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CN1082370C - 含有4－氧代－丁酸的药物组合物 - Google Patents

含有4－氧代－丁酸的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物含有式(a)化合物作为活性成分。其中，基团A和B彼此独立并选自：单-、二-或三环的具有6-14个碳原子的芳香基；杂芳基，该基团选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；含有1-14个碳原子的烷基；含有5-8个碳原子的环烷基；饱和的杂环基团，该杂环基团选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基；它们的溶剂化物或所述酸与可药用碱形成的盐。

Description

含有4-氧代-丁酸的药物组合物
本发明涉及含有4-氧代丁酸的药物组合物，该药物组合物在糖尿病的治疗中极其有效。
因此，本发明的目的是一种药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的式I化合物或其溶剂化物或者它们与可药用碱形成的盐：
Figure C9719718000051
其中，基团A和B彼此独立地选自：
-单-、二-或三环的具有6-14个碳原子的芳基；
-杂芳基，该基团选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；
-具有1-14个碳原子的烷基；
-具有5-8个碳原子的环烷基；
-饱和的杂环基团，该基团选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基；
基团A和B可以带有1-3个取代基，该取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、磺氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、氨磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基，或者这些取代基中的两个一起形成亚甲二氧基。
在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含其中A和B选自芳基的式I化合物作为活性成分。
所述芳基例如可以是苯基、α-萘基、β-萘基和芴基。
C1-C6烷基可以是直链或支链的。该基团例如可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基。
C1-C6烷氧基同样可以是直链或支链的。该基团例如可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基。
卤素可选自氟、氯、溴和碘；
本发明范围包括含有式I化合物的互变异构体、对映异构体、非对映异构体和差向异构体的组合物。
药学上可接受的盐例如可以是钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、胺盐(aminesalts)及其它相同类型的盐(铝盐、铁盐、铋盐等)。
在优选实施方案中，本发明组合物包含有选自下列的化合物：
-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸
-2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸
-2-环己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸
-2-苄基-4-苯基-4-氧代丁酸
-2-(β-萘甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸
-2-苄基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸
-2-〔(4-氯苯基)甲基〕-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸
-2-苄基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸
-4-(4-氟苯基)-2-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-4-氧代丁酸
-2-苄基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸
-2-苄基-4-环己基-4-氧代丁酸
-4-苯基-2-〔(2-四氢呋喃基)甲基〕-4-氧代丁酸，和
它们的溶剂化物以及这些酸与可药用碱形成的盐。
某些式I化合物化合物是已知物质(生物有机化学[Bioorg.Chem.]，14，148，1986；生物化学[Biochemistry]，23，2083，1984；美国化学学会学志[J.A.C.S]，100，7750，1978；EP-A-310918和DE-A-3839 401)。
本发明的目的还在于式I所示的新化合物，即下式(I)所示的化合物：
Figure C9719718000071
其中，基团A和B彼此独立地选自：
-单-、二-或三环的具有6-14个碳原子的芳香基；
-选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基的杂芳基；
-具有1-14个碳原子的烷基；
-具有5-8个碳原子的环烷基；
-选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基的饱和杂环基团；
