DE60320652T2

DE60320652T2 - Zusammensetzung frei von ascorbicsäure enthaltend einen hemmer der cholesterinabsorption, einen hemmer der hmg-coa reduktase und ein stabilisierungsmittel

Info

Publication number: DE60320652T2
Application number: DE60320652T
Authority: DE
Inventors: William D. Hoddesdon MOORE; Shaun Hoddesdon FITZPATRICK; Christian Hoddesdon SEILER; Robert Hoddesdon SAKLATVALA; Catherine R. Hoddesdon PETTS; Wing-Kee Philip Kenilworth CHO
Original assignee: Merck Sharp and Dohme Ltd; Schering Corp
Current assignee: Organon Pharma UK Ltd; Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2002-07-26
Filing date: 2003-07-22
Publication date: 2009-06-10
Anticipated expiration: 2023-07-23
Also published as: ES2303603T3; ECSP055573A; DE60320652D1; SI1531805T1; NZ537611A; JP2005538104A; HRP20050081A2; AR040588A1; AU2003261217B2; US20080275020A1; RS20080072A; RS20050061A; NO20051033L; MXPA05001004A; EP1531805A1; ECSP085573A; US20040126423A1; MEP4708A; GT200300149A; MY148689A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Formulierung für eine lose Zusammensetzung und für orale Dosiseinheiten, bestehend aus der Kombination aus einem 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoenzymA(HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitor, insbesondere Simvastatin, mit einem Cholesterinabsorptionsinhibitor, insbesondere Ezetimib, oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten oder Estern dieser Verbindungen, die sich zur Lipidsteuerung und zur Prävention und Behandlung von atherosklerotischen Erkrankungen und verwandten Zuständen und Erkrankungsfällen eignet, mit der Maßgabe, dass die Zusammensetzung keine Ascorbinsäure enthält.
Seit mehreren Jahrzehnten ist bekannt, dass ein erhöhter Blutcholesterinspiegel ein Hauptrisikofaktor für koronare Herzkrankheit (KHK) ist, und viele Untersuchungen haben gezeigt, dass das Risiko von KHK-Fällen durch eine lipidsenkende Therapie verringert werden kann. Vor 1987 beschränkte sich das Rüstzeug für die Lipidsenkung im Wesentlich auf eine Diät mit geringem Anteil an gesättigtem Fett und Cholesterin, die Gallensäuresequestriermittel (Cholestyramin und Colestipol), Nikotinsäure (Niacin), die Fibrate und Probucol. Leider besitzen alle diese Behandlungen eine beschränkte Wirksamkeit oder Verträglichkeit oder beides. Bedeutende Senkungen von LDL(Low Density Lipoprotein)-Cholesterin, begleitet von Erhöhungen von HDL(High Density Lipoprotein)-Cholesterin, konnten durch die Kombination einer lipidsenkenden Diät und eines Gallensäuresequestriermittels mit oder ohne Zusatz von Nikotinsäure erzielt werden. Diese Therapie ist jedoch nicht leicht zu verabreichen oder zu vertragen und war daher oftmals nicht erfolgreich, außer in Lipid-Fachkliniken. Die Fibrate erzeugen eine moderate Senkung von LDL-Cholesterin, begleitet von erhöhtem HDL-Cholesterin und einer deutlichen Senkung von Triglyceriden, und da sie gut vertragen werden, wurden diese Arzneimittel ausgiebiger verwendet. Probucol erzeugt nur eine kleine LDL-Cholesterinsenkung und verringert auch HDL-Cholesterin, was wegen der starken inversen Beziehung zwischen dem HDL-Cholesterinspiegel und dem KHK-Risiko allgemein als unerwünscht betrachtet wird. Mit der Einführung von Lovastatin, dem ersten HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, der 1987 zur Verschreibung erhältlich wurde, waren Ärzte zum ersten Mal in der Lage, starke Senkungen von Plasma-Cholesterin mit sehr geringen unerwünschten Wirkungen zu erzielen.
Jüngste Untersuchungen haben eindeutig gezeigt, dass Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin, alles Mitglieder der Klasse der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, das Fortschreiten von atherosklerotischen Läsionen in der Koronararterie und der Halsschlagader verlangsamen. Es wurde auch gezeigt, dass Simvastatin und Pravastatin das Risiko des Auftretens von koronarer Herzkrankheit verringern, und im Falle von Simvastatin wurde durch die Scandinavian Simvastatin Survival Study eine sehr deutliche Verringerung des Risikos von Herztod und der Gesamtsterblichkeit aufgezeigt. Diese Untersuchung lieferte auch Hinweise auf eine Verringerung von zerebrovaskulären Ereignissen.
Trotz der deutlichen Verringerung des Risikos von koronarer Morbidität und Mortalität, die durch Simvastatin erzielt wird, ist das Risiko bei den behandelten Patienten noch immer beträchtlich. Zum Beispiel sorgte bei der Scandinavian Simvastatin Survival Study die 42%ige Verringerung des Risikos von Herztod noch immer dafür, dass 5% der behandelten Patienten innerhalb des Verlaufs dieser 5-jährigen Studie an ihrer Erkrankung starben. Eine weitere Verringerung des Risikos ist ganz klar notwendig.
