ITUB20150115A1 - Derivati pirazolici e relativo uso per la preparazione di 1,3,4-tiadiazoli. - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
Derivati pirazolici e relativo uso per la preparazione di 1,3,4-tiadiazoli
La presente invenzione riguarda derivati pirazolici di formula generale (IV)
e il relativo uso come intermedi per la preparazione di 1,3,4-tiadiazoli di formula generale (I)
aventi propriet? erbicide. La presente invenzione riguarda inoltre il processo di preparazione di detti composti di formula generale (IV).
STATO DELL?ARTE
La presente invenzione riguarda derivati pirazolici di formula generale (IV)
e il relativo uso come composti intermedi per la preparazione dei composti di formula generale (I)
I composti di formula generale (I) recano un anello tiadiazolico ed un anello pirazolico, collegati tra loro da uno spaziatore sulfinile (n = 1) o solfonile (n = 2).
Questi composti sono stati descritti di recente dalla Richiedente nella domanda di brevetto in Italia MI2014A001616 per l?impiego come erbicidi per il controllo di erbe infestanti in colture agricole.
Ad oggi, ad eccezione di quanto riportato dalla richiedente, nello stato dell?arte non risultano descritti processi per la preparazione dei suddetti composti di formula generale (I).
Il brevetto US4097669 riporta diversi processi per la preparazione di 1,3,4-tiadiazoli sostituiti in posizione 2 con un residuo solfonato, aventi la seguente struttura chimica:
Una prima strategia di sintesi riportata nel brevetto US4097669 prevede la reazione tra un 5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazolo recante un gruppo X in posizione 2 e un mercaptano di formula R-SH in condizioni basiche, in cui X ? un atomo di cloro o di bromo, come riportato nello schema 1.
Schema 1
Una via alternativa per preparare i tiadiazoli desiderati descritta in US4097669 consiste nel far reagire un 5-trifluorometil-1,3,4-tiadiazolo recante un gruppo SH in posizione 2 con un composto di formula LG-R in condizioni basiche, in cui LG rappresenta un gruppo uscente, quale alogeno, mesile o tosile, come riportato nello schema 2.
Schema 2
I tiadiazoli cos? ottenuti vengono successivamente sottoposti ad ossidazione per fornire il corrispondente derivato solfonato desiderato.
In US4097669 non viene mai menzionato che il gruppo R pu? rappresentare un anello pirazolico opzionalmente sostituito, come nella presente invenzione. D?altra parte, derivati pirazolici recanti un gruppo alcossilico in posizione 5 dell?eterociclo possono essere preparati ad esempio, secondo le metodiche riportate nelle domande di brevetto US2005/215797 e US2007/249844.
Tali metodiche prevedono un primo passaggio di ciclizzazione mediante reazione tra un?idrazina monosostituita ed un beta-chetoestere in cui R3 rappresenta un gruppo alchilico, e successiva alchilazione del gruppo idrossilico in presenza di un reagente alchilante, in cui LG ? un gruppo uscente quale ad esempio un atomo di alogeno, come riportato nello schema 3.
Schema 3
Tuttavia, i suddetti derivati pirazolici vengono ottenuti con basse rese e purezze, rendendo pertanto difficile l?impiego a livello industriale di tali processi. Inoltre, non risulta presente alcun suggerimento in merito all?applicazione degli stessi per la preparazione di derivati tiadiazolici recanti un anello pirazolico.
E? quindi sentita la necessit? di fornire nuovi intermedi per la preparazione dei composti di formula generale (I) nonch? di fornire un processo migliorato per la preparazione di composti recanti sia un anello tiadiazolico che pirazolico in elevate rese e purezze, facente uso di reagenti non tossici e condizioni di reazione blande.
DESCRIZIONE
La richiedente ha ora sorprendentemente trovato che ? possibile ottenere i composti di formula generale (I)
a partire da composti di formula generale (IV)
con elevate rese e purezze. Risultati particolarmente vantaggiosi si raggiungono quando i composti di formula generale (IV) sono ottenuti facendo reagire un?idrazina monosostituita di formula generale R2NH-NH2 o un suo sale fisiologicamente accettabile ed un beta-chetoestere di formula generale (II)
in cui R1, R2, R4 e R5 hanno i significati sotto riportati.
Costituiscono pertanto un primo oggetto della presente invenzione i composti di formula generale (IV)
in cui:
- R1 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, un gruppo arilico C6-C10 o un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? gruppi scelti tra atomi di alogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4, un gruppo alcossilico C1-C4, un gruppo aloalcossilico C1-C4, un gruppo cicloalcossilico C1-C4, un gruppo alchilsulfinilico C1-C4, un gruppo alchilsulfonilico C1-C4, un gruppo arilsulfonilico C6-C10, un gruppo NO2, un gruppo CN, un gruppo NH2, un gruppo alchilammino C1-C4, un gruppo alcossicarbonilico C2-C5, un gruppo ammidico, un gruppo benzilossicarbonilico o un gruppo fenossicarbonilico; - R2 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, un gruppo arilico C6-C10 o un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno;
- R5 rappresenta un atomo di idrogeno oppure un radicale tiadiazolo di formula generale (III)
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6 o un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno.
Esempi di gruppo alchilico C1-C4 sono metile, etile, propile, butile.
Esempi di gruppo aloalchilico C1-C4 sono diclorometile, difluorometile, triclorometile, trifluorometile, clorodifluorometile, dicloroetile, trifluoroetile, tetrafluoroetile, pentafluoroetile, tetrafluoroetile, pentafluoroetile, tetrafluoropropile, pentafluoropropile, diclorobutile, difluorobutile.
Esempi di gruppo cicloalchilico C3-C6 sono ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile.
Esempi di gruppo cicloalchilalchilico C4-C7 sono ciclopropilmetile, ciclobutilmetile, ciclopentilmetile, ciclobutilmetile.
Esempi di gruppo arilico C6-C10 sono fenile, naftile.
Esempi di gruppo arilalchilico C7-C12 sono benzile, feniletile, fenilpropile, fenilbutile, fenilpentile, fenilesile, naftil-metile, naftiletile.
Esempi di alogeno sono fluoro, cloro, bromo, iodio.
Tra i composti di formula generale (I) che possono essere preparati a partire dai composti intermedi di formula generale (IV) della presente invenzione, sono preferiti quelli in cui:
- R rappresenta metile, etile, propile, isopropile, ciclopropile, ciclopropilmetile o trifluorometile;
- R1 rappresenta metile, etile, propile, isopropile, ciclopropile, ciclopropilmetile, difluorometile, trifluorometile, metossimetile, arile o benzile; - R2 rappresenta metile, etile, ciclopropile, ciclopropilmetile, arile o benzile; - R3 rappresenta metile, etile, isopropile, difluorometile, trifluorometile, 2,2,2-trifluoroetile, 1,1-2,2-tetrafluoroetile, 1,1,1-2,2,2-esafluoroetile, 1,1,1-trifluoropropile, metansolfonico, p-toluensolfonico, trifluorometansolfonico, arile o benzile.
