CN104306348B - 一种辛伐他汀片及其制备方法 - Google Patents
一种辛伐他汀片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种辛伐他汀片剂及其制备方法，其包含活性成分辛伐他汀和药用辅料，所述药用辅料为球型乳糖、交联羧甲基纤维素钠、丁羟基茴香醚、羟丙甲纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂，辅料以特定的质量比和工艺加入。辛伐他汀与多种药用辅料存在配伍禁忌，容易发生水解和氧化，在高湿条件下内酯键断裂开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸，在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物，制备成稳定的制剂存在极大难度。近年来，随着信息不断公开，不同厂家生产的辛伐他汀片执行的质量标准存在极大差异，其中以溶出行为差别最为显著，从而导致辛伐他汀片同名不同质的情况非常明显。本研究确定的处方工艺能持续规模化生产辛伐他汀片，制备的辛伐他汀片在多种PH值溶出介质中具备良好的溶出性能,在长期储存过程中保持良好的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物辛伐他汀，尤其涉及一种辛伐他汀片剂及其制备方法。
背景技术
近年来，随着饮食习惯改变、生活水平提高、工作压力增大，高脂血症和高蛋白血症患者越来越多，而且，患者群越来越年轻化。随着医药科学的不断发展，人们认识到胆固醇、脂肪等含量过高是发生心血管疾病的基本病因，高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。因此，人们开始把血脂调节药的开发作为防治心血管疾病的重点。医药界对调脂药在防治心血管疾病方面的作用充满信心，调脂疗法将成为21世纪预防心血管疾病的主要方法。
辛伐他汀(simvastatin)是一种新型强效的半合成调脂药物,通过抑制内源性胆固醇的合成而降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL),中等程度升高高密度脂蛋白(HDLC),降低甘油三酯,从而降低胆固醇,对高胆固醇、冠心病等有明显的疗效,是治疗高血脂的首选药物之一。
辛伐他汀与多种药用辅料存在配伍禁忌，容易发生水解和氧化，在高湿条件下内酯键断裂开环生成其活性代谢物辛伐他汀羟基酸，在高温条件下分子内部二烯键发生缓慢的氧化共聚反应生成二聚物或多聚物。
目前国内外有多个厂家生产辛伐他汀片，生产工艺及执行的质量标准存在较大差异，以日本橙皮书和中国药典在溶出度检测这项指标进行举例，所用溶出介质及溶出限度均存在显著差异：
| 质量标准 | 溶出介质 | 转速 | 取样时间点 | 检测方法 | 限度 |
| 中国药典 | 含0.5%十二烷基硫酸钠的0.01mol/L磷酸二氢钠缓冲液900ml（pH7.0） | 50r/min | 30min | HPLC | 80% |
| 日本橙皮书 | 0.3％吐温-80水溶液900ml | 50r/min | 30分钟（5mg规格）或45分钟（10mg和20mg规格） | 高效液相法 | 70％ |
《中国药典》2010年版二部收载的辛伐他汀片，质量标准中采用pH7.0缓冲液作为溶出介质进行本品体外溶出度评价，辛伐他汀片为常释制剂，服用后在胃内即发生崩解和溶出，pH7.0缓冲液无法模拟本品体内溶出行为。辛伐他汀片虽然为已上市多年的药品，质量评价方法有待改进，处方工艺的合理性也有待研究。
发明内容
本发明考虑到不同年龄、不同疾病状态人群消化系统pH差异性，采用不同pH溶出介质（pH1.2HCL溶液、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液、pH7.0缓冲液、纯化水）进行辛伐他汀片溶出行为研究，提供一种在多种pH条件下均具备良好的溶出性能，且能实现产业化制备辛伐他汀片剂的处方工艺。经过大量研究，在特定的发明范围内，制备的辛伐他汀片除了符合片剂本身应当达到的所有质量属性外，在多种溶出介质中具备良好的溶出性能和平缓的溶出行为，在规模化大生产过程中具备可控性，在48个月内辛伐他汀片保持质量稳定性。