Es ist jetzt bekannt, dass bestimmte hydroxysubstituierte Azetidinone, wie z. B. Ezetimib (beschrieben in US-Patent Nr. 5767115 und Re. 37721) als Hypocholesterinämika bei der Behandlung und Prävention von Atherosklerose geeignet sind. Cholesterylester sind eine Hauptkomponente von atherosklerotischen Läsionen und die Hauptspeicherform von Cholesterin in Arterienwandzellen. Die Bildung von Cholesterylestern ist auch ein Schlüsselschritt bei der Darmabsorption von Cholesterin in der Nahrung. Daher ist es wahrscheinlich, dass die Inhibierung der Cholesterylesterbildung und die Verringerung von Serumcholesterin das Fortschreiten der Bildung von atherosklerotischen Läsionen inhibiert, die Anreicherung von Cholesterylestern in der Arterienwand verringert und die Darmabsorption von Cholesterin in der Nahrung blockiert.
Eine weitere Risikoverringerung kann mit einer Kombinationstherapie erfolgen, die aus einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, wie z. B. Simvastatin, mit einem Cholesterinabsorptionsinhibitor, wie z. B. Ezetimib, besteht, um für eine Lipidsteuerung zu sorgen und eine atherosklerotische Erkrankung zu behandeln oder ihr Risiko zu verringern; die kombinierte Verwendung dieser zwei Wirkstoffe ist in dem US-Patent Nr. 5846966 beschrieben. Da Ezetimib oral einmal pro Tag verabreicht werden kann, ähnlich wie HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, wie z. B. Simvastatin, wäre es von Nutzen, die beiden Wirkstoffe in einer einzigen oral verabreichbaren pharmazeutischen Dosiseinheit zu kombinieren, wie z. B. als eine Tablette unter Verwendung einer Formulierung, die stabil ist und die Zersetzung der Wirkstoffe minimiert.
Die vorliegende Erfindung befasst sich mit diesem Bedarf durch Bereitstellen einer neuen Formulierung für eine lose pharmazeutische Zusammensetzung und für orale pharmazeutische Dosiseinheiten, die aus Simvastatin und Ezetimib bestehen, welche in einem stabilen Verfahren hergestellt werden kann, welches ein qualitativ hochwertiges fertiges Produkt mit minimalen unerwünschten Zersetzungs-Nebenprodukten und wünschenswerter Lagerstabilität liefert.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine neue pharmazeutische Formulierung zur Verfügung, die aus einem Cholesterinabsorptionsinhibitor und einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor besteht, mit wünschenswerter Stabilität, bei der jedoch weder Ascorbinsäure vorliegen muss, noch prägelatinisierte Stärke vorliegen muss.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die von 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% eines Inhibitors der Cholesterinabsorption, wie z. B. Ezetimib; von 1 Gew.-% bis 80 Gew.-% eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors, wie z. B. Simvastatin; und von 0,01 Gew.-% bis 2 Gew.-% eines Stabilisierungsmittels, wie z. B. BHA, umfasst. Sie umfasst ferner von 1 Gew.-% bis 80 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, von 0,5 Gew.-% bis 10 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose, von 0,1 Gew.-% bis 4 Gew.-% Magnesiumstearat und von 25 Gew.-% bis 70 Gew.-% Lactose. Die Zusammensetzung kann auch gegebenenfalls eines oder mehrere von Croscarmellose-Natrium, Citronensäure, Ascorbinsäure und Propylgallat umfassen. Obwohl die Zusammensetzung Ascorbinsäure enthalten kann, ist es nicht notwendig, dass Ascorbinsäure enthalten ist, um wünschenswerte Ergebnisse zu erzielen. Ähnlich muss die Zusammensetzung keine prägelatinisierte Stärke enthalten, um wünschenswerte Ergebnisse zu erzielen, obwohl sie prägelatinisierte Stärke enthalten kann. Die Zusammensetzung kann in loser Form hergestellt werden und eignet sich zur Bildung von einzelnen oralen Dosiseinheiten, wie z. B. Tabletten, die zur Behandlung von Gefäßzuständen, wie z. B. Hyperlipidämie, einschließlich Hypercholesterinämie, und zur Behandlung und Prävention von atherosklerotischer/n Erkrankung und Ereignissen, wie z. B. Myokardinfarkt, geeignet sind.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die von 1 bis 20 Gew.-% eines Cholesterinabsorptionsinhibitors, wie z. B. Ezetimib, von 1 bis 80 Gew.-% wenigstens eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors und von 0,005 bis 10 Gew.-% wenigstens eines Stabilisierungsmittels umfasst. Weitere Aspekte werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung deutlich werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft Formulierungen von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und Cholesterinabsorptionsinhibitoren. Speziell ist der HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor ein Statin, einschließlich zum Beispiel Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Cerivastatin, Pitavastatin und Rosuvastatin. Der Cholesterinabsorptionsinhibitor kann ausgewählt werden aus irgendeinem der in den US-Patenten Nr. RE 37721, 5688990 , 5656624 , 5624920 , 5698548 , 5627176 , 5633246 , 5688785 , 5688787 , 5744467 , 5756470 , 5767115 und US-Patentanmeldung Nr. 10/166942, eingereicht am 11. Juni 2002, welche hierin durch Bezugnahme aufgenommen sind, offenbarten Inhibitoren. Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen sind ebenfalls in diesen Patenten offenbart. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Formulierungen von Simvastatin und Ezetimib.