I suddetti composti preferiti di formula generale (I) sono ottenuti a partire da composti di formula generale (IV) in cui:
- R5 ? H oppure un gruppo tiadiazolico di formula generale (III) in cui R ? scelto fra: metile, etile, propile, isopropile, ciclopropile, ciclopropilmetile e trifluorometile;
- R1 ? scelto fra: metile, etile, propile, isopropile, ciclopropile, ciclopropilmetile, difluorometile, trifluorometile, metossimetile, arile e benzile; - R2 ? scelto fra: metile, etile, ciclopropile, ciclopropilmetile, arile, benzile. Particolarmente preferiti sono i composti di formula generale (I) in cui:
- R rappresenta metile o etile;
- R1 rappresenta difluorometile o trifluorometile;
- R2 rappresenta metile;
- R3 rappresenta etile, difluorometile o 2,2,2-trifluoroetile.
Questi ultimi composti pi? preferiti di formula generale (I) sono ottenuti a partire da composti di formula generale (IV) in cui:
- R5 ? H oppure un gruppo tiadiazolico di formula generale (III) in cui R ? scelto fra: metile ed etile;
- R1 ? scelto fra: difluorometile e trifluorometile;
- R2 rappresenta metile.
In accordo con un altro aspetto, la presente invenzione concerne un processo per la preparazione dei composti di formula generale (IV) che comprende una reazione di ciclizzazione tra un?idrazina monosostituita di formula generale R2NH-NH2 o un suo sale fisiologicamente accettabile ed un beta-chetoestere di formula generale (II), in ambiente acido, per dare il composto di formula generale (IV), come riportato nello schema 4, dove R1, R2 e R5 hanno i significati sopra definiti e R4 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, opzionalmente sostituito da uno o pi? atomi di alogeno.
Schema 4
L?ambiente acido che permette la formazione del composto di formula generale (IV) pu? essere ottenuto mediante aggiunta di un acido organico od inorganico, oppure mediante l?impiego di un?idrazina monosostituita salificata con un acido organico od inorganico.
Detta idrazina pu? essere disponibile in commercio oppure pu? essere preparata secondo metodiche riportate in letteratura.
Secondo una forma di realizzazione preferita, l?idrazina monosostituita di formula generale R2NH-NH2 viene impiegata in forma non salificata e sciolta in almeno un solvente organico polare, pi? preferibilmente in un solvente alcolico scelto tra metanolo, etanolo, propanolo, butanolo, o loro miscele.
La miscela di reazione cos? formata viene portata ad una temperatura compresa tra -10?C e temperatura ambiente, preferibilmente compresa tra 0?C e 10?C, alla quale si aggiunge il beta-chetoestere di formula generale (II).
Il beta-chetoestere di formula generale (II) pu? essere disponibile in commercio, oppure viene preparato mediante tecniche note all?esperto del settore.
Preferibilmente, il beta-chetoestere di formula generale (II) viene aggiunto alla suddetta miscela di reazione in un rapporto molare compreso tra 0,6 e 2, pi? preferibilmente tra 0,8 e 1,5, ancora pi? preferibilmente di circa 1 rispetto alla quantit? di idrazina.
Preferibilmente, si lascia reagire per un periodo di tempo compreso tra 1 ora e 2 ore a temperatura ambiente, e si aggiunge almeno un acido organico od inorganico.
Acidi adatti allo scopo della presente invenzione sono ad esempio HCl, HBr, H2SO4, CF3COOH, CH3SO3H, CF3SO3H, acido p-toluensolfonico, pi? preferibilmente HCl, HBr e H2SO4.
Detto acido viene preferibilmente aggiunto in un rapporto molare compreso tra 0,7 e 1,5, pi? preferibilmente di circa 1 rispetto alla quantit? di beta-chetoestere di formula generale (II).
La miscela di reazione viene successivamente portata ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente ad una temperatura compresa tra 60?C e 120?C.
A completamento della reazione, il composto di formula generale (IV) pu? essere isolato e purificato secondo metodologie ben note all?esperto del settore. Ad esempio, la miscela di reazione pu? essere concentrata sotto vuoto, diluita con acqua, ed estratta con un solvente immiscibile con l?acqua. Il composto di formula generale (IV) pu? essere successivamente recuperato per evaporazione del solvente organico e purificato mediante tecniche classiche, quali ad esempio cristallizzazione, precipitazione o cromatografia.
Preferibilmente, il suddetto composto di formula generale (IV) non viene sottoposto ad ulteriori purificazioni e viene utilizzato tal quale nei successivi passaggi sintetici.
La Richiedente ha scoperto che, quando la reazione di ciclizzazione ? condotta come sopra descritto, ovvero in presenza di specifici reagenti e condizioni sperimentali, ? possibile ottenere direttamente, senza dover ricorrere ad ulteriori purificazioni, il composto di formula generale (IV) in rese e purezze significativamente pi? elevate rispetto ai derivati tiadiazolici descritti nell?arte. Di conseguenza, tali condizioni consentono di preparare anche i composti di formula generale (I) con elevate rese e purezze.
Pertanto, un ulteriore oggetto della presente invenzione ? l?uso dei composti di formula generale (IV)
in cui R1, R2 e R5 hanno i significati di cui sopra,
come intermedi nella preparazione dei composti di formula generale (I).
Secondo un aspetto particolarmente preferito, vengono utilizzati i composti di formula generale (IVa) e (IVb), come intermedi nella preparazione dei composti di formula generale (I)
Tali composti corrispondono ai composti di formula generale (IV), in cui R5 assume il significato di, rispettivamente, un atomo di idrogeno oppure un tiadiazolo sostituito di formula generale (III) come sopra menzionato.
In accordo con un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda pertanto un processo per la preparazione dei composti di formula generale (I) a partire dai composti intermedi di formula generale (IV) secondo lo Schema 5 seguente. In accordo con tale schema di reazione, il composto intermedio di partenza ? il composto di formula generale (IVa) corrispondente al composto di formula generale (IV) in cui R5 ? idrogeno.
Schema 5
In accordo con lo Schema 5, il composto di formula generale (IVa) viene trattato con un reagente di aloformilazione per dare il composto di formula generale (V)
Tale reazione, nota come aloformilazione di Vilsmeier-Haack, viene condotta in almeno un solvente organico polare, preferibilmente in un solvente organico polare scelto tra dimetilformammide, xilene, dimetilsolfossido o loro miscele, pi? preferibilmente in dimetilformammide.
Ad una temperatura compresa tra 0?C e 10?C, si prepara il reagente di Vilsmeier sciogliendo nel suddetto solvente polare almeno un composto di formula generale POX3, in cui X ? un atomo di cloro o un atomo di bromo. Si lascia preferibilmente rinvenire la miscela a temperatura ambiente, e si aggiunge il composto di formula generale (IVa).
