CN88100566A - 基本无水的结晶头孢羟氨苄及其制备方法 - Google Patents
基本无水的结晶头孢羟氨苄及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN88100566A CN88100566A CN88100566.5A CN88100566A CN88100566A CN 88100566 A CN88100566 A CN 88100566A CN 88100566 A CN88100566 A CN 88100566A CN 88100566 A CN88100566 A CN 88100566A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cefadroxil
- minutes
- mixture
- water
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 title abstract 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 8
- BOEGTKLJZSQCCD-UEKVPHQBSA-N cefadroxil Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 BOEGTKLJZSQCCD-UEKVPHQBSA-N 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 claims description 11
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- -1 monomethyl methane amide Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- ZAKRZZDABWCUGW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)=O ZAKRZZDABWCUGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline 2,4-dimethylaniline 2,5-dimethylaniline 2,6-dimethylaniline 3,4-dimethylaniline 3,5-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=C(N)C(C)=C1.CC1=CC=C(C)C(N)=C1.CC1=CC(C)=CC(N)=C1.CC1=CC=C(N)C=C1C.CC1=CC=CC(N)=C1C.CC1=CC=CC(C)=C1N CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N ethenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC=C PQLFROTZSIMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/12—Separation; Purification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及一种含水量在约0.8％至3.9％间的基本无水的结晶头孢羟氨苄。
这种头孢羟氨苄是通过将头孢羟氨苄的二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或单甲基甲酰胺溶剂化物悬浮在含水约2％到4％的异丙醇或含水约0.1％到4％和含甲醇0％到约60％的异丙醇中，控制在+45℃至+55℃间某一温度下制备的，然后经过滤就得到了所需的头孢羟氨苄。
Description
本发明涉及一种新颖的结晶头孢羟氨苄及它的一种生产方法。
头孢羟氨苄是一种众所周知的具有抗菌活性的抗生素物质：它在美国专利3，489，752号中已经公开并申请了专利权，依据这项专利，头孢羟氨苄是用氨基保护的D（-）-α-对羟苯甘氨酸衍生物酰化7-ADCA制得的;美国专利3，985，741号公开的头孢羟氨苄的制法是用D（-）-α-对羟苯甘氨酸的混合酐酰化7-ADCA，其中D（-）-α-对羟苯甘氨酸混合酐的α-氨基要先用β-酮基化合物，如乙酰乙酸甲酯保护：反应混合物中先加入水，然后加入二甲基甲酰胺以析出一种含高于3%水份的结晶头孢羟氨苄溶剂化物，经过滤后，将其悬浮于90%的甲醇中。
美国专利4，504，657号描述了另一种形式的头孢羟氨苄，并申请了专利权，它是具有明确规定的X-射线衍射图像特征的结晶头孢羟氨苄单水合物亦参见美国专利Re 31，730）：这个化合物是通过甲硅烷基化的7-ADCA与D-（-）-α-对羟苯甘氨酰氯盐酸盐酰化制得的。反应的混合物中先加入水，然后用二甲基甲酰胺析出二甲基甲酰胺溶剂化物，经过滤后用水或一种水/溶剂混合物处理以裂解上述溶剂化物并析出所需的最终化合物。
本发明涉及一种含水量在约0.8%至3.9%间的基本无水的结晶头孢羟氨苄，它具有下列X-射线衍射性质：
距离d（ 
） 相对密度
10.42 21
8.54 100
7.06 34
6.38 15
6.05 22
5.84 25
5.12 16
4.79 26
4.58 21
4.35 44
4.26 21
4.18 24
4.02 34
3.90 11
3.78 12
3.52 9
3.46 17
3.27 8
3.18 14
3.12 22
2.93 15
2.89 18
2.82 16
