DE2533605A1

DE2533605A1 - Antiparasitenmittel

Info

Publication number: DE2533605A1
Application number: DE19752533605
Authority: DE
Inventors: Axel Dr Haberkorn; Manfred Dr Plempel; Josef Helmut Dr Reisdorff; Wilhelm Dr Stendel
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1975-07-26
Filing date: 1975-07-26
Publication date: 1977-02-03
Also published as: CA1072965A; US4097669A; SE7608361L; BE844442A; FR2319635A1; FR2319635B1; AU1614076A; DE2533604A1; AU502962B2; ATA547576A; GB1510603A; NL7608273A; LU75452A1; AT348292B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von neuen 2-substituierten 5-Trifluormethyl-l,3,4-thiadiazolen als Antiparasitenmittel in der Human- und Tiermedizin.

Es ist bereits bekannt geworden, daß einige 2-^substituierte] SuIfonyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazole pilzbefallververhindernde Eigenschaften besitzen (vergleiche US-Patentschrift 3 562 284).Ihre Wirksamkeit ist jedoch nicht immer ganz befriedigend.Weitere antiparasitäre Eigenschaften dieser 1,3,4-Thiadiazole sind nicht bekannt.

Weiterhin ist bekannt daß substituierte Imidazole, wie z.B. das l-(2-Aethylsulfonylaethyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol (=Tinidazol) zur Trichomoniasis-Behandlung verwendet werden (vergleiche J.Diwald, Wiener Medizinische Wochenschrift 24, 492-94 (1971). Die Wirkung ist jedoch, insbesondere bei niedrigen Aufwandkenzentrationen, nicht immer ganz befriedigend.

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609835/0974

Es wurde gefunden, daß die neuen 2-substituierten 5-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazole der Formel 2533605

N — N

(D

S(O)_n-R

in welcher

R für substituiertes Alkyl, einfach ο- oder m-substituiertes Phenyl, mehrfach substituiertes Phenyl, substituiertes Phenylalkyl, gegebenenfalls substituiertes • Phenylalkenyl, gegebenenfalls substituierte 5- und 6-gliedrige heterocyclische Reste mit 1 bis 4 Heteroatomen (N, S), gegebenenfalls substituiertes Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, gegebenenfalls substituiertes Naphthyl, Chinolyl, Cyano sowie für die Gruppierungen

R'

-CX-N

steht, wobei

1 2
R und R gemeinsam für eine Tri-, Tetra- oder Penta-

methylengruppe stehen,

X für Sauerstoff oder Schwefel und R¹ und R" für Alkyl steht, oder zusammen mit dem

Stickstoffatom und gegebenenfalls weiteren Heteroatomen (0, N) einen gegebenenfalls substituierten 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, und
η für die ganzen Zahlen 0, 1 oder 2 steht,

starke antiparasitäre Wirkung bei Mensch und Tier aufweisen.

Le A 16 56o

60988S/0974

Überraschenderweise zeigen die substituierten 5-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazole der Formel (I) gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten a-fsubstituiertenj SuIfonyl-5-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazolen, die chemisch und wirkungsmäßig die nächstliegenden Wirkstoffe darstellen, bei gleichwertiger oder überlegener Wirkung gegen Pilzbefall, eine erheblich höhere Wirksamkeit gegen tierische Parasiten, insbesondere gegen Saugmilben. Außerdem zeigen sie überraschenderweise eine stärkere abtötende Wirkung gegenüber parasitären Protozoen als das bekannte 1-(2-Aethylsulfonylaethyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (=Tinidazol), das ein anerkannt hochwirksames Heilmittel dieser Indikation darstellt. Die erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe stellen somit eine wertvolle Bereicherung der Pharmazie dar.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden 2-substituierten 5-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazole sind durch die Formel (I) genau definiert.

In der Formel (I) steht R vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes, einfach oder mehrfach substituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei als Substituenten vorzugsweise infrage kommen: Halogen; insbesondere Fluor, Chlor oder Brom; Cyano; Isothiocyano; Phenyl; Carboxy; Alkylcarbonyl mit

1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; gegebenenfalls durch Halogen oder niederes Alkyl substituiertes Phenylcarbonyl. R steht auch für Phenylalkenyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil. R steht weiterhin vorzugsweise für einfach ortho- oder meta-substituiertes Phenyl, für mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Phenyl und einfach oder mehrfach gleich oder verschieden substituiertes Phenylalkyl mit insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei als Substituenten für das jeweilige Phenyl vorzugsweise infrage kommen :

Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Halogenalkyl, Halogenalkylthio und Halogenalkylsulfonyl mit jeweils 1 bis

2 Kohlenstoff- und 2 bis 5 Halogenatomen, insbesondere Fluor; Alkoxy, Alkylcarbonyl und Alkoxycarbonyl mit jeweils Le A 16 56o . - 3 -

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25336Ub

1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil; Hydroxy; Carboxy; Nitro; Cyano und Thiocyano. Außerdem steht R vorzugsweise für die Reste folgender 5- und 6-gliedriger Heterocyclen: gegebenen falls in 1- und/oder 4- und/oder 5-Stellung substituiertes Imidazol mit Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls durch Chlor substituiertes Phenyl oder Nitro als Substituenten; gegebenenfalls in 4- und/oder 5-Stellung substituiertes Thiazol mit Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Nitro als Substituenten; gegebenenfalls in 3-Stellung substituiertes 1,2,4-Thiadiazol mit Alkyl oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Substituenten; gegebenenfalls in 2-Stellung substituiertes 1,3,4-Thiadiazol mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Amino, Alkylcarbonyl-, Alkyl- und Dialkylamino. sowie Dialkylaminomethylenimino und· N, N' -Dialkylharnstoff mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, gegebenenfalls durch Chlor substituiertem Phenyl, Alkylthio und Alkylsulfonyl mit jeweils 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Halogenalkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoff- und 2 bis 5 Halogenatomen sowie Nitro als Substituenten; gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Tetrazol; gegebenenfalls durch Nitro oder Halogen substituiertes Thiophen; gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Halogen substituiertes Pyridin, Pyridin-N-oxid und Pyrimidin; gegebenenfalls durch Methyl substituiertes Thiazolin, Tetrahydropyrimidin und Tetrahydrothiazin. R steht auch vorzugsweise für gegebenenfalls im Phenylteil durch Halogen, insbesondere Chlor, oder Alkoxy mit 1 bis

2 Kohlenstoffatomen substituiertes Benzimidazolyl und

Le A 16 56o - 4 -

80988 5/0974 ORIGINAL INSPECTED

Benzthiazolyl sowie vorzugsweise für die Gruppierungen

wobei R¹ und R² vorzugsweise gemeinsam für eine Tri- und Tetramethylgruppe; X für Sauerstoff oder Schwefel und R' und R" vorzugsweise für Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen stehen, oder vorzugsweise mit dem N-Atom einen Perhydrazepin-, Morpholin- bzw. Piperazin-N-hydroxyäthylring bilden. Ferner steht R noch vorzugsweise für gegebenenfalls durch Nitro, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiertes Naphtyl, für Chinolinyl, den Chinolin-N-oxid-Rest und Cyano.

Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffe seien genannt :

2-4-(Aethoxycarbonyl-n-butylthio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-Triphenylmethylthio->5-trif luormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2-Chloräthylthio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(3-Phenylallylthio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(p-Methyl-phenacylthio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2,6-Dichlorphenylthio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(Chinolin-N-oxid-(2)-thio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Chlor-3-methylphenylthio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Methylthio-benzylthio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Nitro-benzylthio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-Pentafluorphenylthio-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2-Aethoxy-phenylthio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

Le A 16 56o - 5 -

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2-(2-Isopropylthio-l,3,4-thiadiazol-(5)-thio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2- (4-Trif luormethoxy-benzylthio) -5-trif luormethyl-1,3,4-thiadiazol

2- (5-Chlornaphthalin- (2) -thio) -5-trif luormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Chlorpyridin-N-oxid-(2)-thio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2- (2,4-Dinitro-benzylthio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2- (4-Trif luorme thylsulf onyl-phenylthio) -5-trif luormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(l-Methyl-5-nitroimidazolyl-(2)-thio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2- (2-Methyl-5-nitroimidazolyl- (1) -äthylthio) -5-trif luormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(5-Nitro-l,3,4-thiadiazolyl-(2)-thio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2- (3-Methylthio-l,2,4-thiadiazolyl-(5)-thio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2- (N, N-Dimethylcarbamoyl-thio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Nitrophenäthyl-thio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-Isothiocyanatmethylthio-5-tr if luormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-Acetylmethylthio-5-trif luormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-Cyanomethylthio-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2- (4,5-Dichlorthiazolyl-(2)-thio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(l-Difluor-2-methylsulfonyloxy-äthyl-(1)-thio)-5-trifluormethyl-1 ,3,4-thiadiazol

2- (4-Chlorbenzylthio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(3,5-Dichlornitrobenzyl-(2)-thio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol
2- (Pyridyl- (2) -methyl thio) -5-tr if luormethyl-1,3,4-thiadiazol

Le A 16 56o - 6 -

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.** 25336Ü5

2-(Aethoxycarbonyl-η-butylthionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-Triphenylmethylthionyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2-Chloräthylthionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(p-Methyl-phenacylthionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2,6-Dichlorphenylthionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(Chinolin-N-oxid-(2)-thionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(4-Chlor-3-methylphenylthionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Nitrο-benzylthionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-Pentafluorphenylthionyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2-Aethoxy-phenylthionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Trifluormethoxy-benzylthionyl)-5τtrifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(5-Chlornaphthalin-(2)-thionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Chlorpyridin-N-oxid-(2)-thionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2,4-Dinitro-benzylthionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(4-Trifluormethylsulfonyl-phenylthionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2-Methyl-5-nitoimidazolyl-(1)-äthylthionyl)-5-trifluormethyl-1 ,3,4-thiadiazol 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl-thionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Nitrophenäthyl-thionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-Acetylmethylthionyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-Cyanomethylthionyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4,5-Dichlorthiazolyl-(2)-thionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazQl 2- (1-Dif luor-2-methylsulf onyloxy-äthyl- (l) -thionyl-) -5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Chlorbenzylthionyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(3,5-Dichlornitrobenzyl-(2)-thionyl)-5-trifluormethylthiadiazol Le A 16 56o 609885/"0?

2-(Aethoxycarbonyl-η-butylsulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-Triphenylmethylsulfonyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2-Chloräthylsulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(p-Methyl-phenacylsulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(2,6-Dichlorphenylsulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(Chinolin-N-oxid-(2)-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(4-Chlor-3-methylphenylsulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(4-Methylthio-benzylsulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(4-Nitro-benzylsulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-Pentafluorphenylsulfonyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2-Aethoxy-phenylsulfonyl)-5-trifluormethyl-I,3,4-thiadiazol

2-(2-Isopropylthio-l,3,4-thiadiazol-(5)-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1 ,3,4-thiadiazol

2-(4-Trifluormethoxy-benzylsulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(5-Chlornaphtalin-(2)-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol *

2-(4-Chlorpyridin-N-oxid-(2)-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(2,4-Dinitro-benzysulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Trifluormethylsulfonyl-phenylsulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(2-Methyl-5-nitroimidazolyl-(l)-äthylsulfonyl)-5-trifluormethyl-1, 3 ,4-thiadiazol

2-(3-Methylthio-l,2,4*hiadiazolyl-(5)-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1 ,3,4-thiadiazol

2-(4-Nitrophenäthyl-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-Isothiocyanatmethylsulfonyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

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2-Acetylmethylsulfonyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-Cyanomethylsulfonyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2- (4,5-Dichlorthiazolyl-(2)-sulfonyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Chlorbenzylsulfonyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(3,5-Dichlornitrobenzyl-(2)-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-Nonafluorbutan-sulfonyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(3,4-Dimethylbenzyl-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(Pyridyl-(3)-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(Thiophenyl-(3)-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(3-Brombenzyl-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(3,4,5-Trichlorbenzyl-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(3-Brop-4-nitrobenzyl-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2-Fluorbenzyl-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(6-Chlornaphthalin-(2)-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2,3-Dichlorbenzyl-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(Brommethyl-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(Benzothiazolyl-(2)-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