Secondo la presente invenzione, il rapporto molare tra la quantit? di reagente di aloformilazione di formula generale POX3 e la quantit? di composto di formula generale (IVa) ? compreso tra 2 e 20, preferibilmente tra 4 e 10, pi? preferibilmente di circa 6.
Secondo una forma di realizzazione dell?invenzione, l?atomo di alogeno X presente nel composto di formula generale (V) pu? essere sostituito in modo da introdurre diversi gruppi funzionali sull?anello pirazolico, secondo metodiche ben note nell?arte.
Ad esempio, detto composto pu? essere sottoposto a nitrazione, come descritto nella domanda di brevetto US2013/324547, oppure a fluorurazione come riportato in US2004/259734.
Preferibilmente, l?atomo di alogeno X viene sostituito attraverso una reazione di sostituzione nucleofila con un gruppo R? per dare il composto di formula generale (VI) e il carbonile in posizione 4 del pirazolo viene successivamente ridotto ad alcol, fornendo il composto di formula generale (VII)
in cui R? rappresenta un atomo di fluoro, un gruppo nitro, un gruppo metansolfonico, un gruppo para-toluensolfonico, un gruppo trifluorometansolfonico.
Secondo un?altra forma di realizzazione, il composto di formula generale (V) pu? essere sottoposto direttamente ad una reazione di riduzione, per portare alla formazione del composto di formula generale (VII), in cui R? assume gli stessi significati di X, ovvero rappresenta un atomo di cloro o di bromo.
La reazione di riduzione da aldeide ad alcol viene condotta in almeno un solvente organico, preferibilmente in almeno un solvente aprotico, pi? preferibilmente un solvente etereo quale tetraidrofurano, diossano, etere etilico, tert-butil-metiletere o loro miscele.
A tal fine, ad esempio, si riscalda la miscela di reazione ad una temperatura compresa tra 0?C e 10?C e si aggiunge a porzioni un idruro metallico, preferibilmente un idruro scelto tra sodio boroidruro, calcio boroidruro, litio alluminio idruro, diisobutil alluminio idruro, bis-metossietossi alluminio idruro, pi? preferibilmente sodio boroidruro.
Secondo la presente invenzione, la conversione completa da aldeide ad alcol avviene introducendo preferibilmente detto idruro in un rapporto molare compreso tra 1 e 1,5, rispetto alla quantit? dell?aldeide di partenza.
In alternativa, il composto di formula generale (VII) pu? essere ottenuto sottoponendo detto composto di formula generale (VI) a una reazione di idrogenazione catalitica in presenza di un catalizzatore metallico quale ad esempio Pd/C, Ni Raney.
Detta reazione di idrogenazione catalitica avviene preferibilmente in almeno un solvente organico polare, quale un solvente alcolico come ad esempio metanolo, etanolo oppure in acetato di etile.
Opzionalmente, i parametri delle suddette reazioni di riduzione, quali temperatura e pressione, possono essere scelti dall?esperto del settore in modo da massimizzare la resa e la purezza del composto desiderato.
Successivamente, il gruppo idrossilico dell?alcol di formula generale (VII) cos? ottenuto viene sostituito con un gruppo X1 in condizioni ben note all?esperto del settore, per formare il corrispondente composto di formula generale (VIII)
in cui:
R1, R2 e R? hanno i significati di cui sopra;
X1 rappresenta un atomo di cloro, un atomo di bromo, un gruppo alchilsulfonilossilico, un gruppo aloalchilsulfonilossilico, un gruppo arilsulfonilossilico.
Preferibilmente, X1 rappresenta un atomo di cloro, un atomo di bromo, un gruppo metansolfonico, un gruppo para-toluensolfonico, un gruppo trifluorometansolfonico.
Pi? preferibilmente, X1 rappresenta un atomo di cloro, un gruppo metansolfonico, un gruppo para-toluensolfonico.
Secondo una forma di realizzazione particolarmente preferita, un reagente alogenante viene aggiunto al composto di formula generale (VII), pi? preferibilmente cloruro di tionile o cloruro di ossalile, per fornire un composto di formula generale (VIII) in cui X1 rappresenta un atomo di cloro.
Detta reazione di sostituzione del gruppo OH con il gruppo X1 pu? essere condotta in presenza o in assenza di una base organica od inorganica, in modo da neutralizzare l?acido liberato durante tale reazione.
Preferibilmente, la suddetta reazione di sostituzione viene effettuata in assenza di base. A completamento della stessa, la miscela di reazione viene concentrata sotto vuoto e il composto di formula generale (VIII) viene utilizzato nel passaggio successivo senza ulteriore purificazione.
Secondo la presente invenzione, detto composto di formula generale (VIII) viene poi condensato con un derivato tiadiazolico di formula generale (IX) in presenza di una base organica quale trietilammina, dietilammina, diisopropiletilammina, piridina od inorganica quale carbonato di sodio, carbonato di potassio, tert-butilato di potassio.
Una base adatta per la suddetta reazione di condensazione ? una base organica scelta tra trietilammina, dietilammina, diisopropiletilammina, piridina, preferibilmente ? la trietilammina, per dare il composto di formula generale
in cui R, R1, R2, R? e X1 hanno i significati di cui sopra.
La reazione di condensazione viene preferibilmente condotta in almeno un solvente organico apolare, pi? preferibilmente in almeno un solvente clorurato, ancora pi? preferibilmente in cloroformio, diclorometano, dicloroetano o loro miscele.
Il passaggio successivo del processo della presente invenzione prevede di far reagire il composto di formula generale (X) con un reagente di formula generale R3-OH mediante sostituzione nucleofila, per fornire il composto di formula generale (XI)
in cui R, R1, R2, R3 e R? hanno i significati di cui sopra.
Preferibilmente, il reagente di formula R3-OH viene sciolto in almeno un solvente organico, pi? preferibilmente in almeno un solvente polare aprotico, ancora pi? preferibilmente in N-metilpirrolidone, N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide o loro miscele.
Alla suddetta miscela di reazione, si aggiunge una base inorganica, preferibilmente un idruro di un metallo alcalino, pi? preferibilmente sodio idruro, mantenendo una temperatura compresa tra 0?C e 10?C.
Secondo la presente invenzione, il composto di formula generale (X) viene quindi introdotto nella miscela solvente-base cos? formata, in un rapporto molare rispetto alla quantit? di reagente alchilante compreso tra 0,5 e 1,5, preferibilmente compreso tra 0,8 e 1,1.
Si riscalda quindi la miscela di reazione ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente ad una temperatura compresa tra 40?C e 100?C, pi? preferibilmente di circa 80?C.
Una volta completata la reazione di sostituzione, si concentra preferibilmente la miscela sotto vuoto e si utilizza direttamente il composto di formula generale (XI) nel passaggio successivo.
I composti di formula generale (I) desiderati vengono preparati mediante ossidazione dei composti di formula generale (XI)
in cui R, R1, R2, R3 hanno i significati di cui sopra;
n ? un numero intero compreso tra 1 e 2.