2.61 12
2.55 10
2.52 7
2.35 9
2.30 9
2.18 8
2.13 7
2.08 7
这种能够得到很低水含量（约0.8%）的基本无水的结晶头孢羟氨苄是一种非常稳定的化合物：把它暴露于相对湿度低于90%的条件下，其水份的含量可增加至约3.9%，但其晶体结构不发生任何变化，亦即它的X-射线衍射图像不变。
但当上述化合物被置于相对湿度高于90%的气氛中数小时，它就会改变其晶体结构而成为头孢羟氨苄单水合物之一的结构，同时水份的含量也增加到高于5%。
这种基本无水的结晶头孢羟氨苄是经下列过程得到的：向由7-ADCA刚制得的含头孢羟氨苄的水溶液中加入一种从二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、单甲基甲酰胺中选择的溶剂，控制溶液pH范围为5.5-6，得到相应的头孢羟氨苄溶剂化物。这种溶剂化物析出后经过滤、干燥，然后悬浮在含大约2%到4%水的异丙醇或含大约0.1%到4%水和大约0%至60%甲醇的异丙醇中，温度在约+45℃到+55℃间，经过滤分离出所需的头孢羟氨苄。
异丙醇的使用已证明是必要的：的确，如果使用异丙醇的量少于40%（按体积），那么就不会得到基本无水的头孢羟氨苄。
所有可转变7-ADCA为上述含头孢羟氨苄的水溶液的已知的方法均可使用：如，按欧洲专利申请001，133号实施例ⅩⅥ、英国专利申请2064511号中实施例1和2或美国专利4，234，721号中实施例1至4所述的方法都是可行的。
本发明通过下列实施例加以说明，其中的核磁共振光谱是在重水溶液中（15mg/ml）于Varian XL-300分光计上记录的。
实施例1 头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物
在室温下向二氯甲烷（700ml）中加入7-ADCA（45g）。在低于25℃搅拌下于15分钟内加入三乙胺（35.5g）。然后于30分钟内滴入三甲基氯硅烷（43.2g）。将混合物在30℃搅拌90分钟后，冷却至-10℃。
加入二甲基苯胺（31g）和D（-）-对羟苯甘氨酰氯盐酸盐半二氧六环溶剂化物（63g）并在-5℃/0℃条件下搅拌混合物90分钟。加入水（170ml）并搅拌反应混合物30分钟。水相用二甲基乙酰胺（350ml）稀释，并于25℃下通过缓慢加入二乙胺调节pH为6.0。在20℃搅拌混合物120分钟。头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物经过滤收集，并用2∶1的二甲基乙酰胺/水而后用丙酮洗涤，经40℃干燥后，得到81.3g标题化合物。
K.F.：0.51%
高压液相层析检测：69.3%按折干计算。
核磁共振氢谱（PMR）：δ6.9-7.35（m，C6H4-）;δ5.59[d，C（7）-H];δ5.15（s，CH-CO）;δ4.98[d，CH-S];δ3.02-3.42（m，S-CH2）;δ1.8（s，CH3）属于头孢羟氨苄部分的特征吸收峰，下列吸收峰归因于溶剂δ2.83-3.01[s，s，N（CH3）2];δ2.04（d，COCH3）。
核磁共振13C谱：δ21.07[CH3-C＝];δ30.93[CH2-S];δ58.78[CH-NH2];δ59.51[CH-S];δ61.16[NH-CH-CO];δ124.60[ 
];δ126.11[ 
CO2H];δ166.21[CO，β-内酰胺];δ172.37[CO2H];δ172.58[CO-NH];δ129.05，δ132.7，δ118.99，δ160.45[芳环碳原子]，属于头孢羟氨苄部分的特征吸收峰，下列吸收峰归因于溶剂：δ23.15[CO-CH3];δ37.93[N-CH3];δ40.85[N-CH3];δ176.74[CO]。
实施例2 基本无水的结晶头孢羟氨苄
将按实施例1制备的头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物（50g）在48℃-50℃温度下悬浮在含3.8%水份的异丙醇中（380ml）。
120分钟后，将混合物冷至10℃。过滤并用丙酮洗涤，得到36.5g含水量为2.1%的基本无水的结晶头孢羟氨苄。
高压液相色谱检测：95.7%按折干计算。
粉末用PW1710衍射仪在正常扫描条件下测定表现出下列X-射线衍射性质，扫描射线（波长： 
1.54051 
）由Cu/Ni X-射线管产生，40千伏，40毫安：
距离d（ 
） 相对密度
10.42 21
8.54 100
7.06 34
6.38 15
6.05 22
5.84 25
5.12 16
4.79 26
4.58 21
4.35 44
4.26 21
4.18 24
4.02 34
3.90 11
3.78 12
3.52 9
3.46 17
3.27 8
3.18 14
3.12 22
2.93 15
2.89 18
2.82 16
2.61 12
2.55 10
2.52 7
2.35 9
2.30 9
2.18 8
2.13 7
2.08 7
实施例3 头孢羟氨苄单甲基甲酰胺溶剂化物
向二氯甲烷（450ml）中加入7-ADCA（30g），加入三甲基氯硅烷（28.8g）并搅拌混合物10分钟。在30分钟内滴入三乙胺（23.7g），并在此同时让温度升到30℃。将混合物在30℃搅拌2小时，然后冷却至-10℃。
加入双-三甲基甲硅烷基脲（21g）和D（-）-对羟苯甘氨酰氯盐酸盐半二氧六环溶剂化物（45g）并让混合物在-5℃反应90分钟。继续于0℃搅拌30分钟后，加入水（115ml）。
搅拌反应混合物30分钟。水相冷至5℃，然后用单甲基甲酰胺（240ml）稀释。在60分钟内缓慢加入三乙胺并于20℃调节pH至5.7。搅拌2小时后，过滤浆状物，滤饼先用2∶1的单甲基甲酰胺/水而后用丙酮洗涤，在40℃干燥后得到49g标题化合物。
