierung oder Substitution des Cytosins in einem GCG-Motiv kehrte diese Wirkung um. Ein GCG-Motiv in einem ODN weist selbst eine bescheidene mitogen Wirkung auf, obgleich sie weit geringer als jene ist, die mit dem bevorzugten CpG-Motiv beobachtet wird.
  • Vorgeschlagene Wirkmechanismen von immunstimulierenden, neutralisierenden und immuninhibitorischen Oligonukleotiden
  • Im Gegensatz zu Antigenen, die B-Zellen durch ihre Oberflächen-Ig-Rezeptor auslösen, induzierten CpG-ODN keinen nachweisbaren Ca2 +-Fluss, keine Änderungen der Proteintyrosinphosphorylierung oder keine IP 3-Erzeugung. Flusszytometrie mit FITC-konjugierten ODN mit oder ohne ein CpG-Motiv wurde durchgeführt, wie beschrieben in Zhao, Q et al., (Antisense Research and Development 3: 53–66 (1993)) und zeigte eine äquivalente Membranbindung, zelluläre Aufnahme, Ausfluss und intrazelluläre Lokalisierung. Dies legt nahe, dass es keine Zellmembranproteine gibt, die für CpG-ODN spezifisch sind. Statt durch die Zellmembran zu wirken, legen die Daten nahe, dass unmethyliertes CpG enthaltende Oligonukleotide eine Zellaufnahme für die Aktivität erfordern: ODN, die kovalent an einen festen Teflon-Träger gebunden waren, waren nicht stimulierend, wie auch biotinylierte ODN, die an entweder Avidin-Kügelchen oder mit Avidin beschichtete Petrischalen immobilisiert waren. CpG-ODN, die an entweder FITC oder Biotin konjugiert waren, behielten ihre vollen mitogenen Eigenschaften bei, was anzeigt, dass keine sterische Behinderung vorlag.
  • Das optimale CpG-Motiv (TGACGTT/C ist identisch mit dem CRE (zyklisches AMP-responsives Element). Wie die mitogenen Wirkungen von CpG-ODN wird das Binden von CREB an das CRE beseitigt, wenn das zentrale CpG methyliert wird. Elektrophoresemobilitätsverschiebungstests wurden verwendet, um zu bestimmen, ob CpG-ODN, die einzelsträngig sind, mit der Bindung von B-Zell-CREB/ATF-Proteinen an ihre normale Bindungsstelle, dem doppelsträngigen CRE, kompetitierten. Kompetitionstests zeigten, dass einzelsträngige ODN, die CpG-Motive enthielten, vollständig das Binden von CREB an eine Bindungsstelle kompetitierten, wohingegen ODN ohne CpG-Motive dies nicht konnten. Diese Daten unterstützen die Schlussfolgerung, dass CpG-ODN ihre mitogenen Wirkungen dadurch ausüben, dass sie mit einem oder mehreren B-Zell-CREB/ATF-Proteinen in irgendeiner Weise Wechselwirken. Umgekehrt wechselwirkt das Vorhandensein von GCG-Sequenzen oder anderen atypischen CpG-Motiven nahe dem 5'- und/oder 3'-Ende von ODN wahrscheinlich mit CREB/ATF-Proteinen in einer Weise, die keine Aktivierung bedingt und sie sogar verhindern kann.
  • Das stimulierende CpG-Motiv ist üblich bei mikrobieller genomischer DNS, aber ziemlich selten bei Vertebraten-DNS. Zusätzlich ist berichtet worden, das bakterielle DNS B-Zellproliferation und Immunglobulin(Ig)-Produktion induziert, wohingegen Saugetier-DNS dies nicht macht (Messina, J.P. et al., J Immunol. 147:1759 (1991)). Experimente, die detaillierter in Beispiel 3 beschrieben sind, bei denen gefunden wurde, dass Methylierung bakterieller DNS mit CpG-Methylase die Mitogenität beseitigte, zeigen, dass der Unterschied hinsichtlich des CpG-Statuses die Ursache für die B-Zellstimulierung durch bakterielle DNS ist. Diese Daten unterstützen die folgende Schlussfolgerung: die unmethylierten CpG-Dinukleotide, die in bakteriellen DNS vorhanden sind, sind für die stimulierenden Wirkungen bakterieller DNS verantwortlich.
