DE3116029C2

DE3116029C2 -

Info

Publication number: DE3116029C2
Application number: DE3116029A
Authority: DE
Inventors: Ralph Raleigh N.C. Us Vinegar; Gerald Cary N.C. Us Wolberg
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1980-04-23
Filing date: 1981-04-22
Publication date: 1991-01-17
Also published as: NZ196883A; DE3116029A1; AU6971081A; IE811594L; IE51738B1; IL62696A0; GB2074858B; JPS56166118A; EP0038567B1; IT1170910B; DE3176462D1; IE51737B1; AU553680B2; EP0038567A1; DK179781A; CA1172168A; BE888525A; IL62696A; IE810891L; GB2074858A

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Adenosinanalogen gemäß An spruch 1 zur Behandlung von Arthritis.

In der US-PS 41 48 888 wird 3-Deazaadenosin, 4-Amino-1-β-D-ribofuranosyl- 1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin, als Virostatikum und antifocales Mittel be schrieben.

In der GB-A 40 447/78 wird 3-Deazaadenosin als Immunsuppressivum beschrie ben.

Überraschend wurde nunmehr gefunden, daß 3-Deazaadenosin auch eine ent zündungshemmende Wirkung besitzt und daher für die Behandlung von krankhaften Zuständen, die mit Entzündungen einhergehen, brauchbar ist.

Eine Krankheit, die mit einer Entzündung verbunden und für die daher ein entzündungshemmendes Mittel angezeigt ist, ist die Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis.

Die Erfindung betrifft dementsprechend die Verwendung von 3-Deazaadenosin zur Behandlung von Arthritis bei Menschen oder Tieren, wobei eine nicht toxische Menge von 3-Deazaadenosin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes desselben, verabreicht wird.

3-Deazaadenosin erwies sich als stark und langfristig wirksam. Es ist oral, systemisch und lokal wirksam. Es wurde gefunden, daß es sowohl sich entwickelnde als auch bestehende Adjuvans-Arthritis, ein Tiermodell von menschlicher rheumatoider Arthritis in Ratten, hemmt, und als besonders brauchbar für die Behandlung von akuter und chronischer rheumatoider Arthritis ist.

Der Mechanismus der entzündungshemmenden Wirkung von 3-Deazaadenosin ist derzeit nicht bekannt. Es ist nicht antipyretisch und hat per se keine analgetische Wirkung, gleicht in dieser Beziehung also steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten wie Prednisolon und Hydrocortison; wie diese bekannten Medikamente wirkt es bei vielen klinischen Syndromen schmerzlindernd durch Verringerung der Entzündung. 3-Deazaadenosin hemmt in vitro den Prostaglandinmetabolismus weder auf dem Lipoxygenase- noch auf dem Cyclooxygenase-Weg, ist also frei von den Nebenwirkungen, insbesondere gastrischen Schädigungen und Hemmung der Thrombozytenaggregation, wie sie bei Prostaglandinhemmern wie Aspirin auftreten. 3-Deazaadenosin ist auch frei von den Nebenwirkungen der entzündungshemmenden Steroide, und im Gegensatz zu Verbindungen wie Acetaminophen (Paracetamol) verursacht es in den verwendeten Tiermodellen keine Leber schäden.

Obwohl der Wirkmechanismus von dem des Aspirin verschieden ist, ist 3-Deazaadenosin dem Aspirin ähnlich, als es eine lange Wirkdauer (etwa 15 h) verbunden mit einer kurzen Halbwertzeit besitzt. Das 3-Deazaadenosin muß also relativ selten, z. B. zweimal täglich, verabreicht werden, und das Problem der morgendlichen Steifheit sowie der damit verbundenen Schmerzen und Verkrüppelungseffekte bei den Patienten kann verringert werden, im Gegensatz zu den kürzer wirkenden nichtsteroiden und steroiden entzündungshemmenden Mittel, welche diese Eigenschaft nicht besitzen. Aufgrund der von Aspirin, Salicylaten und Steroiden verschiedenen Wirkungsweise kann 3-Deazaadenosin ferner mit diesen Medikamenten kombiniert werden, um einen "Spareffekt" zu erzeugen, mit dessen Hilfe die benötigte Dosis dieser Medikamente, und somit die damit verbundenen Nebenwirkungen, verringert werden können. Ein weiterer Vorteil des 3-Deazaadenosin ist eine hohe therapeutische Breite, wobei es unwahrscheinlich ist, daß Probleme durch eine zufällige Überdosierung entstehen. Die hohe Wasserlöslichkeit stellt noch einen weiteren Vorteil dar.

