DE60110897T2

DE60110897T2 - Der duale inhibitor der cholesterylester und wachsester synthese avasimibe zur behandlung von erkrankungen des talgdrüse

Info

Publication number: DE60110897T2
Application number: DE60110897T
Authority: DE
Inventors: Reynold Homan
Original assignee: Warner Lambert Co LLC
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-01-23
Publication date: 2006-03-23
Anticipated expiration: 2021-01-24
Also published as: WO2001056556A2; UA75345C2; CN1398182A; NO20023659L; US6730703B2; HUP0301010A3; YU57502A; EA004255B1; SK10972002A3; BR0107954A; EE200200429A; DE60110897D1; GEP20043286B; AP2002002612A0; BG107042A; DZ3288A1; ES2239145T3; PT1263421E; HRP20020717A2; PL357041A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Behandlung von Talgdrüsenstörungen. Insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels sind die Störungen ausgewählt aus Seborrhoe, Aknearten, perioraler Dermatitis, Akne rosacea und Corticosteroid-induzierte, akneförmige Läsionen.
Bei Akne handelt es sich um eine Gruppe von dermatologischen Störungen, die verschiedene Ursachen haben. Die Aknegruppe umfasst Chlorakne, Akne ciliaris, Akne cystica, Akne keratosa und Akne vulgaris. Die vulgaris-Form tritt vorwiegend im Gesicht und Rumpfbereichen auf und beeinträchtigt das Aussehen des Patienten. Sie verursacht bei den Betroffenen wahrscheinlich mehr mentale Schmerzzustände und Qualen als zahlreiche andere Krankheiten, die vom physiologischen Standpunkt aus möglicherweise wesentlich schwerwiegender sind.
Die grundlegenden Läsionen, die bei der als Aknearten bezeichneten Krankheitsfamilie gemeinsam vorliegen, sind Komedonen oder (dunkle) Mitesser ("blackhead") von Haar- und Talg-Follikeln. Der Zustand kann mild und vorübergehend sein mit nur wenigen dunklen Mitessern, die leicht ausgedrückt werden können und wenig Sorgen bereiten. Oder es kann sich um einen schwerwiegenden, dauerhaften und sehr entstellenden Zustand handeln mit den ernsteren Fällen, die zystische Läsionen hervorrufen und häufig zu einer dauerhaften Narbenbildung führen.
Bei der Entwicklung von Aknearten tritt zu Beginn eine Füllung des Follikels mit einem viskosen, keratinösen Material auf. Dieser Propfen aus hornartigem Material stellt den hellen Mitesser und den dunklen Mitesser dar. Als Folge von bakteriellem Wachstum in diesen hornigen Pfropfen reißt das Follikel, wobei die entzündliche Phase der Krankheit beginnt, die die Form von Pusteln, Papeln, Zysten und Knötchen annimmt. Obgleich zahlreiche verschiedene Wege zur Behandlung dieser Beeinträchtigung eingeschlagen worden sind, hat sich keiner der Wege als universell wirksam erwiesen, wobei die meisten Wege unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen.
Eines der gebräuchlichen Verfahren zur Aknebehandlung ist die Verwendung eines "Peeling"-Mittels, d. h. eines Adstringens, in milden Fällen, wobei diese Mittel eine Abschälung unter Entfernung eines Teils der keratinösen Pfropfen bewirken. Bei schwereren Fällen, bei denen pustelartige oder zystische Läsionen auftreten, werden diese Läsionen durch Einstechen entleert und der Inhalt ausgedrückt. Es wurden auch verschiedene andere Therapien herangezogen, z. B. eine Impftherapie, um die Bekämpfung der chronischen Infektion zu unterstützen und die Widerstandskraft des Patienten gegen Staphylokokken zu erhöhen; eine Therapie mit Steroiden vom Cortisontyp; eine Hormontherapie, die nur bei weiblichen Patienten anwendbar ist, die mit Östrogenen einer routinemäßigen kontrazeptiven Behandlung unterzogen werden können; eine antibakterielle Therapie zur Behandlung von starker pustulärer oder zystischer Akne, wobei der Patient mit Tetracyclinen, Penicillin, Erythromycin oder anderen antibakteriellen Mitteln behandelt werden kann; und in einigen Fällen kann man sich einer allgemeinen chirurgischen Planierungsbehandlung der Haut bedienen. Eine systematische Verabreichung von Hormonen und antibakteriellen Mitteln hat zu einem gewissen therapeutischen Erfolg geführt, wobei diese Mittel aber für eine chronische Therapie inakzeptabel sind.
Die Verabreichung von hohen oralen Dosen an Vitamin A wurde als günstig für die Behandlung von Akne empfohlen (J. V. Straumford, "Vitamin A: Its Effects on Acne", Northwest Med., Bd. 42 (August 1943), S. 219–225), obgleich andere Autoren festgestellt haben, dass Vitamin A unwirksam ist (J. A. D. Anderson et al., "Vitamin A in Acne Vulgaris" Brit. Med. J., Bd. 2 (August 1963), S. 294–296; F. W. Lynch et al., "Acne Vulgaris Treated With Vitamin A" Arch Derm., Bd. 55 (März 1947), S. 355, 357; und G. H. Mitchell et al., "Results of Treatment of Acne Vulgaris by Intramuscular Injections of Vitamin A", Arch. Derm., Bd. 64 (Oktober 1951), S. 428–430).
Keine der üblichen topischen Behandlungen hat sich als besonders wirksam erwiesen. Vitamin A-säure wurde topisch angewendet (P. von Beer, "Untersuchungen über die Wirkung von Vitamin A-säure", Dermatologica, Bd. 124 (März 1962), S. 192–195; und G. Stuttgen, "Zur Lokalbehandlung von Keratosen mit Vitamin A-säure", Dermatologica, Bd. 124 (Februar 1962), S. 65–80), wobei gute Ergebnisse bei solchen hyperkeratotischen Störungen erzielt wurden, die auf hohe orale Dosen von Vitamin A ansprechen. Unter den von Beer und Stuttgen behandelten Patienten waren solche mit Akne, wobei jedoch diese Autoren über keine wirksamen Ergebnisse bei dieser Störung berichteten.
Die Behandlung von Aknearten mit Isotretinoin und Etretinat wird von J. A. Goldstein et al. beschrieben ("Comparative effect of isotretinoin and etretinate on Acne and sebaceous gland secretion", J. Am. Acad. Dermatol., Bd. 6 (1982), S. 760–765). S. S. Shapiro et al. diskutieren die Behandlung von Aknearten mit verschiedenen potentiellen therapeutischen Mitteln in "Evaluation of Potential Therapeutic Entities for the Treatment of Akne", Pharmacology of Retinoids in the Skin, Pharmacol. Skin., Hrsg. Reichert und Shroot, Karger, Basel, Bd. 3 (1989), S. 104–122.
