DE2721831A1

DE2721831A1 - Entzuendungshemmende, topisch anzuwendende arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2721831A1
Application number: DE19772721831
Authority: DE
Inventors: John Marvel; James Mezick; David Rovee
Original assignee: Johnson and Johnson
Current assignee: Johnson and Johnson
Priority date: 1976-05-13
Filing date: 1977-05-13
Publication date: 1977-11-24
Also published as: AU512371B2; NL190049C; JPS52145525A; FR2394293A1; AT362869B; AU2507377A; GB1544351A; CA1101334A; NL190049B; LU77312A1; NL7705276A; ATA341277A; FR2394293B1; NZ184064A; PH14140A; US4185100A

Description

DIPL-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS PATENTANWALT

8 MONCMEN Μ, SIEBERTSTRASSE 4 P.O. BOX «07 67 PHONE: (OH) 47 «75 CABLE AOORESS: BENZOLPATENT MÖNCHEN

TELEX »«453

T/21831

u.Z.: M 202

Case: J & J 908

JOHNSON & JOHNSON

New Brunswick, N. J. V.St.A.

"Entzündungshemmende, topisch anzuwendende Arzneipräparate"

Die Erfindung betrifft Arzneipräparate zur Behandlung von Störungen oder Rissen der Haut, bei denen eine Hautentzündung und/oder eine hyperproliferative Aktivität in der Epidermis auftritt. Durch die erfindungsgemäßen Arzneipräparate werden derartige Störungen behandelt, indem auf die befallene Fläche gleichzeitig ein entzündungshemmender Steroidarzneistoff und ein bestimmter entzündungshemmender Nichtsteroidarzneistoff, jeweils in einem entsprechenden Trägerstoff, topisch aufgebracht werden. Erfindungsgemäß wird somit eine neuartige Kombination eines entzündungshemmenden Steroidarzneistoffs mit einem bestimmten Nichtsteroidarzneistoff in einem entsprechenden Trägerstoff zur topischen Anwendung zur Verfügung gestellt.

Es gibt eine Reihe von Steroidarzneistoffen, die sich zur

ι dermi 1124

Behandlung von besonders reaktiven dermatologischen Störungen

eignen. Viele dieser Steroide müssen systemisch verwendet werden. Andere dieser Steroide zeigen bei Verwendung in einem entsprechenden Trägerstoff eine gute topische Wirksamkeit. Während manche entzündungshemmende Steroide sowohl systemisch als auch topisch wirksam sind, läßt sich keine allgemeine Beziehung zwischen der systemischen und topischen Wirksamkeit eines Arzneistoffs, insbesondere bei entzündungshemmenden Steroidarzneistoffen, vorhersagen. Steroide weisen neben ihrem breiten Bereich von wertvollen biologischen Aktivitäten (z.B. Zellmembranstabilißierung, vasokonstriktorische Wirkung, antimitotische Wirkung sowie Suppresion von DNA und Proteinsynthese) häufig unerwünschte lokale und systemische Nebenwirkungen auf, wenn sie längere Zeit angewendet werden. Dies zeigt sich in Form von lokalen Hautatrophien oder im schwersten Fall in einer Nebennierenatrophie. Ferner kann bei ihrer Verwendung eine Schwächung des Wirt-Abwehrmechanismus gegen Infektionen auftreten.

Abgesehen von den möglichen unerwünschten Nebenwirkungen sind Steroide nicht in der Lage, das gesamte biologische Entzündungsspektrum zu beeinflussen. Beispielsweise lassen sich durch ultraviolettes Licht hervorgerufene Erytheme nicht durch entzündungshemmende Steroide behandeln. Die UV-induzierten frühen Veränderungen der Haut, wie die Vasodilatation, stehen in bezug zur Umwandlung von Arachidonsäure zu E-Prostaglandinen oder zu Zwischenprodukten, wie HETE (12L-Hydroxy-5,8,10,14-eicosatetraensäure) oder zu Endoperoxiden, die vasoaktiv sind und die vermutlich Auswirkungen auf die Haut haben, wie ein Auslösen

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der hyperproliferativen Epidermisaktivität; vgl. z.B. J. L. Bern und M.W. Greaves, "Prostaglandin E^-effects on epidermal cell growth in vitro", Arch. Derm. Forsch., Bd. 251 (1974), S. 35 bis 41; D.S. Snyder und W. H. Eaglstein, "Topical indomethacin and sunburn", Brit. J. Derm., Bd. 90 (1974), S. 91 bis 93; D.S. Snyder und V.H. Eaglstein, "Intradermal antiprostaglandin agents and sunburn", J. Invest. Derm., Bd. 62 (1974), S. 47 bis 50; und M. E. Goldyne u. Mitarb., "Prostaglandin activity in human cutaneous inflammation: Detection by radio-immunoassay", Prostaglandins, Bd. 4 (1973)1 S. 737 bis 749. In diesem Zusammenhang wird auch auf S.L. Hsia, V.A. Ziboh und D.S. Snyder, "Naturally occurring and synthetic inhibitors of prostaglandin synthetase of the skin", Prostaglandin Synthetase Inhibitors (1974), S. 35I bis 361,

verweisen. Vermutlich sind diese mit der Prostaglandinbiosynthese zusammenhängenden Wirkungen wichtige Komponenten von vielen dermatopathologischen Erscheinungen, so daß Arzneistoffe, die bei dieser Biosynthese angreifen von Wert für die klinische Besserung derartiger Erkrankungen sein sollten.

Es gibt eine Reihe von Verbindungen oder Mitteln auf Nichtsteroidbasis, die ebenfalls entzündungshemmende Wirkungen zeigen. Von vielen dieser Wirkstoffe wird angenommen, daß sie den Prostaglandinsynthetase-Enzymkomplex, der in der normalen Haut vorhanden ist und der für die vorerwähnten biosynthetischen Vorgänge notwendig ist, hemmen. In der Regel sind diese Arzneistoffe relativ frei von unerwünschten Nebenwirkungen. Beispiele für derartige Nichtsteroidverbindungen sind Acetylsalicylsäure, Indomethacin, Suprofen, Cliprofen und Ä'thyl-5-p-chlorbenzoyl-i ,4-dimethylpyrrol-2-acetat.