Il composto di formula generale (XI) viene sciolto in almeno un solvente organico apolare, preferibilmente in almeno un solvente clorurato, pi? preferibilmente in cloroformio, diclorometano, dicloroetano o loro miscele, mantenendo la temperatura della miscela tra 0?C e 10?C.
Secondo la presente invenzione, si aggiunge un agente ossidante scelto tra un perossido organico quale acido meta-cloroperbenzoico, acido peracetico, dibenzoil perossido oppure un perossido inorganico quale perossido di idrogeno, perossido di calcio, perossido di sodio, preferibilmente acido metacloroperbenzoico.
Detto agente ossidante viene introdotto nella miscela di reazione in un rapporto molare rispetto alla quantit? di composto di formula generale (XI) compreso tra 0,7 e 3, preferibilmente tra 0,8 e 2,5.
Una volta completata la reazione, i composti desiderati possono essere isolati e purificati secondo metodologie ben note all?esperto del settore. Ad esempio, la miscela di reazione pu? essere concentrata sotto vuoto, diluita con acqua, ed estratta con un solvente immiscibile con l?acqua. I composti di formula generale (I) possono essere successivamente recuperati per evaporazione del solvente organico e purificato mediante tecniche classiche, quali ad esempio cristallizzazione, precipitazione o cromatografia.
In una forma di realizzazione preferita, il composto di formula generale (IV) in cui R5 ? idrogeno (corrispondente al composto di formula generale IVa dello Schema 5) ? ottenuto tramite una reazione di ciclizzazione tra un?idrazina monosostituita di formula generale R2NH-NH2 o un suo sale fisiologicamente accettabile ed un beta-chetoestere di formula generale (II) in ambiente acido, per dare il composto di formula generale (IV)
in cui R1, R2 e R4 hanno i significati di cui sopra;
R5 rappresenta un atomo di idrogeno.
La reazione di ciclizzazione ? pertanto la seguente:
Come indicato in precedenza, l?uso di un intermedio di formula generale (IV) ottenuto mediante la suddetta reazione di ciclizzazione permette di ottenere il corrispondente composto di formula generale (I) con elevate rese e purezze.
Secondo un ulteriore aspetto, la presente invenzione riguarda un processo per la preparazione dei composti di formula generale (I) secondo lo Schema 6. In accordo con tale schema di reazione, il composto intermedio di partenza ? il composto di formula generale (XII) corrispondente al composto di formula generale (IV) in cui R5 ? un radicale tiadiazolo di formula generale (III)
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6 o un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno..
In accordo con lo Schema 6, il gruppo idrossilico del composto di formula generale (XII) viene alchilato con un gruppo R3, mediante reazione con un reagente alchilante di formula generale R3-X, in cui R3 ha il significato di cui sopra e X rappresenta un gruppo uscente, quale un alogeno, un gruppo metansolfonico, un gruppo para-toluensolfonico o un gruppo trifluorometansolfonico.
Tale reazione di alchilazione viene condotta in almeno un solvente organico polare, pi? preferibilmente in almeno un solvente polare aprotico, ancora pi? preferibilmente in N,N-dimetilformammide, N-metilpirrolidone o loro miscele. Alla miscela contenente il solvente e l?agente alchilante, si aggiunge una base organica od inorganica, preferibilmente una base inorganica scelta tra un idrossido di metalli alcalini o un carbonato di metalli alcalini, pi? preferibilmente un carbonato di metalli alcalini, quale carbonato di sodio o carbonato di potassio.
Si riscalda quindi la miscela di reazione ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e temperatura di ebollizione del solvente, preferibilmente ad una temperatura compresa tra 40?C e 100?C, pi? preferibilmente di circa 80?C.
Secondo la presente invenzione, il composto di formula generale (XI) cos? ottenuto viene quindi sottoposto ad una reazione di ossidazione per fornire i composti di formula generale (I) desiderati.
A tale scopo, si aggiunge a detto composto di formula generale (XI) un agente ossidante scelto tra un perossido organico quale acido meta-cloroperbenzoico, acido peracetico, dibenzoil perossido oppure un perossido inorganico quale perossido di idrogeno, perossido di calcio, perossido di sodio, preferibilmente acido meta-cloroperbenzoico.
Detto agente ossidante viene introdotto nella miscela di reazione in un rapporto molare rispetto alla quantit? di composto di formula generale (XI) compreso tra 0,7 e 3, preferibilmente tra 0,8 e 2,5.
Come apparir? chiaro all?esperto del settore, nella reazione di ossidazione riportata negli Schemi 5 e 6, un rapporto molare tra detto agente ossidante e detto composto di formula generale (XI) compreso tra 0,7 e 1,5 porta alla formazione di un composto di formula generale (I), in cui n ? pari a 1. Analogamente, un rapporto molare tra detto agente ossidante e detto composto di formula generale (XI) compreso tra 1,5 e 3 porta alla formazione di un composto di formula generale (I), in cui n ? pari a 2.
Con il processo secondo invenzione gli Schemi 5 e 6, i solfossidi di formula generale (I), ovvero i composti di formula generale (I) in cui n ? pari a 1, vengono preferibilmente ottenuti in forma racemica.
I due isomeri possono essere separati mediante tecniche ben note all?esperto del settore, quale ad esempio risoluzione chirale, cromatografia chirale, distillazione, precipitazione.
In alternativa, tali isomeri possono essere ottenuti mediante reazioni enantioselettive, ad esempio mediante ossidazione enantioselettiva da solfuro a solfossido (come riportato in Chem. Comm. 2008, pp. 1704-1706, o in Angew. Chem. 2007, vol. 46, pp. 4729-4731), oppure per riduzione del solfone a solfossido.
In una forma di realizzazione preferita, il composto di formula generale (IV) in cui R5 ? un gruppo tiadiazolico di formula generale (III) (corrispondente al composto di formula generale (XII) dello Schema 6), ? ottenuto tramite una reazione di ciclizzazione tra un?idrazina monosostituita di formula generale R2NH-NH2 o un suo sale fisiologicamente accettabile ed un beta-chetoestere di formula generale (II) in ambiente acido, per dare il composto di formula generale (IV)
in cui R1, R2 e R4 hanno i significati di cui sopra;
R5 rappresenta un tiadiazolo di formula generale (III)
in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6 o un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno
La reazione di ciclizzazione ? pertanto la seguente:
Come indicato in precedenza, l?uso di un intermedio di formula generale (IV) ottenuto mediante la suddetta reazione di ciclizzazione permette di ottenere il corrispondente composto di formula generale (I) con elevate rese e purezze. Il beta-chetoestere di formula generale (IIb), non essendo disponibile in commercio, pu? essere preparato secondo le metodologie riportate di seguito. Secondo una forma di realizzazione della presente invenzione, il betachetoestere di formula generale (IIb) pu? essere preparato in due passaggi. Il primo passaggio prevede la condensazione tra un derivato tiadiazolico di formula generale (IX) ed un acrilato di formula generale (XIII), formando un derivato tiadiazolico recante un gruppo estereo di formula generale (XIV). Tale composto viene successivamente acilato con un reagente di formula generale R1C(O)X, in cui R1 ha il significato di cui sopra, X ? un atomo di cloro o di bromo, per fornire il beta-chetoestere di formula generale (IIb) desiderato.
