CN85108698A - N-取代氮丙啶-2-羧酸的制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式如下的N-取代氮丙啶-2-羧酸衍生物及其盐和N-氧化物；式中X是腈、羧基、烷氧基羰基或氨基甲酰基，R1是羟基或烷氧基，R2是羟甲基、羧基、烷氧基羰基、甲酰基或氨基甲酰基。
本发明也提供了制备这些N-取代氮丙啶-2-羧酸衍生物及含有它们的药物组合物的方法。
Description
本发明涉及N-取代氮丙啶-2-羧酸衍生物、它的制备方法和含有这些化合物的药物组合物。
联邦德国专利说明书No.2833986叙述了有免疫刺激作用的N-烷化氮丙啶-2-羧酸衍生物，其中包括2-氰基-1-〔（2-甲氧基-6-甲基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶（Ciame-Xone）。
我们现在已经发现，另外一些N-吡啶基甲基-氮丙啶-羧基衍生物（其中的一些是上述化合物的代谢物）表现出显著的免疫抑制作用，因此可以用它们作免疫调谐剂。免疫调节器一方面引起免疫反应增加，而另一方面抑制免疫反应增加，而另一方面抑制免疫反应，然而，证实这种调谐作用是极其困难的（化学工艺大全13、171页，1981-Kirk-Oth-mer第三版，John Wiley and Son，N.y.）。
上述化合物对下列状况有疗效，即由于抗体生成水平升高或单核细胞/淋巴细胞的活性增强造成免疫系统的高敏反应性，并与多种自身免疫性疾病的发展密切相关，其中包括：类风湿性关节炎〔Mellbye，O.J.and Natvig，J.B.Clin.Exp.Immuno，8，889（1971）〕、多发性硬化症〔Tourtellotte，W.W.and Parker，J.A.，Science，154，1044（1966）〕、全身红斑狼疮〔Abdou，N.I.，et al.，Clin Immunol.Immunopath.，6，192（1976）〕、甲状腺炎〔Witebsky.E.，etal.，J.Immunol.，103，708（1969）〕、混合性结缔组织病〔Sharp，G.C.，et al.，Am.J.Med.，52，148（1972）〕、皮肤/多肌炎〔Venables，P.J.W.，et al.，Ann.Rheum.Dis.，40，217（1981）〕、胰岛素依赖性糖尿病〔Charles，M.A.，et al.，J.Immunol.，130，1189（1983）〕及进行了器官移植的患者体内自体免疫病。
这样，根据本发明，提供了通式（Ⅰ）的氮丙啶-2-羧酸衍生物及其盐和N-氧化物，这些化合物具有免疫调谐作用，
式中X是腈、羧基、烷氧基羰基或氨基甲酰基，R1是羟基或烷氧基而R2是羟甲基羧基、烷氧基碳基、甲酰基或氨基甲酰基。
本发明也包括所有的立体异构体，例如，由于有不对称碳原子而产生的立体异构体，同时也包括用已知的方法分离出的立体异构体。
所述烷氧基表示含有1至4个碳原子的基团，其中甲氧基和乙氧基较好。烷氧基羰基X和R2是含有2至5个碳原子的基团，其中甲氧基羰基和乙氧基羰基较好。
通式（Ⅰ）的化合物能用多种已知的方法制备并且下面的方法较好：
a）将通式（Ⅱ）的化合物与通式（Ⅲ）的胺或其N-氧化物进行反应，通式（Ⅱ）如下：
式（Ⅱ）中X具有上面所给的含义、Hal1和Hal2是氯或溴原子、L是氢原子或者式中的Hal1和L共同代表一个价键。通式（Ⅲ）如下：
式（Ⅲ）中R1和R2具有上面所给的含义;
b）用裂解出M-H的试剂与通式（Ⅳ）的化合物或其盐或其N-氧化物反应
式中X、R1和R2具有上面所给的含义，M是氯或溴原子或者是A-Z基，A是氧或硫原子，而Z是氢原子或者随同氧或硫容易除去的原子团;
c）将式中X具有上面所给含义的通式（Ⅴ）的化合物
与通式如下的化合物或其N-氧化物进行反应，
式中R1和R2具有上面所给的含义，而Hal是氯、溴或碘原子;
d）将通式（Ⅶ）的叠氮化物或其N-氧化物与通式（Ⅷ）的化合物进行反应，通式（Ⅶ）如下：
式中的R1和R2具有上面所给的含义，通式（Ⅷ）如下：
式中的X具有上面所给的含义，得到通式（Ⅰ）的化合物，从而，在中间阶段可能生成有如下通式的三唑啉或其N-氧化物：
式中R1、R2和X具有上面所给的含义，用热分解或光分解方法能使其转化为通式（Ⅰ）的化合物，同时裂解出氮气;
e）将式中X具有上面所给含义的通式（Ⅹ）
的环氧化合物与通式（Ⅲ）的胺或其N-氧化物进行反应;
f）将通式（Ⅺ）的噁唑烷酮或其N-氧化物进行热分解，
式中的R1、R2和X具有上面所给的含义;
g）用裂解出E-G的试剂与通式（Ⅻ）的化合物或其N-氧化物反应，