2-(2-Methylbenzyl-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(3-Methyl-4-trifluormethylthiobenzyl-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1 ,3,4-thiadiazol 2-(2-(4·-Chlorphenyl)-vinyl-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(4-Methylnaphthalin-(2)-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol 2-(2,4-Dimethoxybenzyl-sulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol

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Die erfindungsgemäß zu verwendenden Wirkstoffe sind noch nicht bekannt. Sie können hergestellt werden, indem man

(a) 2-Halogen-5-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazole der Formel

CF,

N .N

ΛΧ

in welcher

Y für Chlor und Brom steht,

mit Mercaptanen der Formel

RS-H (III)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Alkohol, und eines Säurebinders, beispielsweise Triäthylamin, bei Temperaturen von O bis 12O⁰C umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltenen 2-fsubstituierten)Thio-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazole der Formel

tX

S^

in welcher

R die oben angagabene Bedeutung hat,

mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Chlor in Wasser oder Wasserstoffperoxid in Eisessig oder in Metanol, bei Temperaturen von etwa -30 bis etwa 100⁰C umsetzt (wobei je nach verwendetem Oxidationsmittel Verbindungen der Formel (I) mit η «■ 1 oder η = 2 erhalten werden), oder Le A 16 56o - 1o -

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(b) das 2-Mercapto-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol der

Formel

^(V)

(Va) (Vb)

mit Verbindungen der Formel

Z-R (VI)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,und Z für Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyloxy oder Toluolsulfonyloxy steht,

gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser oder in Gegenwart eines polaren organischen Lösungsmittels, beispielsweise Acetonitril oder Dimethylformamid, und eines Säurebinders, beispielsweise Triäthylamin oder Kaliumhydroxid, bei Temperaturen von O bis 12O⁰C umsetzt und gegebenenfalls die dabei erhaltenen 2-{substituiertenJ Thio-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazole der Formel (IV) mit einem Oxidationsmittel (entsprechend Verfahrensvariante a) umsetzt (wobei je nach Oxidationsmittel Verbindungen der Formel (I) mit η = 1 oder η = 2 erhalten werden), oder daß man

(c) für den Fall der Herstellung von SuIfony!verbindungen (n in Formel (I) = 2) die 2-Halogen-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazole der Formel (II) mit Sulfinsäuren der Formel

R - SO₂H (VII)

in welcher

R die oben angegebene Bedeutung hat,

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in Gegenwart von Wasser oder eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Aceton oder Tetrahydrofuran, und in Gegenwart einer anorganischen Base, beispielsweise Natronlauge oder Triäthylamin, bei Temperaturen von O bis 120⁰C umsetzt, bzw. anstelle der Sulfinsäure und der Base die entsprechenden Sulfinate verwendet.

Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (i) wird das Reaktionsgemisch entweder auf Eiswasser gegeben, abgesaugt und der zurückbleibende Niederschlag gegebenenfalls gewaschen und getrocknet - oder das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit , oder das ausgefallene Salz (Nebenprodukt) wird abgesaugt und das Reaktionsprodukt aus dem Filtrat isoliert. Die Reaktionsprodukte können gegebenenfalls durch Umkristallisation oder Destillation gereinigt werden.

Bei der Durchführung der Oxidation gemäß Verfahrensvarianten (a) und (b) setzt man auf 1 Mol der Verbindung der Formel (IV) etwa 1 bis 4 Mol Oxidationsmittel ein. Bei der Anwendung von 1 Mol Oxidationsmittel, wie m-Chlor-perbenzoesäure in Methylenchlorid oder Wasserstoffperoxid in Acetanhydrid bei Temperaturen zwischen -10 bis +10⁰C entstehen vorzugsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (i) mit n=l. Bei Ueberschuß an Oxidationsmittel und höheren Temperaturen (10 bis 80⁰C) entstehen vorzugsweise die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (i) mit n=2.

Zur Isolierung der Oxidationsprodukte wird das Reaktionsgemisch - entweder auf Eiswasser gegeben und abgesaugt; der zurückbleibende Niederschlag wird gegebenenfalls gewaschen und getrocknet - oder die Reaktionslösung wird auf pH 7-8 gestellt, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und die extrahierte Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Die Reaktionsprodukte können in beiden Fällen durch Umkristallisation oder Säulenchromatographie gereinigt werden. Le A 16 56o - 12 -

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Das als Ausgangsstoff für die Verfahrensvariante (a) verwendete 2-Brom(Chlor)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol der Formel (II) ist bereits bekannt (vergleiche Deutsche Offenlegungsschrift 2 162 575 und J. Het. Chem. H, 343-345, (1974) ). Man erhält es entsprechend einer von Kanaoka beschriebenen Methode (vergleiche Pharmaceutical Bulletin 5_, 385-389 (1957) ) durch Diazotierung des entsprechenden 2-Amino-thiadiazols (Herst, vergl. J. Het. Chem. 3_, 336-337, (1966) ). Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese dort beschriebene Reaktion (Sandmeyer-Reaktion) auch bei Temperaturen von -5 bis +15°C und ohne den üblichen Zusatz von Kupfersalzen in hohen Ausbeuten abläuft.

Die erfindungsgemäß verwendbaren Mercaptane sind zum Teil bekannt (vergleiche Houben-Weyl, Bd. 9_, S.7-48, (1955) und US-Patentschrift 3 798 229) oder lassen sich nach den dort beschriebenen Verfahren leicht herstellen. So erhält man z. B. die aromatischen Mercaptane durch Umsetzung der entsprechenden Sulfochloride mit Zink und Schwefelsäure (vergleiche auch Herstellungsbeispiele). Zur Herstellung der aliphatischen und araliphatischen Mercaptane werden z. B. die entsprechenden Bromide mit Thioharnstoff in Äthanol unter Rückfluß erhitzt und die entstehenden Isothiuroniumsalze mit wässriger Alkalilauge zersetzt; die Mercaptane lassen sich dann auf üblichen Wegen isolieren.

Das als Ausgangsstoff für die Verfahrensvariante (b) verwendete 2-Mercapto-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol der Formel (V) ist bereits bekannt (vergleiche Deutsche Offenlegungsschrift 2 162 575). Man erhält es durch Umsetzung von 2-Brom-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol der Formel (II) ■it Thioharnstoff in siedendem Äthanol und anschließender Behandlung mit Natronlauge.