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Im Verlauf von Untersuchungen an experimentell hervorgerufenen Entzündungen wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß durch eine topische Behandlung mit einer Kombination aus bestimmten entzündungshemmenden Steroid- und Nichtsteroidarzneistoffen überraschenderweise eine verbesserte Hemmung von Entzündungen erreicht wird, als dies bei einer alleinigen Verwendung dieser Arzneistoffe der Fall ist. Dies heißt, daß entweder die kombinierte Verwendung der Arzneistoffe, die bei getrennter Anwendung nicht wirksam sind, die Wirkung hervorruft oder daß durch die kombinierte Verwendung eine raschere und nachhaltigere Besserung eintritt als dies bei Einsatz eines dieser Arzneistoffe allein der Fall ist. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, daß bei der kombinierten Verwendung dieser Arzneistoffe im Vergleich zur Verwendung der einzelnen Arzneistoffe die gleiche Wirkung bereits bei geringeren Konzentrationen eintritt. Vermutlich ist diese Wirkung darauf zurückzuführen, daß die beiden Arzneistoffe die Entzündung in verschiedener Weise beeinflussen. Insbesondere im Fall von UV-induzierten Erythemen werden durch Kombinationen der beiden Arten von Arzneistoffen bei geringen Konzentrationen, bei denen einer dieser Arzneistoffe allein nur eine geringe oder minimale Wirkung aufweist, signifikante therapeutische Wirkungen (Besserung des Zustande) erreicht. Die erfindungsgemäßen kombinierten Arzneipräparate mit einem Steroid- und einem Nichtsteroidarzneistoff können auch zur Behandlung einer Reihe von dermatologischen Störungen, bei denen eine Entzündung beteiligt ist, angewendet werden.

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Beispiele für derartige Erkrankungen sind Psoriasis, Ekzeme, Kontaktdermatitis und atopische Dermatitis. Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate können auch bei Entzündungen verwendet werden, die zusammen mit thermischen oder chemischen Verbrennungen sowie bei Sonnenbrand auftreten. Ferner eignen sie eich beispielsweise zur Behandlung von Windelekzemen, InsektenbißentZündungen, Zahnfleischentzündungen und Pruritus. Offensichtlich spricht diese Therapie auch bei Erkrankungen unter Blasenbildung, insbesondere solche, die durch Acantholyse gekennzeichnet sind^und bei anderen Zuständen mit Bläschenbildung, besonders gut an.

Gegenstand der Erfindung sind somit topisch anzuwendende Arzneipräparate zur Behandlung von entzündlichen Zuständen der Haut. Die erfindungsgemäßen Arzneipräparate enthalten in einem pharmakologisch verträglichen, topischen Trägerstoff eine Kombination aus einem entzündungshemmenden Corticosteroid und einem entzündungshemmenden, als Inhibitor der Prostaglandinsynthetase wirkenden Nichtsteroidwirkstoff aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Hydratropasäurederivate, Pyrazolonderivate, Fenaminsäurederivate, aroylsubstituierte Pyrrole und substituierte Arylacetohydroxamsäuren.

Die topisch anzuwendenden, entzündungshemmenden Corticosteroide lassen sich allgemein in halogenierte und nicht halogenierte Verbindungen einteilen. Beispiele für entsprechende nicht halogenierte Corticosteroide sind Hydrocortison und dessen 17- und

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21-Ester, wie 21-Acetat und 17-Butyrat, sowie Desonid. Beispiele für entsprechende halogenierte Steroide sind Dexamethason, Triamcinolon-acetonid, Fluocinolon-acetonid, Fluocinonid und Betamethason-17-valerat.

Beispiele für Hydratropasäurederivate, die als entzündungshemmende Inhibitoren der Prostaglandinsynthetase auf Nichtsteroidbasis in den erfindungsgemäßen Präparaten enthalten sein können, sind Suprofen, Cliprofen, Cicloprofen, Fenoprofen, Plurbiprofen, Ibuprofei^Ketoprofen, Naproxen und Pirprofen. Phenylbutazon ist ein Beispiel für Pyrazolonderivate, während Flufenaminsäure und Mefenaminsäure Beispiele für entsprechende Fenaminsäurederivate sind. Beispiele für aroylsubstituierte Pyrrole sind Tolmetin sowie andere aus den US-PSen 3 752 826 und 3 721 680 bekannte Verbindungen. Beispiele für entsprechende substituierte Arylacetohydroxamsäureo' sind Bufexemac und andere aus der US-PS 3 ^79 396 bekannte Verbindungen.

Mit den erfindungsgemäßen Präparaten lassen sich entzündliche Zustände der Haut durch eine topische Anwendung auf die befallene Fläche behandeln.

Die Wirkstoffkonzentrationen in den Präparaten hängen von den verwendeten Verbindungen und vom Trägerstoff ab. Bei der Verwendung von Triamcinolon-acetonid (TA) in Propylenglykol/ Äthanol (50:50 Gewichtsprozent) soll die TA-Konzentration

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etwa 0,01 bis 0,5 und vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 0,1 Prozent betragen. Für viele der topischen Corticosteroide wurde ein Äquivalenzbereich festgestellt. Dies ist dem Fachmann geläufig und läßt sich nach bekannten Verfahren feststellen. Beispielsweise wurde von der folgenden Äquivalenz berichtet: Hydrocortison 1 Prozent ; Prednisolon und Hydrocortamat 0,5 Prozent; Dichlorison und Methylprednisolon 0,25 Prozent; Fludrocortison, Dexamethason und Triamcinolon-acetonid 0,1 Prozent·, Flurandrenolon-acetonid 0,05 Prozent; Fluocinolon und Fluorometholon 0,025 Prozent. Neuere Untersuchungen lassen darauf schließen, daß die äquipotentielle Stärke von Triamcinolon-acetonid, Fluocinolon-acetonid und Flurandrenolonacetonid etwas niederiger als die vorgenannten Näherungswerte liegt.

Bei Verwendung von Suprofen als Nichtsteroidwirkstoff liegt

im allgemeinen
dieses/in Propylenglykol/Äthanol als Trägerstoff in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Prozent und vorzugsweise von etwa 2 bis 5 Prozent vor. Bei Verwendung von anderen entzündungshemmenden Nichtsteroidwirkstoffen kann jedoch davon abgewichen v/erden. V/ie bereits angedeutet, können geringere oder höhere Konzentrationen für unterschiedliche Arzneistoffe und für andere Träger- oder Abgabesysteme angezeigt sein.

