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CN1016607B - 制备结晶头孢羟氨苄单水合物的方法 - Google Patents

制备结晶头孢羟氨苄单水合物的方法

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CN1016607B CN88100573A CN88100573A CN1016607B CN 1016607 B CN1016607 B CN 1016607B CN 88100573 A CN88100573 A CN 88100573A CN 88100573 A CN88100573 A CN 88100573A CN 1016607 B CN1016607 B CN 1016607B
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Abstract

本发明涉及一种制备结晶头孢羟氨苄单水合物的方法。依据这种方法，将头孢羟氨苄溶剂化物在+45℃至+55℃之间的某一温度下悬浮在含约6%至18%(重量/重量)水的异丙醇中，经过滤后就分离得到结晶头孢羟氨苄单水合物。使用的头孢羟氨苄溶剂化物中有一些是新的：它们是通过在pH5.5到6之间向头孢羟氨苄水溶液中加入二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮，或单甲基甲酰胺制备的。

Description

本发明涉及一种制备结晶头孢羟氨苄（cefadroxil，7-[[氨基-（4-羟苯基）阴]-氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸）单水合物的有效方法。
头孢羟氨苄是一种众所周知的具有抗菌活性的抗生素物质：它在美国专利3，489，752号中已经分开并申请了专利权，依据这项专利，这个化合物是用氨基保护的D（-）-α-对羟苯甘氨酸衍生物酰化7-氨基去乙酸基头孢烷酸（7-ADCA）制得的;美国专利3，985，741号分开的制法是用D（-）-α-对羟苯甘氨酸的混合酐酰化7-ADCA，其中D（-）-α-对羟苯甘氨酸混合酐的α-氨基要先用β-酮基化合物，如乙酰乙酸甲酯保护：反应混合物中先加入水，然后加入二甲基甲酰胺以析出一种含高于3%水份的结晶头孢羟氨苄溶剂化物，经过滤后，将其悬浮在90%的甲醇中。由于这个关系，由此得到的头孢羟氨苄晶体含有高含量甲醇，而甲醇是有毒的，因此不适于药用。
美国专利4，504，657号描述了另一种形式的头孢羟氨苄，并申请了专利权，它是具有明确规定的X-射线衍射图象特征的头孢羟氨苄单水合物：这个化合物是通过甲硅烷化的7-ADCA与D（-）-α-对羟苯甘氨酰氯盐酸盐酰化反应制得的（同时参见美国专利Re31，730）。反应混合物中先加入水，然后加入二甲基甲酰胺以析出二甲基甲酰胺溶剂化物，经过滤后用水或一种水/溶剂的混合物处理以裂解上述溶剂化物，析出所需的最终化合物。
虽然所有已知的将7-ADCA转变为上述含头孢羟氨苄水溶液的方法都能应用，但分离技术却是重要的。例如，头孢羟氨苄的水溶液可按欧洲专利申请001，133号实施例ⅩⅥ或英国专利申请2，064，511号实施例1和2或美国专利4，234，721号实施例1至4中描述的过程制备。
根据美国Re31，730和美国专利4，234，721号，结晶头孢羟氨苄单水合物可通过将头孢羟氨苄的二甲基甲酰胺溶剂化物悬浮在水或水/溶剂的混合物中制备。在仅使用水的情况下，得到的产物含有杂质，这一点已在Re31，730的8栏第41-44行中写明并得到确证，而且产率也常较低。
因此，美国Re31，730号建议（8栏第41-44行），最好使用水/有机溶剂（包括醇）的混合物：在这种情况下，水/溶剂的较佳比例为1∶3或1∶1（8栏，第48-54行;实施例5和10;权利要求19）。但是，在此条件下，有相当数量的所需最终化合物仍留在母液中，因而必须加以回收，此点已在美国专利4，234，721号10栏第3-8行和美国Re31，730，9栏第62-68行到10栏第1-4行写明并证实。
现在我们惊奇地发现，如果将头孢羟氨苄溶剂化物用6∶94至18∶82体积比的水-异丙醇混合液悬浮，母液中则含有很少或不含头孢羟氨苄;而且，结晶头孢羟氨苄单水合物以一种很纯的形式析出，其原因看起来是由于使用了极少量的水的缘故。