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Der zweite für die Verfahrensvariante (b) verwendete Reaktionspartner der Formel (VI) stellt in der organischen Chemie allgemein bekannte Verbindungen dar, die sich nach einfachen, bekannten Methoden herstellen lassen.

Die als Ausgangsstoffe für die Verfahrensvariante (c) verwendeten Sulfinsäuren der Formel (VII) bzw. deren Sulfinate sind in der organischen Chemie allgemein bekannte Verbindungen, die sich nach einfachen, bekannten Methoden herstellen lassen, z. B. durch Reduktion der entsprechenden Sulfochloride mit Alkalisulfiten in Wasser, wobei die stabileren Salze der Sulfinsäuren ohne Isolierung gleich

weiter eingesetzt werden können (vergleiche Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Bd.£, 285-343 (1955), Georg Thieme Verlag Stuttgart).

Die neuen Verbindungen der Formel (i) weisen starke antimykotische Wirkungen auf. Sie zeigen ein breites Wirkungsspektrum beispielsweise gegen Dermatophyten, wie z.B. Trichophyton, Mikrosporon und Epidermophyton; gegen Hefen, wie z.B. Candida und Cryptococcus; sowie gegen Schimmelpilze, wie z.B. Aspergillus und Penicillium. Sie können deshalb mit gutem Erfolg gegen Pilzinfektionen bei Mensch und Tier eingesetzt werden.

Als Indikationsgebiete in der Humanmedizin können beispielsweise genannt werden :

Dermatomykosen und Schleimhautmykosen, hervorgerufen durch Trichophyton mentagrophytes und andere Trichophytonarten, Mikrosporon- Arten, Epidermophyton floccosum, Sproßpilze sowie Schimmelpilze.

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Als Indikationsgebiete in der Tiermedizin können beispielsweise aufgeführt werden :

Alle Dermatomykosen und Schleimhautmykosen, insbesondere solche, die durch die oben genannten Erreger hervorgerufen werden.

Die neuen Stoffe der Formel (i) zeigen weiterhin gute Wirkung gegen Ektoparasiten, wie z.B. gegen die Saugmilbe (Psoroptes cuniculi). Sie können deshalb besonders gut gegen Acarinen eingesetzt werden, die als tierische Ektoparasiten domestizierende Tiere befallen.

Außerdem weisen die neuen Wirkstoffe eine abtötende Wirkung gegenüber parasitären Protozoen des Menschen und seiner Haustiere auf. Insbesondere sind sie hochwirksam gegenüber Amoeben wie z.B. Entamoebe histolytica und Trichomonaden wie z.B. Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus sowie gegenüber den Coccidien-Arten des Geflügels wie z.B. Eimeria tenella. Coccidien-Infektionen können beim Geflügel zu schweren Verlusten führen.Für die Therapie der Trichomonas vaginalis-Infektion des Menschen stehen zwar einige lokal, z.T. auch oral anwendbare Heilmittel mit zufriedenstellender Wirkung zur Verfügung.Dennoch kann die Therapie der Triehomonas vaginalis-Infektion wegen der immer häufiger zu beobachtenden Resistenz des Parasiten gegenüber den vorhandenen Mitteln noch nicht als gelöst angesehen werden. Es werden dringend potente Wirkstoffe aus Körperklassen benötigt, die für diese Indikation neu sind.

Die neuen Stoffe zeigen auch eine systemische Wirkung bei oraler Applikation. Sie kommen somit sowohl für die lokale als auch für die orale Verabreichung infrage.

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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nicht toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorp-Le A 16 56o - 16 -

809885/0974

tionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, ζ. B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der. unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe. , ' ·

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet v/erden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁^-AIkOhOl mit C₁₆-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel,Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. V/asser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol,

Le A 16 56o 6098857 51 74

Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Sacharin enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Le A 16 56o - 18 -

I0988S/097A

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa A⁰. bis etwa .3-PP, vorzugsweise .2Q bis .5Q. mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.

Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden Muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Le A 16 56o - 19 -

B09885/097A

Die gute antiparasitäre Wirkung der neuen Stoffe sei anhand der folgenden Anwendungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel A

(Reihenverdünnungstest)

Versuchsbeschreibung;

Als Nährsubstrat diente Sabourauds' milieu d'epreuve. Die Bebrütungstemperatur betrug 28°C, die Bebrütungsdauer lag bei 24 bis 96 Stunden. Als Testerreger wurden Candida albicans, Trichopyton mentagrophytes, Penicillium commune, Aspergillus niger und Microsporon felineum und andere weniger bedeutsame Erreger eingesetzt.

Tabelle A gibt an, bei welcher Konzentration kein Wachstum mehr feststellbar ist.

Le A 16 56o - 20 -

609885/0974

Tabelle A : Antimykotische in - vitro - Wirksamkeit

Minimale Hemmkonzentration bei γ/ml Nährmedium

Wirkstoff

co φ

Xi O

O bß Λ cö ϋ-μ •η ö f-, ω

H 0

cö ti xS cö

•H O Tj "H ti& CÖ H O CÖ

•H H H •H ü •H

φ ο

(X{ O

CQ

H H •H bO f-i in

φ φ

IQ ·Η

AS

co 3 ο ti

ί-ι-Η OH •Η Φ

N jN

CF₃ "^S^ SO₂ -({ (bekannt)

-Br

<1

64

CF₃

SOpY/

(bekannt)

<1

N—j N

CF₃ ^S^ SO₂ -(bekannt)

-OCH₃

ο SO₂-^-NO₂ (bekannt)

<1

Le A 16 56o

- 21 -

609885/0974

Tabelle A : Antimykotische in - vitro - Wirksamkeit (Fortsetzung) Minimale Hemmkonzentration bei γ/ml Nährmedium

Wirkstoff

CQ	CQ	•Η H	CQ H	O
(D	χ} cd	H	H	ο
yto: 'Phy	•Η O	•Η (D ϋ d	•Η	ftS
Λ Ο	τί ·Η	•η 3	JV f.	O £j
ft U O UO	CÖH ο cd		O (D
xi co		ω ο Λ ο	ft CiO tQ ·Η <3j Pj	Mio] fei:
ϋ-μ
•Η β in O *Ε S**