R. W. Lambert und R. E. Smith diskutieren die "Effects of 13-cis-retinoic acid on the hamster Meibomian gland", J. Invest. Derm. Bd. 93 (2) (1989), S. 321–325, während die Einflüsse von Retinoiden auf Psoriasis von N. J. Lowe und M. David in "Systemic Retinoids in Psoriasis: Comparative Efficacy and Toxicity", Pharmacology of Retinoids in the Skin, Pharmacol. Skin, Hrsg. Reichert und Shroot, Karger, Basel, Bd. 3 (1989), S. 104–122, erörtert werden.
Das US-Patent 3 729 568 bezieht sich auf die Verwendung von Vitamin A-säure (Retinoesäure oder Tretinoin) bei der Behandlung von Akne vulgaris.
Die internationale Patentanmeldung PCT/US92/06485 lehrt die Verwendung von Vitamin A-säure-Derivaten bei der Behandlung von Hautkrankheiten, einschließlich Akne.
Das US-Patent 4 703 110 beschreibt die Verwendung von parasubstituierten Benzoesäurederivaten bei der Behandlung von dermatologischen Störungen, einschließlich zystischer Akne.
Das US-Patent 4 927 928 lehrt die Verwendung von Benzamidoverbindungen bei der Behandlung von dermatologischen Störungen mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente, einschließlich Akne vulgaris, Akne senilis und medizinischer Akne oder Berufsakne.
Das US-Patent 4 716 175 (erteilt am 29. Dezember 1987) beschreibt ACAT-Inhibitoren, die die Verbindung mit der Bezeichnung 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid umfassen. Die Verbindung weist die folgende Strukturformel auf:
Die europäische Patentanmeldung EP-0699439-A2 beschreibt ACAT-Inhibitoren, die sich zur Behandlung von Talgdrüsenstörungen und insbesondere von Akne eignen. Die vorliegende Verbindung, nämlich [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester wird in EP-0699439-A2 oder in den dort zitierten Entgegenhaltung nicht beschrieben.
Verbindungen, die Acyl-coenzym A:Cholesterylacyltransferase hemmen, sind als ACAT-Inhibitoren bekannt. Ein ACAT-Inhibitor, bei dem es sich um [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6- diisopropylphenylester handelt, und Verfahren zu seiner Herstellung sind im US-Patent 5 491 172 und im entsprechenden Ausscheidungspatent 5 633 287 beschrieben. Die Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester ist auch unter der generischen Bezeichnung Avasimib bekannt. Die Anwendung dieser Verbindung erfolgt bei der Behandlung von Hypercholesterinämie und Atherosklerose.
Verfahren zur Verwendung von [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester zur Senkung der Lp(a)-Spiegel werden im US-Patent 6 117 909 beschrieben.
Verfahren zur Verwendung von [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester zur Verhinderung des Aufbrechens von Plaques werden in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung 60/163,814 (Anmeldetag 5. November 1999) beschrieben.
Wir sind nunmehr auf ein überraschendes und vorteilhaftes Ergebnis gestoßen. Die Verabreichung von [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester hemmt die Wachsester-Synthese. Somit wurde nunmehr festgestellt, dass [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester unerwartete Vorteile bei der Behandlung von Talgdrüsenstörungen aufweist, insbesondere bei Aknearten, perioraler Dermatitis, Akne rosacea und Corticosteroid-induzierten, akneförmigen Läsionen. Die Akne ist beispielsweise aus Chlorakne, Akne ciliaris, Akne cystica, Akne keratosa, Akne vulgaris, Akne senilis und medizinischer Akne ausgewählt.
Zusammenfassung der Erfindung
Erfindungsgemäß wird die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Talgdrüsenstörungen bereitgestellt, wobei dem behandlungsbedürftigen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)- acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verabreicht wird. Ferner wird erfindungsgemäß die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Talgdrüsenstörungen bei einem Säugetier, insbesondere einem Menschen bereitgestellt, wobei die Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon umfasst.
Insbesondere wird erfindungsgemäß die Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Talgdrüsenstörungen bereitgestellt, wobei diese Störungen aus Aknearten, perioraler Dermatitis, Akne rosacea und Corticosteroid-induzierten, akneförmigen Läsionen ausgewählt sind. Die vorliegende Erfindung stellt insbesondere die Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Aknearten, wie Chlorakne, Akne ciliaris, zystischer Akne, Akne keratosa, Akne vulgaris, Akne senilis und medizinischer Akne, bereit.
Kurze Beschreibung der Zeichnung
1 ist ein Diagramm, bei dem die prozentuale Hemmung der Synthese von Cholesterylester und Wachsester in der Präputialdrüse und in Lebermikrosomen von Mäusen gegen die Inhibitorkonzentration für [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester und 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid aufgetragen ist.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Talgdrüsenstörungen bereit, wobei einem behandlungsbedürftigen Patienten eine wirksame Menge einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verabreicht wird. Die Verbindung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]- sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester, die auch unter der Gattungsbezeichnung Avasimib bekannt ist, wurde zuerst im US-Patent 5 491 172 und im entsprechenden Ausscheidungspatent US-5 633 287 beschrieben. Avasimib oder die Verbindung der Formel I weist die folgende Struktur auf:
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Talgdrüsenstörungen bei einem Säugetier, insbesondere einem Menschen, wobei die Behandlung die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon umfasst.
Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Talgdrüsenstörungen gemäß den vorstehenden Ausführungen, wobei die Störungen aus Seborrhoe, Aknearten, perioraler Dermatitis, Akne rosacea oder Corticosteroid-induzierten, akneförmigen Läsionen ausgewählt sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Talgdrüsenstörungen gemäß den vorstehenden Ausführungen, wobei die Störungen aus Chlorakne, Akne ciliaris, Akne cystica, Akne keratosa, Akne vulgaris, Akne senilis oder medizinischer Akne ausgewählt sind.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung dieser Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Aknearten gemäß den vorstehenden Ausführungen, wobei die Akne aus Chlorakne, Akne ciliaris, Akne cystica, Akne keratosa, Akne vulgaris, Akne senilis oder medizinischer Akne ausgewählt ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung zur Hemmung der Talgbildung bei einem behandlungsbedürftigen Menschen, wobei die Behandlung die Verabreichung einer die Talgbildung hemmenden Menge von [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an den Menschen umfasst. Eine derartige Verwendung eignet sich zur Behandlung beliebiger Talgdrüsenstörungen, die vorstehend genannt wurden, oder zur Therapie oder Prophylaxe anderer Zustände, die durch eine Überproduktion von Talg verursacht werden, z. B. von öliger Haut. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verbindung topisch verabreicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine topische pharmazeutische Zusammensetzung, die eine die Talgdrüsensekretion hemmende Menge einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine topische pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Akne hemmende Menge einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfasst. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung eine topische pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Akne-hemmende Menge eines ACAT-Inhibitors mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfasst.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Aknearten, wobei die Behandlung die Verabreichung einer Akne-hemmenden Menge einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6- diisopropylphenylester oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon an einen behandlungsbedürftigen Patienten umfasst. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Aknearten, wobei die Behandlung die Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Akne-hemmende Menge einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff umfasst, an einen behandlungsbedürftigen Patienten umfasst. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Aknearten.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, die durch Talgdrüsenstörungen verursacht worden sind. Ferner betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von durch Talgdrüsenstörungen verursachten Krankheiten, einschließlich Aknearten, bei einem behandlungsbedürftigen Patienten.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels, das die Talgbildung bei einem Menschen hemmen kann. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform eignet sich das Arzneimittel zur topischen Anwendung.
Avasimib hat eine unerwartete Fähigkeit zur Hemmung von Talgdrüsensekretionen gezeigt. Diese Aktivität ist günstig für die Behandlung von Talgdrüsenstörungen, wobei eine Komponente dieser Störungen durch eine übermäßige Talgsekretion gekennzeichnet ist. Somit eignet sich Avasimib unter anderem zur Behandlung von Aknearten, perioraler Dermatitis, Akne rosacea und Corticosteroid-induzierten, akneförmigen Läsionen bei Patienten, die daran leiden.
Avasimib eignet sich insbesondere zur Behandlung von Aknearten, die Chlorakne, Akne ciliaris, Akne cystica, Akne keratosa, Akne vulgaris, Akne senilis und medizinische Akne umfassen. Akne ist eine Hautkrankheit, an der zahlreiche Erwachsene und die meisten Jugendlichen leiden. Es ist daher zu erwarten, dass Avasimib bei einer großen Anzahl von Personen eine vorteilhafte Wirkung ausübt.
Der hier verwendete Ausdruck "AFAT" bedeutet Acyl-coenzym A:Fettalkohol-acyltransferase.
Der Ausdruck "ACAT" bedeutet Acyl-coenzym A:Cholesteryl-acyltransferase.
Der Ausdruck "Patient" bedeutet ein Säugetier, das den Menschen umfasst.
Der Ausdruck "Wachsester" bedeutet einen Ester einer Fettsäure mit einem langkettigen Alkohol, der auch als Fettalkohol bekannt ist.
Der Ausdruck "Cholesterylester" bedeutet einen Ester einer Fettsäure mit Cholesterin.
Der Ausdruck "Talg" bedeutet ein Sekret der Talgdrüse, das unter anderem Triglyceride, freie Fettsäuren, Wachsester, Squalin, Cholesterin und Cholesterylester umfasst.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung ist ferner zur Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen, z. B. von pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalzen, befähigt. Pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, z. B. mit Alkali- und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen, gebildet. Zu Beispielen für als Kationen verwendete Metalle gehören Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dergl. Zu Beispielen für geeignete Amine gehören N,N'- Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain (vergl. z. B. S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., Bd. 66 (1977), S. 1). Alle diese Formen fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Die Basenadditionssalze der sauren Verbindung werden hergestellt, indem man die Verbindung in Form der freien Säure mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, um das Salz auf herkömmliche Weise zu bilden. Die Verbindung in Form der freien Säure kann regeneriert werden, indem man die Salzform mit einer Säure in Kontakt bringt und die freie Säure auf herkömmliche Weise isoliert. Die freie Säureform unterscheidet sich von den entsprechenden Salzformen in gewissem Umfang bezüglich bestimmter physikalischer Eigenschaften, z. B. in Bezug auf die Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, wobei aber ansonsten die Salze für die erfindungsgemäßen Zwecke mit der entsprechenden freien Säure gleichwertig sind.