Secondo un?altra forma di realizzazione della presente invenzione, il betachetoestere di formula generale (IIb) viene preferibilmente preparato secondo la metodologia riportata in Advanced Synthesis and Catalysis 2009, vol. 351, pp. 3269-3278, ovvero mediante condensazione del beta-chetoestere di formula generale (IIa) con un derivato tiadiazolico di formula generale (IX) in presenza di formaldeide.
in cui R, R1 e R4 hanno i significati di cui sopra.
Ad una soluzione di beta-chetoestere di formula generale (IIa) in un solvente polare, preferibilmente in acqua, si aggiunge una soluzione diluita di formaldeide in acqua.
Secondo la presente invenzione, viene utilizzata una soluzione diluita di formaldeide avente una concentrazione preferibilmente compresa tra il 20% e il 50% in acqua.
Il rapporto molare della suddetta formaldeide rispetto alla quantit? del suddetto beta-chetoestere di formula generale (IIa) ? preferibilmente compreso tra 0,5 e 1,5, pi? preferibilmente ? di circa 1.
Alla miscela di reazione cos? formata, viene aggiunto il composto di formula generale (IX) in un rapporto molare compreso tra 0,2 e 0,8, preferibilmente compreso tra 0,4 e 0,6, pi? preferibilmente di circa 0,5, rispetto alla quantit? di beta chetoestere di formula generale (IIa).
Successivamente, la reazione viene preferibilmente portata ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e 100?C, pi? preferibilmente compresa tra 40?C e 80?C.
Vengono ora forniti alcuni esempi che sono da intendersi come descrittivi e non limitativi della presente invenzione.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1
Preparazione di 2-[(1-metil-3-trifluorometil-5-(2,2,2-trifluoroetossi)-pirazol-4-il)sulfinil]-5-metil-1,3,4-tiadiazolo [Composto (I), R = CH3, R1 = CF3, R2 = CH3, R3 = CH2CF3, n = 1]
a) Preparazione di 1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-olo [composto di formula generale (IVa)]
A una soluzione sotto azoto di 2,9 ml (54,34 mmol) di metilidrazina in 40 ml di etanolo sono stati gocciolati 10g (54,34 mmol) di trifluoroacetoacetato di etile (IIa), mantenendo una temperatura di circa 4-5?C con bagno di ghiaccio; dopo circa 1h30? a temperatura ambiente sono stati aggiunti 2 ml di acido cloridrico concentrato.
La miscela ? stata scaldata a riflusso per 13h.
Dopo controllo in GC-MS e LC-MS la miscela ? stata concentrata a pressione ridotta, quindi diluita con acqua; la fase acquosa ? stata estratta tre volte con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e soluzione satura di cloruro di sodio.
Dopo anidrificazione su solfato di sodio, filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 8,9g del prodotto desiderato come solido giallo. Il grezzo cos? ottenuto ? stato triturato con esano, filtrato e seccato all?aria, ottenendo 7,8g (46,98 mmol) di prodotto desiderato come solido bianco. Resa 86,5% LC-MS [M+H] = 167.
b) Preparazione di 5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo-4-carbaldeide [composto di formula generale (V)]
A 7ml (88,54 mmol) di N,N-dimetilformammide sono stati gocciolati 24,3 ml (265,62 mmol) di ossicloruro di fosforo, mantenendo una temperatura di circa 4-5?C con bagno di ghiaccio; sono stati quindi aggiunti 7,35g (44,27 mmol) di 1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-olo (IVa) a temperatura ambiente.
La miscela ? stata scaldata a riflusso per 1h.
Dopo controllo in GC-MS e LC-MS la miscela ? stata cautamente versata in acqua e ghiaccio; la fase acquosa ? stata estratta tre volte con cloroformio. Le fasi organiche riunite sono state lavate con soluzione satura di NaHCO3, acqua e soluzione satura di NaCl.
Dopo anidrificazione su solfato di sodio, filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 7,4g del prodotto desiderato (34,9 mmol), come solido marrone. Resa 79,4%
LC-MS [M+H] = 213.
c) Preparazione di 5-fluoro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo-4-carbaldeide [composto di formula generale (VI), R? = F]
A una soluzione sotto azoto di 7g (33,02 mmol) di 5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo-4-carbaldeide (V) in 80ml di dimetilsolfossido sono stati aggiunti 4,8g (82,55 mmol) di KF a temperatura ambiente.
La miscela ? stata scaldata a 120-130?C per 5h.
Dopo controllo in GC-MS e LC-MS la miscela ? stata versata in acqua; la fase acquosa ? stata estratta tre volte con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e soluzione satura di NaCl.
Dopo anidrificazione su solfato di sodio, filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 5,3g del prodotto desiderato (27,04 mmol), come olio marrone. Resa 82%
LC-MS [M+H] = 197.
d) Preparazione di [5-fluoro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metanolo [composto di formula generale (VII)]
A una soluzione sotto azoto di 5g (25,51 mmol) di 5-fluoro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo-4-carbaldeide (VI) in 80ml di THF sono stati aggiunti 1,06g (28,06 mmol) di sodio boroidruro a porzioni, mantenendo una temperatura di circa 4-5?C con bagno di ghiaccio.
La miscela ? stata lasciata a circa 10?C per 5h.
Dopo controllo in GC-MS la miscela ? stata concentrata a pressione ridotta e versata in acqua; la fase acquosa ? stata estratta tre volte con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono state lavate con soluzione satura di NaHCO3, acqua e soluzione satura di NaCl.
Dopo anidrificazione su solfato di sodio, filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 4,9g del prodotto desiderato (24,75 mmol), come olio marrone. Resa 97%
GC-MS [m/z] = 198.
e) Preparazione di 5-fluoro-4-(clorometil)-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazolo [composto di formula generale (VIII)]
A una soluzione sotto azoto di 4,9g (24,75 mmol) di [5-fluoro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metanolo (VII) in 85 ml di diclorometano sono stati aggiunti per gocciolamento 2,17 ml (29,70 mmol) di tionilcloruro, a temperatura ambiente.
La miscela ? stata lasciata sotto agitazione magnetica e a temperatura ambiente per 2h.
Dopo controllo in GC-MS la miscela ? stata concentrata a pressione ridotta, azeotropando con toluene per rimuovere il tionilcloruro in eccesso.
Sono stati ottenuti 5,3g del prodotto desiderato (24,75 mmol), come olio marrone. Resa quantitativa.