Zusätzlich zu den vorerwähnten flüssigen Trägerstoffen kann der topische Trägerstoff als auch Creme, Lotion, Gel oder als

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andere zur topischen Anwendung geeignete Form vorliegen. Es wurde ferner festgestellt, daß entzündliche Zustände der Haut wirkungsvoll behandelt werden können, wenn man gleichzeitig eine Therapie mit getrennten topischen Präparaten vornimmt, die das entzündungshemmende Corticosteroid einerseits und den entzündungshemmenden, die Prostaglandinsynthetase hemmenden Nichtsteroidwirkstoff andererseits enthalten. Gemäß dieser Ausführungsform werden beide Präparate im wesentlichen gleichzeitig d.h. direkt nacheinander, auf die Haut aufgebracht. Die Reihenfolge der Anwendung der Arzneistoffe ist nicht entscheidend. Vorzugsweise werden jedoch zwei miteinander verträgliche Trägerstoffe verwendet.

Im allgemeinen wird die Behandlung durchgeführt, indem man das Präparat oder die Präparate etwa 1- bis 4 mal täglich auf die befallene Fläche aufbringt, bis die Entzündung beseitigt ist. Die Behandlungsdauer hängt vom Erkrankungsgrad ab. Die Behandlungsdauer ist bei Verwendung von Kombinationspräparaten und bei gleichzeitiger Anwendung von getrennten Präparaten mit den einzelnen Wirkstoffen etwa gleich lang.

Nachstehend sind Beispiele für typische Kombinationspräparate angegeben. Soweit keine besonderen Angaben gemacht sind, beziehen sich in der ganzen Beschreibung alle Mengenangaben auf das Gewicht.

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A. Topische Cremes (Öl-in-Wasser-Emulsion)

Konzentrationsbereich(bezogen Bestandteile auf das Gewicht)

Steroidwirkstoff 0,01 bis 5,0

entzündungshemmender

Nichtsteroidwirkstoff (NSAIA) 0,5 bis 10,0

Mineralöl 3,0 bis 10,0

Cetylalkohol 1,0 bis 5,0

Isopropylmyristat 1,0 bis 5»0

Polyoxyäthylen (20)-stearat 1,0 bis 5,0

Propylenglykol 1,0 bis 60,0

butyliertes Hydroxyanisol . 0 bis 0,1

Benzoesäure 0,01 bis 0,5

Natriumedetat 0,001 bis 0,1

gereinigtes Wasser ad 100

In diesen Cremes auf der Basis einer Öl-in-Wasser-Emulsion kann der Cetylalkohol ganz oder teilweise durch andere Fette oder Wachse ersetzt werden, beispielsweise durch Stearylalkohol, Glycerylmonostearat, Walrat und weißes Petrolatum. Anstelle von Mineralöl und Isopropylmyristat können andere erweichende Mittel verwendet werden, beispielsweise Isopropylpalmitat, Squalen und Hexadecylalkohol. Anstelle von Polyoxyäthylen (20)-stearat können andere grenzflächenaktive Mittel, wie Polyoxyathylenderivate, Sorbitanmonoester, Polysorbate mit entsprechenden HLB-Werten und andere übliche pharmakologisch verträgliche

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grenzflächenaktive Mittel verwendet werden. Beispiele für weitere Kolösungsmittel, die anstelle oder zusammen mit Propylenglykol verwendet werden können, sind Glycerin, 1,2,6-Hexantriol und flüssige Polyäthylenglykole (3OO;4OO). Anstelle von Benzoesäure können als Konservierungsmittel beispielsweise p-Hydroxybenzoesäuremethyl- und/oder-propylester oder Sorbinsäure verwendet werden. Beispiele für Antioxidantien, die anstelle von butyliertem Hydroxyanisol verwendet werden können, sind butyliertes Hydroxytoluol, Citronensäure und Propylgallat. Anstelle von Natriumedetat können als chelatbildende Mittel beispielsweise Calciumdinatriumedetat und Äthylendiamintetraessigsäure (EDTA) verwendet werden.

Nachstehend wird ein typisches Verfahren zur Herstellung der erläuterten topischen Cremes angegeben: ölphase;

In einem auf 80 bis 90⁰C erwärmten Behälter (Glasverkleidung oder Korrosionsbeständiger Stahl) wird Mineralöl in Isopropylmyristat geschmolzen und gelöst. Anschließend werden die öllöslichen Bestandteile, wie butyliertes Hydroxyanisol und ein Teil des grenzflächenaktiven Mittels sowie alle im Präparat vorgesehenen Fette oder Wachse zugegeben. Anschließend wird unter Rühren weiter erwärmt, bis eine gleichmäßige Lösung/Schmelze erhalten wird.

Wäßrige Phase:

In einem entsprechenden Behälter wird das Wasser auf 80 bis

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90°C erwärmt. Anschließend wird die Benzoesäure gelöst und das Propylenglykol und der Rest des grenzflächenaktiven Mittels unter gründlichem Vermischen zugegeben.

Emulgierung:

Bei 80 bis 90⁰C wird die wäßrige Phase zur Ölphase gegeben und ausreichend lang bewegt, um eine vollständige Vermischung zu gewährleisten. Anschließend wird zum Erstarrungspunkt abgekühlt und Wasser bis zum Erreichen des vorgesehenen Gewichts zugegeben.

Einverleiben der Wirkstoffe:

Der entzündungshemmende Nichtsteroidwirkstoff kann als fein verteiltes zerkleinertes Pulver oder als Lösung in einem der Trägerstoffe einverleibt werden. In ähnlicher Weise kann der Steroidwirkstoff als fein verteilte Suspension oder als Lösung in einem entsprechenden Trägerstoff, wie Propylenglykol, einverleibt werden.

Im allgemeinen verstärken die nachstehenden Kombinationen von molekularen Formen der Wirkstoffe die biologische Wirksamkeit der Präparate.

a) Steroid plus NSAIA (entzündungshemmender Nichtsteroid-Wirkstoff) sind beide im Träger in gelöster Form vorhanden.

b) Der Steroidwirkstoff ist gelöst und der entzündungshemmende Nichtsteroidwirkstoff liegt in Suspension im

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c) Der entzündungshemmende Nichtsteroidwirkstoff liegt in Lösung und der Steroidwirkstoff in Suspension im Träger vor.

d) Der Steroidwirkstoff und der Nichtsteroidwirkstoff liegen teilweise in Lösung und teilweise in Suspension vor.