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung kann sowohl in unsolvatisierten Formen als auch in solvatisierten Formen, einschließlich hydratisierten Formen, vorliegen. Im allgemeinen sind die solvatisierten Formen, einschließlich der hydratisierten Formen, gleichwertig mit unsolvatisierten Formen und fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung lässt sich in einer Vielzahl von oralen und parenteralen Dosierungsformen zubereiten und verabreichen. So lässt sich die erfindungsgemäß verwendete Verbindung durch Injektion verabreichen, d. h. intravenös, intramuskulär, intrakutan, subkutan, intraduodenal oder intraperitoneal. Ferner kann die erfindungsgemäß verwendete Verbindung durch Inhalation, z. B. intranasal, verabreicht werden. Außerdem kann die erfindungsgemäß verwendete Verbindung transdermal verabreicht werden. Für den Fachmann ist es offensichtlich, dass die nachstehenden Dosierungsformen als Wirkstoff entweder die Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I enthalten.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen aus der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung kann es sich bei pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen entweder um Feststoffe oder Flüssigkeiten handeln. Zu festen Zubereitungsformen gehören Pulver, Tabletten, Pillen, Kapseln, Kachets, Suppositorien und dispergierbare Granulate. Bei einem festen Trägerstoff kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Lösungsvermittler, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel, Konservierungsmittel, Tablettensprengmittel oder Verkapselungsmaterialien wirken.
Bei Pulvern handelt es sich beim Trägerstoff um einen fein verteilten Feststoff, der im Gemisch mit dem fein verteilten Wirkstoff vorliegt.
Bei Tabletten wird der Wirkstoff mit dem Trägerstoff, der die erforderlichen Bindeeigenschaften aufweist, in geeigneten Mengenverhältnissen vermischt und zu der gewünschten Gestalt und Größe verpresst.
Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 bis etwa 70% Wirkstoff. Zu geeigneten Trägerstoffen gehören Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talcum, Zucker, Lactose, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Wachs von geringem Schmelzpunkt, Kakaobutter und dergl. Der Ausdruck "Präparat" soll die Zubereitung des Wirkstoffes mit einem Verkapselungsmaterial als Trägerstoff, der eine Kapsel bereitstellt, in der der Wirkstoff mit oder ohne andere Trägerstoffe von einem Trägerstoff umgeben ist, der sich somit in Verbindung mit dem Wirkstoff befindet, umfassen. Gleichermaßen fallen darunter Kachets und Pastillen. Tabletten, Pulver, Kapseln, Pillen, Kachets und Pastillen können als feste Dosierungsformen, die sich für die orale Verabreichung eignen, verwendet werden.
Zur Herstellung von Suppositorien wird zunächst ein Wachs von niederem Schmelzpunkt, z. B. ein Gemisch aus Fettsäureglyceriden oder Kakaobutter, geschmolzen und der Wirkstoff wird darin beispielsweise durch Rühren homogen dispergiert. Das geschmolzene homogene Gemisch wird sodann in Formen von geeigneter Größe gegossen, abgekühlt und dadurch verfestigt.
Zu flüssigen Präparaten gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, z. B. Wasser- oder Wasser-Propylenglykol-Lösungen. Für eine parenterale Injektion können flüssige Präparate in Lösung in einer wässrigen Polyethylenglykollösung zubereitet werden.
Wässrige Lösungen, die sich zur oralen Verwendung eignen, lassen sich herstellen, indem man den Wirkstoff in Wasser löst und geeignete farbgebende Mittel, Aromastoffe, stabilisierende Mittel und Verdickungsmittel je nach Wunsch zugibt.
Wässrige Suspensionen, die sich für die orale Verwendung eignen, lassen sich herstellen, indem man den fein verteilten Wirkstoff in Wasser zusammen mit einem viskosen Material, z. B. einem natürlichen oder synthetischen Gummi, Harzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln, dispergiert.
Ferner fallen darunter feste Zubereitungen, die kurz vor der Verwendung in die Form von flüssigen Präparaten zur oralen Verabreichung umgewandelt werden sollen. Zu derartigen flüssigen Formen gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Diese Präparate können neben dem Wirkstoff farbgebende Mittel, Aromastoffe, Stabilisatoren, Puffer, künstliche und natürliche Süßungsmittel, Dispergiermittel, Verdickungsmittel, Lösungsvermittler und dergl. enthalten.
Ferner fallen darunter topische Präparate, wie Gele, Cremes, Lotionen, Lösungen, Salben und dergl. Ferner fallen darunter topische Zubereitungen, wie Gelees, Pasten, Salben und dergleichen. Topische Präparate lassen sich herstellen, indem man ein oder mehr filmbildende Mittel und den Wirkstoff in fein verteilter Form oder in Lösung vereinigt. Zu filmbildenden Mitteln gehören Stearylalkohol, Cetylalkohol, Propylenglykol, Glycerin, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und dergl., die dem Fachmann geläufig sind.
Zu Beispielen für Vehikel zum Aufbringen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören Wasser oder Wasser-Alkohol-Lösungen, Emulsionen vom Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Typ, emulgierte Gele oder zweiphasige Systeme. Vorzugsweise liegen die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Lotionen, Cremes, Milchpräparaten, Gelen, Masken, Mikrokügelchen oder Nanokügelchen oder vesikulären Dispersionen vor. Im Fall von vesikulären Dispersionen können die Lipide, aus denen die Vehikel gebildet werden, vom ionischen oder nicht-ionischen Typ oder von einem Mischtyp davon sein.