  • Teleologisch scheint es wahrscheinlich, dass die Lymphozytenaktivierung durch das CpG-Motiv einen Immunverteidigungsmechanismus darstellt, der dadurch bakterielle von Wirts-DNS unterscheiden kann. Wirts-DNS könnte eine geringe oder keine Lymphozytenaktivierung infolge CpG-Supression und -Methylierung induzieren. Bakterielle DNS würde eine selektive Lymphozytenaktivierung in infizierten Geweben verursachen. Da der CpG-Weg mit der B-Zell-Aktivierung durch den Antigenrezeptor in synergistischer Beziehung steht, würden B-Zellen, die einen Antigenrezeptor tragen, der für bakterielle Antigene spezifisch ist, ein Aktivierungssignal durch das Zellmembran-Ig und ein zweites Signal von der bakteriellen DNS erhalten und würden daher dazu neigen, bevorzugt aktiviert zu werden. Die Wechselbeziehung dieses Weges mit anderen Wegen der B-Zell-Aktivierung liefert einen physiologischen Mechanismus, der ein polyclonales Antigen verwendet, um Antigen-spezifische Antworten zu induzieren.
  • Verfahren zur Herstellung von immunstimulierenden Oligos
  • Zur Verwendung bei der vorliegenden Erfindung können Oligonukleotide de novo synthetisiert werden unter Verwendung einer Anzahl von Verfahren, die in der Technik gut bekannt sind. Beispielsweise das β-Cyanoethyl-Phosphoramidit-Verfahren (S.L. Beaucage and M.H. Caruthers, (1981) Tet. Let. 22:1859); das Nucleoside-H-phosphonat-Verfahren (Garegg et al., (1986) Tet. Let. 27: 4051–4054; Froehler et al., (1986) Nucl. Acid. Res. 14: 5399–5407; Garegg et al., (1986) Tet. Let. 27: 4055–4058, Gaffney et al., (1988) Tet. Let. 29: 2619–2622). Diese Chemien können durchgeführt werden durch eine Vielzahl von automatisierten Oligonukleotidsynthesemaschinen, die auf dem Markt verfügbar sind. Alternativ können Oligonukleotide aus bestehenden Nukleinsäuresequenzen (z. B. genomische oder cDNA) unter Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden, wie jene, die Restriktionsenzyme, Exonukleasen oder Endonukleasen verwendet.
  • Zur Verwendung in vivo sind Oligonukleotide gegenüber Abbau (z. B. vermittels Endo- und Exo-Nukleoasen) bevorzugterweise vergleichsweise resistent. Oligonukleotidstabilisierung kann erreicht werden durch Phosphatrückgratmodifikationen. Ein bevorzugtes stabilisiertes Oligonukleotid weist ein Phosphothioat-modifiziertes Rückgrat auf. Die Pharmakokinetiken von Phosphothioat-ODN zeigen, dass sie eine systemische Halbwertszeit von 48 Stunden in Nagetieren aufweisen und legt nahe, dass sie für in vivo Anwendungen geeignet sein können (Agrawal, S. et al. (1991) Proc. Natl. Acad Sci. USA 88:7595). Phosphothioate können synthetisiert werden unter Verwendung von automatisierten Techniken, die entweder Phosphoramidat oder H-Phosphonat-Chemien verwenden. Aryl- und Alkyl-Phosphonate (beispielsweise wie in US Patent 4,469,863 beschrieben); und Alkylphosphotriester (bei denen der geladene Sauerstoffteil alkyliert ist, wie in US Patent 5,023,243 und dem europäischen Patent 092,574 beschrieben) können hergestellt werden durch automatisierte Festphasensynthese unter Verwendung kommerziell erhältlicher Agenzien. Verfahren zum Herstellen von anderen DNS-Rückgratmodifikationen und -Substitutionen sind beschrieben worden (Uhlmann, E. and Peyman, A. (1990) Chem. Rev. 90:544; Goodchild, J. (1990) Bioconjugate Chem. 1:165).