Simvastatin wird weltweit vertrieben und in den USA unter der Handelsbezeichnung ZOCOR^® verkauft. Verfahren für dessen Herstellung sind in den US-Patenten Nr. 4444784 , 4916239 , 4820850 neben anderen Patent- und Literaturveröffentlichungen beschrieben. Simvastatin ist nachstehend als Strukturformel I gezeigt:
Ezetimib wird jetzt in den USA unter der Handelsbezeichnung ZETIA^® vertrieben. Die ZETIA^®-Formulierung enthält Ezetimib als den einzigen wirksamen Bestandteil. Verfahren zur Herstellung von Ezetimib sind in US-Patent Nr. 5631365 , Re 37721, 5846966 , 5767115 , 6207822 , US-Anmeldung Nr. 10/105710, eingereicht am 25. März 2002 und PCT Nr. 93/02048 beschrieben. Ezetimib ist nachstehend als Strukturformel II dargestellt und kann in einer wasserfreien oder hydratisierten Form vorliegen:
Zusätzlich zu den Wirkstoffen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und Cholesterinabsorptionsinhibitor, insbesondere Simvastatin und Ezetimib, kann die vorliegende orale pharmazeutische Zusammensetzung eines oder mehrere von mikrokristalliner Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Magnesiumstearat, Lactose und Povidon (PVP) enthalten. die Zusammensetzung enthält auch eines oder mehrere Stabilisierungsmittel, einschließlich Antioxidationsmittel, wie zum Beispiel butyliertes Hydroxyanisol (BHA), 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol (BHT), Propylgallat, Ascorbinsäure, Citronensäure, Edetatdinatrium und Calciummetabisulfit, wobei BHA, Propylgallat und Kombinationen davon bevorzugt sind und eine Kombination aus BHA mit Propylgallat besonders bevorzugt ist. Gegebenenfalls können auch eines oder mehrere von Croscarmellose-Natrium (CCNa), Citronensäure, Milchsäure, Apfelsäure, Succinsäure, Weinsäure und Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und Salze davon in der Zusammensetzung enthalten sein. Insbesondere ist die Gegenwart von Ascorbinsäure als eine Komponente in der Zusammensetzung nicht erforderlich, um gute Ergebnisse zu erzielen, obwohl Ascorbinsäure in der Zusammensetzung enthalten sein könnte. Ähnlich ist die Gegenwart von prägelatinisierter Stärke als eine Komponente in der Zusammensetzung nicht erforderlich, um gute Ergebnisse zu erzielen, obwohl prägelatinisierte Stärke in der Zusammensetzung enthalten sein könnte, falls erwünscht. Wenn die Bezeichnung "Ascorbinsäure" hierin verwendet wird, ist damit gemeint, dass die freie Säure sowie Salzformen davon umfasst sind, wie z. B. Natriumascorbat.
Es ist bekannt, dass Ascorbinsäure dazu neigt, Zusammensetzungen, pharmazeutisch oder andersartig, zu verfärben, wenn sie eine Komponente ist. Wenn sie in pharmazeutischen Tabletten verwendet wird, kann diese Entfärbungswirkung die Verwendung einer Beschichtung über der Tablette notwendig machen, um die Verfärbung zu maskieren. Da die Zusammensetzung dieser Erfindung ohne Ascorbinsäure formuliert werden kann, können solche ohne Ascorbinsäure gebildeten Tabletten ohne den zusätzlichen Schritt des Hinzufügen einer Filmschicht hergestellt werden. Natürlich könnte eine Filmschicht hinzugefügt werden, falls erwünscht, zum Beispiel für ästhetische Zwecke, es besteht jedoch keine Notwendigkeit, eine Beschichtung zur Maskierung der durch Ascorbinsäure hervorgerufenen Verfärbung zuzufügen.
So wie hierin verwendet, bedeuten die Bezeichnungen "pharmazeutische Zusammensetzung" und "Zusammensetzung" sowohl die lose Zusammensetzung als auch einzelne orale Dosiseinheiten (Tabletten, Pillen und dergleichen), die aus den zwei pharmazeutischen Wirkstoffen, z. B. Simvastatin und Ezetimib, mit den hierin beschriebenen pharmazeutisch unwirksamen Hilfsstoffen bestehen (die Wirkstoffe und die Hilfsstoffe werden hierin gemeinsam als die "Komponenten" der Zusammensetzung bezeichnet). Die lose Zusammensetzung ist Material, das noch nicht zu einzelnen oralen Dosiseinheiten geformt wurde. Die orale Einheitsdosisform der pharmazeutischen Zusammensetzung ist vorzugsweise eine Tablette.
Außer in den Anwendungsbeispielen oder wo anders angegeben, sollen alle Zahlen, die Mengen von Bestandteilen, Reaktionsbedingungen usw. ausdrücken und die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet werden, als in allen Fällen durch den Ausdruck "etwa" modifiziert verstanden werden.
