CN1213021C - 作为基质金属蛋白酶抑制剂的 n －羟基－ 2 － (烷基、芳基或杂芳基硫烷基、亚磺酰基或磺酰基 ) － 3 －取代的烷 - Google Patents
作为基质金属蛋白酶抑制剂的 n －羟基－ 2 － (烷基、芳基或杂芳基硫烷基、亚磺酰基或磺酰基 ) － 3 －取代的烷 Download PDFInfo
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Abstract
基质金属蛋白酶(MMPs)为一组与结缔组织和基膜的病理性破坏有关的酶。这些含锌的内肽酶由数个亚型的酶组成，包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。TNF-α转换酶(TACE)可以催化膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α，TNF-α为促炎细胞因子。因此，预期小分子MMPs和TACE抑制剂具有治疗各种疾病状态的潜力。本发明提供用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织渍疡、异常伤口愈合、牙周疾病、骨疾病、糖尿病(胰岛素抗性)和HIV感染的基质金属蛋白酶(MMPs)和TNF-α转换酶(TACE)的低分子量、非肽类抑制剂，这些抑制剂具有式(I)的结构，其中R2和R3形成杂环，A为S、S(O)或S(O)2，R1和R4在说明书中定义。
Description
发明背景
基质金属蛋白酶(MMP)为一组与结缔组织和基膜的病理性破坏有关的酶。这些含锌的内肽酶由数个亚型的酶组成，包括胶原酶、溶基质素和明胶酶。已经表明在这些酶中，明胶酶是与肿瘤的生长和扩散最密切相关的MMP酶。人们已知在恶性肿瘤中明胶酶的表达水平升高，而且明胶酶可以降解基膜，导致肿瘤转移。最近也证明实体瘤生长所需的血管生成在其病理中具有明胶酶组分。另外，有证据表明明胶酶与动脉粥样硬化有关的斑破裂有关。由MMP介导的其它疾病包括再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统炎性疾病、皮肤老化、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、异常伤口愈合、骨疾病、蛋白尿、主动脉瘤疾病、创伤性关节损伤引起的变性性软骨丢失、神经系统脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜的早期破裂、炎症性肠病、牙周疾病、年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病、早产儿视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren氏综合征、近视、眼部肿瘤、眼部血管生成/新血管生成和角膜移植排斥。最近的综述，见：(1)基质金属蛋白酶抑制剂研究最新进展，R.P.Beckett，A.H.Davidson，A.H.Drummond，P.Huxley和M.Whittaker，Research Focus，第1卷，16-26，(1996)，(2)Curr.Opin.Ther.Patents，(1994)4(1)：7-16，(3)Curr.Medicinal Chem.(1995)2：743-762，(4)Exp.Opin.Ther.Patents，(1995)5(2)：1087-110，(5)Exp.Opin.Ther.Patents，(1995)5(12)：1287-1196。
TNF-α转换酶(TACE)可以催化膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α为促炎细胞因子，人们认为该因子除其明确的抗肿瘤性质外它在下列疾病中也具有作用：类风湿性关节炎、脓毒性休克、移植排斥反应、恶病质、厌食、炎症、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎性疾病、炎症性肠病、胰岛素抗性和HIV感染。例如，在对抗TNF-α抗体和转基因动物中进行的研究证明阻断TNF-α的形成可以抑制关节炎的发展。最近这一观察也延伸至人类，
因此，人们预期小分子的MMP和TACE抑制剂可以用于治疗各种疾病。尽管在文献中已经确定和公开了各种MMP和TACE抑制剂，但是这些分子中有许多为肽和肽类似物，它们均有生物利用度和药代动力学问题，从而限制了其临床效果。因此极其需要用于有效长期治疗上述各种疾病的低分子量的、有效的、长效、口服生物可利用的MMP和/或TACE抑制剂。
最近，两篇文献(U.S.5,455,258和欧洲专利申请606,046)已经公开了芳基亚磺酰氨基取代的羟基酰氨基酸。这些文件包括以CGS 27023A为实例的化合物。这些是到目前为至唯一公开的非肽基质金属蛋白酶抑制剂。
Salah等在Liebigs Ann.Chem.195，(1973)中公开了通式1的一些芳基取代的硫代和芳基取代的磺酰基乙酰氧肟酸衍生物。制备这些化合物以研究Mannich反应。随后，研究其杀真菌活性。
某些砜羧酸公开于美国专利4,933,367。已经证明这些化合物具有低血糖活性。
发明概述
本发明涉及用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常伤口愈合、牙周病、骨疾病、糖尿病(胰岛素抗性)和HIV感染的新的、低分子量、非肽类基质金属蛋白酶(MMP)和TNF-α转换酶(TACE)抑制剂。
根据本发明提供一组通式I化合物及其药学上可接受的盐：
其中
R1为由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的6-10个碳原子的芳基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的3-8个碳原子的环烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环；
或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有1或2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元杂芳基，并且可以由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
A为-S-、-SO-或SO2-；
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成含有O、S或N-R7并任选具有1或2个双键的5-7元杂环；
R4为氢，
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-6个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的苯基或萘基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的C3-C8环烷基或双环烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环；
R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C1-C6烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基、C1-C2亚烷二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；OCOOC1-C6烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COOC1-C6烷基、COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、NR6SO2芳基、-NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双环杂环，其中C1-C6烷基为直链或支链，杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；
R6为H、任选由OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n芳基，其中n为0、1或2；或CO杂芳基，其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；
R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；COO-C1-C6烷基、COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为由1或2个独立选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单或双环杂芳基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
7-16个碳原子的芳基烷基，其中芳基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
杂芳基烷基，其中烷基含有1-6个碳原子，杂芳基含有1或2个选自O、S或N的杂原子并任选由1或2个独立选自R5的基团所取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中环烷基或双环烷基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子并由1或2个独立选自R5的基团任选取代的饱和或不饱和单或双环杂环；
或R8R9N-C1-C6烷氧基芳基-C1-C6烷基，其中R8和R9独立选自C1-C6烷基，或者R8和R9与介于二者之间的氮一起形成任选含有氧原子的5-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。
本发明更优选的方面为下列通式(Ia)的一组化合物及其药学上可接受的盐：
其中
R1为由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的6-10个碳原子的芳基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的3-8个碳原子的环烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环；
或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有1或2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元杂芳基，并且可以由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
A为-S-、-SO-或SO2-；
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成含有O、S或N-R7并任选具有1或2个双键的5-7元杂环；
R4为氢，
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-6个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的苯基或萘基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的C3-C8环烷基或双环烷基；
R5为H、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C1-C6烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基、C1-C2亚烷基二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n芳基，其中n为0、1或2；OCOO-C1-C6烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COO-C1-C6烷基、COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、NR6SO2芳基、NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环，其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个独立选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；
R6为H、任选由OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6全氟烷基、S(O)n烷基或芳基，其中n为0、1或2；或CO杂芳基；其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；
R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；COO-烷基、COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2烷基、CONHSO2芳基、芳基、杂芳基；其中C1-C6烷基为直链或支链，杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或N-R7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
7-16个碳原子的芳基烷基，其中芳基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
杂芳基烷基，其中烷基含有1-6个碳原子，杂芳基含有1或2个选自O、S或N的杂原子并任选由1或2个独立选自R5的基团所取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中环烷基或双环烷基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子并由1或2个独立选自R5的基团任选取代的饱和或不饱和单或双环杂环；
R8R9N-C1-C6烷氧基芳基-C1-C6烷基，其中R8和R9独立选自C1-C6烷基，或者R8和R9与介于二者之间的氮一起形成任选含有氧原子的5-7元饱和杂环，其中芳基为苯基或萘基。
最优选的一组化合物为具有下式(Ib)的那些化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1为苯基、萘基、1-18个碳原子的烷基或杂芳基如吡啶基、噻吩基、咪唑基或呋喃基，任选由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、杂芳基氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、卤素所取代；或S(O)n-C1-C6烷基C1-C6烷氧基芳基或C1-C6烷氧基杂芳基；
A为-S-、-SO-或SO2-；
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成含有O、S或N-R7并任选具有1或2个双键的5-7元杂环；
R4为氢，
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-6个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的苯基或萘基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的C3-C8环烷基或双环烷基；
R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基、C1-C2亚烷基二氧基、芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；OCOOC1-C6烷基、OCOO芳基、OCONR6、COOH、COO-C1-C6烷基、COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、SO2NR6R6、NR6SO2芳基、-NR6CONR6R6、NHSO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环，其中C1-C6烷基为直链或支链，杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；
R6为H、任选由OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6全氟烷基、S(O)n烷基或芳基，其中n为0、1或2；或CO杂芳基；其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；
R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；COO烷基、COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2烷基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基；其中芳基为由1或2个独立选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单或双环杂芳基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的7-16个碳原子的芳基烷基；
杂芳基烷基，其中烷基含有1-6个碳原子，杂芳基含有1或2个选自O、S或N的杂原子并任选由1或2个独立选自R5的基团所取代；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的13-18个碳原子的联苯基烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的8-16个碳原子的芳基链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基；
含有一个选自O、S或NR-C1-C6烷基的杂原子并由1或2个独立选自R5的基团任选取代的饱和或不饱和单或双环杂环；
R8R9N-C1-C6烷氧基芳基-C1-C6烷基，其中R8和R9独立选自C1-C6烷基，或者R8和R9与介于二者之间的氮一起形成任选含有氧原子的5-7元饱和杂环，其中芳基为苯基或萘基。
本发明最优选的基质金属蛋白酶和TACE抑制化合物为下列化合物及其药学上可接受的盐：
1-苄基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基-甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-联苯基-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-苄基-4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉基-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]1-甲基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]1-乙基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-噻吩-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
[4-(4-氯-苄基氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
[4-(4-氯-苄基氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺和
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。
当然，当R1、R2、R3和R4含有不对称碳时，式I、Ia和Ib化合物的定义包括具有以下所讨论的活性的所有可能的立体异构体和其混合物。特别是包括具有所指定的活性的外消旋变体和任何旋光异构体。通过标准分离技术可以获得纯的形式的旋光异构体。除特别说明外，术语“烷基”指直链或支链C1-C6烷基，芳基为苯基或萘基。药学上可接受的盐为那些由药学上可接受的的有机酸和无机酸所衍生的盐，所述酸为例如乳酸、柠檬酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸和类似的其它已知可接受的酸。
因此本发明提供含有本发明的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。特别是本发明提供含有有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
所述组合物最好适合经口给药。然而，也可以将它们经其它途径给药，如经胃肠外给予患者。
为了获得给药的一致性，本发明的组合物最好为单位剂量形式。适当的单位剂型包括片剂、胶囊剂和在小囊中或管制瓶中的粉剂。此类单位剂型可以含有0.1-100mg本发明的化合物。可以以每公斤约0.01-100mg的剂量经口给予本发明的化合物。此类组合物可以每日给予1-6次，更通常为每日1-4次。
可以用常规的赋形剂如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、矫味剂等来配制本发明的组合物。可以以常规方式进行配制。
根据本发明，也提供制备本发明的化合物的方法。
发明方法
根据下列通用方法之一，可以制备本发明的化合物。
在回流的丙酮中，采用碳酸钾作为碱由取代的(流程I)或未取代的(流程2)α-溴乙酸酯衍生物可以将适当取代的硫醇衍生物烷基化。在二氯甲烷中用间-氯过苯甲酸或在甲醇/水中用过硫酸氢钾制剂氧化如此获得的硫化物衍生物。用各种烷基卤可以将上述过程获得的砜进一步烷基化得到二取代的衍生物，或者于室温下用氢氧化钠/甲醇将其水解。但是如果存在叔丁酯而不是乙酯，那么水解则于室温下采三氟乙酸/二氯甲烷进行。随后，通过与草酰氯/DMX(催化)和羟胺/三乙胺反应将获得的羧酸衍生物转化为异羟肟酸衍生物。
流程1
合成：
a.碳酸钾/丙酮/回流；b.间-氯过苯甲酸；
c.碳酸钾/18-冠-6/R3Br/丙酮/回流/
d.NaOH/MeOH/THF/RT
e.(COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl。
流程2
合成：
a.碳酸钾/丙酮/回流；b.间-氯过苯甲酸；
c.碳酸钾/18-冠-6/R3Br/丙酮/回流/
d.R3Br/10N NaOH/Bz(Et)3/CH2Cl2/RT
e.NaOH/MeOH/THF/RT
f.(COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl。
如流程3所示，于0℃、在THF中用双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂可以将上述硫化物衍生物进一步烷基化。将烷基化或单取代的化合物水解并转化为异羟肟酸衍生物。在MeOH溶液中、用过氧化氢氧化硫化物异羟肟酸衍生物可以制备亚磺酰衍生物。
流程3
合成：
a.碳酸钾/丙酮/回流；b.R3Br/HMDS/THF；
c.NaOH/MeOH/THF/RT
d.(COCl)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OH·HCl.
e.MeOH/H2O2/RT
由二乙醇胺和适当取代的烷基或芳基卤为原料，可以制备相应的1-取代的-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺(流程4)。用亚硫酰氯将N-取代的二乙醇胺衍生物转化为二氯代化合物。在沸腾的丙酮中、在碳酸钾/18-冠-6存在下使相应的二氯化物与取代的磺酰乙酸乙酯反应。根据流程4所示，将如此获得的1-取代的-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯转化为羟基酰胺。
或者根据流程5和6所示制备此类化合物和其他杂环化合物。
流程4
a.碳酸钾/RBr/丙酮/回流；
b.SOCl2/CH2Cl2
c.R1SO2CH2COOEt/碳酸钾/18-冠-6/丙酮/回流
d.NaOH/THF/RT
e.(COCl)2/NH2OH·HCl/Et3N
流程5
Y＝N或CH
a.RBr/R1SH/氯仿/回流；b.过硫酸氢钾/MeOH；
e.(COCl)2/NH2OH·HCl/Et3N
流程6
a.LiN(TMS)2/THF/0℃/二氧化碳；b.(COCl)2/NH2OH·HCl/Et3N
另外，流程7-11所示为用固相载体(P)制备异羟肟酸化合物的方法。
流程7
试剂和条件：a)2-卤代酸(3.0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，6.0eq.)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4.0eq)；DMF，25℃；2-16小时。b)硫醇(5.0eq.)；碘化钠(5.0eq.)；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，3.0eq.)；THF；25℃；12-16小时。c)70％氢过氧化叔丁基(40eq.)；苯磺酸(2.0eq.)；DCM；25℃；12-24小时。d)mCPBA(5.0eq.)；DCM；25℃；12-24小时。e)TFA∶DCM(1∶1)；25℃；1小时。
使4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂(羟胺树脂)与2-卤代酸偶合，得到异羟肟酸酯树脂。该偶合反应可以在碳二亚胺如DIC存在下、在惰性溶剂如DMF中于室温下进行。在碱如DBU存在下、在惰性溶剂如THF中于室温下可以用硫羟基替换卤素基团。在酸催化剂如苯磺酸存在下、在惰性溶剂如DCM中、于室温下通过与氧化剂如氢过氧化叔丁基反应可以将硫化物氧化物亚砜。或者在惰性溶剂如DCM中、于室温下通过与氧化剂如间-氯过苯甲酸反应将硫化物氧化为砜。所述硫化物、亚砜或砜均可以在惰性溶剂如DCM中用酸如三氟乙酸处理，从而释放出游离的异羟肟酸。
流程8所示为制备在芳环上连接有烷氧基的异羟肟酸的方法。
流程8
试剂和条件：a)2-卤代酸(3.0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，6.0eq.)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4.0eq)；DMF，25℃；2-16小时。b)4-氟苯硫醇(5.0eq.)；碘化钠(5.0eq.)；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，3.0eq.)；THF；25℃；12-16小时。c)乙醇(15.0eq.)；氢化钠(15.0eq.)；DMF；80℃；15小时。d)70％氢过氧化叔丁基(40eq.)；苯磺酸(2.0eq.)；DCM；25℃；12-24小时。e)mCPBA(5.0eq.)；DCM；25℃；12-24小时。f)TFA∶DCM(1∶1)；25℃；1小时。
根据前述方法，使所述羟胺树脂与2-卤代酸偶合并用氟代苯硫醇替换所述卤代基团。然后可以在碱如氢化钠存在下、在惰性溶剂如DMF中、于约80℃用醇替换所述氟代基团。再后根据前述方法将所述烷氧基苯硫烷基异羟肟酸酯氧化为相应的亚磺酰基或磺酰基异羟肟酸酯。根据前述方法释放游离的异羟肟酸。
流程9所示为制备2-双芳基硫烷基-、亚磺酰基-和磺酰基异羟肟酸的方法。
流程9
试剂和条件：a)2-卤代酸(3.0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，6.0eq.)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4.0eq)；DMF，25℃；2-16小时。b)4-溴苯硫醇(5.0eq.)；碘化钠(5.0eq.)；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，3.0eq.)；THF；25℃；12-16小时。c)70％氢过氧化叔丁基(40eq.)；苯磺酸(2.0eq.)；DCM；25℃；12-24小时。d)mCPBA(5.0eq.)；DCM；25℃；12-24小时。e)芳基硼酸(2.0eq.)；四(三苯膦)钯(0)(0.1eq.)；10％碳酸钠水溶液(10.0eq.)；DME；80℃；8小时。f)TFA∶DCM(1∶1)；25℃；1小时。
根据前述方法，使所述羟胺树脂与2-卤代酸偶合并用溴代苯硫醇替换卤代基团。然后根据前述方法将溴代苯硫烷基异羟肟酸酯氧化为相应的亚磺酰基或磺酰基异羟肟酸酯。然后在催化剂如四(三苯膦)钯(0)和碱如碳酸钠存在下、在惰性溶剂如DME中、在约80℃通过与芳基硼酸反应，用芳基替换溴代基团。然后根据前述方法释放游离的异羟肟酸。
流程10所示为制备在芳环上连接有胺基团的异羟肟酸的方法。
流程10
试剂和条件：a)2-卤代酸(3.0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，6.0eq.)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4.0eq)；DMF，25℃；2-16小时。b)4-溴苯硫醇(5.0eq.)；碘化钠(5.0eq.)；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，3.0eq.)；THF；25℃；12-16小时。c)胺(20.0eq.)；三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.2eq.)；(S)-(-)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘((S)-BINAP，0.8eq.)；叔丁醇钠(18.0eq.)；二氧六环；80℃，8小时；d)TFA∶DCM(1∶1)；25℃；1小时。
根据前述方法，使所述羟胺树脂与2-卤代酸偶合并用溴代苯硫醇替换卤代基团。然后在催化剂如三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)和配位体如(S)-BINAP以及碱如叔丁醇钠存在下、在惰性溶剂如二氧六环中、在约80℃用胺替换溴代基团。然后根据前述方法释放游离的异羟肟酸。
流程11所示为制备在芳环上连接有磺酸酯基团的异羟肟酸的方法。
流程11
试剂和条件：a)2-卤代酸(3.0eq)；1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，6.0eq.)；1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，4.0eq)；DMF，25℃；2-16小时。b)4-羟基苯硫醇(5.0eq.)；碘化钠(5.0eq.)；1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，3.0eq.)；THF；25℃；12-16小时。c)磺酰氯(5.0eq.)；三乙胺(2.0eq.)；DCM；25℃；8小时。d)70％氢过氧化叔丁基(40eq.)；苯磺酸(2.0eq.)；DCM；25℃；12-24小时。e)mCPBA(5.0eq.)；DCM；25℃；12-24小时。f)TFA∶DCM(1∶1)；25℃；1小时。
根据前述方法，使所述羟胺树脂与2-卤代酸偶合并用羟基苯硫醇替换卤代基团。然后根据前述方法将羟基苯硫烷基异羟肟酸酯氧化为相应的亚磺酰基或磺酰基异羟肟酸酯。然后在碱如三乙胺存在下、在惰性溶剂如DME中、在约室温下通过与磺酰氯反应，将羟基磺酰化。然后根据前述方法释放游离的异羟肟酸。
提供下列实施例用以说明本发明的范围而不用于限制它。根据结合的方法制备的化合物的HPLC纯度以指定波长下的面积百分比表示(于nm处％)。
实施例1
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺
向在圆底烧瓶中的4-甲氧基苯硫醇(2.8g，20mmol)和无水碳酸钾(10g，过量)的无水丙酮(100ml)搅拌溶液中，加入2-溴-丙酸乙酯(3.6g，20mmol)，在充分搅拌下，将该反应混合物于回流下加热8小时。最后，将反应物冷却并滤除钾盐，浓缩上述反应混合物。用氯仿萃取残留物并用水和0.5N氢氧化钠溶液洗涤。用水进一步充分洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到为淡黄色油状物的2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯。产量4.5g(94％)；MS；241(M+H)+。
于-4℃向2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯(2.44g，10mmol)的THF(100ml)搅拌溶液中，缓慢加入双(三甲代硅烷基)氨化锂(1M溶液，15ml，15mmol)。于室温下将该橙色反应混合物搅拌15分钟，然后将其冷却至0℃，同时再搅拌1小时。将反应温度再降至-40℃，在THF中滴加苄基溴(1.72g，10mmol)。将该反应物温热至室温并搅拌过夜，然后用冰水骤冷，氯仿萃取并用水洗涤。硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，硅胶柱层析并用10％乙酸乙酯∶己烷洗脱得到为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯。产量：860mg，(26％)；MS：331(M+H)+。
将2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯(4.12g，12mmol)溶于甲醇(50ml)并加入10N氢氧化钠(20ml)。于室温下将反应物搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，用1∶1己烷∶乙醚稀释并用水萃取。用冰冷却水层并酸化至pH3。然后用氯仿萃取上述酸，硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩得到为低熔点固体的2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酸。产量：580mg，16％；MS：303.2(M+H)+。
于0℃向2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酸(0.5g，1.65mmol)和DMF(2滴)的二氯甲烷(100ml)搅拌溶液中滴加草酰氯(1.0g，8mmol)。滴加结束后，将该反应混合物于室温下搅拌1小时。同时，在另外的烧瓶中，于0℃将盐酸羟胺(2.0g，29mmol)和三乙胺(5ml，过量)混合物在THF∶水(5∶1，30ml)中搅拌1小时。1小时后，将草酰氯反应混合物浓缩，将淡黄色残留物溶于10ml二氯甲烷中并于0℃缓慢加至上述羟胺中。将上述反应混合物于室温下搅拌24小时并浓缩。所得残留物用氯仿萃取并用水充分洗涤。所得产物用硅胶柱层析纯化并用乙酸乙酯洗脱。分离得到为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基苯基硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺。mp 88℃；产量：300mg，57％；MS：318(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.32(s，3H)，3.07(d，J＝11Hz，1H)，3.23(d，J＝11Hz，1H)，3.79(s，3H)，6.83-7.36(m，9H)。
实施例2
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯基-乙酰胺
根据实施例1所述通用方法制备2-(4-甲氧基苯基硫烷基)-苯基乙酸乙酯。用α-溴代苯基乙酸乙酯(7.18g，31.4mmol)和4-甲氧基苯硫酚(4.4g，31.4mmol)作为原料，分离得到为淡黄色油状物的8.5g产物。收率90％；MS：303.1(M+H)+。
首先将2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基-乙酸乙酯(3.0g，10mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中，制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯基乙酸。如实施例1处理所得反应混合物。产量1.9g，70％。低熔点固体。MS：273(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯基乙酸(1.05g，3.83mmol)为原料，根据实施例所述方法，分离得到154mg为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯基-乙酰胺。mp 155℃；收率14％；MS：290(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.72(s，3H)，4.68(s，1H)，6.86-7.44(m，9H)。
实施例3
2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺
根据实施例1第二段的方法制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸乙酯。以(4-甲氧基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯(3.5g，14.3mmol)和异戊二烯溴(2.25g，15mmol)为原料，分离得到2.2g为油状物的产物。收率50％；MS：310(M+H)+。
首先将2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸乙酯(2.0g，6.4mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中，制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸。如实施例1所述处理所得反应混合物。低熔点固体的产量为1.9g，99％。MS：28(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸(1.67g，5.8mmol)为原料，根据实施例所述方法，分离得到1.5g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺。mp 89℃；收率94％；MS：296(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.34(s，3H)，1.61(s，3H)，1.74(s，3H)，2.41-2.58(m，2H)，3.80(s，3H)，5.17(t，J＝7.5Hz，1H)，6.86(d，J＝12.4Hz，2H)，7.35(d，J＝12.4Hz，2H)。
实施例4
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酰胺
根据实施例1所述通用方法制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酸乙酯。用2-溴代-3-甲基丁酸乙酯(20.9g，100mmol)和4-甲氧基苯硫酚(14.0g，100mmol)作为原料，分离得到30g产物。收率99％；淡黄色油状物；MS：271(M+H)+。
首先将2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酸乙酯(5.8g，21.6mmol)溶于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中，制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酸。如实施例1所述处理所得反应混合物。产量5.0g，99％。低熔点固体。MS：242(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酸(4.39g，18.3mmol)为原料，根据实施例1所述方法，分离得到1.5g为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酰胺。mp 119℃；收率33％；MS：256(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90-1.07(m，6H)，1.84-1.96(m，1H)，3.07(d，J＝8.8Hz，1H)，3.75(s，3H)，6.88(d，J＝15Hz，2H)，7.35(d，J＝15Hz，2H)。
实施例5
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺
将N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺(400mg，1.26mmol)(在实施例1中制备)溶于甲醇(100ml)中，加入30％双氧水(10ml)。将该反应混合物于室温下搅拌48小时，同时将其冷却至0℃并用饱和的亚硫酸钠(20ml)溶液骤冷。该反应混合物变浑浊。将其搅拌4小时，然后在室温水浴中浓缩，用水稀释，氯仿萃取并用水洗涤。硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。硅胶柱层析分离标题化合物，用75％乙酸乙酯∶己烷洗脱。低熔点固体。产量：220mg(52％)；MS：334.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：d 1.11(s，2H)，1.22(s，3H)，3.84(s，3H)，7.00-7.61(m，9H)。
实施例6
2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺
以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺(900mg，3.0mmol)(在实施例3中制备)为原料，根据实施例5所述方法，分离得到为无色固体的2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺。产量：104mg(10％)；mp 108℃；MS：312(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.88(s，3H)，1.59(s，3H)，1.68(s，3H)，2.27-2.80(m，2H)，5.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝9Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)。
实施例7
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-3-甲基-丁酰胺
以实施例4制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-甲基-丁酰胺(1g，3.9mmol)为原料，根据实施例5所述的方法，分离得到为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-3-甲基-丁酰胺。产量：420mg(40％)；mp 163℃；MS：272(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.89-1.12(m，6H)，1.63-1.74(m，1H)，3.13(d，J＝7Hz，1H)，3.83(s，3H)，6.94-7.65(m，4H)。
实施例8
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2-苯基-乙酰胺
以实施例2制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-苯基-乙酰胺(240mg，0.83mmol)为原料，根据实施例5所述的方法，分离得到为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰基)-2-苯基-乙酰胺。产量：100mg(40％)；mp 135℃；MS：304(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.75(s，3H)，4.38(s，1H)，6.92-7.69(m，9H)。
实施例9
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酰胺
在圆底烧瓶中，向4-甲氧基苯硫酚(2.8g，20mmol)和无水碳酸钾(10g，过量)的无水丙酮(100ml)搅拌溶液中，加入α-溴代乙酸乙酯(3.3g，20mmol)，在充分搅拌下，将该反应混合物于回流下加热8小时。然后，将反应物冷却并滤除钾盐，浓缩上述反应混合物。用氯仿萃取残留物并用水和0.5N氢氧化钠溶液洗涤。用水进一步充分洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离得到为淡黄色油状物的(4-甲氧基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯。产量4.4g(100％)；MS；227(M+H)+。
于0℃向60％的3-氯代过苯甲酸(14.0g，40mmol)的二氯甲烷(100ml)搅拌溶液中缓慢加入(4-甲氧基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(4.4g，20mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。该反应混合物变为浑浊并于室温下搅拌6小时。然后将该反应混合物用己烷(300ml)稀释并搅拌15分钟。滤除固体并将亚硫酸钠溶液加至有机层中，搅拌至少3小时后，用氯仿萃取上述混合物，用水洗涤。硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，分离得到为无色油状物的(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯。收率：100％；MS：259.1(M+H)+。
向(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2.5g，10mmol)、苄基溴(1.8g，10mmol)和18-冠-6(500mg)的丙酮(250ml)搅拌溶液中加入碳酸钾(10g，过量)，将该混合物回流24小时。然后，将上述反应混合物过滤并浓缩丙酮层。用氯仿萃取所得残留物，用水充分洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得产物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱。分离得到为低熔点固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯。产量：3.0g，86％；低熔点固体；MS：349(M+H)+。
向2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯(348mg，1mmol)的甲醇(25ml)搅拌溶液中加入10N氢氧化钠(10ml)。于室温下搅拌上述反应混合物48小时。然后，浓缩该反应混合物，并用稀盐酸小心地中和。用氯仿萃取所得残留物，用水充分洗涤，干燥并浓缩。所得产物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)洗脱得到为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸。产量：250mg，89％；MS：321(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸(200mg，0.625mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到150mg为棕色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酰胺。收率：71％；mp 180℃；MS：336(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.2(m，1H)，3.8(s，3H)，4.0-4.2(m，2H)，7.0-8.0(m，9H)。
实施例10
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-己酸乙酯。以2-溴代己酸乙酯(7g，32mmol)和4-甲氧基苯硫酚(4.2g，30mmol)为原料，分离得到8.3g产物。收率98％；淡黄色油状物；MS：283(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-己酸乙酯(2.8g，10mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到3g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸乙酯。收率95％；mp 62℃；MS：314(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸乙酯(2g，6.3mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到1.5g(83％)为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸。Mp 116℃；MS：287(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸(1.0g，3.1mmol)为原料，根据实施例1的方法，分离得到700mg为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸羟基酰胺。收率：60％；mp 130℃；MS：302(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.786(t，J＝7.2Hz，3H)，1.1-1.3(m，4H)，1.6-1.8(m，2H)，3.7(m，1H)，3.9(s，3H)，7.2(d，J＝11Hz，2H)，7.8(d，J＝11Hz，2H)，9.3(s，1H)，10.9(s，1H)。
实施例11
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-十四烷酸羟基酰胺
根据实施例1所述的通用方法制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-十四烷酸乙酯。以相应的2-溴代十四烷酸乙酯(5.0g，14.9mmol)和4-甲氧基苯硫酚(1.9g，13.4mmol)为原料，分离得到5.0g产物。收率98％；淡黄色油状物；MS：393(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-十四烷酸乙酯(3.9g，10mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到3.2g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-十四烷酸乙酯。收率76％；油状物；MS：425(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-十四烷酸乙酯(2.5g，5.9mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到2.0g(85％)为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-十四烷酸。mp 82℃；MS：397(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-十四烷酸(1.14g，2.9mmol)为原料，根据实施例1的方法，分离得到670mg为灰白色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-十四烷酸羟基酰胺。收率：57％；mp 114℃；MS：414(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.85(t，J＝7Hz，3H)，1.16-1.27(m，20H)，1.66(m，2H)，3.62-3.70(m，1H)，3.87(s，3H)，7.12(d，J＝15Hz，2H)，7.73(d，J＝15Hz，2H)。
实施例12
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺
向2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯(1.0g，3mmol)(实施例9)、甲基碘(1ml，过量)和18-冠-6(500mg)的丙酮(250ml)搅拌溶液中加入碳酸钾(10g，过量)，将该反应混合物回流24小时。结束后，过滤上述反应混合物，浓缩丙酮层。用氯仿萃取所得残留物并用水充分洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得产物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱得到为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯。产量1.0g，98％；MS：349(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯(900mg，2.7mmol)为原料，根据实施例9所述的方法，分离得到850mg(定量)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸。无色油状物，MS：335(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸(900mg，2.7mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到为棕色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酰胺。收率：48％；mp 58℃；MS：350(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(s，3H)，3.1(d，J＝9Hz，1H)，3.6(d，J＝9Hz，1H)，3.9(s，3H)，6.8-7.8(m，9H)。
实施例13
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺
以2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯(实施例1，12g，50mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到12g为半固体2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯的。收率100％；MS：256.1(M+H)+。
根据实施例12所述的方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(1g，3.6mmol)和异戊二烯溴(1.0g，6mmol)为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸乙酯。产量：1.0g，81％；无色油状物；MS：341(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸乙酯(900mg，2.6mmol)为原料，根据实施例9所述的方法，分离得到800mg(96％)为半固体的2-(4-甲氧基苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸。MS：313(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸(1.0g，3.2mmol)为原料，根据实施例1所述方法，分离得到700mg为低熔点固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5-二甲基-己-4-烯酸羟基酰胺。收率67％；MS：328(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.3(s，3H)，1.5(d，J＝6.2Hz，6H)，2.5-3.0(m，2H)，3.9(s，3H)，7.0(d，J＝11Hz，2H)，7.8(d，J＝11Hz，2H)。
实施例14
3-(联苯-4-基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺
根据实施例12的方法，以(2.7g，10mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯和4-(氯代甲基)联苯(2.5g，12mmol)为原料，制备3-(联苯-4-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。产量4.0g，91％；无色油状物；MS：438(M+H)+。
以3-(联苯-4-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基丙酸乙酯(3g，6.8mmol)为原料，根据实施例9所述的方法，分离得到2.5g(89％)为无色固体的3-(联苯-4-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基丙酸。mp 161℃；MS：411(M+H)+。
以3-(联苯-4-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸(2.0g，4.8mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1.2g为无色固体的3-(联苯-4-基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。收率：58％；mp 177℃；MS：426(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(s，3H)，3.2(d，J＝9Hz，1H)，3.7(d，J＝9Hz，1H)，3.9(s，3H)，7.0-7.8(m，13H)，9.7(bs，1H)。
实施例15
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸羟基酰胺
根据实施例12所述的方法，以(2.7g，10mmol)的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯和香叶草基溴(3.0g，13mmol)为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸乙酯。产量4.0g，98％；无色油状物；MS：409(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸乙酯(3g，7.4mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到2.8g(96％)为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸。MS：379(M-H)-。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸(2.0g，5.2mmol)为原料，根据实施例1的方法，分离得到1.8g为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2，5，9-三甲基-癸-4，8-二烯酸羟基酰胺。收率：88％；MS：396(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(s，3H)，1.6(s，3H)，1.65(s，3H)，1.7(s，3H)，2.0-3.1(m，6H)，3.9(s，3H)，5.5(m，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，7.7(d，J＝9.0Hz，2H)。
实施例16
3-环己基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺
根据实施例12的方法，以(2.7g，10mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯和溴代-甲基环己烷(1.8g，10mmol)为原料，制备3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。产量3.5g，95％；黄色油状物；MS：369(M+H)+。
以3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯(3g，8.1mmol)为原料，根据实施例9所述的方法，分离得到2.5g(90％)为无色固体的3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸。mp 116℃；MS：341(M+H)+。
以3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸(2.0g，5.8mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1.1g为无色固体的3-环己基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。收率：55％；mp 58℃；MS：356(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(s，3H)，2.3-1.0(m，13H)，3.9(s，3H)，7.0(d，8.8Hz，2H)，7.69(d，9.0Hz，2H)。
实施例17
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-
苯基]-丙酰胺
根据实施例12的方法，以(2.7g，10mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯和4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯(2.9g，10mmol)为原料制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。产量4.8g，98％；棕色油状物；MS：490(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(4.0g，7.9mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到3.5g(收率：94％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 106℃；MS：462.5(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(2.0g，4.2mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1g为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1g，48％；mp 98℃；MS：477(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(s，3H)，3.5-1.5(m，16H)，3.9(s，3H)，4.4(m，1H)，6.5-7.8(m，8H)，10.8(bs，1H)。
实施例18
2-[4-(2-氮杂((azepan)-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰
基)-丙酸羟基酰胺
根据实施例12的方法，以(2.7g，10mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯和1-[2-(4-氯代甲基-苯氧基)乙基]-氮杂(azepane)(3.03g，10mmol)为原料，制备2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯。产量4.5g，90％；棕色油状物；MS：504(M+H)+。
以2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(4.0g，7.9mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到3.5g(收率：94％)为半固体的2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸。MS：476(M+H)+。
以2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸(2.0g，4.2mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1g为无色固体的2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸羟基酰胺。产量：1.8g，87％；mp 68℃；MS：491(M+H)+；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.23(s，3H)，3.5-1.7(m，18H)，3.8(s，3H)，4.2(m，1H)，6.4-7.89(m，8H)，10.9(bs，1H)。
实施例19
2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸羟
基酰胺
根据实施例12的通用方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸乙酯(3.5g，11.7mmol)和1-[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-氮杂(3.9g，12.8mmol)为原料，制备2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸乙酯。产量2.58g(42％)；棕色油状物；MS：532.4(M+H)+。
首先将2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸乙酯(2g，3.76mmol)溶于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(15ml)，制备2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸。用实施例1的方法处理所得混合物。产量830mg(44％)；棕色固体；mp 55℃；MS：504.4(M+H)+。
以2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸(690mg，1.37mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到240mg为黄色固体的2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸羟基酰胺。收率34％；mp 85℃；MS：519.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：d 0.71(t，J＝7.3Hz，3H)，0.78-1.77(m，16H)，3.04-3.46(m，4H)，3.87(s，3H)，4.26(m，2H)，6.87(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，4H)，7.71(d，J＝9Hz，2H)，9.07(s，1H)，10(s，1H)。
实施例20
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-
乙氧基)-苯基]-丙酰胺
根据实施例12的方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)丙酸乙酯(5.4g，20mmol)和4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧基)-苄基氯(6.1g，20mmol)为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。产量8.9g，88％；黄色油状物；MS：506.5(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(4.0g，7.9mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到3.5g(收率：92％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧基)-苯基)]-丙酸。Mp 68℃；MS：478.6(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸(2.0g，4.1mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二异丙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1g，49％；mp 98℃(盐酸盐)；MS：493(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(s，3H)，1.3(d，6H)，1.4(d，6H)，3.5-1.5(m，6H)，3.9(s，3H)，4.4(s，2H)，6.5-7.8(m，8H)，10.8(bs，1H)。
实施例21
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙
氧基)-苯基]-丙酰胺
根据实施例12的方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(5.4g，20mmol)和4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苄基氯(5.5g，20mmol)为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。产量8.5g，89％；棕色油状物；MS：478.6(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(3.5g，7.7mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到3.0g(收率：85％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 96-98℃；MS：450.5(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸(2.0g，4.4mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1g，48％；mp 56-59℃(盐酸盐)；MS：465.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.1(t，6H)，1.3(s，3H)，3.2-3.9(m，8H)，3.9(s，3H)，4.3(s，2H)，6.5-7.8(m，8H)，10.8(bs，1H)。
实施例22
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-
苯基]-丙酰胺
根据实施例12的方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(5.2g，20mmol)和3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯(6.0g，20mmol)为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。产量8.2，83％；棕色油状物；MS：490(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(6.0g，12.2mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到4.9g(收率：79％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 112℃；MS：462.5(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(3.0g，6.5mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1.8g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1.8g，58％；mp 74℃；MS：477(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(s，3H)，1.6-1.8(m，6H)，2.5-3.7(m，8H)，3.9(s，3H)，4.4(t，2H)，6.7-7.8(m，8H)，10.8(bs，1H)。
实施例23
3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]丙氧基}-苯基)-N-羟基-2-(4-甲
氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺
根据实施例12的方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(2.72g，10mmol)和1-[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-4-(3-氯代-苯基)-哌嗪(4.2g，11mmol)为原料，制备3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]丙氧基}-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯。产量5.5，89％；棕色油状物；MS：616(M+H)+。
以3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]丙氧基}-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯(4.0g，6.5mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到3.0g(收率：78％)为无色结晶的3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸。Mp 196℃；MS：588.1(M+H)+。
以3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]丙氧基}-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸(3.0g，5.1mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1.8g为淡黄色固体的3-(4-{3-[4-(3-氯代-苯基)-哌嗪-1-基]丙氧基}-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。产量：1.8g，55％；mp 122℃(盐酸盐)；MS：640(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(s，3H)，3.4-1.5(m，14H)，3.9(s，3H)，4.5(m，2H)，6.5-8.2(m，12H)，10.3(bs，1H)。
实施例24
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-
己-4-烯酸羟基酰胺
向(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.16g，20mmol)、异戊二烯溴(30g，20mmol)和18-冠-6(500mg)的丙酮(250ml)搅拌溶液中加入碳酸钾(10g，过量)，将该反应混合物回流24小时。结束后，过滤上述反应混合物，浓缩丙酮层。用氯仿萃取所得残留物并用水充分洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得产物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱。分离得到为无色油状物的产物2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-己-4-烯酸乙酯。产量3.0g，93％。
根据实施例12的方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-己-4-烯酸乙酯(3.26g，10mmol)和4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯(3.0g，11mmol)为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-己-4-烯酸乙酯。产量4.5，82％；棕色油状物；MS：546(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-己-4-烯酸乙酯(3.0g，5.5mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到2.1g(收率：75％)为半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-己-4-烯酸。MS：518.6(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-己-4-烯酸(1.0g，1.9mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到450mg为淡黄色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-己-4-烯酸羟基酰胺。产量：450mg，45％；mp92℃(盐酸盐)；MS：570(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.3(d，3H)，1.65(d，2H)，3.5-1.8(m，14H)，3.9(s，3H)，4.5(m，2H)，5.4(m，1H)，6.7-7.9(m，8H)，11.5(bs，1H)。
实施例25
N-羟基-2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙
氧基)-苯基]-丙酰胺
向4-羟基苯硫酚(12.6g，100mmol)和三乙胺(15.0g，150mmol)的氯仿(400ml)的搅拌溶液中滴加2-溴代丙酸乙酯(18.2g，100mmol)将该反应混合物回流1小时，冷却至室温，用水洗涤上述反应混合物，干燥并浓缩。分离得到为无色油状物的2-(4-羟基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯。产量：22.0g，99％，MS：227(M+H)。
向2-(4-羟基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯(11.3g，50mmol)和碳酸钾(50g，过量)的丙酮(300ml)搅拌溶液中加入乙基碘(20ml，过量)，回流8小时。结束后，过滤上述反应混合物并浓缩。用氯仿萃取所得残留物并用水充分洗涤。干燥并浓缩。分离得到为无色油状物的产物2-(4-乙氧基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯。产量：12.0g，98％；MS：255(M+H)。
根据实施例9第二段所述的方法，将2-(4-乙氧基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯转化为2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯
根据实施例12的方法，以2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(3.5g，12.2mmol)和4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苄基氯(3.5g，12.2mmol)为原料，制备2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。产量4.8g，80％；棕色油状物；MS：492.6(M+H)+。
以2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(4.0g，8.1mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到3.2g(收率：80％)为无色半固体的2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MS：464.5(M+H)+。
以2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸(2.0g，4.3mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1.2g为无色低熔点固体的2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1.2g，57％；(盐酸盐)；MS：478.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.1(t，6H)，1.3(s，3H)，3.2-3.9(m，8H)，3.9(s，3H)，4.3(s，2H)，6.5-7.8(m，8H)，10.8(bs，1H)。
实施例26
(4E)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧
基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸羟基酰胺
向(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.16g，20mmol)、香叶草溴(4.2g，20mmol)和18-冠-6(500mg)的丙酮(250ml)的搅拌溶液中加入碳酸钾(10g，过量)，将该反应物回流24小时。结束后，将上述反应混合物过滤，浓缩丙酮层。用氯仿萃取所得残留物，用水充分洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱层析纯化所得产物，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱。分离得到为无色油状物的产物2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-癸-4，8-二烯酸乙酯。产量：7.0g，89％。
根据实施例12所述的方法，以(1.0g，2.5mmol)的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-癸-4，8-二烯酸乙酯和4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯(800mg，2.5mmol)为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸乙酯。产量1.2g，76％；棕色油状物；MS：614(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸乙酯(2.0g，3.2mmol)为原料，根据实施例9的方法，分离得到1.5g(收率：80％)为半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸。MS：586.6(M+H)+。
以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸(1.0g，1.7mmol)为原料，根据实施例1的方法，分离得到550mg为淡黄色固体的(4E)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5，9-二甲基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-癸-4，8-二烯酸羟基酰胺。产量：550mg，53％；mp 61℃(盐酸盐)；MS：638(M+H)+。
实施例27
2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸羟基
酰胺
根据实施例12的通用方法，以2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸乙酯(4g，12.7mmol)和[2-(4-氯代甲基-苯氧基)-乙基]-二乙胺(3.38g，14mmol)为原料，制备2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸乙酯。产量8.21g粗品(100％)；棕色油状物；MS：520.4(M+H)+。
首先将2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸乙酯(8g，15.4mmol)溶于甲醇(200ml)和10N氢氧化钠(30ml)，制备2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸。所得混合物按实施例1所述方法处理。产量：3.88g粗品(51％)；棕色油状物；MS：492(M+H)+。
以2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸(3.88g，7.89mmol)为原料，根据实施例1所述的方法，分离得到1,800mg为淡黄色粉末的2-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-己酸羟基酰胺。收率20％；mp 67℃；MS：507.4(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.75(t，J＝7.1Hz，3H)，1.05(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，6H)，1.37-1.91(m，2H)，3.13(m，4H)，3.38-3.51(m，4H)，3.87(s，3H)，4.3(t，J＝4.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，4H)，7.7(d，J＝9Hz，2H)，9.07(s，1H)，10.1(s，1H)。
实施例28
N-羟基-2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯
基]-丙酰胺
根据实施例12的方法，制备2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，采用(3.1g，10mmol)2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(根据实施例27所述方法由2-(4-羟基-苯基硫烷基)-丙酸乙酯和正丁基溴制备)和4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯(3.0g，10.1mmol)作为原料。产量4.5g，84％；棕色油状物；MS：532.7(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(5.0g，9.4mmol)为原料，分离得到4.2g(产率88％)为无色固体的2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MS：504.6(M+H)+。
采用2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(3.0g，5.9mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到1.3g为无色固体的2-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。MP 65℃；产量：1.3g，42％；(HCl盐)；MS：478.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.9(t，3H)，1.2(s，3H)，1.3-1.9(m，10H)，2.8-4.5(m，12H)，6.8-7.8(m，8H)，10.8(bs，1H)。
实施例29
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-
苯基]-丙酰胺
根据实施例12的方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，采用(5.0g，18mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯和3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苄基氯(4.9g，18mmol)作为原料。产量8.1g，93％；棕色油状物；MS：478.1(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(8.1g，16.9mmol)，分离得到6.7g(产率88％)为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MP：78-81；MS：450.1(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸(6.7g，15mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到1.5g为无色低熔点固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：1.5g，21％；(HCl盐)；MS：450.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.21(t，6H)，1.26(S，3H)，3.18-3.24(m，2H)，3.38(m，4H)，3.43-3.46(m，2H)，3.80(s，3H)，4.30(s，2H)，6.76-6.78(d，2H)，6.84-7.2(m，6H)，10.3(bs，1H)。
实施例30
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯
基]-丙酰胺
根据实施例12的方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，采用(5.2g，20mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯和3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯(6.0g，20mmol)作为原料。产量9.1g，93％；棕色油状物；MS：492(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(10.0g，20.3mmol)，分离得到8.0g(产率86％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MS：464.5(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(4.55g，9.8mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到440mg为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：440mg，9％；mp 63℃；MS：479.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.26(s，3H)，3.18-3.8(m，12H)，3.9(s，3H)，4.4(m，2H)，6.7-8.8(m，8H)，10.8(bs，1H)。
实施例31
6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己
酸羟基酰胺
根据实施例9的方法，制备6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己酸乙酯，采用(5.0g，20mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯和4-苯二酰亚氨基(phathalimido)溴代丁烷(5.66g，20mmol)作为原料。产量8.4g，97％；无色油状物；MS：474(M+H)。
根据实施例9所述方法，用6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己酸乙酯(8.4g，17.7mmol)，分离得到6.95g(产率88％)为无色油状物的6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己酸。MS：446(M-H)-。
采用6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己酸(4.9g，11mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到3.1g为浅棕色固体的6-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-己酸羟基酰胺。产率：46％；mp 146-148℃；MS：461.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.55(s，3H)，1.61-3.77(m，8H)，3.82(s，3H)，6.92-8.21(m，8H)，10.70(bs，1H)，11.20(bs，1H)。
实施例32
3-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-2-(4-呋喃-2-基-苯磺酰基)-N-羟基-2-甲
基-丙酰胺
向搅拌的4-溴代苯硫酚(19.0g，100mmol)和三乙胺(15.0g，150mmol)的氯仿(400ml)溶液中滴加2-溴代乙基丙酸酯(18.2g，100mmol)。将该反应混合物回流1小时，然后冷却至室温。用水洗涤该反应混合物，干燥并浓缩，分离得到为无色油状物的2-(4-溴-苯基硫烷基)-丙酸乙酯。产量：28.0g，99％，MS：290(M+H)。
根据实施例9第2段所述方法，将2-(4-溴代-苯基硫烷基)-丙酸乙酯转化为2-(4-溴代-苯基磺酰基)-丙酸乙酯。
在脱气的甲苯(250mg)中的2-(4-溴-苯基磺酰基)-丙酸乙酯(6.4g，20mmol)、2-(三丁基锡烷基)呋喃(7.5g，21mmol)和(Ph3P)4Pd(500mg)混合液回流8小时。最后通过C盐过滤并浓缩。经硅胶柱层析纯化产物，用50％乙酸乙酯∶己烷洗脱。无色油状物。产量：5.9g，95％，MS：309(M+H)。
根据实施例12所述方法，制备2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，采用(3.08g，10.0mmol)2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-丙酸乙酯和4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苄基氯(3.5g，12.2mmol)作为原料。产量5.0g，97％；棕色油状物；MS：514.6(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(5.1g，10.0mmol)，分离得到3.8g(产率78％)为无色固体的2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸。MP：58℃，MS：486.5(M+H)+。
采用2-(4-(2-呋喃基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酸(5.0g，10.3mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到1.2g为无色低熔点固体的2-(4-乙氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-N，N-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-丙酰胺。产量：3.2g，62％；(HCl盐)；MS：502(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.23(t，6H)，1.4(s，2H)，2.8(q，4H)，3.0(t，2H)，4.1(t，2H)，6.5-8.0(m，7H)。
实施例33
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-丁酰
胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丁酸乙酯。采用2-溴代丁酸乙酯(10.71g，55mmol)和4-甲氧基苯硫酚(7g，50mmol)为原料，5.19g(40％)；澄清油状物；MS：255.2(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸乙酯。采用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丁酸乙酯(5g，20mmol)为原料。产量5.74g(100％)；澄清油；MS：287.1(M+H)+。
根据实施例12的方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-丁酸乙酯，采用(3.5g，12.2mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸乙酯和4-[2-(氯甲基-苯氧基)-乙基]-吗啉(2.34g，6.7mmol)作为原料。产量5.7g，100％；棕色油；MS：506.4(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-丁酸乙酯(5.54g，11mmol)，分离得到2.9g(产率55％)为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-丁酸。MS：478,3(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-丁酸(2.6g，5.4mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到510mg为棕色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-丁酰胺。产率2％；mp 51℃；MS：493.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，1.69-1.96(m，4H)，2.67(t，2H)，3.34(m，8H)，3.87(s，3H)，4.04(m，2H)，6.8(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，4H)，7.73(d，J＝4.7Hz，2H)，9.08(s，1H)，10.8(s，1H)。
实施例34
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)
-苄基]-丁酰胺
根据实施例12的方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-丁酸乙酯，采用(1.0g，3.33mmol) 2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-酸乙酯和1-[2-(4-氯甲基-苯氧基)-乙基]-哌啶(0.85g，3.36mmol)作为原料。产量1.07g，62％；棕色油；MS：504.4(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-丁酸乙酯(3.7g，7.3mmol)，分离得到2.2g(产率63％)为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-丁酸。MS：476(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-丁酸(2.2g，4.63mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到360mg为棕色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-丁酰胺。产率16％；mp 75℃；MS：491.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90(t，J＝7.1Hz，3H)，1.36-1.96(m，4H)，2.4-2.63(m，14H)，3.87(s，3H)，4.01(t，J＝5.9Hz，2H)，6.8(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(m，4H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，9.09(s，1H)，10.8(s，1H)。
实施例35
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-戊酸乙酯。用2-溴代戊酸乙酯(8.23g，39.3mmol)和4-甲氧基苯硫酚(5g，35.7mmol)作为原料，10.46g(100％)；澄清油；MS：269(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸乙酯。用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-戊酸乙酯(6.9g，27.4mmol)作为原料。产量7.07g(86％)；澄清油；MS：300.9(M+H)+。
根据实施例12的方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊酸乙酯(3.0g，10.8mmol)和4-[2-(氯甲基-苯氧基)-乙基]-吗啉(3.45g，11.9mmol)作为原料。产量3.08g，62％；棕色油；MS：520.4(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸乙酯(2.73g，5.27mmol)，分离得到1.45g(产率56％)为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸。MS：492.3(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸(1.01g，2.05mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到190mg为棕色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苄基]-戊酸羟基酰胺。产率18％；mp 101℃；MS：507.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.71(t，J＝7Hz，3H)，1.58-1.82(m，4H)，3.12-3.98(m，12H)，3.87(s，3H)，4.35(t，2H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，4H)，7.74(d，J＝8.9Hz，2H)，9.08(s，1H)。
实施例36
2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基
-苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸乙酯。用2-溴代辛酸乙酯(11.8g，47.3mmol)和4-甲氧基苯硫酚(6g，43mmol)作为原料。产量7.24g(57％)；澄清油；MS：311.2(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸乙酯。用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸乙酯(4.0g，13.6mmol)作为原料。产量3.7g(83％)；澄清油；MS：343.3(M+H)+。
根据实施例12的方法，制备2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸乙酯(1.69g，5.18mmol)和1-[2-(4-氯甲基-苯氧基)-乙基]-氮杂(1.73g，6.0mmol)作为原料。产量4.86g，99％；棕色油状物；MS：574.5(M+H)+。
根据实施例9所述方法，用2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸乙酯(4.8g，8.37mmol)，分离得到1.55g(产率34％)为无色半固体的2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸。MS：551(M+H)+。