  • Zur Verabreichung in vivo können Oligonukleotide mit einem Molekül verbunden sein, das zu einer höheraffinen Bindung an Oberflächen einer Zielzelle (z. B. B-Zellen und natürliche Killer(NK)-Zelle) führt und/oder zu einer erhöhten zellulären Aufnahme durch Zielzellen, um einen „Oligonukleotidabgabekomplex” auszubilden. Oligonukleotide können ionisch oder kovalent mit geeigneten Molekülen verbunden werden unter Verwendung von Techniken, die im Stand der Technik gut bekannt sind. Eine Vielzahl von Kopplungs- und Quervernetzungsagenzien kann verwendet werden, z. B. Protein A, Carbodiimid und N-Succinimidyl-3-(2-pyridyldithio)Propionat (SPDP). Oligonukleotide können alternativ in Liposomen oder Virosomen unter Verwendung gut bekannter Techniken verkapselt werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, die in keinster Weise als weiter beschränkend ausgelegt werden sollen. Der gesamte Inhalt aller Literaturstellen (einschließlich Literaturverweisungen, erteilter Patente, veröffentlichter Patentanmeldungen und mitanhängiger Patentanmeldungen), die in dieser Anmeldung angeführt werden, werden hierin explizit durch Bezugnahme aufgenommen.
  • Therapeutische Verwendungen von immustimulierenden Oligos
  • Auf Grund ihrer immunstimulierenden Eigenschaften können Olignukleotide, die wenigstens ein unmethyliertes CpG-Dinudeotid enthalten, einem Lebewesen in vivo verabreicht werden, um eine „Immunsystemdefizienz” zu behandeln. Alternativ können Oligonukleotide, die wenigstens ein unmethyliertes CpG-Dinukleotid enthalten, ex vivo mit Lymphozyten (z. B. B-Zellen oder NK-Zellen) kontaktiert werden, die von einem Lebewesen erhalten sind, das eine Immunsystemdefizienz aufweist, und aktivierte Lymphozyten können dann in das Lebewesen re-implantiert werden.
  • Immunstimulierende Oligonukleotide können einem Lebewesen zusammen mit dem Vakzin kurz vor oder zur gleichen Zeit wie das Vakzin als ein Adjuvans verabreicht werden, um das Immunsystem des Lebewesens aufzufrischen, um eine bessere Antwort auf das Vakzin zu bedingen.
  • CpG-ODN erhöhten auch die Aktivität von sowohl menschlichen als auch murinen natürlichen Killerzellen. Die Induktion von NK-Aktivität kann in ähnlicher Weise bei der Krebsimmuntherapie nützlich sein.
  • Zur Verwendung in der Therapie kann eine wirksame Menge eines geeigneten Oligonukleotids alleine oder als Oligonukleotidabgabekomplex formuliert einem Lebewesen auf irgendeine Art und Weise verabreicht werden, die erlaubt, dass das Oligonukleotid durch die geeigneten Zielzellen aufgenommen wird (z. B. B-Zellen und NK-Zellen). Bevorzugte Verabreichungswege umfassen oral und transdermal (z. B. vermittels eines Pflasters). Beispiele für andere Verabreichungswege umfassen Injektionen (subkutan, intravenös, parenteral, intraperitoneal, intrathekal, etc.). Die Injektion kann als ein Bonus oder eine kontinuierliche Infusion erfolgen.
  • Ein Olignukleotid kann alleine oder als ein Oligonukleotidabgabekomplex zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verabreicht werden. Wie hierin verwendet soll der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabler Träger” Substanzen umfassen, die zusammen mit einem Oligonukleotid oder einem Oligonukleotidverabreichungskomplex verabreicht werden können, und erlaubt, dass das Oligonukleotid seine beabsichtigte Funktion ausübt. Beispiele für derartige Träger umfassen Lösungen, Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Verzögerungsagenzien, Emulsionen und dergleichen. Die Verwendung eines derartigen Mediums für pharmazeutisch aktive Substanzen ist in der Technik gut bekannt. Ein jeglicher anderer herkömmlicher Träger, der zur Verwendung mit den Oligonukleotiden geeignet ist, fällt in den Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Der Begriff „wirksame Menge” eines Oligonukleotids bezeichnet jene Menge, die notwendig oder ausreichend ist, um eine erwünschte biologische Wirkung zu realisieren. Beispielsweise könnte eine wirksame Menge eines Oligonukleotids, das wenigstens ein unmethyliertes CpG enthält, zur Behandlung einer Immunsystemdefizienz jene Menge sein, die erforderlich ist, um einen Tumor, einen Krebs, oder eine bakterielle, virale oder Pilzinfektion zu beseitigen.