式中的R1、R2和X具有上面所给的含义，G是氢原子或Hal，而E是Hal或三烷基氨基或芳基磺酸酯基，Hal是氯或溴原子，如果需要，在反应之后将所得的通式（Ⅰ）化合物转化成通式（Ⅰ）的另一化合物，并且，如果需要，将通式（Ⅰ）化合物转化为可供药用的盐。
制备通式（Ⅰ）氮丙啶衍生物的方法a）从文献中已公知（例如见Gundermann et al.，Chem.Ber.，105，312（1972）和Wagner-Jauregg，Helv.Chim.Acta 44，1237（1961））。由此，使用惰性溶剂例如乙醚、二氧六环、苯、甲苯等较好，但低级醇例如甲醇或乙醇等也能使用。反应温度为0°至80℃，但于室温下进行较好。反应时间可以从3小时至10天。
在方法b）的情况下，裂解出M-H的试剂是一种碱，叔胺较好例如三乙基胺、三乙醇胺、二环己基乙基胺等。可以使用的惰性溶剂例如有乙醚、二氧六环、苯或甲苯，但醇，例如甲醇或乙醇也是适用的。此外，在有些情况下，最好在相应的醇中使用醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠。当A-Z基是羟基时，在四氯化碳和三乙基胺存在下，脱水剂最好用三苯基膦二氯甲烷或氯仿等是较好的溶剂，然而，用硫酸也可以脱水。反应时间3至24小时。
方法c）中的烷基化反应于碱存在下，在水、醇（如甲醇或乙醇）或醇/水混合物中进行较好。除有机碱外，也可以使用无机碱，例如碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐作为酸的接受体。通常、反应在20℃至60℃温度下进行。为了加速反应可以加入相转移催化剂，例如氯化三乙基苄基铵。
在方法d）中，三唑啉的热分解可以在80℃至150℃下进行100℃至120℃较好。进行热分解时可以不用溶剂，生成的氮丙啶衍生物可以用蒸馏或重结晶的方法精制。然而，也可以使用溶剂，已经证明用惰性溶剂，例如苯、甲苯或二甲苯是特别好。光分解通常于室温下在溶液中进行，在此情况下使用苯、甲苯或者乙腈较好。进行光分解时可以用敏化剂（例如苯醌或乙酰苯），也可以不用敏化剂（例如，见J.A.C.S.，90，988（1968））。
在方法e）中，将通式（Ⅹ）的环氧化合物与通式（Ⅲ）的胺或其N-氧化物进行反应，由此生成的氨基醇用方法b）中所述的方法脱水，得到通式（Ⅰ）的氮丙啶衍生物。
一般，通式（Ⅺ）的噁唑烷酮的热分解在碱（例如三乙醇胺或二环己基乙基胺）存在下，一般不用溶剂。热分解温度为170℃至250℃。
在方法g）的情况下，当G是氢原子时，在相应的醇中裂解出E-G的试剂是醇化物（例如碱金属甲醇盐或碱金属乙醇盐）较好。然而，也可以使用叔胺，例如在溶剂甲醇、乙醇、苯、甲苯、乙醚或二氧六环中用三乙基胺、三乙醇胺或二环己基乙基胺。当G和E是Hal时，也可以用常用的脱卤试剂进行裂解，以锌或钠较好。
随后将通式（Ⅰ）的化合物转化为通式（Ⅰ）的另一化合物，可通过转变取代基X和R2进行。这样，例如式中X或R2是烷氧基羰基的化合物可以用与氨反应的方法转化为式中X或R2是氨基甲酰基的化合物，当X是氨基甲酰基的时候用脱水剂将这个化合物转化成X是腈基的化合物。
因此，式中X是烷氧基羰基或氨基甲酰基的通式（Ⅰ）的化合物也可以用作制备式中X是腈基的通式（Ⅰ）的化合物的中间体。
式中R2是羟甲基的通式（Ⅰ）的化合物可以用还原式中R2是羧基、甲酰基或烷氧基羰基的相应化合物的方法制备。
式中R2是羧基的通式（Ⅰ）的化合物可以用氧化R2是羟甲基或甲酰基的通式（Ⅰ）的化合物的方法或者皂化式中R2是烷氧基羰基或氨基甲酰基的通式（Ⅰ）的化合物的方法制备。
因此，式中R2是烷氧基羰基、甲酰基或氨基甲酰基的通式（Ⅰ）化合物也可以用作制备式中R2是羟甲基或羰基的通式（Ⅰ）的化合物的中间体。
另一方面，也可以用转化为相应的N-氧化物的方法或还原N-氧化物成相应的含氮碱的方法将通式（Ⅰ）的化合物转化为通式（Ⅰ）的其它化合物。按照文献中的已知方法制备N-氧化物，用与过氧化物，例如过氧化氢反应的方法较好，此时一般用醋酸作溶剂。通常使用阮内镍作催化剂用氢化的方法将N-氧化物还原。溶剂最好用低级醇如甲醇或乙醇。
将酯转化为酰胺基，可用气态氨于有机溶剂（甲醇或乙醇较好）中进行，或者于0℃至25℃与氨水反应。所需的酰胺沉淀出来或者从反应混合物中分离出来，例如用柱色谱法。
为将氨基甲酰基转化为氰基，使用文献中已知的脱水剂，用三苯基膦、四氯化碳和三乙基胺的混合物较好。使用的溶剂是卤代烃例如二氯甲烷或氯仿较好，但乙腈也可以用。
将带有烷氧基羰基、氨基甲酰基或氰基的通式（Ⅰ）的化合物转化为羧基化合物，一般用皂化的方法及文献上的一些其他已知方法。