So wie hier beabsichtigt, wird das Gesamtgewicht einer einzelnen oralen Dosiseinheit, z. B. das Gewicht von einer Tablette, durch Addition der Massen aller Komponenten (d. h. der zwei Wirkstoffe und der Hilfsstoffe) in der Dosiseinheit ermittelt und umfasst nicht das Gewicht etwaiger Beschichtungen, die gegebenenfalls auf die Dosiseinheit äußerlich aufgetragen worden sind, nachdem diese aus der losen Zusammensetzung gebildet wurde. Es umfasst auch keinerlei Lösungsmittel, die während des Granulierverfahrens verwendet werden und die anschließend während des Trocknens entfernt werden. Das Gesamtgewicht einer einzelnen oralen Dosiseinheit, wie oben definiert, wird als Grundlage für die Berechnung des Gewichtsprozentsatzes einer jeden Komponente, aus der die Dosiseinheit besteht, verwendet. Jedoch sind Dosiseinheiten, die aus den hierin beschriebenen Komponenten bestehen, die unbeschichtet sind und auch die, die mit Wachsen, Farbmitteln und dergleichen beschichtet sind, vom Umfang dieser Erfindung umfasst.
Das Gesamtgewicht der losen Zusammensetzung, die aus den hierin beschriebenen Komponenten besteht, wird notwendigerweise gemäß der Menge der losen Zusammensetzung, deren Herstellung erwünscht ist, variieren. Zum Zweck der Berechnung des Gewichtprozentsatzes einer jeden der Komponenten, die eine bestimmte Menge der losen Zusammensetzung ausmachen, werden die Massen aller Komponenten (d. h. der zwei Wirkstoffe und der Hilfsstoffe) in einer bestimmten Menge an loser Zusammensetzung addiert, um das Gesamtgewicht der losen Zusammensetzung zu ermitteln. Wie im Stand der Technik üblich, würde die lose Zusammensetzung weder bei dem Granulierungsverfahren verwendete Lösungsmittel noch Beschichtungsmaterialien als Komponenten enthalten, und daher würden solche Beschichtungsmaterialien und Lösungsmittel nicht in der Gesamtgewichtsberechnung der losen Zusammensetzung enthalten sein.
Wie im Fach üblich, können Komponentengewichtsbereiche und spezielle Gewichtsmengen, die hier verwendet werden, um die Zusammensetzung einer einzelnen oralen Dosiseinheit zu beschreiben, proportional skaliert werden, um eine lose Zusammensetzung herzustellen. Natürlich sind die hier verwendeten Komponentengewichtsprozentmengen sowohl auf einzelne orale Dosiseinheiten als auch auf die lose Zusammensetzung anwendbar.
Obwohl das Gesamtgewicht der pharmazeutischen Dosiseinheit nach Wunsch variiert werden kann, ist es aus praktischen Gründen bevorzugt, dass das Gesamtgewicht einer einzelnen oralen Dosiseinheit im Bereich von 50 mg bis 1000 mg liegt und speziell von 100 mg bis 800 mg.
Bei einer Ausführungsform dieser Erfindung besteht die pharmazeutische Zusammensetzung aus dem Cholesterinabsorptionsinhibitor-Wirkstoff, wie z. B. Ezetimib, in einer Menge, die von 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung reicht und speziell von 1,25 Gew.-% bis 10 Gew.-%; dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor-Wirkstoff, wie z. B. Simvastatin, in einer Menge, die von 1 Gew.-% bis 80 Gew.-% der Zusammensetzung reicht, speziell von 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% und besonders speziell von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-%; und wenigstens einem Stabilisierungsmittel, wie z. B. BHA, in einer Menge, die von 0,005 Gew.-% bis 20 Gew.-%, speziell von 0,01 Gew.-% bis 2 Gew.-%, besonders speziell von 0,01 Gew.-% bis 0,05 Gew.-% reicht und ganz speziell etwa 0,02 Gew.-% beträgt. Bei einem Aspekt dieser Ausführungsform enthält die Zusammensetzung ferner von 0 Gew.-% bis 0,2 Gew.-% (d. h. 0,2 Gew.-% oder weniger), speziell von 0,001 Gew.-% bis 0,05 Gew.-% und ganz speziell etwa 0,005 Gew.-% Propylgallat. Zum Beispiel kann eine orale Dosiseinheit mit einem Gesamtgewicht im Bereich von 100 mg bis 800 mg aus 1,25 Gew.-% bis 10 Gew.-% Ezetimib, 5 bis 10 Gew.-% Simvastatin, etwa 0,02 Gew.-% BHA und gegebenenfalls etwa 0,005 Gew.-% Propylgallat bestehen.
Innerhalb dieser Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung, zum Beispiel, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, eine orale Dosiseinheit mit einem Gesamtgewicht im Bereich von 100 mg bis 800 mg, ferner die Gewichtsprozentmengen der folgenden Hilfsstoffe: von 1% bis 80%, speziell von 5% bis 20% und ganz speziell etwa 15% mikrokristalline Cellulose; von 0,5% bis 10%, speziell von 1% bis 4% und ganz speziell etwa 2% HPMC; und von 0,1% bis 5%, speziell von 0,5% bis 2% und ganz speziell etwa 1,5% Magnesiumstearat.
Lactose ist ebenfalls eine Komponente der Zusammensetzung und kann in variierenden Mengen verwendet werden, um das erwünschte Tablettengesamtgewicht zu erzielen. Wenn zum Beispiel für eine einzelne Dosiseinheit das Gesamtgewicht aller Komponenten mit Ausnahme von Lactose 36,77 mg beträgt, dann können 63,23 mg Lactose zugegeben werden, um ein Dosiseinheits-Gesamtgewicht von 100 mg zu erzielen. Wenn für eine einzelne Dosiseinheit das Gesamtgewicht aller Komponenten mit Ausnahme von Lactose 73,54 beträgt, dann können 126,46 mg Lactose zugegeben werden, um ein Dosiseinheits-Gesamtgewicht von 200 mg zu erzielen. Wie im Fach bekannt, können solche Komponentengewichtsmengen proportional heraufgesetzt werden, um eine lose Zusammensetzung herzustellen. Im Allgemeinen macht Lactose etwa 25 Gew.-% bis 70 Gew.-% der Zusammensetzung aus.