< 1 4 <

NOo

< 1 < 1

₁j
CF, ^ S ^ SO-^^{7 χΛ}> -Cl

<1

Cl

<1 < 1

C

r-«p

Cl

CF₃ ^ S^ ^ SO,

<1

4 ' <1

Cl

CF₃ ^^S-^^ SO₂-

<ι

N /^CF3

SO, - U

< 1

Le A 16 56ο

6098Β£? 0-974

σ\

VJI

cn ο

σ» ο

CD

οο

OO CJT

-ν»

\
CQ

CQ

Il Ω

CD

CQ

Λ H

Co

Λ H

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H

A
H

Λ
H

V»

ro

\ j ι" CQ

CQ O-=CQ

VjJ

ro

CD

VjJ
IV)

cn

c+

H₅

H₃

Trichophyton mentagrophyte s

Candida
albicans

Peneicillium commune

Aspergillus niger

Microsporon felinum

•i

C+ CQ CO C+ N

Tabelle A : Antimykotische in - vitro - Wirksamkeit (Fortsetzung") Miⁿi^male Hemmkonzentration bei γ/ml Nährmedium

Wirkstoff

ο >> i?⁰

Λ ο

O hO Xi CO

ϋ-μ

•Η Ö

k ω

CO

cd ö xJ cd •Η ο

(3Η O cd

•Η H H •Η O

■Η 3 ω S

CD O CLi Ü

H H •Η

CU φ Ά W) CQ -H <! PJ

Ö O U ο

ω P S

OH

•Η Q)

XT*

SO₉-//

SCF,

<1

SO₂-//

,N

CN
.Cl

<Γ

<1

SO₂ -CH₂ Cl

Le A 16 56ο

- 24 -

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Beispiel B

Lokalanwendung bei der experimentellen Meerschweinchen-Trichophytie (Erreger : Trichophyton mentagrophytes)

Versuchsbeschreibung :

Eine l%ige Lösung der Wirkstoffe in einem Dimethylsulfoxid/ Glycerin/Wasser - Gemisch (1:3:6) oder in Polyäthylenglykol 400 wurde während 11 bis 14 Tagen lokal appliziert, nachdem die Trichophytie experimentell erzeugt worden war.

Die Versuchsergebnisse werden durch die Tabelle B wiedergegeben.

Le A 16 56o - 25 -

809885/0974

Tabelle B ;

Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen bei der Meerschweinchen - Trichophytie

Wirkung bei Wirkstoff Trichophyton mentagrophytes

S " ^v S ^ CF₃ ++

CF₃" ^ S ^ S -^ S^^ NO₂ ++

CF, ^S^~SO-// \>-Cl

CF₃ "^S^ SO₂ -</ \> -Cl +++

Cl SO₂-,

Zeichenerklärung : ++ schwache Wirkung,d.h. langsames

Abheilen der Infektion

+++ Wirkung, d.h. gutes Abheilen der Infektion

Le A 16 56o - 26 -

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25336Q5

Beispiel C

Versuchsbeschreibung :

Die in - vitro - Prüfung mit Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus erfolgte an Stämmen, die durch Züchtung auf Antibiotikahaltigen Nährböden weitgehend steril gehalten werden. Verwendet wird 2-3 Tage altes Kulturmaterial. Für die Versuche werden mit Trichomonas - Medium/Oxoid + Bacto-Agar beschickte Schrägröhrchen mit 4 ml einer Nährlösung überschichtet, der 0,5 ml einer verdünnten Suspension der

Wirkstoffe zugesetzt werden.

Nach einer Bebrütungszeit von 48 Stunden bei 34⁰C wird Kulturmaterial zur mikroskopischen Untersuchung entnommen.

Die Versuchsergebnisse werden durch die Tabelle C wiedergegeben.

Le A 16 56o - 27 -

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Tabelle C

In - vitro - Wirksamkeit gegenüber Trichomonas vaginalis und Trichomonas foetus.

Wirstoff

Trichomonas vaginalis γ/ml

ο ο ο ο ο

ο ο ο in η

O in H
H

Trichomonas foetus γ/ml

ο ο ο ο ο in η ο ο ο in η ο tn η

O₂N

N-^ CH₃

CH₂ -CH₂ -SO₂ -CH₂ -CH₃

(bekannt)

3 3 3 10

ΐ'1 CF₃ "^ S^SO₂ -U

3 3 3 3 2 0

SO₂ -CH₂ -vJV"

3 3 3 3 3 0

N.— N C CF₃"^S^- SO₂ -CH₂ -('

3 3 3 3 10

CF,

Zeichenerklärung

-Cl

3 3 3 20

3 3 3 3 0

3 3 3 3 2 2

3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 3 3 3 3 0

Le A 16

3 Zerstörung aller Trichomonaden bzw.

völlige Hemmung der Vermehrung 2 Wirkung
1 geringe Wirkung 0 unwirksam

- 28 -

60988 5/0974

2 5 3 3 6 G

Beispiel D

Saugmilbentest_/_Psorop_tes_cuniculi

Lösungsmittel

Testverfahren

35 Gewichtsteile Aethylenglykolmonomethyläther 35 Gewichteteile Nonylphenolpolyglykoläther

Ueberführen von 10 - 25 Exemplaren der Testtiere je untersuchte Konzentration in mit Wirkstoff imprägnierte Filterpapaiersandwiches (Durchmesser 7,5 cm).Herstellung der Sandwiches durch Aufpipettieren von 3 ml der zu testenden Konzentration. Danach Ueberführung und Aufbewahrung im klimatisierten Trockenraum. Wirkungskontrolle nach 24 Stunden.

Kriterien

Als Wirkungskriterium gilt der Eintritt des Todes bei den behandelten Milbem.