将烷氧基羰基、甲酰基或羧基转化为羟甲基使用氢硼化物较好，在这种情况下，羧基可能先被活化，得到混合酐。例如可以用氢硼化锂、氢硼化钠/氯化锂，在聚乙二醇中的氢硼化钠、氢硼化钠/氯化铝或甲硼烷/四氢呋喃。使用低级醇作为溶剂较好，例如甲醇或乙醇、四氢呋喃、二甘醇二甲醚或聚乙二醇。还原是在0℃至60℃温度下进行，20℃至30℃较好。
将羟甲基或甲酰基氧化为羧基，使用常用的氧化剂，例如有：高锰酸钾、高锰酸四丁铵、重铬酸双-（四丁铵）、过氧化镍或重铬酸吡啶鎓。根据使用的氧化剂，用水、卤代烃、乙醚或二甲基甲酰胺作溶剂，反应于20℃至100℃温度下进行。
为了制备有免疫调谐作用的药物组合物，用已知方法将通式（Ⅰ）化合物与合适的药物载体混合，制成例如片剂或糖衣丸，或者加入相应的佐剂悬浮或溶于水或油（如橄榄油）中，并注入硬胶囊中。
由于活性物质是酸不稳定的，组合物用可首先溶于碱性的小肠介质的外皮包住，或者掺入合适的载体（例如高级脂肪酸或羧甲基纤维素）。固体载体包括，例如淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纤维素、滑石、高分散了的硅酸、高分子量的脂肪酸（如硬脂酸）、明胶、琼脂、磷酸钙、硬脂酸镁、动物和植物脂肪、固体高分子聚合物（如聚乙二醇）。组合物适于口服，如果需要，其中可配加香料和甜味剂。
注射液用水作介质较好，水中含有一般注射液的添加剂例如：稳定剂、助溶剂或弱碱性缓冲剂。调节粘度的添加剂包括，例如，二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、磷酸盐和磷酸盐缓冲剂、乙醇、复合剂（例如乙二胺-四乙酸及其无毒盐）和高分子聚合物（如液体聚环氧乙烷）。
使用有药理活性的通式（Ⅰ）的化合物治疗包括免疫系统减弱在内的病症，每次剂量为1至600毫克，而用50-500毫克较好，根据需要每日可用一次或多次。
除了实施例中提及的化合物外，根据本发明，下列化合物也可以用于制备具有免疫调谐作用的药物组合物：
1-〔（6-羟甲基-2-羟基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-腈
5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-羟基吡啶-2-羧酸
5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-羟基吡啶-2-羧酸甲酯
5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-羟基吡啶-2-甲酰胺
5-〔（2-羧基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-2-羧酸
5-〔（2-羧基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-羟基吡啶-2-羧酸
1-〔（6-羟甲基-2-甲氧基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-羧酸
1-〔（6-羟甲基-2-羟基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-羧酸
5-〔（2-羧基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
5-〔（2-羧基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-羟基吡啶-2-甲酰胺
5-〔（2-乙氧基羰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-2-羧酸
5-〔（2-乙氧基羰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-羟基吡啶-2-羧酸
1-〔（2-甲氧基-6-甲氧基羰基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-羧酸
1-〔（2-羟基-6-甲氧基羰基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-羧酸
1-〔（2-甲氧基-6-甲氧基羰基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-羧酸乙酯
1-〔（2-羟基-6-甲氧基羰基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-羧酸乙酯