Die zur Verringerung einer Entzündung benötigte 3-Deazaadenosin- Menge ist relativ gering und liegt zwischen etwa 0,1 bis 30 mg/kg täglich, insbesondere etwa 0,2 bis 5 mg/kg täglich, vorzugsweise etwa 0,3 bis 1 mg/kg täglich.

Da 3-Deazaadenosin bei chronischen und akuten, d. h. lang- und kurzfristigen Entzündungen wirkt, kann die Verbindung so lange verabreicht werden, wie die Entzündung andauert, was zwischen einigen Stunden und mehreren Jahren liegen kann.

Wird 3-Deazaadenosin als pharmazeutisch verträgliches Salz verabreicht, dann muß dieses ein nicht-toxisches Salz, am besten ein Säureadditionssalz sein. Geeignete Salze sind u. a. diejenigen der Salzsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfosäure, Methansulfosäure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsteinsäure, Succinsäure, Oxalsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, Isethionsäure, Glukuronsäure, Pantothensäure und der Lacto bionsäure.

Es ist zwar möglich, 3-Deazaadenosin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben (nachfolgend als "Wirkstoffe" bezeichnet) als Rohchemikalie zu verabreichen, vorzugsweise wird es jedoch in Form einer pharmazeutischen Zubereitung ange boten.

Eine pharmazeutische Zubereitung enthält einen Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger. Daß der Träger "verträglich" ist, bedeutet, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zubereitung vereinbar und für den Empfänger nicht schädlich ist. Die pharmazeutischen Zubereitungen können mit allen bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden, bei denen allen der Wirkstoff mit einem Trägerstoff ver einigt wird.

3-Deazaadenosin ist als entzündungshemmendes Mittel nicht nur oral und systemisch, sondern auch lokal wirksam, und es ist daher besonders für die örtliche Anwendung geeignet. Die Bezeichnung "örtlich" bedeutet hier die Verwendung des Wirkstoffes, der in einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthalten ist und an der erkrankten Stelle aufgetragen wird, um eine lokale Wirkung auszuüben.

Pharmazeutische Zubereitungen, die für die örtliche Anwendung geeignet sind, können in wasserfreier Form als Lotion, Gel, Spray, Aerosol, Badeöl oder vorzugsweise Salbe angeboten werden. "Salbe" schließt Zubereitungen (einschließlich Cremes) ein, die ölige, absobierende, wasserlösliche und emulsionsartige Basen haben, z. B. Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, sowie Gemische daraus. Salben sind halbfeste Mittel, in denen der Wirkstoff dispergiert ist. Diese und andere Zubereitungen für die örtliche Anwendung ermöglichen es, daß der Wirkstoff lokal an der erkrankten Stelle aufgetragen und dort gehalten werden kann.

Zubereitungen für die örtliche Anwendung können eine Wirkstoff konzentration von etwa 0,01 bis 10% Gew./Gew., vorzugsweise etwa 0,1 bis 1% Gew./Gew., am besten etwa 0,2 bis 0,5% Gew./Gew. enthalten. Sie können nach Bedarf ein- oder mehrmals täglich lokal aufgetragen werden.

Weitere pharmazeutische Zubereitungen sind u. a. solche, die für die orale, rektale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, obwohl die orale Form bevorzugt wird. Die Zubereitungen können, wenn dies angebracht erscheint, leicht in einzelnen Einheitsdosen angeboten und mit allen bekannten pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden. Eine geeignete Einheitsdosen-Zubereitung enthält den Wirkstoff in einer Menge von 5 mg bis 250 mg, vorzugsweise 10 bis 100 mg, am besten etwa 50 mg, von denen jeweils eine mehrmals täglich eingenommen wird.