Bewertung

100 %±ge Wirkung

>50 %ige Wirkung

<50 %lge Wirkung

0 % Wirkung

alle

mehr als 50% weniger als 50% alle Milben leben

Milben sind abgetötet

Untersuchte Wirkstoffe, geprüfte Konzentrationen und erhaltene Resultate gehen aus der folgenden Tabelle D hervor :

Le A 16 56o

- 29 -

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Tabelle D : * *

Saugmilbentest_^_Psorogtes_cuniculi £ b ο 3 O O

Psoroptes cuniculi Wirkstoffkonzen- abtötende Wirkung

Wirkstoff tration in ppm in %

1000 0

CF₃ ^^S^ SO₂ -^jfy "^N°2

(bekannt)

N—,N 1000 0

CF₃ "^S^ SO₂ -CH₂ -£}

(bekannt)

IJl JN ß\ 1000 100

30 0

N|—ι Ν Cl 1000 100

CF₃-^ SO₂-£>-Cl 300 100

30 0

^Cl 1000 100

CF,-^S-CH,-0-Cl 300 100

30 100

10 100

Ν—,Ν N-Ti-CH₃ 1000 100

CF,-"^S^S^\S'^N 300 100

³ 100 100

30 100

10 100

_rpJLjiLjO iooo ioo

CF₃ "¹S S N 300 100

ο ioo ioo

30 100

10 0

Le A 16 56o - 30 -

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Fortsetzung Tabelle D

Wirkstoff

Wirkstoffkonzentration in ppm

Psoroptes cuniculi abtötende Wirkung

in %

CF,

XX

TjE

CONHCH,

CF₃

OL ¹Hl

CF₃

XiI XX

CF₃-^ S^^ S ^^S-^ NO₂

CF,

CF, ^ S-^S

CF₃

Xf Tf

S ^S "^ SCH,

j—^,N S

CF₃ ^ S -^ S

-O

Le A 16 56o

1000	100
300	100
100	>50
30	>50
1000	100
300	100
100	100
30	0
1000	100
300	100
100	lOO
30	<50
10	<t50
3	0
1000	100
300	100
100	100
30	100
10	100
3	0
1000	100
300	100
100	>50
30	0
1000	100
300	100
100	100
30	100
10	> 50
3	0
1000	100
300	100
100	100
30	100
10	100
3	0

- 31 -

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Fortsetzung Tabelle D

Psoroptes cuniculi Wirkstoffkonzen- abtötende Wirkung

Wirkstoff tration in ppm in %

N₁—,N N₁ J-CH(CH₃ )₂ 1000 100

100

30 100

10 100

3 0

N:—rr-^CH3 ¹⁰⁰°

^JJ -CH₃ 300 100

100

30 100

10 50

3 0

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Herstellungsbeispiele

Beispiel 1 (Verfahrensvariante (a) )

Ν— Ν

CF₃ ^s ^s-V Jy-cz

Cl

In eine Lösung von 98,1 g (0,66 Mol) 3,4-Dichlor-thiophenol und 57,6 g (0,66 Mol) Triäthylamin in 500 ml Aethanol läßt man 130,5 g (0,66 Mol) 2-Brom-5-trifluormethyl-l,3,4-"fchiadiazol tropfen. Unter Erwärmung fällt ein weißer Niederschlag aus. Es wird 2 h unter Rückfluß nachgerührt, im
Vakuum auf die Hälfte konzentriert und in 1 Liter Eiswasser gegeben. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt, über
Phosphorpentoxid getrocknet und aus ca. 300 ml Petroläther umkristallisiert. Man erhält 147 g (76 % der Theorie)
2-(3',4»-Dichlorphenylthio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 46°C.

Herstellung der Ausgangsprodukte

N — N

(I Il

Zu einer auf + 50⁰C abgekühlten Lösung von 84,5 g (0,5 Mol) 2-Amino-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol in einem Gemisch von 400 ml Bromwasserstoff (48 #ig) und 100 ml Wasser wird

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ORIGINAL INSPECTED

unter Rühren innerhalb von 1,5 Stunden eine Lösung von 69 g (1,o Mol) N&triumnitrit in 15o ml Wasser getropft. Anschließend wird durch Rühren bei 25°C (1 Stunde) die Entwicklung der nitrosen Gase und des Stickstoffs Vervollständigt. Das Produkt scheidet sich als dunkelbraune, schwere Flüssigkeit ab und wird dem Reaktionsgemisch durch mehrfache Extraktion mit insgesamt 5oo ml Methylenchlorid entzogen. Nach dein Waschen mit 2 χ 1oo ml Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und vorsichtigem Abdestillieren des Solvens wird im Vakuum Übel* eine kurze Kolonne fraktioniert. Man erhält 1o1 g (87 % der Theorie) 2-Brom-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol vom Siedepunkt Kp^₀ 55°C,

In eine gerührte Mischung von 4oo g Eis und 6o ml konz. Schwefelsäure werden bei O⁰C innerhalb von 3o Minuten 37,5 g (o,15 Mol) 3,4-Dichlor-benzolsulfochlorid getropft. Anschließend werden 54,5 g (o,84 g-Atom) Zinkstaub in Portionen eingetragen. Die Mischung wird 1 Stunde bei

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ORlüiNAL, INSPECTED

Raumtemperatur und 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Thi©phenol wird mit Wasserdampf übergetrieben, mit Chloroform extrahiert und anschließend im Vakuum destilliert. Man erhält 13,1 g (47 % der Theorie) 3,4-Di chlorthiophenol vom Kp_{0 oQ} 114 - 115⁰C.

Beispiel 2 (Verfahrensvariante (a) mit Oxidation)

nr

CF₃

N SO

^NNn/

22,6 g (o,223 Mol) Triäthylamin, 25 g (o,223 Mol) 2-Mercapto- pyrimidin und 52,2 g (o,223 Mol) 2-Brom-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol werden in 25o ml Tetrahydrofuran 3 Stunden unter Rückfluß gerührt, im Vakuum auf die Hälfte konzentriert und in 5oo ml Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Petroläther/Athylacetat (3 : 1) umkristallisiert. Man erhält 44,1 g (75 % der Theorie) 2-Pyrlmidyl-(2)-thio-5-trlfluormethyl-1,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 1o2°C. Davon werden 31,9 g (o,121 Mol) in 3o ml

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Wasser suspendiert. Man leitet bei O bis 5°C langsam Chlor bis zur Sättigung ein, wobei ein Niederschlag ausfällt. Nach 2 Stunden bei O⁰C wird mit Kaliumcarbonatlösung auf pH 8 eingestellt, mit Chloroform extrahiert, eingeengt und der Rückstand aus Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält 17,4 g (51 # der Theorie) 2-Pyrimidyl-(2)-thionyl-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 184°C.