采用2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸(1.09g，2.0mmol)并根据实施例1所述方法，分离得到300mg为黄色固体的2-[4-(2-氮杂-1-基-乙氧基)-苄基]-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。产率27％；mp 65℃；MS：561.6(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.81(t，J＝6.6Hz，3H)，1.08-1.82(m，14H)，3.13-3.51(m，12H)，3.87(s，3H)，4.33(t，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，4H)，7.7(d，J＝9Hz，2H)，9.06(s，1H)，10.28(s，1H)。
实施例37
2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸乙酯。用2-溴代辛酸乙酯(11.8g，47.3mmol)和4-甲氧基苯硫酚(6g，43mmol)作为原料。产量7.24g(57％)；澄清油状物；MS：311.2(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸乙酯(3.1g，10mmol)作为原料，分离得到2.55g(产率90％)为无色半固体的2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸。MS：283(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸(4.25g，16mmol)作为原料并根据实施例1的方法，分离得到3.64g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。产率76％；MP：90℃；MS：298.2(M+H)。
实施例38
2-(4-氟代-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-氟-苯硫烷基)-辛酸乙酯。用2-溴代辛酸乙酯(6.47g，24.7mmol)和4-氟苯硫酚(3g，23.4mmol)作为原料。产量：6.31g(90％)；澄清油状物；MS：299(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-氟-苯硫烷基)-辛酸乙酯(3.1g，10mmol)作为原料，分离得到2.89g(产率100％)为无色半固体的2-(4-氟-苯硫烷基)-辛酸。MS：268.9(M+H)+。
采用2-(4-氟-苯硫烷基)-辛酸(2.49g，9.2mmol)作为原料并根据实施例1的方法，分离得到2.72g为无色固体的2-(4-氟-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。产率99％；MP：58℃；MS：284(M-H)。
实施例39
2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺
根据实施例9所述通用方法，制备2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸乙酯。用2-溴代辛酸乙酯(12.1g，48mmol)和1-甲基-2-巯基咪唑(5g，43.8mmol)作为原料。产量：12g(96％)；澄清油状物；MS：285(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸乙酯(12g，42.2mmol)作为原料，分离得到10.2g(产率95％)为无色固体的2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸。MP：95℃，MS：257.1(M+H)+。
采用2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸(7.84g，30.6mmol)作为原料并根据实施例1的方法，分离得到2.77g为无色固体的2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。产率33％；MP：125℃；MS：272.2(M+H)。
实施例40
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酰胺
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酸乙酯，用(5.0g，20mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯和2-溴甲基萘(4.4g，20mmol)作为原料。产量7.2g，91％；无色油状物；MS：399(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酸乙酯(3.7g，9mmol)作为原料，分离得到3.3g(产率96％)为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酸。MS：369.1(M-H)-。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酸(2.2g，5.9mmol)作为原料并根据实施例1的方法，分离得到820mg为淡棕色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-萘-2-基-丙酰胺。产率36％；mp 161-163℃；MS：385.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.32(d，J＝7.0Hz，1H)，3.69(d，J＝7.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，5.02(s，1H)，6.92-7.89(m，11H)。
实施例41
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基丙酸羟基酰胺
于回流下，将4-甲氧基苄硫醇(7.0g，45mmol)、2-溴代丙酸乙酯(8.2g，46mmol)和粉状的烘箱干燥的碳酸钾(10g，72mmol)的150ml丙酮混合液加热18小时。冷却该混合液、过滤并浓缩滤液。将残留物溶于150ml二氯甲烷中，用水(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到12g(99％)产物；无色液体；MS 255.1(M+H)。将该产物不经进一步纯化使用。
向冰冷却(5℃)的2-(4-甲氧基-苯基甲硫烷基)-丙酸乙酯(5.7g，21mmol)的100ml二氯甲烷溶液中逐份加入间-氯过苯甲酸(7.2g，42mmol)，将该混合液搅拌1小时。用己烷(500ml)稀释该反应物，于25℃搅拌30分钟。过滤该混合液，用饱和的亚硫酸氢钠水溶液(200ml)处理有机层。用水洗涤含有产物的己烷溶液，干燥(硫酸钠)并浓缩。产量5.5g(91％)；无色油状物；MS 287.1(M+H)+。
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-丙酸乙酯(2g，7mmol)和苄基溴(1.3g，7.7mmol)作为原料。产量3.0g，100％；低熔点固体；MS：377(M+H)+。
采用溶解于甲醇(50ml)和10N NaOH(30ml)中的2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸乙酯(3.5g，9.0mmol)作为原料，制备2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸。根据实施例9所述方法处理产生的反应混合物。产量930mg，31％；无色固体，mp：106-108℃；MS：347(M-H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸(2.7，7.0mmol)作为原料并根据实施例1的方法，分离得到266mg为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯基甲磺酰基)-2-甲基-3-苯基-丙酸羟基酰胺。产率：10％；mp 58-59℃；MS：364.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.28(s，3H)，2.84-2.88(d，1H)，3.75(s，3H)，3.81-3.86(d，1H)，4.59-4.63(d，1H)，4.69-4.74(d，1H)，6.94-6.98(d，2H)，7.19(m，2H)，7.29-7.33(d，4H)，9.24(s，1H)，10.88(s，1H)。
实施例42
5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸羟基酰胺
根据实施例9的通用方法制备5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸乙酯。采用α-(对-甲苯磺酰基)乙酸乙酯(2.9g，10.9mmol)和4-溴-2-甲基丁烯(3.42g，23mmol)作为原料。产量：4.6g；褐色油状物；MS 379.2(M+H)+。
根据实施例9的通用方法制备5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸。采用5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸乙酯(4.5g，11mmol)、乙醇(15ml)和10N氢氧化钠作为原料。
采用5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸(4.1g，11mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.07g为无色固体的5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-2-(甲苯-4-磺酰基)-己-4-烯酸羟基酰胺；产率：30％；mp 108-110℃；MS：366.2(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.49(s，6H)，1.62(s，6H)，2.41(s，3H)，2.53-2.63(m，4H)，5.00-5.05(t，2H)，7.40-7.43(d，2H)，7.59-7.62(d，2H)，9.04(s，1H)，10.80(s，1H)。
实施例43
2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-碘酰基)-3-苯基-丙酸羟基酰胺
根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯(由3-巯基-2-甲基呋喃制备)。采用2-(2-甲基-呋喃-3-基硫烷基)-丙酸乙酯(2.9g，11.9mmol)、苄基溴(2.22g，13mmol)和碳酸钾(10g)在丙酮(75ml)中开始制备；产率(99％)；琥珀色油状物；MS337.1(M+H)+。
根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-苯基-丙酸。采用溶解于乙醇(25ml)和10N氢氧化钠(10ml)中的2-(2-甲基-呋喃-3-基硫烷基)-丙酸乙酯(4.8g，14.3mmol)作为原料。产量3.7g(84％)，白色固体，MS 307.4(M-H)。
采用2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-苯基-丙酸(3.58g，12mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.078g为橙色固体的2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-苯基-丙酸羟基酰胺；产率：29％；mp68-70℃；MS：324(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.27(s，3H)，2.81-2.86(d，1H)，3.33(s，3H)，3.61-3.66(d，1H)，6.66(s，1H)，7.19-7.25(m，5H)，7.76(s，1H)，9.09(s，1H)，10.81(s，1H)。
实施例44
2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙
酸羟基酰胺
根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。采用2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-丙酸乙酯(2.4g，9.8mmol)和1-[2-(4-氯甲基苯氧基)-乙基]-哌啶(2.96g，10.7mmol)作为原料；产量2.4g(92％)；琥珀色油状物；MS 464.2(M+H)+。
根据实施例1所述的通用方法制备2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。采用溶解于乙醇(20ml)和10N氢氧化钠(10ml)中的2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(2.01g，4.5mmol)作为原料。根据实施例9所述方法对产生的混合液进行处理。产量2.03g；琥珀色结晶mp 66-68℃，MS 434(M-H)。
采用2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(2.03g，6.0mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.36g为琥珀色固体的2-甲基-2-(2-甲基-呋喃-3-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸羟基酰胺；产率：32％；mp 115-117℃；MS：451.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.15-1.22(m，2H)，1.75(s，3H)，1.78(s，3H)，2.98-3.03(m，2H)，3.42-3.47(m，2H)，3.5(s，3H)，6.65(s，1H)，6.87-6.90(d，2H)，7.12-7.17(d，2H)，10.35(s，1H)，10.60(s，1H)，11.70(s，1H)。
实施例45
2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸羟基酰
胺
根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙酯。采用2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙酯(由2-巯基噻吩和2-溴丙酸乙酯制备)(4.4g，17.7mmol)和1-[2-(4-氯甲基苯氧基)-乙基]-哌啶(5.3g，19.5mmol)作为原料；产率(96％)；半固体；MS 466。
根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸。采用溶解于乙醇(20ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基-2-磺酰基]-丙酸乙酯(9.8g，20mmol)作为原料。根据实施例1所述对产生的混合液进行处理。产量4.5g(49％)；白色固体mp 170-172℃，MS 436.3(M-H)。
采用2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸(3.6g，8.0mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到345mg为无色固体的2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸羟基酰胺；产率：10％；mp 115-118℃；MS：451.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.29(s，3H)，1.66-1.78(m，6H)，2.81-2.86(d，1H)，2.96-3.99(m，4H)，3.39-3.47(m，2H)，3.51-3.59(d，1H)，4.32(m，2H)，6.72-6.74(d，1H)，6.87-6.96(d，2H)，7.01-7.20(m，3H)，7.31-7.33(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.83-7.84(m，1H)，8.07-8.08(dd，1H)，8.17(dd，1H)，9.0(s，1H)，10.0(s，1H)，10.78(s，1H)。
实施例46
2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-基-乙氧基)-苯基]-丙酸羟基酰胺
根据实施例9所述的通用方法制备2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。采用2-(辛烷-1-磺酰基)-丙酸乙酯(50g，18mmol)和1-[2-(4-氯甲基苯氧基)-乙基]-哌啶(56g，19.7mmol)作为原料；产量8.9g(96％)；琥珀色油状物；MS 495。
根据实施例9所述的通用方法制备2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。采用2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(8.9g，18mmol)、乙醇(25ml)和10N氢氧化钠(25ml)作为原料。产量6.0g(72％)。
采用2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(3.6g，7.7mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到3.3g为褐色固体的2-(辛烷-1-磺酰基)-3-[4-(2-哌啶-基-乙氧基)-苯基]-丙酸羟基酰胺；产率：89％；mp 69-70℃；MS：483.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ.687(t，3H)，1.27-1.69(m，15H)，2.71-2.75(d，1H)，3.51(s，3H)，3.65-3.69(d，1H)，6.86-6.89(d，2H)，7.08-7.11(d，2H)，9.16(s，1H)，10.70(s，1H)。
实施例47
3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸羟基酰胺
根据实施例9所述的通用方法制备3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸乙酯。采用2-甲基-(1-甲基-1H-咪唑磺酰基)-丙酸乙酯(由1-甲基-2-巯基咪唑和2-溴乙基丙酸酯制备)(3.0g，12.2mmol)和4-氯甲基联苯(2.97g，15mmol)作为原料。产量5.0g(99％)；低熔点固体；MS 413(M+H)+。
根据实施例9所述的通用方法制备3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸。采用3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸乙酯(5.0g，11.9mmol)、乙醇(15ml)和10N氢氧化钠(10ml)作为原料。产量2.8g(61％)；棕色固体mp 119-122℃；MS385.2(M+H)。
采用3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸(2.8g，7.0mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到112mg为褐色固体的3-联苯-4-基-2-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰基)-丙酸羟基酰胺；产率：4％；mp 112℃；MS：399.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.911(t，3H)，3.3(s，3H)，3.5(d，1H)，4.2(d，1H)，6.8(d，1H)，6.9(d，1H)，7.18-7.66(m，5H)，7.30-7.33(d，2H），7.55-7.58(d，2H)。
实施例48
2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸羟基酰胺
根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙酯。采用2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙酯(3.0g，12mmol)和苄基溴(2.48g，15mmol)作为原料；产量5.2g(％)；褐色油状物；MS 339.1(M+H)。
根据实施例9所述的通用方法制备2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸。采用2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸乙酯(5.0g，15mmol)、乙醇(30ml)和10N氢氧化钠(10ml)作为原料。产量5.6g。MS 310.0(M+H)。
采用2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸(5.0g，16mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.8g为无色固体的2-甲基-3-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-丙酸羟基酰胺；产率：40％；mp 116-117℃；MS：325.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.29(s，3H)，3.33(d，1H)，3.69(d，1H)，7.18-7.30(m，5H)，7.74(m，1H)，8.22(m，1H)，9.13(s，1H)，10.80(s，1H)。
实施例49
2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸羟基酰胺
根据实施例9所述的通用方法制备2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸乙酯。采用2-[8-(1-乙氧基羰基-乙硫烷基)-辛基硫烷基]-丙酸乙酯(10.2g，26mmol)和过一硫酸钠(sodiumperoxymonopersulfate)(64g，104mmol)作为原料。产量9.87g(86％)；无色液体；MS 422.9(M+H)。
根据实施例1所述的通用方法制备2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸。采用2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸乙酯(3.0g，6.8mmol)、乙醇(15ml)和10N氢氧化钠(15ml)作为原料。产量2.7g(98％)；白色固体mp 99-102℃；MS 387(M+NH3)+。
采用2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸(2.5g，6.5mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到641mg为琥珀色油状物的2-[8-(1-羧基-乙磺酰基)-辛烷-1-磺酰基]-丙酸羟基酰胺；产率：23％；MS：434.0(M+NH4)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.27-3.23(m，22H)，3.33(m，2H)，8.9(s，1H)，9.28(s，1H)。
实施例50
2-(4-溴-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]
-丙酸羟基酰胺
根据实施例9所述的通用方法制备2-(4-溴-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯。采用α-(4-溴苯基-磺酰基)乙酸乙酯(5.0g，16mmol)和1-[2-(4-氯甲基苯氧基)-乙基]-哌啶(4.97g，16mmol)作为原料。产量6.1g(71％)；褐色油状物；MS 5411(M+H)+。
根据实施例9所述的通用方法制备2-(4-溴-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。采用2-(4-溴-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(6.5g，20mmol)、乙醇(30ml)和10N氢氧化钠(15ml)作为原料。产量6.3g(100％)；黄色固体mp 125-127℃；MS 512.5(M+H)+。
采用2-(4-溴-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(6.1g，612mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.07g为淡黄色固体的2-(4-溴-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸羟基酰胺；产率：17％；MS：525.4(M+H)+。
实施例51
3-(4-溴-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基丙酰胺
根据实施例9所述方法，制备3-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(3.0g，11mmol)和4-溴-苄基溴(3.0g，12mmol)作为原料。产量4.67g，96％；无色油状物；MS：441(M+H)+。
采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的3-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯(4.0g，9.0mmol)作为原料制备3-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸。按实施例9所述处理所得的反应混合物。产量3.0g，78％。低熔点固体。MS：413(M+H)+。
采用3-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸(2.7g，6.5mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到2.26g为无色固体的3-(4-溴苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺；产率：81％；mp 86-88℃；MS：429.8(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(s，3H)，1.77(bs，1H)，3.26(d，J＝7.0Hz，1H)，3.68(d，J＝7.0Hz，1H)，3.85(s，3H)，7.01-7.76(m，8H)，9.71-9.88(bs，1H)。
实施例52
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基基)-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(5.4g，20mmol)和2-溴-甲基萘(4.4g，20mmol)作为原料。产量8.0g，97％；无色晶体，mp 182-184℃；MS：443(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酸乙酯(4.6g，11mmol)，分离得到4.2g(98％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酸。mp 144-146℃；MS：384.9(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酸(2.4g，6.2mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.6g为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-萘-2-基-丙酰胺；产率：64％；mp 185-187℃；MS：400.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.56(s，3H)，3.28(d，J＝8.0Hz，1H)，3.81(d，J＝8Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.88(bs，1H)，7.02-7.92(m，11H)。
实施例53
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酰胺
根据实施例1所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-3-甲基-丁酸乙酯。采用2-溴-3-甲基-丁酸乙酯(20.9g，100mmol)和4-甲氧基苯硫醇(14.0g，100mmol)作为原料，分离得到30g 2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-3-甲基-丁酸乙酯。产率99％；淡黄色油状物；MS：269(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-3-甲基-丁酸乙酯(2.68g，10mmol)作为原料并根据实施例9所述方法进行氧化，分离得到3g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酸乙酯。产率99％；mp 53℃；MS：273(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酸乙酯(3g，10mmol)作为原料，分离得到2.7g(96％)为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酸。Mp 96℃；MS：273(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酸(2.0g，7.34mmol)作为原料并根据实施例9所述方法，分离得到590mg为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-甲基-丁酰胺。Mp 220℃；产率28％；MS：288(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.88(d，J＝6.7Hz，3H)，1.07(d，J＝6.7Hz，3H)，2.09-2.20(bs，1H)，3.53(d，J＝9，1H)，7.12-7.17(m，2H)，7.74-7.79(m，2H)。
实施例54
1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，制备1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(3.0g，11.6mmol)和1，4-二溴丁烷(2.4g，7.6mmol)作为原料。产量2.4g，78％；无色固体，mp 86-88℃；MS：313(M+H)+。
采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸乙酯(2.2g，7.0mmol)作为原料制备1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸。根据实施例9所述方法处理产生的反应混合液。产量1.66g，83％。无色固体；mp 112-115℃；MS：285(M+H)+。
采用1-(4-甲氧基-苯磺酰基)-环戊烷甲酸(442mg，1.5mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到410mg为无色固体的1-(4-甲氧基-苯磺酰基)环戊烷甲酸羟基酰胺。mp 89-91℃；产率：88％；MS：300(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.65-1.82(m，4H)，2.17-2.42(m，4H)，3.87(s，3H)，7.0(d，J＝8Hz，2H)，7.7(bs，1H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，9.73(bs，1H)。
实施例55
3-(2-溴-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基丙酰胺
根据实施例9所述方法，制备3-(2-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(2.0g，7.3mmol)和2-溴苄基溴(2.0g，8mmol)作为原料。产量3.1g，87％；无色油状物；MS：441(M+H)+。
采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的3-(2-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸乙酯(3.0g，68mmol)作为原料制备3-(2-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸。根据实施例9所述方法对产生的反应混合物进行处理。产量1.7g，63％；蜡状固体；MS：414(M+H)+。
采用3-(2-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酸(470mg，1.1mmol)作为原料并根据实施例9所述方法，分离得到380mg为无色固体的3-(2-溴-苯基)-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-丙酰胺。mp 93-96℃；产率77％；MS：429(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.3(s，3H)，3.32(d，J＝7.0Hz，1H)，3.69(d，J.＝7.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，6.92-7.89(m，8H)。
实施例56
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(3.0g，11mmol)和肉桂酰溴(2.1g，11mmol)作为原料。产量3.51g，82％；无色油状物；MS：389(M+H)+。
采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸乙酯(3.0g，11mmol)作为原料制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸。根据实施例9所述方法处理产生的反应混合液。产量1.9g，68％；微黄色油状物；MS：361(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸(440mg，1.2mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到420mg为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-5-苯基-戊-4-烯酸羟基酰胺。mp162-164℃；产率：92％；MS：376(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.41(s，3H)，3.0-3.16(m，1H)，3.30(d，J＝11Hz，2H)，3.92(s，3H)，5.9-6.1(m，1H)，6.53(d，J＝11Hz，1H)，7.1-7.72(m，9H)，9.12(bs，1H)。
实施例57
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(4.0g，15.8mmol)和3-溴丙基苯(6.4g，32mmol)作为原料。产量3.7g，47％；无色油状物；MS：495(M+H)+。
采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸乙酯(2.0g，4mmol)作为原料制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸。根据实施例9所述方法处理产生的反应混合液。产量1.18g，63％。蜡状固体；MS：449.2(M+H-H2O)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸(600mg，1.2mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到420mg为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-苯基-2-(3-苯基-丙基)-戊酸羟基酰胺。Mp 118-120℃；产率：68％；MS：482(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.52-1.68(m，2H)，1.74-1.92(m，2H)，1.98-2.20(m，4H)，2.58-2.72(m，4H)，3.86(s，3H)，6.93(d，J＝11Hz，2H)，7.02-7.63(m，10H)，7.81(d，J＝11Hz，2H)。
实施例58
2-烯丙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，制备2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(3.0g，11.6mmol)和烯丙基溴(4ml，过量)作为原料。产量3.6g，92％；黄色油状物；MS：338(M+H)+。
采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸乙酯(2.2g，6.5mmol)作为原料制备2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸。根据实施例9所述方法处理产生的反应混合液。产量1.76g，87％；微黄色油状物；MS：311(M+H)+。
采用2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸(1.5g，4.8mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.5g为无色固体的2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸羟基酰胺。Mp 114-116℃；产率：99％；MS：326(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.62(s，1H)，2.70-2.80(m，4H)，3.9(s，3H)，5.16-5.27(m，4H)，5.81-5.94(m，2H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)。
实施例59
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙基-戊酸羟基酰胺
将2-烯丙基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-戊-4-烯酸羟基酰胺(326mg，1.0mmol)(实施例26)溶解于甲醇(50ml)中，于室温、49psi压力下经10％Pd/C(100mg)催化氢化4小时。然后，过滤该反应混合物，去除甲醇。使产生的固体从甲醇中结晶。产量250mg，75％；MS：330(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.92(t，J＝4.0Hz，6H)，1.27-1.59(m，4H)，1.78-2.02(m，4H)，3.86(s，3H)，6.04(bs，1H)，6.97(d，J＝9Hz，2H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)。
实施例60
2-苄基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酰胺
根据实施例9所述方法，制备2-苄基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(1.0g，3.8mmol)和苄基溴(4ml，过量)作为原料。产量1.2g，72％；黄色油状物；MS：439(M+H)+。
采用溶解于甲醇(50ml)和10N氢氧化钠(30ml)中的2-苄基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯(1.0g，2.2mmol)作为原料制备2-苄基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸。根据实施例9所述方法处理产生的反应混合液。产量580mg，62％；蜡状固体；MS：409(M-H)-。
采用2-苄基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸(410mg，1mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到225mg为蜡状固体的2-苄基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酰胺。产率：52％；MS：426(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.25(d，J＝14Hz，2H)，3.52(d，J＝14Hz，2H)，3.9(s，3H)，6.93(d，J＝8Hz，2H)，7.02-7.26(m，9H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.87(d，J＝4Hz，1H)，9.58(bs，1H)。
实施例61
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺
向搅拌的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)丙酸乙酯(2.7g，10mmol)、3-甲基吡啶基氯盐酸盐(3.2g，20mmol)和三乙基苄基氯化铵(1g)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入10N氢氧化钠(30ml)。将该反应物于室温下持续48小时。然后，分离有机层，用水充分洗涤。干燥有机层，过滤并浓缩。获得的粗品产物经硅胶柱层析纯化。用50％乙酸乙酯∶己烷洗脱柱。分离得到为棕色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酸乙酯。产量3.0g，82％；棕色油状物；MS：364(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酸乙酯(2.5g，6.8mmol)作为原料，分离得到1.8g(79％)为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酸。mp 58℃；MS：336(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酸(410mg，1mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到225mg为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-吡啶-3-基-丙酰胺。产率：52％；mp 98℃；MS：351(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(s，3H)，3.1(d，J＝9.0，1H)，3.65(d，J＝9.1，1H)，3.9(s，3H)，7-8.5(m，8H)。
实施例62
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(7.5g，29mmol)和1-溴辛烷(6.7g，35mmol)作为原料，分离得到8g单辛基化的化合物2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-癸酸乙酯。产量8.0g，74％；MS：370(M+H)+。
根据实施例29所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-癸酸乙酯(8.0g，21.6mmol)和3-甲基吡啶基氯盐酸盐(4.1g，25mmol)作为原料。产量6.5g，68％；棕色油状物；MS：462(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸乙酯(5.0g，11mmol)作为原料，分离得到4.5g(91％)为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸。Mp 159℃；MS：434(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸(2.5g，5.7mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.4g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸酸羟基酰胺。产率：50％；mp 62℃；MS：448(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(t，6.9Hz，3H)，1.25-2.17(m，14H)，3.3(d，J＝14Hz，1H)，3.5(d，J＝14Hz，1H)，3.9(s，3H)，6.8-8.6(m，8H)。
实施例63
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6.0g，23mmol)和异戊二烯溴(3.0g，20mmol)作为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-己-4-烯酸乙酯。产量6.52g，86％；无色油状物；MS：327(M+H)+。
根据实施例29所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-己-4-烯酸乙酯(4.0g，12.2mmol)和3-甲基吡啶基氯盐酸盐(2.1g，13mmol)作为原料。产量4.14g，81％；棕色油状物；MS：418(M+H)+。
采用溶解于甲醇(50ml)和10N NaOH(30ml)中的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸乙酯(4.0g，9.5mmol)作为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸。根据实施例9所述方法处理产生的反应混合物。产量3.2g，87％；象牙色固体，mp 117-119℃；MS：390(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸(2.1g，5.4mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.82g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己-4-烯酸羟基酰胺。产率：82％；mp 89-92℃；MS：405(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.63(s，3H)，1.76(s，3H)，2.62-2.78(m，2H)，3.3(d，J＝4.0Hz，1H)，3.63(d，J＝4.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，5.26(m，1H)，7.12-7.88(m，6H)，8.27-8.33(m，2H)。
实施例64
2-苄基-4-二异丙基氨基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酰胺
根据实施例29所述方法，制备2-苄基-4-二异丙基氨基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-3-苯基-丙酸乙酯(实施例9)(3.0g，8.5mmol)和2-二异丙基氨基乙基氯盐酸盐(4.0g，20mmol)作为原料。产量3.2g，79％；象牙色固体，mp 89-91℃；MS：476.4(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-苄基-4-二异丙基氨基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸乙酯(3.53g，7.5mmol)作为原料，分离得到2.8g(86％)为无色结晶的2-苄基-4-二异丙基氨基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸。Mp 136-138℃；MS：448.5(M+H)+。
采用2-苄基-4-二异丙基氨基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酸(1.85g，4.1mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.3g为低熔点蜡状固体的2-苄基-4-二异丙基氨基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丁酰胺。产率：68％；MS：463.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(d，J＝11Hz，6H)，1.16(d，J＝11Hz，6H)，1.92(m，2H)，2.46(m，2H)，2.71(m，2H)，3.18(m，1H)，3.48(m，1H)，3.86(s，3H)，6.98(d，J＝8Hz，2H)，7.18-7.22(m，5H)，7.92(d，J＝8Hz，2H)，8.12(s，1H)。
实施例65
3-环己基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙酰胺
根据实施例9所述方法，采用(4.0g，15mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯和1-溴甲基环己烷(2.7g，15mmol)作为原料，制备3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯。产量5.0g，94％；无色油状物；MS：355(M+H)+。
根据实施例29所述方法，制备3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙酸乙酯，采用3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(1.5g，4.2mmol)和3-甲基吡啶基氯(1.0g，6mmol)作为原料。产量1.0g，38％；无色油状物；MS：446(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙酸乙酯(1.3g，2.9mmol)作为原料，分离得到1.0g(83％)为无色结晶的3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙酸。Mp 92℃；MS：417.5(M+H)+。
采用3-环己基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙酸(1.0g，2.4mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到80mg为无色盐酸盐的3-环己基-N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-丙酰胺。产率：71％；mp 57-60℃；MS：433(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.8-2.08(m，13H)，3.3(d，J＝14Hz，1H)，3.7(d，J＝14Hz，1H)，3.9(s，3H)，7.0-8.5(m，8H)。