Bei einem Aspekt dieser Ausführungsform kann Croscarmellose-Natrium gegebenenfalls als eine Komponente in die Zusammensetzung eingebracht werden. Demgemäß können von 0 Gew.-% bis 10 Gew.-% (d. h. 10 Gew.-% oder weniger), speziell von 2 Gew.-% bis 4 Gew.-% und ganz speziell etwa 3 Gew.-% Croscarmellose-Natrium in die Zusammensetzung eingebracht werden.
Bei einem weiteren Aspekt dieser Ausführungsform kann Citronensäure gegebenenfalls als eine Komponente in die Zusammensetzung eingebracht werden. Demgemäß können von 0 Gew.-% bis 10 Gew.-% (d. h. 10 Gew.-% oder weniger), speziell von 0,1 Gew.-% bis 1,25 Gew.-% und ganz speziell etwa 0,25 Gew.-% Citronensäure in die Zusammensetzung eingebracht werden.
Zusätzlich können ein oder mehrere von Milchsäure, Äpfelsäure, Succinsäure, Weinsäure und EDTA gegebenenfalls in die Zusammensetzung eingebracht werden.
In einer zweiten Ausführungsform dieser Erfindung besteht die pharmazeutische Zusammensetzung zu 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% der Zusammensetzung aus einem Cholesterinabsorptionsinhibitor, wie z. B. Ezetimib; zu 1 Gew.-% bis 80 Gew.-% der Zusammensetzung aus wenigstens einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, wie z. B. einem Statin; und aus wenigstens einem Stabilisierungsmittel in einer Menge, die 0,005 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung und speziell 0,01 Gew.-% bis 5 Gew.-% und ganz speziell 0,01 Gew.-% bis 2 Gew.-% beträgt.
Bei einem Aspekt dieser Ausführungsform ist das Stabilisierungsmittel ein Antioxidationsmittel. Bei einem weiteren Aspekt ist das Antioxidationsmittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus butyliertem Hydroxyanisol, Citronensäure und Edetat-Dinatrium und Mischungen davon.
Bei einem weiteren Aspekt dieser Ausführungsform enthält die Zusammensetzung ferner eine oder mehrere Komponenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumlaurylsulfat, Croscarmellose-Natrium, Povidon, mikrokristalliner Cellulose und Lactose-Monohydrat.
Bei einer dritten Ausführungsform dieser Erfindung wird eine orale Dosiseinheit zur Verfügung gestellt, die von 5 mg bis 20 mg und speziell 10 mg Ezetimib; von 5 mg bis 80 mg und speziell eine Dosismenge, ausgewählt aus 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg, Simvastatin; und von 0,002 mg bis 0,004 mg BHA pro mg Simvastatin enthält. Insbesondere enthält die Zusammensetzung auch gegebenenfalls 0,0005 mg bis 0,001 mg Propylgallat pro mg Simvastatin. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung 0,01 mg bis 16 mg und speziell von 0,02 mg bis 0,16 mg BHU enthalten, und zusätzlich kann sie 0,001 mg bis 0,05 mg und speziell von 0,005 mg bis 0,04 mg Propylgallat enthalten. Obwohl es nicht erforderlich ist, ist die Aufnahme von Propylgallat in die Zusammensetzung bevorzugt.
Bei einem Aspekt der dritten Ausführungsform enthält die Dosiseinheit zusätzlich 1 mg bis 640 mg und speziell 15 mg bis 120 mg mikrokristalline Zellulose, 0,5 mg bis 80 mg und speziell 2 mg bis 16 mg HPMC; von 0,1 mg bis 32 mg und speziell von 1,5 bis 12 mg Magnesiumstearat; und Lactose.
Wie oben erörtert, ist die Menge an Lactose in einer Dosiseinheit eine Frage der Wahl und kann ausgewählt werden, um das erwünschte Gesamttablettengewicht zu erzielen. Im Allgemeinen können etwa 1000 mg oder weniger Lactose pro Dosiseinheit, zum Beispiel etwa 25 mg bis 1000 mg, verwendet werden, um eine Dosiseinheit in zweckmäßiger Größe zu erzeugen.
Bei einem weiteren Aspekt der dritten Ausführungsform kann Croscarmellose-Natrium gegebenenfalls als eine Komponente in die Zusammensetzung eingebracht werden. Zum Beispiel kann eine orale Dosiseinheit von 0 mg bis 80 mg (d. h. 80 mg oder weniger) Croscarmellose-Natrium und speziell von 3 mg bis 24 mg Croscarmellose-Natrium enthalten.
Bei einem weiteren Aspekt der dritten Ausführungsform kann Citronensäure gegebenenfalls als eine Komponente in die Zusammensetzung eingebracht werden. Zum Beispiel kann eine orale Dosiseinheit 0 mg bis 80 mg (d. h. 80 mg oder weniger) und speziell 0,25 mg bis 2 mg Citronensäure enthalten.
Zusätzlich können ein oder mehrere von Milchsäure, Apfelsäure, Succinsäure, Weinsäure und EDTA gegebenenfalls in die Dosiseinheit eingebracht werden.
Bei einer vierten Ausführungsform dieser Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen, die mit einem vaskulären Zustand bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, verbunden ist/sind, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung an den Patienten zur Verfügung gestellt. Ebenfalls zur Verfügung gestellt wird ein Verfahren zur Behandlung von einer oder mehreren Erkrankungen, die mit einem vaskulären Zustand bei einem Patienten, der eine solche Behandlung benötigt, verbunden ist/sind, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung an den Patienten.
Bei einem Aspekt aller Ausführungsformen dieser Erfindung beträgt die Menge an Ezetimib pro Dosiseinheit 10 mg, und die Menge an Simvastatin pro Dosiseinheit ist ausgewählt aus:

(a) 5 mg, wobei Simvastatin von 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% und speziell 5 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt;
(b) 10 mg, wobei Simvastatin von 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% und speziell 10 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt;
(c) 20 mg, wobei Simvastatin von 2 Gew.-% bis 20 Gew.-% und speziell 10 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt;
(d) 40 mg, wobei Simvastatin von 4 Gew.-% bis 20 Gew.-% und speziell 10 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt; und
(e) 80 mg, wobei Simvastatin von 8 Gew.-% bis 20 Gew.-% und speziell 10 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.

Genauer gesagt, wenn die Menge an Simvastatin 5 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt, dann beträgt die Menge an Ezetimib 10 Gew.-% der Zusammensetzung, und wenn die Menge an Simvastatin 10 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt, dann ist die Menge an Ezetimib ausgewählt aus:

(a) 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% und speziell 10 Gew.-% der Zusammensetzung,
(b) 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% und speziell 5 Gew.-% der Zusammensetzung,
(c) 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% und speziell 2,5 Gew.-% der Zusammensetzung, und
(d) 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% und speziell 1,25 Gew.-% der Zusammensetzung.

Bei einem weiteren Aspekt aller Ausführungsformen dieser Erfindung sind BHA und Propylgallat in der Zusammensetzung enthalten.
Bei noch einem weiteren Aspekt aller Ausführungsformen dieser Erfindung fehlt Ascorbinsäure in der Zusammensetzung. Speziell fehlt Ascorbinsäure in der Zusammensetzung, und Tablettendosiseinheiten, die aus der losen Zusammensetzung gebildet werden, besitzen keine Filmbeschichtung über den Tabletten.
Bei noch einem weiteren Aspekt aller Ausführungsformen dieser Erfindung fehlt prägelatinisierte Stärke in der Zusammensetzung. Speziell fehlen sowohl prägelatinisierte Stärke als auch Ascorbinsäure in der Zusammensetzung. Ganz speziell fehlen sowohl prägelatinisierte Stärke als auch Ascorbinsäure in der Zusammensetzung, und sowohl BHA als auch Propylgallat sind in der Zusammensetzung enthalten.
Ein Beispiel innerhalb des Umfangs dieser Erfindung umfasst eine Zusammensetzung, die aus Ezetimib, Simvastatin, BHA und Propylgallat besteht, wobei entweder Ascorbinsäure oder prägelatinisierte Stärke oder beide in der Zusammensetzung fehlen. Ein weiteres Beispiel umfasst eine Tablette als pharmazeutische Dosiseinheit, die Ezetimib, Simvastatin, BHA und Propylgallat enthält, wobei sowohl Ascorbinsäure als auch eine Filmbeschichtung über der Tablette fehlen, oder insbesondere wobei sowohl Ascorbinsäure, prägelatinisierte Stärke als auch eine Filmbeschichtung über der Tablette in der Dosiseinheit fehlen.
Eine Granulierflüssigkeit wird verwendet, um die losen Pulver zu agglomerieren und die Verarbeitungseigenschaften des losen Materials zu verbessern. Für die vorliegende Zusammensetzung wird geeigneterweise eine Mischung aus Ethanol und Wasser als Granulierflüssigkeit verwendet. Variierende Proportionen von Wasser:Ethanol können verwendet werden, zum Beispiel im Bereich von 10:1 bis 1:3 Wasser zu Ethanol, bezogen auf das Volumen. Speziell ist die Granulierflüssigkeit Wasser:Ethanol in einem Verhältnis von 3:1, bezogen auf das Volumen. Die Gesamtmenge an zugegebener Granulierflüssigkeit kann in Abhängigkeit vom Verfahrensmaßstab variiert werden. Ein üblicher Bereich für die Granulierflüssigkeit, wie er bei der vorliegenden Zusammensetzung verwendet wird, beträgt etwa 15 bis 30 Gew.-% der Zusammensetzung und speziell etwa 25 Gew.-%. Die Granulierflüssigkeit wird mit Hilfe von im Stand der Technik bekannten Verfahren, wie z. B. Plattentrocknen, Fließbetttrocknen, Mikrowellentrocknen und Vakuumtrocknen, vor dem Verpressen des losen Materials zu Tabletten entfernt.
Die vorliegende pharmazeutische Zusammensetzung in loser und in Tablettenform kann durch das folgende Verfahren hergestellt werden. Lactose, mikrokristalline Cellulose, Simvastatin, Ezetimib, Hydroxypropylmethylcellulose und Croscarmellose-Natrium werden in einem Mischgranulator mit hoher Scherkraft vermischt, um eine einheitliche Verteilung einer jeden Komponente zu gewährleisten. Das Granulierlösungsmittel wird durch Auflösen von BHA und Propylgallat in Ethanol hergestellt, und die Citronensäure wird in Wasser aufgelöst. Die Wasser- und Ethanollösungen werden anschließend vermischt und auf das Pulverbett in dem Mischgranulator mit hoher Scherkraft gesprüht. Die resultierende feuchte Masse wird anschließend getrocknet und gesiebt. Anschließend wird sie durch Zugabe von Magnesiumstearat geschmiert. Die fertige geschmierte Pulvermischung wird zu Tabletten verpresst.

Speziellere Beispiele für orale Dosiseinheiten sind die folgenden. Die in den Beispielen 1–6 beschriebenen oralen Dosiseinheiten können aus entsprechend skalierter loser Zusammensetzung mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt werden. BEISPIEL 1

Komponente	Menge (mg)
Simvastatin	5,0
Ezetimib	10,0
Mikrokristalline Cellulose	15,0
Lactose	63,23
HPMC	2,0
Croscarmellose-Natrium	3,0
Citronensäure	0,25
Propylgallat	0,005
BHA	0,02
Magnesiumstearat	1,5

Tablettengesamtgewicht	100,0

BEISPIEL 2

Komponente	Menge (mg)
Simvastatin	10,0
Ezetimib	10,0
Mikrokristalline Cellulose	15,0
Lactose	58,23
HPMC	2,0
Croscarmellose-Natrium	3,0
Citronensäure	0,25
Propylgallat	0,005
BHA	0,02
Magnesiumstearat	1,5

Tablettengesamtgewicht	100,0

BEISPIEL 3

Komponente	Menge (mg)
Simvastatin	20,0
Ezetimib	10,0
Mikrokristalline Cellulose	30,0
Lactose	126,45
HPMC	4,0
Croscarmellose-Natrium	6,0
Citronensäure	0,5
Propylgallat	0,01
BHA	0,04
Magnesiumstearat	3,0

Tablettengesamtgewicht	200,0

BEISPIEL 4

Komponente	Menge (mg)
Simvastatin	40,0
Ezetimib	10,0
Mikrokristalline Cellulose	60,0
Lactose	262,90
HPMC	8,0
Croscarmellose-Natrium	12,0
Citronensäure	1,0
Propylgallat	0,02
BHA	0,08
Magnesiumstearat	6,0

Tablettengesamtgewicht	400,0

BEISPIEL 5

Komponente	Menge (mg)
Simvastatin	80,0
Ezetimib	10,0
Mikrokristalline Cellulose	120,0
Lactose	535,84
HPMC	16,0
Croscarmellose-Natrium	24,0
Citronensäure	2,0
Propylgallat	0,04
BHA	0,16
Magnesiumstearat	12,0

Tablettengesamtgewicht	800,0

BEISPIEL 6

Komponente	Menge (mg)
Simvastatin (0,025% BHA)	10,0
Ezetimib	10,0
Mikrokristalline Cellulose	40,0
Lactose	98,98
Prägelatinisierte Stärke	20,0
Croscarmellose-Natrium	20,0
Citronensäure	0
Propylgallat	0
BHA	0,02
Magnesiumstearat	1,0