Beispiel 3 (Verfahrensvariante (a) mit Oxidation)

CF,

8,5 g (0,061 Mol) 3,5-Dimethylthiophenol, 6,2 g (0,06l Mol) Triäthylamin und 14,3 g (0,061 Mol) 2-Brom-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol werden.in 150 ml Tetrahydrofuran 30 Minuten unter Rückfluß gerührt. Das ausgefallene Salz (Nebenprodukt) wird abgesaugt und gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum geht bei der Destillation ein farbloses OeI über. Man erhält 16,8 g (95 1o der Theorie) 2-(3',5'-Dimethylphenylthio)-5-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol mit einem Siedepunkt Kp_0<2 107-108⁰C. Dazu gibt man 22,8 g (0,201 Mol) Wasserstoffperoxid (30 $ig) in 100 ml Eisessig und rührt 15 Stunden bei 60°C. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 12,7 g (54 # der Theorie) 2-(3',5-Dimethylphenylsulfonyl)-5-trifluormethyl·-l,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 110⁰C.

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Beispiel 4 (Verfahrensvariante (b) )

N—N

-NO₁

Eine Mischung von 18,6 g (0,1 Mol) 2-Mercapto-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol und 5,6 g (0,1 Mol) gepulv. Kaliumhydroxid wird 30 Min. in 100 ml abs. Dimethylformamid gerührt. 20,8 g (0,1 Mol) 2-Brom-5-nitro-thiophen werden in einer Portion zugegeben. Man rührt 3 Stdn. bei 50⁰C, verdünnt mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid und dampft die organische Phase nach dem Trocknen über Natriumsulfat ein. Durch Vakuumdestillation erhält man 24,4 g Rohprodukt mit einem Siedepunkt Kp₀₃ 16O-163°C, das aus Hexan/Aethylacetat (10:1) umkristallisiert wird. Nach weiterer Umkristallisation aus Aether/Petroläther (4:3) erhält man 17,3 g (55 $ der Theorie) reines 2-(5'-Nitrothiophen-2'-yl-thio)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 57⁰C.

Herstellung des Ausgangsproduktes

N—NH ^

699 g (3 Mol) 2-Brom-5-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol und 248 g (3,3 Mol) Thioharnstoff werden in einer Mischung von 600 ml Aethanol und 75 ml Wasser während 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zu der noch heißen Reaktionslösung tropft man rasch eine Lösung von 223 g Kaliumhydroxid in Le A 16 56o - 37

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2 Liter Wasser und erhitzt noch einmal 5 Minuten unter Rückfluß. Die abgekühlte Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 5 einge stellt und mit Methylenchlorid mehrfach extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen wird der Rückstand aus wenig Petroläther umgelöst. Die Mutterlauge liefert weiteres Produkt. Man erhält 330 g (59 $> der Theorie) 2-Mercapto-5-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 73⁰C

Beispiel 5 (Verfahrensvariante (b) mit Oxidation)

N—N Cl CF, ^ S -^ SO₀ -CH₉ -V^)

9,3 g (0,05 Mol) ä-

thiadiazol, 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin und 8,1 g (o,o5 Mol) o-Chlorbenzylchlorid werden in 8o ml abs. Äthanol während

2 Stunden unter Stickstoff bei 5o°C gerührt und

dann auf Eis gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und durch Tieftemperaturkristallisation aus Petroläther gereinigt. Man erhält 10 g ( 64 # der Theorie) 2-(o-Chlorbenzylthio)-5-trifluormehtyl-1,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 36-37°C. Zu 5 g (0,016 Mol) dieser Verbindung in 10 ml Methylenchlorid tropft man eine Lösung von 9,8 g (0,048 Mol) m-Chlorperbenzoesäure (85 $ig) in 85 ml Methylenchlorid. Es wird 4,5 Stdn. unter Rückfluß gerührt, anschließend nacheinander mit einer Lösung von 6,4 g Natriumsulfat in wenig Wasser und sodann einer Lösung von 2,7 g

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Natriumcarbonat in wenig Wasser versetzt und 15 Min. intensiv gerührt. Die organische Phase liefert nach dem Einengen und Umkristallisieren aus C-Hexan/Aethylacetat farblose Kristalle. Man erhält 4,8 g (87 1° der Theorie) 2- ( o-Chlorbenzylsulf onyl) -5-tr if luormethyl-1, 3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 103⁰C.

Beispiel 6 (Verfahrensvariante (c) )

N N Cl

CF₃

In einem Becherglas wird eine Lösung von 75,6 g (0,6 Mol) ana-., lysenreinem Natriumsulfit p.a. in 3oo ml Wasser auf 6o bis 7o°C vorgewärmt. Unter Rühren tropft man 122,8 g (o,5 Mol) 3,5-Dichlor-benzolsulfochlorid und eine Lösung von 40 g (1 Mol) Natronlauge in 200 ml Wasser aus zwei Tropftrichtern synchron so zu, daß der pH-Wert (Elektrode in der Reaktionslösung) stets zwischen 7 und 9 liegt. Anschließend wird die salzhaltige Lösung des 3,5-Diphlorbenzolsulfinats (/-vöOO ml) mit 1,8 Liter Dimethylformamid verdünnt und nach Zugabe von 116,5g (0,5 Mol) 2-Brom-5-tr if luormethyl-1,3,4- thiadiazol 15 Stunden bei 5o°C gerührt. Das SuIfon fällt man durch Zugabe von Eiswasser vollständig aus und kristallisiert aus Aethanol um. Man erhält 121 g (70 % der Theorie) 2-(3',5'-Dichlorphenylsulfonyl)-5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol vom Schmelzpunkt 123°C.

Le A 16 56o - 39 -

609885/0974

Herstellung des Sulfochlorids

Cl —SO

40,5 g (0,25 Mol) 3,5-Dichloranilin werden in einer Mischung von 110 ml Eisessig und 135 ml konz. Salzsäure gelöst. Unter Rühren wird bei 0-5⁰C eine Lösung von 17,7 g (0,256 Mol) Natriumnitrit in 35 ml Wasser unter der Oberfläche der Reaktionslösung so zudosiert, daß keine iiitrosen Gase auftreten. Gleichzeitig wird eine gesättigte Lösung von Schwefeldioxid in 140 ml Eisessig bereitet und zusammen mit 4 g Cu-(I)chlorid in einem 2 Liter-Stutzen vorgelegt. Die diazotierte Lösung trägt man portionsweise ein (Schäumen!) und verdünnt nach Abklingen der Stickstoffentwicklung mit 500 ml Eiswasser. Anschließend wird 2 χ mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt filtriert, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und das Sulfochlorid im Vakuum destilliert. Man erhält 49,2 g (80 fo der Theorie) 3,5-Dichlor-benzolsulfochlorid vom Siedepunkt Kp_0#1 83-84⁰C.