  • Eine wirksame Menge zur Verwendung als ein Vakzinadjuvans könnte jene Menge sein, die nützlich ist zum Auffrischen der Immunantwort eines Lebewesens auf ein Vakzin. Die wirksame Menge für irgendeine spezielle Anwendung kann abhängig von solchen Faktoren wie die Krankheit oder den zu behandelnden Zustand, das spezielle, zu verabreichende Oligonukleotid, die Größe des Lebewesens oder die Schwere der Krankheit oder des Zustandes variieren. Ein Fachmann auf dem Gebiet kann empirisch die wirksame Menge eines speziellen Oligonukleotides bestimmen, ohne dass es eines unangemessen Experimentieren bedürfte.
  • Die oben berichteten Studien zeigen, dass unmethyliertes CpG-enthaltende Oligonukleotide direkt mitogen sind für Lymphozyten (z. B. B-Zellen und NK-Zellen). Zusammen mit dem Vorhandensein dieser Sequenzen in bakterieller DNS legen diese Ergebnisse nahe, dass die Unterrepräsentierung von CpG-Dinukleotiden in tierischen Genomen und die extensive Methylierung von in derartigen Dinukleotiden enthaltenen Cytosinen durch die Existenz eines Immunverteidigungsmechanismuses erklärt werden kann, der zwischen bakterieller und Wirts-DNS unterscheiden kann. Wirts-DNS würde üblicherweise in vielen anatomischen Regionen und Entzündungsbereichen infolge Apoptose (Zelltod) vorhanden sein, induziert aber im allgemeinen eine geringe oder keine Lymphozytenaktivierung. Das Vorhandensein bakterieller DNS, die unmethylierte CpG-Motive enthält, kann eine Lymphozytenaktivierung genau in infizierten anatomischen Regionen verursachen, wo sie hilfreich ist. Dieser neue Aktivierungsweg stellt eine schnelle Alternative zur T-Zell-abhängigen Antigen-spezifischen B-Zell-Aktivierung dar. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass die B-Zell-Aktivierung nicht vollständig unspezifisch wäre. B-Zellen, die Antigen-Rezeptoren tragen, die für bakterielle Produkte spezifisch sind, könnten ein Aktivierungssignal durch Zellmembran-Ig und ein zweites von bakterieller DNS erhalten, wodurch Antigen-spezifische Immunantworten nachdrücklicher ausgelöst werden.
  • Therapeutische Verwendungen von Oligos, die GCG-Trinukleotidsequenzen an oder nahe beiden Enden enthalten
  • Auf der Grundlage ihrer Wechselwirkung mit CREB/ATF weisen Oligonukleotide, die GCG-Trinukleotidsequenzen an oder nahe beiden Enden aufweisen, eine antivirale Aktivität auf, unabhängig von irgendeiner Antisense-Wirkung infolge der Komplementarität zwischen dem Oligonukleotid und der anvisierten viralen Sequenz. Auf der Grundlage dieser Aktivität kann einem Lebewesen eine wirksame Menge an inhibitorischen Oligonukleotiden verabreicht werden, um eine virale Infektion zu behandeln oder zu verhindern.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Wirkungen von ODNs auf Gesamt RNA-Synthese und Zellzyklus von B-Zellen
  • B-Zellen wurden aus Milzen gereinigt, die von 6 bis 12 Wochen alten spezifischen pathogenfreien DBA/2 oder BXBSB-Mäusen erhalten wurden (in der Tierpflegeeinheit der Universität von Iowa gezüchtet; es wurden keine speziellen Stammunterschiede festgestellt), die hinsichtlich T-Zellen mit anti-Thy-1.2 und Komplement und Zentrifugation über Lympholyte M (Cedarlane Laborstories, Hornby, Ontario, Canada) („B-Zellen”) abgereichert waren. Die B-Zellen enthielten weniger als 1% CD4+- oder CD8+-Zellen. 8 × 104 B-Zellen wurden als Triplikat in Mikrotiterplatten mit 96 Näpfen in 100 μl RPMI gegeben, das 10% FBS (hitzeinaktiviert bei 65°C für 30 Min.), 50 μM 2-Mercaptoethanol, 100 U/ml Penicillin, 100 ug/ml Streptomycin und 2 mM L-Glutamat enthielt. 20 μM ODN wurden zu Beginn der Kultur für 20 Std. bei 37°C hinzugegeben, die Zellen mit 1 μCi3H-Uridin gepulst und geerntet und 4 Std. später gezählt. Ig-sekretierende B-Zellen wurden gezählt unter Verwendung des ELISA-Spottests nach Kultur ganzer Milzzellen mit ODN bei 20 μM für 48 Std. Daten, in Tabelle 1 berichtet, stellen den Stimulierungsindex dar verglichen mit Zellen, die ohne ODN kultiviert waren. Zellen, die ohne ODN kultiviert waren, ergaben 687 cpm, wohingegen Zellen, die mit 20 μg/ml LPS (bestimmt durch Titration, dass es die optimale Konzentration ist) kultiviert wurden, 99,699 cpm bei diesem Experiment ergaben. 3H-Thymidineinbautests ergaben ähnliche Ergebnisse jedoch mit einer nichtspezifischen Inhibierung durch Thymidin, das von abgebautem ODN freigesetzt war (Matson, S und A.M. Krieg (1992) Nonspecific suppression of 3H-thymidine incorporation by control oligonucleotides. Antisense Research and Development 2:325).
