DE69108022T2 - Arzneimittel. - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel zur oralen Verabreichung zur Behandlung bakterieller Infektionen.
- In einigen Situationen in der Klinik ist es wünschenswert, Arzneimittel in flüssiger Form als Suspensionen oder Lösungen zu verabreichen, um die Akzeptanz durch den Patienten zu verbessern.
- Lösungen werden gegenüber Suspensionen zur oralen Verabreichung bevorzugt, weil gelöste Arzneimittel schneller absorbiert werden. Lösungen sind für Patienten oft auch aus geschmacklichen Gründen akzeptabler. Es wurde vorgeschlagen, trockene, aufschäumende Arzneimittelforiaulierungen herzustellen, bei denen bei Wasserzugabe durch das Aufschäumen ein Arzneimittel im Wasser dispergiert und sich entweder durch die Bewegung oder durch durch Wechselwirkung mit Komponenten der Formulierung löst. GB-A-1287475 (Aspro- Nicholas) beschreibt beispielsweise eine aufschäumende Formulierung von Aspirin. Um beim Aufschäumen wirksamen Kontakt des Aspirins mit den solubilisierenden Verbindungen zu erhalten, sind die Aspirinteilchen mit einem besonderen, leicht benetzbaren Überzug beschichtet.
- Aufschaumende Antibiotikaformulierungen sind in GB-A-1300998 (Biochemie) offenbart. In dieser Offenbarung wird es als wesentlich betrachtet, daß das Antibiotikum in der trockenen Formulierung in Form eines wasserlöslichen Salzes vorliegt. Für Amoxycillin wahre dies nachteilig, weil das wasserlösliche Natriumsalz sehr hygroskopisch und, wenn es Wasser absorbiert hat, instabil ist.
- Eine dispergierbare, amoxycillinhaltige Tablettenformulierung ist in EP-A1-0281200 (Gist-Brocades) offenbart. Diese Formulierung führt nicht zu einer klaren Lösung gelösten Amoxycillins, sondern zu einer Suspension.
- Wir haben nun gefunden, daß Amoxycillin, das nicht in Form eines Salzes vorliegt, als aufschäumende Formulierung zur Verfügung gestellt werden kann, in der sie bei Kontakt mit Wasser solubilisiert wird, und die insbesondere eine klare Lösung zur oralen Verabreichung ergibt.
- Gemäß der vorliegenden Formulierung wird eine pharmazeutische Formulierung, umfassend ein Amoxycillinhydrat und ein aufschäumendes Paar, das eine saure Verbindung und eine alkalische Verbindung umfaßt, das bei Kontakt mit Wasser Kohlendioxid freisetzt, zur Verfügung gestellt, in der die alkalische Komponente des Paares im Überschuß zum stöchiometrischen Äquivalent der sauren Komponente vorliegt.
- Das Amoxycillinhydrat ist vorzugsweise Amoxycillintrihydrat und kann in Verbindung mit einem β-Lactamase-Inhibitor, wie Clavulaninsäure oder deren Salz, vorzugsweise Kaliumclavulanat, zur Verfügung gestellt werden. Ein geeigneter Verhältnisbereich für Amoxycillin:Clavulaninsäure oder Clavulanatsalz-Äguivalent ist 12:1 bis 1:1, vorzugsweise 7:1 bis 1:1, 4:1 bis 1:1 oder 2:1 bis 1:1, bezogen auf das Gewicht. Ein geeigneter Amoxycillinanteil in der Formulierung beträgt 10-30 Gew.-%, z.B. 10-25%.
- Das aufschäumende Paar basiert vorzugsweise auf Citronensäure und Natriumbicarbonat oder Natriumglycincarbonat, aber andere feste Säure/Carbonatpaare können verwendet werden, zum Beispiel Wein- oder Äpfelsäure und Natriumcarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder Gemische dieser sauren und alkalischen Komponenten. Das aufschäunende Paar wird in ausreichender Menge zur Verfügung gestellt, um die Komponenten der Formulierung schnell zu dispergieren und ihre Auflösung zu unterstützen. Die entsprechenden Kaliumsalze können zusammen mit Natriumsalzen (oder als Ersatz) verwendet werden, um überhöhte Natriumionenspiegel zu vermeiden. Dies kann notwendig werden, wenn im Arzneimittel hohe Amoxycillindosen enthalten sind.