基团A和B可以带有1-3个取代基，该取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香基；杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、磺氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、氨磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基，或者所述取代基中的两个一起形成亚甲二氧基。
条件是，式I化合物不包括其中B为未取代苯基而且A是苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或环己基的那些化合物，
以及它们的溶剂化物和这些酸与碱形成的盐。
新化合物包括酸与可药用碱形成的盐，或与其它碱形成的可以用来鉴定、纯化或拆分式I化合物的盐。
式I化合物可以按照丙二酸合成来制备，这种合成包括将下式化合物：
其中X为如上述定义的卤素并且A如上定义，与下式的丙二酸衍生物反应：
Figure C9719718000081
其中R和R’为C1-C6烷基并且B具有上述定义，
该反应是在碱金属氢化物或碱金属烷氧化物存在下进行的，目的在于形成下式化合物：
其中A、B、R和R’具有上述定义；随后将式IV化合物例如与碱金属氢氧化物、水、四氢呋喃和/或乙醇的混合物一起皂化，得到下式化合物：
Figure C9719718000083
并且，此后将式V化合物脱羧(尤其是通过加热至于的方式)，得到式I化合物。
式(I)化合物的对映体的分离是通过如下方式来完成的：即将式(I)的酸与具有旋光活性的碱所生成的盐在溶剂中连续重结晶，所用溶剂例如是丙酮、乙酸乙酯、异丙醇等；随后按照标准方法，用无机酸或有机酸将旋光活性的酸从上述盐中置换出来。
本发明组合物适于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(insulin-independent)，这些应归功于组合物在有效剂量时具有的血糖降低功效以及它们的无毒性。
本发明药物组合物可以以肠胃外、口服、直肠、经粘膜(permucous)或经皮给药的方式来使用。
因此，它们的药剂形式为：多剂量的瓶装或注射用溶液或悬浮液、普通的或包衣的片剂、糖衣片剂、糯米纸胶囊、明胶胶囊、丸剂、扁囊剂、散剂、栓剂、直肠用胶囊、以极性溶剂为介质用于经皮给药或经粘膜给药的溶液或悬浮液。
适宜给药的赋形剂为纤维素衍生物或微晶纤维素、碱土金属的碳酸盐、磷酸镁、淀粉、改性淀粉和固体形式的乳糖。
对于直肠给药，优选的赋形剂为可可脂或聚乙二醇的硬脂酸酯。
对于肠胃外给药，常规使用的介质为水、水溶液、生理盐水和等渗溶液。
依据治疗的适应症、给药途径以及患者年龄和体重，所用剂量可以在较宽的范围内变化。
下列实施例描述了式I化合物的制备方法。
实施例1
2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(产物2)的制备
A-2-苄基-2-〔2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基〕丙二酸二乙酯的制备
将24ml的2-苄基丙二酸二乙酯、3g 80％氢化钠油(使用之前用石油醚预洗)和150ml四氢呋喃的混合物在70℃下加热1小时。在+5℃和1小时内，加入24g溶于50ml四氢呋喃中的2-溴-4’-甲氧基苯乙酮。室温下过夜，将反应混合物倾入400ml水中。用乙酸乙酯提取后，有机溶液用盐水洗涤、硫酸镁干燥并在减压条件下浓缩至干。得到结晶的40g黄色油。
m.p.＝67℃(己烷)
I.R.  (KBr)：νCO(丙酮)＝1671cm-1；νCO(酯)＝1735cm-1
1H NMR(DMSO/TMS)
1.2(6H，t，2CH3)；3.35(4H，d，2CH2)；3.8(3H，s，OCH3)；4.1(4H，q，2OCH2)；7.1(7H，m，芳环H)；7.85(2H，d，芳环H).
B-2-苄基-2-〔2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基〕丙二酸的制备
将30g 2-苄基-2-〔2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基〕丙二酸二乙酯、80ml 2N氢氧化钠水溶液和250ml四氢呋喃在剧烈搅拌下混合。
室温下保持5天后，反应混合物被倾入1L的冰水中。所得混和物用200ml乙酸乙酯洗涤2次，随后在冷却条件下用60ml 3N盐酸水溶液酸化。
所得混合物用200ml乙酸乙酯萃取3次。所得有机相用100ml中性水、100ml盐水洗涤并以硫酸镁干燥，最后减压下浓缩至干。将油脂状黄色固体在乙腈中重结晶，得到18g白色固体。
m.p.＝175℃，分解
I.R.  (KBr)：νCO(丙酮)＝1660cm-1；νCO(酸)＝1749cm-1
1H NMR(DMSO/TMS)
3.1(4H，s，2CH2)；3.8(3H，s，OCH3)；7(7H，m，芳环H)；7.8(2H，d，芳环H)；13.7(m，OH).
C-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸的制备
将17g 2-苄基-2-〔2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基〕丙二酸加热搅拌至熔融。当气体停止溢出时，停止加热并将所得物冷却至室温。所得黄色固体在乙酸乙酯中重结晶，得到12g白色固体。
m.p.＝131℃
I.R.  (KBr)：νCO(丙酮)＝1664cm-1；νCO(酸)＝1729cm-1
1H NMR(DMSO/TMS)
3.1(5H，m，CH and 2CH2)；3.8(3H，s，OCH3)；7.1(7H，m，芳环H)；7.9(2H，d，芳环H)；13.5(m，OH).