  • Für die Zellzyklusanalyse wurden 2 × 106 B-Zellen für 48 Std. in 2 ml Gewebekulturmedium alleine oder mit 30 μg/ml LPS oder mit dem angegebenen Phosphothioat-modifizierten ODN bei 1 μM kultiviert. Die Zellzyklusanalyse wurde wie in (Darzynkiewicz, Z. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:2881 (1981)) beschrieben durchgeführt.
  • Um die mitogenen Wirkungen von CpG-ODN auf menschliche Zellen zu testen, wurden Monozytenzellen des peripheren Blutes (PBMCs) von zwei Patienten mit chronischer Lymphozytenleukämie (CLL) erhalten, einer Krankheit, bei der die zirkulierenden Zellen maligne B-Zellen sind. Zellen wurden für 48 Stunden kultiviert und für 4 Std. mit Tritium markierten Thymidin wie oben beschrieben gepulst.
  • Beispiel 2: Wirkungen von ODN auf die Produktion von IgM durch B-Zellen
  • Einzelzellsuspensionen von den Milzen von frisch getötete Mäusen wurden mit anti-Thy1, anti-CD4 und anti-CD8 und Komplement gemäß dem Verfahren von Leibson et al., J. Exp. Med. 154:1681 (1981)) behandelt. Ruhende B-Zellen (< 0,02% Kontamination an T-Zellen) wurden von der 63–70%-Bande eines diskontinuierlichen Percoll-Gradienten durch das Verfahren von DeFranco et al, J. Exp. Med. 155:1523 (1982) isoliert. Diese wurden wie oben beschrieben in 30 μM ODN oder 20 μg/ml LPS für 48 Std. kultiviert. Die Anzahl von B-Zellen, die aktiv IgM sekretierten, war zu diesem Zeitpunkt maximal, wie durch ELIspot-Test beschrieben (Klinman, D.M. et al. J. Immunol. 144:506 (1990)). Bei diesem Test wurden B-Zellen für 6 Std. auf anti-Ig-beschichteten Mikrotiterplatten inkubiert. Das Ig, das sie produzierten (> 99% IgM), wurde nachgewiesen unter Verwendung von Phosphatasemarkiertem anti-Ig (Southern Biotechnology Associated, Birmingham, AL). Die von einzelnen B-Zellen produzierten Antikörper wurden durch Hinzugeben von BCIP visualisiert (Sigma Chemical Co., St. Louis MO), was in Gegenwart von Phosphatase ein unlösliches blaues Präzipitat erzeugt. Die Verdünnung von Zellen, die 20–40 Spots/Napf ergab, wurde verwendet, um die Gesamtzahl von Antikörper-sekretierenden B-Zellen/Probe zu bestimmen. Alle Tests wurden dreifach durchgeführt. Bei einigen Experimenten wurden die Kulturüberstände hinsichtlich IgM durch ELISA getestet und zeigten ähnliche Erhöhungen der Antwort auf CpG-ODN.