B. Lösungen

Es lassen sich flüssige Präparate zur topischen Anwendung herstellen, bei denen beide entzündungshemmenden Wirkstoffe in Lösung vorliegen. Diese Präparate können entweder hauptsächlich wäßriger oder hauptsächlich organischer Natur sein, wobei pharmakologisch verträgliche Lösungsmittel verwendet werden. Dabei werden die Lösungsmittel und die speziellen entzündungshemmenden Mittel in den Präparaten aufeinander abgestimmt. Gegebenenfalls kann auch ein stabilisierendes System vorhanden sein, um die chemische Beschaffenheit der entzündungshemmenden Wirkstoffe aufrecht zu erhalten. Nachstehend ist die allgemeine Zusammensetzung derartiger Präparate erläutert:

Konzentrationsbereich (bezogen Bestandteile auf das Gewicht)

Sterodiwirkstoff 0,01 bis 5,0

NSAIA 0,5 bis 10,0

Stabilisator en) 0,0 bis 0,2

Lösungsmittel ad 100

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Das Lösungsmittelsystem kann eines oder mehrere zur topischen Verabreichung geeignete Lösungsmittel enthalten, beispielsweise niedere Alkohole, wie Äthanol oder Isopropanol, Glykole, wie Propylen-, Äthylen- und Propylenglykole (bei Raumtemperatur flüssig), weitere organische Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 1,2,6-Hexantriol und Butandiol sowie andere flüssige Lösungsmittel, die mit Wasser ganz oder teilweise mischbar sind. Das Stabilisatorsystem setzt sich hauptsächlich aus einem Antioxidationsmittel, wie butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol, Propylgallat und anderen wirksamen und für die topische Anwendung geeigneten Verbindungen, und einem Metall-Chelatbildner, wie Natriumedetat, Mono-Di- oder Trinatriumedetat EDTA, Calciumdinatriumedetat und andere wirksame und zur topischen Anwendung geeignete Chelatbildner, zusammen.

Zur Herstellung derartiger Lösungen von entzündungshemmenden Mitteln werden im allgemeinen in an sich üblicher Weise die festen Bestandteile im Hauptlösungsmittel unter Verwendung eines entsprechenden Behälters (mit Verkleidung aus Glas oder korrosionsbeständigem Stahl) und unter Verwendung von Mischern gelöst. Die erhaltenen Lösungen können zur Entfernung von Fremdmaterial anschließend filtriert werden. Schließlich werden sie mit dem Kolösungsmittel und/oder dem Hauptlösungsmittel unter Anwendung herkömmlicher Maßnahmen,um den Verdampfungsverlust an Lösungsmittel möglichst gering zu halten, auf das endgültige Gewicht gebracht.

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C. Gele

Die vorstehend erwähnten Lösungen lassen sich auf die nachstehend beschriebene Weise unter Verwendung von gelbildenden Mitteln, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Carbomerpolymerisate und Kombinationen dieser Mittel, zu halbfesten Präparaten (Gelen) verarbeiten.

Konzentrationsbereich (bezogen

Bestandteile	auf das Ge	!Wicht;
Steroidwirkstoff	0,01	bis 5,0
NSAIA	0,5	bis 10,0
Alkohol	10,0	bis 70,0
Kolösungsmittel	0	bis 80,0
gelbildendes Mittel	0,5	bis 5,0
gereinigtes Wasser		ad 100

Das gelbildende Mittel, Os.B. Hydroxypropylcellulose) wird ohne Bewegung zur Lösung des Wirkstoffs im Lösungsmittelsystem gegeben, wobei Klumpenbildung oder ein übermäßiger Einschluß von Luft vermieden wird. Dazu wird ein mit Glas oder korrosionsbeständigem Stahl ausgekleideter Behälter verwendet.

D. Salben

Salben (mit Wasser mischbar oder nicht mischbar) lassen sich beispielsweise folgendermaßen herstellen:

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Konzentrationsbereich Bestandteile (bezogen auf das Gewicht)

Steroidwirkstoff 0,01 bis 5,0 %

NSAIA 0,5 bis 10,0 %

grenzflächenaktives Mittel 0 bis 5*0 %

Lösungsmittel 1,0 bis 20 %

weißes Petrolatum ad 100

Typischerweise wird die Salbe hergestellt, indem man das weiße Petrolatum in einem entsprechenden.Behälter (mit Glas oder korrosionsbeständigem Stahl ausgekleidet) bis zum Erreichen des fluiden Zustands erhitzt und die Wirkstoffe in eine der nachstehend angegebenen Formen zugibt: a) Eine Suspension in fein gepulvertem, zerkleinertem Zustand, b) Lösung in einem Lösungsmittelsystem aus Lösungsmitteln, die Propylenglykol, Polyäthylenglykol 300, Polyäthylenglykol 400 oder PoIyäthylenglykol 15^0 allein oder zusammen mit 1,2,6-Hexantriol,

enthalten Propylenearbonat oder anderen derartigen Lösungsmitteln/.Darin werden entweder einer oder beide der entzündungshemmenden Wirkstoffe gelöst. Das Petrolatum kann mit entsprechenden öllöslichen grenzflächenaktiven Mitteln, wie hydroxyliertes Lanolin, äthoxyliertes Lanolin oder Polyoxyäthylenester_} versetzt werden, um die Salbe mit Wasser mischbar zu machen. Werden keine derartigen grenzflächenaktiven Mitteln zugesetzt, so erhält man eine mit Wasser nicht mischbare Salbe.

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0,01	bis	1,0
0,5	bis	10,0
0	bis	99Λ9
0	bis	99 Λ9

E. Pulver -

Auf die nachstehend angegebene Weise lassen sich typische pulverförmige Präparate herstellen:

Konzentrationsbereich Bestandteile (bezogen auf das Gewicht)

Steroidwirkstoff NSAIA Talkumpulver Maisstärke

Die Steroid- und Nichtsteroidwirkstoffe werden mit dem Talkumpulver und/oder der Maisstärke vermischt, wobei der letztgenannte Trägerstoff in geometrischer Progression zugesetzt wird, bis das gesamte Gemisch gleichmäßig vermischt ist. Dazu wird ein glasverkleideter Behälter oder ein Behälter aus korrosionsbeständigem Stahl und eine entsprechende Mischvorrichtung verwendet. Eine Teilchengrößenverteilung der entzündungshemmenden Wirkstoffe im Bereich von 5 bis 25 p- wird bevorzugt, um die Bildung eines homogenen Gemisches zu erleichtern.