K.F.：0.9%
高压液相色谱检测：79.8%按折干计算。
核磁共振氢谱：除了在实施例1中列出的头孢羟氨苄部分的特征吸收峰外，还有下列属于溶剂的吸收峰：δ7.98[S，HCO];δ2.71顺式[S，NHCH3]
核磁共振13C谱：除了在实施例1中列出的头孢羟氨苄部分的特征吸收峰外，下列吸收峰归因于溶剂：δ27.07[CH3];δ167.6[H-CO]。
实施例4 基本无水的结晶头孢羟氨苄
将按实施例3制备的头孢羟氨苄单甲基甲酰胺溶剂化物（30g）在52℃悬浮在150ml含1%水的1∶1甲醇和异丙醇混合物中。在52℃搅拌70分钟后，冷却混合物至10℃，过滤并用丙酮洗涤后得到23.5g基本无水的结晶头孢羟氨苄。
K.F.：1.8%
高压液相色谱检测：98.8%按折干计算。
它的粉末表现出与在实施例2中得到的产物同样的X-射线衍射性质。
实施例5 头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物
将D（-）-对羟苯甘氨酸的甲基但尼氏（Dane）钾盐（30.3g）加入到丙酮中（170ml），并冷却混合物至-40℃。
于-40℃下加入氯甲酸乙酯（11.15g）和N-甲基吗啉（0.25ml）。将温度保持在-35℃120分钟后，冷却混合物至-55℃。
将7-ADCA（21.5g）在+5℃加入到水中（50ml），并加入二甲基亚砜（90ml）和三乙胺（11.3g）。冷却得到的溶液至0℃，并将-55℃的混合酸酐悬浮液加入到7-ADCA溶液中。
在-25℃搅拌混合物60分钟。升高温度至0℃并在60分钟内缓慢加入37%盐酸至溶液的pH恒定在1.8。加入二氯甲烷（175ml）并搅拌混合物15分钟。上层溶液用二甲基乙酰胺（170ml）和丙酮（70ml）稀释后，用三乙胺在0℃下调节pH至6.5，在0℃搅拌混合物2小时。溶剂化物先用2∶1的二甲基乙酰胺/水，后用丙酮洗涤，经40℃干燥后，得到40.5g标题化合物。
K.F.：0.63%
高压液相层析检测：69.1%按折干计算。
实施例6 头孢羟氨苄1-甲基-2-吡咯烷酮溶剂化物
用1-甲基-2-吡咯烷酮代替二甲基乙酰胺，将7-ADCA（30g）按实施例1中描述的过程反应，得到52g产物。
K.F.：0.85%
高压液相层析检测：68.7%按折干计算。
核磁共振氢谱：除了在实施例1中给出的头孢羟氨苄部分的特征吸收峰外，还有下列属于溶剂的吸收峰：δ3.45[t，CH（5）];δ2.36[t，CH2（3）];δ1.98[q，CH2（4）];δ2.84[s，N-CH3]
核磁共振13C谱：除了在实施例1中列出的头孢羟氨苄部分的特征吸收峰外，下列吸收峰归因于溶剂：δ19.71[CH2（4）];δ32.27[N-CH3];δ33.45[CH2（3）];δ52.97[CH2（5）];δ180.84[CO（2）]。
实施例7 基本无水的结晶头孢羟氨苄
将头孢羟氨苄的1-甲基-2-吡咯烷酮溶剂化物（30g）悬浮在含110ml异丙醇、40ml甲醇和2.8%水的混合物中，并在45-48℃保持100分钟。冷却混合物至10℃后，过滤，用丙酮洗涤并在40℃干燥产物。
产量：16.5g基本无水的头孢羟氨苄。
K.F.：1.8%
高压液相色谱检测：97.6%按折干计算。
Claims (3)
1、具有下列X-射线衍射性质的含水量约0.8%至3.9%的基本无水的结晶头孢羟氨苄：
距离d( ) 相对密度
10.42 21
8.54 100
7.06 34
6.38 15
6.05 22
5.84 25
5.12 16
4.79 26
4.58 21
4.35 44
4.26 21
4.18 24
4.02 34
3.90 11
3.78 12
3.52 9
3.46 17
3.27 8
3.18 14
3.12 22
2.93 15
2.89 18
2.82 16
2.61 12
2.55 10
2.52 7
2.35 9
2.30 9
2.18 8
2.13 7
2.08 7
2、制备按权利要求1的结晶头孢羟氨苄的方法，其中向由7-ADCA刚制得的头孢羟氨苄水溶液中加入一种从二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、单甲基甲酰胺中选择的溶剂，例如溶液的pH在5.5-6间，得到相应的头孢羟氨苄溶剂化物，析出后经过滤、干燥，然后用含水约2%至4%的异丙醇或含水约0.1%至4%和含甲醇0%至约60%的异丙醇悬浮，温度在约+45℃至+55℃间，所需的头孢羟氨苄经过滤后分离。
3、一种药物组合物，它含有如权利要求1所述的或按权利要求2所述方法制备的基本无水的结晶头孢羟氨苄和适于药用的载体或稀释剂。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8714180 | 1987-06-17 | ||
| GB878714180A GB8714180D0 (en) | 1987-06-17 | 1987-06-17 | Anhydrous crystalline cefadroxil |
| US07/825,737 US5329001A (en) | 1987-06-17 | 1992-01-27 | Substantially anhydrous crystalline cefadroxil and method for producing it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN88100566A true CN88100566A (zh) | 1988-12-28 |