Zusätzlich zu den vorerwähnten filmbildenden Mitteln können verschiedene andere Bestandteile den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen für die topische Verabreichung zugesetzt werden, um deren therapeutische Wirksamkeit und Stabilität zu verbessern. Hierzu gehören Antiseptika, wie Benzylalkohol, und geeignete Adjuvantien zur Verstärkung der Hautpermeation, wie Diethylsebacat und dergl. Diese Bestandteile sind dem Fachmann geläufig.
Das pharmazeutische Präparat liegt vorzugsweise in einer Dosiseinheitsform vor. In einer derartigen Form ist das Präparat in Dosiseinheiten, die die entsprechenden Wirkstoffmengen enthalten, unterteilt. Bei der Dosiseinheitsform kann es sich um ein verpacktes Präparat handeln, wobei die Packung diskrete Mengen des Präparats enthält, z. B. verpackte Tabletten, Kapseln und Pulver in Fläschchen oder Ampullen. Ferner kann es sich bei der Dosiseinheitsform um Kapseln, Tabletten, Kachets oder Pastillen selbst handeln oder es kann sich um eine geeignete Anzahl dieser Produkte in verpackter Form handeln.
Die Wirkstoffmenge in einem Dosiseinheitspräparat kann von 1 bis 1 000 mg und vorzugsweise von 10 bis 100 mg variieren oder in diesem Bereich eingestellt werden, und zwar je nach dem speziellen Anwendungszweck und der Wirkungsstärke des Wirkstoffes. Die Zusammensetzung kann gegebenenfalls auch andere verträgliche therapeutische Mittel enthalten.
Bei der therapeutischen Anwendung als Mittel zur Behandlung von Talgdrüsenstörungen können die im erfindungsgemäßen pharmazeutischen Verfahren verwendeten Verbindungen in einer Anfangsdosis von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro kg täglich verabreicht werden. Dabei kann eine wirksame Menge, eine Akne-hemmende Menge, eine die Talgdrüsensekretion hemmende Menge, eine AFAT hemmende Menge und eine ACAT und AFAT hemmende Menge im allgemeinen von etwa 1 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag variieren. Ein Tagesdosisbereich von etwa 25 bis etwa 75 mg pro kg wird bevorzugt.
Bei der Bestimmung der wirksamen Menge, der Akne hemmenden Menge, der die Talgdrüsensekretion hemmenden Menge, der die Talgbildung hemmenden Menge, der AFAT hemmenden Menge und der ACAT und AFAT hemmenden Menge sind eine Anzahl von Faktoren vom Arzt, der die Diagnose stellt, zu berücksichtigen. Dabei können die Dosierungen je nach den Erfordernissen des Patienten, der Schwere des behandelten Zustands und der verwendeten Zubereitung der Verbindung variieren. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung für eine spezielle Situation liegt im Wissen des Fachmanns. Im allgemeinen wird die Behandlung mit geringeren Dosen eingeleitet, die unter der optimalen Dosis der Verbindung liegen. Anschließend wird die Dosierung in kleinen Schritten erhöht, bis unter den gegebenen Umständen die optimale Wirkung erreicht wird. Zweckmäßigerweise kann die gesamte tägliche Dosis unterteilt und portionsweise während des Tages verabreicht werden, wenn dies erwünscht ist.
Nachstehend findet sich ein Beispiel für eine orale Zubereitung.
Tablettenzubereitung
Die Sulfaminsäure, die Lactose und die Maisstärke (für Mischzwecke) werden gleichmäßig vermischt. Die Maisstärke (für die Pastenbildung) wird in 200 ml Wasser suspendiert und unter Rühren zur Bildung einer Paste erwärmt. Die Paste wird sodann zur Granulation des Mischpulvers verwendet. Die feuchten Granalien werden durch ein Handsieb Nr. 8 gegeben und bei 80°C getrocknet. Die trockenen Granalien werden mit 1% Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und zu Tabletten verpresst. Diese Tabletten können einem Patienten, z. B. einem Menschen, 1- bis 4-mal täglich zur Behandlung von Talgdrüsenstörungen verabreicht werden.
Eine orale Lösung wird mit der folgenden Rezeptur hergestellt:
Orale Lösung
Die Bestandteile werden vereinigt und unter Bildung einer gleichmäßigen Lösung vermischt.
Ein Gel mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
Topisches Gel
Die Bestandteile mit Ausnahme des Natriumhydroxids werden zu einer homogenen Dispersion vereinigt. Die Zugabe von Natriumhydroxid bewirkt, dass aus dem Gemisch ein Gel entsteht, das ein leicht zu verwendendes halbfestes Produkt ergibt.
Eine Creme wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Topische Creme
Die ersten vier Bestandteile werden auf etwa 70°C unter Bildung einer gleichmäßigen Schmelze erwärmt. Die restlichen Bestandteile werden vereinigt, auf etwa 75°C erwärmt und unter Mischen zu der vorher hergestellten Schmelze gegeben. Die auf diese Weise gebildete Emulsion wird anschließend homogenisiert und unter Bildung einer glatten, weißen Creme abgekühlt.
Eine Lotion mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
Topische Lotion
Die ersten vier Bestandteile werden vereinigt, auf etwa 70°C erwärmt und unter Rühren zu einem Gemisch der restlichen Bestandteile, das ebenfalls eine Temperatur von etwa 70°C aufweist, gegeben. Die Emulsion wird in geeigneter Weise homogenisiert und abgekühlt, wodurch man eine glatte, weiße, gießfähige Lotion erhält.
Eine topische Lösung mit der folgenden Zusammensetzung wird hergestellt:
Topische Lösung
Sämtliche Bestandteile mit Ausnahme des Natriumhydroxids werden unter Rühren vereinigt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösung wird mit 1 N Natriumhydroxid auf 6 eingestellt. Man erhält eine frei fließende, rasch trocknende, topische Lösung.
Nachstehend werden die erfindungsgemäß verwendeten Materialien und Methoden erläutert.
I. Herstellung von Mikrosomen
Lösungen:

A. Waschpuffer (300 mM Saccharose, 5 mM DTT), 102,7 g Saccharose + 0,77 g Dithiothreit (DTT) + Wasser ad 1 Liter
B. Homogenisierungspuffer (Waschpuffer mit Leupeptin und Ethylenglykol-bis-(β-aminoethylether)-tetraessigsäure (EGTA)); Herstellung von Waschpuffer gemäß den vorstehenden Angaben unter Verwendung von 25 mg Leupeptin und 380 mg EGTA.
C. Phosphatpuffer (0,2 M, pH-Wert 7,4). Vereinigung von 100 ml 1 M KH₂PO₄ mit 100 ml 3 M K₂HPO₄ und Zugabe von Wasser bis zu einem Volumen von 1 000 ml. Prüfung des pH-Werts und Einstellen auf 7,4 entweder mit 0,1 N H₃PO₄ oder 0,1 N KOH.

Isolierung von Mikrosomen
Entnahme der Präputialdrüse (PG) aus der Ratte oder der Maus

a) Die Ratten oder Mäuse werden mit Ether betäubt. Die PGs werden entnommen und in ein Becherglas mit einem Gehalt an Waschpuffer (eiskalt) gebracht.
b) Sobald wie möglich werden die PGs in einem Potter-Elvehjem-Homogenisiergerät mit 15 ml Homogenisierungspuffer homogenisiert. Das Homogenisierungsgerät wird in einem kleinen Eisbad gehalten. Der Kolben wird betätigt, bis er den Boden des Rohrs 10-mal erreicht hat.
c) Eine Verdünnung mit Homogenisierungspuffer auf ein Volumen von 200 ml wird vorgenommen.
d) Das Homogenisat wird in einem Eisbad in Sorvall-Röhrchen der Abmessungen 15 × 100 mm gegossen. Die einzelnen Röhrchen nehmen bis zur Markierung 13,5 ml auf.
e) Die Sorvall-Zentrifuge wird 15 Minuten bei 5°C mit 10 000 U/min (12 000 × G) betrieben.
f) Die oben schwimmenden Fette werden mit der flachen Klinge des Spatels entfernt. Der Überstand wird in frische Röhrchen dekantiert.
g) Die Stufen e) and f) werden wiederholt.
h) Eine möglichst große Menge des Überstands wird sorgfältig ohne Aufrühren der Bruchstücke am Boden des Röhrchens auf Ultrazentrifugenflaschen für einen 50 Ti- oder 60 Ti-Beckman-Ultrazentrifugenrotor übertragen. Die Röhrchen werden in einem Eisbad gehalten.
i) In der Beckman-Ultrazentrifuge wird eine 1-stündige Zentrifugation bei 14°C mit 105 000 × g durchgeführt.
j) Der Überstand wird verworfen.
k) 1 ml eines 0,2 M KPO₄-Puffers vom pH-Wert 7,4 wird in einem Eisbad zur Hälfte der Flaschen gegeben. Das gesamte Pellet wird mit einem Teflon-Stab abgelöst und in einen 15 ml fassenden Homogenisator übertragen. Die Flasche wird mit 1 ml Puffer gewaschen und eine Übertragung auf eine der Flaschen, die ein Pellet, aber keinen Puffer enthält, wird vorgenommen. Sodann wird vorsichtig von Hand homogenisiert.
l) Aliquotanteile in Kryofläschchen (Nalgene^®) werden gebildet und in flüssigem Stickstoff aufbewahrt. Die Mikrosomen bleiben mindestens 2 Jahre aktiv.
m) Die Proteinkonzentration des Homogenisats wird nach dem Lowry-Verfahren bestimmt. 20 μl werden mit 180 μl Kochsalzlösung verdünnt. 2 × 10 μl und 2 × 20 μl werden getestet. Anmerkung: KPO₄ verursacht eine Niederschlagsbildung beim Lowry-Verfahren (O. H. Lowry, N. T. Rosebrough, A. I. Farr und R. J. Randal, J. Biol. Chem., Bd. 193 (1951), S. 265–275). Die angestrebte Proteinkonzentration beträgt 20 mg/ml Ratten- oder Mäuse-PG-Mikrosomen.