GC-MS [m/z] = 216.
f) Preparazione di 2-({[5-fluoro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}tio)-5-metil-1,3,4-tiadiazolo [composto di formula generale (X)] A una sospensione sotto azoto di 3,05 g (23,09 mmol) di 5-metil-1,3,4-tiadiazolo-2-tiolo (IX) in 30 ml di cloroformio sono stati gocciolati 3,20 ml (23,09 mmol) di trietilammina a temperatura ambiente; sono stati quindi aggiunti 5,0 g (23,09 mmol) di 5-fluoro-4-(clorometil)-1-metil-3(trifluorometil)-1H-pirazolo (VIII) sciolti in 10 ml di cloroformio. Infine sono stati gocciolati 4,8 ml (34,64 mmol) di trietilammina.
La miscela ? stata lasciata sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente per una notte.
Dopo controllo in GC-MS e LC-MS la miscela ? stata diluita con acqua e sono state quindi separate le fasi; la fase acquosa ? stata riestratta due volte con diclorometano. Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e soluzione satura di cloruro di sodio.
Dopo anidrificazione su solfato di sodio, filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 6,48g del prodotto desiderato (20,78 mmol), come olio marrone. Resa 90%
LC-MS [M+H] = 313.
g) Preparazione di 2-metil-5-({[1-metil-5-(2,2,2-trifluoroetossi)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}tio)-1,3,4-tiadiazolo [composto di formula generale (XI)]
In un pallone contenente 4,15 ml (57,69 mmol) di trifluoroetanolo sono stati aggiunti 1,15g (48,08 mmol) di sodio idruro a porzioni, mantenendo una temperatura di circa 4-5?C con bagno di ghiaccio e lasciando reagire a tale temperatura per circa 30 minuti.
La miscela cos? preparata ? stata aggiunta a una soluzione sotto azoto di 6g (19,23 mmol) di 2-({[5-fluoro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}tio)-5-metil-1,3,4-tiadiazolo (X) in 20 ml di N-metil-2-pirrolidone a temperatura ambiente.
La miscela ? stata scaldata a 80?C per 6h.
Dopo controllo in GC-MS e LC-MS la miscela ? stata versata in acqua; la fase acquosa ? stata estratta tre volte con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e soluzione satura di cloruro di sodio.
Dopo anidrificazione su solfato di sodio, filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 7,16g del prodotto desiderato (18,27 mmol), come olio marrone. Resa 95%
LC-MS [M+H] = 393.
h) Preparazione di 2-[(1-metil-3-trifluorometil-5-(2,2,2-trifluoroetossi)-pirazol-4-il)sulfinil]-5-metil-1,3,4-tiadiazolo [Composto di formula generale (I)]
A 7,0g (17,8 mmol) di 2-metil-5-({[1-metil-5-(2,2,2-trifluoroetossi)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}tio)-1,3,4-tiadiazolo (XI), sciolti in 35 ml di cloroformio, sono stati aggiunti, mantenendo una temperatura di circa 4-5?C con bagno di ghiaccio, 4,4g (19,58 mmol) di acido 4-cloro-perbenzoico al 77%, la miscela ? stata poi lasciata sotto agitazione magnetica a temperatura ambiente per una notte.
Dopo controllo in LC-MS la miscela ? stata diluita con acqua e sono state quindi separate le fasi; la fase acquosa ? stata riestratta due volte con diclorometano. Le fasi organiche riunite sono state lavate con NaHSO3 soluzione acquosa al 5%, soluzione satura di NaHCO3,acqua e soluzione satura di NaCl.
Dopo anidrificazione su solfato di sodio, filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 7,1 g del prodotto desiderato (17,4 mmol), come olio giallo. Il grezzo cos? ottenuto ? stato purificato per flash cromatografia (eluente esano/acetato di etile 6:4), ottenendo 6,0g (14,77 mmol) di prodotto desiderato come solido giallo. Resa 83,0%
LC-MS [M+H] = 409
Esempio 2
Preparazione di 2-metil-5-({[1-metil-5-(2,2,2-trifluoroetossi)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}tio)-1,3,4-tiadiazolo [Composto di formula generale (XI), R = CH3, R1 = CF3, R2 = CH3, R3 = CH2CF3]
a) Preparazione di 4,4,4-trifluoro-2-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]metil}-3-ossobutanoato di etile [composto di formula generale (IIb)] A una miscela sotto azoto di 12,3g (151,5 mmol) di formaldeide soluzione al 37% in acqua e 27,8g (151,5 mmol) di trifluoroacetoacetato di etile (IIa) in 70 ml di acqua sono stati aggiunti 10g (75,7 mmol) di 5-metil-1,3,4-tiadiazolo-2-tiolo (IX) a temperatura ambiente.
La miscela ? stata scaldata a 60?C per 24h.
Dopo controllo in LC-MS la miscela ? stata estratta tre volte con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e soluzione satura di cloruro di sodio.
Dopo anidrificazione su solfato di sodio, filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 27,7g del prodotto desiderato come olio incolore. Il grezzo cos? ottenuto ? stato purificato per flash cromatografia (eluente eptano/acetato di etile 8:2), ottenendo 15,1g (46,04 mmol) di prodotto desiderato come solido giallo. Resa 60,8%
LC-MS [M+H] = 329
b) Preparazione di 1-metil-4-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]metil}-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-olo [composto di formula generale (XII)] A una soluzione sotto azoto di 1,3 ml (24,4 mmol) di metilidrazina in 30 ml di etanolo sono stati gocciolati 8g (24,4 mmol) di 4,4,4-trifluoro-2-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]metil}-3-ossobutanoato di etile (IIb), sciolti in 10 ml di etanolo, mantenendo una temperatura di circa 4-5?C con bagno di ghiaccio; dopo circa 1h30? a temperatura ambiente sono stati aggiunti 2ml di acido cloridrico concentrato.
La miscela ? stata scaldata a riflusso per 5h.
Dopo controllo in LC-MS la miscela ? stata concentrata a pressione ridotta, quindi diluita con acqua; la fase acquosa ? stata estratta tre volte con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e soluzione satura di cloruro di sodio.
Dopo anidrificazione su solfato di sodio, filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 6,7 g del prodotto desiderato come solido giallo. Resa 88,5%
LC-MS [M+H] = 311.
c) Preparazione di 2-metil-5-({[1-metil-5-(2,2,2-trifluoroetossi)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}tio)-1,3,4-tiadiazolo [composto di formula generale (XI)]
A una miscela di 4,0g (12,9 mmol) di 1-metil-4-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]metil}-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-olo (XII) e 2,7 g (19,4 mmol) di carbonato di potassio in 50 ml di N,N-dimetilformammide, lasciata sotto agitazione magnetica e a temperatura ambiente per 30 minuti, sono stati aggiunti 4,9g (19,4 mmol) di 2,2,2-trifluoroetil-4-metilbenzenesolfonato.
La miscela ? stata scaldata a 80?C per 4h.