  • Beispiel 3: Stimulierung von B-Zellen durch bakterielle DNS
  • DBA/2 B-Zellen wurden mit keiner DNS oder 50 μg/ml von a) Micrococcus lysodeikticus; b) NZB/N Mausmilz; und c) genomischer DNS aus der Milz von NFS/N-Mäusen für 48 Std. kultiviert, dann mit 3H-Thymidin für 4 Std. vor der Zellernte gepulst. Doppelte DNS-Proben wurden mit DNAse I für 30 Minuten bei 37 C vor der Hinzugabe zu Zellkulturen verdaut. E. coli-DNS induzierte ebenfalls eine 8.8-fache Erhöhung der Anzahl von IgM-sekretierenden B-Zellen nach 48 Std. unter Verwendung des ELISA-Spottests.
  • DBA/2 B-Zellen wurden mit entweder keinem Zusatz, 50 μg/ml LPS oder den ODN 1; 1a; 4; oder 4a bei 20 μM kultiviert. Die Zellen wurden kultiviert und nach 4, 8, 24 und 48 Stunden geerntet. BXSB-Zellen wurden wie in Beispiel 1 mit 5, 10, 20, 40 oder 80 μM ODN 1; 1a; 4; oder 4a oder LPS kultiviert. Bei diesem Experiment wiesen Näpfe ohne ODN 3833 cpm auf. Ein jedes Experiment wurde wenigstens dreimal mit ähnlichen Ergebnissen durchgeführt. Standardabweichungen der Dreifachnäpfe betrugen < 5%.
  • Beispiel 4: Wirkungen von ODN auf natürliche Killer(NK)-Aktivitäten
  • 10 × 106 C57BL/6-Milzzellen wurden in zwei ml RPMI (supplementiert wie für Beispiel 1 beschrieben) mit oder ohne 40 μM CpG oder nicht-CpG-ODN für 48 Std. inkubiert. Die Zellen wurden gewaschen und dann als Effektorzellen in einem kurzen 51Cr-Freisetzungstest mit YAC-1 und 2C11 verwendet, zwei NK-empfänglichen Zielzelllinien (Ballas, Z. K. et al. (1993) J Immunol. 150:17). Effektorzellen wurden bei verschiedenen Konzentrationen zu 104 51Cr-markierten Zielzellen in Mikrotiterplatten mit V-Boden in 0,2 ml hinzugegeben und in 5% CO2 für 4 Std. bei 37°C inkubiert. Die Platten wurden dann zentrifugiert und ein Aliquot des Überstandes auf Radioaktivität hin ausgezählt. Der Prozentsatz spezifischer Lyse wurde bestimmt durch Berechnen des Verhältnisses von in der Gegenwart von Effektorzellen freigesetztem 51Cr minus dem freigesetzten 51Cr, wenn die Zielzellen alleine kultiviert werden, über der Gesamtzählerzahl, die nach Zellyse in 2% Essigsäure freigesetzt wurde, minus den 51Cr cpm, die freigesetzt wurden, wenn die Zellen alleine kultiviert wurden.
  • Beispiel 5: In vivo Studien mit CpG-Phosphothioat-ODN
  • Mäuse wurden gewogen und man injizierte IP 0,25 ml sterile PBS oder das in PBS gelöste angegebene Phosphothioat-ODN. 24 Stunden später wurden die Milzzellen geerntet, gewaschen und für Flusszytometrie gefärbt unter Verwendung von Phycoerythrinkonjugiertem 6B2, um B-Zellen zusammen mit Biotin-konjugiertem Ly-6A/E oder anti-Iad (Pharmingen, San Diego, CA) oder anti-Bla-1 (Hardy, R.R. et al., J Exp. Med. 159:1169 (1984) durchzulassen. Zwei Mäuse wurden für einen jeden Zustand studiert und einzeln analysiert.
  • Beispiel 6: Titration von Phosphothioat-ODN hinsichtlich Stimulierung von B-Zellen
  • B-Zellen wurden mit Phosphothioat-ODN mit der Sequenz von Kontroll-ODN 1a oder dem CpG-ODN 1d und 3Db kultiviert und dann entweder nach 20 Stunden mit 3H-Uridin oder nach 44 Stunden mit 3H-Thymidin vor dem Ernten und Bestimmen der cpm gepulst.