5-〔（2-乙氧基羰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-2-甲酰胺
5-〔（2-乙氧基羰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-羟基吡啶-2-甲酰胺
1-〔（6-羟甲基-2-甲氧基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-羧酸乙酯
1-〔（2-羟基-6-羟甲基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-羧酸乙酯
1-〔（6-羧基-2-甲氧基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-甲酰胺
1-〔（6-羧基-2-羟基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-甲酰胺
1-〔（6-羟甲基-2-甲氧基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-甲酰胺
1-〔（2-羟基-6-羟甲基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-甲酰胺
1-〔（2-甲氧基-6-甲氧基羰基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-甲酰胺
1-〔（2-羟基-6-甲氧基羰基-3-吡啶基）-甲基〕-氮丙啶-2-甲酰胺
5-〔（2-甲酰氨基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基-吡啶基-2-甲酰胺
5-〔（2-甲酰氨基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-羟基吡啶-2-甲酰胺
5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-N-氧化物-2-羧酸
5-〔（2-甲酰氨基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-N-氧化物-2-羧酸
5-〔（2-甲酰氨基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-羟基吡啶-N-氧化物-2-羧酸
给出下列实施例以说明本发明，能用来合成本发明的化合物的各种方法很多，在实施例中只说明其中的几个。
在下面实施例中所说明的全部化合物的结构，已经过微量燃烧分析、核磁共振谱及质谱所证明。
实施例1
5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-2-羧酸（钠盐）
用1毫升乙醚稀释2.33克（44毫摩尔）丙烯腈，在搅拌和照射下向其中一滴一滴加入7.05克（44毫摩尔）溴。将混合物不时冷却以确保内部温度不超过40℃。再继续搅拌5分钟，将反应混合物用60毫升甲醇稀释，再一滴一滴加入6.55克（44毫摩尔）二乙醇胺在60毫升甲醇中的溶液。再过一小时后，同时一滴一滴加入6.55克（44毫摩尔）三乙醇胺在60毫升甲醇中的溶液和8克（44毫摩尔）5-氨基甲基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸（熔点269-270℃（分解））在1升甲醇/200毫升水中的溶液。将溶液放置24小时，然后在旋转蒸发器上充分蒸发，并用2N的盐酸将此水溶液调至PH等于4.5，接着用二氯甲烷连续萃取2天。然后将二氯甲烷相进行干燥并蒸发，得到4.8克油，将其溶于50毫升乙醇中。在冷却下将上述溶液与440毫克钠在15毫升乙醇中的溶液进行混合。沉淀出5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-2-羧酸钠盐，加入100毫升异丙醇后，用吸滤法将所得钠盐滤出、干燥并用乙醚洗涤，得到3.7克（理论值的33%）所需化合物;熔点230-232℃。
将二氯甲烷萃取液中的二氯甲烷除去后，将油状残留物置入少量异丙醇中，用加入乙醚的方法可以离析出5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-2-羧酸;熔点96-97℃。
用作原材料的5-氨基甲基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸可用如下方法制备：