实施例66
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，采用(5.0g，20mmol)2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯和1-溴-2-甲基丙烷(2.6g，20mmol)作为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-戊酸乙酯。产量6.0g，95％；无色油状物；MS：315(M+H)+。
根据实施例29所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基戊酸乙酯(3.1g，10mmol)和3-甲基吡啶基氯盐酸盐(1.8g，11mmol)作为原料。产量3.0g，75％；无色油状物；MS：406(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸乙酯(1.2g，2.9mmol)作为原料，分离得到1.0g(91％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸。Mp 188-186℃；MS：378(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸(800mg，2.1mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到180mg为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-4-甲基-2-吡啶-3-基甲基-戊酸羟基酰胺。产率：21％；mp 78℃；MS：393.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.65(d，6.3Hz，3H)，0.89(d，J＝6.2Hz，3H)，1.7(m，1H)，2.06(m，2H)，3.85(s，3H)，6.8-8.5(m，10H)。
实施例67
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酰胺
根据实施例29所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(5.2g，20mmol)和7-溴代甲基喹啉(4.4g，20mmol)作为原料。产量4.5g，54％；淡黄色固体；mp 86℃；MS：414(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酸乙酯(3.0g，7.2mmol)作为原料，分离得到2.5g(90％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酸。mp 106-108℃；MS：386.4(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酸(2.0g，5.2mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.2g为无色固体的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-喹啉-6-基-丙酰胺。产率：57％；mp 206℃；MS：401.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(s，3H)，3.19(m，1H)，3.8-4.0(m，4H)，7.1-8.95(m，12H)。
实施例68
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-己酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2.5g，10mmol)和1-溴代-4-苯氧基丁烷(2.2g，10mmol)作为原料。产量3.8g，93％；无色油状物；MS：407(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-己酸乙酯(3.1g，10mmol)和3-甲基吡啶氯(1.8g，11mmol)作为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸乙酯。产量3.5g，71％；无色油状物；MS：498(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸乙酯(3.0g，6.0mmol)作为原料，分离得到2.8g(定量产率)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸。Mp 148-151℃；MS：470.5(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸(2.0g，4.3mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.5g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-6-苯氧基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺。产率：72％；mp 68℃；MS：485.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.5-2.5(m，8H)，3.4(bs，2H)，3.8(s，3H)，6.8-8.7(m，13H)。
实施例69
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-己酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(10.0g，39mmol)和1-溴代-3-甲基丁烷(6.0g，40mmol)作为原料。产量8.5g，62％；无色油状物；MS：329(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-己酸乙酯(6.0g，18mmol)和吡啶甲基氯盐酸盐(4.1g，25mmol)作为原料，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸乙酯。产量4.5g，60％；棕色油状物；MS：420(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸乙酯(3.0g，7.1mmol)作为原料，分离得到2.6g(92％)为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸。Mp 173℃；MS：392(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸(1.0g，2.5mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到800mg为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺。产率：72％；mp 62℃(HCl盐)；MS：408(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.76(m，6H)，1.2-2.0(m，5H)，3.5(bq，2H)，7.1-8.8(m，8H)，11.1(bs，1H)。
实施例70
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺
根据实施例1所述通用方法，制备(4-甲氧基-苯硫烷基)-乙酸叔丁酯。采用相应的1-溴代叔丁基乙酸酯(5.3g，27mmol)和4-甲氧基苯硫醇(3.7g，27mmol)作为原料，分离得到6.4g产物。产率98％；淡黄色油状物；MS：255(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯。采用2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-乙酸叔丁酯(5.0g，20mmol)和3-氯过苯甲酸(57％(12.0g，40mmol)作为原料，分离得到5.3g产物。产率92％；蜡状固体；MS：287.1(M+H)+。
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基丙酸叔丁酯。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(20.0g，70.0mmol)和3-甲基吡啶氯(7.28g，44.4mmol)作为原料，经硅胶层析(50％乙酸乙酯∶己烷)分离得到10.5g产物。产率63％；白色固体；mp 93-94℃；MS：378.0(M+H)+。
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己酸叔丁酯。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基丙酸叔丁酯(2.0g，5.3mmol)和正丁基溴(0.73g，5.3mmol)作为原料，分离得到1.20g产物。产率52％；微黄色胶状物；MS：434.3(M+H)+。
于室温下，将2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己酸叔丁酯(1.1g，2.5mmol)的二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1)混合液搅拌约2小时。然后蒸发溶剂，经硅胶层析(30％甲醇/二氯甲烷)纯化2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己酸。产量0.90g，94％；白色固体；mp 70℃；MS：376.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己酸羟基酰胺。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己酸(0.31g，0.81mmol)和盐酸羟胺(0.70g，10mmol)作为原料，分离得到0.13g产物。产率：37％；淡黄色固体；mp 65℃；MS：392.9(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.80(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.25(m，2H)，1.25-1.50(m，2H)，1.70-2.00(m，2H)，3.53(d，J＝14.4Hz，1H)，3.62(d，J＝14.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，7.71(d，J＝8.9Hz，2H)，7.90-8.00(m，1H)，8.40-8.45(m，1H)，8.70-8.85(m，2H)，11.0(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3064m，2958s，2871m，1671m。
实施例71
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基-癸-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，制备该标题化合物。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(2.86g，10mmol)和1-溴代-2-辛炔(3.80g，20mmol)作为原料，分离得到4.4g产物。产率100％；微黄色胶状物；MS：446.9(M+H)+。
根据实施例70所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基-癸-4-炔酸。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基-癸-4-炔酸叔丁酯(4.40g，10.0mmol)作为原料，分离得到2.0g产物。产率49％；白色固体；mp 61℃；MS：345.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基-癸-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-辛-2-炔基-癸-4-炔酸(0.36g，0.81mmol)和盐酸羟胺(0.70g，10mmol)作为原料，分离得到0.25g产物。产率：62％；白色固体；mp 83-84℃；MS：462.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.82-0.90(m，6H)，1.15-1.45(m，12H)，1.90-2.05(m，4H)，2.86(brd，J＝17.0Hz，2H)，3.00(brd，J＝17.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，7.15(d，J＝10.0Hz，1H)，7.71(d，J＝10.0Hz，1H)，9.20(brs，1H)，10.90(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3344s，3208m，2930m，2870m，1677s，1592s；
C25H35NO5S的分析计算值：C，65.05；H，7.64；N，3.03；
实测值：C，65.26；H，7.68；N，2.90。
实施例72
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸叔丁酯。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(2.86g，10mmol)和1-溴代-2-丁炔(2.68g，20mmol)作为原料，分离得到3.50g产物。产率90％；白色固体；mp 85-87℃；MS：391.0(M+H)+。
根据实施例70所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸叔丁酯(3.0g，7.7mmol)作为原料，分离得到2.5g产物。产率97％；白色固体；mp 141-143℃；MS：333.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸(0.27g，0.81mmol)和盐酸羟胺(0.70g，10mmol)作为原料，分离得到0.23g产物。产率：89％；白色固体；mp 135-137℃；MS：349.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.67(s，6H)，2.70-3.10(m，4H)，3.88(s，3H)，7.15(d，J ＝10.0Hz，2H)，7.71(d，J＝10.0Hz，2H)，9.20(brs，1H)，10.90(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3301s，3161m，2922m，1640m，1595s，1500m。
实施例73
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基-戊-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基-戊-4-炔酸叔丁酯。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(2.0g，7.0mmol)和炔丙基溴(1.77g，15mmol)作为原料，分离得到1.90g产物。产率75％；白色固体；mp 113-115℃；MS：362.1(M+H)+。
根据实施例70所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基-戊-4-炔酸。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基-戊-4-炔酸叔丁酯(1.70g，4.7mmol)作为原料，分离得到1.30g产物。产率90％；白色固体；mp 156℃；MS：305.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基-戊-4-炔酸羟基酰胺。采用(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-丙-2-炔基-戊-4-炔酸(0.25g，0.81mmol)和盐酸羟胺(0.70g，10mmol)作为原料，分离得到0.22g产物。产率：85％；白色固体；mp 156℃；MS：321.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.00-2.13(m，2H)，3.00-3.30(m，4H)，3.90(s，3H)，7.01(d，J＝9.0Hz，2H)，7.82(d，J＝9.0Hz，2H)，8.76(brs，1H)，10.65(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3392s，3293s，3271m，2955m，1650s，1594s。
C15H15NO5S的分析计算值：C，56.07；H，4.70；N，4.36；
实测值：C，55.65；H，4.67；N，4.10。
实施例74
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例38所述方法，制备该标题化合物。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基丙酸叔丁酯(2.20g，5.8mmol)和1-溴-2-辛炔(1.14g，6mmol)作为原料，分离得到2.60g产物。产率92％；淡黄色胶状物；MS：486.0(M+H)+。
于室温下，将2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸叔丁酯(2.60g，5.35mmol)的二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1)混合液搅拌约2小时(参见实施例70)。然后蒸发溶剂，经硅胶层析(约30％甲醇/二氯甲烷)纯化2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸。产量：2.0g，87％；白色固体；mp 146℃；MS：428.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸(0.71g，1.62mmol)和盐酸羟胺(1.39g，20mmol)作为原料，分离得到0.48g产物。产率：67％；灰白色固体；mp 65℃；MS：445.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.84(t，J ＝ 6.8Hz，3H)，1.10-1.40(m，6H)，1.85-2.00(m，2H)，2.79(d，J＝17.9Hz，1H)，2.90(d，J＝17.9Hz，1H)，3.50(d，J＝13.7Hz，1H)，3.74(d，J＝13.7Hz，1H)，3.89(s，3H)，7.19(d，J ＝9.0Hz，2H)，7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.85-7.89(m，1H)，8.37-8.40(m，1H)，8.70-8.80(m，2H)，11.0(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3157m，3095m，2954s，2932s，2858m，1671m，1593s。
C23H28N2O5S·HCl·0.9H2O的分析计算值：C，55.56；H，6.24；N，5.63；实测值：C，55.84；H，6.19；N，5.59。
实施例75
2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-戊-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例38所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-戊-4-炔酸叔丁酯。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基丙酸叔丁酯(3.77g，10mmol)和炔丙基溴(1.74g，13mmol)作为原料，分离得到2.50g产物。产率60％；微黄色固体；mp 132-133℃；MS：416.0(M+H)+。
根据实施例70所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-戊-4-炔酸。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-戊-4-炔酸叔丁酯(2.0g，4.8mmol)作为原料，分离得到1.2g产物。产率69％；白色固体；mp 119-121℃；MS：358.1(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-戊-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-戊-4-炔酸(0.29g，0.81mmol)和盐酸羟胺(0.70g，10mmol)作为原料，分离得到0.065g产物。产率：25％；灰白色固体；mp 70℃；MS：375.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.19(brs，1H)，2.90-3.00(m，2H)，3.55(d，J＝13.8Hz，1H)，3.67(d，J＝13.8Hz，1H)，3.89(s，3H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，7.75(d，J＝9.0Hz，2H)，7.80-7.89(m，1H)，8.35-8.40(m，1H)，8.70-8.80(m，2H)，11.1(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3168m，3095s，1670m，1593s。
实施例76
2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例1所述方法，制备2-(4-氟-苯硫烷基)-乙酸叔丁酯。采用4-氟苯硫酚(30.0g，230mmol)和溴代乙酸叔丁酯(45.67g，230mmol)作为原料，分离得到53.4g产物。产率100％；淡黄色油状物；MS：243.1(M+H)+。
根据实施例9所述通用方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯。采用2-(4-氟-苯硫烷基)-乙酸叔丁酯(48.4g，200mmol)和3-氯过苯甲酸(121.3g(57％)，400mmol)作为原料，分离得到48.0g产物。产率88％；淡黄色油状物；MS：275.1(M+H)+。
根据实施例70所述方法，制备该标题化合物。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-3-吡啶-3-基丙酸叔丁酯(1.83g，5.0mmol)和1-溴代-2-丁炔(0.67g，5.0mmol)作为原料，分离得到2.18g产物。产率100％；微黄色胶状物；MS：419.2(M+H)+。
根据实施例38所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己-4-炔酸。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己-4-炔酸叔丁酯(2.1g，5.0mmol)作为原料，分离得到1.20g产物。产率67％；灰白色固体；mp 150℃；MS：360.2(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-己-4-炔酸(0.29g，0.81mmol)和盐酸羟胺(0.70g，10mmol)作为原料，分离得到0.15g产物。产率：45％；白色固体；mp 190℃；MS：377.2(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.60(s，3H)，2.70-3.00(m，2H)，3.53(d，J＝13.8Hz，1H)，3.74(d，J＝13.8Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，7.80-7.95(m，3H)，8.35-8.40(m，1H)，8.74-8.79(m，2H)，11.1(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3154m，3105s，3068s，2875m，1696s，1630w，1590s；
C18H17FN2O4S·HCl·0.5H2O的分析计算值：C，51.24；H，4.54；N，6.64；实测值：C，51.21；H，4.35；N，6.46。
实施例77
2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，制备该标题化合物。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-3-吡啶-3-基丙酸叔丁酯(1.83g，5.0mmol)和1-溴代-2-辛炔(0.95g，5.0mmol)作为原料，分离得到1.80g产物。产率56％；微黄色胶状物；MS：474.3(M+H)+。
根据实施例70所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸叔丁酯(1.80g，3.8mmol)作为原料，分离得到1.40g产物。产率88％；灰白色固体；mp 123-124℃；MS：416.3(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-2-吡啶-3-基甲基-癸-4-炔酸(0.67g，1.62mmol)和盐酸羟胺(1.39g，20mmol)作为原料，分离得到0.22g产物。产率：29％；白色固体；mp 180-182℃；MS：433.2(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.84(t，J＝6.8Hz，3H)，1.20-1.40(m，6H)，1.90-2.05(m，2H)，2.75(d，J＝19.9Hz，1H)，2.94(d，J＝19.9Hz，1H)，3.54(d，J＝13.7Hz，1H)，3.75(d，J＝13.7Hz，1H)，7.40-7.60(m，2H)，7.70-8.00(m，3H)，8.30-8.40(m，1H)，8.70-8.80(m，2H)，11.1(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3154m，3105s，3067m，2957s，2933s，2873m，1690s，1631m；
C22H25FN2O4S·HCl的分析计算值：C，56.34；H，5.59；N，5.97；
实测值：C，56.18；H，5.54；N，5.76。
实施例78
2-(4-氟-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸羟基酰胺
根据实施例9所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸叔丁酯。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-乙酸叔丁酯(4.87g，20mmol)和1-溴代-2-丁炔(5.36g，40mmol)作为原料，分离得到6.0g产物。产率77％；白色固体；mp 85℃；MS：379.1(M+H)+。
根据实施例70所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸，采用2-(4-氟-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸叔丁酯(3.50g，8.47mmol)作为原料，分离得到2.35g产物。产率79％；白色固体；mp129-131℃；MS：642.8(M-H)-。
根据实施例1所述方法，制备2-(4-氟-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸羟基酰胺。采用2-(4-氟-苯磺酰基)-2-丁-2-炔基-己-4-炔酸(0.26g，0.81mmol)和盐酸羟胺(0.70g，10mmol)作为原料，分离得到0.21g产物。产率：77％；白色固体；mp 161-163℃；MS：338.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.67(s，6H)，2.80-3.10(m，4H)，7.51(dd，J＝9.0，9.0Hz，2H)，7.87(m，2H)，9.26(brs，1H)，10.95(brs，1H)；IR(KBr，cm-1)：3336s，3245m，1681s，1589m，1493m；
C16H16FNO4S的分析计算值：C，56.96；H，4.78；N，4.15；
实测值：C，56.59；H，4.75；N，4.04。
实施例792-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸羟基酰
胺
根据实施例9所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺基)-乙酸乙酯(5.0g，20mmol)和异戊二烯基溴(6.0g，40mmol)作为原料。产量7.0g，88％；无色油状物；MS：395(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸乙酯(3.5g，9mmol)作为原料，分离得到3.3g(97％)为无色油状物的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸。MS：365(M-H)-.
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸(2.6g，7.0mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.36g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-5-甲基-2-(3-甲基-丁-2-烯基)-己-4-烯酸羟基酰胺。产率：67％；mp 93-96℃；MS：383(M+H)+；1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.68(s，6H)，1.73(s，6H)，2.72(m，4H)，3.82(s，3H)，5.12(m，2H)，6.92(d，J＝8Hz，2H)，7.33(bs，1H)，7.72(d，J＝8Hz，2H)，9.71(bs，1H)。
实施例80
2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-庚酸羟基酰胺
根据实施例1所述通用方法，制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-庚酸乙酯(13.8g，98％)，采用2-溴代-庚酸乙酯(11g，47mmol)和4-甲氧基苯硫酚(6g，42.8mmol)作为原料，为黄色油状物；MS：297.2(M+H)+。
采用溶解于甲醇(300ml)和10N NaOH(25ml)中的2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-庚酸乙酯(4g，13.5mmol)作为原料，制备2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-庚酸。根据实施例1所述处理产生的反应混合物。产量3g(83％)。黄色油状物。MS：267.1(M-H)-。
采用2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-庚酸(2.49g，9.32mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到1.83g为灰白色固体的2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-庚酸羟基酰胺。Mp 90-95℃；产率70％；MS：284.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.826(t，J＝6.9Hz，3H)，1.135-1.76(m，8H)，3.35(m，1H)，3.82(s，3H)，6.91-7.49(m，4H)。
实施例81
(49A)2R*-(4-甲氧基-苯基-S*-亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺和
(49B)2S*-(4-甲氧基-苯基-R*-亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺
采用2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-庚酸羟基酰胺(1.69g，6mmol)作为原料并根据实施例5所述方法，采用75％乙酸乙酯∶己烷洗脱，硅胶柱层析分离2-(4-甲氧基-苯基亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺的两个非对映体。分离得到为白色粉末的极性较小的异构体2R*-(4-甲氧基-苯基-S*-亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺。产量：390mg(22％)；mp 115℃；MS：300.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：0.828(t，J＝6.2Hz，3H)，1.18-1.23(m，6H)，1.73-1.99(m，2H)，3.11-3.15(m，1H)，3.82(s，3H)，7.09-7.61(m，4H)。分离得到为灰色固体的极性较大的异构体2S*-(4-甲氧基-苯基-R*-亚磺酰基)-庚酸羟基酰胺。产量：200mg(11％)；mp 112℃；MS：300.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.754(t，J＝6.9Hz，3H)，1.014-1.121(m，6H)，1.58-1.89(m，2H)，3.10-3.15(m，1H)，3.834(s，3H)，7.13-7.65(m，4H)。
实施例822-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-丙酸羟
基酰胺盐酸盐
根据实施例12所述方法，制备2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸乙酯(4.0g，15mmol)和4-(吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯盐酸盐(2.9g，10mmol)作为原料。产量4.8g，98％；棕色油状物；MS：492(M+H)+。
根据实施例9所述方法，采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸乙酯(4.0g，8.1mmol)作为原料，分离得到3.2g(产率84％)为无色结晶的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸。Mp 171℃；MS：464(M+H)+。
采用2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸(4.0g，8.6mmol)作为原料并根据实施例1所述方法，分离得到2.5g为无色固体的2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-3-[4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。通过使所述游离碱与甲醇制氯化氢于0℃反应制备盐酸盐。产量2.5g，60％；mp 98℃；MS：479(M+H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3)：1.36(s，3H)，3.8-12.6(m，16H)，3.9(s，3H)，4.1-4.3(m，1H)，6.6(d，J＝8Hz，2H)，6.96(d，J＝9Hz，2H)，7.1(d，8Hz，2H)，7.84(d，9Hz，2H)，10.8(bs，1H)。
实施例83
1-苄基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
向在圆底烧瓶中的4-甲氧基苯硫醇(2.8g，20mmol)和无水碳酸钾(10g，过量)的无水丙酮(100ml)搅拌溶液中加入α-溴代乙基乙酸酯(3.3g，20mmol)，在良好搅拌、回流下将该反应混合物加热8小时。然后，冷却该反应混合物，滤除钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物，用水和0.5N NaOH溶液洗涤。再用水充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离得到为淡黄色油状物的(4-甲氧基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯。产量4.4g(100％)；MS 277(M+H)+。
于0℃，向搅拌的60％3-氯过苯甲酸(14.0g，40mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中缓慢加入(4-甲氧基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(4.4g，20mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。该反应混合物变为浑浊，于室温下搅拌6小时。然后用己烷(300ml)稀释该反应混合物，搅拌15分钟。滤除固体，将亚硫酸钠溶液加至有机层中，搅拌至少3小时，然后用氯仿萃取，用水洗涤。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，分离得到为油状物的无色(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯。产率：100％；MS 259.1(M+H)+。
向在圆底烧瓶中的搅拌的二乙醇胺(10.5g，100mmol)和无水碳酸钾(30g，过量)的无水丙酮(250ml)溶液中加入苄基溴(17.2g，100mmol)，在充分搅拌、回流下将该反应混合物加热8小时。然后冷却该反应混合物，滤除钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物，用水洗涤。再用水充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。无色油状物。产量19.0g，97％；MS：196(M+H)+。
将N-苄基二乙醇胺(9.75g，50mmol)溶解于饱和的甲醇制盐酸中并浓缩至干。将如此形成的盐酸盐溶解于二氯甲烷(300ml)中，滴加亚硫酰氯(20g，过量)，于室温下搅拌1小时。然后将反应混合物浓缩至干，将产物双-(2-氯-乙基)-苄胺盐酸盐不经任何纯化用于进一步转化。产量13.0g，97％；MS：232(M+H)+。
向在圆底烧瓶中的搅拌的双-(2-氯-乙基)-苄胺盐酸盐(6.6g，24.7mmol)、18-冠-6(500mg)和无水碳酸钾(30g，过量)的无水丙酮(250ml)溶液中加入(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6.12g，24mmol)，在充分搅拌、回流下将该反应混合物加热16小时。然后冷却该反应混合物，滤除钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物，用水洗涤。再用水充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。深棕色反应混合物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱，分离得到为棕色油状物的产物4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯。产量6.0g，60％；MS：418(M+H)。
将4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯(5.0g，11.9mmol)溶解于甲醇/四氢呋喃(1∶1，200ml)中，于室温下搅拌72小时。此后浓缩反应混合物，将产物溶解于水(200ml)中用浓HCl中和。中和后将反应混合物浓缩至干。向固体中加入冰冷的水(100ml)并过滤。于50℃干燥产物4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸，将其不经进一步纯化用于下一步骤。无色固体。产量3.2g，69％；MS：390(M+H)。
于0℃，向搅拌的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸(2.0g，5.1mmol)和二甲基甲酰胺(2滴)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加草酰氯(1.0g，8mmol)。加入后，于室温下将该反应混合物搅拌1小时。同时在另外的烧瓶中，将羟胺盐酸盐(2.0g，29mmol)和三乙胺(5ml，过量)混合物在四氢呋喃∶水(5∶1，30ml)中于0℃搅拌1小时。1小时后，浓缩草酰氯反应混合物，将淡黄色残留物溶解于10ml二氯甲烷，并于0℃缓慢加至羟胺中。于室温下将该反应混合物搅拌24小时并浓缩。用氯仿萃取获得的残留物，用水充分洗涤。经硅胶柱层析纯化获得的产物，用氯仿洗脱，分离得到为无色固体的产物4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。mp 90-95℃；产量1.2g，48％；MS：405(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.29(m，3H)，2.76-2.79(m，2H)，3.43(m，4H)，4.30(s，2H)，7.14-7.17(d，2H)，7.50-7.73(m，5H)，9.37(s，1H)，10.53(s，1H)，11.18(s，1H)。
实施例84
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(3-甲氧基-苄基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(3.1g，29.5mmol)和3-甲氧基苄基氯(5g，31.9mmol)作为原料。产量9.28g，99％；黄色油状物；MS：226(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备3-甲氧基苄基-双-(2-氯-乙基)-胺。采用3-甲氧基-苄基二乙醇胺(4.4g，20mmol)作为原料。产量4.5g，93％；黄色固体；mp 86-88℃；MS：263(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.0g，22mmol)和双-(2-氯-乙基)-(3-甲氧基-苄基)-胺(8.0g，23.5mmol)作为原料。产量2.4g，24％；低熔点固体；MS：447.9(M+H)+。
采用溶解于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(10ml)、四氢呋喃(20ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.4g，5.36mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量710mg，32％；白色固体；mp 199℃，MS：419.9(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(830mg，198mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到190mg为白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。mp 130℃；产率20.4％；MS：435.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.24-2.32(m，2H)，2.51(d，2H)，2.73-2.83(m，2H)，3.37(d，2H)，3.76(s，3H)，3.88(s，3H)，4.32(s，2H)，7.01-7.77(m，8H)，9.38(s，1H)，10.1(s，1H)。
实施例85
1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(3，4-二氯苄基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(4.84g，46mmol)和3，4-二氯苄基氯(9.0g，46mmol)作为原料。产量13.8g，99％；无色油状物；MS：264.3(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备3，4-二氯苄基-双-(2-氯-乙基)-胺。采用3，4-二氯苄基二乙醇胺(10.7g，41mmol)作为原料。产率99％；黄色固体；mp 218-220℃；MS：301.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备1-(3，4-二氯苄基)-4-(甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2.9g，11mmol)和3，4-二氯苄基-双-(2-氯-乙基)-胺(3.4g，11mmol)作为原料。产量5.9g，60％；棕色油状物；MS：494.5(M+H)+。
采用溶解于甲醇(50ml)、10N氢氧化钠(15ml)和四氢呋喃(75ml)中的1-(3，4-二氯苄基)-4-(甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.0g，10mmol)作为原料，制备1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量2.94g，62％；MS：458.3(M+H)+。
采用1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2.67g，5.8mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到.2g为白色固体的1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。mp 192-195℃；产率10％；MS：472.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.20-2.28(m，2H)，2.76-2.79(m，2H)，3.43-3.44(m，4H)，4.30(s，2H)，7.14-7.17(d，J＝.030，2H)，7.50-7.73(d，J＝.027，1H)，7.65-7.68(d，J＝.029，2H)，7.72-7.75(d，J＝.027，2H)，7.87(s，1H)，9.37(s，1H)，10.53(s，1H)，11.18(s，1H)。
实施例86
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(4-甲基-苄基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(4.8g，46mmol)和4-甲基苄基氯(8.5g，46mmol)作为原料。产量9.8g，99％；MS：209.9(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备4-甲基苄基-双-(2-氯-乙基)-胺。采用4-甲基-苄基二乙醇胺(6g，20mmol)作为原料。产量5.2g，84％；黄色固体；mp 145-147℃；MS：245.9(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(7.0g，27mmol)和4-甲基-双-(2-氯-乙基)-胺(5.0g，17mmol)作为原料。产量4.64g，63％；低熔点固体；MS：431.9(M+H)+。
采用溶解于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(10ml)、四氢呋喃(20ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4.3g，9.9mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1.6g，40％；白色固体；mp207-208℃，MS：404.3(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸(1.59g，3.9mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到.505g为白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。mp 176-177℃；产率32％；MS：419.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.24-2.32(m，2H)，2.51(t，3H)，2.73-2.80(m，2H)，3.35-3.50(m，4H)，3.87(s，3H)，4.24(s，2H)，7.13-7.17(d，J ＝.039，2H)，7.23-7.60(d，J＝.036，2H)，7.38-7.41(d，J ＝.025，2H)，7.65-7.68(d，J＝.039，2H)。
实施例87
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基-甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(2-萘-2-基甲基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(6.18g，59mmol)和2-(溴代甲基)萘(10g，45mmol)作为原料。产量12.7g，96％；黄色固体；mp 162-164℃；MS：246.0(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备2-萘-2-基甲基-双-(2-氯-乙基)-胺。采用2-萘-基甲基-二乙醇胺(10g，36mmol)作为原料。产量9.1g，9％；棕色固体；mp 124-126℃；MS：281.9(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-萘-基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(8.4g，32mmol)和1-萘-基甲基-双-(2-氯-乙基)-胺(8.6g，27mmol)作为原料。产量6.5g，52％；低熔点固体；MS：440.0(M+H)+。
采用溶解于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(30ml)和四氢呋喃(30ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-萘-基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(6.3g，13mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-基甲基-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量2.3g，36％；黄色固体；mp 226-228℃，MS：440.0(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基-甲基哌啶-4-甲酸(2.18g，5.0mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到.753g为灰白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺。mp 168-170℃；产率31％；MS：455.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.29-2.33(m，2H)，2.86-2.89(m，2H)，3.42-3.46(m，4H)，3.85(s，3H)，4.46(s，2H)，7.13-7.16(d，J＝.030，2H)，7.56-7.64(m，3H)，7.65-7.68(d，J＝.030，2H)，7.98-8.00(m，3H)，8.21(s，1H)，10.70(s，1H)，11.20(s，1H)。