Tablettengesamtgewicht	200,0

Die in Beispiel 7 beschriebene orale Dosiseinheit kann wie nachstehend beschrieben hergestellt werden. VERGLEICHSBEISPIEL 7

Ezetimib-Granulierung:	mg/Tablette
Komponente
Ezetimib	10,0
Lactose	53,74
Mikrokristalline Cellulose	20,0
Croscarmellose-Natrium	8,0
Povidon	4,0
BHA	0,01
Ascorbinsäure	2,5
Citronensäure	1,25

Simvastatin-Granulierung:
Komponente
Simvastatin (0,025% BHA)	10,0
Lactose	21,87
Mikrokristalline Cellulose	10,0
Croscarmellose-Natrium	4,0
Povidon	2,0
BHA	0,005
Ascorbinsäure	1,25
Citronensäure	0,625

Schmiermittel
Magnesiumstearat	0,75

Gesamtgewicht	150,0

Ezetimib-Granulierung: BHA und Citronensäure in den oben beschriebenen Mengen für die Ezetimib-Granulierung wurden in einer 70:30-Wasser/Alkohol-Mischung gelöst. Povidon (PVP) und Ascorbinsäure in den oben beschriebenen Mengen für die Ezetimib-Granulierung wurden in Wasser gelöst.
Ezetimib, Lactose, die Hälfte des Croscarmellose-Natriums und die Hälfte der mikrokristallinen Cellulose in den oben beschriebenen Mengen für die Ezetimib-Granulierung wurden in einem Hobart-Mischer vermischt. Während des Vermischens wurde die oben beschriebene BHA-Lösung zu der Ezetimib-Mischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Verwendung der oben beschriebenen Povidon/Ascorbinsäure-Lösung granuliert. Die resultierende feuchte Masse wurde wie oben beschrieben granuliert und anschließend mit der anderen Hälfte des Croscarmellose-Natriums und der mikrokristallinen Cellulose vermischt.
Simvastatin-Granulierung: BHA und Citronensäure in den oben beschriebenen Mengen für die Simvastatin-Granulierung wurden in einer 7:3-Wasser/Alkohol-Mischung gelöst. Povidon (PVP) und Ascorbinsäure in den oben beschriebenen Mengen für die Simvastatin-Granulierung wurden in Wasser gelöst. Simvastatin, Lactose, die Hälfte des Croscarmellose-Natriums und die Hälfte der mikrokristallinen Cellulose in den oben beschriebenen Mengen für die Simvastatin-Granulierung wurden in einem Hobart-Mischer vermischt. Während des Vermischen wurde die oben beschriebene BHA-Lösung zu der Simvastatin-Mischung zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter Verwendung der oben beschriebenen Povidon/Ascorbinsäure-Lösung granuliert. Die resultierende feuchte Masse wurde wie oben beschrieben granuliert und anschließend mit der anderen Hälfte des Croscarmellose-Natriums und der mikrokristallinen Cellulose vermischt.
Komposite-Körnchen: Die Ezetimib-Körnchen und die Smivastatin-Körnchen wurden in einem Turbula-Mischer miteinander vermischt. Magnesiumstearat wurde mit der Körnchenmischung vermischt und auf eine wie oben beschriebene Weise zu Tabletten verpresst.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform eine therapeutische Kombination zur Verfügung, enthaltend (a) eine erste Menge aus 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% von wenigstens einem Sterinabsorptionsinhibitor oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon oder einem Solvat davon und 0,005 Gew.-% bis 10 Gew.-% von wenigstens einem ersten Stabilisierungsmittel; und (b) eine zweite Menge aus 1 Gew.-% bis 80 Gew.-% von wenigstens einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und 0,005 Gew.-% bis 10 Gew.-% von wenigstens einem zweiten Stabilisierungsmittel, wobei die erste Menge und die zweite Menge zusammen eine therapeutisch wirksame Menge zur Behandlung oder Prävention von Atherosklerose enthalten. Das erste Stabilisierungsmittel und das zweite Stabilisierungsmittel können gleich oder chemisch verschieden sein und sind z. B. die oben genannten Stabilisierungsmittel.
So wie hierin verwendet, bedeutet "therapeutische Kombination" die Verabreichung von zwei oder mehreren therapeutischen Mitteln, wie z. B. Sterinabsorptionsinhibitor(en) und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor(en), um Atherosklerose oder irgendwelche damit verbundenen Zustände, wie sie oben erörtert wurden, zu verhindern oder zu behandeln. Eine solche Verabreichung umfasst die gemeinsame Verabreichung dieser therapeutischen Mittel in einer im Wesentlichen gleichzeitigen Weise, wie z. B. in einer einzigen Tablette oder Kapsel mit einem feststehenden Verhältnis an Wirkstoffen oder in mehreren getrennten Kapseln für jedes therapeutische Mittel. Eine solche Verabreichung umfasst auch die Verwendung einer jeden Art von therapeutischem Mittel in einer sequentiellen Weise. In jeden Fall wird die Behandlung mit Hilfe der Kombinationstherapie nutzbringende Wirkungen bei der Behandlung des atherosklerotischen Zustandes ergeben. Ein möglicher Vorteil der hierin offenbarten Kombinationstherapie kann eine Verringerung der benötigten Menge einer einzelnen therapeutischen Verbindung oder der Gesamtmenge an therapeutischen Verbindungen, die zur Behandlung des atherosklerotischen Zustandes wirksam sind, sein. Durch Verwendung einer Kombination aus therapeutischen Mitteln können die Nebenwirkungen der einzelnen Verbindungen verringert werden, verglichen mit einer Monotherapie, was die Patienten-Compliance verbessern kann. Auch können die therapeutischen Mittel so ausgewählt werden, dass sie einen breiteren Bereich an komplementären Wirkungen oder komplementären Wirkungsweisen ergeben.
Wirksame Dosen anders als die hierin oben genannten speziellen Dosen können als Folge von Variationen des Ansprechverhaltens des für irgendeine der Indikationen behandelten Säugers für die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirkstoffe, wie sie oben genannt sind, anwendbar sein. Daher ist vorgesehen, dass die Erfindung durch den Umfang der folgenden Ansprüche definiert ist und dass solche Ansprüche so breit wie nötig interpretiert werden.