Dopo controllo in LC-MS la miscela ? stata versata in acqua; la fase acquosa ? stata estratta tre volte con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e soluzione satura di cloruro di sodio.
Dopo anidrificazione su solfato di sodio, filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 3,5 g del prodotto desiderato (8,92 mmol), come solido marrone. Il grezzo cos? ottenuto ? stato purificato per flash cromatografia (eluente eptano/acetato di etile 7:3), ottenendo 1,5g (3,87 mmol) di prodotto desiderato come solido giallo. Resa 30%
Esempio 3
Preparazione di 2-metil-5-({[1-metil-5-(2,2,2-trifluoroetossi)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}tio)-1,3,4-tiadiazolo [composto di formula generale (XI)]
A una sospensione sotto azoto di 0,7g (16,7 mmol) di sodio idruro in 15 ml di N,N-dimetilformammide sono stati aggiunti per gocciolamento 1,2 ml (16,7 mmol) di trifluoroetanolo, mantenendo una temperatura di circa 4-5?C con bagno di ghiaccio e lasciando reagire a tale temperatura per circa 1h.
Alla miscela cos? preparata sono stati aggiunti 5g (15,2 mmol) di 2-({[5-cloro-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]metil}tio)-5-metil-1,3,4-tiadiazolo (X), sciolti in 5 ml di N,N-dimetilformammide, mantenendo una temperatura di circa 4-5?C con bagno di ghiaccio.
La miscela ? stata scaldata a 80?C per 6h.
Dopo controllo in LC-MS la miscela ? stata versata in acqua; la fase acquosa ? stata estratta tre volte con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e soluzione satura di cloruro di sodio.
Dopo anidrificazione su solfato di sodio, filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 7,16g del prodotto desiderato (18,27 mmol), come olio marrone. Resa 95%
Esempio 4
Preparazione di 4,4,4-trifluoro-2-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]metil}-3-ossobutanoato di butile [composto di formula generale (IIb),
a) Preparazione di 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]propanoato di butile [composto di formula generale (XIV)]
A una soluzione sotto azoto di 10,0g (75,6 mmol) di 5-metil-1,3,4-tiadiazolo-2-tiolo (IX) in 300 ml di MeOH sono stati aggiunti 10,6g (83,2 mmol) di acrilato di butile (XIII) e 11,0 ml (79,4 mmol) di trietilammina, a temperatura ambiente.
La miscela ? stata scaldata a riflusso per 8h.
Dopo controllo in GC-MS il solvente ? stato rimosso a pressione ridotta ottenendo 18,3 g del prodotto desiderato (70,4 mmol), come olio giallo. Resa 93%
GC-MS [m/z] = 260.
b) Preparazione di 4,4,4-trifluoro-2-{[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]metil}-3-ossobutanoato di butile [composto di formula generale (IIb)] A una sospensione, sotto azoto, di 8,5g (75,8 mmol) di tBuOK in 250ml di tetraidrofurano sono stati aggiunti 18,6g (70,4 mmol) di 3-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio]propanoato di butile (XIV).
Dopo circa 15 minuti a temperatura ambiente ? stato gorgogliato il trifluoroacetilcloruro e la miscela di reazione ? stata mantenuta a 50?C per 8 ore.
Dopo controllo in LC-MS la miscela ? stata estratta tre volte con acetato di etile. Le fasi organiche riunite sono state lavate con acqua e soluzione satura di cloruro di sodio.
Dopo anidrificazione su solfato di sodio, filtrazione ed evaporazione del solvente a pressione ridotta sono stati ottenuti 23,7g del prodotto desiderato come olio marrone Il grezzo cos? ottenuto ? stato purificato per flash cromatografia (eluente eptano/acetato di etile 8:2), ottenendo 15,0g (42,13 mmol) di prodotto desiderato come solido Resa 55,5%
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1. Composto di formula generale (IV)in cui: - R1 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, un gruppo arilico C6-C10 o un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? gruppi scelti tra atomi di alogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4, un gruppo alcossilico C1-C4, un gruppo aloalcossilico C1-C4, un gruppo cicloalcossilico C1-C4, un gruppo alchilsulfinilico C1-C4, un gruppo alchilsulfonilico C1-C4, un gruppo arilsulfonilico C6-C10, un gruppo NO2, un gruppo CN, un gruppo NH2, un gruppo alchilammino C1-C4, un gruppo alcossicarbonilico C2-C5, un gruppo ammidico, un gruppo benzilossicarbonilico o un gruppo fenossicarbonilico; - R2 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, un gruppo arilico C6-C10 o un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno; - R5 rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo tiadiazolico di formula generale (III)in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6 o un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno.
- 2. Composto di formula generale (IV) secondo la rivendicazione precedente, in cui: - R5 ? H oppure un gruppo tiadiazolico di formula generale (III) in cui R ? scelto fra: metile, etile, propile, isopropile, ciclopropile, ciclopropilmetile e trifluorometile; - R1 ? scelto fra: metile, etile, propile, isopropile, ciclopropile, ciclopropilmetile, difluorometile, trifluorometile, metossimetile, arile e benzile; - R2 ? scelto fra: metile, etile, ciclopropile, ciclopropilmetile, arile, benzile.
- 3. Composto di formula generale (IV) secondo la rivendicazione 1, in cui: - R5 ? H oppure un gruppo tiadiazolico di formula generale (III) in cui R ? scelto fra: metile ed etile; - R1 ? scelto fra: difluorometile e trifluorometile; - R2 ? metile.
- 4. Processo per preparare 1,3,4-tiadiazoli di formula generale (I)che comprende: (a) far reagire un composto di formula generale (IV)con un agente alchilante di formula generale R3-X per formare il composto di formula generale (XI)(b) ossidare detto composto di formula generale (XI) per ottenere detto composto di formula generale (I); dove in dette formule generali (I), (IV) e (XI): - R1 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, un gruppo arilico C6-C10 o un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? gruppi scelti tra atomi di alogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4, un gruppo alcossilico C1-C4, un gruppo aloalcossilico C1-C4, un gruppo cicloalcossilico C1-C4, un gruppo alchilsulfinilico C1-C4, un gruppo alchilsulfonilico C1-C4, un gruppo arilsulfonilico C6-C10, un gruppo NO2, un gruppo CN, un gruppo NH2, un gruppo alchilammino C1-C4, un gruppo alcossicarbonilico C2-C5, un gruppo ammidico, un gruppo benzilossicarbonilico o un gruppo fenossicarbonilico; - R2 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, un gruppo arilico C6-C10 o un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno; - R3 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, un gruppo alchilsulfonilico C1-C4, un gruppo aloalchilsulfonilico C1-C4, un gruppo arilsulfonilico C6-C10, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno; - R5 rappresenta un gruppo tiadiazolico di formula generale (III)in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6 o un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno; - X rappresenta un gruppo scelto fra: alogeno, gruppo metansolfonico, gruppo para-toluensolfonico e gruppo trifluorometansolfonico.