实施例88
1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(1-联苯-4-基甲基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(5.2g，49mmol)和4-(氯代甲基)联苯(10g，49mmol)作为原料。产量9.98g，66％；白色固体；mp 160-162℃；MS：271.9(M+H)+。根据实施例83所述将其转化为二盐酸盐。
根据实施例83所述通用方法，制备1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2.85g，11mmol)和1-联苯-4-基甲基-双-(2-氯-乙基)-胺(3.4g，11mmol)作为原料。产量2.1g，39％；米色固体；mp 176-178℃；MS：494.1(M+H)+。
采用溶解于乙醇(20ml)、四氢呋喃(20ml)和10N氢氧化钠(10ml)中的1-联苯-4-基甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.7g，12mmol)作为原料，制备1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量2.1g，39％，MS：465.8(M+H)+。
采用1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1.0g，2.2mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到.132g为褐色固体的1-联苯-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺。mp 168℃；产率20％；MS：440.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.30-2.35(m，2H)，2.83-2.87(m，2H)，3.35-3.5(m，4H)，3.87(s，3H)，7.15-7.721(d，J＝.059Hz，2H)，7.49-7.65(m，5H)，7.68-7.74(d，＝.06Hz，2H)，9.3(s，1H)，10.3(s，1H)，11.15(s，1H)。
实施例89
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(4.1g，39mmol)和4-溴代-2-甲基-丁烯(6.0g，40mmol)作为原料。产率98％；棕色油状物；MS：173.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备1-(3-甲基-丁-2-烯基)-双-(2-氯代-乙基)-胺。采用2-[(2-羟基-乙基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-氨基]-乙醇(10.4g，50mmol)作为原料。产量10.5g，99％；棕色固体；MS：210.3(M+H)+。
根据实施例1所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(11.32g，44mmol)和3-甲基-丁-2-烯基-双-(2-氯代乙基)-胺(10.4g，50mmol)作为原料。产量6.2g，36％；棕色油状物；MS：395.6(M+H)+。
采用溶解于乙醇(15ml)、10N氢氧化钠(10ml)和四氢呋喃(75ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-甲酸乙酯(6.2g，16mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1.2g，21％；棕色固体；mp 196-197℃，MS：367.9(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-甲酸(1.0g，3.0mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到.110mg为黄色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。mp 142-145℃；产率12％；MS：382.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.67(s，3H)，1.79(s，3H)，2.18-2.23(m，2H)，2.66-2.73(m，2H)，3.37-3.46(m，2H)，3.67-3.69(m，2H)，5.19-5.24(m，1H)，7.15-7.18(d，J＝.03，2H)，7.67-7.70(d，J＝.030，2H)，9.34(s，1H)，9.88(s，1H)，11.15(s，1H)。
实施例90
1-(4-溴代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(4-溴代苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(22.5g，150mmol)和4-溴代苄基溴(25g，100mmol)作为原料。产量33.66g，99％；黄色油状物；MS：273.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备(4-溴代-苄基)-双-(2-氯代-乙基)-胺。采用2-[(4-溴代苄基)-(2-羟基-乙基)-氨基]-乙醇(33.28g，122mmol)作为原料。产量47g，99％；棕色固体；mp 125℃；MS：309.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备1-(4-溴代-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(8.6g，33.5mmol)和(4-溴-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(13.3g，38.6mmol)作为原料。产量17g(44％)；棕色油状物；MS：497.8(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(20ml)中的1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(16.5g，33.3mmol)作为原料，制备1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量6.18g(40％)；褐色固体；mp 215℃，MS：469.7(M+H)+。
采用1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1.95g，4.2mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.29g为灰白色固体的1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率60％；mp 180℃；MS：484.7(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.18-2.29(m，2H)，2.46(d，2H)，2.74-2.89(m，2H)，3.39(d，2H)，3.87(s，3H)，4.28(s，2H)，7.18(d，J＝17Hz，2H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65-7.68(m，4H)，9.37(s，1H)，10.5(s，1H)。
实施例91
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(15.8g，151mmol)和1-溴代-3-苯基丙烷(20g，101mmol)作为原料。产量21.31g，95％；黄色油状物；MS：223.9(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备双-(2-氯-乙基)-(3-苯基-丙基)-胺。采用2-[(2-羟基-乙基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙醇(20.32g，90.7mmol)作为原料。产量24.9g，92％；棕色油状物；MS：259.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(12g，46.5mmol)和双-(2-氯-乙基)-(3-苯基-丙基)-胺(24.8g，93.8mmol)作为原料。产量11.24g，54％；棕色油状物；MS：446(M+H)+。
采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(10.74g，24.13mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量4.67g，47％；灰白色粉末；mp 203℃，MS：418.2(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸(4.37g，10.4mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.64g为灰白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率37％；mp 143℃；MS：432.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.92-1.97(m，2H)，2.18-2.29(m，2H)，2.47(d，2H)，2.58(t，J＝7.7Hz，2H)，2.6-2.73(m，2H)，3.0-3.06(m，2H)，3.60(d，J＝12.3Hz，2H)，3.87(s，2H)，7.15-7.30(m，7H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，9.3(s，1H)，10.1(s，1H)。
实施例92
1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备叔丁基-双-(2-氯-乙基)-胺。采用1-叔丁基-二乙醇胺(6g，37.2mmol)作为原料。产量11.15g，99％；白色固体；MS：197.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(10g，38.76mmol)和叔丁基-双-(2-氯-乙基)-胺(5.25g，22.53mmol)作为原料。产量5.37g，62％；棕色油状物；MS：384(M+H)+。
采用溶解于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(23ml)中的1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.37g，14mmol)作为原料，制备1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1.52g，30.6％；白色粉末；mp 204℃，MS：356(M+H)+。
采用1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(320mg，0.9mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到190mg为绿色固体的1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率52％；mp 40℃；MS：371.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.29(s，9H)，1.54(m，2H)，1.66(m，2H)，2.39(m，2H)，2.98(m，2H)，3.88(s，3H)，7.18(d，2H)，7.67(d，2H)。
实施例93
1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备丁基-双-(2-氯-乙基)-胺。采用N-丁基二乙醇胺(6g，37.2mmol)作为原料。产量11.3g，99％；白色粉末；mp 165℃；MS：197.9(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5g，19.38mmol)和丁基-双-(2-氯-乙基)-胺(4.52g，19.38mmol)作为原料。产量6.86g，93％；棕色油状物；MS：384(M+H)+。
采用溶解于甲醇(200ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(6.42g，16.8mmol)作为原料，制备1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1.6g，27％；白色粉末；mp 206℃，MS：356.4(M+H)+。
采用1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1.51g，4.3mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到200mg为灰白色固体的1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率9.3％；mp75℃；MS：371.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(m，2H)，1.59(m，2H)，2.27(m，2H)，2.45(m，2H)，2.50(m，2H)，2.65(m，2H)，2.97(m，2H)，3.88(s，3H)，7.18(d，2H)，7.69(d，2H)。
实施例94
1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备环辛基-双-(2-氯-乙基)-胺。采用N-环辛基二乙醇胺(6g，28mmol)作为原料。产量10g，99％；灰白色固体；mp 158℃；MS：251.9(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5g，19.4mmol)和环辛基-双-(2-氯-乙基)-胺(5.57g，19.4mmol)作为原料。产量8.2g，96％；棕色油状物；MS：438(M+H)+。
采用溶解于甲醇(200ml)和10N氢氧化钠(25ml)中的1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(8g，18.3mmol)作为原料，制备1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量2.36g，32％；白色粉末；mp 180℃，MS：410(M+H)+。
采用1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2.26g，5.53mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到570mg为白色粉末的1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率22％；mp＞200℃；MS：425(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.42-1.66(m，14H)，1.83(m，2H)，2.33(m，2H)，2.67(m，2H)，3.30-3.51(m，3H)，3.88(s，3H)，7.17(d，2H)，7.66(d，2H)。
实施例95
1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(3g，11.6mmol)和乙基-双-(2-氯-乙基)-胺(2.39g，11.6mmol)作为原料。产量3.09g，75％；低熔点棕色固体；MS：356(M+H)+。
采用溶解于甲醇(100ml)和10N氢氧化钠(15ml)中的1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.42g，6.8mmol)作为原料，制备1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1.29g，58％；白色固体；mp 209℃，MS：328(M+H)+。
采用1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(1.23g，3.76mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.02g为灰白色粉末的1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率80％；mp 85℃；MS：343(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.926(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68-1.89(m，4H)，2.05-2.24(m，4H)，2.73(q，2H)，3.85(s，3H)，7.07(d，2H)，7.64(d，2H)。
实施例96
1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5.7g，22.2mmol)和异丙基-双-(2-氯-乙基)-胺(4.9g，22.2mmol)作为原料。产量5.64g，68％；低熔点棕色固体；MS：370(M+H)+。
采用溶解于甲醇(75ml)和10N氢氧化钠(25ml)中的1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.6g，15.2mmol)作为原料，制备1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量2.18g，42％；白色粉末；mp 204℃，MS：341.9(M+H)+。
采用1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2.13g，6.25mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到590mg为白色粉末的1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率2.4％；mp 75℃；MS：357(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.21(d，J＝6.6Hz，6H)，233-3.53(m，9H)，3.88(s，3H)，7.16(d，2H)，7.66(d，2H)。
实施例97
1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(3g，11.6mmol)和甲基-双-(2-氯-乙基)-胺(2.2g，11.6mmol)作为原料。产量3.09g，75％；低熔点棕色固体；MS：342(M+H)+。
采用溶解于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(35ml)中的1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(8.7g，25.6mmol)作为原料，制备1-甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3.23g，41％；白色固体；mp 204℃，MS：313.9(M+H)+。
采用1-甲基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2.0g，6.38mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.10g为黄色粉末的1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率53％；mp 89℃；MS：329(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.67-1.76(m，2H)，1.85-1.96(m，2H)，2.05(s，3H)，2.17(d，J＝11.4Hz，2H)，2.57(d，J＝10.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，7.02(d，2H)，7.62(d，2H)。
实施例98
1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(6g，20mmol)和双-(2-氯-乙基)-苄胺(10g，30mmol)作为原料。产量5.15g，56％；黄色油状物；MS：460(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(10ml)中的1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.1g，11.1mmol)作为原料，制备1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量2.66g，56％；灰白色固体；mp 210℃，MS：432(M+H)+。
采用1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2.61g，6.06mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到860mg为灰白色粉末的1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率32％；mp144℃；MS：446.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.44(q，J＝7.5Hz，2H)，1.70(q，2H)，2.28-2.32(m，2H)，2.50(d，2H)，2.74-2.83(m，2H)，3.35(d，2H)，4.08(t，J＝6.3Hz，2H)，4.34(s，2H)，7.13(d，J＝8.7，2H)，7.45(s，3H)，7.54(s，2H)，7.74(d，J＝8.7，2H)，9.35(s，1H)，10.7(s，1H)。
实施例99
1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(18.8g，72.8mmol)和(4-氟-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(20.8g，73mmol)作为原料。产量25g，79％；棕色油状物；MS：436.9(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(40ml)中的1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(17.4g，40mmol)作为原料，制备1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量10.8g，66％；无色固体；mp 154℃，MS：408(M+H)+。
采用1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(8.14g，20mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到4.3g为灰白色固体的1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率51％；mp 176-178℃；MS：484.7(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.12-2.20(m，2H)，2.64-2.79(m，2H)，3.32-3.45(m，4H)，3.87(s，3H)，4.31(s，2H)，7.14-7.19(d，J＝17Hz，2H)，7.27-7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50-7.54(d，2H)，7.65-7.68(d，2H)，9.38(s，1H)，9.75(s，1H)。
实施例100
1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(6g，20mmol)和(4-氟-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(4.73g，20mmol)作为原料。产量8.2g，86％；黄色油状物；MS：478(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(10ml)中的1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4.77g，10mmol)作为原料，制备1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3.5g，79％；灰白色固体；mp114℃，MS：450(M+H)+。
采用1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(2.24g，5.0mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到200mg为灰白色粉末的1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率9％；mp 112℃；MS：465.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，1.35-1.50(m，2H)，1.68-1.77(m，2H)，2.20-2.28(m，2H)，2.66-2.77(m，2H)，3.77-3.78(m，4H)，4.06-4.10(m，2H)，4.19(s，2H)，7.14-7.19(d，J＝8.7，2H)，7.27-7.33(d，2H)，7.50-7.54(d，2H)，7.65-7.68(d，2H)，9.34(s，1H)，10.55(s，1H)。
实施例101
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(4-甲氧基-苄基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(12.0g，114mmol)和4-甲氧基苄基氯(14.2g，100mmol)作为原料。产量17.5g(77％)；黄色油状物；226(M+H)。
根据实施例83所述通用方法，制备4-甲氧基苄基-双-(2-氯代-乙基)-胺。采用4-甲氧基-苄基二乙醇胺(10g，44mmol)作为原料。产量10g(75％)；黄色固体；mp 55℃；263.1(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.0g，20mmol)和双-(2-氯代乙基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(7.0g，22mmol)作为原料。产量5.0g，56％；低熔点固体；MS：448.5(M+H)+。
采用溶解于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(10ml)和四氢呋喃(20ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4.2g，10mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3.0g，71％；白色固体；mp 190℃，MS：420.4(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(2.0g，4.7mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.2g为白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。mp 175℃(HCl)；产量：1.2g，59％；MS：433.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.8(m，4H)，2.3(m，2H)，2.73(m，2H)，3.37(d，2H)，3.76(s，3H)，3.88(s，3H)，6.87(d，2H)，7.11(d，2H)，7.21(d，2H)，7.65(d，2H)，9.2(bs，1H)，10.9(bs，1H)。
实施例102
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶
-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-{(2-羟基-乙基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-乙醇。采用二乙醇胺(10.0g，过量)和1-(2-氯代乙基)-4-甲氧基苯(8.5g，50mmol)作为原料。产量11g(92％)；黄色油状物；240(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备相应的二氯化物双-(2-氯代-乙基)-(4-甲氧基苯基-2-乙基)-胺。采用2-{(2-羟基-乙基)-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基}-乙醇(10g，41.8mmol)作为原料。产量11g(95％)；棕色油状物；277.2(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5.0g，20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(4-甲氧基苯基-2-乙基)-胺(6.4g，20mmol)作为原料。产量6.0g，65％；棕色油状物；MS：462.5(M+H)+。
采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸乙酯(5.0g，10.8mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量4.0g，85％；灰白色粉末；mp 205℃，MS：434.5(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸(1.5g，3.46mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到900mg为灰白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率58％；mp 206℃(HCl)；MS：449.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.3(m，2H)，2.5(m，3H)，2.8(m，2H)，2.95(m，2H)，3.25(m，2H)，3.4(m，4H)，3.60(d，J＝12.3Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.99(s，3H)，6.9(d，2H)，7.1-7.25(q，4H)，7.7(d，2H)，9.3(s，1H)，10.6(s，1H)。
实施例103
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(2-苯基-乙基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(6.0g，57)和2-溴代-乙基苯(9.0g，48.3mmol)作为原料。产量9g(90％)；黄色油状物；210(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备双-(2-氯代-乙基)-(2-苯基-乙基)-胺。采用2-[(2-羟基-乙基)-(2-苯基-乙基)-氨基]-乙醇(8.5g，40.6mmol)作为原料。产量11g(95％)；棕色油状物；247.1(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5.0g，20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(2-苯基-乙基)-胺(5.6g，20mmol)作为原料。产量5.5g，63％；棕色油状物；MS：432.5(M+H)+。
采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3.0g，6.9mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量2.0g，72％；灰白色粉末；mp 208℃，MS：404.5(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸(1.5g，3.7mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到900mg为灰白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率58％；mp 205℃(HCl)；MS：419.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.3(m，2H)，2.5(m，3H)，2.8(m，2H)，2.95(m，2H)，3.25(m，2H)，3.4(m，4H)，3.9(s，3H)，7.22-7.8(m，9H)，10.6(s，1H)，11.2(bs，1H)。
实施例104
4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备4-(正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(正丁氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(2.5g，10mmol)和双-(2-氯代乙基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(3.0g，10mmol)作为原料。产量3.5g，71％；低熔点固体；MS：490.5(M+H)+。
采用溶解于甲醇(30ml)、10N氢氧化钠(10ml)和四氢呋喃(20ml)中的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3.0g，6.1mmol)作为原料，制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1.5g，53％；白色固体；mp 207℃，MS：462.5(M+H)+。
采用4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(1.0g，2.1mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.2g为白色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。mp 173℃(HCl)；产量：800mg，77％；MS：477.5(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.9(t，3H)，1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，2.3(m，2H)，2.5(m，2H)，2.7(m，2H)，3.3(m，2H)，3.5(m，2H)，4.1(t，2H)，4.3(m，2H)，6.97(d，2H)，7.14(d，2H)，7.48(d，2H)，7.7(d，2H)，9.4(bs，1H)，10.9(bs，1H)。
实施例105
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(15.8g，151mmol)和3-苯氧基丙基溴(21.5g，100mmol)作为原料。产量21.31g(95％)；黄色油状物；238.1(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备双-(2-氯代-乙基)-(3-苯氧基-丙基)-胺。采用2-[(2-羟基-乙基)-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-乙醇(20.0g，84mmol)作为原料。产量24.0g(91％)；棕色油状物；277.8(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5.2g，20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(3-苯氧基-丙基)-胺(7.0g，22mmol)作为原料。产量6.5g，70％；棕色油状物；MS：462.5(M+H)+。
采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4.2g，9.1mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3.0g，75％；灰白色粉末；mp 195℃，MS：434.5(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸(2.5g，5.77mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.2g为灰白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率46％；mp 101℃；MS：448.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.18(m，2H)，2.3(m，2H)，2.58(m，2H)，2.6-2.73(m，2H)，3.0-3.06(m，2H)，3.60(m，2H)，3.87(s，3H)，4.01(t，2H)，6.9-7.7(m，9H)，9.33(bs，1H)，10.29(bs，1H)。
实施例106
4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(3.0g，10mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(3-苯氧基-丙基)-胺(3.0g，11mmol)作为原料。产量4.5g，89％；棕色油状物；MS：504.6(M+H)+。
采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4.0g，7.9mmol)作为原料，制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3.0g，79％；灰白色粉末；mp 191℃，MS：476.5(M+H)+。
采用4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸(700mg，1.4mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到300mg为灰白色固体的4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率43％；mp 84℃；MS：491.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.9(t，3H)，1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，2.18(m，2H)，2.3(m，2H)，2.58(m，2H)，2.6-2.73(m，2H)，3.2(m，2H)，3.40(m，6H)，3.97(t，2H)，4.1(t，2H)，6.9-7.7(m，9H)，10.7(bs，1H)，11.28(bs，1H)。
实施例107
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备2-[(2-羟基-乙基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基]-乙醇。采用二乙醇胺(15.0g，150)和2-氯代-phenetol(15.6g，100mmol)作为原料。产量18g(80％)；无色油状物；226(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备双-(2-氯代-乙基)-(2-苯氧基-丙基)-胺。采用2-[(2-羟基-乙基)-(2-苯氧基-乙基)-氨基)-乙醇(20.0g，88.8mmol)作为原料。产量25g(94％)；棕色油状物；263.1(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5.0g，20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(2-苯氧基-乙基)-胺(6.0g，20mmol)作为原料。产量5.8g，64％；棕色油状物；MS：448.5(M+H)+。
采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙氧基)-哌啶-4-甲酸乙酯(5.0g，11.1mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3.0g，63％；灰白色粉末；mp 235℃，MS：420.5(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸(2.5g，5.9mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.3g为灰白色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率50％；mp 168-172℃(HCl)；MS：435.5(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.3(m，2H)，2.5(m，2H)，2.9(m，2H)，3.4(m，4H)，3.5(m，2H)，3.7(m，2H)，3.9(s，3H)，4.4(m，2H)，6.9-7.8(m，9H)，9.3(s，1H)，10.2(bs，1H)，11.3(s，1H)。
实施例108
4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(2.5g，10mmol)和双-(2-氯代-乙基)-(2-苯氧基-乙基)-胺(2.98g，10mmol)作为原料。产量3.0g，69％；棕色油状物；MS：490.6(M+H)+。
采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙氧基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.5g，5.76mmol)作为原料，制备4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1.5g，56％；灰白色粉末；mp 204℃，MS：462.5(M+H)+。
采用4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸(1.0g，2.16mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到600mg为灰白色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率58％；mp 112℃(HCl)；MS：477.4(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.942(t，3H)，1.4(m，2H)，1.7(m，2H)，2.3(m，2H)，2.5(m，4H)，2.8(m，2H)，2.9-3.4(m，4H)，3.3(m，4H)，4.2(t，2H)，4.4(m，2H)，6.9-7.7(m，9H)，9.4(s，1H)，10.5(bs，1H)，11.3(s，1H)。
实施例109
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟
基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备双-(2-氯代-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺。采用二乙醇胺(15.0g，150)和4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯(5.9g，20mmol)作为原料。产量5.5g(85％)；棕色半固体；323(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备双-(2-氯代-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺。采用2-[(2-羟基-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺(3.22g，10mmol)作为原料。产量4.0g(92％)；棕色半固体；MS：361.1(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯。采用4-(甲氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5.0g，20mmol)和双-(2-氯代-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺(8.6g，20mmol)作为原料。产量6.0g，55％；棕色油状物；MS：545.7(M+H)+。
采用溶解于四氢呋喃∶甲醇(3∶1)和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯(5.4g，10mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量4.0g，77％；灰白色粉末；mp 174℃，MS：517.6(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基基]-哌啶-4-甲酸(3.5g，6.78mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.8g为淡黄色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率49％；mp 114℃(HCl)；MS：532(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.4-1.6(m，4H)，1.9(m，2H)，2.3(m，2H)，2.8(m，2H)，3.4(m，4H)，3.9(s，3H)，4.2(m，1H)，6.9-7.8(m，8H)，9.1(s，1H)，10.8(bs，1H)。
实施例110
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酰胺
步骤A：2-溴代丙酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂1(2g，1.1meq/g)置于肽合成容器(Chemglass Inc.Part Number CG-1866)内并悬浮于二甲基甲酰胺(20ml)中。加入2-溴代丙酸(0.6ml，3.0eq.)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt，1.8g，6.0eq.)和1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC，1.4ml，4.0eq.)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂(一次洗涤包括加入溶剂、通过吹入氮气或在定轨振荡器上振摇1-5分钟、然后真空过滤)。于室温下、真空中干燥所述树脂。
于室温下，用DCM(0.5ml)和TFA(0.5ml)进行树脂样品(5-20mg)的裂解。过滤反应物，用DCM(1×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上进行真空浓缩。加入甲醇(1ml)，浓缩混合物。然后经H1 NMR(DMSO-d6)对产物进行鉴定：δ4.54(q，1H)，1.83(d，3H)。
步骤B：用4-甲氧基苯硫醇置换溴
将步骤A制备的N-羟基-2-溴代-丙酰胺(0.35g，1.1meq/g)置于20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入4-甲氧基苯硫醇(0.23ml，5.0eq.)、碘化钠(288mg，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.17ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的N-羟基-2-(4-甲基-苯硫烷基)-丙酰胺树脂(175mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(1.0ml)和苯磺酸(50mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丙酰胺树脂(175mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(30ml)中，加入mCPBA(180mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酰胺
将步骤D制备的N-羟基-2-(4-甲氧基-苯磺酰基)-丙酰胺树脂(73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。
于215nm处，84％；1H NMR(DMSO d-6)：δ10.75(brs，1H)，7.95(brs，1H)，7.71(dd，2H)，7.16(dd，2H)，3.87(s，3H)，3.83(q，1H)，1.26(d，3H)。
采用适当的原料并根据实施例110的步骤，合成实施例111-113的异羟肟酸化合物。
实施例111
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯硫烷基)-丙酰胺，于215nm处，72％。
N-羟基-2-(4-甲氧基-苯亚磺酰烷基)-丙酰胺。于215nm处，76％；1HNMR(DMSO d-6)：δ10.90 & 10.60 (brs，1H)，7.95(brs，1H)，7.61 & 7.52(dd，2H)，7.15 & 7.10(dd，2H)，3.83 & 3.82(s，3H)，3.42 & 3.28(q，1H)，1.23 & 0.97(d，3H)。
实施例112
N-羟基-2-(3-甲基-丁烷-1-硫烷基)-丙酰胺，于215nm处，74％。
N-羟基-2-(3-甲基-丁烷-1-亚磺酰基)-丙酰胺。1H NMR(DMSO d-6)：δ10.8(brs，1H)，7.95(brs，1H)，3.45 & 3.31(q，1H)，2.71-2.50(m，2H)，1.71-1.46(m，3H)，1.33 & 1.25(d，3H)，0.94-0.82(m，6H)。
实施例113
N-羟基-2-(3-甲基-丁烷-1-磺酰基)-丙酰胺，于215nm处，84％。
实施例114
N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-基硫烷基)-丁酰胺
步骤A：2-溴代-3-甲基-丁酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂1(5g，1.1meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加入2-溴代-3-甲基-丁酸(9.96g，10.0eq.)和DIC(9.04ml，10.5eq.)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。
步骤B：用2-萘硫酚置换溴