Alle Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen sehen einen Schritt vor, in dem der Wirkstoff mit flüssigen oder fein zerteilten festen Trägern oder mit beidem in Verbindung gebracht wird, anschließend wird, wenn nötig, den Produkten die gewünschte Form gegeben.

Für die orale Darreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen, bei denen der Träger ein Feststoff ist, werden vorzugsweise als Einheitsdosen in Form von Kugeln, Kapseln, Cachets oder Tabletten angeboten, von denen jede eine bestimmte Wirkstoffmenge enthält. Eine Tablette kann gepreßt oder gegossen werden, wahlweise zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können hergestellt werden, indem man in einer geeigneten Vorrichtung den Wirkstoff in freifließender Form als Pulver oder Granula preßt, wahlweise vermischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Streckmittel, oberflächenwirksamen Mittel oder Dispergiermittel. Tabletten können wahlweise überzogen und, wenn nicht beschichtet, eingekerbt werden. Kapseln können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff entweder allein oder zusammen mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen in Kapselgehäuse füllt und diese in der üblichen Weise verschließt. Cachets sind ähnlich wie Kapseln, bei ihnen wird der Wirkstoff zusammen mit evtl. zusätzlichen Bestandteilen in Umschlägen aus Reispapier versiegelt.

Für die orale Darreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen, bei denen der Träger eine Flüssigkeit ist, können als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, oder als flüssige Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion angeboten werden.

Für die rektale Darreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen, bei denen der Träger ein Feststoff ist, werden vorzugsweise als Einheitsdosen in Form von Suppositorien angeboten. Geeignete Träger sind u. a. Kakaobutter und andere Stoffe, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden; die Suppositorien werden am besten hergestellt, indem man den Wirkstoff mit dem bzw. den erweichten oder geschmolzenen Trägern vermischt und anschließend in Formen abkühlt.

Für die parenterale Verabreichung geeignete pharmazeutische Zubereitungen sind u. a. sterile Lösungen oder Suspensionen des Wirkstoffes in wäßrigen oder ölartigen Trägern. Solche Zubereitungen werden am besten als Einheitsdosen oder in Behältern mit Mehrfachdosen angeboten, die nach der Einfüllung der Zubereitung bis zur Verwendung versiegelt werden.

Zusätzlich zu den erwähnten Trägerstoffen können die oben be schriebenen pharmazeutischen Zubereitungen nach Bedarf noch einen oder mehrere weitere Trägerbestandteile enthalten, so z. B. Verdünnungsmittel, Puffer, Geschmacksstoffe, Bindemittel, oberflächenwirksame Mittel, Verdickungsmittel, Gleitmittel, Konservierungsmittel (einschließlich Antioxidantien) und dergleichen, sowie Stoffe, welche die Zubereitung mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers isotonisch machen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er läutern.

Beispiel 1 Akute entzündungshemmende Wirkung von 3-Deazaadenosin: Carrageen Pleuritis Assay (CPA)

Mit dem von Vinegar et al. in Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 143, 711, 1973 bereits beschriebenen und kürzlich modifizierten Verfahren (Vinegar et al., Euro. J. Rheum. Inflamm., 1, 204, 1978) wurde die akute entzündungshemmende Wirkung von 3-Deazaadenosin mit derjenigen bekannter entzündungshemmender Medikamente verglichen. Das durchschnittliche Exsudatvolumen von 3 Stunden wurde für jede medikamentös behandelte Gruppe bestimmt, und die prozentuale Hemmung im Vergleich zu Lösungs mittel-ernährten Tieren berechnet; dabei bedeutet ED₅₀ (mg/kg Körpergewicht) die benötigte Dosis, um das Exsudatvolumen von 3 h um 50% zu reduzieren. Jede medikamentös behandelte sowie die Kontrollgruppe bestand aus 5 Tieren. Die Ergebnisse sind in Tabelle I dargestellt.