实施例2
(-)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(产物3)的制备
将20g实施例1所得的酸溶解在200ml热丙酮中。加入8.12g溶于40ml丙酮中的S-(-)-α-甲基苄胺。冷却混合物，过滤并分离出白色固体。在异丙醇中连续进行重结晶，直至盐的旋光偏差(偏旋光)达到稳定，得到7.3g盐；将该产物在剧烈搅拌下用100ml 2N盐酸和50ml乙醚处理。静置后分离混合物，酸性的水层再用50ml乙醚提取。合并的醚溶液用中性水洗涤1次，然后再用盐水洗涤1次。随后，有机溶液用硫酸镁干燥，室温下减压浓缩至干。将残余的油状物在戊烷中结晶，得到5.1g白色固体。m.p.＝94℃HPLC纯度＞95％[α]22 D＝-18°1(c＝5，乙酸乙酯)
实施例3
(+)-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸(产物4)的制备
采用与分离(-)酸相同的技术，只是用R-(+)-α-甲基苄胺来分离出本实施例产物，得到白色固体。m.p.＝93℃HPLC＝98％[α]19 D＝+17°6(c＝5，乙酸乙酯)
实施例4
2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(产物5)的制备
A-2-苄基-2-〔2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基〕丙二酸乙酯的制备
按照与实施例1步骤A相同的过程进行制备，得到铜黄色(Copper-yellow)的油。
I.R.(薄膜)：νCO(丙酮)＝1687cm-1；νCO(酯)＝1735cm-1.
1H NMR(DMSO/TMS)＝1.25(6H，t，2CH3)；3.5(4H，d，2CH2)；4.2(4H，q.2OCH2)；6.8-8(9H，m，芳环H).
B-2-苄基-2-〔2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基〕丙二酸的制备
按照与实施例1步骤B相同的过程进行制备，得到白色固体。
m.p.＝185-90℃(乙腈)
I.R.(KBr)：νCO(丙酮)＝1675cm-1；νCO(酸)＝1747cm-1.
1H NMR(DMSO/TMS)：3.3(4H，d，2CH2)；6.7-8(9H，m，芳环H)；13(m，OH).
C-2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸的制备
按照与实施例1步骤C相同的过程进行制备，得到黄色固体，该产物在乙腈中重结晶，得到相应酸的白色固体。
m.p.＝140℃
I.R.(KBr)：νCO(丙酮)＝1683cm-1；νCO(酸)＝1708cm-1.
1H NMR(DMSO/TMS)：3(5H，m，CH和2CH2)；7-8.1(9H，m，芳环H)；12.2(s，OH).
实施例5
(+)-2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(产物6)的制备
采用与实施例4相同的方法来制备。得到白色固体。m.p.＝83℃HPLC＝99.8％[α]22 D＝+9°9(c＝5，乙酸乙酯)
实施例6
(-)-2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸(产物7)的制备
采用与实施例3相同的方法。得到白色固体。m.p.＝89℃HPLC＝98.5％[α]22 D＝-8°9(c＝10，乙酸乙酯)
式I化合物的特性在下面表I中列出。
表I
Figure C9719718000131
表I(续)
Figure C9719718000141
药理学实验的结果将在下文给出。1-nOSTZ大鼠实验中的抗糖尿病作用
式I化合物的抗糖尿病作用是在大鼠中通过链脲霉素诱发的非胰岛素依赖型糖尿病的实验模型并经口服给药来测定。
对大鼠进行新生期(出生当天)链脲霉素的注射可获得非胰岛素依赖型糖尿病模型。
选用的患糖尿病大鼠为8周龄。
从受试动物出生当天开始至试验当天，在动物房内以21-22℃的受控温度以及固定的光照(7.00-19.00)和黑暗(19.00-7.00)周期使动物达到稳定。动物是以维持性饮食(maintenance diet)来饲养，并且水和食物是随意供给，但这不包括试验前2个小时的禁食阶段，在此禁食期间不提供食物(吸收后状态)。
大鼠在用测试产物处理的天数中经口服给药。动物在最后的产物给药2小时后以及用戊巴比妥钠(Nembutal)麻醉30分钟后，从大鼠尾根部取300μl血样。
表II给出主要的所得结果。
这些结果表明，式I化合物对于患糖尿病动物具有降低血糖的功效。
某些式I化合物还具有短效(short duration)的早熟胰岛素分泌作用。
表II
表II(续)
Figure C9719718000171
2-非糖尿病大鼠试验
在试验当天，给非糖尿病大鼠口服被测试产物。产物给药后的第一个30分钟时间内，从大鼠尾部取30μl血样。
作为举例，用产物No.5处理(200mg/kg口服)所得的结果如下：
给药后的时间(分钟)     5      10     15     20     30
    血糖％    -4     -11    -25    -31    -35
    胰岛素血％     102      94     57     55     52
可观测到血糖减少，而且胰岛素水平未发生任何显著增高并且反而降低。3-毒性试验