本发明中辛伐他汀为主药成分，丁羟基茴香醚是一种抗氧化剂,与羟丙甲纤维素以成膜包裹的方式，并以特定的比例达到稳定主药、改善主药亲水性的效果。在本特定的处方工艺中，丁羟基茴香醚超出本比例范围外的配方制备的辛伐他汀片，不能保持24个月稳定性。羟丙甲纤维素既作为辛伐他汀制粒的粘合剂，也作为丁羟基茴香醚的分散剂，能有效将抗氧剂覆盖在辛伐他汀表面，本研究所采用羟丙甲纤维素的粘度不得超过50cP。辛伐他汀对湿热较为敏感，采用乙醇-水作为粘合剂溶剂，极大的提高了制备过程质量稳定性。球型乳糖作为填充剂，在本处方中保持良好的惰性，不改变崩解剂的崩解效率，通过调节崩解剂的用量，可以持续重现的保持多批样品相似的崩解行为。交联羧甲基纤维素钠在本处方中作为崩解剂，以特定的比例加入，辛伐他汀片获得平缓的崩解溶出能力。二氧化硅在本处方中作为助流剂，在本研究规定的用量范围内，有效提高了本品中各组分的混合均匀性。有文献报道硬脂酸镁与辛伐他汀片存在配伍禁忌，影响辛伐他汀的稳定性，在本研究中，由于辛伐他汀受到羟丙甲纤维素成膜包裹，未受到硬脂酸镁的影响，采用硬脂酸镁作为润滑剂的处方，在规模化大生产中，表现出优越的压片出模效率。本研究还发现，由于辛伐他汀原料的特殊性，市场可直接购买获得的普通薄膜包衣预混剂用于辛伐他汀片包衣，表现对光、湿热的敏感性，本研究中薄膜包衣预混剂中增加聚乙烯醇、二氧化钛防潮避光成分后，样品稳定性大为提高。
本发明配方以重量份计如下：
辛伐他汀 10 份
丁羟基茴香醚 0.005-0.01份
羟丙甲纤维素 0.5-1 份
乙醇 适量
球型乳糖 100-200 份
交联羧甲基纤维素钠 3-5份
二氧化硅 0.8-1.5 份
硬酯酸镁 0.3-1 份
薄膜包衣粉 3-5份
其中所述丁羟基茴香醚优选0.07份，所述羟丙甲纤维素粘度与用量相关，优选羟丙甲纤维素粘度为50CP时，用量为0.5份；所述球型乳糖在100-200份范围内根据想要获得的片剂大小调节，用量不影响辛伐他汀片质量。所述交联羧甲基纤维素钠在3-5份范围内能保持相似的崩解行为，超出或者低于该使用范围，将表现出不同的溶出行为。所述硬脂酸镁重量份优选0.5份，薄膜包衣粉优选为配方重量的3%。
以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
具体实施方式
一、处方和制备方法
实施例1
辛伐他汀 100g
丁羟基茴香醚 0.05g
羟丙甲纤维素 5.0g
乙醇 适量
纯化水 适量
球型乳糖 1000g
交联羧甲基纤维素钠 30g
二氧化硅 8.0g
硬酯酸镁 3.0g
薄膜包衣粉 30.0g
制备方法：
将丁羟基茴香醚溶解于适量乙醇溶液，加入羟丙甲纤维素分散均匀后，加入适量水制备成凝胶状粘合剂。将粘合剂倒入辛伐他汀原料中，采用搅拌制粒搅拌成疏松均匀的小颗粒，将物料转移至沸腾塔中温度低于 50℃干燥，颗粒水分低于2%时停止干燥，压制成片剂。采用60%乙醇溶液将薄膜包衣预混剂混悬均匀后，均匀喷雾包衣直至片芯完全被均匀覆盖上一层薄膜。
实施例2
辛伐他汀 100g
丁羟基茴香醚 0.07 g
羟丙甲纤维素 5.0 g
乙醇 适量
水 适量
球型乳糖 2000 g
交联羧甲基纤维素钠 50 g
二氧化硅 15 g
硬酯酸镁 10 g
薄膜包衣粉 50 g
制备方法：
将丁羟基茴香醚溶解于适量乙醇溶液，加入羟丙甲纤维素分散均匀后，加入适量水制备成凝胶状粘合剂。将粘合剂倒入辛伐他汀原料中，采用搅拌制粒搅拌成疏松均匀的小颗粒，将物料转移至沸腾塔中温度低于 50℃干燥，颗粒水分低于2%时停止干燥，压制成片剂。采用60%乙醇溶液将薄膜包衣预混剂混悬均匀后，均匀喷雾包衣直至片芯完全被均匀覆盖上一层薄膜。
实施例3
辛伐他汀 100.0 g
丁羟基茴香醚 0.1 g
羟丙甲纤维素 10.0 g
乙醇 适量
纯化水 适量
球型乳糖 2000.0 g
交联羧甲基纤维素钠 40.0 g
二氧化硅 10.0 g
硬酯酸镁 10.0 g
薄膜包衣粉 50.0 g
将丁羟基茴香醚溶解于适量乙醇溶液，加入羟丙甲纤维素分散均匀后，加入适量水制备成凝胶状粘合剂。将粘合剂倒入辛伐他汀原料中，采用搅拌制粒搅拌成疏松均匀的小颗粒，将物料转移至沸腾塔中温度低于 50℃干燥，颗粒水分低于2%时停止干燥，压制成片剂。采用60%乙醇溶液将薄膜包衣预混剂混悬均匀后，均匀喷雾包衣直至片芯完全被均匀覆盖上一层薄膜。
二、质量研究
1、按照《中国药典》进行质量评价
取上述实施例1、2、3片剂，按照《中国药典》2010年版二部收载辛伐他汀项下检测外观、硬度和崩解时限、含量、有关物质，各项检测指标符合标准要求。