II. ACAT-Test
Lösungen:

A. Saccharose-Puffer (300 mM Saccharose, 40 mM KH₂PO₄, 50 mM KCl, 30 mM EDTA, pH-Wert 7,4). 1 M Phosphatpuffer wird hergestellt. 70,89 g K₂HPO₄ und 12,65 g KH₂PO₄ werden in 480 ml Wasser gelöst. Der pH-Wert wird je nach Bedarf mit KOH oder H₃PO₄ auf 7,4 eingestellt. Das Volumen wird mit Wasser auf 500 ml eingestellt. 20 ml 1 M Phosphatpuffer werden mit 1,865 g KCl, 51,35 g Saccharose und 5 mg EDTA vereinigt. Das Volumen wird mit Wasser auf 480 ml eingestellt. Der pH-Wert wird auf die vorstehend angegebene Weise auf 7,4 eingestellt. Sodann wird das Volumen mit Wasser auf 500 ml gebracht. Die fertige Lösung wird durch eine 0,45 μm-Filter-Sterilisationsanlage (z. B. Nalgene 450-0045) gegeben.
B. 1% Methyl-β-cyclodextrin: 10 ml Saccharose-Puffer plus 100 mg Methyl-β-cyclodextrin.
C. [4-¹⁴C]-Cholesteryl oder [1-¹⁴C]-Hexadecanol. Das Toluol wird aus dem Fläschchen abgedampft. Die radioaktive Markierung wird in 0,1 ml 2-Propanol resuspendiert.
D. Oleoyl-coenzym A (1 mM in Saccharosepuffer). 10,3 mg Oleoyl-coenzym A (Sigma 0-7002) werden in 10 ml Saccharosepuffer gelöst. Anmerkung: Aufbewahrung bei –10°C. 5-fache Verdünnung auf 200 μM mit Saccharosepuffer unmittelbar vor dem Test.
E. [¹⁴C]-Cholesteryl – markierte Mikrosomen oder [¹⁴C]-Hexadecanol – markierte Mikrosomen. Ein Fläschchen mit Vorratsmikrosomen wird mit Saccharose-Puffer auf 4 mg Protein pro ml verdünnt. Pro 1 ml verdünnter Mikrosomenlösung wird unter Verwendung einer Glasspritze (Hamilton, GASTIGHT, 1702) eine Übertragung von 2,5 μl radioaktiver Markierung auf verdünnte Mikrosomen vorgenommen, indem man die Spritzennadel in die Mikrosomenlösung taucht und die Lösung unter Ausstoßen des Spritzeninhalts aufrührt. Die Spritze wird 1-mal mit Mikrosomenlösung gespült. Der dpm-Wert wird in einer kleinen Aliquotmenge der Lösung durch Flüssigszintillationszählung (LSC) bestimmt. Es sind etwa 4 × 10⁶ dpm/ml in der Mikrosomenlösung erforderlich.
F. Säurelösung zum Abschrecken (0,5% H₂SO₄). Es werden 0,5 ml 36 N H₂SO₄ (konzentriert) in 100 ml Wasser gegeben.
G. Lösungen der Testverbindungen. Testverbindungen werden abgewogen, um entweder 1 mM oder 4 mM Vorratslösungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) herzustellen. Diese Lösungen werden zur Herstellung von DMSO-Lösungen verwendet, die das 40-fache der Konzentration der zu testenden Verbindung enthalten. Diese Lösungen können 24 Stunden vor dem Test hergestellt und bei Raumtemperatur aufbewahrt werden.

ACAT
Testverfahren:

a) Doppelte Proben werden hergestellt, indem man jeweils 5 μl Lösung der Testverbindung in 2 Teströhrchen gibt. Bei Kontrollen und Leerwerten werden 5 μl DMSO zugegeben. Die Kontrollen und Leerproben enthalten keinen Inhibitor. Anmerkung: Die Inkubation wird in konisch zulaufenden Polypropylen-Röhrchen der Abmessungen 110 × 17 mm (Thermowells) durchgeführt.
b) In jedes Röhrchen werden 100 μl der 1%igen mβCD-Lösung gegeben.
c) In jedes Röhrchen werden 20 μl der gewünschten Konzentration (mg/ml) der radioaktiv markierten Mikrosomen gegeben.
d) Die Teströhrchen werden 30 Minuten unter Schütteln bei 37°C in einem Wasserbad inkubiert.
e) Die Reaktion wird durch Zugabe von 10 μl 299 μM Oleoyl-coenzym A in sämtliche Röhrchen (ausgenommen die Leerwerte) gestartet.
f) Die Leerwerte werden mit 10 μl Saccharose-Puffer versetzt.
g) 3 Minuten nach Zugabe von Oleoyl-coenzym A wird die Reaktion durch Zugabe von 10 μl der H₂SO₄-Abschrecklösung gestoppt.
h) 40 ml angesäuerte Lösung werden auf den Präabsorptionsbereich von Whatman LK6D-Kieselgel-TLC-Platten übertragen, die anschließend auf einer Heizplatte 5 Minuten getrocknet und in Trimethylpentan/Diethylether/Essigsäure (75:25:2) entwickelt werden. Die die radioaktive Markierung enthaltenden Banden werden mit einem Molecular Dynamics-Phosphorimager-Gerät erfasst und quantitativ bestimmt.

III. Datenanalyse und statistische Auswertung
Durch TLC wird der freie Alkohol vom Ester abgetrennt. Die relative Menge der Radioaktivität in den einzelnen Banden wird durch Phosphorimaging bestimmt. Diese Daten werden zur Berechnung des Anteils des gebildeten Esters als E/E + A verwendet, wobei: (% Hemmung = [(Ec/Ec + Ac) – (Et/Et + At)) × (Ec + Ac/Ec) × 100),wobei
E = Intensität der Esterbande und A = Intensität der Alkoholbande. Die Konzentration des Inhibitors, die eine 50%ige Hemmung (IC₅₀) ergibt, wird durch eine nicht-lineare Anpassung unter Bildung der kleinsten Fehlerquadrate der Daten an die folgende logarithmische Funktion berechnet: Y = 100/1 + (X/C)b (wobei Y die prozentuale Hemmung bedeutet, X die Inhibitorkonzentration bedeutet, C den IC₅₀-Wert bedeutet und b einen unabhängigen Anpassungsparameter bedeutet.
Für diese Untersuchung nehmen wir folgendes an:

– dass die Populationsverteilung mindestens annähernd normal ist;
– wenn X₁, X₂, ... X_N eine willkürliche Probe aus einer Normalverteilung ist, weist die standardisierte Variable
eine t-Verteilung mit n – 1 Freiheitsgraden auf.
– Ho: μ = μ_o
– H_a: μ < μ_o gegen die Teststatistik T