用高锰酸钾在水溶液中氧化3-氰基-2-甲氧基-6-甲基吡啶，得到5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸（熔点235-237℃），接着用钯炭作催化剂，于异丙醇/水/盐酸中将其氢化得到所需化合物。
用类似方法通过将2-溴丙烯腈（通过将丙烯腈溴化和去溴化氢而得到）与5-氨基甲基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯（盐酸化物熔点224-226℃）进行反应得到5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯;熔点156-158℃（从异丙醇中重结晶）;产率为57%。
用作原材料的5-氨基甲基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯用如下方法制备：
在三甲基氯硅烷存在下5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸（见上面）于甲醇中进行反应，得到5-氰基-6-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯（熔点125-127℃）。接着用钯炭作催化剂，在盐酸存在下于甲醇中进行氢化，得到所需的氨基甲基化合物（盐酸盐熔点：224-226℃）。加入几滴三乙醇胺使氢化溶液PH达到7并直接用于后续的反应。
实施例2
1-〔（6-羟甲基-2-甲氧基-3-吡啶基）-甲基〕-2-氮丙啶-腈
将247毫克（1毫摩尔）5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯（见实施例1）溶于10毫升无水四氢呋喃，将所得溶液与74毫克（2毫摩尔）氢硼化钠和84毫克（2毫摩尔）氯化锂混合。搅拌12小时后于室温下再加入相同量的氢硼化钠和氯化锂，再过12小时后将反应混合物与5毫升水混合，蒸发并将残留物置入乙醇中并过滤。将滤液蒸发，将残留物置入丙酮中，过滤并蒸发。将残留物在硅胶柱上提纯（洗脱剂：丙酮/甲苯1∶3V/V）（比移值Rf约0.3）得到120毫克（理论得率的55%）所需的产物;熔点68-70℃。
实施例3
5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-乙氧基吡啶-2-羧酸
用类似于实施例1中所述的方法，将2-溴丙烯腈（通过将丙烯腈溴化并裂解出溴化氢的方法得到）与5-氨基甲基-6-乙氧基吡啶-2-羧酸（熔点226-228℃）进行反应，得到5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-乙氧基吡啶-2-羧酸，得率为理论值的35%;熔点108-111℃。
用作原材料的5-氨基甲基-6-乙氧基吡啶-2-羧酸用如下方法制备：
2-氯-6-甲基吡啶-3-腈与乙醇钠在乙醇中进行反应，得到2-乙氧基-6-甲基吡啶-3-腈（熔点90-92℃），接着用高锰酸钾进行氧化，得到5-氰基-6-乙氧基吡啶-2-羧酸（熔点185-190℃）。用钯炭作催化剂，催化氢化，得到5-氨基甲基-6-乙氧基吡啶-2-羧酸。
实施例4
5-〔（2-氰基-1-氮丙啶基）-甲基〕-6-甲氧基吡啶-2-醛
如实施例2中所说的那样，将2.4克1-〔（6-羟甲基-2-甲氧基-3-吡啶基）-甲基〕-2-氮丙啶-腈溶于80毫升二氯甲烷并向其中加入6克活化了的二氧化锰。将此溶液于室温下搅拌24小时，然后再加入同样量的二氧化锰，于室温下继续搅拌24小时。用吸滤法过滤溶液，充分蒸发滤液，将残留物在硅胶柱上提纯（洗脱剂：二噁烷/石油英1∶3 V/V）。浓缩含有所需化合物的馏分，将残留物从甲苯中重结晶，得到1.4克所需化合物（理论利率的59%）;熔点104-105℃。
Claims (1)
1、制备通式(Ⅰ)的化合物及其盐和N-氧化物的方法，
式(Ⅰ)中X是腈、羧基、烷氧基羰基或氨基甲酰基，R1是羟基或烷氧基，R2是羟甲基、羟基、烷氧基羰基、甲酰基或氨基甲酰基，其中用已知方法将通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的胺或其N-氧化物进行反应，通式(Ⅱ)：
式(Ⅱ)中X具有上面所给的含义，Hal1和Hal2是氯或溴原子，L是氢原子，或者Hal1和L共同代表一个价键，通式(Ⅲ)：
式(Ⅲ)中R1和R2具有上面所给的含义，如果需要，将所得的通式(Ⅰ)的化合物接着转化为通式(Ⅰ)的另一化合物，如果需要，将通式(Ⅰ)的化合物转化为可供药用的盐。
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