将产物5和6以200mg/kg的剂量口服给药，结果未出现毒性迹象。4-对高血糖素分泌的影响
该试验是在体外以非糖尿病大鼠的灌注胰腺完成的，所述灌注胰腺是采用经Assan等人改进的(自然(Nature)，239：125，1972)Sussman等人(糖尿病(Diabetes)15：466 1966)的技术来分离获得，结果表明：在灌注液中无葡萄糖但有精氨酸存在下，式I化合物刺激了高血糖素的分泌。在同样的条件下，磺酰脲类具有显著的抑制作用。然而，在高浓度葡萄糖的情况下，式I化合物并不改变葡萄糖对高血糖素的抑制作用。在磺酰脲类治疗中出现的有关低血糖症的风险可在式I化合物的治疗中加以避免。

Claims (4)

1.包含下式所示化合物，或其溶剂化物或这种酸与可药用碱形成的盐作为活性成分的药物组合物：
Figure C9719718000021
其中，基团A和B彼此独立地选自下列基团：
-单-、二-或三环的具有6-14个碳原子的芳香基；
-选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基的杂芳基；
-具有1-14个碳原子的烷基；
-具有5-8个碳原子的环烷基；
-饱和的杂环基团，该杂环基团选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基；
基团A和B可以带有1-3个取代基，该取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香基；杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、磺氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、氨磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基；或者所述取代基中的两个共同构成亚甲二氧基。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该组合物包含有其中A和B选自芳香基的式I化合物作为活性成分。
3.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于该组合物包含选自下列的化合物，或它们的溶剂化物或它们与可药用碱形成的盐作为活性成分：
-2-苄基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸
-2-苄基-4-(4-氟苯基)-4-氧代丁酸
-2-环己基甲基-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸
-2-苄基-4-苯基-4-氧代丁酸
-2-(β-萘甲基)-4-苯基-4-氧代丁酸
-2-苄基-4-(β-萘基)-4-氧代丁酸
-2-〔(4-氯苯基)甲基〕-4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸
-2-苄基-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸
-4-(4-氟苯基)-2-〔(4-甲氧基苯基)甲基〕-4-氧代丁酸
-2-苄基-4-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-氧代丁酸
-2-苄基-4-环己基-4-氧代丁酸
-4-苯基-2-〔(2-四氢呋喃基)甲基〕-4-氧代丁酸。
4.式I化合物或它们的溶剂化物或者这些酸与碱形成的盐：
Figure C9719718000031
其中，基团A和B彼此独立地选自：
-单-、二-或三环的具有6-14个碳原子的芳香基；
-选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基的杂芳基；
-具有1-14个碳原子的烷基；
-具有5-8个碳原子的环烷基；
-饱和的杂环基团，该杂环基团选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基和吡咯烷基；
基团A和B可以带有1-3个取代基，该取代基选自：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香基；杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基和噻吩基；(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C14)芳基(C1-C6)烷基(C6-C14)芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、(C1-C6)烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、磺氨基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、氨磺酰基或(C1-C6)烷基羰基氨基；
或者所述取代基中的两个一起构成亚甲二氧基；
条件是，式I化合物不包括其中B为未取代苯基而A是苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基或环己基的那些化合物。
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