| CN1022922C CN1022922C (zh) | 1993-12-01 |
Family
ID=26292369
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN88100566A Expired - Fee Related CN1022922C (zh) | 1987-06-17 | 1988-02-10 | 基本无水的结晶头孢羟氨苄的制备方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5329001A (zh) |
| EP (1) | EP0295333B1 (zh) |
| JP (1) | JPS63316785A (zh) |
| KR (1) | KR950011744B1 (zh) |
| CN (1) | CN1022922C (zh) |
| AT (1) | ATE78257T1 (zh) |
| AU (1) | AU595410B2 (zh) |
| CA (1) | CA1339213C (zh) |
| DE (1) | DE3780454T2 (zh) |
| DK (1) | DK680487A (zh) |
| ES (1) | ES2051724T3 (zh) |
| FI (1) | FI87787C (zh) |
| GB (1) | GB8714180D0 (zh) |
| GR (1) | GR3005733T3 (zh) |
| HK (1) | HK32793A (zh) |
| NO (1) | NO168360C (zh) |
| PH (1) | PH24594A (zh) |
| PT (1) | PT86525B (zh) |
| SU (1) | SU1595340A3 (zh) |
| YU (1) | YU44650B (zh) |
| ZA (1) | ZA879700B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1311830C (zh) * | 2004-02-27 | 2007-04-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 头孢羟氨苄口腔崩解片及其制备方法 |
| CN102134250A (zh) * | 2011-01-19 | 2011-07-27 | 天津大学 | 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶 |
| CN102351884B (zh) * | 2006-05-19 | 2015-06-17 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 一种用于结晶头孢羟氨苄的方法 |
| CN105534937A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-05-04 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种头孢羟氨苄片剂及其制备方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4898938A (en) * | 1987-08-03 | 1990-02-06 | Rifar S.R.L. | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate |
| JP2005509637A (ja) * | 2001-10-24 | 2005-04-14 | セプラコア インク． | アムロジピンラセミ体の分離方法 |
| US20040077849A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-04-22 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of cefadroxil |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2163514A1 (de) * | 1971-12-21 | 1973-07-05 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
| BE793191A (fr) * | 1971-12-28 | 1973-06-22 | Toyama Chemical Co Ltd | Procede pour produire des acides 7-acylamido-3-cephem-4- carboxyliques |
| US3985741A (en) * | 1972-09-15 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Production of p-hydroxycephalexin |
| GB1532682A (en) * | 1976-04-27 | 1978-11-22 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of cephadroxil |
| DE3313818A1 (de) * | 1983-04-16 | 1984-10-18 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue kristallmodifikation von ceftazidim |