F. Aerosol

Als Träger für die erfindungsgemäßen Arzneipräparate können verschiedenartige Aerosole verwendet werden. Diese können je nach verwendetem Treibmittel und Konzentrat variieren, wie es dem Fachmann an sich geläufig ist. Nachstehend wird eine allgemeine Vorschrift zur Herstellung eines rasch brechenden alkoholischen Schaums angegeben:

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Bestandteile	- Yf-	2721831 Konzentrationsbereich (bezogen auf das Gewicht)	bis bis	2,5 2,5
Konzentrat
äthoxylierter Cetylalkohol	Lanolinalkohol	0,5 0,5

zerkleinerter, entzündungshemmender Steroidwirkstoff

zerkleinerter, entzündungshemmender Nichtsteroidwirkstoff Äthanol (USP)
destilliertes Wasser

0,01 bis 5,0

0,5 bis 10,0

30,0 bis 90,0

8,49 bis 50,0

Endprodukt

Konzentrat

Treibmittel 12/114, 40:60

80,0 bis 95,0 5,0 bis 20,0

Die entzündungshemmenden Mittel werden im Äthanol/Wasser-Lösungsmittelsystem zusammen mit dem Cetylalkohol und dem Lanolinderivat gelöst oder dispergiert. Gegebenenfalls kann ein Konservierungsmittel, beispielsweise Hyamine 1622, zugesetzt werden. Anschließend wird das Konzentrat mit dem Treibmittel nach an sich üblichen Verfahren durch Abfüllung in der Kälte oder durch Abfüllung unter Druck vermischt.

G. Imprägniertes Heftpflaster

Gemäß dem Verfahren der US-PS 3 632 740 läßt sich ein mit der entzündungshemmenden Wirkstoffkombination imprägniertes Heftpflaster herstellen. Der entzündungshemmende Nichtsteroidwirkstoff kann ähnlich wie der Steroidwirkstoff in Lösung in

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- 18Γ-

einem entsprechenden organischen Lösungsmittel zugesetzt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispieli

Es werden die Wirkungen eines SteroidarzneiStoffs, Triamcinolonacetonid (TA), eines entzündungshemmenden, die Prostaglandinsynthetase hemmenden Nichtsteroidarzneistoffs, p-(2-Thenoyl)-hydratropasäure, Suprofen (S) sowie einer Kombination der beiden Arzneistoffe (TA/S) untersucht. Die Wirkung von ausgewählten Präparaten auf eine durch topisches Aufbringen von Arachidonsäure hervorgerufene Hautentzündung wird bestimmt. Zusätzlich zu der Entzündung wird auch die proliferative Reaktion der mit Arachidonsäure behandelten Epidermis sowie die entsprechende Wirkungen der Arzneipräparate festgestellt.

Folgende Präparate werden verwendet:

Menge (bezogen
Präparat Nr. auf das Gewicht) Bestandteil Wirkung

I 0,1 Triamcinolon- entzündungshem-

acetonid mender Steroidarznei stoff

5 Suprofen NSAIA

Propylenglykol/-Äthanol (50/50 Volumteile) Träger

II 0,1 Triamcinolon- entzüüdungs-

acetonid hemmender

Steroidarzneistoff

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Menge (bezogen
Präparat Nr. auf das Gewicht) Bestandteil Wirkung

Propylenglykol/ Äthanol (50/50) Träger

III 5 Suprofen NSAIA

Propylenglykol/ Äthanol (50/50) Träger

IV Propylenglykol/

Äthanol (50/50) Placebo (Träger)

Um die Wirkungen der Präparate I bis IV auf durch Arachidonsäure induzierte Erytheme festzustellen, wird den einzelnen Präparaten (zusätzlich zu den vorgenannten Bestandteilen) jeweils 1 Gewichtsprozent Arachidonsäure einverleibt.

Durch einmalige tägliche Verabreichung von 0,025 ml der vorgenannten Arachidonsäure enthaltenden Präparate I bis IV an 4 aufeinanderfolgenden Tagen werden Erytheme und die Hyperproliferation der Ohrhaut beim' Meerschweinchen hervorgerufen. Die sich ergebenden Erytheme werden 2 mal täglich (4 und 7 Stunden nach der Arzneistoffanwendung) an den ersten 4 Tagen und um 9 Uhr vormittags am 5· Tag unter Zugrundelegung einer Bewertungsskala von 0 bis 3 (0 = kein Erythem, 1 = leichtes Erythem, 2 = mäßiges Erythem und 3 = intensives Erythem) bewertet. Während der ganzen Untersuchung wird tritiertes Thymidin,

H-TdR, ein radioaktiv markierter DNA-Vorlaufer, verabfolgt, so daß nach der Behandlung an 4 Tagen eine quantitative Bestimmung der proliferativen Aktivität erfolgen kann. Die Gewebe werden am 5· Tog zur Bestimmung der Radioaktivität in Lösung gebracht. Da ein für DNA spezifischer markierter Vorläufer ver-

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wendet wird, erlaubt die Radioaktivität, ausgedrückt als Zerfälle pro Minute pro 6 mm ausgestanztem behandeltem Hautiück (DPM/3O mm ) einen relativen Vergleich der proliferativen Aktivitäten.

Bei diesen Tierversuchen läßt sich feststellen, daß die Arzneistoffkombination von I die Erythembildung und die proliferative Reaktion besonders wirkungsvoll unterdrückt. Das Präparat, das nur den Nichtsteroidarzneistoff enthält, hat eine gewisse Wirkung, während das Präparat mit dem Steroidarzneistoff allein nicht wirksam zu sein scheint. Die entsprechenden Daten sind in Tabelle I zusammengestellt.

	I	Tabelle	1	III	IV
Präparat	10	II		10	10
Anzahl der Meerschweinchen	10

proliferative

Reaktion 1443±168 4684±416 4076-632 5083^794

Erythem (9 Ablesungen, kumulativ)	6	,00	20	,70	11	,35	21,	33
Erythem (Mittelwert)	0	,67	2	,30	1	,26	2,	37

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- afar

Beispiel 2

In den Präparaten von Beispiel 1 wird anstelle von Suprofen 2 Prozent Cliprofen (C) verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

	Tabelle	II	TA (II)	C (III)	Placebo (IV)	22,3
Präparat	C/TA (I)	10	10	10	2,48
Anzahl der Meer schweinchen	10	7497+980		4803-711 693O±47O
proliferateve Reaktion	3083^604	15,0	8,6
Erythem (9 Ablesungen, kumulativ)	1,7	1,66	0,95
Erythem (Mittelwert)	0,47

Beispiel 3

In den Präparaten von Beispiel 1 wird, anstelle von Suprofen 2 Prozent Äthyl-5-p-chlorbenzoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat (E) und anstelle des 5O:5O-Gemisches aus Propylenglykol und Äthanol ein Gemisch aus 61,25 Volumprozent DMSO und 38,75 Volumprozent Propylenglykol als Trägerstoff verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

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Präparat

Anzahl der Meerschweinchen

proliferative Reaktion

Erythem

(9 Ablesungen,

kumulativ) Erythem
(Mittelwert)

Tabelle III

E/TA (I)

10

4497+411

12,5

1,39

10

TA (II) E (III) Placebo (IV)

1,93

10 10

5646±780

17,0 1,89

19,9

2,21

Beispiel 4

2 Cremepräparate mit einem Gehalt an Suprofen bzw. Triamcinolonacetonid wurden bei alleiniger und gemeinsamer Verwendung getestet , um ihre Wirkung auf die durch Arachidonsäure verursachten Veränderungen der Haut bei Meerschweinchen festzustellen.