曾试图用其它的醇类代替异丙醇，但至今没有得到令人鼓舞的结果：的确，如使用乙醇，头孢氨苄分子可被分解;如果使用甲醇，则最终的头孢羟氨苄分子将会带有含量过高的同-甲醇。由于甲醇的毒性，这样得到的头孢羟氨苄不能使用。使用其它的醇类也没给出令人满意的结果。
除了已知的头孢羟氨苄二甲基甲酰胺溶剂化物外，现在还发现，也可使用其它的新型头孢羟氨苄溶剂化物，它们分别是头孢羟氨苄的二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和单甲基甲酰胺溶剂化物。
因此，本发明关系到一种生产结晶头孢羟氨苄单水合物的方法，依据这种方法，先将头孢羟氨苄的溶剂化物悬浮在含6%至18%（重量/重量）水的异丙醇中，温度在+45℃到+55℃间，时间在1-2小时，然后经过滤分离出结晶头孢羟氨苄单水合物。
头孢羟氨苄溶剂化物可以是二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮和单甲基甲酰胺溶剂化物，它们可通过向由7-ADCA刚制得的头孢羟氨苄水溶液中加入从二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、单甲基甲酰胺中选择的一种溶剂来制备，控制溶液的pH在5.5-6范围。析出的产物经过滤后，得到相应的头孢羟氨苄溶剂化物。
下面给出的实施例通过例证的方式说明了本发明，其中的核磁共振光谱是在重水溶液中（15mg/ml）于Varian-XL-300分光计上记录的。
实施例1
头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物
在室温下向二氯甲烷（700ml）中加入7-ADCA（45g）。在低于25℃搅拌下于15分钟内加入三乙胺（35.5g），然后在30分钟内滴入三甲基氯硅烷（43.2g）。混合物经于30℃搅拌90分钟后，冷至-10℃。
加入二甲基苯胺（31g）和D（-）-对羟苯甘氨酰氯盐酸盐的半二氧六环溶剂化物（63g）并在-5℃/0℃搅拌混合物90分钟。加入水（170ml），并搅拌反应混合物30分钟。水相用二甲基乙酰胺（350ml）稀释，并在25℃下缓慢加入二乙胺调节pH至6.0在20℃搅拌混合物120分钟，头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物经过滤后收集，并用2∶1的二甲基乙酰胺/水而后用丙酮洗涤，在40℃干燥后，得到81.3g标题化合物。
K.F.0.51%
高压液相色谱检测：69.3%（按折干计算）
核磁共振氢谱（PMR）：δ6.9-7.35（m，C6H4-）;δ5.59[d，C（7）-H];δ5.15（S，CH-CO）;δ4.98[d，CH-S]δ3.02-3.42（m，S-CH2）;δ1.8（S，CH3），是头孢羟氨苄部分的特征吸收峰，而δ2.83-3.01（s，s，N（CH3）2）;δ2.04（d，COCH3）的吸收峰则是由溶剂引起。
核磁共振13C谱：δ21.07[CH3-C＝];δ30.93[CH2-S];δ58.78[CH-NH2];δ59.51[CH-S];δ61.16[NH-CH-CO];δ124.60[C-CH3];δ126.11[C-COOH];δ166.21[CO，β-内酰胺];δ172.37[COOH];δ172.58[CO-NH];δ129.05，δ132.7，δ118.99;δ160.45[芳香碳原子]是头孢羟氨苄部分的特征峰;下列吸收峰则由溶剂引起δ23.15（CO-CH3）;δ37.93[H-CH3];40.85[N-CH3]δ176.74[CO]
实施例2.
头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物
向丙酮（170ml）中加入D（-）-对羟苯甘氨酸的甲基但尼氏（Dane）钾盐（30.3g），冷却混合物至-40℃。
于-40℃下加入氯甲酸乙酯（11.15g）和N-甲基吗啉（0.25ml），先在-35℃保持120分钟，然后再将混合物冷至-55℃。
将7-ADCA（21.5g）于+5℃下加入到水中（50ml）并加入二甲基亚砜（90ml）和三乙胺（11.3g）。将得到的溶液冷却至0℃后，向7-ADCA的溶液中加入混合酸酐的悬浮液（于-55℃）。
在-25℃搅拌混合物60分钟;然后将温度升至0℃，并在60分钟内缓慢加入37%的盐酸以使pH恒定在1.8。加入二氯甲烷（175ml）并搅拌混合物15分钟。上层溶液用二甲基乙酰胺（170ml）和丙酮（70ml）稀释，用三乙胺在0℃调节pH为6.5。在0℃搅拌混合物2小时后，溶剂化物先用2∶1的二甲基乙酰胺/水而后用丙酮洗涤，在40℃干燥后，得到40.5g标题化合物。