将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0.15g，1.1meq/g)置于20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入2-萘硫酚(138mg，5.0eq.)、碘化钠(129mg，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.078ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(2-萘硫烷基)-N-羟基丙酰胺树脂(175mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(30ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(1.0ml)和苯磺酸(50mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(2-萘硫烷基)-N-羟基丙酰胺树脂(175mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(30ml)中，加入mCPBA(180mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-基硫烷基)-丁酰胺
将步骤B制备的2-(2-萘硫烷基)-N-羟基丙酰胺树脂(73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。
于215nm处，83％；LCMS(API-电喷雾)m/z 276(M+H)+；1HNMR(DMSO d-6)：δ10.7(brs，1H)，7.91(brs，1H)，7.91-7.81(m，4H)，7.55-7.45(m，3H)，3.41(d，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.05(d，3H)，0.97(d，3H)。
采用适当的原料并根据实施例114的步骤，合成实施例115-118的异羟肟酸化合物。
实施例115
N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-基亚磺酰基)-丁酰胺。于215nm处，67％。
实施例116
N-羟基-3-甲基-2-(萘-2-基磺酰基)-丁酰胺。于215nm处，97％；LCMS(API-电喷雾)m/z 308(M+H)+。
实施例117
N-羟基-3-甲基-2-苯乙基亚磺酰基-丁酰胺。于215nm处，93％；LCMS(API-电喷雾)m/z 254(M+H)+。
实施例118
N-羟基-3-甲基-2-苯乙基磺酰基-丁酰胺。于215nm处，97％；LCMS(API-电喷雾)m/z 286(M+H)+。
实施例119
(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯
步骤A：2-溴代丁酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％二乙烯基苯)-树脂1(5g，1.1meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加入2-溴代丁酸(3.0g，3.0eq.)、HOBt(4.86g，6.0eq.)和DIC(3.75ml，4.0eq.)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。
步骤B：用硫代羟乙酸甲酯置换溴
将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0.45g，1.1meq/g)置于20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入硫代羟乙酸甲酯(286mg，5.0eq.)、碘化钠(404mg，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.24ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯树脂(150mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(30ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(1.0ml)和苯磺酸(50mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯树脂(150mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(30ml)中，加入mCPBA(180mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯
将步骤B制备的(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-乙酸甲酯树脂(150mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。LCMS(API-电子喷雾)m/z 228(M+Na)+。
采用适当的原料并根据实施例119的步骤，合成实施例120-124的异羟肟酸化合物。
实施例120
(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-磺酰基)-乙酸羟基酰胺。LCMS(API-电喷雾)m/z 224(M+H)+。
实施例121
(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-乙酸羟基酰胺。于220nm处，100％；LCMS(API-电喷雾)m/z 240(M+H)+。
实施例122
(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-硫烷基)-丙酸羟基酰胺。
1H NMR(DMSO d-6)δ10.7(brs，1H)，4.03(t，2H)，2.95(q，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.60-2.54(m，1H)，1.74-1.66(m，2H)，1.58-1.50(m，4H)，1.32(六重峰，2H)，0.88(t，3H)，0.85(t，3H)；LCMS(API-电喷雾)m/z 264(M+H)+。
实施例123
(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-亚磺酰基)-丙酸羟基酰胺。于220nm处，83％；LCMS(API-电喷雾)m/z 280(M+H)+。
实施例124
(1-羟基氨基甲酰基-丙烷-1-磺酰基)-丙酸羟基酰胺。于220nm处，100％。
实施例125
2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺
步骤A：2-溴代-3-苯基-丙酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂1(5g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加入2-溴代-3-苯基-丙酸(3.5g，3.0eq.)、HOBt(4.4g，6.0eq.)和DIC(3.4ml，4.0eq.)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。
步骤B：用4-羟基苯硫酚置换溴
将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0.33g，1.2meq/g)置于20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入4-羟基苯硫酚(250mg，5.0eq.)、碘化钠(297mg，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.18ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺树脂(110mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(0.73ml)和苯磺酸(36mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺树脂(110mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入mCPBA(132mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺
将步骤B制备的2-(4-羟基苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺树脂(110mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，84％；1H NMR(DMSO d-6)δ10.41(brs，1H)，7.95(brs，1H)，7.30-7.15(m，5H)，7.10(dd，2H)，6.75(dd，2H)，3.53(q，1H)，3.05(dd，1H)，2.79(dd，1H)。
采用适当的原料并根据实施例125的步骤，合成实施例126-130的异羟肟酸化合物。
实施例126
2-(4-羟基苯亚磺酰基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。于215nm处，73％。
实施例127
2-(4-羟基苯磺酰基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。于215nm处，77％。1HNMR(DMSO d-6)δ10.50(brs，1H)，7.95(brs，1H)，7.68-7.57(m，2H)，7.28-7.17(m，3H)，7.08-7.98(m，2H)，6.95-6.87(m，2H)，3.96(t，1H)，3.02(d，2H)。
实施例128
2-(4-乙酰氨基-苯硫烷基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。于215nm处，86％；1HNMR(DMSO d-6)δ10.50(brs，1H)，10.03(brs，1H)，8.13(brs，1H)，7.56-7.12(m，9H)，3.67(q，1H)，3.08(dd，1H)，2.84(dd，1H)，2.04(s，3H)。
实施例129
2-(4-乙酰氨基-苯亚磺酰基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。于215nm处，73％。
实施例130
2-(4-乙酰氨基-苯磺酰基)-N-羟基-3-苯基-丙酰胺。于215nm处，95％。
实施例131
4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯基硫烷基)-丁酸甲酯
步骤A：2-溴代-5-甲基戊二酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂1(4.5g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加入S-2-溴代-5-甲基戊二酸酯(3.87g，3.0eq.)、HOBt(4.4g，6.0eq.)和DIC(3.4ml，4.0eq.)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。
步骤B：用4-羟基苯硫酚置换溴
将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0.22g，1.2meq/g)置于20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入4-甲硫基苯硫酚(206mg，5.0eq.)、碘化钠(197mg，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.12ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯基硫烷基)-丁酸甲酯树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(0.49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯基硫烷基)-丁酸甲酯树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入mCPBA(87mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯基硫烷基)-丁酸甲酯
将步骤B制备的4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲硫烷基-苯基硫烷基)-丁酸甲酯树脂(73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，77％；LCMS(API-电喷雾)m/z 316(M+H)+。
采用适当的原料并根据实施例131的步骤，合成实施例132-139的异羟肟酸化合物。
实施例132
4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲亚磺酰基-苯基亚磺酰基)-丁酸羟基酰胺。于215nm处，79％；LCMS(API-电喷雾)m/z 348(M+H)+。
实施例133
4-羟基氨基甲酰基-4-(4-甲磺酰基-苯基磺酰基)-丁酸羟基酰胺。于215nm处，78％；LCMS(API-电喷雾)m/z 380(M+H)+。
实施例134
4-羟基氨基甲酰基-4-(4-溴代-苯硫烷基)-丁酸羟基酰胺。于215nm处，93％。
实施例135
4-羟基氨基甲酰基-4-(4-溴代-苯亚磺酰基)-丁酸羟基酰胺。于215nm处，80％。
实施例136
4-羟基氨基甲酰基-4-(4-溴代-苯磺酰基)-丁酸羟基酰胺。于215nm处，77％。
实施例137
4-羟基氨基甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯硫烷基)-丁酸羟基酰胺。于215nm处，93％。
实施例138
4-羟基氨基甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯亚磺酰基)-丁酸羟基酰胺。于215nm处，72％。
实施例139
4-羟基氨基甲酰基-4-(2-三氟甲基-苯磺酰基)-丁酸羟基酰胺。于215nm处，90％。
实施例140
2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺
步骤A：2-溴代-癸酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂1(4.5g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加入2-溴代-癸酸(4.07g，3.0eq.)、HOBt(4.4g，6.0eq.)和DIC(3.4ml，4.0eq.)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。
步骤B：用3-甲氧基-苯硫醇置换溴
将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0.22g，1.2meq/g)置于20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入3-甲氧基-苯硫醇(185mg，5.0eq.)、碘化钠(197mg，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.12ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(0.49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入mCPBA(87mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(3-甲氧基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺
将步骤B制备的2-(3-甲氧基-苯硫烷基)-癸酸羟基酰胺树脂(73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，89％。
采用适当的原料并根据实施例140的步骤，合成实施例141-145的异羟肟酸化合物。
实施例141
2-(3-甲氧基-苯亚磺酰基)癸酸羟基酰胺。于215nm处，96％。
实施例142
2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-癸酸羟基酰胺。于215nm处，96％。
实施例143
2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)癸酸羟基酰胺。于215nm处，85％；LCMS(API-电喷雾)m/z 342(M+H)+。
实施例144
2-(4-甲亚磺酰基-苯亚磺酰基)癸酸羟基酰胺。于215nm处，86％；LCMS(API-电喷雾)m/z 374(M+H)+。
实施例145
2-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)癸酸羟基酰胺。于215nm处，92％。
实施例146
3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰胺
步骤A：2-溴代-3-苄氧基-丙酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂1(4.5g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加入S-2-溴代-3-苄氧基-丙酸(4.2g，3.0eq.)、HOBt(4.4g，6.0eq.)和DIC(3.4ml，4.0eq.)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。
步骤B：用4-甲硫基苯硫酚置换溴
将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0.22g，1.2meq/g)置于20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入4-甲硫基苯硫酚(206mg，5.0eq.)、碘化钠(197mg，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.12ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰胺树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(0.49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰胺树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入mCPBA(87mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰胺
将步骤B制备的3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲硫烷基-苯硫烷基)-丙酰胺树脂(73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，76％；LCMS(API-电喷雾)m/z 350(M+H)+。
采用适当的原料并根据实施例146的步骤，合成实施例147-152的异羟肟酸化合物。
实施例147
3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲亚磺酰基-苯亚磺酰基)-丙酰胺。于215nm处，70％；LCMS(API-电喷雾)m/z 382(M+H)+。
实施例148
3-苄氧基-N-羟基-2-(4-甲磺酰基-苯磺酰基)丙酰胺。于215nm处，63％；LCMS(API-电喷雾)m/z 414(M+H)+。
实施例149
3-苄氧基-N-羟基-2-(2-氯代-苄基硫烷基)-丙酰胺。于215nm处，90％。
实施例150
3-苄氧基-N-羟基-2-(2-氯代-苄基亚磺酰基)-丙酰胺。于215nm处，70％。
实施例151
3-苄氧基-N-羟基-2-(2-氯代-苄基磺酰基)-丙酰胺。于215nm处，72％。
实施例152
2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺
步骤A：2-溴代-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂1(4.5g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加入S-2-溴代-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酸(3.55g，3.0eq.)、HOBt(4.4g，6.0eq.)和DIC(3.4ml，4.0eq.)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。
步骤B：用2-溴代苯硫酚置换溴
将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0.22g，1.2meq/g)置于20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入2-溴代苯硫酚(249mg，5.0eq.)、碘化钠(197mg，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.12ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(0.49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入mCPBA(87mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺
将步骤B制备的2-(2-溴代-苯硫烷基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺树脂(73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，86％。
采用适当的原料并根据实施例152的步骤，合成实施例153-154的异羟肟酸化合物。
实施例1532-(4-溴代-苯亚磺酰基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺。于215nm处，69％。
实施例1542-(4-氯代-苯磺酰基)-N-羟基-3-(3H-咪唑-4-基)-丙酰胺。
实施例155
2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺
步骤A：2-溴代-5-胍基-戊酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂1(4.5g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(40ml)中。加入S-2-溴代-5-胍基-戊酸(3.85g，3.0eq.)、HOBt(4.4g，6.0eq)和DIC(3.4ml，4.0eq.)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。
步骤B：用3-氟代苯硫酚置换溴
将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0.22g，1.2meq/g)置于20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(2ml)中。加入3-氟代苯硫酚(169mg，5.0eq.)、碘化钠(197mg，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.12ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(0.49ml)和苯磺酸(24mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺树脂(73mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.5ml)中，加入mCPBA(87mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺
将步骤B制备的2-(3-氟代苯硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺树脂(73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，93％。
采用适当的原料并根据实施例155的步骤，合成实施例156-159的异羟肟酸化合物。
实施例156
2-(3-氟代苯亚磺酰基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺。于220nm处，80％；LCMS(API-电喷雾)m/z 317(M+H)+。
实施例1572-(2-溴代硫烷基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺。于220nm处，92％；1H NMR(DMSO d-6)δ10.90(brs，2H)，10.41(brs，1H)，7.95(brs，1H)，7.66-7.14(m，5H)，3.72(q，1H)，3.13(q，2H)，1.90-1.66(m，2H)，1.58-1.43(2H)。
实施例158
2-(2-溴代亚磺酰基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺。于220nm处，79％；LCMS(API-电喷雾)m/z 379(M+H)+。
实施例159
2-(2-溴代磺酰基)-5-胍基-戊酸羟基酰胺。1H NMR(DMSO d-6)δ8.03-7.45(m，5H)，4.52(q，1H)，3.16(q，2H)，2.07-1.90(m，2H)，1.66-1.59(2H)。
实施例160
2-(2，5-二氯代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺
步骤A：2-溴代-辛酸与羟胺树脂的偶合
将4-O-甲基羟胺-苯氧基甲基-共聚(苯乙烯-1％-二乙烯基苯)-树脂1(10.0g，1.2meq/g)置于肽合成容器内并悬浮于二甲基甲酰胺(80ml)中。加入2-溴代-辛酸(8.4g，3.0eq.)、HOBt(8.8g，6.0eq.)和DIC(7.2ml，4.0eq.)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇2-16小时。过滤该反应物并用二甲基甲酰胺(3×20ml)洗涤。取出树脂样品并进行Kaiser测试。如果测试显示存在游离胺(树脂变蓝)，那么则重复上述偶合反应，否则用DCM(3×20ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤树脂。于室温下、真空中干燥所述树脂。
步骤B：用2，5-二氯苯硫酚置换溴
将步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(0.45g，1.2meq/g)置于20ml闪烁瓶内并悬浮于四氢呋喃(6ml)中。加入2，5-二氯苯硫酚(483mg，5.0eq.)、碘化钠(404mg，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，0.24ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时。将反应混合物倾至具有聚丙烯滤板的聚丙烯针筒中，过滤并用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×2ml)、DMF(2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(2，5-二氯苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(150mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(1.0ml)和苯磺酸(50mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(2，5-二氯苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(150mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中，加入mCPBA(180mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(2，5-二氯苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺
将步骤B制备的2-(2，5-二氯苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(73mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。于215nm处，92％；1H NMR(DMSO d-6)δ10.96(brs，1H)，9.26(brs，1H)，7.93-7.76(m，3H)，4.07(q，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.78-1.64(m，1H)，1.32-1.09(m，8H)，0.81(t，3H)。
采用适当的原料并根据实施例160的步骤，合成实施例161-167的异羟肟酸化合物。
实施例161
2-(2，5-二氯苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，96％。
实施例162
2-(3-甲氧基苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，86％；LCMS(API-电喷雾)m/z 298(M+H)+。
实施例163
2-(3-甲氧基苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，96％。
实施例164
2-(3-甲氧基苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，83％。
实施例165
2-(3，4-二甲氧基苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，87％；LCMS(API-电喷雾)m/z 328(M+H)+。
实施例166
2-(3，4-二甲氧基苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，90％。
实施例167
2-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，87％。
采用适当的原料并根据实施例160的步骤，合成实施例168-198的异羟肟酸化合物。将粗品产物溶解于DMSO∶甲醇(1∶1，2ml)中，在下述条件下经反相HPLC纯化：
柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm颗粒大小(YMC，Inc.Wilmington，North Carolina)
溶剂梯度 时间 水 乙腈
0.0 95 5
25min 5 95
流速：15ml/min.
实施例168
2-(2-苯并咪唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，81％；LCMS(API-电喷雾)m/z 308(M+H)+。
实施例169
2-(2-苯并噁唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，72％；LCMS(API-电喷雾)m/z 309(M+H)+。
实施例170
2-(2-苯并噻唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，72％；LCMS(API-电喷雾)m/z 325(M+H)+。
实施例171
2-(2-吡啶-2-硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，76％；LCMS(API-电喷雾)m/z 269(M+H)+。
实施例172
2-(4-苯基-噻唑-2-硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，97％；LCMS(API-电喷雾)m/z 336(M+H)+。
实施例173
2-(2-吡啶-2-基-乙基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，84％；LCMS(API-电喷雾)m/z 297(M+H)+。
实施例174
2-(2-苯基-5H-四唑-5-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，67％；LCMS(API-电喷雾)m/z 338(M+H)+。
实施例175
2-(2-吡嗪-2-基-乙基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，98％；LCMS(API-电喷雾)m/z 298(M+H)+。
实施例176
2-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，66％；LCMS(API-电喷雾)m/z 274(M+H)+。
实施例177
2-(2-苯并咪唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，81％。
实施例178
2-(2-吡啶-2-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，76％。
实施例179
2-(4-苯基-噻唑-2-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，78％。
实施例180
2-(2-吡嗪-2-基-乙基亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，96％；LCMS(API-电喷雾)m/z 314(M+H)+。
实施例181
2-(3-氧基-1H-苯并噻唑-2-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，63％；LCMS(API-电喷雾)m/z 356(M+H)+。
实施例182
2-(4-苯基-噻唑-2-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，70％；LCMS(API-电喷雾)m/z 383(M+H)+。
实施例183
2-[2-(1-氧基-吡啶-2-基)-乙磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，77％；LCMS(API-电喷雾)m/z 345(M+H)+。
实施例184
3-(1-羟基氨基甲酰基-庚硫烷基)-苯甲酸羟基酰胺。于220nm处，100％；LCMS(API-电喷雾)m/z 312(M+H)+。
实施例185
3-[4-(1-羟基氧基甲酰基-庚基硫烷基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。于220nm处，90％；LCMS(API-电喷雾)m/z 340(M+H)+。
实施例186
2-(噻唑-2-基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，75％；LCMS(API-电喷雾)m/z 275(M+H)+。
实施例187
2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，98％；LCMS(API-电喷雾)m/z 304(M+H)+。
实施例188
3-(1-羟基氨基甲酰基-庚基亚磺酰基)-苯甲酸羟基酰胺。于220nm处，84％；LCMS(API-电喷雾)m/z 328(M+H)+。
实施例189
3-[4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基亚磺酰基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。于220nm处，78％；LCMS(API-电喷雾)m/z 356(M+H)+。
实施例190
2-(喹啉-8-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，87％；LCMS(API-电喷雾)m/z 335(M+H)+。
实施例191
2-(萘-2-基氨基甲酰基甲亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，83％；LCMS(API-电喷雾)m/z 391(M+H)+。
实施例192
3-(1-羟基氨基甲酰基-庚基磺酰基)-苯甲酸羟基酰胺。于215nm处，72％。
实施例193
3-[4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基磺酰基)-苯基]-丙酸羟基酰胺。于215nm处，67％。
实施例194
2-(1H-咪唑-2-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，95％；LCMS(API-电喷雾)m/z 290(M+H)+。
实施例195
2-(噻唑-2-基磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，91％；LCMS(API-电喷雾)m/z 307(M+H)+。
实施例196
2-(喹啉-8-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，94％；LCMS(API-电喷雾)m/z 351(M+H)+。
实施例197
2-(萘-2-基氨基甲酰基甲磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于220nm处，79％；LCMS(API-电喷雾)m/z 407(M+H)+。
实施例198
2-(2，5-二氧代-咪唑烷-4-基甲磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，97％。
实施例199
步骤A：用4-氟代苯硫酚置换溴
将实施例160步骤A制备的2-溴代异羟肟酸酯树脂(9.4g，1.2meq/g)置于肽合成容器内，并悬浮于四氢呋喃(50ml)中。加入4-氟代苯硫酚(6.6g，5.0eq.)、碘化钠(7.7g，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，4.6ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时，然后过滤并用DMF(2×30ml)、DMF∶水9∶1(2×30ml)、DMF(30ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤B：2-(4-氟苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂与苄醇的偶合
将步骤A制备的2-(4-氟苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(330mg，1.1meq/g)悬浮于二甲基甲酰胺(2.0ml)中，加入苄醇(731mg，15eq.)和氢化钠(237mg，15eq.)。将该反应物加热至80℃15小时，同时在定轨振荡器上振摇。冷却至室温后，过滤该混合物，用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×3ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的2-(4-苄氧基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(110mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(2.2ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(0.73ml)和苯磺酸(36mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(4-苄氧基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(110mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(2.2ml)中，加入mCPBA(132mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×2ml)、DMF(2×2ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(4-苄氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺
将步骤B制备的2-(4-苄氧基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(110mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。将粗品产物溶解于二甲基亚砜∶甲醇(1∶1，2ml)中，在下述条件下经反相HPLC纯化：
柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm颗粒大小(YMC，Inc.Wilmington，North Carolina)
溶剂梯度 时间 水 乙腈
0.0 95 5
25min 5 95
流速：15ml/min.
2-(4-苄氧基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％；LCMS(API-电喷雾)m/z 374(M+H)+。
采用适当的原料并根据实施例199所述步骤，合成实施例200-220的异羟肟酸化合物。
实施例200
2-(4-丁氧基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％；LCMS(API-电喷雾)m/z 374(M+H)+。
实施例201
2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，98％；LCMS(API-电喷雾)m/z 370(M+H)+。
实施例202
2-[4-(5-羟基-戊氧基)-苯基硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，65％；LCMS(API-电喷雾)m/z 370(M+H)+。
实施例203
2-[4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，95％；LCMS(API-电喷雾)m/z 403(M+H)+。
实施例204
2-(4-苄氧基-苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。
实施例205
2-(4-丁氧基-苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，98％。
实施例206
2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，98％。
实施例207
2-[4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，99％。
实施例208
2-(4-苄氧基-苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。
实施例209
2-(4-丁氧基-苯磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。
实施例210
2-[4-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，97％。
实施例211
2-[4-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。
实施例212
2-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，91％；LCMS(API-电喷雾)m/z 367(M+H)+。
实施例213
2-[4-(1-乙基-丙氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％；LCMS(API-电喷雾)m/z 354(M+H)+。
实施例214
2-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，97％；LCMS(API-电喷雾)m/z 368(M+H)+。
实施例215
2-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，96％。
实施例216
2-[4-(1-乙基-丙氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，97％。
实施例217
2-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯亚磺酰基]-辛酸酸羟基酰胺。于215nm处，97％。
实施例218
2-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，96％。
实施例219
2-[4-(1-乙基-丙氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。
实施例220
2-[4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％。
实施例221
步骤A：用4-溴代苯硫酚置换溴
将实施例160步骤A制备的2-溴代-辛酸异羟肟酸酯树脂(5.0g，1.1meq/g)置于肽合成容器内，并悬浮于四氢呋喃(60ml)中。加入4-溴代苯硫酚(5.2g，5.0eq.)、碘化钠(4.1g，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，2.5ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时，然后过滤并用DMF(2×30ml)、DMF∶水9∶1(2×30ml)、DMF(30ml)、MeOH(2×20ml)和DCM(2×20ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤B：硫化物氧化为亚砜
将步骤A制备的2-(4-溴代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(4.4g，1.1meq/g)悬浮于DCM(60ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(30ml)和苯磺酸(1.5g)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×30ml)、DMF(2×30ml)、MeOH(2×30ml)和DCM(2×30ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的2-(4-溴代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(4.4g，1.1meq/g)悬浮于DCM(60ml)中，加入mCPBA(5.2g)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×30ml)、DMF(2×30ml)、MeOH(2×30ml)和DCM(2×30ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：2-(4-溴代苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺树脂与4-氯代苯硼酸的偶合
将步骤B制备的2-(4-溴代苯亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺树脂(150mg，1.1meq/g)悬浮于二甲基甲酰胺(2.0ml)中，向该悬浮液中吹入氮气1-2分钟。加入4-氯代苯硼酸(51.6mg，2eq.)、四(三苯膦)钯(0)(19.07mg，0.1eq.)和碳酸钠(2M溶液，0.825ml，10eq.)。将该反应物加热至80℃8小时，同时在定轨振荡器上振摇。冷却至室温后，过滤该混合物，用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×3ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：从树脂上裂解2-(4’-氯代-联苯基-4-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺
将步骤D制备的2-(4’-氯代-联苯基-4-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺树脂(150mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。将粗品产物溶解于二甲基亚砜∶甲醇(1∶1，2ml)中，在下述条件下经反相HPLC纯化：
柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm颗粒大小(YMC，Inc.Wilmington，North Carolina)
溶剂梯度 时间 水 乙腈
0.0 95 5
25min 5 95
流速：15ml/min.
2-(4’-氯代-联苯基-4-亚磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，96％；LCMS(API-电喷雾)m/z 394(M+H)+。
采用适当的原料并根据实施例221所述步骤，合成实施例222-224的异羟肟酸化合物。
实施例222
2-[4-(5-氯代-苯硫-2-基)-苯亚磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，100％；LCMS(API-电喷雾)m/z 400(M+H)+。
实施例223
2-(4’-氯代-联苯基-4-磺酰基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，94％；LCMS(API-电喷雾)m/z 410(M+H)+。
实施例224
2-[4-(5-氯代-苯硫-2-基)-苯磺酰基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，85％；LCMS(API-电喷雾)m/z 416(M+H)+。
实施例225
步骤A：2-(4-溴代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂与N-(3-氨基丙基)-吗啉的偶合
将实施例199步骤A制备的2-(4-溴代苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(100mg，1.1meq/g)悬浮于二氧六环(2.0ml)中，向该悬浮液中吹入氮气1-2分钟。加入N-(3-氨基丙基)-吗啉(346mg，20eq.)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(22mg，0.2eq.)、(S)-(-)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘((S)-BINAP，60mg，0.8eq.)和叔丁醇钠(207mg，18eq.)。将该反应物加热至80℃8小时，同时在定轨振荡器上振摇。冷却至室温后，过滤该混合物，用DMF(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×3ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤B：从树脂上裂解2-[4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-苯基硫烷基]-辛酸羟基酰胺
将步骤A制备的2-[4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-苯基硫烷基]-辛酸羟基酰胺树脂(100mg，1.1meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。将粗品产物溶解于二甲基亚砜∶甲醇(1∶1，2ml)中，在下述条件下经反相HPLC纯化：
柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm颗粒大小(YMC，Inc.Wilmington，North Carolina)
溶剂梯度 时间 水 乙腈
0.0 95 5
25min 5 95
流速：15ml/min.