  • Beispiel 7: Schutz von B-Zellen vor Apoptose
  • WEHI-231-Zellen (5 × 104/Napf) wurden für eine Std. bei 37 C in Anwesenheit oder Abwesenheit von LPS oder dem Kontroll-ODN 1a oder dem CpG-ODN 1d und 3Db kultiviert vor Hinzugeben von anti-IgM (1 μ/ml). Die Zellen wurden für weitere 20 Stunden vor einem vierstündigen Puls mit 2 μCi/Napf 3H-Thymidin kultiviert. Bei diesem Experiment ergaben durch Hinzugeben von anti-IgM Zellen mit keinem ODN oder anti-IgM 90,4 × 103. Die in Tabelle 1 gezeigten Phosphodiester-ODN ergaben einen ähnlichen Schutz, gleichwohl mit einiger nicht-spezifischer Suppression infolge ODN-Abbaus. Ein jedes Experiment wurde wenigstens dreimal mit ähnlichen Ergebnissen wiederholt.
  • Beispiel 8: In vivo Induktion von IL-6
  • Weiblichen DBA/2-Mäusen (2 Monate alt) wurden 500 μg CpG oder Kontroll-Phosphothioat-ODN IP injiziert. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Injektion wurden die Mäuse zur Ader gelassen. Zwei Mäuse wurden für jeden Zeitpunkt untersucht. IL-6 wurde durch ELISA gemessen und die IL-6-Konzentration wurde berechnet durch Vergleich mit einer Standardkurve, die unter Verwendung von rekombinantem IL-6 erzeugt wurde. Die Empfindlichkeit des Tests betrug 10 pg/ml. Die Titer waren nach 8 Stunden nicht nachweisbar.
  • Beispiel 9: Binden von B-Zell-CREB/ATF an radiomarkierte doppelsträngige CRE-Sonde (CREB)
  • Ganzzellextrakte von CH12.LX B-Zellen zeigten zwei verzögerte Banden, wenn sie mittels EMSA mit der CRE-Sonde analysiert wurden (die freie Sonde ist vom Boden der Figur entfernt). Das/die CREB/ATF-Protein(e), das/die an das CRE bindet/binden, wurden durch die angegebene Menge kalten CREs und durch einzelsträngige CpG-ODN, nicht aber durch nicht-CpG-ODN kompetitiert.
  • Äquivalente
  • Die Fachleute auf dem Gebiet werden viele Äquivalente der spezifischen Ausführungsformen der hierin beschriebenen Erfindung erkennen oder in der Lage sein, diese unter Anwendung von lediglich Routineversuchen zu ermitteln. Derartige Äquivalente sollen durch die folgenden Ansprüche umfasst sein. SEQUENZPROTOKOLL
    Figure 00320001
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Claims (34)

  1. Zusammensetzung zur Verwendung als Medikament, umfassend einen Impfstoff und ein synthetisches immunstimulierendes Oligonukleotid einer Größe von mindestens acht Basen, das mindestens ein unmethyliertes CpG-Dinukleotid enthält und ein Adjuvans für den Impfstoff ist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid nicht mehr als 100 Nukleotide enthält.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid ein Phosphodiester ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid stabilisiert ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid eine Phosphatrückgratkettenmodifikation aufweist.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei die Modifikation eine Phosphorthioatrückgratkettenmodifikation ist.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid größenmäßig im Bereich von 8–40 Basen liegt.
  8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–7, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid mehr als 8 Nukleotide, jedoch kein Sechsbasenpalindrom enthält.
  9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–8, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid auf Vertebratenlymphozyten eine mitogene Wirkung ausübt.
  10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–9, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid bis zu 100 Nukleotide und eine Sequenz enthält, die durch folgende Formel dargestellt ist 5' X1X2CGX3X4 3' wobei C und G unmethyliert sind und X1, X2, X3 und X4 Nukleotide sind und eine GCG-Trinukleotidsequenz an den 5'- und 3'-Enden nicht vorhanden ist.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei X1, X2 ein GpA-Dinukleotid ist.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11, wobei X3, X4 ein TpC- oder TpT-Dinukleotid ist.
  13. Zusammensetzung nach Anspruch 10, 11 oder 12, wobei die Sequenz durch folgende Formel dargestellt ist 5' TX1X2CGX3X4 3' wobei C und G unmethyliert und X1, X2, X3 und X4 Nukleotide sind.
  14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–13, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid in Form eines Oligonukleotidabgabekomplexes vorliegt.