- 5. Processo per preparare 1,3,4-tiadiazoli di formula generale (I) ?che comprende: (a) far reagire un composto di formula generale (IV) con un agente di aloformilazione di formula generale PO(X)3 per formare un composto di formula generale (V)(b) sottoporre detto composto di formula generale (V) ad una sostituzione nucleofila del gruppo X con un gruppo R? per formare un composto di formula generale (VI)(c) ridurre detto composto di formula generale (VI) per formare un composto di formula generale (VII)(d) sottoporre detto composto di formula generale (VII) a una reazione di sostituzione del gruppo OH con un gruppo X1 per formare un composto di formula generale (VIII)(e) far reagire detto composto di formula generale (VIII) con un composto di formula generale (IX) in presenza di una base per formare un composto di formula generale (X)(f) far reagire detto composto di formula generale (X) con un composto di formula generale R3OH in presenza di una base inorganica per formare un composto di formula generale (XI);(g) ossidare detto composto di formula generale (XI) per formare detto composto di formula generale (I); dove in dette formule generali (I), (IV) - (XI): - R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6 o un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno; - R1 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, un gruppo arilico C6-C10 o un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? gruppi scelti tra atomi di alogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4, un gruppo alcossilico C1-C4, un gruppo aloalcossilico C1-C4, un gruppo cicloalcossilico C1-C4, un gruppo alchilsulfinilico C1-C4, un gruppo alchilsulfonilico C1-C4, un gruppo arilsulfonilico C6-C10, un gruppo NO2, un gruppo CN, un gruppo NH2, un gruppo alchilammino C1-C4, un gruppo alcossicarbonilico C2-C5, un gruppo ammidico, un gruppo benzilossicarbonilico o un gruppo fenossicarbonilico; - R2 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, un gruppo arilico C6-C10 o un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno; - R3 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, un gruppo arilico C6-C10, un gruppo arilalchilico C7-C12, un gruppo alchilsulfonilico C1-C4, un gruppo aloalchilsulfonilico C1-C4, un gruppo arilsulfonilico C6-C10, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno; - R5 rappresenta un atomo di idrogeno; - R? ? scelto fra: atomo di fluoro, gruppo nitro, gruppo metansolfonico, gruppo para-toluensolfonico, gruppo trifluorometansolfonico; - X1 rappresenta un atomo di cloro, un atomo di bromo, un gruppo alchilsulfonilossilico C1-C4, un gruppo aloalchilsulfonilossilico C1-C4, un gruppo arilsulfonilossilico C6-C10; - X rappresenta un alogeno scelto tra un atomo di cloro e un atomo di bromo
- 6. Processo secondo la rivendicazione precedente, in cui detta fase (c) di riduzione comprende far reagire detto composto di formula generale (VI) con un idruro metallico.
- 7. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui detta fase (d) di riduzione comprende sottoporre detto composto di formula generale (VI) a idrogenazione catalitica.
- 8. Processo secondo una o pi? delle rivendicazioni 5-7, in cui detta base in detta fase (e) ? scelta fra: - una base organica, preferibilmente scelta fra: trietilammina, dietilammina, diisopropiletilammina, piridina e loro miscele; - una base inorganica, preferibilmente scelta fra: carbonato di sodio, carbonato di potassio, tert-butilato di potassio e loro miscele.
- 9. Processo secondo una o pi? delle rivendicazioni 5-8, in cui detta base inorganica in detta fase (f) ? un idruro di un metallo alcalino, preferibilmente idruro di sodio.
- 10. Processo secondo una o pi? delle rivendicazioni 5-9, in cui detta fase (g) di ossidazione in comprende far reagire detto composto di formula generale (XI) con almeno un agente ossidante scelto fra: - un perossido organico, preferibilmente scelto fra acido metacloroperbenzoico, acido peracetico, dibenzoil perossido e loro miscele; - un perossido inorganico, preferibilmente scelto fra: perossido di idrogeno, perossido di calcio, perossido di sodio e loro miscele.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 5, in cui in detta fase (c) detto composto di formula generale (V) ? sottoposto ad una reazione di riduzione per formare detto composto di formula generale (VII) in cui R? rappresenta un atomo di cloro o bromo, detto composto di formula generale (VII) cos? ottenuto essendo successivamente sottoposto a dette successive fasi (d)-(g).
- 12. Processo per preparare un composto di formula generale (IV) che comprende:(a) far reagire, in ambiente acido, un?idrazina monosostituita di formula generale R2NH-NH2 o un suo sale fisiologicamente accettabile ed un betachetoestere di formula generale (II) per formare detto composto di formula generale (IV)in cui: - R1 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, un gruppo arilico C6-C10 o un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? gruppi scelti tra atomi di alogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo aloalchilico C1-C4, un gruppo alcossilico C1-C4, un gruppo aloalcossilico C1-C4, un gruppo cicloalcossilico C1-C4, un gruppo alchilsulfinilico C1-C4, un gruppo alchilsulfonilico C1-C4, un gruppo arilsulfonilico C6-C10, un gruppo NO2, un gruppo CN, un gruppo NH2, un gruppo alchilammino C1-C4, un gruppo alcossicarbonilico C2-C5, un gruppo ammidico, un gruppo benzilossicarbonilico o un gruppo fenossicarbonilico; - R2 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6, un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, un gruppo arilico C6-C10 o un gruppo arilalchilico C7-C12, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno; - R4 rappresenta un gruppo alchilico C1-C4, opzionalmente sostituito da uno o pi? atomi di alogeno; - R5 rappresenta un atomo di idrogeno oppure un radicale tiadiazolo di formula generale (III)in cui R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6 o un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno.
- 13. Processo secondo la rivendicazione 12, in cui detto composto di formula generale (II), quando R5 ? un radicale tiadiazolo di formula generale (III)? ottenuto tramite un processo che comprende: (a) far reagire un composto di formula generale (IX) con un composto acrilato di formula generale (XIII) per ottenere un composto di formula generale (XIV)(b) far reagire detto composto di formula generale (XIV) con un composto di formula generale R1C(O)X per ottenere un composto di formula generale (IIb),in cui R1 e R4 hanno il significato riportato nella rivendicazione 12 e R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6 o un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno.
- 14. Processo secondo la rivendicazione 12, in cui detto composto di formula generale (II) ? ottenuto tramite un processo che comprende: (a) far reagire un composto di formula generale (IIa) con un composto di formula generale (IX) in presenza di formaldeide per ottenere un composto di formula generale (II)in cui R1 e R4 hanno il significato riportato nella rivendicazione 12 e R rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo alchilico C1-C4, un gruppo cicloalchilico C3-C6 o un gruppo cicloalchilalchilico C4-C7, tutti questi gruppi opzionalmente sostituiti da uno o pi? atomi di alogeno.
- 15. Uso dei composti di formula generale (IV)in cui R1, R2 e R5 hanno il significato riportato nella rivendicazione 1, come intermedi nella preparazione dei composti di formula generale (I).
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