K.F.：0.63%
高压液相色谱检测：69.1%（按折干计算）
实施例3
头孢羟氨苄单甲基甲酰胺溶剂化物
向二氯甲烷（450ml）中加入7-ADCA（30g）、三甲基氯硅烷（28.8g），搅拌混合物10分钟，然后在30分钟内滴入三乙胺（23.7g），这时让温度上升至30℃。在30℃搅拌混合物2小时，然后冷至-10℃。
加入双-三甲基甲硅烷基-脲（21g）和D（-）-对羟苯甘氨酰氯盐酸盐半二氧六环溶剂化物（45g），并将混合物在-5℃反应90分钟;在0℃继续搅拌30分钟后，加入水（115ml）。
搅拌反应混合物30分钟;将水相冷至5℃后用单甲基甲酰胺稀释（240ml），在20℃于60分钟缓慢加入三乙胺，调节pH至5.7。搅拌2小时后，过滤浆状物，滤饼先用2∶1的单甲基甲酰胺/水，然后用丙酮洗涤，在40℃干燥后，得到49g标题化合物。
K.F.0.9%
高压液相层析检测：79.8%（按折干计算）
核磁共振氢谱：除了在实施例1中列出的头孢羟氨苄部分的特征吸收峰外，还有下列归因于溶剂的吸收峰δ7.98[S，HCO];δ2.71顺式[S，NHCH3]。
核磁共振13C谱：除了实施例1中列出的头孢羟氨苄部分的特征吸收峰外，还有下列溶剂的吸收峰：δ27.07[CH3];δ167.6[H-CO]。
实施例4
头孢羟氨苄1-甲基-2-吡咯烷酮溶剂化物
用1-甲基-2-吡咯烷酮代替二甲基乙酰胺，将7-ADCA（30g）按实施例1中描述的操作反应。产量52g。
K.F.0.85%
高压液相层析检测：68.7%（按折干计算）
核磁共振C谱除了实施例1中给出的头孢羟氨苄部分的特征吸收峰外，还有下列属于溶剂的吸收峰δ3.45[t，CH2（5）];δ2.36[t，CH2（3）];δ1.98[q，CH2（4）];δ2.84[S，N-CH3]
核磁共振13C谱：除了实施例1中头孢羟氨苄部分的特征吸收峰外，还有下列溶剂的吸收峰：δ19.71[CH2（4）];δ32.27[N，CH3];δ33.45[CH2（3）];δ52.97[CH2（5）];δ180.84[CO（2）]。
实施例5
结晶头孢羟氨苄单水合物
将按实施例1制备的头孢羟氨苄二甲基乙酰胺溶剂化物（40g）悬浮于含13%（重量/重量）水的异丙醇水溶液中（200ml），在50℃搅拌90分钟。冷却混合物至+5℃，然后收集得到28.5g头孢羟氨苄单水合物，这个产物与结晶头孢羟氨苄单水合物的标准样品表现出同样的X-射线衍射图像。
K.F.4.7%
高压液相层析检测：98.4%（按折干计算）
实施例6
结晶头孢羟氨苄单水合物
将按实施例4制备的头孢羟氨苄1-甲基-2-吡咯烷酮溶剂化物（30g）悬浮于含10ml水的异丙醇水溶液中（150ml）。在50-52℃搅拌120分钟。
冷却混合物至+5℃，然后过滤。
收集得到20.9g结晶头孢羟氨苄单水合物。
K.F.：4.9%
高压液相色谱检测：98.1%（按折干计算）！
实施例7：
结晶头孢羟氨苄单水合物
将按实施例3制备的K.F.1.4%的头孢羟氨苄单甲基甲酰胺溶剂化物（50g）悬浮在含40ml水的异丙醇水溶液中（250ml），在48℃搅拌150分钟。冷却混合物至+2℃，并收集结晶头孢羟氨苄单水合物。
产量：40.8g
K.F.5.2%
高压液相色谱检测：99.2%（按折干计算）
用头孢羟氨苄二甲基甲酰胺溶剂化物代替单甲基甲酰胺溶剂化物，按上述操作，可得同样的最终产物。

Claims (2)

1、结晶头孢羟氨苄单水合物的制法，其特征在于：将头孢羟氨苄的溶剂化物悬浮于含大约6%至18%(重量/重量)水的异丙醇中，温度在+45℃-+55℃，时间1-2小时，结晶头孢羟氨苄单水合物经过滤分离。
2、按权利要求1的方法，其中所说的头孢羟氨苄溶剂化物是二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或单甲基甲酰胺溶剂化物，它们是通过向按已知技术由7-ADCA刚制得的头孢羟氨苄水溶液中加入从二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、单甲基甲酰胺中选择的一种溶剂、控制溶液pH范围在5.5-6制备得到的，析出的沉淀经过滤分离得到相应的头孢羟氨苄溶剂化物。
CN88100573A 1987-08-03 1988-02-10 制备结晶头孢羟氨苄单水合物的方法 Expired CN1016607B (zh)

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