- Die alkalische Komponente sollte in ausreichender Menge vorliegen, um sowohl die saure Komponente zu neutralisieren als auch das Amoxycillin durch Bildung löslicher, z.B. Natrium-/Kaliumsalze, zu solubilisieren. Ziel ist, daß die erhaltene wäßrige Lösung einen pH-Wert von nicht weniger als 8 haben sollte, um Solubilisierung von Amoxycillintrihydrat zu erzielen. Typischerweise kann die Zusammensetzung 50-75 Gew.-% einer alkalischen Komponente, wie Natrium- oder Kaliumhydrogenc arbonat oder Glycinc arbonat enthalten. Eine geeignete gemischte alkalische Komponente ist ein 3-1,5:1, beispielsweise 2,5-2:1 auf das Gewicht bezogene Gemisch aus Natriumglycincarbonat:Kaliumbicarbonat.
- Typischerweise kann die Zusammensetzung 2-25 Gew.-%. z.B. 5-20 Gew.-%, z.B. 5-17,5 Gew.-% einer sauren Komponente, wie Citronensäure, enthalten.
- Die zur schnellen und vollständigen Solubilisierung einer bestimmten Amoxycillindosis benötigten Mengen des aufschäumenden Paares und der überschüssigen alkalischen Komponente können durch einfache Experimente bestimmt werden. Für Amoxycillindosen von 1g oder mehr sind in der Formulierung geeignete Bereiche Molverhältnisse von Natriumglycincarbonat : Amoxycillin :Kaliumbicarbonat : Citronensäure 4-10:3-3:5-10:1, beispielsweise 5-8:1,5-2,5:6,5-7,5:1. Citronensäure ist dreibasig, und geeignete Molverhältnisse anderer Säuren können dementsprechend berechnet werden. Das vor stehend ausgedrückte Molverhältnis entspricht einem Gewichtsverhältnis von Natriumglycincarbonat 4,8-12:Amoxycillin 1,9-5,7:Kaliumbicarbonat 2-6-5,1 Citronensäure 1, mit einem bevorzugten Gewichtsverhältnis von Natriumglycincarbonat:Amoxycillin von mindestens 1,66. Geeignete Bereiche für Molverhältnisse von Natriumglycincarbonat:Amoxycillin:Citronensäure betragen 1,5-4,5 : 0,2-1 : 1. Das vorstehend ausgedrückte geeignete Molverhältnis entspricht einem Gewichtsverhältnis von Natriumglycincarbonat:Amoxycillin:Citronensäure von 1 ,7-5,5 0,4-1,9 : 1.
- Für geringere Amoxycillindosen, beispielsweise 500 mg, 250 mg und 125 mg, ist der Natriumionenspiegel nicht übermäßig, und der Einschluß von Kaliumbicarbonat ist nicht notwendig.
- Herkömmliche Exzipienten, wie Farbstoffe, Füllmittel, Verdünnungsmittel, Süßstoffe und Aromen können zu den Formulierungen zugegeben werden, typischerweise in einer Menge bis zu etwa 10 Gew.-%, z.B. 1-7,5%. Ein geeigneter Süßstoff ist Aspartam.
- Die Formulierungen haben typischerweise die Form von freifließenden Pulvern oder Körnchen oder Tablettenform.
- Geeignete Tabletten können herkömmliche, wasserlösliche Gleitmittel, wie Natriumiaurylsulf at oder Natriumbenzoat, typischerweise bis zu etwa 7,5% oder weniger enthalten. In einer anderen Ausführungsform können Tabletten unter Verwendung externer Schmierung auf flüssiggeschmierten Pressen hergestellt werden, oder auf doppelseitigen Pressen, bei denen auf der einen Seite feste schmierende Placebopresslinge, die beispielsweise Magnesiumstearat enthalten, hergestellt werden, die die Preßformen kontinuierlich vorschmieren. Das Herstellungsverfahren kann vollkommen herkömmlich sein, z.B. Bildung einer körnigen Zwischenstufe, die einige oder alle vermahlenen Komponenten enthält, gefolgt gegebenenfalls von Mischen mit den anderen Komponenten, und dann Verpressen zu Tabletten.