Unter Verwendung einer Modifikation des Verfahrens der Beispiele 1 bis 3 werden die Wirkungen in der Cremebase "A" und 0,1 Gewichtsprozent Triamcinolon-acetonid in der Cremebase "B" auf durch Arachidonsäure verursachte Veränderungen der Haut bei Meerschweinchen untersucht. In beiden Präparaten liegen die Wirkstoffe als Dispersionen vor. Die Zusammensetzung der Cremegrundlagen (Cremebasen) ist nachstehend angegeben.

Cremebase "A"

Sorbinsäure Isopropylmyristat Polyäthylen (20)-stearyläther

Polyäthylen (2)-stearyläther

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% Gewicht/Gewicht

0,2 10,0 2,625 0,375

Cremebase "A" (Forts.) % Gewicht/Gewicht

Spermwachs 5,0

Cetylalkohol 2,5

Propylenglykol 5*0

Glycerylstearat 10,0

gereinigtes Wasser ad 100,0

Cremebase "B

Glycerylstearat 9,44

Walrat 5,56

Cetalalkohol 2,22

Isopropylpalmitat 2,22

Polysorbat 60 . 3,33

Propylenglykol 15,0 gereinigtes Wasser ad 100,0

Zur Bestimmung der Aktivität dieser Cremes werden die Ohren von 50 Meerschweinchen 1 mal täglich an 4 Tagen mit einer Lösung von 1 Gewichtsprozent Arachidonsäure (AA) in einem Gemisch aus Propylenglykol und Äthanol (PG/EtOH, 1:1 Gewichtsteile) behandelt, wobei die jeweils gegenüberliegenden Ohren der einzelnen Tiere nur mit dem PG/EtOH-Träger behandelt werden. Innerhalb von 30 Minuten werden 0,05 cm der zu untersuchenden Cremes leicht auf die mit AA behandelten Ohren aufgebracht. In sämtlichen Fällen werden die gegenüberliegenden mit PG/EtOH behandelten Ohren mit der entsprechenden Cremegrundlage (ohne Arzneistoff) behandelt. Diese Untersuchung dient dazu, um die Wirkungen der Behandlung mit/5prozentiger Suprofen-Creme, (2) 0,1pr'ozentiger Triamcinolon-acetonit-Creme; (3) der gleichzeitigen Behandlung mit Suprofen- und Triamcinolon-acetonid-

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Creme,(4) " inaktiver Suprofen-Cremegrundlage, und (5) inaktiver Triamcinolon-acetonid-Cremegrundlage festzustellen. Diese Versuchsgestaltung ist in Tabelle IV angegeben.

Tabelle IV Versuchsgestaltung Gruppe N Arachidonsäure-Ohr PG/EtOH

I 10 5 % S-Creme Cremebase A

II 10 0,1 % TA-Creme Cremebase B

III* 10 0,1 % TA + 5 % S-Creme Cremebase B + A

IV 10 Cremebase A Cremebase A

V 10 Cremebase B Cremebase B

* In dieser Gruppe wird die Hälfte der Tiere mit TA und anschließend mit S behandelt, während bei der anderen Hälfte die umgekehrte Behandlungsreihenfolge erfolgt. Die Werte werden durch diese Umkehr nicht beeinflußt, so daß diesbezüglich keine weitere Diskussion erfolgt.

* * Cremebase A = Suprofen-Träger

Cremebase B -- Triaracinolon-acetonid-Träger

Während der gesamten 4-tägigen Behandlungsdauer wird den Tieren 3 mal täglich H-Thymidin injiziert. Die Erytheme werden an den ersten 4 Tagen um 13 Uhr und um 16 Uhr und am 5· Tag um 9 Uhr mit den Bewertungsziffern 0 bis 3 bewertet. Nach der letzten Erythembewertung werden die Tiere getötet. Sodann werden von der Mitte der behandelten Stellen kreisförmige Stücke von 6 mm

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Durchmesser der dorsalen Haut entfernt und zur Bestimmung der Radioaktivität (DPM/6 mm Stanzstück) in Lösung gebracht. Das Gesamterythem wird für jede Gruppe bestimmt, indem man die durchschnittliche Erythembewertung als Funktion der Zeit aufträgt und die Flächen unterhalb der Kurven mißt. Somit werden

die Gesamterytheme in "cm " Tabelle V zusammengestellt.

die Gesamterytheme in "cm " angegeben. Die Ergebnisse sind in

Tabelle V

Gesamtaufnahme von H-TdR und durch AA hervorgerufenes Gesamterythem. Wirkungen von entzündungshemmenden Cremepraparaten.

Gesamterythem Material N DPM-SA (cm²) Erythem

AA/5% S-Creme _1Q 4311±439 55,4 _{+ 4>5}

Pl ac eb o/Cr em e-

base A 5419^547 51,0

1% AA/0,1% TA-Creme 4583-812 47,7

Placebo/Creme- ¹⁰ +11,6

base B 5506±1092 42,6

1% AA/TA-Creme +

S-Creme 4096^439* 43,9

Placebo/Creme- ¹⁰ - 1,9

basen A+B 5834^662 45,8

1% AA/Creme-

base A 7279^24 50,3

Placebo/Creme- ⁸** +9,0

base A 5460±771 41,3

1% AA/Creme-

base B 7ΐ24ίΐ318 62,6

Placebo/Creme- ¹⁰ +20,6

base B 5241-1019 41,9

* Nur diese Gruppe unterscheidet sich signifikant von den mit Placebo/Cremebasen behandelten gegenüberliegenden Ohren (t = 2,674, ρ <0,05)

^P 709847/1124

** 2 Tiere sterben während der Versuchsdauer an Infektionen der Atmungswege, die mit der Untersuchung nichts zu tun haben.