Wenn H_o richtig ist, weist die Teststatistik eine t-Verteilung mit n – 1 Freiheitsgraden auf. Die Kenntnis der Verteilung der Teststatistik, wenn H_o richtig ist (die "Nullverteilung"), ermöglicht die Konstruktion einer Zurückweisungsregion, für die die Typ I-Fehlerwahrscheinlichkeit auf das gewünschte Niveau eingestellt ist.
P (Typ I-Fehler) = P (H_o wird zurückgewiesen, wenn es richtig ist) = α.
Die experimentellen Ergebnisse für die Synthese der Hemmung von Cholesterylester (CE) und Wachsester (WE) durch [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester (Verbindung 1) und 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid (Verbindung 2) sind in Tabelle 1 und in 1 aufgeführt. Die Daten für die Hemmung der CE-Synthese wurden unter Verwendung eines Mäuseleber-Mikrosomenpräparats erzeugt. Die Daten für die Hemmung der WE-Synthese wurden unter Verwendung eines Mäuse-Präputialdrüsen-Mikrosomenpräparats erzeugt. Die Daten in Tabelle 1 sind als IC₅₀-Werte angegeben, bei denen es sich um die Inhibitorkonzentration in μM handelt, die zur Hemmung der Synthese um 50% erforderlich ist.
Tabelle 1 Hemmung der Synthese von Cholesterylester (CE) und Wachsester (WE)
Für jede Verbindung zeigt der Unterschied zwischen der Hemmung der Wachsester-Synthese und der Hemmung der Cholesterylester-Synthese, dass getrennte Enzyme für die Wachsester-Synthese und die Cholesterylester-Synthese verantwortlich sind. Die Daten zeigen ferner, dass Verbindungen, die als Inhibitoren von ACAT bezeichnet werden, nicht notwendigerweise Inhibitoren von AFAT darstellen, wie die Ergebnisse für die Verbindung 2 zeigen. Die Daten für Avasimib (Verbindung 1) stellen die erste Beschreibung eines anerkannten ACAT-Inhibitors dar, der auch zur Hemmung von AFAT befähigt ist. Eine derartige überraschende doppelte Hemmwirkung erweist sich bei der Behandlung von Talgdrüsenstörungen als günstig, da Wachsester- und Cholesterylesterprodukte von AFAT bzw. ACAT einen Hauptteil des Talgs bilden, der durch die Talgdrüse während Seborrhoe-Episoden und der damit verbundenen Akne im Übermaß sezerniert wird. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die in Tabelle 1 und 1 vorgelegten Daten den Nachweis erbringen, dass Avasimib die erste und einzige Verbindung darstellt, von der gezeigt worden ist, dass sie sowohl ACAT als auch AFAT hemmt. Die unerwartete doppelte Hemmung von AFAT und ACAT durch Avasimib bietet Vorteile für Patienten, die an Störungen leiden, die durch eine übermäßige Talgsekretion gekennzeichnet sind, wobei diese Vorteile durch Verbindungen, die nur ACAT hemmen, nicht erzielt werden.
Ausführliche Beschreibung der Zeichnung
1 ist ein Liniendiagramm der prozentualen Hemmung der Synthese von Cholesterylester (CE) in Mäuseleber-Mikrosomen durch 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid (Verbindung 2) und der prozentualen Hemmung der Synthese von Wachsester (WE) in Mäuse-Präputialdrüsen-Mikrosomen und der CE-Synthese in Mäuseleber-Mikrosomen durch [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester (Verbindung 1) gegen die Inhibitorkonzentration von 0,01 μm bis 100 μm. Aufgrund von IC₅₀ > 100 μm konnte die Hemmung der WE-Synthese in Mäuse-Präputialdrüsen-Mikrosomen durch die Verbindung 2 in 1 nicht dargestellt werden.
In 1 haben die Symbole folgende Bedeutungen:

bezeichnet Hemmdatenpunkte der Synthese von Wachsester in Mäuse-Präputialdrüsen-Mikrosomen für [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester (Verbindung 1);

bedeutet Hemmdatenpunkte der Synthese von Cholesterylester in Mäuseleber-Mikrosomen für [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester (Verbindung 1) und
♦ bedeutet Hemmdatenpunkte der Synthese von Cholesterylester in Mäuseleber-Mikrosomen für 2,2-Dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-dodecanamid (Verbindung 2).
Die Hemmkurven in 1 zeigen, dass beide Verbindungen 1 und 2 starke Inhibitoren von Rattenleber-ACAT darstellen. Während jedoch die Verbindung 2 keine Hemmung der WE-Synthese in Mäuse-Präputialdrüsen-Mikrosomen zeigte, hemmt die Verbindung 1 in unerwarteter Weise die WE-Synthese mit einem IC₅₀-Wert von 13,9 μm.

Claims

Verwendung einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung von Talgdrüsenstörungen.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Störung um Seborrhoe handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei den Störungen um Aknearten handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Störung um Chlorakne handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Störung um Akne ciliaris handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Störung um Akne cystica handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Störung um Akne keratosa handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Störung um Akne vulgaris handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Störung um Akne senilis handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Störung um medikamentöse Akne handelt.
Topische pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Akne-hemmende Menge einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
Verwendung einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung gemäß Anspruch 1, wobei es sich bei der Störung um Akne handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Störung um periorale Dermatitis handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Störung um Akne rosacea handelt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Störung um Corticosteroid-induzierte, akneförmige Läsionen handelt.
Topische pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine die Talgdrüsensekretion hemmende Menge einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff.
Verwendung einer Verbindung mit der Bezeichnung [(2,4,6-Triisopropylphenyl)-acetyl]-sulfaminsäure-2,6-diisopropylphenylester oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Behandlung einer Störung nach Anspruch 1, wobei die Störung eine Überproduktion von Talg induziert.
Verwendung nach Anspruch 17 zur Behandlung von öliger Haut.