  15. Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid mit einem Sterol, einem Lipid oder einem zielzellenspezifischen Bindemittel assoziiert ist.
  16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid mit Cholesterin, einem kationischen Lipid, einem Virosom, einem Liposom oder einem Liganden assoziiert ist, das bzw. der von einem zielzellenspezifischen Rezeptor erkannt wird.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 15, wobei das zielzellenspezifische Bindemittel für eine B-Zelle spezifisch ist.
  18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–17, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid mehrere unmethylierte CpG-Dinukleotide enthält.
  19. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–18, des Weiteren einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassend.
  20. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Behandlung (a) eines menschlichen Patienten (b) eines nichtmenschlichen Vertebratentiers, wahlweise eines Hunds, einer Katze, eines Pferds, einer Kuh, eines Schweins, eines Schafs, einer Ziege, eines Huhns, eines Affens, einer Ratte oder Maus.
  21. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–20, zur Behandlung, Verhinderung oder Besserung einer Krankheit oder Beschwerde, wobei das Immunsystem eines Patienten/Tiers nicht normal funktioniert oder wobei es nützlich wäre, die Immunantwort eines Patienten/Tiers zu steigern.
  22. Verbindung nach Anspruch 21, wobei die Krankheit oder Beschwerde ein Tumor oder Krebs oder eine Virus-, Pilz-, Bakterien- oder Parasiteninfektion ist.
  23. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–19 für die Herstellung eines Medikaments zum Impfen eines Patienten/Tiers.
  24. Verwendung eines synthetischen immunstimulierenden Oligonukleotids einer Größe von mindestens 8 Basen, das mindestens ein unmethyliertes CpG-Dinukleotid enthält, für die Herstellung eines Medikaments für die Verabreichung an einen Patienten/ein Tier in Verbindung mit einem Impfstoff, als Adjuvans für den Impfstoff.
  25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid ein immunstimulierendes Oligonukleotid, wie in einem der Ansprüche 2–18 definiert, ist.
  26. Verwendung nach Anspruch 24 oder 25, wobei das immunstimulierende Oligonukleotid und der Impfstoff zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung, Verhinderung oder Besserung einer Krankheit oder Beschwerde dienen, wobei das Immunsystem eines Patienten/Tiers nicht normal funktioniert oder wobei es nützlich wäre, die Immunantwort eines Patienten/Tiers zu steigern.
  27. Verwendung nach einem der Ansprüche 23–26, wobei das Medikament eine Immunantwort auf einen Tumor oder Krebs oder eine Virus-, Pilz-, Bakterien- oder Parasiteninfektion steigert.
  28. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–19 für Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei einer Methode zur Behandlung, Verhinderung oder Besserung einer Krankheit oder Beschwerde, wobei das Immunsystem eines Patienten/Tiers nicht normal funktioniert oder wobei es nützlich wäre, die Immunantwort eines Patienten/Tiers zu steigern.
  29. Verwendung nach Anspruch 26 oder 28, wobei die Krankheit oder Beschwerde ein Tumor oder Krebs eine Virus-, Pilz-, Bakterien- oder Parasiteninfektion ist.
  30. Verwendung nach einem der Ansprüche 23–29, wobei das Medikament zum Aktivieren der B-Zellen eine Patienten/Tiers dient.
  31. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24, wobei das Medikament zur Verwendung zur Behandlung, Verhinderung oder Besserung von Leukämie dient.
  32. Verwendung nach einem der Ansprüche 23–31, wobei die Zusammensetzung für die orale, transdermale, subkutane, intravenöse, parenterale, interperitoneale oder intrathekale Verabreichung formuliert ist.
  33. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–19 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung (a) eines menschlichen Patienten oder (b) eines nicht menschlichen Vertebratentiers, wahlweise eines Hunds, einer Katze, eines Pferds, einer Kuh, eines Schweins, eines Schafs, einer Ziege, eines Huhns, eines Affens, einer Ratte oder Maus.
  34. Verwendung nach einem der Ansprüche 23–32, wobei das Medikament der Behandlung (a) eines menschlichen Patienten oder (b) eines nicht menschlichen Vertebratentiers, wahlweise eines Hunds, einer Katze, eines Pferds, einer Kuh, eines Schweins, eines Schafs, einer Ziege, eines Huhns, eines Affens, einer Ratte oder Maus dient.
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