Bei dieser Untersuchung ergeben sich für die Werte für Erythem, Ödem und ^H-TdR-Aufnähme größere Variationen als in den Beispielen 1 bis 3· Offenbar können die Cremeträgerstoffe selbst oder die Anwendungsverfahren eine Zunahme des *H-TdR-Einbaus hervorrufen. Trotz dieser Variationen sind bestimmte Tendenzen ersichtlich. Das stärkste Erythem tritt bei den mit den beiden Trägern (A oder B) behandelten Gruppen und bei der mit der TA-Creme behandelten Gruppe auf. Sowohl bei der Behandlung mit der S-Creme und der gleichzeitigen Behandlung mit den S/TA-Cremes ergibt sich die geringste Erythembildung, v/obei der Wert im letztgenannten Fall am günstigsten ist. Alle mit Placebo/Cremebase behandelten Ohren zeigen eine stärkere Erythembildung als es, gemessen an den vorhergehenden Untersuchungen, für ein inaktives Placebo zu erwarten ist.

Die durch AA hervorgerufene ^H-TcLR-Aufnahme ist bei den mit den Cremebasen A und B behandelten Gruppen deutlich höher (7279±724 bzw. 7124±1318 DPM). Ferner besteht in den Aufnahmewerten bei den anderen drei Gruppen eine offensichtliche Tendenz mit den geringsten DPM-Werten für die S/TA-Cremes, mittleren Werten für die S-Creme und den höchsten Werten für die TA-Creme. Obgleich bei allen drei Behandlungen mit den aktiven Cremes geringere DPM-Werte im Vergleich zu den gegenüberliegenden mit

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Placebo/Cremebase behandelten Ohren resultieren, ergibt nur die gleichzeitige Behandlung mit S- und TA-Cremes eine statistisch siginifikante Verminderung (p <O,O5). Diese Daten und die Erythembewertungen sind in Tabelle II zusammengestellt.

Beispiel 5

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 4 wird ein Suprofen (S)-Gelpräparat, bei dem Suprofen in Lösung gebracht ist, allein oder zusammen mit einer 0,1prozentigen Triamcinolon-acetonid (TA)-Creme auf ihre Fähigkeit, die durch Arachidonsäure (AA) hervorgerufene Erytheinbildung zu unterdrücken,und auf ihre Aufnahme von tritiertem Thymidin (^H-TdR) untersucht. Der Versuchsverlauf ist in Tabelle VI zusammengefaßt. Die Zusammensetzung der TA-Creme ergibt sich aus Beispiel 4. Die Zusammensetzung des S-GeIs ist nachstehend angegeben.

	5prozentip;es Suprofen-	Gewicht/Gewicht	Placebo-Gel,
Bestandteile	GeI, %	5,0	% Gewicht/Gewicht
Suprofen		5,0	__—
Klucel HF		40,0	3,0
Propylenglykol		50,0	40,0
Äthanol (200 rein)		100,0	50,0
destilliertes Wasser	ad	ad 100,0

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Gruppe	N
I	10
II	10
III	10
IV	10
V	10

Tabelle VI Versuchsgestaltung

Arachidonsäure-Ohr PG/EtOH (Placebo)-0hr

5%iges S-GeI Gelträger

0,1%ige TA-Creme Cremeträger

S-GeI + TA-Creme Creme- + Gelträger

Gelträger Gelträger

Cremeträger Cremeträger

Aus Tabelle VII ergibt sich, daß die höchsten Werte für die %-TdR-Aufnahme beim Gelträger IV und beim Cremeträger V auftreten, d.h. 9407±666 DPM und 9904±925 DPM. Geringfügig niedrigere Werte ergeben sich beim 5prozentigen S-GeI (I) und bei der 0,1proζentigen TA-Creme (II), d.h. 8211±401 DPM bzw. 8628±807 DPM. Alle diese Werte sind signifikant höher als die Kontrollwerte für das gegenüberliegende Ohr (p<0,05).

Bei der Gruppe III (5prozentiges S-Gel/0,1prozentige Creme) ergibt sich die geringste ⁵H-TdR-Aufnahme (7417^863 DPM), die sich auch vom Kontrollwert des gegenüberliegenden Ohrs nicht unterscheidet (7529±348 DPM).

Die als Flächen unter den Reaktionskurven (Erythem als Funktion der Zeit) ausgedrückten Werte für das Gesamterythem stimmen mit den Ergebnissen für die H-TdR-Aufnähme überein, d.h. die Gruppen IV und V zeigen das größte Gesamterythem (57,4 bzw. 66,5 cm \ die Gruppen I, II und III zeigen eine geringere Reaktion (^yt0,0, ^7,1 bzw. -Ί6,5 cm ). Nach Subtraktion

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der Werte für die gegenüberliegenden Ohren ergeben sich in Gruppe III, der mit S-Gel/TA-Creme behandelten Gruppe^die

ο
geringsten Werte (0,13 cm ).

	Tabelle VII	Gesamterytheraen (cm²)	Erythem (A)
Materialien N	DPMiA t-Wert	40,0 16,1	25,9
5% S-GeI Q* Kontrolle	8211±401 _{5 480} 4702±508	47,1 23,2	23,9
0,1% TA-Creme q** Kontrolle	8628±807 j ₆^ 5828±389	46,5 45,2	0,13
S-Gel/TA-Creme _1Q Kontrolle	7417±863 _Oi119 7529±348	57,4 25,2	32,2
Gelträger ^q Kontrolle	9407±666 _{4 850} 5465±842	60,0 36,1	23,9
Cremeträger q* Kontrolle	9904±925 _3j229 6716±820

* Bei einem Tier ergibt sich ein herausfallender DPM-Wert

für das Kontrollohr. Dieses Tier wird daher nicht bewertet, * * Ein Tier geht während der Untersuchung aufgrund eines Atmungsversagens ein.

Beispiel 6

Die Wirkung einer Salbe, die eine Dispersion von Suprofen und Triamcinolon-acetonid enthält, auf durch Arachidonsäure hervorgerufene Hautreizungen bei Meerschweinchen wird untersucht. Man verfährt wie in Beispiel 4. Wie in Tabelle VIII angegeben, werden die Ohren der einzelnen Tiere jeweils mit

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0,025 ml Iprozentiger AA oder dem Träger (PG/EtOH) behandelt. Innerhalb von 15 Minuten nach dieser Behandlung werden die nachstehend angegebenen Salben (0,05 cur) leicht aufgebracht, wie in der vorstehenden Tabelle angegeben. Diese Behandlungen werden an 4 Tagen 1 mal täglich vorgenommen, wobei ständig *H-TdR verabfolgt wird.