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend von 1 Gew.-% bis 20 Gew.-% eines Inhibitors der Cholesterinabsorption, von 1 Gew.-% bis 80 Gew.-% Simvastatin; von 0,01 Gew.-% bis 2 Gew.-% von mindestens einem Stabilisierungsmittel und Citronensäure bis zu einem Maximum von 10 Gew.-%, mit der Maßgabe, daß die Zusammensetzung keine Ascorbinsäure umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Gew.-% Citronensäure von 0,1% bis 1,25% betragen.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Gew.-% Citronensäure etwa 0,25% betragen.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Stabilisierungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus butyliertem Hydroxyanisol (BHA), 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol (BHT), Propylgallat, Dinatriumedetat, Calciummetabisulfit und Kombinationen davon, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Stabilisierungsmittel aus BHA, Propylgallat und einer Kombination davon ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das zusätzliche Stabilisierungsmittel eine Kombination von BHA und Propylgallat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 5 oder Anspruch 6, wobei die Gew.-% BHA von 0,01% bis 0,05% betragen.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, umfassend etwa 0,02% BHA.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Gew.-% Propylgallat 0,2% oder weniger betragen.
Zusammensetzung nach Anspruch 9, umfassend von 0,001 Gew.-% bis 0,05 Gew.-% Propylgallat.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, umfassend etwa 0,005 Gew.-% Propylgallat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, weiterhin umfassend von 5 Gew.-% bis 20 Gew.-% mikrokristalline Cellulose; von 1 Gew.% bis 4 Gew.-% Hydroxypropylmethylcellulose; und von 0,5 Gew.-% bis 2 Gew.-% Magnesiumstearat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, weiterhin umfassend bis zu 10 Gew.-% Natriumcroscarmellose.
Zusammensetzung nach Anspruch 13, umfassend von 2 Gew.-% bis 4 Gew.-% Natriumcroscarmellose.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei der Inhibitor der Cholesterinabsorption Ezetimib ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 15, umfassend von 1,25% bis 10% Ezetimib und von 1% bis 20% Simvastatin.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, umfassend von 5% bis 10% Simvastatin.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–17, die keine prägelatinisierte Stärke umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 in der Form einer oralen Dosierungseinbeit.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, umfassend von 5 mg bis 20 mg Ezetimib; von 5 mg bis 80 mg Simvastatin; von 0,002 mg bis 0,004 mg BHA pro mg Simvastatin, und bis zu 80 mg Citronensäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 20, umfassend von 0,25 bis 2 mg Citronensäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 20 oder Anspruch 21, umfassend 10 mg Ezetimib und eine Dosierungsmenge von Simvastatin, ausgewählt aus 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg und 80 mg.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 22, weiterhin umfassend 0,0005 mg bis 0,001 mg Propylgallat pro mg Simvastatin.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 23, zusätzlich umfassend von 1 mg bis 640 mg mikrokristalline Cellulose; von 0,5 mg bis 80 mg Hydroxypropylmethylcellulose; von 0,1 mg bis 32 mg Magnesiumstearat; und von 25 mg bis 1000 mg Lactose.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, umfassend von 15 mg bis 120 mg mikrokristalline Cellulose; von 2 mg bis 16 mg Hydroxypropylmethylcellulose; und von 1,5 bis 12 mg Magnesiumstearat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 20 bis 25, weiterhin umfassend bis zu 80 mg Natriumcroscarmellose.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 19 bis 26 in der Form einer Tablette, welche keine Filmbeschichtung hat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 19–27, die keine prägelatinisierte Stärke umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, bestehend im wesentlichen aus: 10,0 mg Simvastatin; 10,0 mg Ezetimib; 15,0 mg mikrokristalline Cellulose; 58,23 mg Lactose; 2,0 mg HPMC; 3,0 mg Natriumcroscarmellose; 0,25 mg Citronensäure; 0,005 mg Propylgallat; 0,02 mg BHA; und 1,5 mg Magnesiumstearat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, bestehend im wesentlichen aus: 20,0 mg Simvastatin; 10,0 mg Ezetimib; 30,0 mg mikrokristalline Cellulose; 126,45 mg Lactose; 4,0 mg HPMC; 6,0 mg Natriumcroscarmellose; 0,5 mg Citronensäure; 0,01 mg Propylgallat 0,04 mg BHA; und 3,0 mg Magnesiumstearat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, bestehend im wesentlichen aus: 40,0 mg Simvastatin; 10,0 mg Ezetimib; 60,0 mg mikrokristalline Cellulose; 262,90 mg Lactose; 8,0 mg HPMC; 12,0 mg Natriumcroscarmellose; 1,0 mg Citronensäure; 0,02 mg Propylgallat; 0,08 mg BHA; und 6,0 mg Magnesiumstearat.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 19, bestehend im wesentlichen aus: 80,0 mg Simvastatin; 10,0 mg Ezetimib; 120,0 mg mikrokristalline Cellulose; 535,84 mg Lactose; 16,0 mg HPMC; 24,0 mg Natriumcroscarmellose; 2,0 mg Citronensäure; 0,04 mg Propylgallat; 0,16 mg BHA; und 12,0 mg Magnesiumstearat.
Zusammensetzung nach einem vorhergehenden Anspruch zur Verwendung beim Behandeln von Hyperlipidämie oder beim Behandeln oder Verhindern von atherosklerotischer Erkrankung und Ereignissen wie beispielsweise Myokardinfarkt.