| JPS60231683A (ja) * | 1984-05-02 | 1985-11-18 | Teijin Ltd | セフアロスポリン誘導体その製造法及びそれを有効成分とする抗菌剤 |
| US4904776A (en) * | 1987-04-24 | 1990-02-27 | Rifar S.R.L. | Method for producing crystalline cefadroxil hemihydrate |
-
1987
- 1987-06-17 GB GB878714180A patent/GB8714180D0/en active Pending
- 1987-11-23 EP EP87117225A patent/EP0295333B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-23 ES ES87117225T patent/ES2051724T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-11-23 AT AT87117225T patent/ATE78257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-11-23 DE DE8787117225T patent/DE3780454T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-22 DK DK680487A patent/DK680487A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-24 AU AU83041/87A patent/AU595410B2/en not_active Ceased
- 1987-12-28 ZA ZA879700A patent/ZA879700B/xx unknown
- 1987-12-29 CA CA000555491A patent/CA1339213C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-29 YU YU2428/87A patent/YU44650B/xx unknown
-
1988
- 1988-01-05 NO NO880027A patent/NO168360C/no unknown
- 1988-01-11 KR KR1019880000124A patent/KR950011744B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-01-11 PT PT86525A patent/PT86525B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-01-25 SU SU884355130A patent/SU1595340A3/ru active
- 1988-02-04 JP JP63024867A patent/JPS63316785A/ja active Pending
- 1988-02-10 CN CN88100566A patent/CN1022922C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-07 FI FI881039A patent/FI87787C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-04-04 PH PH36728A patent/PH24594A/en unknown
-
1992
- 1992-01-27 US US07/825,737 patent/US5329001A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-17 GR GR920402056T patent/GR3005733T3/el unknown
-
1993
- 1993-04-01 HK HK327/93A patent/HK32793A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1311830C (zh) * | 2004-02-27 | 2007-04-25 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 头孢羟氨苄口腔崩解片及其制备方法 |
| CN102351884B (zh) * | 2006-05-19 | 2015-06-17 | 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 | 一种用于结晶头孢羟氨苄的方法 |
| CN102134250A (zh) * | 2011-01-19 | 2011-07-27 | 天津大学 | 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶 |
| CN102134250B (zh) * | 2011-01-19 | 2013-03-13 | 天津大学 | 一种头孢羟氨苄单水合物的结晶方法及结晶 |
| CN105534937A (zh) * | 2015-12-30 | 2016-05-04 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种头孢羟氨苄片剂及其制备方法 |