2-[4-(3-吗啉-4-基-丙氨基)-苯基硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，88％；LCMS(API-电喷雾)m/z 410(M+H)+。
采用适当的原料并根据该实施例的步骤，合成实施例226-231的异羟肟酸化合物。
实施例226
2-[4-(联苯-4-基氨基)-苯基硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，95％；LCMS(API-电喷雾)m/z 435(M+H)+。
实施例227
2-[4-(吡啶-4-基氨基)-苯基硫烷基]-辛酸羟基酰胺。于215nm处，97％；LCMS(API-电喷雾)m/z 360(M+H)+。
实施例228
2-(4-环戊基氨基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，77％；LCMS(API-电喷雾)m/z 351(M+H)+。
实施例229
2-(4-甲氨基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，99％；LCMS(API-电喷雾)m/z 297(M+H)+。
实施例230
2-(4-哌啶-1-基-苯基硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，72％；LCMS(API-电喷雾)m/z 351(M+H)+。
实施例231
2-(4-哌嗪-1-基-苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺。于215nm处，74％；LCMS(API-电喷雾)m/z 352(M+H)+。
实施例232
步骤A：用4-羟基苯硫酚置换溴
将实施例160步骤A制备的2-溴代-辛酸异羟肟酸酯树脂(15.0g，1.1meq/g)置于肽合成容器内，悬浮于四氢呋喃(120ml)中。加入4-羟基苯硫酚(11.3g，5.0eq.)、碘化钠(13.5g，5.0eq.)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU，8.1ml，3.0eq.)。于室温下，将该反应物振摇12-16小时，然后过滤并用DMF(2×60ml)、DMF∶水9∶1(2×60ml)、DMF(60ml)、MeOH(2×60ml)和DCM(2×60ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤B：2-(4-羟基苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂与苯磺酰氯的偶合
将步骤A制备的2-(4-羟基苯硫烷基)-辛酸羟基酰胺树脂(240mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(3.0ml)中。加入苯磺酰氯(225mg，5eq.)和三乙胺(0.06ml，2eq.)。于室温下将该反应物在定轨振荡器上振摇8小时，然后过滤并用DME(2×2ml)、DMF∶水9∶1(2×3ml)、MeOH(2×2ml)和DCM(2×2ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤C：硫化物氧化为亚砜
将步骤B制备的苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-苯基酯树脂(80mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(3ml)中，加入70％氢过氧化叔丁基(1ml)和苯磺酸(23mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×3ml)、DMF(2×3ml)、MeOH(2×3ml)和DCM(2×3ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤D：硫化物氧化为砜
将步骤B制备的苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-苯基酯树脂(80mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(3ml)中，加入mCPBA(84mg)。于室温下，在定轨振荡器上将该反应混合物振摇12-24小时。过滤该反应物，用DCM(2×3ml)、DMF(2×3ml)、MeOH(2×3ml)和DCM(2×3ml)洗涤。于室温下、真空中干燥该树脂。
步骤E：裂解苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-苯基酯树脂
将步骤B制备的苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-苯基酯树脂(80mg，1.2meq/g)悬浮于DCM(1.0ml)中，加入TFA(1.0ml)。于室温下将该反应物振摇1小时。过滤该反应物，用DCM(2×1ml)洗涤树脂。合并滤液和洗涤液，在Savant SpeedVac Plus上浓缩至干。加入甲醇(1ml)，浓缩该混合物。将粗品产物溶解于二甲基亚砜∶甲醇(1∶1，2ml)中，在下述条件下经反相HPLC纯化：
柱：ODS-A，20mm×50mm，5μm颗粒大小(YMC，Inc.Wilmington，North Carolina)
溶剂梯度 时间 水 乙腈
0.0 95 5
25min 5 95
流速：15ml/min.
苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-苯基酯。于215nm处，91％；LCMS(API-电喷雾)m/z 424(M+H)+。
采用适当的原料并根据实施例232所述步骤，合成实施例233-240的异羟肟酸化合物。
实施例233
2，5-二氯代-噻吩-3-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-羟基酰胺。于215nm处，98％；LCMS(API-电喷雾)m/z 498(M+H)+。
实施例234
乙磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基硫烷基)-羟基酰胺。于215nm处，72％；LCMS(API-电喷雾)m/z 376(M+H)+。
实施例235
5-氯代-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基亚磺酰基)-羟基酰胺。于215nm处，99％；LCMS(API-电喷雾)m/z 492(M+H)+。
实施例236
2，5-二氯代-噻吩-3-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基亚磺酰基)-羟基酰胺。于215nm处，96％；LCMS(API-电喷雾)m/z 514(M+H)+。
实施例237
5-吡啶-2-基-噻吩-2-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基亚磺酰基)-羟基酰胺。于215nm处，96％；LCMS(API-电喷雾)m/z 523(M+H)+。
实施例238
2-硝基-苯磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基磺酰基)-羟基酰胺。于215nm处，97％；LCMS(API-电喷雾)m/z 501(M+H)+。
实施例239
3-溴代-2-氯代-噻吩-2-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基磺酰基)-羟基酰胺。于215nm处，97％；LCMS(API-电喷雾)m/z 576(M+H)+。
实施例240
苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酸4-(1-羟基氨基甲酰基-庚基磺酰基)-羟基酰胺。于215nm处，83％；LCMS(API-电喷雾)m/z 514(M+H)+。
实施例241
1-苄基-4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
向在圆底烧瓶中的搅拌的4-甲氧基苯硫醇(2.8g，20mmol)和无水碳酸钾(10g，过量)的无水丙酮(100ml)溶液中加α-溴代乙基乙酸酯(3.3g，20mmol)，在充分搅拌、回流下将该反应混合物加热8小时。然后冷却该反应混合物，滤除钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物，用水和0.5N NaOH溶液洗涤。再用水充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离得到为淡黄色油状物的(4-甲氧基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯。产量4.4g，100％；MS：227(M+H)。
向搅拌的(4-甲氧基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(4.4g，20mmol)、无水碳酸钾(10g，过量)的无水丙酮(100ml)溶液中加入苄基溴(3.5g，20mmol)，回流4小时。然后过滤该反应混合物，浓缩，用氯仿萃取残留物。用水充分洗涤，干燥并浓缩。根据实施例83所述方法通过用间-氯代过苯甲酸氧化将所得的粗品产物转化为(4-苄氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯。低熔点固体。产量6.6g，97％；MS：335(M+1)。
向在圆底烧瓶中的搅拌的双-(2-氯-乙基)-苄胺盐酸盐(6.6g，24.7mmol)、18-冠-6(500mg)和无水碳酸钾(30g，过量)的无水丙酮(250ml)溶液中加入(4-苄氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(8.01g，24mmol)，在充分搅拌、回流下将该反应混合物加热16小时。然后冷却该反应混合物，滤除钾盐，浓缩该反应混合物。用氯仿萃取残留物，用水洗涤。再用水充分洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。深棕色反应混合物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱，分离得到为棕色油状物的产物4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯。产量6.5g，55％；MS：494(M+H)。
将4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸乙酯(5.0g，10.1mmol)溶解于甲醇/四氢呋喃(1∶1，200ml)中，于室温下搅拌72小时。此后浓缩反应混合物，将产物溶解于水(200ml)中用浓HCl中和。中和后将反应混合物浓缩至干。向固体中加入冰冷的水(100ml)并过滤。于50℃干燥产物4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸，将其不经进一步纯化用于下一步骤。无色固体。MP：66-68℃；产量4.3g，91％；MS：466(M+H)。采用4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸(4.65g，10.0mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.1g为无色固体的4-(4-苄氧基-苯磺酰基)-1-苄基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率21％；mp 89℃；MS：481.1 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.27(m，3H)，2.76-2.79(m，2H)，3.43(m，4H)，4.30(s，2H)，7.14-7.17(d，2H)，7.50-7.73(m，5H)，9.37(s，1H)，10.53(s，1H)，11.18(s，1H)。
实施例242
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟
基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用二乙醇胺(15.0g，150)和4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基氯(5.9g，20mmol)作为原料，制备2-[(2-羟基-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺。产量5.5g，85％；棕色半固体；MS：323(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，采用2-[(2-羟基-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺(3.22g，10mmol)作为原料，制备双-(2-氯-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺。产量4.0g，92％；棕色半固体；MS：361.1(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(6.0g，20mmol)和双-(2-氯-乙基)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-胺(8.6g，20mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产量8.0g，68％；棕色油状物；MS：587.7(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯(5.8g，10mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量4.8g，86％；海绵状棕色固体；mp 98℃，MS：559.6(M+H)+。
采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸(5.5g，10mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到2.4g为淡黄色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率41％；mp 155℃(HCl)；MS：574(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.9(t，3H)，1.1-1.8(m，6H)，1.9.(m，4H)，2.3(m，4H)，2.8(m，6H)，3.2-3.6(m，8H)，4.2(m，2H)，6.9-7.8(m，8H)，9.1(s，1H)，10.8(bs，1H)。
实施例243
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟
基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用二乙醇胺(15.0g，150)和3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基氯(5.9g，20mmol)作为原料，制备双-(2-羟基-乙基)-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-胺。产量6.2g，95％；棕色半固体；MS：325(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，采用双-(2-羟基-乙基)-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-胺(3.24g，10mmol)作为原料，制备双-(2-氯-乙基)-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-胺。产量4.0g，92％；棕色半固体；MS：363.1(M+H)+。
根据实施例83所述通用方法，采用4-(丁氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6.0g，20mmol)和双-(2-氯-乙基)-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-胺(8.6g，20mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产量8.5g，72％；棕色油状物；MS：589.7(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇3∶1和10N氢氧化钠(40ml)中的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸乙酯(5.8g，10mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量4.8g，85％；海绵状棕色固体；mp 98℃，MS：561.6(M+H)+。
采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸(5.6g，10mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到4.02g为淡黄色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率62％；mp 123℃；MS：576(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.9(t，3H)，1.4(m，2H)，1.8(t，2H)，2.3-4.7(m，24H)，7.0-7.8(m，8H)，9.1(s，1H)，10.8(bs，1H)。
实施例244
1-甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(3g，10mmol)和甲基-双-(2-氯-乙基)-胺(2.2g，11.6mmol)作为原料，制备1-甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量4.0g，98％；低熔点棕色固体；MS：384(M+H)+。
采用溶解于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(35ml)中的1-甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(7.6g，20mmol)作为原料，制备1-甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量6.0g，84％；白色固体；mp 195℃，MS：356.4(M+H)+。
采用1-甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(4.0g，11.2mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到3.9g为黄色粉末的1-甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率85％；mp 118℃；MS：371(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.9(t，3H)，1.45(q，2H)，1.8(q，2H)，2.1(s，3H)，2.3(d，J＝11.4Hz，2H)，2.5-3.7(m，8H)，4.1(t，2H)，7.16(d，2H)，7.67(d，2H)。
实施例245
1-乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(3g，10mmol)和乙基-双-(2-氯-乙基)-胺(2.2g，10.6mmol)作为原料，制备1-乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量3.5g，88％；低熔点棕色固体；MS：398(M+H)+。
采用溶解于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(35ml)中的1-乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(7.94g，20mmol)作为原料，制备1-乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量6.5g，88％；白色固体；mp 162℃，MS：370(M+H)+。
采用1-乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(3.7g，10mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到3.2g为黄色粉末的1-乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率76％；mp 98℃；MS：385(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.9(t，3H)，1.2(t，3H)，1.46(q，2H)，1.9(q，2H)，2.3(d，J＝11.4Hz，2H)，2.5-3.6(m，10H)，4.1(t，2H)，7.16(d，2H)，7.67(d，2H)。
实施例246
1-正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用4-(丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(3g，10mmol)和正丁基-双-(2-氯-乙基)-胺(2.0g，10.1mmol)作为原料，制备1-正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量3.8g，89％；低熔点棕色固体；MS：426(M+H)+。
采用溶解于甲醇(300ml)和10N氢氧化钠(35ml)中的1-正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(8.5g，20mmol)作为原料，制备1-正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量7.5g，88％；白色固体；mp 182℃，MS：398(M+H)+。
采用1-正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(3.9g，10mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.8g为黄色粉末的1-正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率40％；mp121℃；MS：413(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.9-1.0(m，6H)，1.2-1.8(m，8H)，2.2-2.8(m，8H)，3.0-3.6(m，4H)，4.2(t，2H)，7.16(d，2H)，7.67(d，2H)，9.3(bs，1H)，10.3(bs，1H)，11.1(bs，1H)。
实施例247
[4-(4-氯-苯氧基)-苯基硫烷基]-乙酸乙酯
将4-溴代氯代苯(1.92g，10mmol)、(4-羟基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(2.12g，10mmol)、氢化钠(460mg，10mmol)和氯化铜(II)(500mg)在无水吡啶(50ml)中回流12小时。用冰冷的水小心地将上述反应混合物骤冷并用浓盐酸酸化。用氯仿萃取产物，用水充分洗涤，干燥并浓缩。将产物用硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱。产量2.5g(77％)；无色低熔点固体；MS：323(M+H)+。也可以如实施例83所述，用4-(4-氯-苯氧基)-苯硫醇和溴代乙酸乙酯制备标题化合物。
实施例248
[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯
根据实施例83所述的通用方法，采用[4-(4-氯-苯氧基)-苯基硫烷基]-乙酸乙酯(3.23g，10mmol)和过硫酸氢钾制剂(10g)为原料，制备[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯。产量3.5g，99％；油；MS：356EI(M+H)+。
实施例249
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-甲基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯(2.0g，5.6mmol)和盐酸氮芥(Aldrich)(1.9g，10mmol)作为原料，制备[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯。产量2g，81％；棕色油状物；MS：438(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(100ml)中的[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(4.3g，10mmol)作为原料，制备4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-甲基-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3.5g，86％；白色固体；mp185℃，MS：410(M+H)+。
采用4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-甲基-哌啶-4-甲酸(1.0g，2.4mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到460mg为盐酸盐、白色粉末的4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-甲基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率41％；mp 52℃；MS：426(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.3(s，3H)，2.2-2.9(m，6H)，3.5(bd，2H)，7.2-7.9(m，8H)，8.1(s，1H)，11.0(bs，1H)。
实施例250
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-乙基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯(4g，11.3mmol)和乙基-双-(2-氯-乙基)-胺(2.32g，16.9mmol)作为原料，制备4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-乙基-哌啶-4-甲酸乙酯。产量3.36g，66％；棕色油状物；MS：452.0(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-乙基-哌啶-4-甲酸乙酯(3.02g，6.7mmol)作为原料，制备4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-乙基-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量185g，65％；白色固体；mp 184℃，MS：423.9(M+H)+。
采用4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-乙基-哌啶-4-甲酸(1.75g，4.14mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到650mg为盐酸盐、白色粉末的4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-1-乙基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率33％；mp 158℃；MS：438.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.78(t，J＝7.23Hz，3H)，2.23-2.27(m，2H)，2.51-2.73(m，4H)，3.04(m，2H)，3.81(d，J＝24Hz，2H)，7.16-7.27(m，4H)，7.50-7.57(m，2H)，7.76(d，J＝7Hz，2H)，9.34(s，1H)，9.85(s，1H)。
实施例251
1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯(6g，18.3mmol)和丁基-双-(2-氯-乙基)-胺(5.2g，22mmol)作为原料，制备1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产量3.3g，38％；黄色油状物；MS：480(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(25ml)中的1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(3.3g，6.9mmol)作为原料，制备1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量2.08g，67％；白色固体；mp201℃，MS：451.9(M+H)+。
采用1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(2g，4.43mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到630mg为盐酸盐、白色固体的1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率31％；mp 212℃；MS：466.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.87(t，J＝7.3Hz，3H)，1.32(m，2H)，1.60(m，2H)，2.21(m，2H)，2.50(m，2H)，2.70(q，2H)，3.00(m，2H)，3.57(d，2H)，7.16-7.26(m，4H)，7.49-7.56(m，2H)，7.77(d，J＝9Hz，2H)，9.34(s，1H)，10.13(s，1H)。
实施例252
1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯(6g，16.9mmol)和双-(2-氯-乙基)-苄基胺(6.44g，24mmol)作为原料，制备1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产量2.21g，25％；黄色油状物；MS：513.9(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(2.11g，4.1mmol)作为原料，制备1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1.11g，56％；白色固体；mp201℃，MS：485.9(M+H)+。
采用1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(1g，2.06mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到430mg为盐酸盐、灰白色固体的1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率39％；mp 90.4℃；MS：500.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.18-2.30(m，2H)，2.73-2.81(m，4H)，3.36(d，2H)，4.28(d，J＝4.5Hz，2H)，7.15-7.25(m，4H)，7.43-7.48(m，3H)，7.51-7.56(m，4H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，9.53(s，1H)，10.47(s，1H)。
实施例253
[4-(3-甲基-丁氧基)-苯基硫烷基]-乙酸乙酯
向(4-羟基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(2.12g，10mmol)、碳酸钾(无水，10g)和1-溴-3-甲基丁烷(3g，过量)搅拌的溶液中加入沸腾的丙酮。将上述反应混合物回流24小时并冷却至室温。将反应混合物过滤并浓缩。所得残留物经氯仿萃取；用水充分洗涤并浓缩。所得粗品不经纯化用于下一步反应。产量2.7g(94％)；MS：(M+H)+283。
实施例254
[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯
根据实施例83所述的通用方法，采用[4-(3-甲基-丁氧基)-苯基硫烷基]-乙酸乙酯(2.8g，10mmol)和过硫酸氢钾制剂(10g)为原料，制备[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯。产量3.0g，99％；油状物；MS：314EI(M+H)+。
实施例255
1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯(6.2g，20mmol)和双-(2-氯-乙基)-苄基胺(6.44g，24mmol)作为原料，制备1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产量8g，84％；黄色油状物；MS：474(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(4.7g，10mmol)作为原料，制备1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3g，67％；白色固体；mp182℃，MS：446(M+H)+。
采用1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(2.2g，5mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.82g为盐酸盐、灰白色固体的1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率73％；mp 106℃；MS：498(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.8(d，6H)，1.5(m，1H)，1.6-2.0(m；6H)，2.73-2.81(m，4H)，3.5(d，2H)，4.28(d，J＝4.5Hz，2H)，7.15-7.25(m，4H)，7.43-7.48(m，3H)，7.51-7.56(m，4H)，7.74(d，J＝9Hz，2H)，9.53(s，1H)，10.47(s，1H)。
实施例256
1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯(6.2g，20mmol)和丁基-双-(2-氯-乙基)-胺(5.2g，22mmol)作为原料，制备1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产量7g，79％；黄色油状物；MS：440(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(4.4g，10mmol)作为原料，制备1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量3.2g，77％；白色固体；mp 188℃，MS：412(M+H)+。
采用1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(2.0g，5mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.6g为盐酸盐、灰白色固体的1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率69％；mp 201℃；MS：464(M+H)+。
实施例257
[4-(2-乙基-丁氧基)-苯基硫烷基]-乙酸乙酯
向(4-羟基-苯基硫烷基)-乙酸乙酯(2.12g，10mmol)、碳酸钾(无水，10g)和1-溴-2-乙基丁烷(3g，过量)搅拌的溶液中加入沸腾的丙酮。将上述反应混合物回流24小时并冷却至室温。将反应混合物过滤并浓缩。所得残留物经氯仿萃取；用水充分洗涤并浓缩。所得粗品不经纯化用于下一步反应。产量2.8g(94％)；MS：(M+H)+297。
实施例258
[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯
根据实施例83所述的通用方法，采用[4-(2-乙基-丁氧基)-苯基硫烷基]-乙酸乙酯(2.96g，10mmol)和过硫酸氢钾制剂(10g)为原料，制备[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯。产量3.1g，99％；油状物；MS：329EI(M+H)+。
实施例259
1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯(6.4g，20mmol)和双-(2-氯-乙基)-苄基胺(6.44g，24mmol)作为原料，制备1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯。产量8g，82％；黄色油状物；MS：488(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸乙酯(4.8g，10mmol)作为原料，制备1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量4g，87％；半固体；MS：460(M+H)+。
采用1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸(2.2g，5mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.02g为盐酸盐、灰白色固体的1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率40％；mp 114℃；MS：512(M+H)+。
实施例260
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(20g，77.5mmol)和双-(2-氯-乙基)-(3-甲氧基-苄基)-胺(34g，116mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量9.53g，25％；棕色油状物；MS：490.2(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(15ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(2.61g，5.34mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1g，41％；棕色固体；mp 175℃；MS：462.0(M+H)+。
采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(900mg，1.95mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到200mg为盐酸盐、棕色粉末的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率20％；mp 137℃；MS：477.0(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.96(t，J＝7.11Hz，3H)，1.48(m，2H)，1.73(m，2H)，2.27(m，2H)，2.47(m，2H)，2.78(m，2H)，3.35(m，2H)，3.77(s，2H)，4.08(t，J＝6.3Hz，3H)，4.32(s，2H)，7.03(t，2H)，7.15(m，3H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝9Hz，2H)，9.36(s，1H)，10.22(s，1H)。
实施例261
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯硫-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
在四钯(0)存在下、于沸腾的甲苯中，采用1-(4-溴-苄基)-4-(甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(3g，6.05mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)-噻吩(6.8g，18.14mmol)作为原料；制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯硫-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量1.58g，52％；棕色固体；mp 130℃；MS：500(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯硫-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.3g，2.61mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯硫-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量950mg，77％；棕色固体；mp 235℃，MS：471.8(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯硫-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸(920mg，1.95mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到510mg为盐酸盐、棕色固体的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-苯硫-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率50％；mp 166℃；MS：486.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.12-2.21(m，2H)，2.50(m，2H)，2.78(m，2H)，3.39(m，2H)，3.87(s，3H)，4.29(d，2H)，7.17(m，3H)，7.54-7.75(m，8H)，9.36(s，1H)，10.07(s，1H)。
实施例262
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例261所述的通用方法，采用1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸乙酯(4.65g，9.38mmol)和2-(三丁基甲锡烷基)-吡啶(12.08g，32.8mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量2.79g，60％；棕色油状物；MS：495.1(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(3∶1 150ml)和10N氢氧化钠(10ml)中的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(1.83g，3.7mmol)作为原料，制备4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1.38g，80％；灰白色固体；mp 217℃，MS：466.9(M+H)+。
采用4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸(1.32g，2.83mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到480mg为盐酸盐、白色粉末的4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率33％；mp 214℃；MS：482.0(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.30(m，2H)，2.80(m，2H)，3.42(d，J＝12.5Hz，2H)，3.75(m，2H)；3.88(s，3H)，4.36(s，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，7.59-7.74(m，4H)，7.84-7.95(m，3H)，8.55(d，J＝8.1Hz，1H)，8.79(s，1H)，9.14(s，1H)，10.68(s，1H)，11.17(s，1H)。
实施例263
1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。采用(4-丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(13.2g，44mmol)和(3，4-二氯苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(14.3g，mmol)作为原料。产量14.1g，60％；白色固体，MP 86℃；MS：527.9(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(100∶50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3，4-二氯-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(14.0g，26.5mmol)作为原料，制备1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量7.87g，60％；灰白色固体；mp 239℃，MS：501.9(M+H)+。
采用1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸(7.7g，15.5mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到4.05g为盐酸盐、白色固体的1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率48％；mp 256.8℃；MS：514.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.94(t，3H)，1.38-1.48(q，2H)，1.68-1.75(q，2H)，2.27(m，4H)，2.72(m，2H)，4.10(t，2h)，4.24(s，2H)，7.12-7.15(d，J＝8.9，2H)，7.51-7.53(d，J＝8.1，1H)，7.63-7.65(d，J＝8.8，2H)，7.72-7.75(d，J＝9.9，2H)，7.87(s，1H)，9.36(s，1H)，10.5(s，1H)，11.2(s，1H)。
实施例264
[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]乙酸乙酯(13.97g，37mmol)和4-(4-氯-苄氧基)-双-(2-氯-乙基)-胺(8.7g，45mmol)作为原料，制备[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯。产量10.9g，65％；棕色油状物；MS；451.9(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(75∶75ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(10.7g，24mmol)作为原料，制备[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量4.9g，50％；灰白色固体；MS：426.2(M+H)+。
采用[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸(4.9g，12mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.2g为盐酸盐、灰白色固体的[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率24％；mp 117.8℃；MS：438.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.2(m，2H)，2.49(m，4H)，2.5(s，3H)，2.6(m，2H)，5.2(s，2H)，7.25-7.23(d，t＝8.7，2H)，7.5(d，t＝2.7，4H)，7.68-7.71(d，t＝9.6，2H)，9.33(s，1H)，10.11(s，1H)。
实施例265
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(10.1g，34mmol)和1-(3-苯氧基-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(18g，50mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量8.9，49％；棕色油状物；MS：552.1(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(75∶50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(10.7g，24mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量5.0g，76％；灰白色固体；MS：524.3(M+H)+。