Entsprechend den Beispielen 1 bis 6 lassen sich die Verbindungen der folgenden Tabelle herstellen:

Le A 16 560 - 40 -

609885/09 7

Tabelle

N — N

I!

Beispiel- Nr.	R	0	H	η	Schmelzpunkt/ Siedepunkt (⁰C)
7			*<xx* H OC₂H₅	0	102
		- 41 -
8		0	92
9	N—N Λ S J^ NHCH₃	Q .	49-50
10	N—,N η	0	139
11	CH₃	0	133
12	0	190

13	0	137
14	0	135
Le A 16 56o

609885/0974

Fortsetzung Tabelle

Beispiel- Nr.	I ^R	η	Schmelzpunkt/ Siedepunkt (⁰C)
15	*■co*	0	91
16		0	188
	H-
17	-G CH₃	0	88
18	Λ1 TT N,— N ^{6 5}	0	135
19	N,— N	0	210
20	O	0	92
21	Nj—N ^ S J^- N=CH-N(CH₃ )₂	0	140
22	Nj—N	0	107
23	X?	0	119-23
	CH₃

Le A 16 56o

- 42 -

809886/09 74

ORIGINAL INSPECTED

Fortsetzung Tabelle

Beispiel Nr.	R	η	Schmelzpunkt/ Siedepunkt (⁰C)
24	N—N	0	110
25	N N	0	107
26	P	0	147
	CH₃
27	-CH₂COOH	0	115
28		0	68
29	Ό	0	52
	CH₃O
30		0	152
	CH₃O	-
	Cl
31	^-Cl	0	128(0,2mm)
	ViJ₃
32		0	109-12(0,4mm)

Le A 16 56o

- 43 -

609885/0974

ORIGINAL FNSPECTED

Fortsetzung Tabelle

Beispiel Nr. ".;.,	R	η	Schmelzpunkt/ Siedepunkt(⁰C)
33	s 3 "O~^C1	0	56
34	to.	0	116
35	HOOC	0	126
36	-/~Vno₂	0	151
	NO₂
37	-CS-NN-CH₂CH₂OH	0	127
38	-CS-N(CH₃)₂	0	74-75
39	-CS-lQ)	0	140
40	-cs-nQ	0	68
41	Tl	0	■ 92
42	N, ji AsA. NOg	0	83

Le A 16 56o

- 44 -

609885/0974

OKIÜINAL INSPECTED

Fortsetzung Tabelle

Beispiel Nr.	R	η	Schmelzpunkt/ Siedepunkt(⁰C)
43		O	113
44	-CH₂CH₂C₄F₉	O	40
45	• NOa CH₃	O	120
46 .	-CH₂-O Cl	O	36-37
47	. CH(CH₃ )_a	O	85
48 49	Cl -Ch₂ -Ty	ό O	135-50(O,2mm) 65
50	-CH(C₆Hs)₂	O	75
51	-CH₂-CO-Z^-Cl Cl	O	90
52	-CN	O	38

Le A 16 56o

609885/0974

Fortsetzung Tabelle

Beispiel Nr.

Schmelzpunkt/ Siedepunkte ⁰C)

53

54

55

57 58

59 60 61

Cl

~^C1

Cl

^CH3°

CH₃O

XO 113

86

99-100

110

106

136

Le A 16

- 46 609885/0974

ORIGINAL INSPECTED

Fortsetzung Tabelle

Beispiel Nr.

Schmelzpunkt/ Siedepunkt(⁰C)

62 63

64

JOOH

(I Voh

NO₉

,COOH

Le A 16

OCH₃

CF₃

- 47 -

609885/0974 ORIGINAL fNSPECTED

185 (x 113

213

130

65

99

100 117

Fortsetzung Tabelle

Beispiel Nr.

Schmelzpunkt/ Siedepunkt(⁰C)

72 73

74

78

79 80 81

82

CF,

F F

¹CN

CN

NO₂

CH₂1

-CH₂

-CH_S

Cl

-CH₂Cl

Le A 16 56ο

609885/0974

ORIGINAL INSPECTED

100 74

120

93 125

174

97 131

142

148 67

Claims

Patentansprüche

CF₃ ^^^S·^^ S(O)_n-R (I)

in welcher

R für substituiertes Alkyl, einfach ο- oder msubstituiertes Phenyl, mehrfach substituiertes Phenyl, substituiertes Phenylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkenyl, gegebenenfalls substituierte 5- und 6-gliedrige heterocyclische Reste mit 1 bis 4 Heteroatomen (N, S), gegebenenfalls substituiertes Benzimldazolyl oder Benzthiazolyl, gegebenenfalls substituiertes Naphthyl, Chinolyl, Cyano sowie für die Gruppierungen

^R V

steht, wobei

1 2
R und R gemeinsam für eine Tri-, Tetra- oder

Pentamethylengruppe stehen, X für Sauerstoff oder Schwefel und R¹ und R" für Alkyl steht, oder zusammen mit

dem Stickstoffatom und gegebenenfalls weiteren Heteroatomen (0, N) einen gegebenenfalls substituierten 6- oder 7-gliedrigen Ring bilden, und η für die ganzen Zahlen 0, 1 oder 2 steht.

Le A 16 56o - 49 -

609885/0974

Verfahren zur Herstellung eines Antiparasitenmittels, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-substituierte 5-Trifluor methyl-1,3»4-thiadiazole gemäß der Formel in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstöffen vermischt.

Verfahren *Mr

Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-substi tuierte 5-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazole gemäß der Formel in Anspruch 1 Menseitefi^oder Tieren appliziert, die unter durjjJa--Parasiten hervorgerufenen Erkrankungen

Le A 16 56o - 50 -

609885/097^