2、多条溶出曲线评价
取上述实施例1、2、3片剂，分别以pH1.2HCL溶液、pH4.0缓冲液、pH6.8缓冲液、pH7.0缓冲液、纯化水作为溶出介质，各溶出介质中均加入0.5%十二烷基硫酸钠溶液，溶出介质体积900ml，溶出度检测第二法，50转/分，其余操作项照《中国药典》2010年版二部溶出度检测项下规定进行辛伐他汀片溶出曲线测定，辛伐他汀原料在较低pH条件下会降解为具备活性的辛伐他汀酸，溶出度检测含量以辛伐他汀及辛伐他汀总量计。结果表明本品在五种pH溶出介质中具备良好溶出行为。具体数据见下表：
实施例1片剂
| 取样时间点 | 5min | 10min | 15min | 30min | 45min |
| 纯化水 | 12.1% | 47.2% | 67.1% | 85.4% | 91.5% |
| pH1.2盐酸溶液 | 8.2% | 44.4% | 65.3% | 83.2% | 95.6% |
| pH4.0缓冲液 | 6.2% | 40.4% | 60.4% | 80.5% | 92.6% |
| pH6.8缓冲液 | 10.4% | 41.5% | 64.7% | 82.5% | 92.7% |
| pH7.0缓冲液 | 10.2% | 43.5% | 64.4% | 81.6% | 93.7% |
实施例2片剂
| 取样时间点 | 5min | 10min | 15min | 30min | 45min |
| 纯化水 | 10.5% | 40.5% | 63.6% | 88.7% | 91.9% |
| pH1.2盐酸溶液 | 10.5% | 43.4% | 61.6% | 86.5% | 93.7% |
| pH4.0磷酸盐缓冲液 | 9.3% | 41.4% | 62.5% | 82.6% | 92.8% |
| pH6.8磷酸盐缓冲液 | 11.5% | 46.8% | 60.9% | 81.7% | 90.8% |
| pH7.0缓冲液 | 7.2% | 44.2% | 61.6% | 83.8% | 90.9% |
实施例3片剂
| 取样时间点 | 5min | 10min | 15min | 30min | 45min |
| 纯化水 | 7.3% | 41.3% | 59.5% | 81.6% | 89.9% |
| pH1.2盐酸溶液 | 5.2% | 37.6% | 56.4% | 80.7% | 89.2% |
| pH4.0磷酸盐缓冲液 | 5.3% | 36.6% | 52.4% | 80.6% | 88.7% |
| pH6.8磷酸盐缓冲液 | 6.2% | 33.5% | 53.6% | 79.4% | 91.6% |
| pH7.0缓冲液 | 6.6% | 35.2% | 60.6% | 83.2% | 93.3% |
3、稳定性研究
3.1加速实验：取上述实施例1、2、3片剂，分别于40℃+75%RH条件下，放置6个月后进行性状、含量、有关物质、溶出度检测，判断质量变化趋势。
3.2长期留样实验：取上述实施例1、2、3片剂，分别于常温条件下自然放置24个月，进行性状、含量、有关物质、溶出度行为检测，判断质量变化趋势。
Claims (1)
1.一种辛伐他汀片剂的制备方法，其特征在于所述制备方法包含以下步骤：
1)按重量份计，准备如下原料：
辛伐他汀 10份
丁羟基茴香醚 0.005-0.01份
羟丙甲纤维素 0.5-1份
球型乳糖 100-200份
交联羧甲基纤维素钠 3-5份
二氧化硅 0.8-1.5份
硬酯酸镁 0.3-1份
乙醇 适量
纯化水 适量
薄膜包衣预混剂 3-5份
所述羟丙甲纤维素的粘度不超过50cP，所述薄膜包衣预混剂为普通薄膜包衣预混剂中加入聚乙烯醇和二氧化钛；
2)粘合剂配制：将丁羟基茴香醚溶解于适量乙醇-水溶液中，与羟丙甲纤维素混合制备成粘合剂；
3)制粒干燥：将粘合剂倒入辛伐他汀原料中，制备成24-80目湿颗粒，保持物料温度低于50℃干燥；
4)混合压片：将辛伐他汀干颗粒整粒成均匀颗粒后，与球型乳糖、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片；
5)包衣粉：普通薄膜包衣预混剂中增加防潮避光成分聚乙烯醇、二氧化钛，保持片床温度低于40℃包衣。
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