采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸(5.9g，11mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到0.39g为盐酸盐、褐色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率11％；mp 92.5℃；MS：539.1(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.93-0.97(t，J＝3.6，3H)，1.49(m，2H)，1.73(m，2H)，2.51(m，4H)，4.09(t，2H)，4.29(bs，2H)，7.06-7.10(d，J＝12，2H)，7.13-7.15(m，3H)，7.39-7.42(d，2H)，7.63-7.66(d，2H)，9.50(s，1H)，9.98(s，1H)。
实施例266
[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用[1-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-乙酸乙酯(5.47g，15mmol)和1-(4-甲基-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(5.23g，18mmol)作为原料，制备[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量8.0g，96％；棕色油状物；MS：542.0(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(50∶50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(7.9g，124mmol)作为原料，制备[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量4.6g，61％；灰白色固体，mp 204℃；MS：514.2(M+H)+。
采用[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸(4.2g，8mol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到1.3g为盐酸盐、黄色固体的[4-(4-氯-苄氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率24％；mp 172℃；MS：528.9(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ
实施例267
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(5.47g，15mmol)和1-(4-甲基-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(15.3g，51mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量10.1g，57％；白色固体，MP 93℃；MS：474.1(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(50∶50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(10.0g，22mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量7.2g，72％；灰白色固体，mp 244℃；MS：446.3(M+H)+。
采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸(6.6g，1.5mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到2.06g为盐酸盐、黄色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率28％；mp 137℃；MS：461.3(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.91-0.964(t，J＝7.3，3H)，1.41(m，2H)，1.70(m，4H)，1.79(t，s，3H)，2.52(m，2H)，2.76(m，2H)，3.33(bd，2H)，4.10(t，2H)，4.22(d，2H)，7.12-7.14(d，J＝8.7，2H)，7.25-7.28(d，J＝8.1，2H)，7.42-7.45(d，J＝7.8，2H)，7.63-7.65(d，J＝8.7，2H)，10.31(s，1H)，10.75(bs，1H)。
实施例268
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-羟基酰胺甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)乙酸乙酯(5.29g，17.6mmol)和1-(4-氰基-苄基)-双-(2-氯-乙基)-胺(6.19g，21mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯。产量6.8g，80％；褐色油状物；MS：485.0(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(75∶50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸乙酯(10.0g，124mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量.7g，11％；灰白色固体；MS：456.0(M+H)+。
采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基苄基)-哌啶-4-甲酸(.600g，1.2mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到.21g为盐酸盐、灰白色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率34％；mp 241.6℃；MS：472.0(M+H)+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ.915-.964(t，J＝7.2，3H)，1.51(q，2H)，1.75(q，2H)，2.27(m，2H)，2.49(m，4H)，4.11-4.19(t，2H)，4.37(s，1H)，7.12-7.15(d，J＝8.7，2H)，7.63-7.66(d，J＝9，2H)，7.72-7.74(d，J＝7.8，2H)，9.36(s，1H)，10.23(s，1H)，11.16(s，1H)。
实施例269
4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺
根据实施例83所述通用方法，采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-乙酸乙酯(6.0g，20.0mmol)和吡啶-4-基甲基-双-(2-氯-乙基)-胺(4.89g，21mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯。产量4.5g，48％；棕色油状物；MS：461.0(M+H)+。
采用溶解于THF∶甲醇(75∶50ml)和10N氢氧化钠(20ml)中的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯(3.0g，6.5mmol)作为原料，制备4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸。根据实施例83所述处理产生的反应混合物。产量1.2g，42％；灰白色固体；MS：433.0(M+H)+。
采用4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸(0.864mg，2.0mmol)作为原料并根据实施例83所述方法，分离得到600mg为盐酸盐、灰白色固体的4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。产率67％；mp 118℃；MS：447.9(M+H)+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：d 0.94(t，3H)，1.11(t，1H)，1.23(t，1H)，1.44(m，1H)，1.73(m，1H)，2.34(m，2H)，2.78(m，2H)，3.10(m，2H)，3.38(m，2H)，4.08(t，2H)，4.42(br s，2H)，7.13(d，2H)，7.64(d，2H)，7.94(d，2H)，8.82(d，2H)，11.2(nr s，2H)，11.4(br s，1H)。
参考文献：
1.Rickter，L.S.；Desai，M.C.Tetrahedron Letters，1997，38，321-322。
根据下列方法测试本发明化合物的生物活性。
体外明胶酶测定
该测定是基于明胶酶对硫肽底物((Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4-甲基-戊酰基)-Leu-Gly-OEt)，得自Bachem Bioscience)的裂解，从而释放可以与DTNB((5，5’-二硫代-双(2-硝基-苯甲酸))产生颜色反应的底物产物。根据颜色增加速率测定所述酶活性。
所述硫肽底物用100％DMSO配制成20mM的新鲜储备液，将DTNB溶解于100％DMSO中配制成100mM储备液并于室温下于暗处储存。使用前将所述底物和DTNB一起用底物缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，5mM氯化钙)稀释为1mM。用测定缓冲液(50mM HEPES，pH7.5，5mM氯化钙，0.02％Brij)将人嗜中性粒细胞明胶酶B稀释至终浓度为0.15nM。
将测定缓冲液、酶、DTNB/底物(终浓度为500μM)和溶媒或抑制剂加至96孔板(总反应体积为200μl)，在读板仪上于405nm处分光光度监测颜色增加5分钟。
以OD405增加作图并计算所得直线的斜率，斜率代表反应速率。
证实该反应速率为线性(r2＞0.85)。计算对照速率的均值(x±sem)，并根据Dunnett氏多项比较检验比较与药物处理组速率的统计学显著性(p＜0.05)。用多个药物剂量得到剂量反应关系，根据线性回归(IPRED，HTB)估计95％CI的IC50值。
参考文献：Weingarten，H和Feder，J.，“Spectrophotometric Assayfor Vertebrate Collegenase”，
Anal.Biochem.，147：437-440，(1985)。
体外胶原酶测定
该测定是基于胶原酶对肽底物((Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2)，得自Peptide International，Inc.)的裂解，从而产生荧光NMa基团，用荧光计对该基团进行定量。Dnp猝灭完整的底物中NMa的荧光。该测定在含有重组人成纤维细胞胶原酶(截短，mw＝18,828，WAR Radnor)的HCBC测定缓冲液(50mM HEPES，pH7.0，5mM钙离子，0.02％Brij，0.5％半胱氨酸)中进行。将所述底物溶解于甲醇中并以1mM等份冷冻储存。将胶原酶在缓冲液中以25μm等份冷冻储存。进行测定时，将所述底物溶解于HCBC缓冲液中至终浓度为10μM而胶原酶的终浓度为5nM。将待测化合物溶解于甲醇、DMSO或HCBC中。用HCBC稀释甲醇和DMSO至＜1.0％。将所述化合物加至含有酶的96孔板中，并加入底物启动反应。
读取反应10分钟(于340nm激发，于444nm发射)，将荧光随时间的增加以直线作图。计算代表反应速率的该直线的斜率。
证实该反应速率为线性(r2＞0.85)。计算对照速率的均值(x±sem)，并根据Dunnett氏多项比较检验比较与药物处理组速率的统计学显著性(p＜0.05)。用多个药物剂量得到剂量-反应关系，根据线性回归(IPRED，HTB)估计95％CI的IC50值。
参考文献：Bickett，D.M.等在“A High Throughput FluorogenicSubstrate for Interstitial Collagenase(MMP-1)and Gelatinase(MMP-9)”，Anal.Biochem.212：58-64，(1993)。
测定TACE抑制的方法
在96孔黑色微量滴定板的各孔中加入含有下列物质的溶液：10μl TACE(得自Immunex)(终浓度为1μg/mL)、70μl Tris缓冲液(pH7.4并含有终浓度为10mM的10％的甘油)和10μl受试化合物的DMSO溶液(终浓度为1μM，DMSO浓度＜1％)，于室温下将滴定板温育10分钟。向各孔中加入荧光肽基底物(终浓度为100μM)同时在摇动器摇动5秒启动反应。
读取反应10分钟(于340nm激发，于420nm发射)，将荧光随时间增加以直线作图。计算代表反应速率的该直线的斜率。
证实该反应速率为线性(r2＞0.85)。计算对照速率的均值(x±sem)，并根据Dunnett氏多项比较检验比较与药物处理组速率的统计学显著性(p＜0.05)。用多个药物剂量得到剂量反应关系，根据线性回归估计95％CI的IC50值。
在下列表中给出这些标准实验测试方法获得的结果。
IC50(nM或在1μM或10μM(*)时的抑制％)
实施例 MMP1 MMP9 MMP13 TACE
1 NT 559.6 193.3 31.62％
2 NT 10.50％ 0％ 403
3 NT 308.9 169.4 27.43％
4 371 22.20％ 17.10％ 21％
5 NT 7.7 4.7 25％
6 267 21.4 15.6 40.43％
7 844 72.9 42.1 33％
8 NT 346 307.9 47％
9 313 107 NT 20.30％
10 8％ 128 64 54.75％
11 18.80％ 2925 319 942
12 100 10.8 11 15.50％
13 239 11 14 626
14 158 23 8 17.18％
15 285 17 4 137
16 325 9 24 180
17 238.6 8.9 1.4 41.00％
18 540 18.9 11.5 29.2％
19 446 95.8 4.8 33.1％
20 423 14.6 18.7 31％
21 318 13.2 15.3 39％
22 219 3.2 2.5 30％
23 593 7.9 4.0 40.6％
24 413 20.9 31.3 47.5
25 262 26.7 8.0 NT
26 304.6 6.3 3.2 34.6
27 629 106 30.1 NT
28 761 3.1 2.0 30.6％
29 297 4.3 3.6 41％
30 397 8.1 5.7 25.2％
31 162 15.2 5.7 688
32 13.7 3.7 1.0 NT
33 318 53.9 18.4 23.9％
34 519.8 34.7 26.1 28.1％
35 455.8 233.6 48.2 44.9
36 622 83.8 20.7 826
37 9％ 31.6％ 14.3％ 87
38 48.3％ 1.7％ 5.8％ 55.1％
39 29.4％ 35.2％ 26.6％ 69.4
40 583 197 14 160
41 100 10.8 11 15.50％
42 262 50.9 6.2 36.5
43 66.1％ 34.7％ 55.5％ 46.6％
44 47.1％ 36.9％ 39.5％ 14.9％
实施例 MMP1 MMP9 MMP13 TACE
45 49％ 48.6％ 36.7％ 20.4％
46 78.9％ 79.12％ 84.7％ 1.4％
47 17.1％ 12.9％ 7.12％ 3.3％
48 99.1％ 79.1％ 85.4％ 51.1％
49 10.1％ 23.7％ 54.6％ NT
50 51.1 58.4 10.6 NT
51 178.1 10.4 13.1 48.14％
52 139.3 7.9 9.1 NT
53 647.9 27.80％ 188 52.57％
54 110 66 21 55.10％
55 303 10 7 21.70％
56 299 16 12 65％
57 258 332 191 16.57％
58 211 35 39 7.70％
59 30.20％ 447 141 24.86％
60 NT 184 NT 23.60％
61 258 38 22 17.21％
62 522 174 43 669
63 156 9 3 203
64 40.90％ 25.60％ 36.70％ 29.70％
65 1000 63 13 42.21％
66 1600 131 226 42.33％
67 364 2.3 43.7 690
68 297 29 27 522
69 574.5 120.2 90 41.32％
70 1139 88.80％ 127 764
71 1000 63 13 42.21％
72 117 11 1 51.64％
73 300 141 12 20.17％
74 138.1 9.2 4.3 47.86％
75 672.3 83.4 32.7 23.77％
76 805 NT 500 NT
77 205.5 NT 170 NT
78 262 560 34 24.58％
79 25 0.54 0.4 805
80 22.1％ 26％ 63.6％ 191
81a 2036 230.9 43.9 27.1
81b 3765 154 15.7 228
82 237.6 19.4 5.1 34.5％
83 492 10.2 2.0 229
84 519 8.8 2.0 213
85 450 5.8 1.5 115
86 494 16.8 1.5 222
87 368 5.0 1.6 170.7
88 1329 12.8 3.1 610
实施例 MMP1 MMP9 MMP13 TACE
89 1389 38.6 7.0 49％
90 598 10.3 2.2 71.9
91 1929 13.3 10.8 503
92 59.6％ 649 148 9.7
93 56.3％ 452 38 15.8％
94 2640 138 28.6 22.9
95 3681 364 33.1 25.4％
96 4437 374 33.8 18.1
97 5109 484 43.7 20.20％
98 2383 3.8 1.2 154
99 656 16.2 2.4 250
100 4729 19.1 5.3 39.5％
101 642 12.3 2.1 197
102 662 33.7 1.9 53％
103 1306 45.1 8.8 470
104 2610 3.1 1.4 208
105 1214 44.2 4.1 50.2％
106 3788 5.1 0.9 631
107 629 26.8 2.5 293
108 2896 5.4 1.7 270
109 393 2.7 2.5 386
241 48.2％* 2.7 15.8 277
242 1950 2 1.3 581
243 2181 1.9 1.5 506
244 3417 9.8 1.5 594
245 7062 43.4 2.2 51.95％*
246 50.30％* 28.3 2.4 880
249 1412 2 1.6 270
250 1717 1.6 0.8 413
251 1067 0.8 0.9 301
252 801 1.1 0.9 278
255 2558 3.6 1.5 565
256 10000 7.2 2.9 43.01％*
259 3160 14.3 5.3 39％*
260 1495 2.9 1.3 272
261 513 10.9 2.7 273
262 422 6.1 2.3 298
263 3669 20.3 5.2 57.70％*
264 4293 2.9 3.1 182
265 1944 9.3 7.8 1037
266 4746 6 5.7 421
267 3620 5.4 2.3 508
268 2292 2.8 1.1 278
269 2071 2.2 1.4 296
固相合成制备的化合物数据：实施例110-240
实施例序号 MMP1 MMP9 MMP13 MMP13 TACE
在0.2μM时 在0.2μM时 在1mM时
的抑制％ 的抑制％ 的抑制％
(HTS) (manual)
110 75 17.6
111 10 40.4
112 50 33.7
113 0 13.1
114 0 0
115 0 0
116 0 9.1
117 7 8.1
118 24 16.7
119 0 7.8
120 31 19.9
121 0 6.1
122 0 3.1
123 0 2.5
124 0 0
125 5 2.3
126 25 10.4
127 47 29.2
128 1.9mM 213nM 91 255nM 19.31
129 90 32.77
130 28 27.9
131 71 20.73
132 71 20.76
133 53 22.04
134 25 -9.31
135 79 42.67
136 89 42.69
137 83 13.35
138 20 5.284
139 8 28.05
140 29 -4.22
141 32 11.76
142 69 54.27
143 53 43.9
144 38 19.7
145 45 2.5
146 68 7.317
147 73 11.95
148 15 43.46
149 13 4.408
150 54 1.818
151 6 5.927
152 9 10.03
153 12 11.8
154 89 13.14
155 31 18.62
156 23 -2.09
实施例序号 MMP1 MMP9 MMP13 MMP13 TACE
在0.2μM时 在0.2μM时 在1mM时
的抑制％ 的抑制％ 的抑制％
(HTS) (manual)
157 19 13.7
158 33 -7.48
159 49 5.852
160 14 -3.57
161 0 12.7
162 13 0
163 84 9.515
164 74 62.69
165 71 73.7
166 9 4.16
167 27 8.961
168 21 3.688
实施例序号 MMP13 MMP13 MMP13 TACE TACE
在36nM时 在0.36mM 在3.6mM IC50nM 在1mM时
的抑制％ 时的抑制％ 时的抑制％ 的抑制％
(HTS) (HTS) (HTS)
169 28 40 72 41.7
170 32 49 90 25.5
171 31 38 48 16.6
172 34 32 42 29.4
173 18 46 56 25.5
174 10 19 40 27.7
175 16 20 37 32.9
176 6 5 16 26.6
177 5 1 9 38.5
178 -10 74 39 26
179 12 32 60 42.7
180 14 19 45 34.4
181 6 35 62 15.7
182 -9 -8 7 28.6
183 -6 12 70 34.6
184 16 24 44 24.8
185 9 0 23 7.21
186 -14 -4 35 19.5
187 -14 -12 20 85.5
188 -27 -24 4 16.2
189 -30 -18 -9 14.
190 -35 -28 -13 38.3
191 -45 -3 22 2.9
192 -32 5 61 33.2
193 -32 -15 56 14.9
194 -17 -8 5 5.4
195 -9 -2 10 27.0
196 -18 1 11 35.7
197 -33 -26 -3 17.8
198 -39 -7 15 17.1
199 -10 -7 30 -1.0
实施例序号 MMP13 MMP13 MMP13 TACE TACE
在36nM时 在0.36mM 在3.6mM IC50nM 在1mM时
的抑制％ 时的抑制％ 时的抑制％ 的抑制％
(HTS) (HTS) (HTS)
200 37.9
201 50.9
202 10.6
203 32.8
204 7.75
205 84.0
206 89.8
207 -6.3
208 67.7
209 31.2
210 52.2
211 20.7
212 56.0
213 -17.5
214 11.03
215 895 60.12
216 2.49
217 55.1
218 380 68.7
219 7.3
220 256 53.1
221 146 98.9
222 212 89.3
223 226 107.3
224 -404 75.0
225 96.6 114.3
226 28 22 28 2.2
227 15 -16 22 7.3
228 37 28 65 6.8
229 29 17 33 34.4
230 29 31 26 700 72.1
231 23 13 5 41.6
232 30 17 42 20.8
233 33 29 46 19.8
234 26 28 40 18.4
235 59 70 70 48.3
236 44 44 64 35
237 55 65 72 38.2
238 22 11 24 930 54.4
239 54 74 83 45.9
240 48 51 46 40.3
药用组合物
可以以纯品或与药用载体一起将本发明的化合物给予需要患者。所述药用载体可以为固体或液体。
适用的固体载体包括一种或多种物质，它们也可以作为矫味剂、润滑剂、助溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压片助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包囊物质。当为散剂时，所述载体为细分的固体，可以将其与细分的活性物质混合。为片剂时，可以将所述活性物质与具有需要的压片性质的载体以适当比例混合并压制为所需的形状和大小。散剂和片剂最好含有最高达99％的活性组分。适当的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可以用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。可以将本发明的活性组分溶解于或悬浮于药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体也可以含有其它适当的药用添加剂如助溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。经口和胃肠外给药的液体载体的适当实例包括水(特别可含有上述添加剂如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如二元醇)和它们的衍生物、以及油(如分馏椰子油和花生油)。胃肠外给药时，所述载体也可以为油酯如油酸乙酯和十四酸异丙酯。无菌液体载体可以用于胃肠外给药的无菌液体形式的组合物中。
无菌溶液或悬浮液液体药用组合物可以经如肌内、腹膜内或皮下注射应用。无菌溶液也可以经静脉给药。经口给药可以为液体或固体组合物形式。
本发明的化合物可以以常规栓剂形式经直肠给药。鼻内或气管内吸入或吹入给药时，可以将本发明的化合物配制为水溶液或部分水溶液，然后以气雾剂形式应用。本发明的化合物也可以通过采用含有所述活性化合物和载体的经皮贴剂形式透皮给药，所述载体对所述活性化合物而言为惰性的，对皮肤为非毒性的，并且可以使该药物经皮肤系统吸收进入血流。该载体可以呈多种形式，如霜剂和膏剂、糊剂、凝胶剂和闭合装置(occlusive device)。霜剂和膏剂可以为粘性液体或半固体水包油或油包水型乳剂。由分散于含有所述活性组分的石油或亲水石油中的吸收性散剂组成的糊剂也是适用的。可以采用各种闭合装置将所述活性组分释放于血流中，闭合装置如覆盖含有活性组分储库(有或无载体)或含有活性组分的基质的半透膜。其它闭合装置由文献可知。
用于治疗患有涉及MMP和TACE的疾病或病症的具体患者的剂量必须由主治医师决定。所包括的变量包括疾病的严重程度和该患者的体型大小、年龄以及反应类型。治疗一般由低于化合物最佳剂量的小剂量开始。此后逐渐增加剂量至在这些因素下获得最佳效果为止。经口、胃肠外、鼻内或气管内给药的准确剂量由主管医师根据所治疗的具体患者和标准医疗原则来决定。
药用组合物最好为单位剂型，如片剂或胶囊剂。当为这些形式时，可以将所述组合物再分为含有适当量的活性组分的单位剂量；所述单位剂型可以为包装的组合物，如包装的散剂、含有液体的管制瓶、安瓿、预填充的注射器或小药囊。所述单位剂型可以为如胶囊剂或片剂本身，或者为适当数目的此类组合物的包装形式。
Claims (42)
1.式1化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的6-10个碳原子的芳基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的3-8个碳原子的环烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环；
或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有1或2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元杂芳基，并且可以由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
A为-S-、-SO-或SO2-；
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成含有O、S或N-R7并任选具有1或2个双键的5-7元杂环；
R4为氢，
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-6个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的苯基或萘基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的C3-C8环烷基或双环烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环；
R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C1-C6烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；COOH、COOC1-C6烷基、COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双环杂环，其中C1-C6烷基为直链或支链，杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；
R6为H、任选由OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n芳基，其中n为0、1或2；或CO杂芳基，其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；
R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；COO-C1-C6烷基、COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO-C1-C6烷基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基，其中芳基为由1或2个独立选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单或双环杂芳基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
7-16个碳原子的芳基烷基，其中芳基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
杂芳基烷基，其中烷基含有1-6个碳原子，杂芳基含有1或2个选自O、S或N的杂原子并任选由1或2个独立选自R5的基团所取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中环烷基或双环烷基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子并由1或2个独立选自R5的基团任选取代的饱和或不饱和单或双环杂环；
或R8R9N-C1-C6烷氧基芳基-C1-C6烷基，其中R8和R9独立选自C1-C6烷基，或者R8和R9与介于二者之间的氮一起形成任选含有氧原子的5-7元饱和杂环，其中所述芳基为苯基或萘基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的6-10个碳原子的芳基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的3-8个碳原子的环烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环；
或杂芳基-(CH2)0-6-，其中所述杂芳基为具有1或2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元基团，并且可以由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
A为-S-、-SO-或SO2-；
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成含有O、S或N-R7并任选具有1或2个双键的5-7元杂环；
R4为氢，
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-6个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的苯基或萘基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的C3-C8环烷基或双环烷基；
R5为H、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C1-C6烷氧基芳基、C1-C6烷氧基杂芳基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n芳基，其中n为0、1或2；COOH、COO-C1-C6烷基、COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；或含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环，其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个独立选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；R6为H、任选由OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6全氟烷基、S(O)n烷基或芳基，其中n为0、1或2；或CO杂芳基；其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；COO烷基、COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2烷基、CONHSO2芳基、芳基、杂芳基，其中C1-C6烷基为直链或支链，杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或N-R7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
7-16个碳原子的芳基烷基，其中芳基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
杂芳基烷基，其中烷基含有1-6个碳原子，杂芳基含有1或2个选自O、S或N的杂原子并任选由1或2个独立选自R5的基团所取代；
13-18个碳原子的联苯基烷基，其中联苯基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
8-16个碳原子的芳基链烯基，其中芳基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基，其中环烷基或双环烷基由1或2个独立选自R5的基团任选取代；
含有一个选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子并由1或2个独立选自R5的基团任选取代的饱和或不饱和单或双环杂环；
R8R9N-C1-C6烷氧基芳基-C1-C6烷基，其中R8和R9独立选自C1-C6烷基，或者R8和R9与介于二者之间的氮一起形成任选含有氧原子的5-7元饱和杂环，其中芳基为苯基或萘基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为苯基、萘基、1-18个碳原子的烷基或杂芳基如吡啶基、噻吩基、咪唑基或呋喃基，任选由C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、杂芳基氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、卤素所取代；或S(O)n-C1-C6烷基C1-C6烷氧基芳基或C1-C6烷氧基杂芳基；
A为-S-、-SO-或-SO2-；
R2和R3与其所连接的碳原子一起形成含有O、S或N-R7并任选具有1或2个双键的5-7元杂环；
R4为氢，
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-6个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的苯基或萘基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的C3-C8环烷基或双环烷基；
R5为H、C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12炔基、F、Cl、Br、I、CN、CHO、C1-C6烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、C3-C6链烯基氧基、C3-C6炔基氧基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-C1-C6烷基、S(O)n芳基，其中n为0、1或2；COOH、COOC1-C6烷基、COO芳基、CONR6R6、CONHOH、NR6R6、NH2、OH、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基；含有一个选自O、S或NR7的杂原子的饱和或不饱和5-10元单或双杂环，其中C1-C6烷基为直链或支链，杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；
R6为H、任选由OH取代的C1-C18烷基；C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C1-C6全氟烷基、S(O)n烷基或芳基，其中n为0、1或2；或CO杂芳基；其中杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或NR7的杂原子的5-10元单或双环杂芳基，并且芳基为由1或2个选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；R7为C7-C11芳酰基、C2-C6链烷酰基、C1-C12全氟烷基、S(O)n-烷基、S(O)n-芳基，其中n为0、1或2；COO烷基、COO芳基、CONHR6、CONR6R6、CONHOH、SO2NR6R6、SO2CF3、SO2NH杂芳基、SO2NHCO芳基、CONHSO2烷基、CONHSO2芳基、芳基或杂芳基；其中芳基为由1或2个独立选自卤素、氰基、氨基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的基团任选取代的苯基或萘基；杂芳基为含有1-3个独立选自O、S或N-C1-C6烷基的杂原子的5-10元单或双环杂芳基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的1-18个碳原子的烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个双键的3-18个碳原子的链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的具有1-3个三键的3-18个碳原子的炔基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的7-16个碳原子的芳基烷基；
杂芳基烷基，其中烷基含有1-6个碳原子，杂芳基含有1或2个选自O、S或N的杂原子并任选由1或2个独立选自R5的基团所取代；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的13-18个碳原子的联苯基烷基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的8-16个碳原子的芳基链烯基；
由1或2个独立选自R5的基团任选取代的4-12个碳原子的环烷基烷基或双环烷基烷基；
含有一个选自O、S或NR-C1-C6烷基的杂原子并由1或2个独立选自R5的基团任选取代的饱和或不饱和单或双环杂环；
R8R9N-C1-C6烷氧基芳基-C1-C6烷基，其中R8和R9独立选自C1-C6烷基，或者R8和R9与介于二者之间的氮一起形成任选含有氧原子的5-7元饱和杂环，其中芳基为苯基或萘基。
4.权利要求1的化合物，它为1-苄基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物，它为4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物，它为1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物，它为4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物，它为4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-萘-2-基-甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，它为1-联苯基-4-基甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，它为4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲基-丁-2-烯基)哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1的化合物，它为1-(4-溴-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1的化合物，它为4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，它为1-苄基-4-(4-苄基氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，它为4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1的化合物，它为4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-[3-(2-吗啉基-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物，它为1-甲基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1的化合物，它为1-乙基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
18.权利要求1的化合物，它为1-正丁基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
19.权利要求1的化合物，它为4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]1-甲基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
20.权利要求1的化合物，它为4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]1-乙基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
21.权利要求1的化合物，它为1-丁基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
22.权利要求1的化合物，它为1-苄基-4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
23.权利要求1的化合物，它为1-苄基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
24.权利要求1的化合物，它为1-丁基-4-[4-(3-甲基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
25.权利要求1的化合物，它为1-苄基-4-[4-(2-乙基-丁氧基)-苯磺酰基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
26.权利要求1的化合物，它为4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
27.权利要求1的化合物，它为4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-噻吩-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
28.权利要求1的化合物，它为4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-吡啶-2-基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
29.权利要求1的化合物，它为1-(3，4-二氯苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
30.权利要求1的化合物，它为[4-(4-氯-苄基氧基)-苯磺酰基]-1-甲基哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
31.权利要求1的化合物，它为4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
32.权利要求1的化合物，它为[4-(4-氯-苄基氧基)-苯磺酰基]-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
33.权利要求1的化合物，它为4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲基苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
34.权利要求1的化合物，它为4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-氰基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
35.权利要求1的化合物，它为4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-甲酸羟基酰胺或其药学上可接受的盐。
36.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-叔丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-丁基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-环辛基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-乙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-异丙基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-甲基-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-苄基-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-(4-氟-苄基)-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
1-(4-氟-苄基)-4-(4-丁氧基-苯磺酰基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(3-苯氧基-丙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺，
4-(4-正丁氧基-苯磺酰基)-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-甲酸羟基酰胺和
4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基]-哌啶-4-甲酸羟基酰胺。
37.权利要求1-36中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制哺乳动物由基质金属蛋白酶介导的病理改变的药物中的用途。
38.权利要求37的用途，其中所述病理改变为动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑形成、由动脉粥样硬化斑破裂导致的冠状动脉血栓形成的减少、再狭窄、MMP-介导的骨质减少、中枢神经系统炎性疾病、皮肤老化、血管发生、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、异常伤口愈合、骨疾病、蛋白尿、主动脉瘤疾病、创伤性关节损伤引起的变性性软骨丢失、神经系统脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜的早期破裂、炎症性肠病或牙周疾病。
39.权利要求37的用途，其中所述病理改变为年龄相关的黄斑变性、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病、早产儿视网膜病、眼部炎症、圆锥形角膜、Sjogren氏综合征、近视、眼部肿瘤、眼部血管生成/新血管生成和角膜移植排斥。
40.权利要求1-36中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制哺乳动物由TNF-α转换酶介导的病理改变的用途。
41.权利要求40的用途，其中所述病理改变为类风湿性关节炎、移植排斥反应、恶病质、厌食、炎症、发烧、胰岛素抗性、脓毒性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎性疾病、炎症性肠病或HIV感染。
42.药用组合物，它含有药用载体和治疗有效量的权利要求1-36中任何一项的基质金属蛋白酶或TNF-α转换酶抑制化合物或其药学上可接受的盐。
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