- Lösliche Tabletten werden vorzugsweise auf herkömmliche Weise in Schutzbehälter, wie Schraubdeckelflaschen, Tütchen aus Aluminiumfolie, Kunststoff oder Metalltuben oder Aluminiumblisterpackungen, verpackt. Lösliche Pulver oder Körnchen werden vorzugsweise in einzelnen Tütchen aus Aruminiumfolie, die jeweils eine Einzeldosis des Antibiotikums enthalten, verpackt. Es kann angebracht sein, ein Trockenmittel in die Verpackung einzuarbeiten.
- Die Amoxycillinmenge einer Einheitsdosis hangt von der zu behandelnden Infektion und der Amoxycillinqualität ab. Die Einzeldosis wird gemäß dem für Amoxycillinbehandlungen üblichen Therapieplan wiederholt. Typischerweise kann eine Einzeldosis 3000, 875 oder 125 mg Amoxycillin pro Tablette oder Tütchen oder eine Zwischendosis enthalten.
- Die Erfindung stellt auch eine wie vor stehend charakterisierte Formulierung zur Verwendung zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen und Tieren zur Verfügung.
- Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur Verfügung, das das Mischen eines Amoxycillinhydrats und eines aufschäumenden Paares, das eine saure Komponente und eine alkalische Komponente umfaßt, und bei Kontakt mit Wasser Kohlendioxid freisetzt, wobei die alkalische Komponente des Paares im Überschuß zum stöchiometrischen Äquivalent der sauren Komponente vorliegt, umfaßt.
- Die Erfindung stellt auch eine Verwendung des Gemisches eines Amoxycillinhydrats und eines aufschäumenden Paares, das eine saure Komponente und eine alkalische Komponente umf aßt und bei Kontakt mit Wasser Kohlendioxid freisetzt, wobei die alkalische Komponente des Paares im Überschuß zum stöchiometrischen Äquivalent der sauren Komponente vorliegt, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen zur Verfügung.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Beispiel 1 Tütchen mit 3 g löslicher Dosis Inhaltsstoffe g/Dosis Gew.-% Amoxycillinhydrat (als freie Säure) Kaliumbicarbonat Natriumglycincarbonat Citronensäure Aspartam Natriumsaccharin Zitronensaftaroma Zimtaroma
- Zubereitung: Geben Sie den Inhalt jedes Tütchens zu 200 ml Wasser und rühren Sie leicht um.
- Amoxycillintrihydrat wurde unter Verwendung von nach vorne gerichteten Hämmern bei 4590 U/min durch eine mit einem 0,027 inch (=,686 mm) Spaltsieb ausgerüstete Apex 114-Mühle getrieben.
- Kaliumbicarbonat, Natriunglycincarbonat, Aspartam, getrocknetes Natriumsaccharin und Citronensäure wurden durch ein 30 mesh Sieb getrieben und mit dem gemahlenen Amoxycillintrihydrat in einen Mischer gegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang mit geringer Geschwindigkeit vermischt. Das Gemisch wurde dann durch eine Walzenpresse geleitet, und das Verdichtete unter Verwendung von nach vorne gerichteten Messern durch eine mit einem 0,063 inch (1,6 mm) Spaltsieb ausgerüstete Apex 114-Mühle in einen Mischer getrieben. Die Aromen wurden durch ein 20 mesh Sieb in den Mischer gesiebt, und das Gemisch 15 Minuten lang bei geringer Geschwindigkeit vermischt. Das fertige Gemisch wurde mit einem für die benötigte Amoxycillindosis erforderlichen berechneten Gewicht in Tütchen abgefüllt. Beispiel 2 Tütchen mit 1 g löslicher Dosis Inhaltsstoffe mg/Tütchen Gew.-% Amoxycillintrihydrat äquivalent zu Amoxycillin als freier Säure Kaliumclavulanat äquivalent zu Clavulaninsäure Kaliumbicarbonat Citronensäure (wasserfrei) Aspartam Natriumsaccharin trockenes Zitronenaroma Zimtaroma Natriumglycincarbonat