Tabelle VIII

Gruppe	N	mit AA behandelte Ohrhaut	mit Träger behandelte Ohrhaut
I	10	5%ige Suprofen (S)-Salbe	Placebo-Salbe
II	10	0,1%ige Triamcinolon- acetonid (TA)-Salbe	Il ti
III	10	5%ige S/0,1%ige TA-Salbe	Il Il
IV	10	Placebo-Salbe	It ti
		Salben
D 5%iRf	i Suprofen-Salbe

5 % Suprofen	2,5 g	0,1%ige Triamcinolon-acetonid-Salbe	0,050 g	2,5 S
5 % Mineralöl	2,5 g	0,1 % Triamcinolon-acetonid	2,50 g	0,05 g
90 % weißes Petrolatum	45,0 g	2,5 % Mineralöl	47,45 g	2,50 g
94,9 % weißes Petrolatum	5%ige Suprofen-0,1%ige Triamcinolon-acetonid-Salbe	44,95 g
5 % Suprofen
0,1 % Triamcinolon-acctonid
2,5 % Mineralöl
89,9 % weißes Petrolatum

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4) Placebo-Salbe

Mineralöl 2,50 g

weißes Petrolatum 97,5 g

Die Erytheme werden bewertet und als Funktion der Zeit aufgetragen. Die Fläche unter den Reaktionskurven dienen als Maß für das Gesamterythem. Am 5· Tag werden auch Proben für die Radioaktivitätsbestimmung, als Anzeige für die ^H-TdR-Aufnähme gewonnen.

Wie sich aus Tabelle IX ergibt, ist bei den mit TA/S und S behandelten Gruppen die Gcsamterythembildung am geringsten (30,58 bzw. 351^-2 cm ). Sie ist vergleichsweise hoch bei den mit TA und Placebosalbe behandelten Gruppen (44,52

bzw. 45,94 cm ).

Die stärkste Unterdrückung der H-TdR-Aufnahme ergibt sich bei der mit der S/TA-Salbe behandelten Gruppe (2857±188 DHl). Die mit Placebosalbe, 5prozentiger S-Salbe und 0,1proζentiger TA-Salbe behandelten Gruppen zeigen höhere Werte für die ⁵H-TdR-Aufnähme (5357^2 DPM, 4881±1382 DPM bzw. 5609-606 DPM). Die mit der S/TA-Salbe behandelte Gruppe zeigt eine signifikant niedrigere Radioaktivität als die mit der Placebosalbe behandelte Gruppe, während die mit TA und S behandelten Gruppen sich nicht signifikant unterscheiden (Student t/Test, α = 0,05).

Insgesamt ergibt eich, daß eine Kombination von 5P^rozentiger S- und 0,1prozentiger TA-Salbe eine sehr starke Wirkung bei

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der Verminderung der durch topische Anwendung von AA verursachten Reaktionen hat.

Tabelle IX

Gesamterythem Material N DHI-SA t-Wert (cm^d) Erythem

5%ige S-SaIbe

₊ AA ₁₀ 488iii382 ^₉₇₀ 35,^2 ^₂₃

₁₀
Placebo 4O70±996 30,19

0,1%ige TA-

Salbe +AA _1Q 5609-606 ₂,852* ^5,94 14

Placebo 3595^615 ' 31,61

5%ige S/0,1#-

ige TA-Salbe _1Q 2857^8S __Q^₅₁ 30,58

Placebo 3148±55^ 26,65

Placebosalbe

₊ AA ₁₀ 5357^542 _5i358. 4A,52

Placebo 2464±292 30,06

* Signifikant höher als der Kontrollwert am gegenüberliegenden Ohr (p<0,05).

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Claims

Patentansprüche

1. Arzneipräparate zur topischen Behandlung von entzündlichen Zuständen der Haut, enthaltend in einem pharmakologisch verträglichen topischen Trägerstoff einen entzündungshemmenden, als Inhibitor der Prostaglandinsynthetase wirkenden Nichtsteroidarznei- stoff aus der Gruppe Acetylsalicylsäure, Hydratropasäurederivate, Pyrazolonderivate, Fenaminsäurederivate aroylsubstituierte Pyrrole und substituierte Arylacetohydroxamsäuren sowie ein topisch aktives entzündungshemmendes Corticosteroid, wobei die entzündungshemmenden Arzneistoffe in Mengen vorliegen, die ausreichen, um zusammen den entzündlichen Zustand zu bekämpfen.

2. Arzneipraparate nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als Corticosteroid Hydrocortison, Hydrocortison-21-acetat, Hydrocortison-21-butyrat, Desonid, Dexamethason, Triamcinolon-acetonid, Pluocinolon-acetonid, Fluocinonid oder Betamethason-17-valerat enthalten.

3. Arzneipraparate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Corticosteroid Triamcinolonacetonid enthalten.

4. Arzneipraparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hydratropasäurederivat Suprofen, Cliprofen, Cicloprofen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen oder Pirprofen enthalten.

5. Arzneipraparate nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als Pyrazolonderivat Phenylbutazon enthalten.

6. Arzneipraparate nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als Fenaminsäurederivat Flufenaminsäure oder Mefenaminsäure enthalten.

7. Arzneipräparate nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß sie als Pyrrol Tolmetin enthalten.

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8. Arzneipräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Arylacetohydroxamsäure Bufexe- mac enthalten.

9· Arzneipräparate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hydratropasäurederivat Suprofen enthalten.

10. Arzneipräparate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Hydratropasäurederivat Cliprofen enthalten.

11. Arzneipräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Pyrrol Äthyl-5-p-chlorbenzoyl-1,4-dimethylpyrrol-2-acetat enthalten.

12. Arzneipräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als topischen Trägerstoff ein Gemisch aus Propylenglykol und Äthanol enthalten.

13. Arzneipräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als topischen Trägerstoff ein Gemisch aus Propylenglykol und Dimethylsulfoxid enthalten.

14. Arzneipräparate nach Anspruch 12, gekennz ei chnet durch einen Gehalt an etwa gleichen Gewichtsmengen

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Propylenglykol und Äthanol als Trägerstoff und etwa 0,01 bis etwa 0,5 Gewichtsprozent Triamcinolon-acetonid.

15. Arzneipräparate nach Anspruch 12, gekennzeichnet

gleiche
durch etwa/Gewichtsmengen an Propylenglykol und Äthanol als Trägerstoff und durch einen Gehalt an etwa 0,5 bis 10 Gewichtsprozent Suprofen.

16. Arzneipräparate nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration etwa 0,05 bis 0,1 Gewichtsprozent beträgt.

17. Arzneipräparate nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration etwa 2 bis etwa 5 Gewichtsprozent beträgt.

18. Arzneipräparate nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich etwa 0,5 bis 10 Gewichtsprozent Suprofen enthalten.

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