Tabelle I

ED₅₀ (mg/kg)

Beispiel 2 Wirkdauer der entzündungshemmenden Aktivität von 3-Deazaadenosin

Mit Hilfe des Carrageen Pleuritis Assay (CPA) von Beispiel 1 wurde die Wirkungsdauer der Testverbindungen anch einer einzigen oralen Vorbehandlungsdosis bestimmt. Der Effekt von 3-Deazaadenosin dauerte bei 6 mg/kg (per os) 14,9 h an, der von Aspirin (150 mg/kg p. o.) und Acetaminophen (220 mg/kg p. o.) 35 bzw. 2 h. Die Wirkdauer ist der Zeitraum (Stunden), in dem das Medikament vor der Injektion von Carrageen gegeben werden konnte, ohne daß die Hemmung des 3 h pleuralen Exsudatvolumens sich auf weniger als 40% verminderte.

Beispiel 3 Lokale entzündungshemmende Wirkung von 3-Deazaadenosin: Carrageen Pleuritis Assay (CPA)

Mit dem von Vinegar et al. (Euro. J. Rheum. Inflamm., 1, 204, 1978) beschriebenen Verfahren wurde die lokale entzündungshemmende Wirkung von 3-Deazaadenosin bestimmt und mit derjenigen von entzündungshemmenden Standardmedikamenten verglichen. Jede medikamentös behandelte, sowie die Kontrollgruppe bestand aus 5 Tieren. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

ED₅₀ (mg/kg)

Beispiel 4 Wirkung von 3-Deazaadenosin gegen Adjuvans-Arthritis

Die Wirkung von 3-Deazaadenosin bei Ratten gegen sich entwickelnde oder bereits bestehende Adjuvans-Arthritis wurde mit dem von R. Vinegar et al. beschriebenen Verfahren (Journal of Immunopharmacology, 1, 483, 1979) bestimmt. Es wurde das Bewertungsverfahren von A. C. F. Currey und M. Ziff, J. Exp. Med., 121, 185, 1968, verwendet, um eine Be wertungsziffer für die arthritischen Gelenke bei Ratten zu erhalten. Jede medikamentös behandelte Gruppe bestand aus 5 Tieren. Bei sich entwickelnder Adjuvans-Arthritis wurden die Medikamente mit der Nahrung von Tag 1 bis Tag 16 verabreicht. Bei bestehender Adjuvans-Arthritis wurden die Medikamente von Tag 21 bis Tag 42 verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

Beispiel 5
Wasserlösliche Salbe

Menge (g)
3-Deazaadenosin
0,5
Polyethylenglycol 300	20,0
Polyethylenglycol 1500	79,5
	100,0

Beispiel 6
Hautcreme

Menge (g)
3-Deazaadenosin
0,5
Glyzerinmonstearat	20,0
Methylparaben	0,3
Vaseline, leicht flüssig	4,0
Propylenglycol	5,0
Span® 60	2,0
Tween® 61	4,0
Wasser	64,6
Insgesamt	100,0

Beispiel 7
Tablettenzubereitung

Menge pro Tablette
3-Deazaadenosin\|50 mg
Lactose	85 mg
Kartoffelstärke, getrocknet	14,3 mg
Magnesiumstearat	0,7 mg
Insgesamt	150,0 mg

Beispiel 8
Syrup

Menge pro 10 ml
3-Deazaadenosin\|10 mg
Glyzerin	1 mg
Saccharose	7 g
Methylparaben	10 mg
Matriumbenzoat	10 mg
Kirschgeschmack	0,01 ml
Farbstoff	nach Bedarf
Wasser, gereingt	ad. 10 ml

Beispiel 9
Injektion

Menge pro Ampulle
3-Deazaadenosin\|10 mg
Natriumchlorid	8,5 mg
Wasser zur Injektion	ad. 10 ml

Claims

Verwendung von 4-Amino-1-β-D-ribofuranosyl-1H-imidazo-(4,5-c)-pyridin oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz desselben zur Behandlung von Arthritis.