- Amoxycillintrihydrat wurde unter Verwendung von nach vorne gerichteten Hämmern mit 4600 U/min durch eine mit einem 0,027 inch (0,686 mm) Sieb ausgerüstete Apex 114-Mühle getrieben. Alle anderen Inhaltsstoffe wurden durch ein 30 mesh Sieb getrieben. Das zerkleinerte Amoxycillintrihydrat und andere Inhaltsstoffe wurden in einem Y-Konus-Mischer geeigneter Größe 20 Minuten lang gemischt. Das erhaltene Gemisch wurde auf einer Walzenpresse verdichtet, und das Verdichtete wurde zu Körnchen zerkleinert und klassiert. Beispiel 3 Tütchen mit 3,25 g löslicher Dosis Inhaltsstoffe mg/Dosis Gew.-% Amoxycillintrihydrat Kaliumclavulanat Natriumglycincarbonat Kaliumbicarbonat wasserfreie Citronensäure Aspartam Natriumsaccharin Siruparoma Bananenaroma (als freie Säure) Beispiel 4 lösliche Tabletten mit 156,3 mg Dosis Inhaltsstoffe mg/Tablette Gew.-% Amoxycillintrihydrat Kaliumclavulanat Natriumglycincarbonat wasserfreie Citronensäure Natriumbenzoat Aspartam Siruparoma Bananenaroma (als freie Säure)
- Diese Tablette wird auf &sup9;/16 inch (14,288 mm) abgeschrägtflachen Preßstempeln komprimiert. Beispiel 5 Lösliche Tabletten mit 125 mg Dosis Inhaltsstoffe mg/Tablette Gew.-% Amoxycillinhydrat Natriumgylcincarbonat wasserfreie Citronensäure Aspartam Zitronensaftaroma Zimtaroma (als freie Säure)
- Amoxycillinhydrat wurde mit 7200 U/min durch eine mit einem 0,027 inch (0,686 mm) Sieb ausgerüstete Apex 114-Mühle, Hämmer nach vorn laufend, in einen Mischer getrieben. Die Citronensäure wurde mit 7200 U/min durch eine mit einem 0,040 inch (1 mm) Sieb ausgerüstete Apex 114-Mühle, Hämmer nach vorn laufend, in den Mischer getrieben. Die anderen Inhaltsstoffe mit Ausnahme der Aromen wurden durch ein 30 mesh Sieb in den Mischer getrieben. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang vermischt, und das Gemisch auf einer Seite einer doppelseitigen, mit einem ¹/2 inch (12,5 mm) rund abgeschrägten flachen Werkzeug ausgerüsteten Manesty BB4-Presse geschlagen. Ein schmierendes Gemisch, bestehend aus 3% Magnesiumstearat in Lactose, wurde auf der anderen Seite der Maschine verpreßt. Die Stücke wurden bei 2900 U/min in einer mit einem 0,063 (1,6 mm) inch Sieb ausgerüsteten Apex 114-Mühle, Messer nach vorn laufend, vermahlen. Die Aromen wurden durch ein 30 mesh Sieb getrieben und 20 Minuten lang mit den zerkleinerten Stücken gemischt. Das Gemisch wurde auf der mit demselben Werkzeug wie zur Herstellung der Stücke verwendet ausgerüsteten doppelseitigen Presse verpreßt und auf dieselbe Weise geschmiert.
- 250 mg-Tabletten wurden durch exaktes Verdoppeln der in Beispiel 5 beschriebenen Mengen und unter Verwendung eines identischen Verfahrens mit Ausnahme des Ersetzens der 1/2 inch (12,5 mm) Preßstempel durch 5/8 inch (15,875 mm) Preßstempel, hergestellt.
- In den Formulierungen der vor stehend beschriebenen Beispiele 1-6 werden die relativen Verhältnisse der Komponenten vorzugsweise mit ±10% der angegebenen Mengen eingehalten.
Claims (19)
1. Pharmazeutische Formulierung, umfassend ein
Amoxycillinhydrat und ein aufschäumendes Paar, wobei das Paar eine saure
Komponente und eine alkalische Komponente umfaßt, das bei
Kontakt mit Wasser Kohlendioxid freisetzt, wobei die
alkalische Komponente des Paares im Überschuß zum
stöchiometrischen Äquivalent der sauren Komponente vorliegt.
2. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, wobei das
Amoxycillinhydrat Amoxycillintrihydrat ist und/oder in
Verbindung mit einem β-Lactamase-Inhibitor vorliegt.
3. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 2, wobei ein
β-Lactamase-Inhibitor vorliegt, nämlich Clavulaninsäure oder
deren Salz in einem Gewichtsverhältnis von 12:1 bis 1:1
Amoxycillinhydrat: Inhibitor.
4 Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der
vorstehenden Ansprüche, wobei der Amoxycillinhydratanteil
10-30 Gew.-% beträgt.
5. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der
vorstehenden Ansprüche, wobei das aufschäumende Paar aus
Citronensäure, Weinsäure oder Äpfelsäure oder Gemischen
daraus als saure Komponente, und Natriumbicarbonat,
Natriumglycincarbonat oder Natriumcarbonat oder den
entsprechenden Kaliumsalzen oder Gemischen daraus als
alkalische Komponente ausgewählt ist.
6. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der
vorstehenden Ansprüche, die bei Zubereitung in wäßriger
Lösung einen pH-Wert von nicht weniger als 8 hat.
7. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der
vorstehenden Ansprüche, die 50-75 Gew.-% alkalische
Komponente enthält.
8. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der
vorstehenden Ansprüche, wobei die alkalische Komponente ein
Gemisch aus Natriumglycincarbonat oder
Natriumbicarbonat:Kaliumbicarbonat im Verhältnis von 3-1,5:1 auf das
Gewicht bezogen ist.
9. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der
vorstehenden Ansprüche, die 2-25 Gew.-% der sauren Komponente
enthält.
10. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der
vorstehenden Ansprüche, mit einem Molverhältnis von
Natriumglycincarbonat:Amoxycillin:Kaliumbicarbonat:Citronensäure im
Bereich von 4-10:1-3:5-10:1.
11. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, die ein
freifließendes Pulver oder eine körnige Formulierung ist mit
folgender Zusammensetzung innerhalb von ± 10%:
Inhaltsstoff
Gew.-%
Amoxycillintrihydrat als freie Säure
Kaliumbicarbonat
Natriumglycincarbonat
Citronensäure
Aspartam
Natriumsaccharin
Zitronensaftaroma
Zimtaroma
12. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, die ein
freifließendes Pulver oder eine körnige Formulierung ist mit
folgender Zusammensetzung innerhalb von ±10%:
Inhaltsstoff
Gew.-%
Amoxycillintrihydrat, äquivalent zu
Amoxycillin als freier Säure
Kaliumclavulanat, äquivalent zu
Clavulaninsäure
Kaliumbicarbonat
Citronensäure (wasserfrei)
Aspartam
Natriumsaccharin
trockenes Zitronenaroma
Zimtaroma
Natriumglycincarbonat
13. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, die ein
freifließendes Pulver oder eine körnige Formulierung ist mit
folgender Zusammensetzung innerhalb von ±10%:
Inhaltsstoff
Gew.-%
Amoxycillintrihydrat als freie Säure
Kaliumclavulanat als freie Säure
Natriumglycincarbonat
Kaliumbicarbonat
Citronensäure, wasserfrei
Aspartam
Natriumsaccharin
Siruparoma
Bananenaroma
14. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1, in Form
von Tabletten mit folgender Zusammensetzung innerhalb von
±10%:
Inhaltsstoff
Gew.-%
Amoxycillintrihydrat als freie Säure
Kaliumclavulanat als freie Säure
Natriumglycincarbonat
Citronensäure, wasserfrei
Natriumbenzoat
Aspartam
Siruparoma
Bananenaroma
15. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 1 in Form
von Tabletten mit folgender Zusammensetzung innerhalb von
±10%:
Inhaltsstoff
Gew.-%
Amoxycillintrihydrat als freie Säure
Natriumglycincarbonat
Citronensäure, wasserfrei
Aspartam
Zitronensaftaroma
Zimtaroma
16. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der vorstehenden
Ansprüche, die eine Einheitsdosis Amoxycillin von 3000 bis
125 mg enthält.
17. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der vorstehenden
Ansprüche zur Verwendung bei der Behandlung bakterieller
Infektionen bei Mensch oder Tier.
18. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Formulierung, das das Vermischen eines Amoxycillinhydrats und
eines aufschäumenden Paares umfaßt, wobei das Paar eine saure
Komponente und eine alkalische Komponente umfaßt, beim
Kontakt mit Wasser Kohlendioxid freisetzt und die alkalische
Komponente im Überschuß zum stöchiometrischen Äquivalent der
sauren Komponente vorliegt.
19. Verwendung eines Gemisches eines Amoxycillinhydrats und
eines aufschäumenden Paares, wobei das Paar eine saure
Komponente und eine alkalische Komponente umf aßt, beim Kontakt mit
Wasser Kohlendioxid freisetzt und die alkalische Komponente
im Überschuß zum stöchiometrischen Aquivalent der sauren
Komponente vorliegt, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung bakterieller Infektionen.
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