| CN105534937B (zh) * | 2015-12-30 | 2019-12-03 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种头孢羟氨苄片剂及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3780454D1 (de) | 1992-08-20 |
| ES2051724T3 (es) | 1994-07-01 |
| EP0295333B1 (en) | 1992-07-15 |
| YU44650B (en) | 1990-10-31 |
| FI881039A0 (fi) | 1988-03-07 |
| KR950011744B1 (ko) | 1995-10-09 |
| ZA879700B (zh) | 1988-06-23 |
| FI87787C (fi) | 1993-02-25 |
| GB8714180D0 (en) | 1987-07-22 |
| PH24594A (en) | 1990-08-17 |
| NO880027D0 (no) | 1988-01-05 |
| GR3005733T3 (zh) | 1993-06-07 |
| DE3780454T2 (de) | 1992-12-17 |
| AU595410B2 (en) | 1990-03-29 |
| JPS63316785A (ja) | 1988-12-26 |
| NO168360B (no) | 1991-11-04 |
| HK32793A (en) | 1993-04-08 |
| DK680487D0 (da) | 1987-12-22 |
| FI881039A (fi) | 1988-12-18 |
| NO168360C (no) | 1992-02-12 |
| SU1595340A3 (ru) | 1990-09-23 |
| CA1339213C (en) | 1997-08-05 |
| FI87787B (fi) | 1992-11-13 |
| PT86525B (pt) | 1992-07-31 |
| AU8304187A (en) | 1988-12-22 |
| KR890000496A (ko) | 1989-03-15 |
| US5329001A (en) | 1994-07-12 |
| EP0295333A3 (en) | 1989-10-18 |
| PT86525A (en) | 1989-05-31 |
| CN1022922C (zh) | 1993-12-01 |
| EP0295333A2 (en) | 1988-12-21 |
| ATE78257T1 (de) | 1992-08-15 |
| NO880027L (no) | 1988-12-19 |
| YU242887A (en) | 1988-12-31 |
| DK680487A (da) | 1988-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1037683C (zh) | 一种三唑基硫甲基硫代头孢菌素氢氯化物的结晶水合物及其制备和其药物组合物 | |
| CN1116299C (zh) | 头孢地托伦新戊酰氧甲酯晶体及其生产方法 | |
| CN100343259C (zh) | 制备3－丙烯基头孢菌素dmf溶剂化物的方法 | |
| CN1022922C (zh) | 基本无水的结晶头孢羟氨苄的制备方法 | |
| CN1132829C (zh) | N－乙酰基神经氨酸衍生物结晶及其制备方法 | |
| CN1009086B (zh) | 三取代的苯甲酸中间体的制备方法 | |
| CN1478093A (zh) | 用于制备头孢菌素的偶合方法和中间体 | |
| CN1019804B (zh) | 结晶头孢羟氨苄半水合物的制备方法 | |
| CN1016607B (zh) | 制备结晶头孢羟氨苄单水合物的方法 | |
| CN1044246C (zh) | 双环β－内酰胺/对羟苯甲酸酯复合物 | |
| CN1247595C (zh) | β－内酰胺化合物的无水结晶及其制备方法 | |
| CN1082370C (zh) | 含有4－氧代－丁酸的药物组合物 | |
| CN1253457C (zh) | 结晶青霉素和它的制备方法 | |
| CN1060846A (zh) | 含四氢吡喃环的大环化合物制备方法 | |
| CN1902207A (zh) | 高纯度3－(2－取代乙烯基)头孢菌素的制备方法 | |
| CN1388807A (zh) | 结晶青霉素和它的制备方法 | |
| CN1025333C (zh) | 制备β-内酰胺抗菌素溶剂化物的方法 | |
| CN1863807A (zh) | 青霉素晶体及其制备方法 | |
| CN1174555A (zh) | 用于合成头孢菌素类化合物的中间体化合物的制备方法 | |
| CN101031574A (zh) | 头孢菌素类抗生素的新二胺盐及其制备 | |
| CN1019300B (zh) | 羧酸酰胺的制备方法 | |
| CN1171868C (zh) | 含有氨基硫羰基的新颖的氨基甲酸酯化合物及其制备方法 | |
| CN85108698A (zh) | N-取代氮丙啶-2-羧酸的制备方法及其应用 | |
| US5023331A (en) | Cefadroxil solvates | |
| KR950011745B1 (ko) | 결정성 세파드록실 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee |