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CN1305454A - 作为cgmp－磷酸二酯酶抑制剂的邻氨基苯甲酸衍生物 - Google Patents

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CN1305454A
CN1305454A CN99807287A CN99807287A CN1305454A CN 1305454 A CN1305454 A CN 1305454A CN 99807287 A CN99807287 A CN 99807287A CN 99807287 A CN99807287 A CN 99807287A CN 1305454 A CN1305454 A CN 1305454A
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benzyl
nitrobenzamide
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benzamide
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奥照夫
泽田弘造
黑田昭雄
井上隆幸
茅切奈津子
泽田由纪
水谷刚
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

式(Ⅰ)化合物,其中R1为氢原子或卤原子;R2为吸电子基团;R3为氢原子、羟基、低级烷氧基、环烷基、取代的或未取代的芳基,或取代的或未取代的不饱和杂环基;A为低级亚烷基;R4为低级烷氧基、取代的或未取代的、饱和的或不饱和的杂环、取代的或未取代的氨基、－CH2－R5、－CR6R7R8,其中R6和R7各自独立为羧基、保护的羧基、取代的或未取代的氨基甲酰基,或取代的或未取代的低级烷基,或R6和R7与它们连接的碳原子一起可形成取代的或未取代的饱和碳环、或取代的或未取代的不饱和碳环,R8为氢原子、低级烷氧基或取代的或未取代的低级烷基;前提是:当R4为－CR6R7R8时其中R6和R7各自独立为取代的或未取代的低级烷基,及R8为氢原子或低级烷基,或当R4为－CH2－R5时,R3应为氢原子、羟基或环烷基。

Description

作为CGMP-磷酸二酯酶抑制剂的邻氨基苯甲酸衍生物
技术领域
本发明涉及具有药理学活性的新的邻氨基苯甲酸衍生物、其制备方法、含有它们的药用组合物及其作为药物的用途。
背景技术
已知衍生自鸟苷-5＇-三磷酸的环状鸟苷-3＇,5＇-一磷酸(此后称为cGMP)具有平滑肌松弛活性，且还已知环状鸟苷-3＇,5＇-一磷酸磷酸二酯酶(此后称为cGMP-PDE)可催化cGMP向鸟苷-5＇-一磷酸的降解过程。具有cGMP-PDE抑制活性的化合物公开于欧洲专利申请公布号579,496、534,443、526,004、636,626；美国专利号3,819,631、5,294,612、5,488,055；国际专利申请公布号93/07,124、94/19,351、95/18,097、96/32,379；日本专利申请公布号05-222,000、07-330,777等。
发明公开
本发明涉及新的邻氨基苯甲酸衍生物，它们具有例如抑制cGMP-PDE的药理活性，本发明还涉及其制备方法、含有它们的药用组合物及其用途。
因此，本发明的一个目的是提供新的邻氨基苯甲酸衍生物，它们具有抑制cGNP-PDE的活性。
本发明的另一个目的是提供制备邻氨基苯甲酸衍生物的方法。
本发明的又一个目的是提供含有作为活性组分的邻氨基苯甲酸衍生物的药用组合物。
本发明的再一个目的是提供邻氨基苯甲酸衍生物对治疗或预防各种疾病的用途。
本发明的新的邻氨基苯甲酸衍生物及其前药和其盐可由下式(Ⅰ)表示：
Figure A9980728700151
其中R1为氢原子或卤原子；R2为吸电子基团；R3为氢原子、羟基、低级烷氧基、环烷基、取代的或未取代的芳基，或由低级烷基任选取代的不饱和杂环基；A为低级亚烷基；R4为低级烷氧基，取代的或未取代的、饱和的或不饱和的杂环基，由卤代(低级)烷基或低级烷基任选取代的氨基，基团-CH2-R5，其中R5为环烷基或不饱和的杂环基，或基团-CR6R7R8，其中
R6和R7各自独立为羧基、
保护的羧基、
由低级烷基任选取代的氨基甲酰基或
由一个或多个选自下列的取代基任选取代的低级烷基：卤原子、
羟基、氰基、叠氮基、低级烷氧基、低级烷硫基、保护的羧基、
低级烷磺酰基、酰氧基、低级烷磺酰基氧基、芳基、可由氰基
取代的芳氧基、可由低级烷基取代的不饱和杂环基、可由低级
烷基、氰基和/或卤素取代的胍基、可由低级烷基和/或氰基取代
的异硫脲基，及由酰基、保护的羧基、低级烷磺酰基、低级烷
磺酰基氧基或芳氧基羰基取代的氨基，或
R6和R7与R6和R7连接的碳原子一起可形成取代的或未取代的饱和碳环基，或由羧基任选取代的不饱和碳环基，
R8为氢原子、低级烷氧基，或由羟基或低级烷氧基任选取代的
低级烷基；前提是：当R4为基团-CR6R7R8其中
R6为由卤素任选取代的低级烷基，
R7为由卤素任选取代的低级烷基，
及R8为氢原子或低级烷基，或当R4为基团-CH2-R5其中R5与如上定义相同，R3应为氢原子、羟基或环烷基。
式(Ⅰ)化合物可含有一个或多个不对称中心，因此，它们可作为对映体或非对映异构体存在。
式(Ⅰ)化合物也可以以互变异构体的形式存在，本发明既包括混合物也包括分开的单个互变异构体。
还应注意到，提供光、酸、碱或其它因素的作用，可发生化合物(Ⅰ)的异构化或重排，因所述异构化或重排所获得的化合物也包括在本发明范围内。
式(Ⅰ)化合物及其盐可以为溶剂化物的形式，它也包括在本发明范围内。所述溶剂化物最好包括水合物和乙醇化物。
适合于生物学研究的式(Ⅰ)化合物的放射标记的衍生物也包括在本发明范围内。
根据本发明，通过下列方法可以制备目标化合物(Ⅰ)或其盐。
方法1方法2
Figure A9980728700172
方法3在上式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7和A与上述的这些定义相同。一些原料是新的并可通过下列方法制备。
方法A方法B
Figure A9980728700182
方法C
Figure A9980728700183
方法D
Figure A9980728700184
在上式中，R1、R2、R3、R4、R6、R7和A与上述的这些定义相同，R为氢原子或低级烷基。
在本说明书上文以及下文的描述中，包括在本发明范围内的各种定义的合适的例子和说明在下文中给予详细的解释。
除非另有说明，术语“低级”意指具有1-6个碳原子的基团。
合适地，在术语卤代(低级)烷基、低级烷磺酰基、低级烷磺酰基氧基、低级烷氧基、低级烷硫基、羟基(低级)烷基、芳(低级)烷基、芳(低级)烷氧基和芳(低级)烷氧基羰基中的低级烷基和低级烷基部分可包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等，更适合为1-4个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
合适地，低级链烯基的实例包括具有2-6个碳原子的直链或支链基团，例如乙烯基、丙烯基(即烯丙基或1-丙烯基)、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
合适地，在低级亚烷基二氧基中的低级亚烷基和低级亚烷基部分可包括具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基，例如亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、2-甲基三亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或其它，更适合为1-3个碳原子的亚烷基。
合适地，在术语酰氧基中的酰基和酰基部分的实例包括脂族酰基，例如低级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、草酰基、琥珀酰基或新戊酰基)和含有芳族或杂环的酰基如芳酰基(如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯酰基或萘甲酰基)、芳(低级)链烷酰基(如苯乙酰基或苯丙酰基)、芳(低级)烷氧基羰基(如苄氧基羰基或苯基乙氧基羰基)、杂环羰基(如噻吩甲酰基或呋喃甲酰基)等。
环烷基可包括具有3-7个碳原子的基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或其它环烷基。
合适地，在术语芳(低级)烷基、芳(低级)烷氧基、芳氧基、芳氧基羰基和芳酰氧基中的芳基和芳基部分可以为具有6-12个碳原子的芳香基团。其具体实例为苯基、萘基、茚基、薁基、亚联苯基、芴基和蒽基。
饱和碳环的合适例子可以是如上文举例的那些环烷基。
不饱和碳环的合适例子可以包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、2,3-二氢-1H-茚基、苯并环己烯基等。
卤原子和卤代(低级)烷基的卤代部分的合适的实例可以是氟、氯、溴或碘。
不饱和杂环基的合适例子可包括含有至少一个选自氮、硫和氧原子的杂原子的单-或多-环基团，例如(1)含有1-4个氮原子的不饱和3-7元(优选5或6元)杂单环基，例如，吡嗒基、吡嗒啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[如4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基或2H-1,2,3-三唑基]、四唑基[如1H-四唑基或2H-四唑基]等；(2)含有氧原子的不饱和3-7元(优选5或6元)杂单环基，例如，吡喃基或呋喃基；(3)含有1-2个硫原子的不饱和3-7元(优选5或6元)杂单环基，例如，噻吩基等；(4)含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和3-7元(优选5或6元)杂单环基，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基或1,2,5-噁二唑基]等；(5)含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和3-7元(优选5或6元)杂单环基，例如，噻唑基、噻二唑基[如，1,2,4-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基或1,2,5-噻二唑基]等；(6)含有1-2个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基等；(7)含有1-2个氧原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并呋喃基等；(8)含有1-2个硫原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并[b]噻吩基等；(9)含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吩噁嗪基等；(10)含有1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基，例如，苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吩噻嗪基等；
在饱和的杂环磺酰基中的饱和的杂环基和杂环部分的合适的实例包括含有至少一个选自氮、硫和氧原子的杂原子的单环基团，例如(1)含有1-4个氮原子的饱和3-7元(优选5或6元)杂单环基[如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基]；(2)含有1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-7元(优选5或6元)杂单环基[如，吗啉基]；(3)含有1-2硫原子和1-3个氮原子的饱和3-7元(优选5或6元)杂单环基[如，噻唑烷基或硫代吗啉基]；(4)含有1-2硫原子和/或1-2个氧原子的饱和的3-7元(优选5或6元)杂单环基[如，四氢噻吩基、四氢噻喃基、1-氧代四氢噻喃基、1,1-二氧代四氢噻喃基、二氧杂环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或二氧六环基]等。
合适地，在保护的羧基基团中的羧基保护基团可包括低级烷基(如，甲基、乙基或叔丁基)、卤代(低级)烷基(如，2-碘甲基或2,2,2-三氯乙基)、芳基(低级)烷基(如，苄基、三苯甲基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苯乙基、双(甲氧基苯基)甲基、3,4-二甲氧基苄基或4-羟基-3,5-二-叔-丁基苄基)、芳基(如，苯基、萘基、甲苯基或二甲苯基)等，更适合包括低级烷基，例如甲基、乙基或叔-丁基和芳基(低级)烷基如苄基。
含有上述部分和具有取代基的各基团的具体实例如下。
作为卤代(低级)烷基，可以提及的有氟代甲基、碘代甲基、氯代甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基，2,2,2-三氯乙基等。
低级烷磺酰基为甲烷磺酰基(甲磺酰基)、乙磺酰基、丙磺酰基等。
低级烷磺酰基氧基为甲烷磺酰基氧基(甲磺酰氧基)、乙磺酰基氧基、丙磺酰基氧基等。
低级烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。
低级烷硫基为甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、异丁硫基等。
酰氧基为甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基、甲苯甲酰氧基、萘甲酰氧基、苯基乙酰氧基、噻吩酰氧基(theonyloxys)等。
羟基(低级)烷基为羟甲基、羟乙基等。
芳基(低级)烷基为苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苯乙基、三苯甲基、双(甲氧基苯基)甲基、3,4-二甲氧基苄基、4-羟基-3,5-二-叔-丁基苄基)等。
芳基(低级)烷氧基为苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-硝基苄氧基、苯乙基氧基、三苯甲基氧基、双(甲氧基苯基)甲氧基、3,4-二甲氧基苄氧基、4-羟基-3,5-二-叔-丁基苄氧基等。
低级亚烷基二氧基为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等。
芳氧基为苯氧基、萘氧基、甲苯氧基、二甲苯氧基等。
芳酰氧基为苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等。
饱和的杂环磺酰基为哌嗪磺酰基、piperizine磺酰基、吗啉磺酰基、吡咯烷磺酰基等。
式(Ⅰ)化合物的优选实施方案为由式(Ⅰ)表示的那些，其中R1为氢原子或卤原子；R2为吸电子基团；R3为氢原子、羟基、低级烷氧基、环烷基、取代的或未取代的芳基，或由低级烷基任选取代的不饱和杂环基；A为低级亚烷基；R4为低级烷氧基，取代的或未取代的、饱和的或不饱和的杂环基，由卤代(低级)烷基或低级烷基任选取代的氨基，基团-CH2-R5，其中R5为环烷基或不饱和的杂环基，或基团-CR6R7R8，其中
R6和R7各自独立为羧基、
保护的羧基、
由低级烷基任选取代的氨基甲酰基或
由一个或多个选自下列的取代基任选取代的低级烷基：卤原子、
羟基、氰基、叠氮基、低级烷氧基、低级烷硫基、保护的羧基、
低级烷磺酰基、酰氧基、低级烷磺酰基氧基、芳基、可由氰基
取代的芳氧基、可由低级烷基取代的不饱和杂环基、可由低级
烷基、氰基和/或卤素取代的胍基、可由低级烷基和/或氰基取代
的异硫脲基，及可由酰基、保护的羧基、低级烷磺酰基、低级
烷磺酰基氧基或芳氧基羰基取代的氨基，或
R6和R7与R6和R7连接的碳原子一起可形成取代的或未取代的
饱和碳环基，或
由羟基任选取代的不饱和碳环基，和R8为氢原子、低级烷氧基，或由羟基或低级烷氧基任选取代的低级烷基；前提是：当R4为基团-CR6R7R8其中
R6为由卤素任选取代的低级烷基，
R7为由卤素任选取代的低级烷基，
及R8为氢原子或低级烷基，或当R4为基团-CH2-R5其中R5与如上定义相同，R3应为氢原子、羟基或环烷基，对于R2的吸电子基团选自硝基、氰基、酰基、卤代(低级)烷基、氨磺酰基、由低级烷基任选取代的氨基甲酰基、卤原子、由保护的羧基任选取代的低级链烯基、低级烷磺酰基、由保护的羧基任选取代的饱和杂环磺酰基和不饱和杂环基，对于R3的芳基上的取代基选自低级烷基、卤代(低级)烷基、低级烷硫基、卤原子、羟基、低级亚烷基二氧基、氰基、硝基、羧基、保护的羧基、氨磺酰基、酰基、芳基、芳(低级)烷氧基、芳氧基、可由低级烷氧基或环烷基取代的低级烷氧基、可由酰基、保护的羧基或低级烷基取代的氨基，和可由低级烷基取代的氨基甲酰基，对于R4，饱和或不饱和杂环上的取代基选自氧代基、酰基、保护的羧基、低级烷磺酰基、可由保护的羧基取代的氨磺酰基、芳(低级)烷基、可由羟基或芳基取代的低级烷基、可由低级烷基取代的脲基、可由保护的羧基取代的胍基、可由保护的羧基取代的脒基，和可由低级烷基取代的氨基甲酰基，及由R6和R7结合形成的饱和碳环基上的取代基选自低级烷基、卤原子、羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、保护的羧基、氧代基、可由保护的羧基取代的脒基、可由低级烷基或芳基取代的脲基、可由保护的羧基取代的胍基、可由酰基、低级烷磺酰基或保护的羧基取代的氨基，和可由低级烷基或羟基(低级)烷基取代的氨基甲酰基；和其前药和其盐。
另一些优选的实施方案如下：式(Ⅰ)化合物，其中R1为氢原子或卤原子；R2为吸电子基团；R3为取代的或未取代的芳基；A为低级亚烷基；和R4为基团-CR6R7R8，其中
R6和R7与R6和R7连接的碳原子一起可形成取代的或未取代的
饱和碳环基；和R8为氢原子；及式(Ⅰ)化合物，其中R1为氢原子或卤原子；R2为吸电子基团；R3为取代的或未取代的芳基；A为低级亚烷基；和R4为基团-CR6R7R8，其中
R6为由羟基取代的低级烷基，
R7为可由羟基取代的低级烷基，及
R8为氢原子或为可由羟基取代的低级烷基。
进一步优选的实施方案如下：式(Ⅰ)化合物，其中R1为氢原子或卤原子；R2为硝基、氰基或卤代(低级)烷基；R3为由一个或多个选自卤素和低级烷氧基的取代基任选取代的芳基；A为低级亚烷基；和R4为基团-CR6R7R8，其中
R6和R7与R6和R7连接的碳原子一起可形成由羟基或氨基(可由
酰基取代)任选取代的饱和碳环基；和R8为氢原子；及式(Ⅰ)化合物，其中R1为氢原子或卤原子；R2为硝基、氰基或卤代(低级)烷基；R3为由一个或多个选自卤素和低级烷氧基的取代基任选取代的芳基；A为低级亚烷基；和R4为基团-CR6R7R8，其中
R6为由羟基取代的低级烷基，
R7为可由羟基取代的低级烷基，及
R8为氢原子或为可由羟基取代的低级烷基。
根据本发明，它包括式(Ⅰ)化合物的盐。所述盐可以是常规的、无毒的、药学上可接受的盐，例如，与下列物质所成的盐：碱金属(如钠或钾)和碱土金属(如钙或镁)、铵、有机碱(如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺或二苄基亚乙二胺)、有机酸(如乙酸、苯甲酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸)、无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸)和氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸或谷氨酸)等。
制备本发明的原料和目标化合物(Ⅰ)的方法在下文中进行详尽的解释。方法1
化合物(Ⅰ)或其盐可通过使化合物(Ⅱ)或其盐与化合物(Ⅲ)或其盐反应来制备。
该反应通常在无机碱或有机碱存在下进行。
合适的无机碱可包括碱金属[如钠或钾]、碱金属氢氧化物[如氢氧化钠或氢氧化钾]、碱金属碳酸氢盐[如碳酸氢钠或碳酸氢钾]、碱金属碳酸盐[如碳酸钠]、碱土金属碳酸盐[如碳酸钙]、碱金属氢化物[如氢化钠或氢化钾]等。
合适的有机碱可包括三(低级)烷基胺[如，三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺]、烷基锂[如，甲基锂或丁基锂]、二异丙基氨化锂、六甲基二硅叠氮基(disilazido)锂等。
该反应通常在常规溶剂如水、醇[如，甲醇、乙醇或异丙醇]、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或任何其它的对该反应不产生不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
该反应优选在冷却至温热的温度下进行。然而，反应温度并不受限制。方法2
根据本领域已知的方法，通过使化合物(Ⅳ)或其在羧基上的反应性衍生物，或其盐与化合物(Ⅴ)或其在氨基上的反应性衍生物，或其盐反应可制备化合物(Ⅰ)或其盐。
化合物(Ⅳ)羧基上的合适的反应性衍生物可包括酰氯、叠氮化物、酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。
合适地，所述酸酐可包括下列酸的酸酐：如取代的磷酸(如，二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸或卤代磷酸)、二烷基亚磷酸、硫酸、硫代硫酸、烷磺酸(如，甲磺酸或乙磺酸)、链烷酸(如，新戊酸、戊酸或异戊酸)、芳族羧酸(如，苯甲酸、氯代苯甲酸、氟代苯甲酸或硝基苯甲酸)等。
合适地，活化的酰胺可包括咪唑基酰胺、4-取代的咪唑基酰胺、二甲基吡唑基酰胺、三唑基酰胺、四唑基酰胺等。
合适地，活化的酯可包括二甲基亚氨基甲基[(CH3)2N+=CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、4-硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、五氟苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基硫代酯、对-硝基苯基硫代酯、羧基甲基硫代酯、吡喃基酯、吡啶基酯、8-喹啉基硫代酯、与N-羟基化合物(如N,N-二甲基羟胺、1-羟基-2H-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基苯并三唑或N-羟基邻苯二甲酰亚胺)等的酯。
合适地，化合物(Ⅴ)的氨基上的反应性衍生物可包括Schiffs碱型亚氨基或由化合物(Ⅴ)与羰基化合物如醛、酮等反应形成的互变异构的烯胺型异构体；化合物(Ⅴ)与甲硅烷基化试剂如三甲基甲硅烷基氯、N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N-三甲基甲硅烷基乙酰胺等反应形成的甲硅烷基衍生物。
根据将使用的化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)种类，化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)的每种反应性衍生物可任选分别从上述中选择。
当在反应中以游离酸的形式或其盐的形式使用化合物(Ⅳ)时，该反应最好在缩合剂存在下进行。
合适的缩合剂可包括碳二亚胺(如，N,N-二环己基碳二亚胺、N-环己基-N＇-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺或N-乙基-N＇-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或其盐酸盐)、二苯基次膦酸叠氮化物、二苯基次膦酰氯、二乙基磷酰基氰化物、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、N,N＇-羰基二咪唑、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉、氰尿酰氯等。
该反应也可在有机碱或无机碱如碱金属碳酸盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉等存在下进行。
该反应通常在常规溶剂如水、丙酮、醇[如，甲醇、乙醇或异丙基醇]、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N,N＇-二甲基甲酰胺或任何其它的对该反应不产生不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
该反应优选在冷却至温热的温度下进行。然而，反应温度并不受限制。方法3
化合物(Ⅰ-1)或其盐可通过使化合物(Ⅵ)或其盐与酮化合物(Ⅶ)在无机酸(如，硫酸或盐酸)或有机酸(如，乙酸)和还原剂存在下反应来制备。
合适的还原剂可包括氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、硼烷-吡啶复合物等。
该反应通常在常规溶剂如醇[如，甲醇或乙醇]、四氢呋喃、二氧六环、甲苯或任何其它的对该反应不产生不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
该反应优选在冷却至室温的温度下进行。然而，反应温度并不受限制。
作为酮化合物(Ⅶ)的替代，它的相应的醛可用于该反应中。方法A
方法A可以以类似于方法2的方式进行，通过使用2-氟代苯甲酸衍生物(Ⅷ)和胺化合物(Ⅴ)获得化合物(Ⅱ)。方法B
方法B可以以类似于方法3的方式进行，通过使用氨基苯甲酸酯衍生物(Ⅸ)和酮化合物(Ⅶ)获得化合物(Ⅳ-1)。方法C
方法C可以以类似于方法1的方式进行，通过使用5-氟代苯甲酸酯衍生物(Ⅹ)和胺化合物(Ⅲ)获得化合物(Ⅳ)。方法D
化合物(Ⅵ)可通过使靛红酸酐衍生物(Ⅺ)与胺化合物(Ⅴ)反应来制备。
该反应通常在常规溶剂如丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、二氯甲烷、氯仿、N,N＇-二甲基甲酰胺或任何其它的对该反应不产生不利影响的有机溶剂或其混合物中进行。
该反应优选在冷却至室温的温度下进行。然而，反应温度并不受限制。
化合物(Ⅰ)的药学上可接受的盐可根据常规方法，通过用合适的碱或酸处理化合物(Ⅰ)来制备。
化合物(Ⅰ)及其药学上可接受的盐具有cGMP-PDE(特别是PDE-Ⅴ)的抑制活性、平滑肌的松弛活性、支气管扩张活性、血管舒张活性、阴茎海绵体松弛活性、平滑肌细胞增殖抑制活性、变态反应抑制活性等。
因此，化合物(Ⅰ)及其药学上可接受的盐对于治疗和/或预防下列各种疾病是有用的：例如，心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、肾小球疾病(如，糖尿病性肾小球硬化症)、肾小管-间质病(renal tubulo-intestitinal diseases)(如，由他克莫司、环孢菌素诱导的肾病等)、肾衰竭、动脉粥样硬化、因降低血管开放程度所致疾病(如经皮经管腔冠脉血管成形术后)、外周血管疾病、中风、慢性可逆性阻塞性肺病(如，支气管炎或哮喘(慢性哮喘、过敏性哮喘))、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠蠕动紊乱为特征的疾病(如，过敏性肠道综合征)、勃起(electile)功能障碍(如，器质性勃起功能障碍或精神性勃起功能障碍)，女性性功能障碍、阳痿或糖尿病性并发症(如，糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病、糖尿病性肾小球硬化症、糖尿病性皮肤病、糖尿病性精神病、糖尿病性白内障或糖尿病性视网膜病)。
而且，化合物(Ⅰ)及其药学上可接受的盐对于治疗和/或预防下列各种疾病也是有用的：排尿障碍、尿失禁或贮尿障碍(如神经退化疾病所致失禁等、炎症、损伤、肿瘤、糖尿病、脑血管意外、手术、前列腺肥大、尿道松弛性关闭不全、排尿困难)。
应该注意到，性行为的改善也包括在勃起功能障碍或阳痿的治疗中。
与已知的具有cGMP-PDE抑制活性的邻氨基苯甲酸衍生物(如先有技术所示)比较，本发明的化合物(Ⅰ)及其盐具有很多优点，如较强的活性、更适宜的半衰期、减轻的副作用等。
为显示本发明的有用性，化合物(Ⅰ)的活性显示如下。[Ⅰ]试验化合物：
试验化合物示于表1和2及试验方法2和3中。[Ⅱ]试验方法1：cGMP-磷酸二酯酶(PDE)测定
通过Thompson等的改进方法(见Cyclic NucleotidePhosphodiesteraes(PDE),in Methods of Enzymatic analysis，第4卷，127-234页，1984)，将人血小板cGMP-PDE与人血小板中的其它同功酶分离。在酶抑制测定中，将试验化合物溶于DMSO，然后用测定缓冲液(50mM Tris-HCl,0.077mg/ml二硫苏糖醇和10mg/ml蛇毒、1mM EGTA,pH8.0)稀释，使终浓度范围为10-10-10-6M。于30℃，使用能产生10-20％的底物水解的酶稀释液对0.1μM的底物([3H]-cGMP)浓度进行测定10分钟。每次测定通过加入底物启动和通过加入阴离子交换树脂(Dowex1-X8,250mg/mg)终止,接着离心(3000rpm，于4℃)10分钟。上清液的放射活性(3H-GMP)通过液体闪烁计数测定。
对人血小板PDE-V的酶抑制试验中获得的结果示于表1中。
表1
试验化合物(nM) 抑制活性IC50(nM)
2-(环戊基氨基)-N-己基-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(2-氯代苄基)-2-环戊基氨基-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(3-氯代苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(4-氯代苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-(环戊基氨基)-N-(2,4-二氯苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
 2-(环戊基氨基)-N-(3,4-二氯苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
 2-(环戊基氨基)-N-(4-氟代苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-(环戊基氨基)-N-(4-甲基苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-(环戊基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-(环戊基氨基)-5-硝基-N-[4-(三氟甲基)苄基]-苯甲酰胺     ＜10
N-(4-氨基苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(4-氨基-2-氯代苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(2-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
 2-(环戊基氨基)-5-硝基-N-(4-硝基苄基)苯甲酰胺     ＜10
N-(4-溴代苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
 2-(环戊基氨基)-N-糠基-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-(环戊基氨基)-5-硝基-N-(2-噻吩基-甲基)-苯甲酰胺     ＜10
2-(环戊基氨基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-(环戊基氨基)-5-硝基-N-苯乙基苯甲酰胺     ＜10
2-(环戊基氨基)-5-硝基-N-(3-苯基-丙基)苯甲酰胺     ＜10
N-苄基-2-(环丁基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-苄基-2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-(环戊基氨基)-N-(2,4-二-氟代苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-[(2-苯丙咪唑基]甲基]-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-苄基-2-(环丙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-苄基-2-(反式-2-羟基环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)苯甲酰胺     ＜10
2-(叔丁基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-苯甲酰胺     ＜10
2-[1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
(R)-2-(1-乙基-2-羟基乙基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂     ＜10
环戊-5-基甲基)苯甲酰胺
(R)-5-硝基-2-(四氢-3-呋喃基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
2-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-苯甲酰胺     ＜10
2-[4-(甲氧基羰基)环己基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
2-(4-羧基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
2-(4-氨基甲酰基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
(R)-2-[1-(甲氧基羰基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
N-苄基-2-(3-羟基环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-[3-(苯甲酰氧基)环戊基氨基]-N-苄基-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-[1-(羟甲基)环戊基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
(S)-2-[1-(羟甲基)-2-甲基丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-苯甲酰胺     ＜10
5-硝基-2-(4-氧代环己基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
2-[(1R,2R)-2-羟基-1-(羟甲基)丙基-氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基-甲基)苯甲酰胺     ＜10
2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-苯甲酰胺     ＜10
5-硝基-2-(4-哌啶基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
2-[1-(羟基乙基)戊基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-     ＜10
5-基甲基)苯甲酰胺
2-(1-乙酰基-4-哌啶基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
2-(1-甲基-4-哌啶基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
2-(1-甲酰基-4-哌啶基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
N-(3-氟代-4-甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-(反式-4-羟基环己基)氨基-N-[4-(甲硫基)苄基]-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(3,5-二氯代-4-甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(3,4-亚乙基二氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(3-氯代-4-氟代苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
(S)-N-(3-氯代-4-甲基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-N-(3-甲氧基-4-甲基苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-环己基甲基-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
(S)-2-[1-(氯代甲基]丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
(R)-N-(4-氯代-3-硝基苄基)-2-[1-(羟基-甲基)丙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(3,4-二甲基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯     ＜10
甲酰胺
2-(顺式-4-氯代环已基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
2-[顺式-4-(乙酰氧基)环己基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-[2-氯代-1-(氯代甲基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺     ＜10
N-(2-氯代-5-甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺     ＜10
N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[(1R,2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]氨基-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-[反式-4-(3-丙基脲基)环己基氨基]苯甲酰胺     ＜10
N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-(2-氧代-1,3-二氧六环-5-基氨基)苯甲酰胺     ＜10
N-(4-氯代-4-乙氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-{反式-4-[2,3-双(叔丁氧基羰基)-胍基]环-己基氨基}-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶4-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄     ＜10
基)-5-硝基苯甲酰胺
(R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-5-硝基-N-(4-苯氧基苄基)苯甲酰胺     ＜10
N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-2-(反式-4-甲酰胺基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-(4-哌啶基-氨基)苯甲酰胺     ＜10
N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-4-胍基-环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺盐酸盐     ＜10
(R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-5-硝基-N-(4-苯基苄基)苯甲酰胺     ＜10
N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(4-苯基苄基)苯甲酰胺     ＜10
N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[(R)-1-羟甲基-3-(甲硫基)丙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(苯并呋喃-2-基甲基)-2-(顺式-4-羟基-环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-(顺式-4-甲酰胺基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-[1-[1,3-双(叔丁氧基羰基)脒基]-哌啶-4-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
2-(1-脒基哌啶-4-基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺盐酸盐     ＜10
5-溴代-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(环戊基氨基)苯甲酰胺盐酸盐     ＜10
2-[(1S,2R)-1-氨基甲酰基-2-羟基丙基-氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-苯甲酰胺     ＜10
 2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
N-(4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
(S)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[1-(甲酰胺基甲基)-2-羟基乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺     ＜10
如上表1所示，本发明的化合物(1)对cGMP-PDE具有优越的抑制活性。试验方法2：对勃起功能的作用(a)试验化合物对硝普盐或肾上腺皮质激素诱导-离体大鼠海绵体的
松弛作用。
对雄性SD大鼠腹膜内注射50mg/kg戊巴比妥钠进行麻醉，切除海绵体。根据Italiano等(Pharmacological Research,30，第4期，1994)所述方法分割海绵体白膜，用于体外的药理学研究。将勃起组织条置于25ml含有Krebs-Ringer溶液的器官浴中。维持器官浴于37℃并用95％O2和5％CO2充气。以0.25g的静力拉伸所述条，通过记录仪上的力产生传导器记录等长收缩。
将所述条在Krebs-Ringer溶液中平衡约60分钟，并用0.1mM去甲肾上腺素预构建(preconsructed)以确定每种制剂的效能。洗涤所述条数次，然后用0.1mM去甲肾上腺素使收缩。在对去甲肾上腺素得到稳定的收缩应答后，获得对硝普钠或肾上腺皮质激素(乙酰胆碱)第一次剂量-反应曲线。60分钟洗涤数次后，再用去甲肾上腺素使所述条收缩，获得对硝普钠或肾上腺皮质激素第二次剂量-反应曲线。加入试验化合物即(R)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(它被选作本发明的代表性化合物)，30分钟后，加入去甲肾上腺素。在对照制剂中，由10μM硝普盐引起的松弛反应为20％，但这种松弛反应在试验化合物(5x10-8M)存在时增加到32％。
所述化合物在5x10-8M浓度时也增强肾上腺皮质激素-诱导的海绵体松弛作用。在对照制剂中，100μM肾上腺皮质激素-诱导的松弛反应对由10-4M去甲肾上腺素诱导的收缩反应仅为5.0％，但在所述化合物(5x10-8M)的存在下，这种肾上腺皮质激素的松弛反应增加到18.0％。(b)试验化合物对兔海绵体因电场刺激引起的松弛作用的影响。
将根据Italiano等(Pharmacological Research,30，第4期，1994)所述方法制备的兔勃起组织条置于25ml含有Krebs-Ringer溶液的器官浴中。维持器官浴于37℃并用95％O2和5％CO2充气。该溶液也含有阿托品(1μM)和胍乙啶(50μM)。以0.25g的静力拉伸所述勃起组织条，通过记录仪上的力产生传导器记录等长收缩。将连接于电刺激器的两极铂电极置于所述条近旁。
将所述条在Krebs-Ringer溶液中平衡约60分钟，并用0.1mM去甲肾上腺素预构建以确定每种制剂的效能。洗涤条数次，然后用0.1mM去甲肾上腺素使收缩。在对去甲肾上腺素得到稳定的收缩应答后，传递第一次电场刺激(1-30Hz,20V，持续时间0.5毫秒，90秒间隔)。加入待测化合物30分钟后，传递第二次电场刺激。
化合物即N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺和(R)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(它被选作本发明的代表性化合物)在5x10-8M浓度时，增强因电场刺激兔海绵体引起的海绵体的松弛作用。
在对照制剂中，30Hz引起的松弛反应仅为70%，但在5x10-8M所述化合物存在下，这种松弛反应增强至100％。
(c)对称重8.0-12.0kg的雄性猎兔狗用戊巴比妥钠(35mg/kg，i.v.)进行麻醉。在气管切开术后，用容量转换呼吸机对动物进行人工呼吸。对股骨动脉插管以连续监测血压和心率。对股骨静脉插管以维持麻醉并给予试验化合物。
暴露前列腺后外侧(左侧或右侧)的海绵体神经，将套电极置于所述神经附近以便进行电刺激。将21号堞式针头置于海绵体中并连接至压力传导器上以监测海绵体内压力。在所有参数稳定后，通过电刺激(7Hz,10V)海绵体神经诱导勃起，随后进行测量：消肿的时间(从刺激停止至海绵体内压力降低75％的时间(T75))。将试验化合物即N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺和(R)-N-(3,4-二-甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺)各溶于50％PEG400中。如表2所示，在电刺激停止后，通过给予该化合物(它们被选作本发明的代表性化合物)(0.1mg/kg,i.v.)延长T75。
表2
试验化合物 平均延长T75(秒)
N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     52
(R)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺     44
试验方法3：化合物(Ⅰ)的毒性
对SD大鼠进行通过重复口服给予化合物即N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺和(R)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(它们被选作本发明的代表性化合物)引起的毒性试验。未观察到每日一次32m/kg的剂量，连续14天所致的死亡。
所述化合物(Ⅰ)或其盐可以单独给予或以混合物(优选与药用溶媒或载体混合)的形式给予。
本发明的活性组分可以以药用制剂的形式，例如固体、半固体或液体的形式使用，所述药用制剂含有与有机或无机载体或赋形剂(适合外用、肠内、静脉内、肌内、胃肠外或粘膜内使用)混合的作为活性组分的化合物(Ⅰ)。例如，所述活性组分可以与常规的、非毒性、药学上可接收的载体混合配制成软膏剂、霜剂、硬膏剂、片剂、小丸、胶囊、栓剂、溶液(例如盐水)、乳剂、悬浮液(如橄榄油)、气溶胶、丸剂、散剂、糖浆剂、注射剂、糖锭剂、泥敷剂、香水、洗剂、颊含片、舌下含片、滴鼻剂及任何其它适用的形式。可以使用的载体有水、蜡、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、液体石蜡、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素及适合用于生产固体、半固体或液体形式制剂的其它载体，除此之外，辅助剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和香料也可使用。该活性化合物以足以对疾病的过程或症状产生所需作用的有效量被包括在药用组合物中。
例如，所述活性组分可以混入口服给予的制剂、注射用制剂、外用制剂、供吸入用制剂、用于粘膜(口腔粘膜、阴茎筋膜、阴茎尿道面等)的制剂。
可通过本发明进行治疗的哺乳动物包括家畜哺乳动物如牛、马等，家庭动物如狗、猫、大鼠等及人，优选人。
虽然化合物(Ⅰ)的治疗有效剂量随着并还取决于每个待治疗病人的年龄和疾病而变化，但在系统给药的情况下，一般给予约0.01-1000mg，优选0.1-500mg和更优选0.5-100mg的活性组分的日剂量以治疗所述疾病，一般给予约0.2-0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、100mg、250mg和500mg的平均单次剂量。长期给予人的日剂量在约0.3mg/人-1,000mg/人的范围内。
以上引用的专利、专利申请和公开出版物结合到本发明中作为参考。
实施本发明的最佳方式
给出下列实施例，仅仅是为了更详尽说明本发明。制备1
于室温下，将2-氟代-5-硝基苯甲酸(1.00g)、(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)胺(980mg),1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.55g)和1-羟基苯并三唑(1.09g)在无水二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物搅拌40小时。使该混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用饱和的碳酸氢钠水溶液、1N-盐酸、水和盐水洗涤分离的有机层。然后，经硫酸镁干燥生成物并真空蒸发。残留物经二异丙基醚研磨，得到2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，为黄色粉末(1.48g)。NMR(DMSO-d6,δ):4.38(2H,d,J=7Hz),5.99(2H,s),6.80-6.98(3H,m),7.62(1H,m),8.39(2H,m),9.12(1H,br)质谱m/z:317(M+)
实施例1(1)
向2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(150mg)的无水吡啶(3mL)溶液中加入反式-4-氨基环己醇(81.4mg)，于室温下搅拌该混合物15小时，然后于60℃搅拌3小时。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层。经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析，用氯仿和甲醇(20∶1)的混合物洗脱。浓缩洗脱液，残留物经二异丙基醚研磨，得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，黄色粉末(164mg)。NMR(CDCl3,δ):1.38-1.60(4H,br),2.00-2.24(4H,br),3.44(1H,br),3.76(1H,br),4.49(2H,d,J=7Hz),5.97(2H,s),6.44(1H,br),6.67(1H,d,J=8Hz),6.80(3H,m),8.14(1H,dd,J=4,8Hz),8.29(1H,d,J=4Hz),8.86(1Hbr)质谱m/z:412(M+)。
实施例1(2)
向2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(100mg)的二氯甲烷(3mL)和乙腈(0.4mL)溶液中加入过钌酸四丙基铵(4.25mg)、4-甲基吗啉N-氧化物(42.5mg)和分子筛(4,0.2g)。于室温下将生成的混合物搅拌2小时。该混合物经硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱，得到为固体物质的5-硝基-2-(4-氧代环己基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(92mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.70-1.87(2H,m),2.12-2.53(4H,m),2.49-2.60(2H,m),4.06(1H,m),4.35(2H,d,J=6Hz),5.98(2H,s),6.75-6.91(3H,m),7.03(1H,d,J=9Hz),8.16(1H,dd,J=2,9Hz),8.63(1H,d,J=2Hz),9.22(1H,d,J=8Hz),9.36(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:410(M+-1)。
实施例2(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(72mg)和(S)-2-氨基-1-丁醇(42.4mg)获得(S)-2-[1-(羟甲基)丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(69mg)。mp:128-130℃NMR(DMSO-d6,δ):0.92(3H,t,J=7Hz),1.49(1H,m),1.67(1H,m),3.4-3.65(3H,m),4.36(2H,d,J=7Hz),4.92(1H,t,J=6Hz),5.98(2H,s),6.75-6.93(4H,m),8.09(1H,dd,J=2,8Hz),8.59(1H,d,J=2Hz),9.16(1H,d,J=7Hz),9.31(1H,t,J=6Hz)。实施例2(2)
向(S)-2-[1-(羟甲基)丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(127mg)的1,2-二氯乙烷(4mL)和四氯化碳(2mL)的溶液中加入三苯膦(215mg)，将该混合物回流下搅拌1小时。真空蒸发溶剂，残留物经硅胶柱层析，用氯仿和乙酸乙酯(9∶1)的混合物洗脱，得到为固体物质的(S)-2-[1-(氯代甲基)丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(71mg)。NMR(DMSO-d6,δ):0.92(3H,t,J=7Hz),1.52-1.80(2H,m),3.82(2H,m),3.99(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),5.99(2H,s),6.78-6.92(3H,m),6.98(1H,d,J=9Hz),8.13(1H,dd,J=2,9Hz),8.61(1H,d,J=2Hz),9.19(1H,d,J=8Hz),9.36(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:404(M+-1)。
实施例3(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(100mg)和2-氨基-1,3-丙二醇(42.9mg)获得2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(108mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):3.48-3.68(5H,br),4.34(2H,d,J=7Hz),4.93(2H,t,J=7Hz),5.98(2H,s),6.78-6.96(4H,m),8.12(1H,dd,J=4Hz,8Hz),8.58(1H,d,J=4Hz),9.28(2H,br)质谱m/z:388(M+)。
实施例3(2)
以类似于实施例2(2)的方法，由2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(101mg)获得2-[2-氯代-1-(氯代甲基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(36mg)。NMR(DMSO-d6,δ):3.89(4H,d,J=6Hz),4.36(2H,d,J=5Hz),4.47(1H,m),5.99(2H,s),6.78-6.93(3H,m),7.08(1H,d,J=9Hz),8.16(1H,dd,J=2,9Hz),8.64(1H,d,J=2Hz),9.39(1H,t,J=5Hz),9.44(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:424,426(M+-1)。
实施例3(3)
于-78℃，向N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(134mg)的二氯甲烷(1mL)和吡啶(1mL)的混合物中的溶液中加入三光气(49.1mg)。然后于室温下将生成的混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，顺序用稀氯化铵、水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析，用氯仿和乙酸乙酯(7∶3)的混合物洗脱，得到为固体物质的N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-(2-氧代-1,3-二氧六环-5-基氨基)苯甲酰胺(129mg)。NMR(CDCl3,δ):3.88(3H,s),3.90(3H,s),4.21(1H,m),4.49(2H,m),4.53(2H,d,J=8Hz),4.69(2H,m),6.60-6.72(2H,m),6.84-6.96(3H,m),8.23(1H,dd,J=2,9Hz),8.39(1H,d,J=2Hz),9.44(1H,m)质谱m/z:430(M+-1)。
实施例3(4)
向N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(117mg)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(0.36mL)和4-甲苯磺酸(10mg)，回流下搅拌该混合物30分钟。用乙酸乙酯稀释生成的混合物，顺序用稀碳酸氢钠和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物用乙醚研磨得到N-(3,4-甲氧基苄基)-2-(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-5-基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(105mg)，为固体物质。NMR(CDCl3,δ):1.50(3H,s),1.51(3H,s),3.68(1H,m),3.83(2H,dd,J=6,12Hz),3.88(3H,s),3.90(3H,s),4.15(2H,dd,J=4,12Hz),4.52-4.57(2H,m),6.66(1H,d,J=9Hz),6.83-6.95(3H,m),6.94(1H,m),8.16(1H,dd,J=2,9Hz),8.39(1H,d,J=2Hz)质谱m/z:446(M++1)。
实施例4(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(107mg)和(S)-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(85.5mg)获得(S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(131mg)。NMR(DMSO-d6,δ)；1.41(3H,d,J=7Hz),1.43(9H,s),4.30-4.38(3H,m),5.99(2H,s),6.71-6.93(4H,m),8.17(1H,dd,J=2,9Hz),8.62(1H,d,J=2Hz),9.34-9.43(2H,m)质谱m/z:442(M+-1)
实施例4(2)
向(S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(104mg)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.6mL)，于室温下将混合物搅拌2小时.真空蒸发生成的混合物，残留物用乙醚研磨得到(S)-2-(1-羧基乙基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(76mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ)；1.43(3H,d,J=7Hz),4.31-4.42(3H,m),5.99(2H,s),6.73-6.93(4H,m),8.15(1H,dd,J=2,9Hz),8.61(1H,d,J=2Hz),9.32-9.41(2H,m)质谱m/z:386(M+-1)
实施例5
以类似于实施例1(1)的方法,由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(100mg)和反式-2-氨基环戊醇(47.7mg)获得2-(反式-2-羟基环戊基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(107mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.55-1.75(2H,m),1.76-1.95(2H,m),2.00-2.13(1H,m),2.26-2.38(1H,m),3.78(1H,br),4.16(1H,br),4.48(2H,d,J=7Hz),5.96(2H,s),6.50(1H,br) 6.77-6.90(4H,m),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.30(1H,d,J=4Hz),8.86(1H,br)质谱m/z:398(M+)。
实施例6
以类似于实施例1(1)的方法,由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(100 mg)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(84.0mg)获得2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(80.0mg)。NMR(CDCl3,δ):1.47(6H,s),1.88(1H,t,J=7Hz),3.70(2H,d,J=7Hz),4.50(2H,d,J=7Hz),5.97(2H,s),6.45(1H,br),6.76-6.95(4H,m),8.10(1H,dd,J=4,8Hz),8.28(1H,d,J=4Hz),9.13(1H,br)质谱m/z:388(M+)。
实施例7
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(93mg)和(R)-2-氨基-1-丙醇(44mg)获得(R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(65mg)。mp:166-168℃NMR(DMSO-d6,δ):1.17(3H,d,J=7Hz),3.46(2H,m),3.76(1H,m),4.33(2H,d,J=7Hz),4.98(1H,t,J=6Hz),5.98(2H,s),6.75-6.93(4H,m),8.11(1H,dd,J=2,8Hz),8.58(1H,d,J=2Hz),9.15(1H,d,J=7Hz),9.29(1H,t,J=6Hz)。
实施例8
以类似于实施例1(1)的方法,由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(70mg)和2-氨基噻唑(26.4mg)获得5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-2-(2-噻唑基氨基)苯甲酰胺(28mg)。NMR(DMSO-d6,δ):4.43(2H,d,J=5Hz),5.99(1H,s),6.81-6.91(2H,m),6.96(1H,s),7.27(1H,d,J=4Hz),7.47(1H,d,J=4Hz),8.39(1H,dd,J=2,9Hz),8.70-8.6(2H,m),9.70(1H,t,J=5Hz)质谱m/z:397(M+-1)。
实施例9
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(72mg)和(R)-2-氨基-1-丁醇(0.045mL)获得(R)-2-(1-乙基-2-羟基乙基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(55.8mg)。NMR(DMSO-d6,δ):0.89(3H,t,J=7Hz),1.49(1H,m),1.66(1H,m),3.38-3.45(3H,m),4.34(2H,d,J=6Hz),4.92(1H,t,J=5Hz),5.98(2H,s),6.78-6.92(4H,m),8.09(1H,dd,J=2,9Hz),8.58(1H,d,J=2Hz),9.16(1H,d,J=8Hz),9.30(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:386(M+-1)。
实施例10
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(80mg)和(R)-3-氨基四氢呋喃对甲苯磺酸酯(78.2mg)获得(R)-5-硝基-2-(四氢-3-呋喃基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(76mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.79(1H,m),2.31(1H,m),3.60(1H,m),3.71-3.94(3H,m),4.29(1H,m),4.37(2H,d,J=6Hz),5.99(2H,s),6.81(1H,d,J=8Hz),6.87-6.95(3H,m),8.17(1H,m),8.63(1H,d,J=2Hz),9.26(1H,d,J=8Hz),9.38(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:384(M+-1)。
实施例11
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(89mg)和(S)-丝氨酸甲酯盐酸盐(69.7mg)获得(S)-2-[2-羟基-1-(甲氧基羰基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(73mg)。NMR(DMSO-d6,δ):3.67(3H,s),3.74(1H,m),3.91(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),4.54(1H,m),5.34(1H,t,J=5Hz),5.99(2H,s),6.76-6.93(4H,m),8.11(1H,dd,J=2,9Hz),8.62(1H,d,J=2Hz),9.34(1H,t,J=6Hz),9.57(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:416(M+-1)。
实施例12
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(92mg)和(R)-丙氨酸甲酯盐酸盐(64.6mg)获得(R)-2-[1-(甲氧基羰基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(85mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.46(3H,d,J=7Hz),3.69(3H,s),4.36(2H,d,J=5Hz),4.53(1H,m),5.99(2H,s),6.75-6.93(4H,m),8.14(1H,dd,J=2,9Hz),8.63(1H,d,J=2Hz),9.34-9.44(2H,m)质谱m/z:400(M+-1)。实施例13
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(90mg)和2-氨基茚满盐酸盐(57.6mg)获得2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(82.7mg)。NMR(DMSO-d6,δ):2.86(2H,m),3.43(2H,m),4.32(2H,d,J=6Hz),4.52(1H,m),5.99(2H,s),6.75-6.79(3H,m),6.99(1H,d,J=9Hz),7.15-7.20(2H,m),7.21-7.29(2H,m),8.17(1H,dd,J=2,9Hz),8.61(1H,d,J=2Hz),9.26-9.35(2H,m)质谱m/z:430(M+-1)。
实施例14
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(96 mg)和反式-1,2-二氨基环己烷(0.072mL)获得2-(反式-2-氨基环已基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(73.5mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.16-1.41(4H,m),1.61-1.71(2H,m),1.87-2.00(2H,m),2.84(1H,m),3.46(1H,m),4.36(2H,m),4.59(1H,d,J=4Hz),5.98(2H,s),6.78-6.92(3H,m),7.01(1H,d,J=9Hz),8.10(1H,dd,J=2,9Hz),8.60(1H,d,J=2Hz),9.10(1H,d,J=8Hz),9.33(1H,br)质谱m/z:413(M++1)。
实施例15
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(93mg)和(R)-苏氨醇(61.4mg)获得2-[(1R,2R)-2-羟基-1-(羟甲基)丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(81.8mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.07(3H,d,J=7Hz),3.37-3.56(3H,m),4.03(1H,m),4.34(2H,d,J=5Hz),4.83(1H,m),4.97(1H,d,J=5Hz),5.99(2H,s),6.75-6.94(4H,m),8.09(1H,dd,J=2,9Hz),8.56(1H,d,J=2Hz),9.23-9.30(2H,m)质谱m/z:402(M+-1)。
实施例16
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(54.8 mg)和2-氨基-γ-丁内酯氢溴酸盐(37.6mg)获得2-[2-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(22.8mg)。NMR(DMSO-d6,δ):2.15-2.3(1H,m),2.7-2.86(1H,m),4.29(1H,m),4.35(2H,d,J=5Hz),4.42(1H,t,J=7Hz),4.83(1H,m),4.97(1H,d,J=5 Hz),5.99(2H,s),6.75-6.91(3H,m),6.97(1H,d,J=9Hz),8.13(1H,dd,J=2,9Hz),8.61(1H,d,J=2Hz),9.24(1H,d,J=8Hz),9.38(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:398(M+-1)。
实施例17
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(100mg)和叔丁胺(115mg)获得2-(叔丁基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(94.3mg)。NMR(CDCl3,δ):1.48(9H,s),4.48(2H,d,J=7Hz),5.96(2H,s),6.47(1H,br),6.77-6.90(4H,m),8.11(1H,dd,J=4,8Hz),8.29(1H,d,J=4Hz),9.08(1H,br)质谱m/z:370(M+)。
实施例18
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(150 mg)和4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯(122mg)获得2-[1-(乙氧基羰基)哌啶-4-基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(204mg),为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.28(3H,t,J=7Hz),1.50-1.70(2H,br),1.97-2.10(2Hbr),3.06-3.23(2H,br),3.58-3.70(1H,br),3.95-4.10(2H,br),4.16(2H,q,J=7Hz),4.48(2H,d,J=7Hz),5.98(2H,s),6.50(1H,br),6.69(1H,d,J=8Hz),6.77-6.90(3H,m),8.16(1H,dd,J=4,8Hz),8.32(1H,d,J=4Hz),9.00(1H,br)质谱m/z:469(M+)。
实施例19
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(150mg)和4-氨基-1-苄基哌啶(122mg)获得2-(1-苄基哌啶-4-基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(123mg),为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.63-1.78(2H,br),1.96-2.08(2H,br),2.17-2.33(2H,br),2.75-2.90(2H,br),3.48(1H,br),3.55(2H,s),4.50(2H,d,J=7Hz),5.97(2H,s),6.40(1H,br),6.65(1H,d,J=8Hz),6.77-6.88(3H,m),7.23-7.38(5H,m),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.28(1H,d,J=4Hz),8.93(1H,br)质谱m/z:489(M+)。
实施例20
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(100 mg)和2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇(114mg)获得2-[2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(14.6mg),为棕色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):3.65(6H,d,J=7Hz),4.33(2H,d,J=7Hz),4.84(3H,t,J=7Hz),5.98(2H,s),6.79-6.93(3H,m),7.25(1H,d,J=8Hz),8.02(1H,dd,J=4,8Hz),8.48(1H,d,J=4Hz),9.18(1H,br),9.29(1H,br)质谱m/z:418(M+)。
实施例21
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(150 mg)和2-甲基-2-氨基-1,3-丙二醇(149mg)获得2-[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(115mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.26(3H,s),3.45-3.60(4H,m),4.32(2H,d,J=7Hz),5.00(2H,t,J=7Hz),5.98(2H,s),6.78-6.90(3H,m),7.08(1H,d,J=8Hz),8.03(1H,dd,J=4,8Hz),8.51(1H,d,J=4Hz),9.24(1H,br),9.33(1H,br)质谱m/z:402(M+)。
实施例22
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(150mg)和2-叔丁氧基胺(118mg)获得2-(叔丁氧基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(56.0mg)。NMR(CDCl3,δ):1.35(9H,s),4.51(2H,d,J=7Hz),5.97(2H,s),6.48(1H,br),6.78-6.86(3H,m),7.28(1H,d,J=8Hz),8.19(1H,dd,J=4,8Hz),8.29(1H,d,J=4Hz)质谱m/z:386(M+)。制备23
向4-氨基-1-环己烷羧酸(500mg)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(10mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(638mg)的10％己烷溶液，于室温下搅拌该混合物21小时。真空蒸发该混合物得到4-氨基-1-环已烷甲酸甲酯，为无色油状物(544mg)。NMR(CDCl3,δ):1.27-1.73(6H,br),1.88-2.08(2H,br),2.48(1H,m),2.85(1H,m),3.67和3.68(3H,s)。
实施例23(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(300mg)和4-氨基-1-环己烷甲酸甲酯(222mg)获得2-[4-(甲氧基羰基)环己基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(381mg)。NMR(CDCl3,δ):1.70-2.03(8H,br),2.52(1H,br),3.63(1H,br),3.71(3H,s),4.50(2H,d,J=7Hz),5.97(2H,s),6.41(1H,br),6.66(1H,m),6.78-6.87(3H,m),8.14(1H,m),8.30(1H,m),8.86和9.08(1H,br)质谱m/z:456(M+)。
实施例23(2)
于60℃，将2-[4-(甲氧基羰基)环己基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(269mg)、甲醇(10mL)、四氢呋喃(10mL)和1N-氢氧化钠溶液(5mL)的混合物搅拌1小时。用1N-盐酸将该混合物酸化至pH4，蒸发除去有机溶剂。用水稀释水层，用氯仿提取。用盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经二异丙基醚研磨，得到2-(4-羧基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，为黄色粉末(253mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.20-2.05(8H,br),2.42(1H,br),3.77(1H,br),4.35(2H,d,J=7Hz),5.96(2H,s),6.78-6.95(4H,m),8.10(1H,dd,J=4,8Hz),8.60(1H,d,J=4Hz),9.08和9.33(2H,br)质谱m/z:440(M+)。实施例23(3)
向2-(4-羧基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(80.0mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(52.1mg)、1-羟基苯并三唑(36.7mg)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中加入28％氨水溶液(10滴)。于室温下搅拌该混合物15小时，使该混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤分离的有机层。然后经硫酸镁干燥生成物并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用10％甲醇的氯仿溶液洗脱。得到的产物经二异丙基醚研磨，得到2-(4-氨基甲酰基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，为黄色粉末(60.0mg)。NMR(CDCl3,δ):1.18-1.85(8H,br),2.22(1H,br),3.82(1H,br),4.37(2H,d,J=7Hz),5.99(2H,s),6.70-6.93(5H,m),7.23(1H,br),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.62(1H,d,J=4Hz),9.06和9.43(1H,br),9.33(1H,br)质谱m/z:439(M+)。
实施例24(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(480mg)和4-氨基-1-哌啶甲酸叔丁酯(604mg)获得2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(539mg)。NMR(CDCl3,δ):1.47(9H,s),1.57(2H,br),2.00(2H,br),3.08(2H,br),3.62(1H,br),4.00(2H,br),4.49(2H,d,J=7Hz),5.97(2H,s),6.50(1H,br),6.68(1H,d,J=8Hz),6.82(3H,m),8.14(1H,dd,J=4,8Hz),8.31(1H,d,J=4Hz),9.00(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:497(M+)。
实施例24(2)
向2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(469mg)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(1.07g)，于室温下搅拌该混合物4小时。用1N-氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤该反应混合物。然后经硫酸镁干燥生成物并真空蒸发。残留物经二异丙基醚研磨，得到5-硝基-2-(4-哌啶氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，为黄色粉末(335mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.34(2H,br),1.89(2H,br),2.10(1H,br),2.64(2H,br),2.93(2H,br),3.65(1H,br),4.34(2H,d,J=7Hz),5.98(2H,s),6.88(4H,m),8.11(1H,dd,J=4,8Hz),8.61(1H,d,J=4Hz),9.14(1H,d,J=8Hz),9.34(1H,br)质谱m/z:399(M+)。
实施例24(3)
于室温下，将5-硝基-2-(4-哌啶氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(80.0mg)、乙酸(13.3mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(57.7mg)和1-羟基苯并三唑(40.7mg)在无水二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物搅拌3小时。使该混合物在水和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。然后经硫酸镁干燥该生成物并真空蒸发。残留物经二异丙基醚研磨，得到2-(1-乙酰基-4-哌啶氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，为黄色粉末(81.1mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.27(1H,br),1.46(1H,br),1.95(2H,br),2.01(3H,s),2.90(1H,br),3.23(1H,br),3.75(1H,br),3.82(1H,br),4.17(1H,br),4.34(2H,d,J=7Hz),5.98(2H,s),6.81-6.90(3H,m),6.98(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.61(1H,d,J=4Hz),9.14(1H,d,J=8Hz),9.35(1H,br)质谱m/z:439(M+)。实施例24(4)
向5-硝基-2-(4-哌啶氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(80.0mg)和37％甲醛溶液(192mg)的甲醇(4mL)的混合物中加入氰基硼氢化钠(37.9mg)和乙酸(4滴)。于室温下搅拌2小时后，使该混合物在饱和的碳酸氢钠水溶液和氯仿之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤。然后，经硫酸镁干燥该生成物并真空蒸发。残留物经二异丙基醚研磨，得到2-(1-甲基-4-哌啶氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，为黄色粉末(65.0mg)。NMR(CDCl3,δ):1.53-1.80(2H,br),2.04(2H,br),2.19(2H,br),2.32(3H,s),2.75(2H,br),3.48(1H,br),4.48(2H,br),5.97(2H,s),6.41(1H,br),6.63(1H,br),6.80(3H,br),8.13(1H,br),8.29(1H,br),8.93(1H,br)质谱m/z:413(M+)。
实施例24(5)
以类似于实施例24(3)的方法，由5-硝基-2-(4-哌啶氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(80.0mg)和甲酸(10.4mg)获得2-(1-甲酰基-4-哌啶氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(70.0mg)。NMR(DMS0-d6,δ):1.20-1.48(2H,br),1.90-2.08(2H,br),2.85-2.97(1H,br),3.16-3.30(1H,br),3.60-3.73(1H,br),3.80-3.95(1H,br),3.98-4.10(1H,br),4.34(2H,d,J=7 Hz),5.98(2H,s),6.75-6.93(3H,m),7.00(1H,d,J=8 Hz),7.99(1H,s),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.62(1H,d,J=4Hz),9.17(1H,d,J=8Hz),9.35(1H,br)质谱m/z:425(M+)。
实施例25
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(150mg)和1-氨基环戊烷甲醇(81.4mg)获得2-[1-(羟甲基)环戊基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(130mg)。NMR(CDCl3,δ):1.66-1.86(5H,m),1.96(4H,m),3.76(2H,d,J=7Hz),4.49(2H,d,J=7Hz),5.97(2H,s),6.53(1H,br),6.76-6.85(4H,m),8.07(1H,dd,J=4,8Hz),8.29(1H,d,J=4Hz),9.06(1H,br)质谱m/z:412(M+)。
实施例26
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(150mg)和(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(72.9mg)获得(S)-2-[1-(羟甲基)-2-甲基丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(127mg)。NMR(CDCl3,δ):1.03(6H,t,J=7Hz),1.75(1H,m),2.02(1H,m),3.55(1H,br),3.69(1H,m),3.83(1H,m),4.50(2H,m),5.97(2H,s),6.57(1H,br),6.77-6.85(4H,m),8.09(1H,dd,J=4,8Hz),8.29(1H,d,J=4Hz),8.98(1H,br)质谱m/z:400(M+)。
实施例27
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(200mg)和2-氨基-1-己醇(221mg)获得2-[1-(羟甲基)戊基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(203mg),黄色结晶。mp112-115℃NMR(DMSO-d6,δ)；0.85(3H,t,J=8Hz),1.20-1.40(4H,m),1.45(1H,m),1.65(1H,m),3.48(2H,t,J=6Hz),3.63(1H,m),4.27-4.44(2H,m),4.92(1H,t,J=6Hz),5.99(2H,s),6.81(1H,d,J=8Hz),6.86-6.91(3H,m),8.10(1H,dd,J=2,10Hz),8.58(1H,d,J=2Hz),9.13(1H,d,J=8Hz),9.30(1H,t,J=5Hz)。制备28
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(275mg)和环丙基胺(255mg)获得2-(环丙基氨基)-5-硝基苯甲酸(238mg)。NMR(DMSO-d6,δ):0.61(2H,m),0.90(2H,m),2.69(1H,m),7.22(1H,d,J=9Hz),8.26(1H,dd,J=2,9Hz),8.65(1H,d,J=2Hz),8.79(1H,br)。
实施例28
以类似于制备1的方法，由2-(环丙基氨基)-5-硝基苯甲酸(115mg)和苄胺(0.073mL)获得N-苄基-2-(环丙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(151mg)。NMR(DMSO-d6,δ):0.54(2H,m),0.87(2H,m),2.62(1H,m),4.46(1H,d,J=6Hz),7.18(1H,d,J=9Hz),7.22-7.40(5H,m),8.22(1H,m),8.64(1H,d,J=2Hz),9.06(1H,br),9.44(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:310(M+-1)。制备29
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(235mg)和2-氨基环己醇(292mg)获得2-(2-羟基环已基氨基)-5-硝基苯甲酸(291mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.15-1.45(6H,m),1.58-1.72(2H,m),1.88-2.08(2H,m),3.25-3.35(3H,m),4.95(1H,m),7.02(1H,d,J=9Hz),8.11(1H,dd,J=2,9Hz),8.64(1H,d,J=2Hz),8.98(1H,d,J=6Hz)。
实施例29
以类似于制备1的方法,由2-(2-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(134mg)和苄胺(0.068mL)获得N-苄基-2-(2-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(107mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.38-1.42(4H,m),1.55-1.7(2H,m),1.8-2.1(2H,m),3.3-3.4(2H,m),4.43(2H,d,J=6Hz),4.92(1H,d,J=6Hz),6.96(1H,d,J=9Hz),7.2-7.38(5H,m),8.09(1H,dd,J=2,9Hz),8.62(1H,d,J=2Hz),9.28(1H,d,J=6Hz),9.39(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:368(M+-1)。制备30(1)
在冰水冷却下，向2-氨基-5-硝基苯甲酸乙酯(5.00g)，环戊酮(9.00g)和硼氢化钠(4.05g)的无水四氢呋喃(100mL)溶液中加入硫酸(6mL)。于0℃于搅拌该混合物9小时，然后于室温下搅拌15小时。用饱和的碳酸氢钠水溶液中和该混合物，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1)的混合物洗脱。得到的产物经己烷研磨，得到乙基 2-环戊基氨基-5-硝基苯甲酸乙酯，为黄色粉末(5.94g)。NMR(CDCl3,δ):1.41(3H,t,J=7Hz),1.58-1.90(6H,m),2.10(2H,m),3.96(1H,m),4.36(2H,q,J=7Hz),6.70(1H,d,J=8Hz),8.18(1H,dd,J=4,8Hz),8.67(1H,br),8.87(1H,d,J=4Hz)质谱m/z:279(M+)。制备30(2)
以类似于实施例23(2)的方法，由2-环戊基氨基-5-硝基苯甲酸乙酯(5.94g)获得2-环戊基氨基-5-硝基苯甲酸(5.16g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.47(2H,m),1.58-1.78(4H,br),2.10(2H,br),4.05(1H,m),6.93(1H,d,J=8Hz),8.18(1H,dd,J=4,8Hz),8.65(1H,d,J=4Hz),8.83(1H,br)质谱m/z:249(M+)。实施例30
向2-环戊基氨基-5-硝基苯甲酸(1.00g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.15g)、1-羟基苯并三唑(810mg)的无水二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)胺(725mg)，于室温下将混合物搅拌15小时。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。然后经硫酸镁干燥生成物并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿和甲醇(50∶1)的混合物洗脱。得到的产物经二异丙基醚研磨，从己烷和乙酸乙酯的混合物中重结晶，得到2-环戊基氨基-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，为黄色粉末(1.51g)。NMR(CDCl3,δ):1.58-1.86(6H,m),2.08(2H,m),3.90(1H,m),4.50(2H,d,J=7Hz),5.98(2H,s),6.46(1H,br),6.68(1H,d,J=8Hz),6.83(3H,m),8.15(1H,dd,J=4,814Hz),8.29(1H,d,J=4Hz),8.86(1H,br)质谱m/z:382(M+)。
实施例31
以类似于实施例30的方法,由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和4-氟代苄胺(60.0mg)获得2-(环戊基氨基)-N-(4-氟代苄基)-5-硝基苯甲酰胺(138mg),为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.59-1.85(6H,m),2.00-2.15(2H,m),3.89(1H,m),4.58(2H,d,J=7Hz),6.54(1H,br),6.68(1H,d,J=8Hz),7.06(2H,m),7.33(2H,m),8.15(1H,dd,J=4,8Hz),8.30(1H,d,J=4Hz),8.85(1H,br)质谱m/z:356(M+)。
实施例32
以类似于实施例30的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和4-甲基苄胺(58.1mg)获得2-(环戊基氨基)-N-(4-甲基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(130mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ)；1.59-1.85(6H,m),2.03-2.15(2H,m),2.37(3H,s),3.90(1H,m),4.55(2H,d,J=7Hz),6.45(1H,br),6.67(1H,d,J=8Hz),7.18(2H,d,J=8Hz),7.25(2H,d,J=8Hz),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.27(1H,d,J=4Hz),8.87(1H,br)质谱m/z:352(M+)。
实施例33
以类似于实施例30的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和4-甲氧基苄胺(65.8mg)获得2-(环戊基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(138mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ)；1.59-1.85(6H,m),2.00-2.15(2H,m),3.82(3H,s),3.90(1H,m),4.52(2H,d,J=7Hz),6.41(1H,br),6.67(1H,d,J=8Hz),6.90(2H,d,J=8Hz),7.28(2H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.27(1H,d,J=4Hz),8.88(1H,br)质谱m/z:368(M+)。
实施例34
以类似于实施例30的方去，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和4-(三氟甲基)苄胺(84.0mg)获得2-(环戊基氨基)-5-硝基-N-[4-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺(155mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.59-1.85(6H,m),2.02-2.14(2H,m),3.92(1H,m),4.65(2H,d,J=7Hz),6.68(1H,d,J=8Hz),6.69(1H,br),7.47(2H,d,J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),8.16(1H,dd,J=4,8Hz),8.37(1H,d,J=4Hz),8.85(1H,br)质谱m/z:406(M+)。实施例35
以类似于实施例30的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和4-硝基苄胺(90.4mg)获得2-(环戊基氨基)-5-硝基-N-(4-硝基苄基)苯甲酰胺(132mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.59-1.85(6H,m),2.03-2.15(2H,m),3.90(1H,m),4.72(2H,d,J=7Hz),6.69(1H,d,J=8Hz),6.90(1H,br),7.52(2H,d,J=8Hz),8.16(1H,dd,J=4,8Hz),8.23(2H,d,J=8Hz),8.42(1H,d,J=4Hz),8.87(1H,br)质谱m/z:385(M+)。
实施例36
以类似于制备1的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和4-(二甲基氨基)苄胺盐酸盐(107mg)获得2-(环戊基氨基)-N-[4-(二甲基氨基)苄基]-5-硝基苯甲酰胺(121mg),为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.59-1.85(6H,m),2.03-2.15(2H,m),2.96(6H,s),3.91(1H,m),4.47(2H,d,J=7Hz),6.32(1H,br),6.66(1H,d,J=8Hz),6.73(2H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.27(1H,d,J=4Hz),8.87(1H,br)质谱m/z:383(M+)。
实施例37
以类似于制备1的方法，由2-(环戊基氨基)-5硝基苯甲酸(100mg)和4-氨磺酰基苄胺盐酸盐(107mg)获得N-(4-氨磺酰基苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(162mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.38-1.52(2H,m),1.56-1.74(4H,m),1.96-2.10(2H,m),3.96(1H,m),4.50(2H,d,J=7Hz),6.86(1H,d,J=8Hz),7.33(2H,s),7.50(2H,d,J=8Hz),7.78(2H,d,J=8Hz),8.15(1H,d,J=8Hz),8.67(1H,d,J=4Hz),9.16(1H,d,J=8Hz),9.50(1H,br)质谱m/z:417(M+)。
实施例38
以类似于制备1的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和4-溴代苄胺(107mg)获得N-(4-溴代苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(160mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.59-1.85(6H,m),2.03-2.15(2H,m),3.92(1H,m),4.56(2H,d,J=7Hz),6.61(1H,br),6.68(1H,d,J=8Hz),7.23(2H,d,J=8Hz),7.48(2H,d,J=8Hz),8.15(1H,dd,J=4,8Hz),8.32(1H,d,J=4Hz),8.86(1H,br)质谱m/z:418(M+)。
实施例39
以类似于制备1的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和糠基胺(46.6mg)获得2-(环戊基氨基)-N-糠基-5-硝基苯甲酰胺(120mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.58-1.90(6H,br),2.03-2.18(2H,br),3.91(1H,m),4.61(2H,d,J=7Hz),6.33(2H,m),6.51(1H,br),6.69(1H,d,J=8Hz),7.40(1H,s),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.32(1H,d,J=4Hz),8.82(1H,br)质谱m/z:328(M+)。
实施例40
以类似于制备1的方法，由2-环戊基氨基-5-硝基苯甲酸(100mg)和2-噻吩甲胺(54.3mg)获得2-(环戊基氨基)-5-硝基-N-(2-噻吩基甲基)苯甲酰胺(130mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.59-1.85(6H,m),2.01-2.17(2H,m),3.90(1H,m),4.77(2H,d,J=7Hz),6.55(1H,br),6.68(1H,d,J=8Hz),6.98(1H,m),7.05(1H,br),7.28(1H,m),8.15(1H,dd,J=4,8Hz),8.30(1H,d,J=4Hz),8.81(1H,br)质谱m/z:344(M+)。
实施例41
以类似于制备1的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和苯乙基胺(58.1mg)获得2-(环戊基氨基)-5-硝基-N-苯乙基苯甲酰胺(141mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.59-1.85(6H,m),2.00-2.15(2H,m),2.94(2H,t,J=7Hz),3.68(2H,m),3.89(1H,m),6.24(1H,br),6.65(1H,d,J=8Hz),7.28(3H,m),7.35(2H,m),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.19(1H,d,J=4Hz),8.75(1H,br)质谱m/z:352(M+)。
实施例42
以类似于制备1的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和3-苯基丙基胺(64.8mg)获得2-(环戊基氨基)-5-硝基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺(120mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.59-1.85(6H,m),1.94-2.15(4H,m),2.74(2H,t,J=7Hz),3.47(2H,m),3.89(1H,m),6.13(1H,br),6.68(1H,d,J=8Hz),7.17-7.33(5H,m),8.13(2H,m),8.83(1H,br)质谱m/z:366(M+)。
实施例43
以类似于制备1的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和2-(氨基甲基)苯并咪唑二盐酸盐水合物(106mg)获得N-[(2-苯并咪唑基)甲基]-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(132mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.40-1.54(2H,br),1.54-1.75(4H,br),1.95-2.13(2H,br),3.96(1H,br),4.66(2H,d,J=7Hz),6.89(1H,d,J=8Hz),7.14(2H,br),7.45(1H,br),7.53(1H,br),8.14(1H,dd,J=4,8Hz),8.73(1H,d,J=4Hz),9.14(1H,br),9.53(1H,br),12.32(1H,br)质谱m/z:378(M+)。
实施例44
以类似于制备1的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和4-羟基-3-甲氧基苄胺盐酸盐(90.9mg)获得2-(环戊基氨基)-N-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(143mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.39-1.53(2H,m),1.55-1.75(4H,m),1.98-2.10(2H,m),3.76(3H,s),3.96(1H,m),4.35(2H,d,J=7Hz),6.72(2H,s),6.85(2H,m),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.59(1H,d,J=4Hz),8.88(1H,s),9.12(1H,d,J=8Hz),9.28(1H,br)质谱m/z:384(M+)。
实施例45
以类似于制备1的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和3,4-二羟基苄胺氢溴酸盐(106mg)获得2-(环戊基氨基)-N-(3,4-二羟基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(109mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.38-1.52(2H,m),1.54-1.75(4H,m),1.97-2.10(2H,m),3.98(1H,m),4.28(2H,br),6.57(1H,m),6.68(2H,m),6.87(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.59(1H,d,J=4Hz),8.80(2H,br),9.20(1H,d,J=8Hz),9.27(1H,br)。
实施例46
以类似于制备1的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和3,4-二氟代苄胺(68.6mg)获得2-(环戊基氨基)-N-(3,4-二氟代苄基)-5-硝基苯甲酰胺(130mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.58-1.87(6H,m),2.03-2.14(2H,m),3.90(1H,m),4.55(2H,d,J=7Hz),6.68(1H,br),6.69(1H,d,J=8 Hz),7.04-7.22(3H,m),8.16(1H,dd,J=4,8Hz),8.37(1H,d,J=4Hz),8.88(1H,br)质谱m/z:374(M+)。制备47(1)
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-5-硝基苯甲酸乙酯(300mg)和四氢-2H-噻喃-4-酮(746 mg)获得5-硝基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)苯甲酸乙酯(315mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.44(3H,t,J=7Hz),1.75-1.89(2H,m),2.28-2.38(2H,m),2.70-2.84(4H,m),3.49-3.61(1H,m),4.38(2H,q,J=7Hz),6.66(1H,d,J=8Hz),8.19(1H,dd,J=4,8Hz),8.78(1H,br),8.87(1H,d,J=4Hz)质谱m/z:309(M+)。制备47(2)
以类似于制备30(2)的方法，由乙基5-硝基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)苯甲酸酯(310mg)获得5-硝基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)苯甲酸(280mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.55-1.70(2H,m),2.17-2.28(2H,br),2.62-2.85(4H,m),3.66-3.82(1H,br),6.98(1H,d,J=8Hz),8.17(1H,dd,J=4,8Hz),8.66(1H,d,J=4Hz),8.85(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:281(M+)。
实施例47(1)
以类似于制备1的方法，由5-硝基-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)苯甲酸(150mg)和(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)胺(96.4mg)获得5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)苯甲酰胺(170mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.75-1.90(2H,m),2.27-2.36(2H,m),2.70-2.82(4H,m),3.51(1H,m),4.50(2H,d,J=7Hz),5.97(2H,s),6.47(1H,br),6.64(1H,d,J=8Hz),6.78-6.85(3H,m),8.15(1H,dd,J=4,8Hz),8.31(1H,d,J=4Hz),9.02(1H,br)质谱m/z:414(M+)。
实施例47(2)
向5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)-2-(四氢-2H-噻喃-4-基氨基)苯甲酰胺(50.0mg)的无水二氯甲烷(1mL)溶液中加入间-氯代过苯甲酸(41.5mg)，于室温下搅拌该混合物4小时。向该混合物中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液。过滤收集产生的沉淀，用水、甲醇和乙酸乙酯洗涤，得到2-(1,1-二氧代四氢-2H-噻喃-4-基氨基)-5-硝基N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，为黄色粉末(40.0mg)。NMR(CDCl3,δ):1.88-2.10(2H,br),2.20-2.33(2H,br),3.04-3.19(2H,br),3.29-3.43(2H,br),3.98(1H,br),4.37(2H,d,J=7Hz),5.98(2H,s),6.79-6.98(4H,m),8.17(1H,m),8.63(1H,m),9.18(1H,br),9.37(1H,br)质谱m/z:446(M+)。制备48(1)
以类似于制备30(1)的方法，由甲基5-氰基-2-氨基苯甲酸酯(2.00g)和环戊酮(3.01mL)获得甲基5-氰基-2-(环戊基氨基)苯甲酸酯(2.31g)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ)；1.53-1.86(6H,br),2.00-2.14(2H,br),3.87(3H,s),3.90(1H,br),6.71(1H,d,J=8Hz),7.49(1H,dd,J=4,8Hz),8.19(1H,d,J=4Hz),8.34(1H,br)。制备48(2)
将甲基5-氰基-2-(环戊基氨基)苯甲酸酯(2.30g)、甲醇(100mL)和1N-氢氧化钠溶液(20mL)的混合物回流加热2小时。用1N-盐酸将该反应混合物酸化至pH4，蒸发除去有机溶剂。用水稀释水层，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。然后，真空蒸发生成物，得到5-氰基-2-(环戊基氨基)苯甲酸(2.15g)，为淡黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.43(2H,m),1.64(4H,m),2.03(2H,m),3.96(1H,m),6.89(1H,d,J=8Hz),7.68(1H,dd,J=4,8Hz),8.09(1H,d,J=4Hz),8.51(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:229(M+)。制备48(3)
在干冰-丙酮冷却下，向5-氰基-2-(环戊基氨基)苯甲酸(40.0mg)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中加入1.5M二异丁基氢化铝的己烷溶液(0.34mL)，于-78℃搅拌该混合物1小时，然后于室温下搅拌该混合物4小时。通过加入甲醇和饱和氯化铵水溶液猝灭该反应。于室温下搅拌该混合物半小时后，使该混合物在5％硫酸和氯仿之间分配。用盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经制备性硅胶层析纯化，用10％甲醇的氯仿溶液洗脱。得到2-(环戊基氨基)-5-甲酰基苯甲酸(25.0mg)，为浅橙色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.55-1.88(6H,m),2.06-2.18(2H,m),3.97(1H,m),6.81(1H,d,J=8Hz),7.92(1H,dd,J=4,8Hz),8.41(1H,br),8.48(1H,d,J=4Hz),9.73(1H,s)。
实施例48
以类似于实施例30的方法，由2-(环戊基氨基)-5-甲酰基苯甲酸(1.00g)和(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)胺(778mg)获得2-(环戊基氨基)-5-甲酰基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(489mg),为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.55-1.87(6H,br),2.02-2.15(2H,br),3.88(1H,br),4.48(2H,d,J=7Hz),5.95(2H,s),6.44(1H,br),6.75(1H,d,J=8Hz),6.77-6.84(3H,m),7.74(1H,d,J=8Hz),7.87(1H,s),8.70(1H,br),9.67(1H,s)质谱m/z:367(M+)。制备49
以类似于制备1的方法，由5-氰基-2-氟代苯甲酸(300mg)和(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)胺(0.26mL)获得5-氰基-2-氟代-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(534mg)。NMR(DMSO-d6,δ):4.37(2H,d,J=6Hz),6.00(2H,s),6.80-6.93(3H,m),7.56(1H,t,J=9Hz),8.04(1H,m),8.13(1H,dd,J=2,6Hz),9.03(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:297(M+-1)。
实施例49(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由5-氰基-2-氟代-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(150mg)和(R)-2-氨基-1-丙醇(0.12mL)获得(R)-5-氰基-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(145mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.13(3H,d,J=7Hz),3.42(2H,t,J=5Hz),3.67(1H,m),4.32(2H,d,J=6Hz),4.92(1H,t,J=5Hz),5.98(2H,s),6.77-6.92(4H,m),7.60(1H,dd,J=2,9Hz),8.04(1H,d,J=2Hz),8.73(1H,d,J=8Hz),8.99(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:352(M+-1)。实施例49(2)
向(R)-5-氰基-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(76mg)的乙醇(6mL)溶液中加入1N-氢氧化钠(0.65mL)，将该混合物回流加热6小时。真空蒸发溶剂。用乙酸乙酯稀释残留物，顺序用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析，用氯仿和甲醇(9∶1)的混合物洗脱，得到为固体物质的(R)-5-氨基甲酰基-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(27mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.13(3H,d,J=7Hz),3.3-3.5(2H,m),3.62(1H,m),4.33(2H,d,J=5Hz),4.86(1H,t,J=5Hz),5.98(2H,s),6.73(1H,d,J=9Hz),6.77-6.90(3H,m),7.04(1H,br),7.58(1H,br),7.77(1H,dd,J=2,9Hz),8.14(1H,d,J=2Hz),8.30(1H,d,J=8Hz),8.83(1H,t,J=5Hz)质谱m/z:370(M+-1)。
实施例50(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由5-氰基-2-氟代-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(120mg)和反式-4-氨基环己醇(139mg)获得5-氰基-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(142mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.15-1.40(4H,m),1.75-1.86(2H,m),1.89-2.00(2H,m),3.35-3.53(2H,m),4.31(2H,d,J=6Hz),4.60(1H,d,J=4Hz),5.98(2H,s),6.79(1H,dd,J=2,8Hz),6.83-6.92(3H,m),7.59(1H,dd,J=2,9Hz),8.05(1H,d,J=2Hz),8.65(1H,d,J=7Hz),9.01(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:392(M+-1)。实施例50(2)
以类似于实施例49(2)的方法，由5-氰基-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(71mg)获得5-氨基甲酰基-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(51mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.13-1.40(4H,m),1.75-1.87(2H,m),1.89-2.00(2H,m),3.3-3.53(2H,m),4.33(2H,d,J=6Hz),4.59(1H,d,J=4Hz),5.98(2H,s),6.74(1H,d,J=9Hz),6.77-6.90(3H,m),7.04(1H,br),7.58(1H,br),7.77(1H,dd,J=2,9Hz),8.13(1H,d,J=2Hz),8.24(1H,d,J=8Hz),8.84(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:410(M+-1)。制备51
向2-氟代-5-硝基苯甲酸(235mg)的吡啶(1.5mL)溶液中加入反式-4-氨基环已醇(292mg)，于80℃搅拌该混合物3小时。蒸发溶剂后，使残留物溶于水中，用1N-盐酸(1.9mL)中和。过滤收集产生的沉淀，顺序用水和甲醇洗涤得到2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(279mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.21-1.46(4H,m),1.7-1.90(2H,m),1.90-2.08(2H,m),3.3-3.65(2H,m),4.67(1H,br),6.98(1H,d,J=8Hz)8.14(1H,dd,J=2,8Hz),8.66(1H,d,J=2Hz),8.74(1H,d,J=7Hz)。
实施例51
向2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(125mg)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(96.4mg)、苄胺(0.063mL)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(137mg)。于20℃搅拌该混合物3小时。产生的混合物用乙酸乙酯稀释，顺序用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。产生的残留物用甲醇研磨，得到N-苄基-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(150mg)，为固体物质。mp:233-234℃NMR(DMSO-d6,δ):1.17-1.46(4H,m),1.72-1.87(2H,m),1.92-2.04(2H,m),3.4-3.6(2H,m),4.42(2H,d,J=7Hz),4.62(1H,d,J=6Hz),6.90(1H,d,J=8Hz),7.22-7.39(5H,m),8.13(1H,dd,J=2,8Hz),8.63(1H,d,J=2Hz),9.10(1H,d,J=7Hz),9.41(1H,t,J=6Hz)。
实施例52(1)
以类似于制备1的方法，由2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(125mg)和(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)胺(0.072mL)获得为固体物质的2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(173mg)。mp:205-206℃NMR(DMSO-d6,δ):1.20-1.45(4H,m),1.75-1.87(2H,m),1.92-2.02(2H,m),3.4-3.6(2H,m),4.34(2H,d,J=7Hz),4.62(1H,d,J=6Hz),5.99(2H,s),6.77-6.93(4H,m),8.11(1H,dd,J=2,8Hz),8.60(1H,d,J=2Hz),9.08(1H,d,J=7Hz),9.33(1 H,t,J=6Hz)。
实施例52(2)
向2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(100mg)、苯甲酸(32.5mg)和偶氮二甲酸二乙酯(46.3mg)的无水四氢呋喃(2mL)溶液中加入三苯膦(69.8mg)。于室温下搅拌该混合物4小时。使该混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥有机层并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯的混合物(5∶1-3∶1)洗脱。用二异丙基醚研磨获得的产物，得到2-[顺式-4-(苯甲酰氧基)环己基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，为黄色粉末(68.5mg)。NMR(CDCl3,δ):1.78-2.17(8H,m),3.60(1H,br),4.52(2H,d,J=7Hz),5.27(1H,br),5.96(2H,s),6.48(1H,br),6.71(1H,d,J=8Hz),6.78-6.87(3H,m),7.46(2H,m),7.58(1H,m),8.07(2H,d,J=8Hz),8.17(1H,dd,J=4,8Hz),8.33(1H,d,J=4Hz),9.05(1H,br)质谱m/z:516(M+)。
实施例52(3)
于60℃，将2-(顺式-4-苯甲酰氧基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(64.0mg)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)和1N-氢氧化钠溶液(1mL)的混合物搅拌2小时。蒸发有机溶剂后，用水稀释有机层，用乙酸乙酯提取。用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物用二异丙基醚研磨，得到2-(顺式-4-羟基环已基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，为黄色粉末(50.5mg)。NMR(CDCl3,δ):1.70-1.95(8H,br),3.58(1H,br),3.93(1H,br),4.51(2H,d,J=7Hz),5.97(2H,s),6.43(1H,br),6.67(1H,d,J=8Hz),6.78-6.87(3H,m),8.14(1H,dd,J=4,8Hz),8.30(1H,d,J=4Hz),9.03(1H,br)质谱m/z:412(M+)。
实施例53
以类似于实施例51的方法，由2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(150mg)和2-吡嗪基甲胺(70.1mg)获得2-(反式-4-羟基环已基氨基)-5-硝基-N-(2-吡嗪基甲基)苯甲酰胺(129mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.13-1.40(4H,br),1.70-1.88(2H,br),1.89-2.02(2H,br),3.40-3.60(2H,br),4.53-4.68(3H,br),6.92(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.55(1H,d,J=4Hz),8.58-8.70(2H,m),8.98(1H,d,J=8Hz),9.50(1H,br)。实施例54
以类似于实施例51的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(80.0mg)和3,4,5-三甲氧基苄胺(67.6mg)得到2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(3,4,5-三甲氧基苄基)苯甲酰胺(106mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.46-1.75(8H,br),3.63(3H,s),3.61-3.72(2H,br),3.76(6H,s),4.39(2H,d,J=7Hz),4.54(1H,d,J=4Hz),6.67(2H,s),6.89(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.62(1H,d,J=4Hz),9.22(1H,br),9.33(1H,br)。制备55
向2-氟代-5-硝基苯甲酸(313mg)在二氯甲烷(4mL)的悬浮液中加入亚硫酰氯(0.17mL)和二甲基甲酰胺(0.05mL)，将该混合物回流加热36小时。蒸发溶剂后，使残留物溶于二氯甲烷(4mL)中。向该溶液中加入苄胺(0.19mL)和三乙胺(0.47mL)，于0℃搅拌该混合物30分钟。蒸发溶剂后，使残留物溶于乙酸乙酯中，顺序用稀盐酸、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发。生成的残留物用二异丙基醚研磨，得到N-苄基-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(436mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):4.50(2H,d,J=6Hz),7.22-7.40(5H,m),7.64(1H,t,J=8Hz),8.38-8.47(2H,m),9.19(1H,t,J=6Hz)。
实施例55
以类似于实施例1(1)的方法，由N-苄基-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(100mg)和2-氨基-1,3-丙二醇(59.8mg)获得N-苄基-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(54.5mg)。mp:171-173℃NMR(DMSO-d6,δ):3.45-3.5(5H,m),4.43(2H,d,J=7Hz),4.91(2H,t,J=6Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),7.2-7.4(5H,m),8.13(1H,dd,J=2,8Hz),8.62(1H,d,J=2Hz),9.28(1H,d,J=7Hz),9.36(1H,t,J=6Hz)。
实施例56
以类似于实施例1(1)的方法，由N-苄基-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(300mg)和反式-2-氨基环己醇(186mg)获得N-苄基-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(346mg)。mp:233-234℃NMR(DMSO-d6,δ):1.17-1.46(4H,m),1.72-1.87(2H,m),1.92-2.04(2H,m),3.4-3.6(2H,m),4.42(2H,d,J=7Hz),4.62(1H,d,J=6Hz),6.90(1H,d,J=8Hz),7.22-7.39(5H,m),8.13(1H,dd,J=2.8Hz),8.63(1H,d,J=2Hz),9.10(1H,d,J=7Hz),9.41(1H,t,J=6Hz)。
实施例57
以类似于实施例1(1)的方法，由N-苄基-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(100mg)和4-氨基吗啉(40.9mg)获得N-苄基-2-(吗啉代氨基)-5-硝基苯甲酰胺(41mg)。NMR(DMSO-d6,δ):2.63-2.84(4H,m),3.22-3.78(4H,m),4.42(2H,d,J=6Hz),7.2-7.4(5H,m),8.17(1H,dd,J=2,8Hz),8.63(1H,d,J=2Hz),9.41(1H,t,J=6Hz),9.55(1H,s)质谱m/z:355(M+-1)。
实施例58
以类似于实施例1(1)的方法，由N-苄基-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(111mg)和4-氨基哌啶(44.6mg)获得N-苄基-5-硝基-2-(哌啶子基氨基)苯甲酰胺(65mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.55-1.7(6H,m),2.4-3.0(4H,m),4.43(2H,d,J=6Hz),7.2-7.4(5H,m),8.16(1H,dd,J=2,8Hz),8.63(1H,d,J=2Hz),9.42(1H,t,J=6Hz),9.56(1H,s)质谱m/z:353(M+-1)。
实施例59
以类似于实施例1(1)的方法，由N-苄基-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(100mg)和2-氨基噻唑(43.8mg)获得N-苄基-5-硝基-2-(2-噻唑基氨基)苯甲酰胺(22.7mg)。NMR(DMSO-d6,δ):4.54(2H,d,J=6 Hz),7.2-7.5(6H,m),7.48(1H,m),8.41(1H,m),8.73(1H,d,J=9Hz),8.79(1H,d,J=2Hz),9.79(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:353(M+-1)。
实施例60
以类似于实施例1(1)的方法，由N-苄基-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(181mg)和反式-2-氨基环戊醇(100mg)获得N-苄基-2-(反式-2-羟基环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(215mg)。NMR(CDCl3,δ):1.54-1.96(5H,m),2.00-2.12(1H,m),2.25-2.37(1H,m),3.78(1H,m),4.16(1H,m),4.58(2H,d,J=7Hz),6.60(1H,br),6.86(1H,d,J=8Hz),7.28-7.40(5H,m),8.15(1H,dd,J=4,8Hz),8.32(1H,d,J=4Hz),8.85(1H,br)质谱m/z:354(M+)。制备61(1)
向1,3-环戊烷二醇(500mg)的吡啶(10mL)溶液中加入苯甲酰氯(688mg)，于室温下搅拌该混合物18小时。蒸发溶剂后，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用1N-盐酸、水和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(3∶1-1∶1)的混合物洗脱，得到3-羟基环戊基苯甲酸酯，为无色油状物(630mg)。NMR(CDCl3,δ):1.63-1.78(1H,m),1.80-2.00(1H,br),2.04-2.20(3H,m),2.22-2.40(1H,m),4.40和4.56(1H,m),5.40和5.54(1H,br),7.42(2H,m),7.53(1H,m),8.00(2H,d,J=8Hz)。制备61(2)
向3-羟基环戊基苯甲酸酯(630mg)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中加入二苯基磷酰基叠氮化物(925mg)、偶氮二甲酸二乙酯(585mg)和三苯膦(881mg)。于室温下搅拌2小时后。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用已烷和乙酸乙酯(10∶1)的混合物洗脱，得到3-叠氮基环戊基苯甲酸酯，为淡黄色油状物(531mg)。NMR(CDCl3,δ):1.74-2.46(6H,br),4.12-4.28(1H,br),5.28-5.54(1H,br),7.37-7.50(2H,br),7.51-7.62(1H,br),7.94-8.10(2H,m)。制备61(3)
于室温及在氢气气氛(4atm)下，将3-叠氮基环戊基苯甲酸酯(411mg)和10％的载于活性炭上的钯(41.1mg)在甲醇(15mL)中的混合物搅拌2小时。除去催化剂后，真空蒸发滤液得到3-氨基环戊基苯甲酸酯，为淡黄色油状物(354mg)。NMR(CDCl3,δ):1.40-2.20(5H,br),2.41(1H,m),3.43(1H,m),5.38(1H,br),7.38-7.65(3H,br),8.03(2H,d,J=8Hz)。
实施例61(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-苄基-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(100mg)和3-氨基环戊基苯甲酸酯(112mg)获得2-[3-(苯甲酰氧基)环戊基氨基]-N-苄基-5-硝基苯甲酰胺(158mg)。NMR(CDCl3,δ):1.88-2.30(5H,br),2.57(1H,m),4.08(1H,br),4.59(2H,d,J=7 Hz),5.51(1H,br),6.48(1H,br),6.68(1H,d,J=8Hz),7.20-7.48(7H,m),7.52(1H,m),8.10(2H,d,J=8Hz),8.18(1H,dd,J=4,8Hz),8.32(1H,d,J=4Hz),9.20(1H,br)质谱m/z:458(M+)。
实施例61(2)
以类似于实施例52(3)的方法，由2-(3-苯甲酰氧基环戊基氨基)-N-苄基-5-硝基苯甲酰胺(189mg)获得N-苄基-2-(3-羟基环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(129mg)。MR(CDCl3,δ):1.62(1H,d,J=7Hz),1.74-1.98(4H,m),2.09-2.36(2H,m),3.99(1H,m),4.47(1H,br),4.60(2H,d,J=7 Hz),6.47(1H,br),6.65(1H,d,J=8 Hz),7.28-7.40(5H,m),8.16(1H,dd,J=4,8Hz),8.31(1H,d,J=4Hz),9.05(1H,br)质谱m/z:356(M+)。制备62
以类似于制备1的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(300mg)和3-氯代-4-甲氧基苄胺盐酸盐(405mg)获得N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(320mg)，为黄色油状物。NMR(DMSO-d6,δ):3.90(3H,s),4.60(2H,d,J=7Hz),6.90(1H,d,J=8Hz),6.88-7.00(1H,br),7.20-7.40(3H,m),8.38(1H,m),9.00(1H,m)。
实施例62
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(105mg)和2-氨基-1,3-丙二醇(42.4mg)获得N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟基-甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(85.0mg)。NMR(DMSO-d6,δ):3.54(4H,br),3.62(1H,br),3.83(3H,s),4.36(2H,d,J=7Hz),4.92(2H,t,J=7Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),7.11(1H,d,J=8Hz),7.26(1H,dd,J=4,8Hz),7.38(1H,d,J=4Hz),8.10(1H,dd,J=4,8Hz),8.59(1H,d,J=4Hz),9.30(2H,br)质谱m/z:408(M+)。
实施例63(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(210mg)和反式-4-氨基环己醇(107mg)获得N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环-己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(200mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.30(4H,br),1.80(2H,br),1.95(2H,br),3.50(2H,br),3.82(3H,s),4.35(2H,d,J=7Hz),4.60(1H,d,J=4Hz),6.90(1H,d,J=8Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.25(1H,dd,J=4,8Hz),7.40(1H,d,J=4Hz),8.10(1H,dd,J=4,8Hz),8.60(1H,d,J=4Hz),9.04(1H,d,J=8Hz),9.36(1H,br)质谱m/z:432(M+)。
实施例63(2)
以类似于实施例52(2)的方法，由N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(197mg)获得2-[顺式-4-(苯甲酰氧基)环己基氨基]-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(155mg)。NMR(CDCl3,δ):1.80-2.20(8H,br),3.60(1H,br),3.91(3H,s),4.54(2H,d,J=7Hz),5.25(1H,br),6.53(1H,br),6.72(1H,d,J=8Hz),6.95(1H,d,J=8Hz),7.25(1H,m),7.39-7.50(3H,m),7.60(1H,m),8.07(2H,d,J=8Hz),8.18(1H,dd,J=4,8Hz),8.34(1H,d,J=4Hz),9.02(1H,br)。实施例63(3)
以类似于实施例52(3)的方法，由2-[顺式-4-(苯甲酰氧基)环己基氨基]-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(155mg)获得N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基-环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(85.0mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.43-1.70(8H,br),3.66(2H,br),3.83(3H,s),4.38(2H,d,J=7Hz),4.54(1H,d,J=4Hz),6.88(1H,d,J=8Hz),7.12(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,dd,J=4,8Hz),7.39(1H,d,J=4Hz),8.11(1H,dd,J=4,8Hz),8.61(1H,d,J=4Hz),9.26(1H,d,J=8Hz),9.36(1H,br)质谱m/z:432(M+)。制备64
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(10.0g)和3,4-二甲氧基苄胺(9.30g)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(14.2g)。NMR(CDCl3,δ):3.89(6H,s),4.63(2H,d,J=7Hz),6.84-6.93(4H,m),7.30(1H,m),8.35(1H,m),9.03(1H,m)质谱m/z:333(M+)。
实施例64(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(150 mg)和(R)-2-氨基-1-丙醇(50.6mg)获得(R)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(156mg)。mp:125-127℃NMR(DMSO-d6,δ):1.17(3H,d,J=7Hz),3.46(2H,br),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.75(1H,br),4.36(2H,d,J=7Hz),4.99(1H,t,J=7Hz),6.83-6.95(4H,m),8.09(1H,dd,J=4,8Hz),8.57(1H,d,J=4Hz),9.09(1H,d,J=8Hz),9.28(1H,br)质谱m/z:388(M+)。
实施例64(2)
向(R)-N-(3,4-二-甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(5.00g)、4-二-甲基氨基吡啶(1.57g,12.8mmol)和三乙胺(1.79mL)在二氯甲烷(150mL)的混合物中加入乙酰氯(1.83mL)，于室温下搅拌该混合物5小时。用1N-盐酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该混合物。然后生成物经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物用二异丙基醚研磨。获得的产物从乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合物中重结晶，得到(R)-2-(2-乙酰氧基-1-甲基乙基氨基)-N-(3,4-二-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，为黄色结晶(5.10g)。NMR(DMSO-d6,δ):1.22(3H,d,J=7Hz),1.99(3H,s),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.00-4.12(1H,br),4.09(2H,br),4.37(2H,d,J=7 Hz),6.82-6.98(4H,m),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.60(1H,d,J=4Hz),9.06(1H,d,J=8Hz),9.33(1H,br)质谱m/z:430(M+)。
实施例64(3)
向(R)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(200mg)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(91.2mg)和2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(158mg)，将该混合物回流加热3小时。用1N-盐酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤该混合物。然后生成物经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(3∶1-1∶1)的混合物洗脱，获得的产物用二异丙基醚研磨，得到(R)-N-(3,4-二-甲氧基苄基)-2-(2-甲氧基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，为黄色粉末(145mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.17(3H,d,J=7Hz),3.29(3H,s),3.42(2H,br),3.73(3H,s),3.74(3H,s),3.88-4.00(1H,br),4.37(2H,d,J=7 Hz),6.85-6.96(4H,m),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.59(1H,d,J=4Hz),9.09(1H,d,J=8Hz),9.29(1H,br)质谱m/z:402(M+)。
实施例65
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和(S)-2-氨基-1-丁醇(60.0mg)获得(S)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[1-(羟甲基)-丙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(130mg)。mp:168-169℃MR(DMSO-d6,δ):0.90(3H,t,J=7Hz),1.40-1.78(2H,m),3.48(2H,br),3.57(1H,br),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.38(2H,br),4.92(1H,t,J=7Hz),6.83-6.95(4H,m),8.08(1H,dd,J=4,8Hz),8.57(1H,d,J=4Hz),9.09(1H,d,J=8Hz),9.29(1H,br)质谱m/z:402(M+)。
实施例66
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4--二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(120mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(156mg)。mp:161-162℃NMR(DMSO-d6,δ):1.33(6H,s),3.43(2H,d,J=7Hz),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.36(2H,d,J=7Hz),5.19(1H,t,J=7Hz),6.80-6.96(3H,m),7.04(1H,d,J=8Hz),8.07(1H,dd,J=4,8Hz),8.51(1H,d,J=4Hz),9.27(2H,br)质谱m/z:402(M+)。实施例67
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(6.00g)和反式-2-氨基环戊醇(3.63g)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-2-羟基环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(6.18g)。mp:154-155℃NMR(DMSO-d6,δ):1.60-1.96(5H,m),2.00-2.14(1H,m),2.27-2.40(1H,m),3.78(1H,br),3.89(3H,s),3.90(3H,s),4.16(1H,br),4.53(2H,d,J=7Hz),6.50(1H,br),6.88(4H,br),8.16(1H,dd,J=4,8Hz),8.31(1H,d,J=4Hz),8.85(1H,br)质谱m/z:414(M+)。
实施例68
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和(S)-2-氨基-1-丙醇(89.9mg)获得(S)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(188mg)。mp:131-132℃NMR(DMSO-d6,δ):1.17(3H,d,J=7Hz),3.46(2H,br),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.75(1H,br),4.36(2H,d,J=7Hz),4.99(1H,t,J=7Hz),6.83-6.95(4H,m),8.09(1H,dd,J=4,8Hz),8.57(1H,d,J=4Hz),9.09(1H,d,J=8Hz),9.28(1H,br)质谱m/z:388 (M+)。
实施例69
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和2,2,2-三氟乙基肼(116mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-[2-(2,2,2-三氟乙基)肼基]苯甲酰胺(27mg)，为黄色固体。mp140-142℃NMR(DMSO-d6,δ)；3.47-3.65(2H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.38(2H,d,J=5.5Hz),5.81(1H,t,J=4Hz),6.85(1H,d,J=8.5Hz),6.91(1H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,s),7.39(1H,d,J=8.5Hz),8.18(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),8.57(1H,d,J=1.5Hz),9.31(1H,t,J=5.5Hz),9.84(1H,s)质谱m/z:427(M+-1)。
实施例70
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(153mg)和(1R,2S)-顺式-1-氨基-2-茚满醇(137mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-{[(1R,2S)-顺式-2,3-二氢-2-羟基-1H-茚-1-基]氨基}-5-硝基苯甲酰胺(192mg),为黄色粉末。mp.248-250℃NMR(DMSO-d6,δ)；2.86(1H,d,J=16Hz),3.11(1H,dd,J=16,5Hz),3.71(3H,s),3.72(3H,s),4.30-4.44(2H,m),4.58(1H,m),5.18(1H,m),5.37(1H,d,J=5Hz),6.80-6.97(3H,m),7.07-7.34(5H,m),8.17(1H,dd,J=10,2Hz),8.63(1H,d,J=2Hz),9.30(1H,t,J=6Hz),9.55(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:462(M+)。
实施例71
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-N-(3,4-二-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(145mg)和(1S,2R)-(+)-降麻黄碱(97mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[(1R,2S)-2-羟基-1-甲基-2-苯基乙基]氨基-5-硝基苯甲酰胺(167mg)，为黄色粉末。m.p.248-250℃NMR.(DMSO-d6,δ)；2.86(1H,d,J=16Hz),3.11(1H,dd,J=16,5Hz),3.71(3H,s),3.72(3H,s),4.30-4.44(2H,m),4.58(1H,m),5.18(1H,m),5.37(1H,d,J=5Hz),6.80-6.97(3H,m),7.07-7.34(5H,m),8.17(1H,dd,J=10,2Hz),8.63(1H,d,J=2Hz),9.30(1H,t,J=6Hz),9.55(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:462(M+)。
实施例72
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和L-苏氨酰胺盐酸盐(139mg)获得2-[(1S,2R)-1-(氨基甲酰基)-2-羟基丙基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(15.1mg)，为黄色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.13(3H,d,J=6Hz),3.73(3H,s),3.75(3H,s),3.91(1H,m),4.06(1H,m),4.50(2H,m),5.23(1H,d,J=4Hz),6.69(1H,d,J=9Hz),6.81(1H,brd,J=8Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),6.98(1H,br),7.26(1H,s),7.44(1H,s),8.14(1H,dd,J=3,9Hz),8.59(1H,d,J=3Hz),9.28(1H,t,J=5Hz),9.38(1H,d,J=5Hz)质谱(ESI-):431(M-H)。
实施例73(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(10.0g)和反式-1,4-二氨基环己烷(10.2g)获得2-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(12.3g)。NMR(DMSO-d6,δ):1.10-1.38(4H,br),1.72-1.82(2H,br),1.94-2.05(2H,br),2.60(1H,br),3.46(1H,br),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.36(2H,d,J=7Hz),6.83-6.95(4H,m),8.10(1H,dd,J=4,8Hz),8.59(1H,d,J=4Hz),9.01(1H,d,J=8Hz),9.31(1H,br)质谱m/z:429(M+)。实施例73(2)
向2-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5硝基苯甲酰胺(10g)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入甲酸乙酯(200mL)，将该混合物回流加热8小时。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用氯仿和甲醇(20:1)混合物洗脱。获得的产物从乙醇中重结晶，得到N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[(反式-4-甲酰胺基环己基)氨基]-5-硝基苯甲酰胺，为黄色结晶(7.21g)。NMR(DMSO-d6,δ):1.25-1.55(4H,br),1.79-1.92(2H,br),1.95-2.10(2H,br),3.47-3.59(1H,br),3.60-3.72(1H,br),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.37(2H,d,J=7Hz),6.85-6.96(4H,m),7.95(1H,s),8.04(1H,br),8.08(1H,dd,J=4,8Hz),8.60(1H,d,J=4Hz),9.01(1H,d,J=8Hz),9.32(1H,br)质谱m/z:455(M+)。
实施例73(3)
将甲磺酰氯(54mg)和三乙胺(48mg)加入2-(反式-4-氨基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(134mg)的氯仿(2mL)溶液中。于室温下搅拌该混合物1小时。将甲磺酰氯(54mg)和三乙胺(48mg)加入该反应混合物中，于室温下搅拌1小时后，真空浓缩该混合物。使残留物在乙酸乙酯和3.6％盐酸之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。使残留的结晶悬浮于热乙醇中，搅拌下冷却。过滤收集生成物，用乙醇洗涤，得到N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[反式-4-(甲磺酰基氨基)环己基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(142mg)，为黄色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.25-1.50(4H,m),1.88-2.05(4H,m),2.92(3H,s),3.18(1H,m),3.34-3.54(1H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.37(2H,d,J=6Hz),6.84(1H,dd,J=2,8Hz),6.88-6.97(3H,m),7.09(1H,d,J=7Hz),8.10(1H,dd,J=2,8Hz),8.60(1H,d,J=2Hz),9.00(1H,dd,J=7Hz),9.32(1H,t,J=6Hz)质谱(ESI-):505(M-H)。
实施例73(4)
以类似于实施例24(3)的方法,由2-(反式-4-氨基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(100mg)和乙酸(15.4mg)获得2-(反式-4-乙酰氨基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(110mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.22-1.45(4H,br),1.79(3H,s),1.75-1.90(2H,br),1.96-2.09(2H,br),3.44-3.63(2H,br),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.36(2H,d,J=7Hz),6.82-6.95(4H,m),7.78(1H,d,J=8Hz),8.10(1H,dd,J=4,8Hz),8.60(1H,d,J=4Hz),9.02(1H,d,J=8Hz),9.32(1H,br)质谱m/z:469(M+)。
实施例73(5)
向2-(反式-4-氨基环己基氨基)-N-(3,4-二-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(100mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入异氰酸丙酯(21.8mg)，于室温下搅拌该混合物2小时。蒸发溶剂后，用乙酸乙酯研磨残留物得到N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-[反式-4-(3-丙基脲基)环己基氨基]苯甲酰胺，为黄色粉末(118mg)。NMR(DMSO-d6,δ):0.82(3H,t,J=7Hz),1.20-1.45(6H,m),1.79-1.90(2H,br),1.96-2.10(2H,br),2.92(2H,q,J=7Hz),3.40(1H,br),3.51(1H,br),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.37(2H,d,J=7Hz),5.70(2H,br),6.82-6.96(4H,m),8.11(1H,dd,J=4,8Hz),8.59(1H,d,J=4Hz),9.02(1H,d,J=8Hz),9.31(1H,br)质谱m/z:512(M+)。实施例73(6)
以类似于实施例73(5)的方法，由2-(反式-4-氨基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和异氰酸苯酯(45.9mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-[反式-4-(3-苯基脲基)环己基氨基]苯甲酰胺(158mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.28-1.47(4H,br),1.87-1.96(2H,br),1.96-2.10(2H,br),3.45-3.63(2H,br),3.73(3H,s),3.75(3H,s),4.37(2H,d,J=7Hz),6.12(1H,d,J=8Hz),6.83-6.98(5H,m),7.21(2H,m),7.37(2H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.31(1H,s),8.61(1H,d,J=4Hz),9.05(1H,d,J=8Hz),9.33(1H,br)质谱m/z:546(M+)。
实施例73(7)
向2-(反式-4-氨基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(300mg)和1,3-双(叔丁氧基羰基)-2-甲基-2-硫代假脲(203mg)的乙醇(20mL)的混合物中加入氧化汞(Ⅱ)(152mg)。于室温下搅拌该混合物2小时。过滤除去产生的沉淀，真空浓缩滤液。残留物经硅胶柱层析纯化，用2％甲醇的氯仿溶液氯洗脱，获得的产物用二异丙基醚研磨，得到2-{反式-4-[2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基]环己基氨基}-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，为黄色粉末(432mg)。NMR(CDCl3,δ):1.25-1.45(4H,br),1.50(9H,s),1.52(9H,s),1.95-2.10(4H,br),3.28-3.40(1H,br),3.89(3H,s),3.91(3H,s),3.85-4.00(1H,br),4.54(2H,d,J=7Hz),6.58(1H,d,J=8Hz),6.85-6.98(4H,m),8.14(1H,dd,J=4,8Hz),8.28(1H,d,J=8Hz),8.42(1H,d,J=4Hz),8.89(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:671(M+)。实施例73(8)
向2-{反式-4-[2,3-双(叔丁氧基羰基)胍基]环己基氨基}-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(200mg)的乙酸乙酯(4mL)溶液中加入4N盐酸的乙酸乙酯(8mL)溶液。于室温下搅拌该混合物15小时。蒸发溶剂后,用乙酸乙酯研磨残留物得到N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-4-胍基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺盐酸盐，为黄色粉末(145mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.22-1.53(4H,br),1.86-1.97(2H,br),2.00-2.11(2H,br),3.22-3.62(2H,br),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.37(2H,d,J=7Hz),6.84-6.96(4H,m),7.72(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.61(1H,d,J=4Hz),9.02(1H,d,J=8Hz),9.35(1H,br)质谱rn/z:471(M+)。
实施例73(9)
于50℃，将2-氟代-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和反式-4-甲酰胺基环己基胺(170mg)在吡啶(2mL)中的混合物搅拌4小时。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用1NHCl和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱。获得的产物从丙酮(2mL)中重结晶，得到N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[(反式-4-甲酰胺基环己基)氨基]-5-硝基苯甲酰胺，黄色结晶(164mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.25-1.55(4H,br),1.79-1.92(2H,br),1.95-2.10(2H,br),3.47-3.59(1H,br),3.60-3.72(1H,br),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.37(2H,d,J=7Hz),6.85-6.96(4H,m),7.95(1H,s),8.04(1H,br),8.08(1H,dd,J=4,8Hz),8.60(1H,d,J=4Hz),9.01(1H,d,J=8Hz),9.32(1H,br)质谱m/z:455(M+)。实施例74(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(1.00g)和4-氨基-1-哌啶甲酸叔丁酯(899mg)获得2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(1.06mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.48(9H,s),1.52-1.65(2H,br),1.95-2.10(2H,br),3.03-3.17(2H,br),3.64(1H,br),3.89(3H,s),3.90(3H,s),3.94-4.06(2H,br),4.52(2H,d,J=7Hz),6.49(1H,br),6.69(1H,d,J=8Hz),6.84-6.95(3H,m),8.15(1H,dd,J=4,8Hz),8.33(1H,d,J=4Hz),8.98(1H,br)质谱m/z:513(M+)。
实施例74(2)
以类似于实施例24(2)的方法，由2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基]-N-(3,4--二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(950mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-(4-哌啶氨基)苯甲酰胺(713mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.20-1.40(2H,br),1.83-1.96(2H,br),2.55-2.65(2H,br),2.85-2.98(2H,br),3.56-3.68(1H,br),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.37(2H,d,J=7 Hz),6.85-6.96(4H,m),8.11(1H,dd,J=4,8Hz),8.60(1H,d,J=4Hz),9.10(1H,d,J=8Hz),9.32(1H,br)质谱m/z:415(M+)。
实施例74(3)
以类似于实施例73(7)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-(4-哌啶氨基)苯甲酰胺(200mg)获得2-[1-[1,3-双(叔丁氧基羰基)脒基]哌啶-4-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(299mg)，为黄色粉末。MR(CDCl3,δ):1.49(9H,s),1.51(9H,s),1.70-1.85(2H,br),2.05-2.18(2H,br),3.19-3.34(2H,br),3.67-3.78(1H,br),3.89(3H,s),3.90(3H,s),3.95-4.15(2H,br),4.53(2H,d,J=7Hz),6.59(1H,br),6.69(1H,d,J=8Hz),6.84-6.91(3H,m),8.16(1H,dd,J=4,8Hz),8.34(1H,d,J=4Hz),9.01(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:655(M+)。
实施例74(4)
以类似于实施例73(8)的方法，由2-[1-[1,3-双(叔丁氧基羰基)脒基]哌啶-4-基氨基]-N-(3,4--二-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(200mg)获得2-(1-脒基哌啶-4-基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺盐酸盐(150mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.40-1.58(2H,br),2.00-2.11(2H,br),3.17-3.30(2H,br),3.73(3H,s),3.74(3H,s),3.77-3.97(3H,br),4.37(2H,d,J=7Hz),6.82-7.04(4H,m),7.52(4H,br),8.14(1H,dd,J=4,8Hz),8.63(1H,d,J=4Hz),9.09(1H,d,J=8Hz),9.38(1H,br)质谱m/z:457(M+)。
实施例75(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二-甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(10.0g)和反式-4-氨基环己醇(6.89 g)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(11.8g)。NMR(DMSO-d6,δ):1.23-1.41(4H,m),1.78-1.88(2H,br),1.91-2.01(2H,br),3.50(2H,br),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.37(2H,d,J=7Hz),4.62(1H,d,J=4Hz),6.82-6.96(4H,m),8.11(1H,m),8.60(1H,m),9.04(1H,br),9.32(1H,br)质谱m/z:428(M+)。
实施例75(2)
以类似于实施例52(2)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(10.0g)获得24顺式-4-(苯甲酰氧基)环己基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(9.00g)。NMR(CDCl3,δ):1.78-2.15(8H,br),3.61(1H,br),3.88(3H,s),3.89(3H,s),4.56(2H,d,J=7Hz),5.26(1H,br),6.48(1H,br),6.71(1H,d,J=8Hz),6.85-6.93(3H,m),7.42-7.50(2H,m),7.58(1H,m),8.06(2H,d,J=8Hz),8.18(1H,dd,J=4,8Hz),8.33(1H,d,J=4Hz),9.05(1H,br)质谱m/z:532(M+)。
实施例75(3)
以类似于实施例52(3)的方法，由2-[顺式-4-(苯甲酰氧基)环己基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(9.00g)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(4.56g)。NMR(DMSO-d6,δ):1.45-1.72(8H,br),3.66(2H,br),3.73(3H,s),3.75(3H,s),4.38(2H,d,J=7Hz),4.55(1H,d,J=4Hz),6.83-6.97(4H,m),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.61(1H,d,J=4Hz),9.26(1H,br),9.32(1H,br)质谱m/z:428(M+)。
实施例75(4)
向N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(1.0g)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.49mL)和4-二甲基氨基吡啶(284mg)，然后，于20℃加入乙酰氯(0.20mL)。将该反应混合物于20℃搅拌2小时，然后加入乙酰氯(0.05ml)。于20℃下搅拌1小时后，使该反应混合物在氯仿和1N-盐酸之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷(1∶2)的混合物洗脱。残留的固体从乙酸乙酯中重结晶，得到2-[顺式-4-(乙酰氧基)环己基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(429mg)为黄色结晶。mp147-148℃NMR(DMSO-d6,δ)；1.55-1.90(8H,br),2.03(3H,s),3.73(3H,s),3.74(1H,m),3.75(3H,s),4.39(2H,d,J=8Hz),4.82(1H,m),6.85(1H,dd,J=2,8Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),6.93(1H,d,J=10Hz),6.97(1H,d,J=2Hz),8.12(1H,dd,J=3,10Hz),8.63(1H,d,J=3Hz),9.26(1H,d,J=10Hz),9.36(1H,t,J=6Hz)。
实施例76(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(210mg)和(R)-甲硫氨酸甲酯(205mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[(R)-1-甲氧基羰基-3-(甲硫基)丙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(245mg)。NMR(DMSO-d6,δ):2.00-2.22(2H,m),2.03(3H,s),2.44-2.60(2H,m),3.70(3H,s),3.73(3H,s),3.75(3H,s),4.40(2H,d,J=5Hz),4.61(1H,dt,J=8,6Hz),6.79-7.00(4H,m),8.15(1H,dd,J=9,3Hz),8.63(1H,d,J=3Hz),9.32-9.43(2H,m)质谱m/z:476(M+)。
实施例76(2)
向N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[(R)-1-甲氧基羰基-3-(甲硫基)丙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(175mg)的无水四氢呋喃(3mL)溶液中加入氯化锂(31mg)，然后于室温下加入硼氢化钠(28mg)的乙醇(3mL)溶液。将该混合物搅拌1天。蒸发溶剂后，使残留物在乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层并经硫酸镁干燥。残留的固体从乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[(R)-1-羟甲基-3-(甲硫基)丙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(122mg)。m.p.150-152℃NMR(DMSO-d6,δ):1.73(1H,m),1.92(1H,m),2.03(3H,s),2.40-2.62(2H,m),3.50(2H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),3.78(1H,m),4.35(1H,dd,J=15,6Hz),4.40(1H,dd,J=15,6Hz),4.99(1H,t,J=5Hz),6.80-6.99(4H,m),8.12(1H,dd,J=9,3Hz),8.58(1H,d,J=3Hz),8.58(1H,d,J=3Hz),9.10(1H,d,J=8Hz),9.30(1H,dd,J=6,6Hz)质谱m/z:448(M+)。制备77(1)
以类似于制备61(2)的方法，由反式-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)环己醇(200mg)获得顺式-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)环己基叠氮化物(266mg)。NMR(CDCl3,δ):1.44(9H,s),1.4-1.85(8H,m),3.51(1H,br),3.71(1H,br),4.48(1H,br)。制备77(2)
以类似于制备61(3)的方法，由顺式-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)环己基叠氮化物(252mg)获得顺式-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)环己基胺(77mg)。NMR(CDCl3,δ):1.44(9H,s),1.5-1.8(4H,m),1.8-2.2(4H,m),2.91(1H,br),3.65(1H,br),4.66(1H,br)质谱(ESI+):215(M+H)。
实施例77(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和顺式-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)环己基胺(256mg)获得2-[顺式-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(282mg)，为无定形粉末。NMR(CDCl3,δ):1.45(9H,s),1.51-1.70(2H,m),1.75-1.94(6H,m),3.55-3.80(2H,m),3.89(3H,s),3.90(3H,s),4.54(2H,d,J=5Hz),4.59(1H,m),6.49(1H,m),6.66(1H,d,J=9Hz),6.82-6.95(3H,m),8.15(1H,d,J=9Hz),8.33(1H,d,J=2Hz),9.17(1H,d,J=7Hz)质谱(ESI-):527(M-H)。
实施例(2)
将4N盐酸的乙酸乙酯(2mL)溶液加入2-[顺式-4-(N-叔丁氧基羰基氨基)环己基氨基]-N-(3,4--z-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(270mg)的乙酸乙酯(1mL)溶液中。于室温下将该混合物搅拌2小时。真空浓缩该反应混合物。向残留物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯。过滤收集出现的沉淀，顺序用乙酸乙酯和水洗涤，得到2-(顺式-4-氨基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(77mg)，为黄色粉末。分离滤液，水层用氯仿提取。合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩得到第二次收获的产物(137.8mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.50-1.90(8H,m),3.16(1H,m),3.73(3H,s),3.75(3H,s),3.80(1H,m),4.40(2H,d,J=5Hz),6.83-6.99(4H,m),8.14(1H,dd,J=2,9Hz),8.13(1H,dd,J=2,9Hz),8.66(1H,d,J=3Hz),9.35-9.44(2H,m)质谱：(ESI+)429(M+H),(ESI-)427(M-H)。
实施例77(3)
以类似于实施例73(2)的方法，由2-(顺式-4-氨基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(180mg)获得2-(顺式-4-甲酰胺基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(129mg)，为黄色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.42-1.60(2H,m),1.60-1.83(6H,m),3.65-3.78(1H,m),3.73(3H,s),3.85(1H,m),4.39(2H,d,J=6Hz),6.82-6.98(4H,m),7.95和8.03(1H,s),8.12(1H,dd,J=2,9Hz),8.20(1H,d,J=7Hz),8.63(1H,d,J=2Hz),9.27-9.41(2H,m)质谱：(ESI+)457(M+H),(ESI-)455(M-H)。制备78(1)
将碘甲烷(554mg)加入(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(1.1g)和碳酸钾(539mg)的N,N-二甲基甲酰胺(7mL)的悬浮溶液中。于室温下搅拌该混合物2小时，在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到甲基(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(农丁氧基羰基氨基)丙酸酯(1.2g)，为油状物。NMR(CDCl3,δ):1.42(9H,s),3.45-3.60(2H,m),3.76(3H,s),4.41(1H,m),4.83(1H,m),5.12(2H,s),5.79(1H,m),7.30-7.40(5H,m)。制备78(2)
于0℃，将硼氢化钠(251mg)加入甲基(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸酯(1.17g)的甲醇(10mL)溶液中。于相同的温度下搅拌该混合物1小时，然后于室温下搅拌1小时。加入3.6％盐酸后，真空浓缩该混合物，使残留物在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。使残留的结晶悬浮于热的二异丙基醚中，搅拌下冷却至室温。过滤收集残留的结晶，用二异丙基醚洗涤，得到(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙醇(945mg)，为白色结晶。NMR(CDCl3,δ):1.44(9H,s),3.18-3.40(2H,m),3.46-3.75(4H,m),4.90(1H,m),5.09(2H,s),5.35(1H,d,J=5Hz),7.30-7.40(5H,m)质谱：(ESI-)323(M-H)。制备78(3)
将10％的载于活性炭上的钯(10mg)加入(S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙醇(920mg)的甲醇(10mL)和二氧六环(1mL)溶液中。于室温及氢气气氛(3.5atm)下，将该混合物搅拌1天半。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙醇(571mg)，为白色固体物质。NMR(CDCl3,δ):1.45(9H,s),2.90(1H,m),3.18(2H,m),3.49(2H,m),4.90(1H,br)质谱：(ESI+)191(M+H),(ESI-)189(M-H)。
实施例78(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(930mg)和(S)-2-氨基-3-(叔丁氧基羰基氨基)丙醇(556mg)获得(S)-2-{1-[叔(丁氧基羰基)氨基甲基]-2-羟基乙基氨基}-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(719mg)，为黄色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.36(9H,s),3.08(2H,m),3.53(1H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.36(2H,d,J=6Hz),4.99(1H,t,J=6Hz),6.84(1H,brd,J=8Hz),6.90-7.06(4H,m),8.09(1H,dd,J=2,9Hz),8.58(1H,d,J=2Hz),9.20(1H,d,J=9Hz),9.26(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI-)503(M-H)。
实施例78(2)
使(S)-2-{1-[叔(丁氧基羰基)氨基甲基]-2-羟基乙基氨基}-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(618mg)溶于吡啶(5mL)和乙酸酐(2mL)中。于室温下，将该混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。使残留物在乙酸乙酯和3.6％盐酸之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。将4N-盐酸的乙酸乙酯溶液(5mL)加入该残留物中，于室温下搅拌该混合物2小时。真空浓缩该混合物，使残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，顺序用5％甲醇的氯仿溶液和28％氢氧化铵、甲醇和氯仿(1∶10∶100)的混合物洗脱得到(S)-2-[1-(乙酰基氨基甲基)-2-羟基乙基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(171mg)，为黄色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.80(3H,s),3.09-3.30(2H,m),3.48-3.60(2H,m),3.66-3.78(1H,m),3.73(3H,s),3.75(3H,s),4.37(2H,d,J=6Hz),5.04(1H,t,J=5Hz),6.85(1H,dd,J=2,8Hz),6.91(1H,d,J=8Hz),6.96(1H,d,J=2Hz),7.08(1H,d,J=9Hz),8.07-8.15(2H,m),8.58(1H,d,J=3Hz),9.20(1H,d,J=8Hz),9.28(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)447(M+H),(ESI-)445(M-H),和(S)-2-[1-(氨基甲基)-2-羟基乙基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(178mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):2.73(2H,m),3.47-3.64(3H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.36(2H,s),6.85(1H,dd,J=2,8Hz),6.90-7.00(3H,m),8.09(1H,dd,J=3,9Hz),8.56(1H,d,J=3Hz),9.15-9.33(2H,m)质谱：(ESI+)405(M+H)。
实施例78(3)
以类似于实施例73(2)的方法，由(S)-2-[1-(氨基甲基)-2-羟基乙基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(147mg)获得(S)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[1-(甲酰胺基甲基)-2-羟基乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(112mg)，为黄色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):3.26(2H,m),3.54(2H,m),3.65-3.84(1H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.37(2H,d,J=6Hz),5.06(1H,t,J=5Hz),6.85(1H,brd,J=8Hz,6.91(1H,d,J=8Hz,6.96(1H,br),7.06(1H,d,J=9Hz),8.05(1H,s),8.11(1H,dd,J=3,9Hz,8.25(1H,t,J=5Hz),8.60(1H,d,J=3Hz),9.21(1H,d,J=7Hz),9.29(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)433(M+H),(ESI-)431(M-H)。制备79(1)
将二苯基磷酰基叠氮化物(2.60g)滴加到N-(叔丁氧基羰基) 3-哌啶甲酸(2.06g)和三乙胺(1.00g)在甲苯(20mL)中的混合物中。将该反应混合物于100℃油浴中温热10分钟。于100℃继续搅拌2小时，然后从油浴中移出反应容器。回流停止后，将苄基醇(1.07g)加入该反应混合物中。于100℃搅拌该混合物3小时，然后倾入3.6％盐酸、冰和乙酸乙酯的混合物中。用盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤分离的有机层。经硫酸镁干燥生成物并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。得到3-(苄氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基哌啶(2.66g)，为油状物。NMR(CDCl3,δ):1.44(9H,s),1.40-2.00(4H,m),3.09-3.45(3H,m),3.59(1H,brd,J=13Hz),3.70(1H,br),4.70和4.88(1H,m),5.10(2H,s),7.27-7.40(5H,m)质谱：(ESI+)335(M+H),(ESI-)333(M-H)。制备79(2)
以类似于制备78(3)的方法，由3-(苄氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基哌啶(2.54g)获得3-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶(1.48g)，为糖浆状物。NMR(CDCl3,δ):1.30(1H,m),1.40-1.60(1H,m),1.46(9H,s),1.70(1H,m),1.96(1H,m),2.66(1H,m),2.75-2.95(2H,m),3.80(1H,m),3.94(1H,m)。
实施例79(1)
以类似于实施例(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(700mg)和3-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶(503mg)获得2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(900mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.20-2.00(13H,m),3.10-3.65(4H,m),3.65-3.80(1H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.37(2H,d,J=6Hz),6.83(1H,d,J=8Hz),6.84-6.96(3H,m),8.15(1H,dd,J=2,9Hz),8.65(1H,s),9.15-9.45(1H,m),9.34(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)515(M+H),(ESI-)513(M-H)。
实施例79(2)
于室温下，将2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(190mg)和4N盐酸溶液在乙酸乙酯(5mL)中的混合物搅拌2小时。真空浓缩该反应混合物。过滤收集残留的结晶，用乙酸乙酯洗涤，得到N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-(哌啶-3-基氨基)苯甲酰胺盐酸盐(138mg)，为黄色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.55-1.96(3H,m),2.04(1H,m),2.78-2.92(2H,m),3.18-3.40(2H,m),3.73(3H,s),3.75(3H,s),3.98(1H,m),4.39(2H,d,J=6Hz),6.85(1H,d,J=8Hz),6.90-7.00(3H,m),8.19(1H,dd,J=3,9Hz),8.65(1H,d,J=3Hz),9.08(1H,d,J=8Hz),9.41(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI-)413(M-H)。
实施例79(3)
以类似于实施例73(3)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-(哌啶-3-基氨基)苯甲酰胺盐酸盐(100mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(100mg)，为黄色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.50-1.83(3H,m),1.87(1H,m),2.89(3H,s),2.95-3.15(1H,m),3.01(1H,dd,J=7,10Hz),3.21(1H,m),3.41(1H,dd,J=4,10Hz),3.73(3H,s),3.74(3H,s),3.91(1H,m),4.38(2H,d,J=6Hz),6.85(1H,dd,J=2,8Hz),6.90-7.00(3H,m),8.16(1H,dd,J=3,9Hz),8.63(1H,d,J=3Hz),9.25(1H,d,J=8Hz),9.35(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)493(M+H),(ESI-)491(M-H)。实施例79(4)
以类似于实施例77(2)的方法，由2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基]-N-(3,4-二-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(802mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基-2-(哌啶-3-基氨基)苯甲酰胺(550mg)，为黄色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.36-1.64(2H,m),1.82(1H,m),2.40-2.65(2H,m),2.70(1H,m),2.96(1H,dd,J=4,10Hz),3.63(1H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.38(2H,d,J=6Hz),6.84-6.93(3H,m),6.96(1H,d,J=2Hz),8.11(1H,dd,J=3,9Hz),8.58(1H,d,J=3Hz),9.20(1H,d,J=8Hz),9.29(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)415(M+H),(ESI-)413(M-H)。
实施例79(5)
以类似于实施例73(2)的方法，由N-(3,4--z-甲氧基苄基)-5-硝基-2-(哌啶-3-基氨基)苯甲酰胺(126mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(1-甲酰基哌啶-3-基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(102mg),为黄色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.40-1.76(3H,m),1.93-2.05(1H,m),3.14-3.86(5H,m),3.73(3H,s),3.75(3H,s),4.37(2H,d,J=5Hz),6.84(1H,d,J=2.8H-z),6.90-7.04(3H,m),7.96和8.06(1H,s),8.13和8.16(1H,d,J=3.9Hz),8.63和8.64(1H,d,J=3Hz),9.1 9和9.23(1H,d,J=8Hz),9.34和9.35(1H,t,J=5Hz)质谱：(ESI+)443(M+H),(ESI-)441(M-H)。
实施例80
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和5-氨基-1H-苯并咪唑(159mg)获得2-(1H-苯并咪唑-5-基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(130.9mg)，为黄色固体物质。mp.226.5-227℃NMR(DMSO-d6,δ):3.73(3H,s),3.75(3H,s),4.45(2H,br),6.90(1H,d,J=8.0Hz),6.94(1H,d,J=8.0Hz),7.00(1H,s),7.04(1H,br),7.11(1H,brd,J=8.5Hz),7.51(1H,br),7.64(1H,br),8.10(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.26(1H,s),8.69(1H,d,J=2.5Hz),9.50(1H,br),10.71(1H,br),12.53(1H,br)质谱m/z:448(M++1)。
实施例81(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(513mg)和(2S,4S)-4-氨基-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(750mg)获得2-[(3S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(814mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.35(9x3/5H,s),1.41(9x2/5H,s),1.94(1H,m),2.70(1H,m),3.21(1H,dd,J=11,4Hz),3.56(3x2/5H,s),3.58(3x3/5H,s),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.85(1H,m),4.25-4.45(3H,m),6.83-6.98(4H,m),8.15(1H,dd,J=9,2Hz),8.61(1H,d,J=2Hz),9.06(1H,m),9.34(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:558(M+)。
实施例81(2)
于室温下，将2-[(3S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(143mg)和30％甲胺的甲醇溶液(4mL)的混合物搅拌1天。蒸发溶剂后，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。残留物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯洗脱。得到2-[(3S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(149mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.48(9H,s),2.33-2.70(2H,m),2.79(3H,d,J=5Hz),3.47(1H,m),3.88(3H,s),3.90(3H,s),4.15(1H,m),4.40(1H,m),4.50(1H,dd,J=16,7Hz),4.57(1H,dd,J=16,7Hz),6.58(1H,m),6.62(1H,d,J=9Hz),6.83-6.93(3H,m),8.16(1H,dd,J=9,3Hz),8.33(1H,d,J=3Hz),8.98(1H,m)质谱m/z:558(M+)。
实施例81(3)
向2-[(3S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(492mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入氯化锂(75mg)，然后于室温下加入硼氢化钠(67mg)的乙醇(10mL)溶液。搅拌1天后，蒸发该混合物，使残留物在乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。残留物经硅胶柱层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶1-2∶1)的混合物洗脱，得到2-[(3S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(399mg)，为淡黄色泡沫物。NMR(DMSO-d6,δ):1.41(9H,s),1.93(1H,m),2.44(1H,m),3.04(1H,m),3.51-3.62(2H,m),3.70-3.95(2H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.21(1H,m),4.38(2H,d,J=6Hz),4.84(1H,t,J=5Hz),6.81-6.97(4H,m),8.15(1H,dd,J=10,3Hz),8.60(1H,d,J=3Hz),9.18(1H,d,J=8Hz),9.33(1H,t,J=6Hz)。
实施例81(4)
于室温下，将2-[(3S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(326mg)和4N-盐酸溶液在乙酸乙酯(5mL)中的混合物搅拌1天。蒸发溶剂后，使残留物在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发滤液得到N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[(3S,5S)-5-(羟甲基)吡咯烷-3-基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(242mg)，为淡黄色泡沫物。NMR(DMSO-d6,δ):1.32(1H,m),2.35(1H,m),2.72(1H,m),3.13(1H,m),3.20-3.41(2H,m),3.53(1H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.05(1H,m),4.38(2H,d,J=6Hz),4.61(1H,brt,J=5Hz),6.80-6.99(4H,m),8.13(1H,dd,J=9,3Hz),8.60(1H,m),9.13(1H,m),9.32(1H,m)质谱(ES)m/z:431(M+)。
实施例81(5)
以类似于实施例81(4)的方法，由2-[(3S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(111mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[(3S,5S)-5-(甲基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(75mg)，为淡黄色泡沫物。NMR(DMSO-d6,δ):1.70(1H,ddd,J=13,5,5Hz),2.43(1H,m),2.53(3H,d,J=5Hz),2.72(1H,dd,J=10,4Hz),3.26(1H,dd,J=10,5Hz),3.60(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.07(1H,m),4.34(1H,dd,J=15,6Hz),4.40(1H,dd,J=15,6Hz),6.81-6.97(4H,m),7.85(1H,q,J=5Hz),8.14(1H,dd,J=9,2Hz),8.59(1H,d,J=2Hz),9.07(1H,d,J=8Hz),9.30(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:458(M+)。制备82
在冰水冷却下，向顺式-4-氨基环己烷甲酸(1.04g)的甲醇(25mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(0.583mL)。于0℃将该混合物搅拌1小时并于室温下搅拌17小时。蒸发溶剂后，残留物用乙醚研磨得到顺式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐，为白色粉末(1.37g)。NMR(DMSO-d6,δ):1.40-1.68(4H,m),1.73-1.85(2H,br),1.93-2.07(2H,br),2.62(1H,m),3.02-3.14(1H,br),3.63(3H,s),8.00(3H,br)。实施例82(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(1.00g)和顺式-4-氨基环己烷甲酸甲酯盐酸盐(985mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[顺式-4-(甲氧基羰基)环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(1.38g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.55-1.85(8H,br),2.50-2.60(1H,br),3.62(3H,s),3.73(3H,s),3.74(3H,s),3.75-3.85(1H,br),4.38(2H,d,J=7 Hz),6.82-6.98(4H,m),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.62(1H,d,J=4Hz),9.28-9.38(2H,br)。
实施例82(2)
以类似于实施例23(2)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[顺式-4-(甲氧基羰基)环己基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(1.27g)获得2-(顺式-4-羧基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(1.12g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.55-1.85(8H,br),2.39-2.49(1H,br),3.73(3H,s),3.74(3H,s),3.75-3.85(1H,br),4.38(2H,d,J=7Hz),6.80-7.00(4H,m),8.12(1H,dd,J=4 Hz,8Hz),8.61(1H,d,J=4Hz),9.33(2H,br)。
实施例82(3)
以类似于实施例23(3)的方法，由2-(顺式-4-羧基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(100mg)和二甲胺盐酸盐(21.4mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[顺式-4-(二甲基氨基甲酰基)环己基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(81.8mg),为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.52-1.90(8H,br),2.66-2.76(1H,br),2.80(3H,s),3.02(3H,s),3.73(3H,s),3.74(3H,s),3.85-3.95(1H,br),4.40(2H,d,J=7Hz),6.83-6.98(4H,m),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.63(1H,d,J=4Hz),9.33(1H,br),9.50(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:483(M+)。
实施例82(4)
以类似于实施例23(3)的方洗由2-(顺式-4-羧基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(100mg)和2-氨基乙醇(16.0mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[顺式-4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)环己基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(100mg)，为黄色粉末。N-MR(DMSO-d6,δ):1.55-1.72(8H,br),2.20-2.30(1H,br),3.06-3.16(2H,m),3.35-3.41(2H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),3.78-3.88(1H,br),4.39(2H,d,J=7Hz),4.65(1H,t,J=7Hz),6.83-6.98(4H,m),7.74(1H,br),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.63(1H,d,J=4Hz),9.33(1H,br),9.43(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:499(M+)。制备83(1)
以类似于制备79(1)的方法，由N-叔丁氧基羰基异哌啶甲酸(4.5g)获得4-(苄氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基哌啶(5.44g)，为固体物质。NMR(CDCl3,δ):1.30(2H,dq,J=4,10Hz),1.45(9H,s),1.94(2H,brd,J=10Hz),2.85(2H,t,J=10Hz),3.66(1H,m),4.01(2H,br),4.65(1H,m),5.09(2H,s),7.27-7.40(5H,m)。制备83(2)
以类似于制备78(3)的方法，由4-(苄氧基羰基氨基)-1-叔丁氧基羰基哌啶(5.11g)获得4-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶(3.83g)，为糖浆状物。NMR(CDCl3,δ):1.30(2H,m),1.83(2H,m),2.56(2H,m),2.60-2.95(3H,m),4.06(2H,m)质谱：(ESI+)201(M++1)。实施例83(1)
以类似于实施例1(1)的方法,由5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(300mg)和4-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶(287mg)得到2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基]-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(360mg),为无定形粉末。MR(DMSO-d6,δ):1.28(2H,m),1.90(2H,m),3.00(2H,m),3.61-3.75(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.80(2H,m),4.35(2H,d,J=6Hz),6.83(1H,dd,J=2,8Hz),6.88-6.94(3H,m),7.63(1H,dd,J=2,9Hz),8.07(1H,d,J=2Hz),8.71(1H,d,J=8Hz),9.03(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI-)493(M-H)。
实施例83(2)
以类似于实施例79(2)的方法，由2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氨基]-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(297mg)获得5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺盐酸盐(254mg)，为白色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.60(2H,m),2.10(2H,m),3.01(2H,m),3.26(2H,m),3.64-3.87(1H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.36(2H,d,J=6Hz),6.84(1H,dd,J=2,8Hz),6.89-7.00(3H,m),7.67(1H,dd,J=2,8Hz),8.12(1H,d,J=2Hz),8.70-9.05(2H,m),9.11(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)395(M+H),(ESI-)393(M-H)。
实施例83(3)
使5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基-)-2-(哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺盐酸盐(100mg)在乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。使残留物溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，将甲酸乙酯(5mL)加入该溶液中。将该混合物加热回流过夜并在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。使残留物从乙酸乙酯中结晶，得到5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(1-甲酰基哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺(52mg)，为白色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.15-1.44(2H,m),1.88-2.03(2H,m),2.91(1H,m),3.16-3.35(2H,m),3.60-3.85(2H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.01(1H,m),4.35(2H,d,J=5Hz),6.83(1H,dd,J=2,8Hz),6.84-6.97(3H,m),7.64(1H,dd,J=2,9Hz),7.99(1H,s),8.07(1H,d,J=2Hz),8.74(1H,d,J=8Hz),9.03(1H,t,J=5Hz)质谱：(ESI-)421(M-H)。
实施例83(4)
以类似于实施例73(3)的方法，由5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(哌啶-4-基氨基)苯甲酰胺盐酸盐(100mg)获得5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基氨基]苯甲酰胺(78mg)，为白色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.48(2H,m),2.02(2H,m),2.89(3H,s),2.96(2H,m),3.50(2H,m),3.64(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.35(2H,d,J=5Hz),6.84(1H,dd,J=2,8Hz),6.88-6.96(3H,m),7.65(1H,d,J=2,9Hz),8.08(1H,d,J=2Hz),8.73(1H,d,J=8Hz),9.04(1H,t,J=5Hz)质谱：(ESI-)471(M-H)。
实施例84(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(300mg)和3-氨基-1-叔丁氧基羰基哌啶(249mg)获得2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基]-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(368mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.10-1.75(12H,m),1.88(1H,m),2.95-3.65(5H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.35(2H,d,J=6Hz),6.80-6.96(4H,m),7.65(1H,d,J=9Hz),8.10(1H,s),8.75-9.10(1H,m),9.03(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI-)493(M-H)。
实施例84(2)
以类似于实施例77(2)的方法，由2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基氨基]-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(311mg)获得为油状物的5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(哌啶-3-基氨基)苯甲酰胺(283mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.44(2H,m),1.58(1H,m),1.82(1H,m),2.45(1H,dd,J=7,10Hz),2.56(1H,m),2.71(1H,m),2.97(1H,dd,J=4,10Hz),3.52(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.36(2H,d,J=6Hz),6.80-6.95(4H,m),7.60(1H,dd,J=3,9Hz),8.04(1H,d,J=3Hz),8.78(1H,d,J=8Hz),8.98(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)395(M+H),(ESI-)393(M-H)。
实施例84(3)
以类似于实施例73(2)的方法，由5-氰基N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(哌啶-3-基氨基)苯甲酰胺(94mg)获得5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(1-甲酰基哌啶-3-基氨基)苯甲酰胺(61mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.40-1.75(3H,m),3.06-3.84(5H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.36(2H,d,J=6Hz),6.80-7.01(4H,m),7.63和7.67(1H,d,J=9Hz),7.95和8.05(1H,s),8.08(1H,br),8.80和8.84(1H,d,J=8Hz),9.04(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)423(M+H),(ESI-)421(M-H)。
实施例84(4)
以类似于实施例73(3)的方法，由5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(哌啶-3-基氨基)苯甲酰胺(82mg)获得5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[1-(甲磺酰基)哌啶-3-基氨基]苯甲酰胺(83mg)，为白色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.44-1.94(4H,m),2.8-2.96(1H,m),2.88(3H,s),3.04(1H,m),3.22(1H,m),3.42(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.80(1H,m),4.36(2H,d,J=5Hz),6.84(1H,d,J=2,8Hz),6.88-6.92(2H,m),6.94(1H,d,J=2Hz),7.66(1H,dd,J=2,9Hz),8.08(1H,d,J=2Hz),8.85(1H,d,J=8Hz),9.04(1H,t,J=5Hz)质谱：(ESI+)473(M+H),495(M+Na),(ESI-)471(M-H)。制备85(1)
在冰浴冷却下，将二碳酸二叔丁基酯(5.44g)的二氧六环(10mL)溶液滴加到(S)-3-苄氧基羰基氨基吡咯烷(3.66g)的二氧六环(10mL)溶液中。于室温下，将该反应混合物搅拌过夜，然后通过加入3-(N,N-二甲基氨基)丙胺(5mL)猝灭该反应。真空浓缩该混合物，使残留物在乙酸乙酯和3.6％盐酸之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到为油状物的(S)-3-苄氧基羰基氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷(1.26g)。NMR(CDCl3,δ):1.45(9H,s),1.84(1H,m),2.14(1H,m),3.20(1H,m),3.33-3.50(2H,m),3.61(1H,dd,J=2,10Hz),4.25(1H,m),4.85(1H,m),5.10(2H,s),7.27-7.41(5H,m)质谱：(ESI+)321(M+H)。制备85(2)
以类似于制备78(3)的方法，由(S)-3-苄氧基羰基氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷(4.10g)获得(S)-3-氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷(2.49g)，为糠浆状物。NMR(DMSO-d6,δ):1.39(9H,s),1.57(1H,m),1.88(1H,m),2.89(1H,dd,J=5,11Hz),3.00-3.40(3H,m),3.42(1H,m)质谱：(ESI+)187(M+H)。实施例85(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(500mg)和(S)-3-氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷(593mg)获得(S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(368mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.82(1H,m),2.20(1H,m),3.10(1H,m),3.25-3.45(2H,m),3.61(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.18(1H,m),4.35(2H,d,J=6Hz),6.84(1H,dd,J=2,8Hz),6.80-6.94(3H,m),7.66(1H,dd,J=2,8Hz),8.09(1H,d,J=2Hz),8.82(1H,d,J=7Hz),9.05(1H,t,J=6Hz)。
实施例85(2)
以类似于实施例77(2)的方法，由(S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-5-氰基-N-(3,4-二-甲氧基苄基)苯甲酰胺(277mg)获得(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)苯甲酰胺(201mg),为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.50(1H,m),2.11(1H,m),2.57(1H,dd,J=4,10Hz),2.70-2.95(2H,m),3.13(1H,dd,J=6,10Hz),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.96(1H,m),4.34(2H,d,J=6Hz),6.78-6.94(4H,m),7.64(1H,dd,J=2,8Hz),8.06(1H,d,J=2Hz),8.72(1H,d,J=7Hz),9.02(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)381(M+H),(ESI-)379(M-H)。
实施例85(3)
以类似于实施例73(3)的方法，由(S)+5+氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)+2+(3+吡咯烷基氨基)苯甲酰胺(100mg)获得(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)+2+[1+(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氨基]苯甲酰胺(81mg)，为白色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.89(1H,m),2.30(1H,m),2.90(3H,s),3.09(1H,dd,J=4,10Hz),3.28-3.45(2H,m),3.62(1H,dd,J=6,10Hz),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.25(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),6.84(1H,dd,J=2,8Hz),6.85-6.94(3H,m),7.68(1H,d,J=2,8Hz),8.09(1H,d,J=2Hz),8.84(1H,d,J=7Hz),9.07(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)459(M+H),(ESI-)457(M-H)。
实施例85(4)
以类似于实施例73(2)的方法，由(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)苯甲酰胺(100mg)获得(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(1-甲酰基吡咯烷-3-基氨基)苯甲酰胺(89mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.86(1H,m),2.25(1H,m),3.15(ca.0.5H,dd,J=4,10Hz),3.25-3.75(3H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.84(ca.0.5H,dd,J=6,10Hz),4.13-4.29(1H,m),4.35(1H,d,J=6Hz),6.83(1H,d,J=8Hz),6.88-6.96(3H,m),7.68(1H,dd,J=2,8Hz),8.10(1H,d,J=2Hz),8.17和8.19(1H,s),8.82(1H,d,J=7Hz),9.06(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)409(M+H),(ESI-)407(M-H)。
实施例85(5)
在冰浴冷却下，将氯代甲酸甲酯(26mg)的氯仿(2mL)溶液滴加到加(S)-5-氰基-N-(3,4-二-甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)苯甲酰胺(80mg)和三乙胺(43mg)在氯仿(2mL)和1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(1mL)中的混合物中。于相同的温度下将该反应混合物搅拌2小时，通过加入3-(N,N-二甲基氨基)丙胺(0.1mL)猝灭该反应。真空浓缩该混合物，使残留物在乙酸乙酯和3.6％盐酸之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱层析纯化，用70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。获得的结晶从2-丙醇和二异丙基醚的混合物中重结晶，得到(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[1-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]苯甲酰胺(55mg)，为白色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.86(1H,m),2.21(1H,m),3.16(1H,m),3.30-3.50(2H,m),3.55-3.80(1H,m),3.57和3.59(3H,s),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.20(1H,m),4.35(2H,d,J=6Hz),6.83(1H,d,J=2,8Hz),6.88-6.94(3H,m),7.66(1H,dd,J=2,8Hz),8.09(1H,d,J=2Hz),8.83(1H,d,J=7Hz),9.06(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI-)437(M-H)。
实施例85(6)
将乙酸酐(64mg)加入(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)苯甲酰胺(80mg)的吡啶(1mL)溶液中。于室温下将该混合物搅拌1小时。使该混合物在乙酸乙酯和1％盐酸之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层。生成物经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经薄层层析纯化，用5％甲醇的氯仿溶液展开，得到(S)-2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(62mg)，无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.72-1.88(1H,m),1.92和1.95(3H,s),2.13-2.36(1H,m),3.20(ca.0.5H,dd,J=3,12Hz),3.27(ca.0.5H,dd,J=5,10Hz),3.35-3.60(4H,m),3.63(ca.0.5H,dd,J=6,12Hz),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.85(ca.0.5H,dd,J=4,10Hz),4.18和4.26(1H,m),4.35(2H,d,J=6Hz),6.83(1H,dd,J=2,8Hz),6.80-6.96(3H,m),7.67(1H,dd,J=2,8Hz),8.09(1H,d,J=2Hz),8.81和8.86(1H,d,J=6Hz),9.06(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)423(M+H),(ESI-)421(M-H)。
实施例86
以类似于实施例1(1)的方法，由5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(126mg)和(R)-3-氨基四氢呋喃甲苯-4-磺酸酯(135mg)获得(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(四氢呋喃-3-基氨基)苯甲酰胺(96mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.74(1H,m),2.27(1H,m),3.54(1H,dd,J=3,9Hz),3.70-3.92(3H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.20(1H,m),4.35(2H,d,J=6Hz),6.81-6.95(4H,m),7.66(1H,dd,J=2,9Hz),8.08(1H,d,J=2Hz),8.81(1H,d,J=7Hz),9.05(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:380(M+-1)。
实施例87(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(700mg)和(R)-3-氨基-1-农丁氧基羰基吡咯烷(830mg)获得(R)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(918mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.82(1H,m),2.20(1H,m),3.10(1H,m),3.25-3.45(2H,m),3.61(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.18(1H,m),4.35(2H,d,J=6Hz),6.84(1H,dd,J=2,8Hz),6.80-6.94(3H,m),7.66(1H,dd,J=2,8Hz),8.09(1H,d,J=2Hz),8.82(1H,d,J=7Hz),9.05(1H,t,J=6Hz)。
实施例87(2)
将三氟乙酸(5mL)加入(R)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(918mg)的氯仿(5mL)溶液中。于室温下将该混合物搅拌4小时并真空浓缩。使残留物在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩得到(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)苯甲酰胺(610mg)为无定形粉末。MR(DMSO-d6,δ):1.50(1H,m),2.11(1H,m),2.57(1H,dd,J=4,10Hz),2.7-2.95(2H,m),3.13(1H,dd,J=6,10Hz),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.96(1H,m),4.34(2H,d,J=6Hz),6.78-6.94(4H,m),7.64(1H,dd,J=2,8Hz),8.06(1H,d,J=2Hz),8.72(1H,d,J=7Hz),9.02(1H,t,J=6Hz)。实施例87(3)
以类似于实施例73(3)的方法，由(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)苯甲酰胺(114mg)获得(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基氨基]苯甲酰胺(93mg)，为白色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.89(1H,m),2.30(1H,m),2.90(3H,s),3.09(1H,dd,J=4,10Hz),3.28-3.45(2H,m),3.62(1H,dd,.J=6,10Hz),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.25(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),6.84(1H,dd,J=2,8Hz),6.85-6.94(3H,m),7.68(1H,d,J=2,8Hz),8.09(1H,d,J=2Hz),8.84(1H,d,J=7Hz),9.07(1H,t,J=6Hz)。
实施例87(4)
以类似于实施例85(5)的方法，由(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)苯甲酰胺(116mg)获得为粉末的(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[1-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]苯甲酰胺(94mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.86(1H,m),2.21(1H,m),3.16(1H,m),3.30-3.50(2H,m),3.55-3.80(1H,m),3.57和3.59(3H,s),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.20(1H,m),4.35(2H,d,J=6Hz),6.83(1H,d,J=2,8Hz),6.88-6.94(3H,m),7.66(1H,dd,J=2,8Hz),8.09(1H,d,J=2Hz),8.83(1H,d,J=7Hz),9.06(1H,t,J=6Hz)。
实施例87(5)
以类似于实施例85(6)的方法，由(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)苯甲酰胺(100mg)获得(R)-2-(1-乙酰基吡咯烷-3-基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(66mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.72-1.88(1H,m),1.92和1.95(3H,s),2.13-2.36(1H,m),3.20(ca.0.5H,dd,J=3,12Hz),3.27(ca.0.5H,dd,J=5,10Hz),3.35-3.60(4H,m),3.63(ca.0.5H,dd,J=6,12Hz),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.85(ca.0.5H,dd,J=4,10Hz),4.18和4.26(1H,m),4.35(2H,d,J=6Hz),6.83(1H,dd,J=2,8Hz),6.80-6.96(3H,m),7.67(1H,dd,J=2,8Hz),8.09(1H,d,J=2Hz),8.81和8.86(1H,d,J=6Hz),9.06(1H,t,J=6Hz)。
实施例87(6)
以类似于实施例73(2)的方法，由(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)苯甲酰胺(100mg)获得(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(1-甲酰基吡咯烷-3-基氨基)苯甲酰胺(52mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.86(1H,m),2.25(1H,m),3.15(ca.0.5H,dd,J=4,10Hz),3.25-3.75(3H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.84(ca.0.5H,dd,J=6,10Hz),4.13-4.29(1H,m),4.35(1H,d,J=6Hz),6.83(1H,d,J=8Hz),6.88-6.96(3H,m),7.68(1H,dd,J=2,8Hz),8.10(1H,d,J=2Hz),8.17和8.19(1H,s),8.82(1H,d,J=7Hz),9.06(1H,t,J=6Hz)。
实施例87(7)
将氰酸钾(53mg)的水(1.5mL)溶液加入(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)苯甲酰胺(100mg)的乙酸(1.5mL)溶液中。于60℃将该混合物搅拌3小时，然后于90℃搅拌2小时。真空浓缩该反应混合物，使残留物在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经薄层层析纯化，用5％甲醇的氯仿溶液展开。获得的产物用乙醚研磨，得到(R)-2-(1-氨基甲酰基吡咯烷-3-基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(22mg)，为粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.83(1H,m),2.20(1H,m),3.12(1H,dd,J=4,10Hz),3.20-3.45(2H,m),3.57(1H,dd,J=6,10Hz),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.19(1H,m),4.35(2H,d,J=6Hz),5.80(2H,s),6.84(1H,dd,J=2,8Hz),6.87-6.95(3H,m),7.66(1H,dd,J=2,8Hz),8.09(1H,d,J=2Hz),8.83(1H,d,J=7Hz),9.05(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)424(M+H)。
实施例87(8)
将苄基醇(28mg)的1,2-二氯乙烷(1mL)溶液滴加到在5℃的冰盐浴中的氯代磺酰基异氰酸酯(37mg)的1,2-二氯乙烷(2mL)溶液中。于4℃将该混合物搅拌1.5小时。于5℃向该混合物中滴加(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)苯甲酰胺(100mg)和三乙胺(40mg)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的混合物。加入后，使该反应混合物温热至室温并搅拌过夜。用盐水洗涤该反应混合物，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经薄层层析纯化，用5％甲醇的氯仿溶液展开。获得的产物用乙醚研磨，得到(R)-2-[1-(N-苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯烷-3-基氨基]-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(65mg)，为糖浆状物。NMR(DMSO-d6,δ):1.84(1H,m),2.22(1H,m),3.21(1H,dd,J=4,10Hz),3.40-3.55(2H,m),3.65-3.80(1H,m),3.71(3H,s),3.72(3H,s),4.20(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),5.08(2H,s),6.83(1H,dd,J=2,8Hz),6.89(1H,d,J=8Hz),6.93(1H,d,J=2Hz),7.25-7.45(6H,m),7.68(1H,dd,J=2,8Hz),8.11(1H,d,J=2Hz),8.85(1H,d,J=7Hz),9.06(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)594(M+H),(ESI-)593(M-H)。
实施例87(9)
以类似于制备78(3)的方法，由(R)-2-[1-(N-苄氧基羰基氨磺酰基)吡咯烷-3-基氨基]-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(60mg)获得(R)-2-(1-氨磺酰基吡咯烷-3-基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(26mg)，为白色结晶。NMR(DMSO-d6,δ):1.79(1H,m),2.29(1H,m),2.94(1H,dd,J=5,10Hz),3.15-3.30(2H,m),3.51(1H,dd,J=7,10Hz),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.22(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),6.80-6.95(6H,m),7.67(1H,dd,J=2,9Hz),8.10(1H,d,J=2Hz),8.85(1H,d,J=7Hz),9.07(1H,t,J=6Hz)。制备88(1)
向5-溴代-2-氟代苯甲醛(10g)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入氰化锌(6.92g)和四(三苯膦)钯(0)(2.28g)，于80℃搅拌该混合物6小时。用乙酸乙酯稀释生成的混合物，顺序用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析，用己烷和乙酸乙酯(3∶1)的混合物洗脱，得到5-氰基-2-氟代苯甲醛(5.3g)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):7.35(1H,t,J=9Hz),7.91(1H,m),8.22(1H,dd,J=2,7Hz),10.36(1H,s)质谱m/z:150(M++1)。制备88(2)
向5-氰基-2-氟代苯甲醛(145mg)的乙腈(2mL)溶液中加入磷酸二氢钠水溶液(23mg，在1mL水中)和30％过氧化氢(0.09mL)。于0℃用1小时向产生的混合物中滴加氯化钠水溶液(126mg，在1mL水中)。于室温下搅拌该混合物1小时，然后加入少量硫化钠。用乙酸乙酯稀释该混合物，顺序用1N-盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物用二异丙基醚研磨，得到5-氰基-2-氟代苯甲酸(137mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):7.29(1H,t,J=9Hz),7.83(1H,m),8.32(1H,dd,J=2,7Hz)质谱m/z:164(M+-1)。制备88(3)
以类似于制备1的方法，由5-氰基-2-氟代苯甲酸(130mg)和藜芦基胺(0.14mL)获得5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(228mg)。NMR(DMSO-d6,δ):3.73(3H,s),3.75(3H,s),4.40(2H,d,J=6Hz),6.82-6.96(3H,m),7.56(1H,t,J=9Hz),8.04(1H,m),8.11(1H,dd,J=2,6Hz),9.02(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:313(M+-1)。
实施例88(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(120mg)和(S)-2-氨基-1-丙醇(0.09mL)获得(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺(112mg)。mp142-143.5℃NMR(DMSO-d6,δ)；1.13(3H,d,J=6Hz),3.42(2H,t,J=5Hz),3.67(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.34(2H,d,J=5Hz),4.92(1H,t,J=5Hz),6.81-6.95(4H,m),7.60(1H,dd,J=2,9Hz),8.03(1H,d,J=2Hz),8.69(1H,d,J=8Hz),8.97(1H,t,J=5Hz)质谱m/z:368(M+-1)。
实施例88(2)
于室温下，向(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺(177mg)的二甲基甲酰胺(4mL)的溶液中加入氢化钠(19.2mg)。搅拌20分钟后，将4-氟代苄腈(63.8mg)加入该混合物中。于60℃搅拌1小时后，用乙酸乙酯稀释该混合物，顺序用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析，用氯仿和乙酸乙酯(9∶1)的混合物洗脱，得到(S)-5-氰基-2-[2-(4-氰基苯氧基)-1-甲基乙基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(76mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.28(3H,d,J=7Hz),3.49(2H,m),3.72(3H,s),3.73(3H,s),4.13(3H,m),4.34(2H,d,J=6Hz),6.80-6.95(4H,m),7.09(2H,d,J=9Hz),7.63(1H,dd,J=2,9Hz),7.76(2H,d,J=9Hz),8.06(1H,d,J=2Hz),8.83(1H,d,J=8Hz),9.02(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:469(M+-1)。
实施例88(3)
向(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺(4g)的吡啶(20mL)溶液中加入甲磺酰氯(1.36g)，于0℃搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯稀释产生的混合物，顺序用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物用二异丙基醚研磨，得到(S)-5-氰基-N-(3,4-二-甲氧基苄基)-2-[2-(甲磺酰基氧基)-1-甲基乙基氨基]苯甲酰胺(5.43g)，为油状物。NMR(DMSO-d6,δ):1.22(3H,d,J=7Hz),3.17(3H,s),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.08(1H,m),4.23(2H,d,J=5Hz),4.36(2H,d,J=6Hz),6.81-6.96(4H,m),7.66(1H,dd,J=2,9Hz),8.08(1H,d,J=2Hz),8.74(1H,d,J=8Hz),9.05(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:448(M++1)。
实施例88(4)
将三苯膦(156mg)加入(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺(200mg)和四溴化碳(215mg)在二氯甲烷(4mL)中的混合物中，于室温下将该混合物搅拌1小时。蒸发溶剂后，使残留物经硅胶柱层析，用氯仿和乙酸乙酯(9∶1)的混合物洗脱，得到(S)-2-(2-溴代-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(161mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.25(3H,d,J=7Hz),3.67(2H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.04(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),6.82-6.95(4H,m),7.65(1H,dd,J=2,9Hz),8.07(1H,d,J=2Hz),8.79(1H,d,J=8Hz),9.04(1H,t,J=6Hz)。
实施例88(5)
向(S)-2-(2-溴代-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(117mg)的二甲基亚砜(2mL)溶液中加入氰化钠(26.5mg)，于90℃将该混合物搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释产生的混合物，顺序用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析，用氯仿和乙酸乙酯(9∶1)的混合物洗脱，得到(S)-5-氰基-2-(2-氰基-1-甲基乙基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(73mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.29(3H,d,J=7Hz),2.83(2H,d,J=5Hz),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.08(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),6.82-6.95(4H,m),7.66(1H,dd,J=2,9Hz),8.09(1H,d,J=2Hz),8.78(1H,d,J=8Hz),9.07(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:377(M+-1)。
实施例88(6)
向(S)-2-(2-溴代-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(61mg)的二甲基亚砜(2mL)溶液中加入咪唑(28.8mg)，于100℃将该混合物搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释产生的混合物，顺序用碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析，用10％甲醇的氯仿溶液洗脱。得到的产物用盐酸处理，得到(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[2-(1-咪唑基)-1-甲基乙基氨基]苯甲酰胺盐酸盐(24mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.17(3H,d,J=7Hz),3.73(3H,s),3.75(3H,s),4.20-4.45(5H,m),6.80-6.97(4H,m),7.61(1H,dd,J=2,9Hz),7.64(1H,s),7.72(1H,s),8.08(1H,d,J=2Hz),8.63(1H,d,J=8Hz),9.09(2H,m)质谱m/z:454(M+-1)。
实施例88(7)
以类似于实施例88(6)的方法，由(S)-2-(2-溴代-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-.二甲氧基苄基)苯甲酰胺(153mg)和2-甲基咪唑(87.1mg)获得(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[2-(2-甲基咪唑-1-基)-1-甲基乙基氨基]苯甲酰胺盐酸盐(68mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.23(3H,d,J=7Hz),3.70(1H,m),3.73(3H,s),3.75(3H,s),4.29(2H,m),4.36(1H,d,J=6Hz),6.70-6.95(4H,m),7.49(1H,d,J=2Hz),7.56(1H,dd,J=2,9Hz),7.62(1H,d,J=2Hz),8.04(1H,d,J=2Hz),8.57(1H,d,J=8Hz),9.11(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:468(M+-1)。
实施例88(8)
向(S)-2-(2-溴代-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(147mg)的二甲基亚砜(2mL)的溶液中加入苯亚磺酸钠盐(81.6mg)，于90℃将该混合物搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释产生的混合物，顺序用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析，用氯仿和乙酸乙酯(9∶1)的混合物洗脱，得到(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-苯基磺酰基-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺(94mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.27(3H,d,J=7 Hz),3.65(2H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.07(1H,m),4.30(2H,m),6.62(1H,d,J=9Hz),6.83(1H,dd,J=2,9Hz),6.91(1H,d,J=9Hz),6.92(1H,d,J=2Hz),7.48-7.69(4H,m),7.79(1H,d,J=8Hz),7.99(1H,d,J=2Hz),8.55(1H,d,J=8Hz),8.93(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:492(M+-1)。
实施例88(9)
向(S)-2-(2-溴代-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(101mg)在二甲基甲酰胺(1.5mL)和水(0.2mL)的混合物中的溶液中加入叠氮化钠(45.6mg)，于80℃将该混合物搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释产生的混合物，顺序用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物用乙醚研磨，得到(S)-2-(2-叠氮基-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(75mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.18(3H,d,J=7Hz),3.49(2H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.96(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),6.81-6.95(4H,m),7.64(1H,dd,J=2,9 Hz),8.07(1H,d,J=2Hz),8.74(1H,d,J=8Hz),9.03(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:393(M+-1)。
实施例88(10)
向(S)-2-(2-叠氮基-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(505mg)在乙醇(5mL)和二氯甲烷(3mL)的混合物中的溶液中加入10％的载于活性炭上的钯(60mg)，于室温及氢气气氛下将该混合物搅拌3小时。通过硅藻土过滤产生的混合物，用乙醇洗涤。合并滤液和洗液并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析，用10％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到(S)-2-(2-氨基-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(393mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.13(3H,d,J=7Hz),1.58(2H,br),2.55(1H,m),2.57(1H,m),3.54(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.35(2H,d,J=6Hz),6.81-6.95(4H,m),7.59(1H,dd,J=2,9Hz),8.02(1H,d,J=2H),8.66(1H,d,J=8Hz),8.98(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:367(M+-1)。
实施例88(11)
以类似于实施例73(2)的方法,由(S)-2-(2-氨基-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(100mg)和甲酸乙酯(2.0g)获得(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[2-(甲酰胺基)-1-甲基乙基氨基]苯甲酰胺(73mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.16(3H,d,J=7Hz),3.05(1H,m),3.28(1H,m),3.70(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.35(2H,d,J=6Hz),6.81-6.98(4H,m),7.63(1H,dd,J=2,9Hz),8.03-8.07(2H,m),8.26(1H,m),8.63(1H,d,J=8Hz),9.01(1H,t,J=6Hz)。质谱m/z:395(M+-1)。
实施例88(12)
向(S)-2-(2-氨基-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二-甲氧基苄基)苯甲酰胺(99mg)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入乙酸酐(38mg)，于室温下将该混合物搅拌1小时。真空蒸发产生的混合物。残留物用二异丙基醚研磨，得到(S)-2-[2-(乙酰氨基)-1-甲基乙基氨基]-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(107mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.15(3H,d,J=7Hz),1.80(3H,s),3.04(1H,m),3.23(1H,m),3.68(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.35(2H,d,J=6Hz),6.81-7.02(4H,m),7.63(1H,dd,J=2,9Hz),8.05(1H,d,J=8Hz),8.10(1H,t,J=6Hz),8.59(1H,d,J=8Hz),9.01(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:409(M+-1)。
实施例88(13)
向(S)-2-(2-氨基-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(98mg)和三乙胺(0.074mL)的二氯甲烷(3mL)中的混合物中加入甲磺酰氯(0.029mL)，于室温下将该混合物搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释产生的混合物，顺序用水和盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。残留物用二异丙基醚研磨，得到(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[2-(甲磺酰基氨基)-1-甲基乙基氨基]苯甲酰胺(110mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.19(3H,d,J=7Hz),2.88(3H,s),2.94(1H,m),3.07(1H,m),3.68(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.35(2H,d,J=6Hz),6.81-6.94(4H,m),7.27(1H,t,J=6Hz),7.64(1H,dd,J=2,9Hz),8.05(1H,d,J=8Hz),8.63(1H,d,J=8Hz),9.02(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:445(M+-1)。
实施例88(14)
以类似于实施例88(13)的方法，由(S)-2-(2-氨基-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-苯甲酰胺(110mg)和氯代甲酸乙酯(0.04mL)获得(S)-5-氰基-2-[2-(乙氧基羰基氨基)-1-甲基乙基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(60mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.14(3H,t,J=7Hz),1.15(3H,d,J=7Hz),2.87(1H,m),3.15(1H,m),3.67(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.98(2H,q,J=7Hz),4.35(2H,d,J=6Hz),6.82-6.99(4H,m),7.37(1H,t,J=6Hz),7.63(1H,dd,J=2,9Hz),8.05(1H,d,J=8Hz),8.59(1H,d,J=8Hz),9.00(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:439(M+-1)。
实施例88(15)
向(S)-2-(2-氨基-1-甲基乙基氨基)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(52mg)的乙醇(3mL)溶液中加入二甲基N-氰基二硫代亚氨基碳酸酯(22.7mg)，于室温下将该混合物搅拌6小时。真空蒸发该反应混合物的溶剂。残留物经硅胶柱层析，用氯仿和乙酸乙酯(2∶1)的混合物洗脱，得到(S)-5-氰基-2-[2-(N-氰基-S-甲基异硫代脲基)-1-甲基乙基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(52mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.18(3H,d,J=7Hz),3.29(1H,m),3.34(3H,s),3.44(1H,m),3.72(3H,s),3.75(3H,s),3.93(1H,m),4.36(2H,m),6.81-6.97(4H,m),7.62(1H,dd,J=2,9Hz),8.06(1H,d,J=8Hz),8.49(1H,br),8.64(1H,d,J=8Hz),9.02(1H,t,J=6H)质谱m/z:465(M+-1)。
实施例88(16)
向(S)-5-氰基-2-[2-(N-氰基-S-甲基异硫代脲基)-1-甲基乙基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(48mg)的乙醇(2mL)溶液中加入甲胺的甲醇(30％,0.3mL)溶液，于60℃在密封管中将该混合物搅拌6小时。真空蒸发产生的混合物，残留物用乙醚研磨，得到(S)-5-氰基-2-[2-(2-氰基-3-甲基胍基)-1-甲基乙基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(32mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.17(3H,d,J=7Hz),2.63(3H,d,J=5Hz),3.07(1H,m),3.27(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),3.83(1H,m),435(2H,m),6.82-7.00(4H,m),7.07(1H,q,J=5Hz),7.14(1H,t,J=5Hz),7.60(1H,dd,J=2,9Hz),8.05(1H,d,J=8Hz),8.59(1H,d,J=8Hz),9.02(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:448(M+-1)。
实施例88(17)
以类似于实施例1(1)的方法，由5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(115mg)和(R)-2-氨基-1-丙醇(0.085mL)获得(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺(103mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.13(3H,d,J=6Hz),3.42(2H,t,J=5H-z),3.67(1H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.34(2H,d,J=5Hz),4.92(1H,t,J=5Hz),6.81-6.95(4H,m),7.60(1H,dd,J=2,9Hz),8.03(1H,d,J=2Hz),8.69(1H,d,J=8Hz),8.97(1H,t,J=5Hz)质谱m/z:368(M+-1)。制备89(1)
以类似于制备1的方法，由5-溴代-2-氟代苯甲酸(3.0g)和藜芦基胺(2.27mL)获得5-溴代-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(4.01g)。NMR(DMSO-d6,δ):3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.38(2H,d,J=6Hz),6.82-6.96(3H,m),7.31(1H,t,J=9Hz),7.68-7.76(2H,m),8.94(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:366,368(M+-1)。制备89(2)
向5-溴代-N-(3,4-二-甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(200mg)的二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入丙烯酸甲酯(0.068mL)、三乙胺(0.09mL)和二氯代双(三苯膦)钯(Ⅱ)(13.4mg)，于120℃将该混合物在密封管中搅拌6小时。用乙酸乙酯稀释产生的混合物，顺序用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析，用氯仿和乙酸乙酯(9∶1)的混合物洗脱，得到N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-[反式-2-(甲氧基羰基)乙烯基]苯甲酰胺(117mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):3.73(3H,s),3.74(3H,s),3.75(3H,s),4.40(2H,d,J=6Hz),6.68(1H,d,J=16Hz),6.82-6.96(3H,m),7.36(1H,t,J=9Hz),7.70(1H,d,J=16Hz),7.87-7.96(2H,m),8.91(1H,t,J=6Hz)。质谱m/z:372(M++1)。
实施例89(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-[反式-2-(甲氧基羰基)乙烯基]苯甲酰胺和反式-4-氨基环己醇(118mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(反式-2-甲氧基羰基乙烯基)苯甲酰胺(121mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.14-1.40(4H,m),1.76-1.86(2H,m),1.91-2.00(2H,m),3.35-3.53(2H,m),3.68(3H,s),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.37(2H,d,J=6Hz),4.59(1H,d,J=4Hz),6.41(1H,d,J=16Hz),6.77(1H,d,J=9Hz),6.83(1H,dd,J=2,9Hz),6.91(1H,d,J=9Hz),6.93(1H,d,J=2Hz),7.52(1H,d,J=16Hz),7.61(1H,dd,J=2,9Hz),8.02(1H,d,J=2Hz),8.49(1H,d,J=8Hz),8.91(1H,t,J=6Hz)。
实施例89(2)
向N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(反式-2-甲氧基羰基乙烯基)苯甲酰胺(82mg)在四氢呋喃(2mL)和水(0.1mL)的混合物中的溶液中加入4-甲基吗啉N-氧化物(53.2mg)和4％的四氧化锇水溶液(0.1mL)。回流下将该混合物搅拌2小时。向该混合物中加入50％甲醇水溶液(2mL)和高碘酸钠(161mg)。搅拌20分钟后，用乙酸乙酯稀释混合物，顺序用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析，用氯仿和乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗脱，得到N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-甲酰基-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺(117mg)，为固体物质。NMR(DMSO-d6,δ):1.16-1.42(4H,m),1.77-1.87(2H,m),1.92-2.02(2H,m),3.38-3.54(2H,m),3.72(3H,s),3.74(3H,s),4.36(2H,d,J=6Hz),4.61(1H,d,J=4Hz),6.80-6.95(4H,m),7.75(1H,dd,J=2,9Hz),8.17(1H,d,J=2Hz),8.79(1H,d,J=8Hz),9.10(1H,t,J=6Hz),9.65(1H,s)质谱m/z:411(M+-1)。制备90(1)
以类似于实施例89(2)的方法,由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-乙烯基苯甲酰胺(1.1g)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-甲酰基苯甲酰胺(915.8mg),为无色固体物质。mp.132-133℃NMR(CDCl3,δ):3.86(3H,s),3.89(3H,s),4.64(2H,d,J=5.5Hz),6.85(1H,d,J=8.0Hz),6.91(1H,s),6.92(1H,d,J=8.0Hz),6.89-7.01(1H,m),7.29(1H,dd,J=11.0,8.5Hz),8.06(1H,m),8.66(1H,dd,J=7.0,2.0Hz),10.04(1H,s)质谱m/z:316(M+-1)。制备90(2)
于-10℃搅拌N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-甲酰基苯甲酰胺(900mg)和乙二醛三聚二水和物(596mg)的甲醇(9mL)溶液。向该溶液中通入氨气5分钟，于-10℃将该混合物搅拌1小时。用16小时使该混合物温热至室温，然后倾入水中，用氯仿提取两次。经无水硫酸镁干燥合并的提取物和并真空浓缩。残留物经硅胶快速柱层析纯化，用5％甲醇的氯仿溶液洗脱，得到N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-(1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺(323.1mg)，为淡棕色固体物质。mp.164-166℃NMR(DMSO-d6,δ):3.73(3H,s),3.75(3H,s),4.42(2H,d,J=5.5Hz),6.87(1H,d,J=8.0Hz),6.93(1H,d,J=8.0Hz),6.98(1H,s),7.03(1H,s),7.26(1H,s),7.39(1H,t,J=8.0Hz),8.05(1H,m),8.17(1H,dd,J=7.0,1.5Hz),8.92(1H,t,J=5.5Hz),12.61(1H,s)质谱m/z:354(M+-1)。
实施例90
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-(1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺(70mg)和反式-4-氨基环己醇(90.8mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(1H-咪唑-2-基)苯甲酰胺(18.5mg)，为浅灰色固体物质。mp.189-190℃NMR(DMSO-d6,δ):1.10-1.42(4H,m),1.76-1.88(2H,m),1.93-2.05(2H,m),3.27-3.54(2H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.36(2H,d,J=5.54Hz),4.58(1H,d,J=4.5Hz),6.80(1H,d,J=8.5Hz),6.85(1H,d,J=8.0Hz),6.92(1H,d,J=8.0Hz),6.97(1H,s),7.04(2H,s),7.77(2H,d,J=8.0Hz),8.13(1H,s),8.83(1H,t,J=5.5Hz),12.18(1H,s)质谱m/z:451(M++1)。制备91(1)
向2-氯代-5-甲基苯酚(5.00g)和碳酸钾(7.27g)的无水二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入甲基碘(3.27mL),于室温下将该混合物搅拌3小时。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层并经硫酸镁干燥.真空蒸发生成物得到4-氯代-3-甲氧基甲苯,为无色油状物(5.65g)。NMR(CDCl3,δ):2.34(3H,s),3.89(3H,s),6.72(2H,m),7.22(1H,d,J=8Hz)。制备91(2)
向4-氯代-3-甲氧基甲苯(5.65g)和N-溴代琥珀酰亚胺(6.74g)的无水二氯甲烷(60mL)溶液中加入2,2＇-偶氮双(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)(674mg)。回流下搅拌3小时后，用水和盐水洗涤该混合物，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物用己烷研磨，得到4-氯代-3-甲氧基苄基溴，为白色粉末(2.00g)。NMR(CDCl3,δ):3.92(3H,s),4.46(2H,s),6.91-6.96(2H,m),7.32(1H,d,J=8Hz)。制备91(3)
向4-氯代-3-甲氧基苄基溴(7.00g)的无水二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺钾(6.03g),于室温下将该混合物搅拌2小时。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层,经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物用二异丙基醚研磨,得到N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺,为白色粉末(5.88g)。NMR(CDCl3,δ):3.90(3H,s),4.80(2H,s),6.96(1H,d,J=8Hz),7.05(1H,s),7.25-7.31(1H,m),7.68-7.75(2H,m),7.82-7.90(2H,m)。制备91(4)
向N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺(3.00g)的乙醇(60mL)溶液中加入肼水和物(2.62mL)，将该混合物回流加热1小时。滤除产生的沉淀，真空蒸发滤液。使残留物在氯仿和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥和真空蒸发得到4-氯代-3-甲氧基苄胺，为黄色油状物(1.64g)。NMR(CDCl3,δ):3.86(2H,s),3.92(3H,s),6.85(1H,d,J=8Hz),6.93(1H,s),7.25-7.34(1H,d,J=8Hz)。制备91(5)
以类似于制备55的方法，由2-氟代5-硝基苯甲酸(1.72g)和4-氯代-3-甲氧基苄胺(1.64 g)获得N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(1.97g)。NMR(CDCl3,δ):3.85(3H,s),4.50(2H,d,J=7Hz),6.94(1H,d,J=8Hz),7.15(1H,s),7.39(1H,d,J=8Hz),7.64(1H,m),8.40-8.47(2H,m),9.21(1H,br)质谱m/z:337(M+)。实施例91
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和2-氨基-1,3-丙二醇(60.5mg)获得N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟基-甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(165mg)。mp:176-177℃NMR(DMSO-d6,δ):3.50(4H,br),3.55-3.68(1H,br),3.82(3H,s),4.40(2H,d,J=7Hz),4.90(2H,t,J=7Hz),6.86-6.93(2H,m),7.11(1H,s),7.35(1H,d,J=8Hz),8.10(1H,dd,J=4,8Hz),8.58(1H,d,J=4Hz),9.19(1H,d,J=8Hz),9.32(1H,br)质谱m/z:408(M+)。制备92(1)
向4-(甲硫基)苄基醇(2.00g)和四溴化碳(6.45g)的二氯甲烷(40mL)混合物中加入三苯膦(4.08g)，于室温下将该混合物搅拌1小时。蒸发溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(20∶1)的混合物洗脱，得到4-(甲硫基)苄基溴(2.00g)，为无色油状物。NMR(CDCl3,δ):2.49(3H,s),4.48(2H,s),7.20(2H,d,J=8Hz),7.32(2H,d,J=8Hz)。制备92(2)
以类似于制备91(3)的方法，由4-(甲硫基)苄基溴(1.99g)和邻苯二甲酰亚胺钾(1.87g)获得N-[4-(甲硫基)苄基]邻苯二甲酰亚胺(2.40g)，无色粉末。NMR(CDCl3,δ):2.45(3H,s),4.80(2H,s),7.19(2H,d,J=8Hz),7.36(2H,d,J=8Hz),7.69(2H,m),7.84(2H,m)。制备92(3)
以类似于制备91(4)的方法，由N-[4-(甲硫基)苄基]邻苯二甲酰亚胺(2.04g)获得4-(甲硫基)苄胺(1.17g)，为淡黄色油状物。NMR(CDCl3,δ)；2.48(3H,s),3.83(2H,s),7.24(4H,s)。制备92(4)
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(1.35g)和4-(甲硫基)苄胺(1.15g)获得2-氟代-N-[4-(甲硫基)苄基]-5-硝基苯甲酰胺(1.45g)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):3.89(6H,s),4.63(2H,d,J=7Hz),6.84-6.93(4H,m),7.30(1H,m),8.35(1H,m),9.03(1H,m)质谱m/z:333(M+)。
实施例92
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-N-[4-(甲硫基)苄基]-5-硝基苯甲酰胺(400mg)和反式-4-氨基环已醇(288mg)获得2-(反式-4-羟基环己基)氨基-N-[4-(甲硫基)苄基]-5-硝基苯甲酰胺(456mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.20-1.44(4H,br),1.75-1.88(2H,br),1.90-2.05(2H,br),2.45(3H,s),3.42-3.59(2H,br),4.39(2H,d,J=7Hz),4.61(1H,d,J=4Hz),6.91(1H,d,J=8Hz),7.20-7.30(4H,m),8.11(1H,dd,J=4,8Hz),8.62(1H,d,J=4Hz),9.10(1H,d,J=8Hz),9.38(1H,br)质谱m/z:414(M+)。制备93(1)
以类似于制备91(1)的方法，由2,6-二氯代-4-甲基苯酚(5.00g)和甲基碘(2.64mL)得到3,5-二氯代-4-甲氧基甲苯(5.39g)，为黄色油状物。NMR(CDCl3,δ):2.27(3H,s),3.87(3H,s),7.10(2H,s)。制备93(2)
以类似于制备91(2)的方法，由3,5-二氯代-4-甲氧基甲苯(5.39g)获得3,5-二氯代-4-甲氧基苄基溴(9.10g)，为黄色油状物。NMR(CDCl3,δ):3.90(3H,s),4.36(2H,s),7.33(2H,s)。制备93(3)
以类似于制备91(3)的方法，由3,5-二氯代-4-甲氧基苄基溴(8.00g)和邻苯二甲酰亚胺钾(6.04g)获得N-(3,5-二氯代-4-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺(6.34g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):3.86(3H,s),4.74(2H,s),7.37(2H,s),7.70-7.78(2H,m),7.83-7.90(2H,m)。制备93(4)
以类似于制备91(1)的方法，由N-(3,5-二氯代-4-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺(3.00g)获得3,5-二氯代-4-甲氧基苄胺(1.50g)，为黄色油状物。NMR(CDCl3,δ):3.82(2H,s),3.90(3H,s),7.28(2H,br)。制备93(5)
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(1.31g)和3,5-二氯代-4-甲氧基苄胺(1.50g)获得N-(3,5-二氯代-4-甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(2.20g)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):3.81(3H,s),4.46(2H,d,J=7Hz),7.48(2H,s),7.66(1H,t,J=8Hz),8.38-8.45(1H,m),8.46-8.53(1H,m),9.20(1H,br)。实施例93
以类似于实施例1(1)的方法,由N-(3,5-二氯代-4-甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(400mg)和反式-4-氨基环己醇(185mg)获得N-(3,5-二氯代-4-甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(365mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.20-1.43(4H,m),1.76-1.89(2H,br),1.91-2.01(2H,br),3.48(2H,br),3.81(3H,s),4.39(2H,d,J=7Hz),4.61(1H,d,J=4Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),7.45(2H,s),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.63(1H,d,J=4Hz),9.03(1H,d,J=8Hz),9.37(1H,br)。制备94(1)
以类似于制备91(2)的方法，由4-氯代-3-硝基甲苯(5.00g)获得4-氯代-3-硝基苄基溴(7.90g)，为橙色油状物。NMR(CDCl3,δ):4.47(2H,s),7.54(2H,s),7.92(1H,s)。制备94(2)
以类似于制备91(3)的方法，由4-氯代-3-硝基苄基溴(7.00g)和邻苯二甲酰亚胺钾(5.69g)获得N-(4-氯代-3-硝基苄基)邻苯二甲酰亚胺(5.49g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):4.88(2H,s),7.50(1H,d,J=8Hz),7.60(1H,dd,J=4,8Hz),7.75(2H,m),7.88(2H,m),7.90(1H,d,J=4Hz)。制备94(3)
以类似于制备91(1)的方法，由N-(4-氯代-3-硝基苄基)邻苯二甲酰亚胺(3.00g)获得4-氯代-3-硝基苄胺(1.27g)，为棕色油状物。NMR(CDCl3,δ):3.96(2H,s),7.50(2H,s),7.89(1H,s)。制备94(4)
以类似于制备55的方法,由2-氟代-5-硝基苯甲酸(1.20g)和4-氯代-3-硝基苄胺(1.25g)获得N-(4-氯代-3-硝基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(1.72g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.58(2H,d,J=7Hz),7.62-7.73(2H,m),7.78(1H,d,J=8Hz),8.06(1H,s),8.44(1H,m),8.50(1H,m),9.29(1H,br)质谱m/z:352(M+)。
实施例94
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(4-氯代-3-硝基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和(R)-2-氨基-1-丁醇(56.7mg)获得(R)-N-(4-氯代-3-硝基苄基)-2-[1-(羟甲基)丙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(150mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):0.89(3H,t,J=7Hz),1.40-1.56(1H,m),1.60-1.77(1H,m),3.47(2H,br),3.60(1H,br),4.51(2H,d,J=7Hz),4.91(1H,t,J=7Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),7.67(1H,dd,J=4,8Hz),7.76(1H,d,J=8Hz),8.04(1H,d,J=4Hz),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.65(1H,d,J=4Hz),9.14(1H,d,J=8Hz),9.46(1H,br)质谱m/z:421(M+)。制备95(1)
在冰水冷却下，向4-氰基苯甲醛(5.00g)的乙醇(50mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物中加入硼氢化钠(2.16g)，于0℃将该混合物搅拌1小时。蒸发溶剂后，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥和真空蒸发得到4-氰基苄基醇(4.76g)，为无色油状物。NMR(CDCl3,δ):1.98(1H,t,J=7Hz),4.78(2H,d,J=7Hz),7.48(2H,d,J=8Hz),7.66(2H,d,J=8Hz)。制备95(2)
以类似于制备92(1)的方法，由4-氰基苄基醇(2.35g)获得4-氰基苄基溴(3.16g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):4.48(2H,s),7.50(2H,d,J=8Hz),7.64(2H,d,J=8Hz)。制备 95(3)
以类似于制备91(3)的方法，由4-氰基苄基溴(3.00g)和邻苯二甲酰亚胺钾(3.12g)获得N-(4-氰基苄基)邻苯二甲酰亚胺(3.75g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):4.89(2H,s),7.52(2H,d,J=8Hz),7.63(2H,d,J=8Hz),7.75(2H,m),7.86(2H,m)。制备95(4)
以类似于制备91(4)的方法，由N-(4-氰基苄基)邻苯二甲酰亚胺(3.70g)获得4-氰基苄胺(1.61g)，为淡黄色油状物。NMR(CDCl3,δ):3.96(2H,s),7.45(2H,d,J=8 Hz),7.63(2H,d,J=8Hz)。制备95(5)
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(2.19g)和4-氰基苄胺(1.61g)获得N-(4-氰基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(3.07g)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.58(2H,d,J=7Hz),7.55(2H,d,J=8Hz),7.65(1H,t,J=7Hz),7.84(2H,d,J=8Hz),8.39-8.51(2H,m),9.29(1H,br)质谱m/z:298(M+)。实施例95
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(4-氰基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(400mg)和反式-4-氨基环已醇(308mg)获得N-(4-氰基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(428mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.18-1.45(4H,br),1.75-1.88(2H,br),1.90-2.00(2H,br),3.40-3.58(2H,br),4.50(2H,d,J=7Hz),4.62(1H,d,J=4Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),7.51(2H,d,J=8Hz),7.82(2H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.67(1H,d,J=4Hz),9.07(1H,d,J=8Hz),9.50(1H,br)质谱m/z:393(M+)。制备96
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(500mg)和2-(氨基甲基)吡啶(307mg)得到2-氟代-5-硝基-N-(2-吡啶基甲基)苯甲酰胺(468mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.60(2H,d,J=5Hz),7.30(1H,t,J=5Hz),7.40(1H,d,J=8Hz),7.66(1H,t,J=8Hz),7.80(1H,t,J=7.5Hz),8.39-8.49(1H,m),8.49-8.57(2H,m),9.24(1H,br)质谱m/z:276.1(M++1)。
实施例96
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(2-吡啶基甲基)苯甲酰胺(450mg)和反式-4-氨基环己醇(282mg)获得2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(2-吡啶基甲基)苯甲酰胺(580mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.18-1.43(4H,m),1.70-1.88(2H,m),1.88-2.04(2H,m),3.38-3.59(2H,m),4.54(2H,d,J=5Hz),4.61(1H,d,J=4Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),7.28(1H,dd,J=5,7.5Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),7.77(1H,td,J=8,2Hz),8.12(1H,dd,J=8,2Hz),8.51(1H,d,J=5Hz),8.68(1H,d,J=2Hz),9.05(1H,d,J=8Hz),9.48(1H,m)质谱m/z:369.2(M+-1)。制备97
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(500mg)和3-(氨基甲基)吡啶(307mg)获得2-氟代-5-硝基-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(510mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.52(2H,d,J=5Hz),7.40(1H,dd,J=5,7.5Hz),7.64(1H,t,J=8Hz),7.76(1H,d,J=7.5Hz),8.36-8.51(3H,m),8.59(1H,d,J=2Hz),9.25(1H,br)质谱m/z:274.0(M+-1)。
实施例97
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(550mg)和反式-4-氨基环己醇(345mg)获得2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(625mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.19-1.44(4H,m),1.71-1.88(2H,m),1.88-2.07(2H,m),3.40-3.61(2H,m),4.45(2H,d,J=5Hz),4.62(1H,d,J=4Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),7.37(1H,dd,J=5,7.5Hz),7.43(1H,d,J=7.5Hz),8.12(1H,dd,J=8,2Hz),8.47(1H,d,J=5Hz),8.56(1H,d,J=2Hz),8.63(1H,d,J=2Hz),9.06(1H,d,J=8Hz),9.43(1H,m)质谱m/z:369.3(M+-1)。制备98
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(500mg)和4-(氨基甲基)吡啶(307mg)获得2-氟代-5-硝基-N-(4-吡啶基甲基)苯甲酰胺(534mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.53(2H,d,J=5Hz),7.35(2H,d,J=5Hz),7.66(1H,t,J=8Hz),8.38-8.65(4H,m),9.28(1H)质谱m/z:274.1(M+-1)。
实施例98
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(4-吡基甲基)苯甲酰胺(500mg)和反式-4-氨基环己醇(314mg)获得2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(4-吡啶基甲基)苯甲酰胺(548mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.14-1.43(4H,m),1.69-1.88(2H,m),1.88-2.05(2H,m),3.36-3.60(2H,m),4.45(2H,d,J=5Hz),4.61(1H,d,J=4Hz),6.93(1H,d,J=8Hz),7.31(2H,d,J=5Hz),8.13(1H,dd,J=8,2Hz),8.51(2H,d,J=5Hz),8.69(1H,d,J=2Hz),9.06(1H,d,J=8Hz),9.48(1H,m)质谱m/z:369.2(M+-1)。制备99(1)
以类似于制备91(4)的方法，由N-(2-萘基甲基)邻苯二甲酰亚胺(2.80g)获得2-萘甲胺盐酸盐(1.36g)，为白色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.19(2H,s),7.51-7.60(2H,m),7.63(1H,dd,J=8,2Hz),7.87-8.05(4H,m),8.46(3H,br)。制备99(2)
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(1.00g)和2-萘甲胺盐酸盐(1.10g)获得2-氟代-N-(2-萘基甲基)-5-硝基苯甲酰胺(1.73g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.67(2H,d,J=5Hz),7.44-7.57(3H,m),7.64(1H,t,J=8Hz),7.80-7.98(4H,m),8.37-8.47(1H,m),8.47-8.55(1H,m),9.28(1H,m)。实施例99
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-N-(2-萘基甲基)-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和2-氨基-1,3-丙二醇(84.3mg)获得2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-N-(2-萘基甲基)-5-硝基苯甲酰胺(156mg)，为黄色粉末。NMR(DMS0-d6,δ):3.45-3.72(5H,m),4.61(2H,d,J=5Hz),4.92(1H,t,J=5Hz),6.93(1H,d,J=8Hz),7.42-7.57(3H,m),7.82(1H,s),7.85-7.98(3H,m),8.13(1H,dd,J=8,2Hz),8.67(1H,d,J=2Hz),9.33(1H,d,J=8Hz),9.46(1H,m)质谱m/z:394.2(M+-1)。制备100
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(1.00g)和(2-甲氧基苯基)乙胺(613mg)获得2-氟代-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-硝基苯甲酰胺(1.03g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):2.81(2H,t,J=7.5Hz),3.44(2H,q,J=7.5Hz),3.77(3H,s),6.86(1H,t,J=8Hz),6.95(1H,d,J=8Hz),7.11-7.24(2H,m),7.57(1H,t,J=8Hz),8.27-8.41(2H,m),8.65(1H,br)。
实施例100
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和2-氨基-1,3-丙二醇(85.9mg)获得2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-硝基苯甲酰胺(198mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):2.83(2H,t,J=7.5 Hz),3.42(2H,q,J=7.5Hz),3.48-3.68(5H,m),3.79(3H,s),4.92(2H,t,J=5Hz),6.84-6.95(2H,m),6.97(1H,d,J=8Hz),7.12-7.27(2H,m),8.10(1H,dd,J=8,2Hz),8.47(1H,d,J=2Hz),8.83(1H,m),9.17(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:388.3(M+-1)。制备101
以类似于制备55的方法,由2-氟代-5-硝基苯甲酸(1.50g)和4-乙氧基-3-甲氧基苄胺(1.51g)获得N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(2.51g)，为淡黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ)；1.31(3H,t,J=7 Hz),3.75(3H,s),3.98(2H,q,J=7Hz),4.42(2H,d,J=7Hz),6.82-6.97(3H,m),7.62(1H,m),8.39-8.44(2H,m),9.11(1H,br)。
实施例101(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(300mg)和反式-1,4-环己烷二胺(295mg)获得2-(反式-4-氨基环己基氨基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(314mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ)；1.15-1.35(4H,br),1.30(3H,t,J=7Hz),1.73-1.85(2H,br),1.94-2.05(2H,br),2.56-2.70(1H,br),3.40-3.50(1H,br),3.74(3H,s),3.97(2H,q,J=7Hz),4.36(2H,d,J=7Hz),6.80-6.96(4H,m),8.11(1H,dd,J=4,8Hz),8.60(1H,d,J=4Hz),9.02(1H,d,J=8Hz),9.31(1H,br)质谱m/z:441(M+)。
实施例101(2)
以类似于实施例73(2)的方法，由2-(反式-4-氨基环己基氨基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(150mg)获得N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-2-(反式-4-甲酰胺基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(115mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ)；1.31(3H,t,J=7Hz),1.25-1.45(4H,br),1.75-1.90(2H,br),1.94-2.10(2H,br),3.48-3.55(1H,br),3.52-3.62(1H,br),3.75(3H,s),3.97(2H,q,J=7Hz),4.36(2H,d,J=7Hz),6.80-6.96(4H,m),7.95(1H,s),8.03(1H,br),8.10(1H,dd,J=4,8Hz),8.60(1H,d,J=4Hz),9.03(1H,d,J=8Hz),9.32(1H,br)质谱m/z:469(M+)。制备102(1)
将亚硫酸钠(10.6g)的水(20mL)溶液温热至80℃并在搅拌下缓慢加入到5-氯代磺酰基-2-氟代苯甲酸(10g)的丙酮(10mL)溶液中，在保持液体为碱性的同时，加入饱和碳酸氢钠水溶液。于60℃搅拌该混合物1.5小时，并真空浓缩。使残留物悬浮于乙醇(20mL)和水(20mL)的混合物中，然后将碘甲烷(2.61mL)加入该混合物中。于60℃将该反应混合物搅拌2小时，于100℃搅拌1小时。冷却至室温后，真空除去乙醇。用浓盐酸酸化生成的水溶液。用氯仿提取(3次)该水溶液，经硫酸镁干燥合并的有机层。蒸发溶剂后，残留油状物从乙醇中结晶，得到2-氟代-5-甲磺酰基苯甲酸(563.6mg)，为无色固体。mp194-195℃NMR(DMSO-d6,δ)；3.29(3H,s),7.63(1H,dd,J=10.5,8.5Hz),8.19(1H,ddd,J=8.5,7.0,2.5Hz),8.37(1H,dd,J=7.0,2.5Hz)。质谱m/z:217(M+-1)制备102(2)
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-甲磺酰基苯甲酸(250mg)和4-氯代-3-甲氧基苄胺(203mg)获得N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-氟代-5-甲磺酰基苯甲酰胺(313.9mg)，为灰白色固体。mp.121-123℃NMR(DMSO-d6,δ)；3.28(3H,s),3.85(3H,s),4.49(2H,d,J=6.0Hz),6.94(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.15(1H,d,J=2.0Hz),7.40(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,dd,J=10.0,8.5Hz),8.10(1H,m),8.16(1H,dd,J=6.5,2.5Hz),9.17(1H,brt,J=6.0Hz)质谱m/z:370(M+-1)。
实施例102
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-氟代-5-甲磺酰基苯甲酰胺(80mg)和反式-4-氨基环已醇(49.6mg)获得N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺(57.2mg)，为灰白色固体物质。mp.234-235.5℃NMR(DMSO-d6,δ)；1.15-1.41(4H,m),1.76-1.86(2H,m),1.90-2.02(2H,m),3.10(3H,s),3.38-3.53(2H,m),3.84(3H,s),4.43(2H,d,J=6Hz),4.60(1H,d,J=4Hz),6.89(1H,dd,J=9,2Hz),6.91(1H,d,J=9Hz),7.12(1H,d,J=2Hz),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.70(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.11(1H,d,J=2.5Hz),8.49(1H,d,J=8Hz),9.20(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:465(M+-1)。制备103
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(1.16g)和3-氟代-4-甲氧基苄胺盐酸盐(1.00g)获得2-氟代-N-(3-氟代4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(1.34g)，为淡黄色粉末。m.p.112℃NMR(DMSO-d6,δ):3.82(3H,s),4.42(1H,d,J=6Hz),7.06-7.23(3H,m),7.62(1H,dd,J=9,9Hz),8.37-8.47(2H,m),9.15(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:321(M+)。实施例103
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-N-(3-氟代-4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(263mg)和2-氨基-1,3-丙二醇(112mg)获得N-(3-氟代-4-甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(230mg)，为黄色粉末。m.p.130-132℃NMR(DMSO-d6,δ):3.45-3.70(5H,m),3.81(3H,s),4.36(1H,d,J=6Hz),4.91(2H,t,J=5Hz),6.92(1H,d,J=10Hz),7.06-7.21(3H,m),8.12(1H,dd,J=10,2Hz),8.59(1H,d,J=3Hz),9.23-9.35(2H,m)质谱m/z:392(M+)。制备104
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(1000mg)和3-氯代-4-氟代苄胺(948mg)获得N-(3-氯代-4-氟代苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(976mg)，为淡黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.49(2H,d,J=6Hz),7.32-7.46(2H,m),5.57(1H,d,J=8Hz),7.64(1H,dd,J=9,9Hz),8.37-8.53(2H,m),9.21(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:325(M+)。
实施例104
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-N-(3-氯代-4-氟代苄基)-5-硝基苯甲酰胺(207mg)和2-氨基-1,3-丙二醇(115mg)获得N-(3-氯代-4-氟代苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(211mg)，为黄色粉末。m.p.235-238℃NMR(DMSO-d6,δ):3.28-3.70(5H,m),4.42(2H,d,J=6Hz),4.93(2H,t,J=5Hz),6.93(1H,d,J=10Hz),7.30-7.44(3H,m),7.54(1H,dd,J=6,2Hz),8.13(1H,dd,J=10,3Hz),8.62(1H,d,J=3Hz),9.28(1H,d,J=8Hz),9.37(1H,t,J=5Hz)质谱m/z:396(M+)。制备105
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(1.65g)和3-氯代-4-甲基苄胺(1.46g)获得N-(3-氯代-4-甲基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(2.25g)，为淡黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):2.31(3H,s),4.46(2H,d,J=6 Hz),7.23(1H,dd,J=8,1Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),7.39(1H,d,J=1Hz),7.64(1H,dd,J=9,9Hz),8.37-8.50(2H,m),9.19(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:321(M+)。
实施例105
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3-氯代-4-甲基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(184mg)和(S)-2-氨基-1-丙醇(64mg)获得(S)-N-(3-氯代-4-甲基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(131mg)，为黄色粉末。m.p.178-179℃NMR(DMSO-d6,δ):1.16(3H,d,J=6Hz),2.30(3H,s),3.45(2H,m),3.76(1H,m),4.40(2H,d,J=5Hz),4.99(1H,t,J=5Hz),6.90(1H,d,J=9Hz),7.21(1H,dd,J=8,1Hz),7.32(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=9,3Hz),8.61(1H,d,J=3Hz),9.16(1H,d,J=8Hz),9.36(1H,t,J=5Hz)质谱m/z:376(M+)。制备106
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(2.60g)和3-甲氧基-4-甲基苄胺(2.30g)获得2-氟代-N-(3-甲氧基-4-甲基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(3.31g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):2.12(3H,s),3.78(3H,s),4.46(2H,d,J=6Hz),6.83(1H,d,J=7.5Hz),6.94(1H,s),7.10(1H,d,J=7.5Hz),7.63(1H,dd,J=10,9Hz),8.37-8.47(2H,m),9.15(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:317(M+)。
实施例106
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-N-(3-甲氧基-4-甲基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(171mg)和2-氨基-1,3-丙二醇(98 mg)获得2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-N-(3-甲氧基-4-甲基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(173mg)，为黄色粉末。m.p.160-162℃NMR(DMSO-d6,δ):2.11(3H,s),3.46-3.60(4H,m),3.63(1H,m),3.77(3H,s),4.40(2H,d,J=6Hz),4.92(2H,t,J=5Hz),6.80(1H,brd,J=8Hz),6.92(1H,s),6.92(1H,d,J=10Hz),7.08(1H,d.J=8Hz),8.12(1H,dd,J=10,3Hz),8.59(1H,d,J=3Hz),9.21(1H,d,J=8Hz),9.30(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:388(M+)。制备107
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(2.12g)和3,5-二甲氧基苄胺(2.01g)获得N-(3,5-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(3.08g)，为淡黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):3.73(6H,s),4.44(2H,d,J=6Hz),6.40(1H,dd,J=2,2Hz),6.52(2H,d,J=2Hz),7.64(1H,dd,J=9,9Hz),8.37-8.48(2H,m),9.16(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:333(M+)。实施例107
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,5-二甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(169mg)和(S)-2-氨基-1-丙醇(57mg)获得(S)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-5-硝基苯甲酰胺(178mg)，为黄色粉末。m.p.98-101℃NMR(DMSO-d6,δ):1.16(3H,d,J=7Hz),3.46(2H,m),3.73(6H,s),3.75(1H,m),4.37(2H,d,J=6Hz),4.99(1H,t,J=5Hz),6.39(1H,dd,J=2,2Hz),6.49(2H,d,J=2Hz),6.90(1H,d,J=10Hz),8.12(1H,dd,J=10,2Hz),8.61(1H,d,J=2Hz),9.11(1H,d,J=8Hz),9.32(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:388(M+)。制备108
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(1.00g)和4-苯氧基苄胺(1.13g)获得2-氟代-5-硝基-N-(4-苯氧基苄基)苯甲酰胺(1.22g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.49(2H,d,J=6Hz),6.95-7.05(4H,m),7.13(1H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.32-7.45(4H,m),7.63(1H,dd,J=9,9Hz),8.37-8.50(2H,m),9.18(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:365(M+)。
实施例108
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(4-苯氧基苄基)苯甲酰胺(207mg)和(R)-2-氨基-1-丙醇(85mg)获得(R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-5-硝基-N-(4-苯氧基苄基)苯甲酰胺(197mg)，为黄色粉末。m.p.127-129℃NMR(DMSO-d6,δ):1.16(3H,d,J=7Hz),3.46(2H,m),3.76(1H,m),4.43(2H,d,J=6 Hz),4.99(1H,t,J=5Hz),6.90(1H,d,J=7Hz),6.99(4H,d,J=9Hz),7.13(1H,t,J=8Hz),7.30-7.45(4H,m),8.12(1H,dd,J=10,3Hz),8.62(1H,d,J=3Hz),9.20(1H,d,J=8Hz),9.37(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:420(M+)。制备109
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(827mg)和4-苯基苄胺(860mg)获得2-氟代-5-硝基-N-(4-苯基苄基)苯甲酰胺(1.44g)。NMR(DMSO-d6,δ):4.55(2H,d,J=6Hz),7.36(1H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.40-7.51(4H,m),7.57-7.72(5H,m),8.37-8.52(2H,m),9.23(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:349(M+)。
实施例109
以类似于实施例1(1)的方法，由2-氟代-5-硝基-N-(4-苯基苄基)苯甲酰胺(178mg)和(R)-2-氨基-1-丙醇(76mg)获得(R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-5-硝基-N-(4-苯基苄基)苯甲酰胺(167mg)，为黄色粉末。m.p.168.5-170.5℃NMR(DMSO-d6,δ):1.17(3H,d,J=6Hz),3.46(2H,m),3.77(1H,m),4.49(2H,d,J=6Hz),4.99(1H,t,J=5Hz),6.90(1H,d,J=10Hz),7.30-7.52(5H,m),7.60-7.71(4H,m),8.13(1H,dd,J=10,2Hz),8.65(1H,d,J=2Hz),9.21(1H,d,J=8Hz),9.42(2H,t,J=6Hz)质谱m/z:404(M+)。
实施例110(1)
以类似于实施例30的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(500mg)和4-乙氧基羰基苄胺(430mg)获得2-(环戊基氨基)-N-(4-乙氧基羰基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(760mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.38(3H,t,J=7Hz),1.59-1.85(6H,m),2.00-2.15(2H,m),3.91(1H,m),4.37(2H,q,J=7Hz),4.66(2H,d,J=7Hz),6.64(1H,br),6.69(1H,d,J=8Hz),7.40(2H,d,J=8Hz),8.03(2H,d,J=8Hz),8.16(1H,dd,J=4,8Hz),8.37(1H,d,J=4Hz),8.84(1H,br)质谱m/z:410(M+)。
实施例110(2)
回流下，将2-(环戊基氨基)-N-(4-乙氧基羰基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(645mg)、乙醇(30mL)和1N-氢氧化钠溶液(5mL)的混合物加热2小时。用1N盐酸将该混合物酸化至pH4，蒸发除去有机溶剂。过滤收集产生的沉淀，用水和乙醚洗涤，得到N-(4-羧基苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，为黄色粉末(541mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.38-1.50(2H,m),1.56-1.70(4H,m),2.04(2H,m),3.97(1H,m),4.52(2H,d,J=7Hz),6.87(1H,d,J=8Hz),7.42(2H,d,J=8Hz),7.90(2H,d,J=8Hz),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.66(1H,d,J=4Hz),9.16(1H,d,J=8Hz),9.46(1H,br)质谱m/z:382(M+)。
实施例110(3)
于室温下，将N-(4-羧基苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(120mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(90.0mg)和1-羟基苯并三唑(63.4mg)在无水二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物搅拌1小时。加入28％氨溶液(10滴)后，于室温下将该混合物搅拌15小时并倾入水中。过滤收集产生的沉淀，用水洗涤，经硅胶柱层析纯化，用10％甲醇的氯仿溶液洗脱。获得的产物用二异丙基醚研磨，得到N-(4-氨基甲酰基苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(107mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.39-1.52(2H,m),1.56-1.73(4H,m),1.98-2.10(2H,m),3.98(1H,m),4.48(2H,d,J=7Hz),6.87(1H,d,J=8Hz),7.31(1H,br),7.38(2H,d,J=8Hz),7.85(2H,d,J=8Hz),7.91(1H,br),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.67(1H,d,J=4Hz),9.15(1H,d,J=8Hz),9.44(1H,br)质谱m/z:383(M+)。
实施例111(1)
以类似于实施例30的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(300mg)和4-氨基苄胺(176mg)获得N-(4-氨基苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(270mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.40-1.51(2H,m),1.55-1.75(4H,m),1.98-2.10(2H,m),3.97(1H,m),4.24(2H,d,J=7Hz),4.97(2H,br),6.52(2H,d,J=8Hz),6.86(1H,d,J=8Hz),6.97(2H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.57(1H,d,J=4Hz),9.10-9.25(2H,m)质谱m/z:355(M+)。
实施例111(2)
向N-(4-氨基苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(126mg)和三乙胺(0.119mL)的无水二氯甲烷(20mL)混合物中加入乙酰氯(33.5mg)。于室温下搅拌2小时后，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤该混合物。生成物经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用10％甲醇的氯仿溶液洗脱。用二异丙基醚研磨获得的产物得到N-(4-乙酰氨基苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，为黄色粉末(135mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.38-1.54(2H,m),1.60-1.75(4H,m),1.98-2.10(5H,br),3.96(1H,m),4.38(2H,d,J=7Hz),6.86(1H,d,J=8Hz),7.25(2H,d,J=8Hz),7.54(2H,d,J=8Hz),8.13(1H,d,J=8Hz),8.62(1H,s),9.17(1H,d,J=8Hz),9.35(1H,br),9.92(1H,s)质谱m/z:395(M+)。制备112(1)
以类似于制备91(3)的方法，由4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯代苄基溴(2.00g)和邻苯二甲酰亚胺钾(969mg)获得N-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯代苄基]邻苯二甲酰亚胺(2.14g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.42(18H,s),4.99(2H,s),7.00(1H,dd,J=4,8Hz),7.22(2H,m),7.75(2H,m),7.87(2H,m)。制备112(2)
以类似于制备91(4)的方法，由N-[4-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-2-氯代苄基]邻苯二甲酰亚胺(2.00g)获得4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯代苄胺(950mg)，为无色油状物。NMR(CDCl3,δ):1.50(9H,s),3.87(2H,s),7.14(1H,m),7.25(2H,m)质谱m/z:257(M+)。
实施例112(1)
以类似于实施例51的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(200mg)和4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯代苄胺(246mg)获得N-[4-(叔丁氧基羰基)氨基-2-氯代苄基]-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(206mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.50(9H,s),1.59-1.85(6H,m),2.06(2H,m),3.90(1H,m),4.61(2H,d,J=7Hz),6.48(1H,br),6.54(1H,br),6.67(1H,d,J=8Hz),7.14(1H,dd,J=4,8Hz),7.32(1H,d,J=8Hz),7.61(1H,d,J=4Hz),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.28(1H,d,J=4Hz),8.77(1H,br)质谱m/z:487(M+)。实施例112(2)
向N-[4-(叔丁氧基羰基)氨基-2-氯代苄基]-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(141mg)的无水乙酸乙酯(2mL)溶液中加入4N盐酸的乙酸乙酯溶液(4mL)。于室温下搅拌2小时后，使该混合物在1N-氢氧化钠溶液和氯仿之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。用二异丙基醚研磨残留物，得到N-(4-氨基-2-氯代苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，为黄色粉末(102mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.39-1.52(2H,m),1.55-1.74(4H,m),1.96-2.10(2H,m),3.97(1H,m),4.33(2H,d,J=7Hz),5.32(2H,s),6.49(1H,dd,J=4,8Hz),6.62(1H,d,J=4Hz),6.85(1H,d,J=8Hz),7.03(1H,d,J=8Hz),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.59(1H,d,J=4Hz),9.07(1H,d,J=8Hz),9.14(1H,br)质谱m/z:389(M+)。制备113(1)
以类似于制备91(3)的方法，由2-氯代-4-甲氧基苄基溴(2.00g)和邻苯二甲酰亚胺钾(1.86g)获得N-(2-氯代-4-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺(2.40g)，无色粉末。NMR(CDCl3,δ):3.77(3H,s),4.93(2H,s),6.74(1H,dd,J=4,8Hz),6.92(1H,d,J=4Hz),7.22(1H,d,J=8Hz),7.73(2H,m),7.86(2H,m)。制备113(2)
以类似于制备91(4)的方法，由N-(2-氯代-4-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺(1.00g)得到2-氯代-4-甲氧基苄胺(630mg)。NMR(CDCl3,δ):3.79(3H,s),3.86(2H,s),6.78(1H,dd,J=4,8Hz),6.92(1H,d,J=4Hz),7.27(1H,m)质谱m/z:154(M+)。实施例113
以类似于制备1的方法，由2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和2-氯代-4-甲氧基苄胺(82.3mg)，得到N-(2-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(146mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.59-1.85(6H,m),2.00-2.13(2H,m),3.80(3H,s),3.90(1H,m),4.62(2H,d,J=7Hz),6.52(1H,br),6.67(1H,d,J=8Hz),6.80(1H,dd,J=4,8Hz),6.97(1H,d,J=4Hz),7.34(1H,d,J=8Hz),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.29(1H,d,J=4Hz),8.78(1H,br)质谱m/z:404(M+)。制备114
将3-氯代-4-甲氧基苄胺(234mg)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液滴加到5-溴代靛红酸酐(300mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中。于室温下将该反应混合物搅拌1小时。将该混合物倾入水和乙酸乙酯的混合物中。过滤收集沉淀，用2-丙醇洗涤得到2-氨基-5-溴代-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(245mg)，为白色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):3.83(3H,s),4.32(2H,d,J=6Hz),6.61(2H,s),6.68(1H,d,J=9Hz),7.11(1H,d,J=9Hz),7.25(1H,dd,J=2,9Hz),7.27(1H,dd,J=2,9Hz),7.35(1H,d,J=2Hz),7.69(1H,d,J=2Hz),8.88(1H,t,J=6Hz)。
实施例114
将97％硫酸(79mg)的四氢呋喃(0.5mL)溶液加入2-氨基-5-溴代-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)苯甲酰胺(199mg)、环戊酮(68mg)和硼氢化钠(31mg)在四氢呋喃(3mL)中的混合物中。于室温下将该混合物搅拌1小时，然后将环戊酮(68mg)、硼氢化钠(31mg)和97％硫酸(80mg)的四氢呋喃(0.5mL)溶液加入到该反应混合物中。于室温下再搅拌2小时后，用水稀释该反应混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液使生成物呈碱性，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经制备性硅胶薄层层析纯化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液展开。使获得的物质溶于乙醚中，向其中加入4N盐酸的乙酸乙酯(0.3mL)溶液。真空浓缩该混合物，残留物用乙醚研磨，得到5-溴代-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(环戊基氨基)苯甲酰胺盐酸盐(198mg)，为白色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.38(2H,m),1.50-1.70(4H,m),1.95(2H,m),3.77(1H,m),3.83(3H,s),4.32(1H,d,J=6Hz),6.87(1H,d,J=9Hz),7.11(1H,d,J=9Hz),7.25(1H,dd,J=2,9Hz),7.35(1H,d,J=2Hz),7.40(1H,dd,J=2,9Hz),7.77(1H,d,J=2Hz),8.99(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)437,439(M+H),(ESI-)435,437(M-H)。制备115
以类似于制备114的方法，由5-氯代靛红酸酐(300mg)和(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)胺(275mg)获得2-氨基-5-氯代-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(321mg)，为白色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.30(2H,d,J=6Hz),5.98(2H,s),6.58(2H,s),6.72(1H,d,J=9Hz),6.78(1H,dd,J=1,8Hz),6.86(1H,d,J=8Hz),6.87(1H,d,J=1Hz),7.17(1H,dd,J=2,9Hz),7.58(1H,d,J=2Hz),8.84(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)305,307(M+H),(ESI-)303,305(M-H)。
实施例115
以类似于实施例114的方法，由2-氨基-5-氯代-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺(135mg)和环戊酮(110mg)获得5-氯代-2-(环戊基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺盐酸盐(140mg)，为白色结晶。N-MR(DMSO-d6,δ):1.32-1.45(2H,m),1.50-1.73(4H,m),1.90-2.03(2H,m),4.30(2H,d,J=6Hz),5.98(2H,s),6.73(1H,d,J=9Hz),6.77(1H,d,J=8Hz),6.86(1H,d,J=8Hz),6.88(1H,s),7.29(1H,brd,J=9Hz),7.67(1H,br),8.95(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)373,375(M+H),(ESI-)371,373(M-H)。制备116
向5-硝基靛红酸酐(300mg)的二甲基甲酰胺(4mL)的悬浮液中加入2-氯代苄胺(245mg)，于室温下将该混合物搅拌15小时。使该混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物用二异丙基醚研磨，得到2-氨基-N-(2-氯代苄基)-5-硝基苯甲酰胺，为黄色粉末(397mg)。NMR(DMSO-d6,δ):4.50(2H,d,J=7Hz),6.82(1H,d,J=8Hz),7.27-7.41(3H,m),7.47(1H,d,J=8Hz),7.80(2H,br),8.05(1H,dd,J=4,8Hz),8.65(1H,d,J=4Hz),9.28(1H,br)质谱m/z:304(M+)。
实施例116
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-N-(2-氯代苄基)-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和环戊酮(61.9mg)获得N-(2-氯代苄基)-2-环戊基氨基-5-硝基苯甲酰胺(152mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.58-1.84(6H,m),2.00-2.15(2H,m),3.88(1H,m),4.68(2H,d,J=7Hz),6.60(1H,br),6.68(1H,d,J=8Hz),7.27(2H,m),7.42(2H,m),8.15(1H,dd,J=4,8Hz),8.32(1H,d,J=4Hz),8.78(1H,br)。质谱m/z:372(M+)。制备117
以类似于制备114的方法，由5-硝基靛红酸酐(300mg)和3-氯代苄胺(245mg)获得2-氨基-N-(3-氯代苄基)-5-硝基苯甲酰胺(400mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.42(2H,d,J=7Hz),6.80(1H,d,J=8Hz),7.28-7.40(4H,m),7.82(2H,br),8.03(1H,dd,J=4,8Hz),8.59(1H,d,J=4Hz),9.28(1H,br)质谱m/z:304(M+)。
实施例117
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-N-(3-氯代苄基)-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和环戊酮(61.9mg)获得N-(3-氯代苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(136mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.58-1.84(6H,m),2.00-2.15(2H,m),3.88(1H,m),4.58(2H,d,J=7Hz),6.60(1H,br),6.68(1H,d,J=8Hz),7.20-7.35(4H,m),8.15(1H,dd,J=4,8Hz),8.32(1H,d,J=4Hz),8.85(1H,br)质谱m/z:372(M+)。制备118
以类似于制备114的方法，由5-硝基靛红酸酐(300mg)和4-氯代苄胺(245mg)获得2-氨基-N-(4-氯代苄基)-5-硝基苯甲酰胺(407mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.42(2H,d,J=7Hz),6.80(1H,d,J=8Hz),7.32-7.44(4H,m),7.82(2H,br),8.03(1H,dd,J=4,8Hz),8.58(1H,d,J=4Hz),9.30(1H,br)质谱m/z:304(M+)。
实施例118
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-N-(4-氯代苄基)-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和环戊酮(61.9mg)获得N-(4-氯代苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(97.7mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.58-1.84(6H,m),2.00-2.15(2H,m),3.88(1H,m),4.57(2H,d,J=7Hz),6.54(1H,br),6.68(1H,d,J=8Hz),7.27-7.36(4H,m),8.15(1H,dd,J=4,8Hz),8.32(1H,d,J=4Hz),8.78(1H,br)质谱m/z:372(M+)。制备119
以类似于制备114的方法，由5-硝基靛红酸酐(1.00g)和己基胺(583mg)获得2-氨基-N-己基-5-硝基苯甲酰胺(1.09g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):0.85(3H,br),1.30(6H,br),1.52(2H,br),3.20(2H,m),6.78(1H,d,J=8Hz),7.75(2H,br),8.02(1H,dd,J=4,8Hz),8.48(1H,d,J=4Hz),8.67(1H,br)质谱m/z:264(M+)。
实施例119
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-N-己基-5-硝基苯甲酰胺(100mg)和环戊酮(47.6mg)得到2-(环戊基氨基)-N-己基-5-硝基苯甲酰胺(98.0mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):0.90(3H,br),1.28-1.48(6H,br),1.58-1.83(8H,br),2.07(2H,br),3.38(2H,m),3.89(1H,br),6.20(1H,br),6.63(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.29(1H,d,J=4Hz),8.82(1H,br)质谱m/z:332(M+)。
实施例120
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-N-己基-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和2-噻吩甲醛(93.0mg)获得N-己基-5-硝基-24(2-噻吩基甲基)氨基]苯甲酰胺(124mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):0.90(3H,br),1.28-1.48(6H,br),1.60-1.70(2H,br),3.41(2H,m),4.66(2H,d,J=7Hz),6.28(1H,br),6.72(1H,d,J=8Hz),6.98(1H,m),7.03(1H,m),7.24(1H,m),8.15(1H,dd,J=4,8Hz),8.33(1H,d,J=4Hz),9.17(1H,br)质谱m/z:360(M+)。
实施例121
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-N-己基-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和环庚酮(211mg)获得2-(环庚基氨基)-N-己基-5-硝基苯甲酰胺(225mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):0.89(3H,br),1.28-1.45(6H,br),1.48-1.78(12H,br),1.93-2.06(2H,br),3.40(2H,m),3.60(1H,m),6.20(1H,br),6.57(1H,d,J=8Hz),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.30(1H,d,J=4Hz),8.88(1H,br)质谱m/z:360(M+)。制备122
以类似于制备114的方法，由5-硝基靛红酸酐(200mg)和5-氨基-1-戊醇(119mg)获得2-氨基-N-(5-羟基戊基)-5-硝基苯甲酰胺(167mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.25-1.60(6H,m),3.22(2H,m),3.40(2H,m),4.37(1H,t,J=7Hz),6.78(1H,d,J=8Hz),7.75(2H,br),8.02(1H,dd,J=4,8Hz),8.49(1H,d,J=4Hz),8.68(1H,br)质谱m/z:266(M+)。
实施例122
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-N-(5-羟基戊基)-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和环戊酮(142mg)获得2-(环戊基氨基)-N-(5-羟基戊基)-5-硝基苯甲酰胺(83.5mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.43-1.88(12H,br),2.00-2.15(2H,br),3.43(2H,m),3.69(2H,t,J=7Hz),3.83-3.96(1H,m),6.55(1H,br),6.65(1H,m),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.36(1H,d,J=4Hz),8.86(1H,br)质谱m/z:334(M+)。制备123
以类似于制备114的方法，由5-硝基靛红酸酐(300mg)和3-乙氧基丙基胺(178mg)获得2-氨基-N-(3-乙氧基丙基)-5-硝基苯甲酰胺(332mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.10(3H,t,J=7Hz),1.25(2H,m),3.29(2H,m),3.42(4H,m),6.78(1H,d,J=8Hz),7.76(2H,br),8.01(1H,dd,J=4,8Hz),8.48(1H,d,J=4Hz),8.68(1H,br)质谱m/z:266(M+)。
实施例123
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-N-(3-乙氧基丙基)-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和环戊酮(165mg)获得2-(环戊基氨基)-N-(3-乙氧基丙基)-5-硝基苯甲酰胺(150mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.28(3H,t,J=7Hz),1.61-1.84(6H,br),1.93(2H,m),2.03-2.12(2H,m),3.57(4H,m),3.68(2H,t,J=7Hz),3.91(1H,m),6.67(1H,d,J=8Hz),7.45(1H,br),8.15(1H,dd,J=4,8Hz),8.32(1H,d,J=4Hz),9.01(1H,br)质谱m/z:334(M+)。制备124
以类似于制备114的方法，由5-硝基靛红酸酐(1.50g)和苄胺(850mg)获得2-氨基-N-苄基-5-硝基苯甲酰胺(1.66g)，为黄色粉末。N-MR(DMSO-d6,δ):4.45(2H,d,J=7Hz),6.80(1H,d,J=8Hz),7.26(1H,m),7.33(4H,m),7.80(2H,br),8.01(1H,dd,J=4,8Hz),8.58(1H,d,J=4Hz),9.28(1H,br)质谱m/z:270(M+)。
实施例124
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-N-苄基-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和环丁酮(77.5mg)获得N-苄基-2-(环丁基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(210mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.80-2.10(4H,m),2.44-2.55(2H,m),4.00(1H,m),4.61(2H,d,J=7Hz),6.52(1H,br),6.53(1H,d,J=8Hz),7.28-7.42(5H,m),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.31(1H,d,J=4Hz),8.89(1H,br)质谱m/z:324(M+)。
实施例125
以类似于制备30(1)的方洗由2-氨基-N-苄基-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和环庚酮(372mg)获得N-苄基-2-环庚基氨基-5-硝基苯甲酰胺(165mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.44-1.80(10H,br),1.95-2.07(2H,br),3.63(1H,m),4.61(2H,d,J=7Hz),6.47(1H,br),6.58(1H,d,J=8Hz),7.29-7.42(5H,m),8.15(1H,dd,J=4,8Hz),8.30(1H,d,J=4Hz),8.90(1H,br)质谱m/z:366(M+)。
实施例126
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-N-苄基-5-硝基苯甲酰胺(200mg)和环己酮(217mg)得到N-苄基-2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(135mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.27-1.70(6H,br),1.80(2H,br),2.03(2H,br),3.46(1H,br),4.59(2H,d,J=7Hz),6.46(1H,br),6.66(1H,d,J=8Hz),7.28-7.40(5H,m),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.32(1H,d,J=4Hz),8.88(1H,br)质谱m/z:352(M+)。制备127
以类似于制备116的方法，由5-硝基靛红酸酐(300mg)和2,4-二氯苄胺(305mg)获得2-氨基-N-(2,4-二氯苄基)-5-硝基苯甲酰胺(437mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.48(2H,d,J=7Hz),6.83(1H,d,J=8Hz),7.42(2H,m),7.63(1H,s),7.81(2H,br),8.05(1H,dd,J=4,8Hz),8.64(1H,d,J=4Hz),9.29(1H,br)。
实施例127
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-N-(2,4-二氯苄基)-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和环戊酮(111mg)获得2-(环戊基氨基)-N-(2,4-二氯苄基)-5-硝基苯甲酰胺(151mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.58-1.88(6H,m),2.08(2H,m),3.89(1H,m),4.65(2H,d,J=7Hz),6.67(1H,d,J=8Hz),6.65-6.75(1H,br),7.25(1H,m),7.36(1H,d,J=8Hz),7.43(1H,d,J=4Hz),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.33(1H,d,J=4Hz),8.75(1H,br)。制备128
以类似于制备116的方法，由5-硝基靛红酸酐(300mg)和3,4-二氯苄胺(305mg)获得2-氨基-N-(3,4-二氯苄基)-5-硝基苯甲酰胺(444mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.43(2H,d,J=7Hz),6.83(1H,d,J=8Hz),7.33(1H,d,J=8Hz),7.59(2H,m),7.83(2H,br),8.04(1H,dd,J=4,8Hz),8.58(1H,d,J=4Hz),9.32(1H,br)。实施例128
以类似于制备30(1)的方法，由2-氨基-N-(3,4-二氯苄基)-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和环戊酮(111mg)获得2-(环戊基氨基)-N-(3,4-二氯苄基)-5-硝基苯甲酰胺(81.8mg)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.58-1.86(6H,m),2.07(2H,m),3.90(1H,m),4.56(2H,d,J=7Hz),6.63(1H,br),6.69(1H,d,J=8Hz),7.18(1H,d,J=8Hz),7.43(2H,m),8.17(1H,dd,J=4,8Hz),8.35(1H,d,J=4Hz),8.85(1H,br)。制备129(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由甲基2-氟代-5-硝基苯甲酸酯(15.0g)和反式-4-氨基环己醇(13.0g)获得甲基2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸酯(20.4g)，为黄色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.36-1.57(4H,m),1.97-2.25(4H,m),3.43-3.56(1H,m),3.70-3.84(1H,m),3.90(3H,s),6.69(1H,d,J=8Hz),8.19(1H,dd,J=2,8Hz),8.60(1H,brd,J=8Hz),8.87(1H,d,J=2Hz)质谱m/z:294.(EI+)。制备129(2)
以类似于实施例52(2)的方法，由甲基2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸酯(20.0g)获得甲基2-(顺式-4-乙酰氧基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸酯(14.6g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.56-1.92(8H,m),2.04(3H,s),3.74-3.86(1H,m),3.89(3H,s),4.85(1H,br),7.05(1H,d,J=8Hz),8.20(1H,dd,J=2,8Hz),8.64-8.73(2H,m)。制备129(3)
以类似于实施例52(3)的方法，由甲基2-(顺式-4-乙酰氧基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸酯(14.4g)获得2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(11.7g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.45-1.84(8H,m),3.62-3.81(2H,m),4.57(1H,br),6.95(1H,d,J=8Hz),8.15(1H,dd,J=2,8Hz),8.66(1H,d,J=2Hz),8.99(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:279.1(M+-1)。制备129(4)
在冰水冷却下，向3-甲氧基-4-硝基苄基醇(3.00g)和四溴化碳(8.15g)在二氯甲烷(60mL)中的混合物中加入三苯膦(5.16g)。于室温下将该混合物搅拌1小时。蒸发溶剂后，经硅胶柱层析纯化残留物，用己烷和乙酸乙酯(5∶1)的混合物洗脱，得到3-甲氧基-4-硝基苄基溴，为淡黄色粉末(4.87g)。NMR(CDCl3,δ):3.99(3H,s),4.47(2H,s),7.04(1H,d,J=8Hz),7.10(1H,s),7.83(1H,d,J=8Hz)。制备129(5)
以类似于制备91(3)的方法，由3-甲氧基-4-硝基苄基溴(4.00g)和邻苯二甲酰亚胺钾(3.31g)获得N-(3-甲氧基4-硝基苄基)邻苯二甲酰亚胺(4.49g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):3.97(3H,s),4.87(2H,s),7.07(1H,d,J=8 Hz),7.18(1H,s),7.72-7.80(2H,m),7.81(1H,d,J=8 Hz),7.83-7.91(2H,m)。制备129(6)
以类似于制备91(4)的方法，由N-(3-甲氧基-4-硝基苄基)邻苯二甲酰亚胺(3.00g)获得3-甲氧基-4-硝基苄胺(1.28g)，为黄色油状物。NMR(CDCl3,δ):3.97(2H,s),3.98(3H,s),6.95(1H,d,J=8Hz),7.10(1H,s),7.84(1H,d,J=8Hz)。实施例129
以类似于制备1的方法，由2-(顺式-4-羟基环已基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和3-甲氧基-4-硝基苄胺(78.0mg)获得2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-N-(3-甲氧基-4-硝基苄基)-5-硝基苯甲酰胺(110mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.44-1.75(8H,br),3.66(2H,br),3.93(3H,s),4.54(3H,br),6.90(1H,d,J=8Hz),7.06(1H,d,J=8Hz),7.34(1H,s),7.88(1H,d,J=8Hz),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.69(1H,d,J=4Hz),9.27(1H,br),9.49(1H,br)质谱m/z:443(M+)。制备130(1)
以类似于制备91(3)的方法，由2-氯代-5-甲氧基苄基溴(8.30g)和邻苯二甲酰亚胺钾(6.85g)获得N-(2-氯代-5-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺(7.69g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):3.73(3H,s),4.95(2H,s),6.75(2H,m),7.27(1H,m),7.75(2H,m),7.88(2H,m)。制备130(2)
以类似于制备91(4)的方法，由N-(2-氯代-5-甲氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺(3.00g)得到2-氯代-5-甲氧基苄胺(1.67g)，为黄色油状物。NMR(CDCl3,δ):3.80(3H,s),3.89(2H,s),6.73(1H,dd,J=4,8Hz),6.94(1H,d,J=4Hz),7.25(1H,d,J=8Hz)。
实施例130
以类似于制备1的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和2-氯代-5-甲氧基苄胺(73.5mg)获得N-(2-氯代-5-甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(125mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.45-1.75(8H,br),3.61-3.72(2H,br),3.74(3H,s),4.48(2H,d,J=7Hz),4.53(1H,d,J=4Hz),6.88-6.93(3H,m),7.39(1H,d,J=8Hz),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),8.67(1H,d,J=4Hz),9.17(1H,d,J=8Hz),9.36(1H,br)质谱m/z:432(M+)。制备131(1)
在冰水冷却下，向3-羟基-4-甲氧基苯甲酸(10.0g)的甲醇(100mL)溶液中加入浓硫酸(10mL)，回流下，将该混合物加热15小时。蒸发溶剂后，使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤分离的有机层。生成物经硫酸镁干燥和真空蒸发得到甲基3-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯，为棕色油状物(9.43g)。NMR(CDCl3,δ):3.88(3H,s),3.95(3H,s),5.69(1H,s),6.87(1H,d,J=8Hz),7.57-7.64(2H,m)。制备131(2)
在水冷却下，向甲基3-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯(4.00g)和碳酸钾(4.55g)在二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入乙基碘(2.63mL)，于室温下将该混合物搅拌2小时。使混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用水和盐水洗涤分离的有机层。经硫酸镁干燥和真空蒸发得到得到甲基3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯，为淡棕色粉末(4.55g)。NMR(CDCl3,δ):1.49(3H,t,J=7Hz),3.89(3H,s),3.93(3H,s),4.16(2H,q,J=7Hz),6.89(1H,d,J=8Hz),7.54(1H,d,J=4Hz),7.66(1H,dd,J=4,8Hz)。制备131(3)
将甲基3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯(4.42g)、甲醇(160mL)和1N-氢氧化钠溶液(40mL)的混合物回流加热2小时。用1N-盐酸将该反应混合物酸化至pH4,蒸发除去有机溶剂。用水稀释有机层,用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物,经硫酸镁干燥并真空蒸发。用己烷研磨残留物得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸，为无色粉末(3.76g)。NMR(CDCl3,δ):1.50(3H,t,J=7Hz),3.95(3H,s),4.17(2H,q,J=7Hz),6.92(1H,d,J=8Hz),7.60(1H,d,J=4Hz),7.76(1H,dd,J=4,8Hz)质谱m/z:195(M+)。制备131(4)
向3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸(3.66g)和草酰氯(2.12mL)的二氯甲烷(40mL)混合物中加入二甲基甲酰胺(5滴)，于室温下将该混合物搅拌2小时。蒸发溶剂后，使残留物再溶于二氯甲烷(40mL)中。在冰水冷却下，将该溶液加入28％氨溶液(40mL)和二氯甲烷(40mL)的混合物中。于室温下将该混合物搅拌1小时。过滤收集产生的沉淀，用水和乙醚洗涤，得到3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰胺，为无色粉末(3.40g)。NMR(DMSO-d6,δ):1.34(3H,t,J=7Hz),3.80(3H,s),4.04(2H,q,J=7Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.18(1H,br),7.39-7.51(2H,m),7.83(1H,br)。制备131(5)
在冰水冷却下，向3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酰胺(3.30g)的吡啶(33mL)的溶液中加入磷酰氯(1.73mL)，于室温下将该混合物搅拌2小时。蒸发溶剂后，在冰水冷却下使残留物在乙酸乙酯和水之间分配。用1N-盐酸、水和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(5∶1-4∶1)的混合物洗脱，得到3-乙氧基-4-甲氧基苄腈，为无色粉末(2.83g)。NMR(CDCl3,δ):1.49(3H,t,J=7Hz),3.93(3H,s),4.10(2H,q,J=7Hz),6.90(1H,d,J=8Hz),7.08(1H,d,J=4Hz),7.27(1H,dd,J=4,8Hz)。制备131(6)
向氢化锂铝(1.17g)的无水四氢呋喃(15mL)悬浮溶液中加入3-乙氧基-4-甲氧基苄腈(2.73g)的四氢呋喃(15mL)溶液。在水冷却下将该混合物搅拌1小时，然后于室温下搅拌1小时。在冰水冷却下，将(+)-酒石酸钾钠水溶液加入该混合物中。用乙酸乙酯稀释该混合物，滤除不溶物。蒸发滤液后，加入乙酸乙酯。该溶液经硫酸镁干燥并真空蒸发，得到3-乙氧基-4-甲氧基苄胺，为黄色油状物(2.81g)。NMR(CDCl3,δ):1.47(3H,t,J=7Hz),3.80(2H,s),3.87(3H,s),4.12(2H,q,J=7Hz),6.80-6.90(3H,m)。
实施例131
以类似于制备1的方法，由2-(顺式-4-羟基环已基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和3-乙氧基-4-甲氧基苄胺(77.6mg)获得N-(3-乙氧基-4-甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(130mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.32(3H,t,J=7Hz),1.45-1.80(8H,br),3.60-3.75(2H,br),3.73(3H,s),3.99(2H,q,J=7Hz),4.37(2H,d,J=7Hz),4.55(1H,d,J=4Hz),6.82-6.96(4H,m),8.10(1H,dd,J=4,8Hz),8.60(1H,d,J=4Hz),9.24(1H,d,J=8Hz),9.32(1H,br)质谱m/z:442(M+)。制备132(1)
以类似于制备91(1)的方法，由2-氯代-5-甲基苯酚(5.00g)和乙基碘(4.21mL)获得4-氯代-3-乙氧基甲苯(6.08g)，为淡黄色油状物。NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t,J=7Hz),2.32(3H,s),4.09(2H,q,J=7Hz),6.66-6.73(2H,m),7.22(1H,d,J=8Hz)。制备132(2)
以类似于制备91(2)的方法，由4-氯代-3-乙氧基甲苯(6.00g)获得4-氯代-3-乙氧基苄基溴(8.75g)，为黄色油状物。NMR(CDCl3,δ):1.48(3H,t,J=7Hz),4.11(2H,q,J=7Hz),4.44(2H,s),6.84-6.95(2H,m),7.30(1H,d,J=8Hz)。制备132(3)
以类似于制备91(3)的方法，由4-氯代-3-乙氧基苄基溴(8.75g)和邻苯二甲酰亚胺钾(6.82g)获得N-(4-氯代-3-乙氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺(7.88g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t,J=7Hz),4.11(2H,q,J=7Hz),4.78(2H,s),6.95(1H,d,J=8Hz),7.04(1H,s),7.27(1H,d,J=8Hz),7.72(2H,m),7.85(2H,m)。制备132(4)
以类似于制备91(4)的方法，由N-(4-氯代-3-乙氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺(4.00g)获得4-氯代-3-乙氧基苄胺(2.25g)，为黄色油状物。NMR(CDCl3,δ):1.48(3H,t,J=7Hz),3.82(2H,s),4.12(2H,q,J=7Hz),6.79(1H,d,J=8Hz),6.90(1H,s),7.25(1H,d,J=8Hz)。
实施例132
以类似于制备1的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和4-氯代-3-乙氧基苄胺(79.5mg)获得N-(4-氯代-3-乙氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(130mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.36(3H,t,J=7Hz),1.45-1.80(8H,br),3.58-3.65(2H,br),4.11(2H,q,J=7Hz),4.44(2H,d,J=7Hz),4.56(1H,d,J=4Hz),6.86-6.92(2H,m),7.12(1H,s),7.38(1H,d,J=8Hz),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.64(1H,d,J=4Hz),9.25(1H,d,J=8Hz),9.40(1H,br)质谱m/z:446(M+)。制备133(1)
以类似于制备131(1)的方法，由4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(25.9g)获得甲基4-羟基-3-甲氧基苯甲酸酯(25.2g)，为无色粉末。N-MR(CDCl3,δ):3.89(3H,s),3.94(3H,s),6.07(1H,s),6.94(1H,d,J=8Hz),7.55(1H,s),7.64(1H,d,J=8Hz)。制备133(2)
以类似于制备131(2)的方法，由甲基4-羟基-3-甲氧基苯甲酸酯(4.00g)和乙基碘(2.63mL)获得甲基4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸酯(4.10g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.50(3H,t,J=7Hz),3.89(3H,s),3.93(3H,s),4.14(2H,q,J=7Hz),6.88(1H,d,J=8Hz),7.54(1H,d,J=4Hz),7.65(1H,dd,J=4,8Hz)。制备133(3)
以类似于制备131(3)的方法，由甲基4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸酯(3.97g)获得4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸(3.46g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.52(3H,t,J=7Hz),3.92(3H,s),4.18(2H,q,J=7Hz),6.89(1H,d,J=8Hz),7.58(1H,s),7.73(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:195(M+)。制备133(4)
以类似于制备131(4)的方法，由4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酸(3.36g)获得4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(1.74g)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.34(3H,t,J=7Hz),3.79(3H,s),4.05(2H,q,J=7Hz),6.97(1H,d,J=8Hz),7.19(1H,br),7.44-7.49(2H,m),7.85(1H,br)。制备133(5)
以类似于制备131(5)的方法，由4-乙氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(2.21g)获得4-乙氧基-3-甲氧基苄腈(1.88g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.52(3H,t,J=7Hz),3.89(3H,s),4.17(2H,q,J=7Hz),6.88(1H,d,J=8Hz),7.07(1H,d,J=4Hz),7.25(1H,dd,J=4,8Hz)质谱m/z:178(M+)。制备133(6)
以类似于制备131(6)的方法，由4-乙氧基-3-甲氧基苄腈(1.78g)获得4-乙氧基-3-甲氧基苄胺(1.77g)，为无色油状物。NMR(CDCl3,δ):1.46(3H,t,J=7Hz),3.81(2H,s),3.89(3H,s),4.09(2H,q,J=7Hz),6.80-6.90(3H,m)。
实施例133
以类似于制备1的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(100 mg)和4-乙氧基-3-甲氧基苄胺(77.6mg)获得N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(120mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.31(3H,t,J=7Hz),1.43-1.75(8H,br),3.62-3.72(2H,br),3.75(3H,s),3.97(2H,q,J=7Hz),4.38(2H,d,J=7Hz),4.55(1H,d,J=4Hz),6.81-6.97(4H,m),8.11(1H,dd,J=4,8Hz),8.61(1H,d,J=4Hz),9.27(1H,d,J=8Hz),9.32(1H,br)质谱m/z:442(M+)。制备134(1)
以类似于制备131(2)的方法，由乙基4-羟基-3-甲氧基苯甲酸酯(5.00g)和2-甲氧基乙基溴(3.59mL)获得乙基3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯(5.69g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):1.39(3H,t,J=7Hz),3.46(3H,s),3.81(2H,t,J=4Hz),3.91(3H,s),4.23(2H,t,J=4Hz),4.35(2H,q,J=7Hz),6.91(1H,d,J=8Hz),7.55(1H,d,J=4Hz),7.65(1H,dd,J=4,8Hz)。制备134(2)
以类似于制备131(3)的方法，由乙基3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸酯(5.68g)获得3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(4.57g)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):3.31(3H,s),3.68(2H,t,J=4Hz),3.80(3H,s),4.15(2H,t,J=4Hz),7.05(1H,d,J=8Hz),7.44(1H,d,J=4Hz),7.53(1H,dd,J=4,8Hz)质谱m/z:225(M+)。制备134(3)
以类似于制备131(4)的方法，由3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(4.56g)获得3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(3.86g)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):3.31(3H,s),3.67(2H,t,J=4Hz),3.80(3H,s),4.12(2H,t,J=4Hz),7.00(1H,d,J=8Hz),7.21(1H,br),7.46(2H,m),7.86(1H,br)。制备134(4)
以类似于制备131(5)的方法，由3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺(3.66g)获得3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苄腈(3.21g)，为无色粉末。N-MR(CDCl3,δ):3.45(3H,s),3.81(2H,t,J=4Hz),3.88(3H,s),4.20(2H,t,J=4Hz),6.93(1H,d,J=8Hz),7.08(1H,d,J=4Hz),7.25(1H,dd,J=4,8Hz)。制备134(5)
以类似于制备131(6)的方法，由3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苄腈(3.11g)获得3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苄胺(3.26g)，淡黄色油状物。NMR(CDCl3,δ):3.45(3H,s),3.77(2H,t,J=4Hz),3.79(2H,s),3.87(3H,s),4.16(2H,t,J=4Hz),6.78-6.92(3H,m)。
实施例134
以类似于制备1的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(120mg)和3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苄胺(109mg)获得2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-N-[3-甲氧基-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-5-硝基苯甲酰胺(150mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.45-1.75(8H,br),3.30(3H,s),3.62(2H,m),3.60-3.70(2H,br),3.75(3H,s),4.03(2H,m),4.38(2H,d,J=7Hz),4.56(1H,d,J=4Hz),6.83-6.98(4H,m),8.11(1H,dd,J=4,8Hz),8.61(1H,d,J=4Hz),9.26(1H,br),9.32(1H,br)。制备135(1)
以类似于制备131(2)的方法，由乙基4-羟基-3-甲氧基苯甲酸酯(5.00g)和环丁基甲基溴(4.30mL)获得乙基4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯甲酸酯(6.32g)，为无色油状物。NMR(CDCl3,δ):1.41(3H,t,J=7Hz),1.80-2.05(4H,m),2.13-2.28(2Hm),2.78-2.96(1H,m),3.91(3H,s),4.04(2H,d,J=7Hz),4.35(2H,q,J=7Hz),6.87(1H,d,J=8Hz),7.54(1H,d,J=4Hz),7.65(1H,dd,J=4,8Hz)。制备135(2)
以类似于制备131(3)的方洗由乙基4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯甲酸酯(6.20g)获得4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯甲酸(5.10g)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.76-1.98(4H,m),2.00-2.17(2H,m),2.65-2.83(1H,m),3.80(3H,s),4.00(2H,d,J=7Hz),7.04(1H,d,J=8Hz),7.43(1H,d,J=4Hz),7.54(1H,dd,J=4,8Hz)质谱m/z:235(M+)。制备135(3)
以类似于制备131(4)的方法，由4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯甲酸(4.90g)获得4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(4.50g)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.75-2.00(4H,m),2.03-2.17(2H,m),2.67-2.80(1H,m),3.79(3H,s),3.98(2H,d,J=7Hz),6.99(1H,d,J=8Hz),7.19(1H,br),7.43-7.50(2H,m),7.85(1H,br)。制备135(4)
以类似于制备131(5)的方法，由4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苯甲酰胺(4.35g)获得4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苄腈(3.21g)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.80-2.06(4H,m),2.12-2.27(2H,m),2.78-2.94(1H,m),3.87(3H,s),4.03(2H,d,J=7Hz),6.88(1H,d,J=8Hz),7.07(1H,d,J=4Hz),7.25(1H,dd,J=4,8Hz)。制备135(5)
以类似于制备131(6)的方洗由4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苄腈(3.54g)获得4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苄胺(3.61g)，为淡黄色油状物。NMR(CDCl3,δ):1.80-2.00(4H,m),2.10-2.25(2H,m),2.76-2.92(1H,m),3.81(2H,s),3.87(3H,s),3.98(2H,d,J=7Hz),6.78-6.86(3H,m)。制备135(6)
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(2.33g)和4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苄胺(2.87g)获得N-(4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(3.17g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.75-1.98(4H,m),2.02-2.14(2H,m),2.63-2.78(1H,m),3.75(3H,s),3.90(2H,d,J=7Hz),4.42(2H,d,J=7Hz),6.83-6.98(3H,m),7.63(1H,t,J=7Hz),8.37-8.44(2H,m),9.12(1H,br)质谱m/z:387(M+)。
实施例135
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(150mg)和2-氨基-1,3-丙二醇(52.8mg)获得N-(4-环丁基甲氧基-3-甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺(123mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.75-1.98(4H,m),2.00-2.15(2H,m),2.65-2.79(1H,m),3.50-3.60(4H,br),3.60-3.70(1H,br),3.74(3H,s),3.89(2H,d,J=7Hz),4.36(2H,d,J=7Hz),4.93(2H,t,J=7Hz),6.83(1H,dd,J=4,8Hz),6.89-7.00(3H,m),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.57(1H,d,J=4Hz),9.21(1H,d,J=8Hz),9.27(1H,br)。实施例136
于室温下，将2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(120mg)、环己烷甲胺(53.3mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(107mg)和1-羟基苯并三唑(81.0mg)的无水二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物搅拌18小时。使该混合物在水和乙酸乙酯之间分配。顺序用1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥.蒸发溶剂后，用二异丙基醚研磨残留物，得到N-环己基甲基-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(157mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):0.83-1.04(2H,m),1.04-1.31(3H,m),1.40-1.82(14H,m),3.09(2H,t,J=7 Hz),3.65(2H,br),4.55(1H,d,J=4Hz),6.86(1H,d,J=8Hz),8.10(1H,dd,J=2,8Hz),8.55(1H,d,J=2Hz),8.83(1H,m),9.25(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:374.3(M+-1)。
实施例137
以类似于实施例136的方法，由2-(顺式-4-羟基环已基氨基)-5-硝基苯甲酸(120mg)和1-萘甲胺(74.0mg)获得2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-N-(1-萘基甲基)-5-硝基苯甲酰胺(165mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.45-1.80(8H,m),3.67(2H,br),4.58(1H,d,J=4Hz),4.94(2H,d,J=5Hz),6.89(1H,d,J=8Hz),7.45-7.66(4H,m),7.84-7.93(1H,m),7.97(1H,dd,J=2,8Hz),8.11(1H,dd,J=2,9Hz),8.17(1H,d,J=8Hz),8.61(1H,d,J=2Hz),9.26(1H,d,J=8Hz),9.43(1H,m)质谱m/z:418.2(M+-1)。
实施例138
以类似于实施例136的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和2-氨基甲基喹啉(62.1mg)获得2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(2-喹啉基甲基)苯甲酰胺(53.0mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.39-1.76(8H,m)，3.65(2H,br)，4.51(1H,d,J=4Hz),4.74(2H,d,J=5Hz),6.93(1H,d,J=8Hz),7.52-7.64(2H,m),7.76(1H,t,J=8Hz),7.95-8.04(2H,m),8.14(1H,dd,J=2,8Hz),8.37(1H,d,J=8Hz),8.78(1H,d,J=2Hz),9.25(1H,d,J=8Hz),9.63(1H,m)质谱m/z:419.2(M+-1)。
实施例139
以类似于实施例136的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(120mg)和(S)-1-苯基乙基胺(62.3mg)获得2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-[(1S)-1-苯基乙基]苯甲酰胺(123mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.41-1.72(11H,m),3.65(2H,br),4.53(1H,d,J=4Hz),5.10-5.24(1H,m),6.87(1H,d,J=8Hz)，7.19-7.30(1H,m),7.30-7.45(4H,m),8.12(1H,dd,J=2,8Hz),8.71(1H,d,J=2Hz),9.10-9.23(2H,m)质谱m/z:382.2(M+-1)。制备140(1)
于室温下，向2-(三氟甲基)苄基溴(1.50g)的乙醇(15mL)溶液中加入氰化钠(461mg)的水(15mL)溶液，回流下将该混合物加热3小时。蒸发有机溶剂后，用乙酸乙酯提取水层。用水和盐水洗涤提取物，经硫酸镁干燥和真空蒸发，得到[2-(三氟甲基)苯基]乙腈(1.08g)，为油状物。NMR(CDCl3,δ):3.97(2H,s),7.48(1H,t,J=8Hz),7.62(1H,t,J=8Hz),7.66-7.75(2H,m)。制备140(2)
以类似于实施例131(6)的方法,由[2-(三氟甲基)苯基]乙腈(1.08g)获得2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基胺盐酸盐(187mg),为淡黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):2.94-3.15(4H,m),7.44-7.59(2H,m),7.62-7.79(2H,m),8.16(2H,br)。
实施例140
于室温下，将2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(120mg)、[2-(三氟甲基)苯基]乙基胺盐酸盐(111mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺(86.4mg)和1-羟基苯并三唑(81.0mg)在无水二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物搅拌18小时。使该混合物在水和乙酸乙酯之间分配。顺序用1N盐酸、水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，残留物经制备性硅胶薄层层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合物展开。获得的产物从石油醚和乙醚的混合物中重结晶，得到2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-{[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲酰胺(157mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.44-1.75(8H,m),3.03(2H,t,J=7.5Hz),3.51(2H,q,J=7.5Hz),3.66(2H,br),4.56(1H,d,J=4Hz),6.87(1H,d,J=8H-z),7.41-7.55(2H,m),7.64(1H,t,J=8Hz),7.71(1H,d,J=8Hz),8.11(1H,d,J=2Hz),8.53(1H,d,J=2Hz),9.00(1H,m),9.14(1H,d,J=8Hz)质谱m/z:450.2(M+-H)。制备141(1)
以类似于制备91(2)的方法，由4-甲基噻唑(1.00g)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.97g)获得4-溴代甲基噻唑(1.80g)，为油状物。NMR(DMSO-d6,δ):4.65(2H,s),7.37(1H,d,J=2Hz),8.82(1H,d,J=2Hz)。制备141(2)
以类似于制备91(3)的方法,由4-溴代甲基噻唑(1.80g)和邻苯二甲酰亚胺钾(1.87g)获得N-(噻唑-4-基甲基)邻苯二甲酰亚胺(1.20g)，为白色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):5.06(2H,s),7.30(1H,d,J=2Hz),7.68-7.80(2H,m),7.84-7.92(2H,m),8.76(1H,d,J=2Hz)。制备141(3)
以类似于制备91(4)的方法，由N-(噻唑-4-基甲基)邻苯二甲酰亚胺(1.15g)得到4-氨基甲基噻唑盐酸盐(305mg)，为白色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.18(2H,q,J=5Hz),7.83(1H,d,J=2Hz),8.52(3H,br),9.20(1H,d,J=2Hz)。
实施例141
以类似于制备1的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(120mg)和4-氨基甲基噻唑盐酸盐(70.9mg)获得2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(4-噻唑基甲基)苯甲酰胺(92mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.42-1.76(8H,m),3.65(2H,br),4.54(1H,d,J=4Hz),4.59(1H,d,J=5Hz),6.89(1H,d,J=8Hz),7.52(1H,d,J=2Hz),8.12(1H,dd,J=2,8Hz),8.66(1H,d,J=2Hz),9.07(1H,d,J=2Hz),9.28(1H,d,J=8Hz),9.45(1H,m)质谱m/z:375.2(M+-H)。制备142(1)
以类似于制备131(5)的方法，由苯并[b]噻吩2-甲酰胺(500mg)获得2-氰基苯并[b]噻吩(250mg)，为油状物。NMR(CDCl3,δ):7.48(1H,t,J=8Hz),7.54(1H,t,J=8Hz),7.84-7.94(3H,m)。制备142(2)
以类似于制备131(6)的方法,由2-氰基苯并[b]噻吩(250mg)获得2-(氨基甲基)苯并[b]噻吩盐酸盐(281mg),为淡黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.35(2H,s),7.34-7.45(2H,m),7.57(1H,s),7.83-7.90(1H,m),7.96-8.04(1H,m),8.67(3H,br)。
实施例142
以类似于实施例140的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和2-(氨基甲基)苯并[b]噻吩盐酸盐(78.4mg)获得N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(104mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.44-1.80(8H,m),3.66(2H,br),4.57(1H,d,J=4Hz),4.72(2H,d,J=5Hz),6.91(1H,d,J=8Hz),7.24-7.28(3H,m),7.79(1H,d,J=8Hz),7.91(1H,d,J=8Hz),8.13(1H,dd,J=2,8Hz),8.64(1H,d,J=2Hz),9.26(1H,d,J=8Hz),9.62(1H,m)。制备143(1)
以类似于制备131(5)的方法，由苯并呋喃-2-甲酰胺(500mg)获得2-氰基苯并呋喃(402mg)，为油状物。NMR(CDCl3,δ):7.37(1H,t,J=8Hz),7.43-7.60(3H,m),7.69(1H,d,J=8Hz)。制备143(2)
以类似于制备131(6)的方法，由2-氰基苯并呋喃(400mg)获得2-(氨基甲基)苯并呋喃盐酸盐(333mg)，为淡黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.23(2H,s),7.03(1H,s),7.28(1H,t,J=8Hz),7.35(1H,t,J=8Hz),7.60(1H,d,J=8Hz),7.69(1H,d,J=8Hz),8.62(3H,br)。
实施例143
以类似于实施例140的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(120mg)和2-(氨基甲基)苯并呋喃盐酸盐(86.5mg)获得N-(苯并呋喃-2-基甲基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(154mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.43-1.77(8H,m),3.67(2H,br),4.55(1H,d,J=4Hz),4.63(2H,d,J=5Hz),6.81(1H,s),6.90(1H,d,J=8Hz),7.22(1H,t,J=8Hz),7.27(1H,t,J=8Hz),7.56(1H,d,J=8Hz),7.60(1H,d,J=8Hz),8.11(1H,dd,J=2,8Hz),8.67(1H,d,J=2Hz),9.30(1H,d,J=8Hz),9.49(1H,m)。
实施例144
以类似于制备1的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基)氨基-5-硝基苯甲酸(200mg)和3,4-二甲基苄胺(116mg)获得N-(3,4-二甲基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(185mg)，为黄色粉末。m.p.157-158℃NMR(DMSO-d6,δ):1.34-1.74(8H,m),2.19(3H,s),2.21(3H,s),3.60-3.72(2H,m),4.38(2H,d,J=5Hz),4.55(1H,d,J=4Hz),6.88(1H,d,J=10Hz),7.04(1H,br d,J=8Hz),7.07-7.14(2H,m),8.11(1H,dd,J=10,3Hz),8.62(1H,d,J=3Hz),9.30(1H,d,J=8Hz),9.34(1H,t,J=5Hz)质谱m/z:396(M+)。
实施例145
以类似于制备1的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基)氨基-5-硝基苯甲酸(78mg)和4-苯基苄胺(61mg)获得2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(4-苯基苄基)苯甲酰胺(113mg)，为黄色粉末。m.p.168-170℃NMR(DMSO-d6,δ):1.43-1.80(8H,m),3.59-3.75(2H,m),4.50(2H,d,J=6Hz),4.55(1H,d,J=5Hz),6.90(1H,d,J=10Hz),7.35(1H,dd,J=7.5,7.5Hz),7.39-7.52(4H,m),7.65(4H,m),8.12(1H,dd,J=10,2Hz),8.67(1H,d,J=2Hz),9.33(1H,d,J=8Hz),9.45(1H,t,J=6Hz)。制备146(1)
以类似于制备131(2)的方法，由甲基3-羟基-4-甲氧基苯甲酸酯(4.00g)和苄基溴(3.13mL)获得甲基3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸酯(5.70g)，为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):3.87(3H,s),3.93(3H,s),5.18(2H,s),6.90(1H,d,J=8Hz),7.28-7.40(3H,m),7.46(2H,m),7.61(1H,d,J=4Hz),7.68(1H,dd,J=4,8Hz)。制备146(2)
以类似于制备131(3)的方法，由甲基3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸酯(5.60g)获得3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸(5.06g)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):3.84(3H,s),5.13(2H,s),7.07(1H,d,J=8Hz),7.30-7.50(5H,m),7.53(1H,d,J=4Hz),7.58(1H,dd,J=4,8Hz)。制备146(3)
以类似于制备131(4)的方法，由3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酸(4.96g)获得3-苄氧基4-甲氧基苯甲酰胺(4.03g)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):3.81(3H,s),5.11(2H,s),7.02(1H,d,J=8Hz),7.21(1H,br),7.32-7.47(5H,m),7.51(1H,dd,J=4,8Hz),7.58(1H,d,J=4Hz),7.85(1H,br)。制备146(4)
以类似于制备131(5)的方法,由3-苄氧基-4-甲氧基苯甲酰胺(3.93g)获得3-苄氧基-4-甲氧基苄腈(3.35g),为无色粉末。NMR(CDCl3,δ):3.94(3H,s),5.15(2H,s),6.91(1H,d,J=8Hz),7.10(1H,d,J=4Hz),7.25-7.45(6H,m)。制备146(5)
以类似于制备131(6)的方法，由3-苄氧基-4-甲氧基苄腈(3.30g)获得3-苄氧基-4-甲氧基苄胺(3.51g)，为淡黄色油状物。NMR(CDCl3,δ):3.76(2H,s),3.88(3H,s),5.16(2H,s),6.83-6.90(3H,m),7.24-7.45(5H,m)。
实施例146
以类似于制备l的方法，由2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(100mg)和3-苄氧基-4-甲氧基苄胺(104mg)获得N-(3-苄氧基-4-甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(152mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.45-1.77(8H,br),3.62-3.72(2H,br),3.75(3H,s),4.37(2H,d,J=7Hz),4.56(1H,d,J=4Hz),5.06(2H,s),6.85-6.97(3H,m),7.05(1H,d,J=2Hz),7.24-7.37(3H,m),7.40-7.47(2H,m),8.12(1H,dd,J=4,8Hz),8.61(1H,d,J=4Hz),9.30(2H,br)质谱m/z:504(M+)。制备147(1)
以类似于制备129(4)的方法，由3,4-3亚乙基二氧基苄基醇(2.00g)和四溴化碳(5.99g)获得3,4-亚乙基二氧基苄基溴(2.31g)，为无色油状物。NMR(CDCl3,δ):4.25(4H,s),4.44(2H,s),6.78-6.94(3H,m)。制备147(2)
以类似于制备91(3)的方法,由3,4-亚乙基二氧基苄基溴(2.31g)和邻苯二甲酰亚胺钾(1.92g)获得N-(3,4-亚乙基二氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺(2.65g),为白色粉末。NMR(CDCl3.δ):4.20(4H,s),4.64(2H,s),6.72-6.81(3H,m),7.80-7.93(4H,m)质谱m/z:296.1(M++1)。制备147(3)
以类似于制备91(4)的方法，由N-(3,4-亚乙基二氧基苄基)邻苯二甲酰亚胺(2.60g)获得3,4-亚乙基二氧基苄胺盐酸盐(1.70g)，为白色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):3.88(2H,像q),4.24(4H,s),6.84-6.97(2H,m),7.03(1H,d,J=2Hz),8.29(3H,br)。制备147(4)
以类似于制备55的方法，由2-氟代-5-硝基苯甲酸(1.00g)和3,4-亚乙基二氧基苄胺盐酸盐(1.14g)获得N-(3,4-亚乙基二氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(1.39g)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):4.1 9(4H,s),4.34(1H,d,J=5Hz),6.73-6.84(3H,m),7.59(1H,t,J=8Hz),8.34-8.44(2H,m),9.07(1H,m)质谱m/z:331.4(M+-1)。
实施例147
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3,4-亚乙基二氧基苄基)-2-氟代-5-硝基苯甲酰胺(400mg)和反式-4-氨基环己醇(208mg)获得N-(3,4-亚乙基二氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(496mg)，为黄色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.20-1.43(4H,m),1.73-1.88(2H,m),1.88-2.05(2H,m),3.40-3.59(2H,m),4.21(4H,s),4.30(2H,d,J=5Hz),4.62(1H,d,J=4Hz),6.74-6.84(3H,m),6.90(1H,d,J=8Hz),8.11(1H,dd,J=8,2Hz),8.59(1H,d,J=2Hz),9.08(1H,d,J=8Hz),9.30(1H,m)质谱m/z:426.2(M+-1)。制备148
以类似于制备1的方法，由2-氟代-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.76g)和3-氯代-4-甲氧基苄胺(1.45g)获得N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-氟代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(2.92g)。NMR(DMSO-d6,δ):3.83(3H,s),4.41(2H,d,J=6Hz),7.13(1H,d,J=9Hz),7.29(1H,dd,J=2,8Hz),7.41(1H,d,J=2Hz),7.58(1H,t,J=9Hz),7.93(1H,m),7.97(1H,d,J=8Hz),9.08(1H,t,J=6Hz)。
实施例148
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-氟代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(194mg)和2-氨基-1,3-丙二醇(147mg)获得N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(91mg)。NMR(DMSO-d6,δ):3.4-3.6(5H,m),3.83(3H,s),4.35(2H,d,J=6Hz),4.83(2H,m),6.91(1H,d,J=9Hz),7.11(1H,d,J=9Hz),7.26(1H,dd,J=2,9Hz),7.37(1H,d,J=2Hz),7.53(1H,dd,J=2,9Hz),7.93(1H,d,J=2Hz),8.63(1H,m),9.07(1H,t,J=6Hz)质谱m/z:431(M+-1)。
实施例149(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-氟代-5-三氟甲基苯甲酰胺(700mg)和(R)-3-氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷(721mg)获得(R)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(696mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.39(9H,s),1.83(1H,m),2.20(1H,m),3.09(1H,m),3.25-3.45(2H,m),3.61(1H,m),3.83(3H,s),4.15(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),6.93(1H,d,J=8Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.25(1H,dd,J=2,8Hz),7.36(1H,d,J=2Hz),7.59(1H,brd,J=8Hz),7.98(1H,br),8.61(1H,d,J=7Hz),9.17(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)528(M+H),(ESI-)526(M-H)。
实施例149(2)
以类似于实施例87(2)的方法，由(R)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(596mg)获得(R)-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(448mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.49(1H,m),2.10(1H,m),2.55(1H,dd,J=4,10Hz),2.7-2.95(2H,m),3.13(1H,dd,J=6,10Hz),3.83(3H,s),3.93(1H,m),4.35(2H,d,J=6Hz),6.83(1H,d,J=8Hz),7.11(1H,d,J=8Hz),7.26(1H,dd,J=2,8Hz),7.37(1H,d,J=2Hz),7.56(1H,dd,J=2,8Hz),7.95(1H,d,J=2Hz),8.52(1H,d,J=7Hz),9.13(1H,t,J=6Hz)质谱：(ESI+)428(M+H),(ESI-)426(M-H)。
实施例149(3)
以类似于实施例85(5)的方法，由(R)-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(109mg)获得(R)-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-[1-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-5-三氟甲基苯甲酰胺(119mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.86(1H,m),2.21(1H,m),3.16(1H,m),3.30-3.50(2H,m),3.58和3.59(3H,s),3.66(1H,m),3.83(3H,s),4.18(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),6.93(1H,d,J=9Hz),7.11(1H,d,J=9Hz),7.25(1H,dd,J=2,9Hz),7.36(1H,d,J=2Hz),7.59(1H,brd,J=9Hz),7.99(1H,br),8.62(1H,d,J=7Hz),9.18(1H,t,J=6Hz)。
实施例150(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-氟代-5-三氟甲基苯甲酰胺(700mg)和(S)-3-氨基-1-叔丁氧基羰基吡咯烷(721mg)获得(S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(516mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.39(9H,s),1.83(1H,m),2.20(1H,m),3.09(1H,m),3.25-3.45(2H,m),3.61(1H,m),3.83(3H,s),4.15(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),6.93(1H,d,J=8Hz),7.10(1H,d,J=8Hz),7.25(1H,dd,J=2,8Hz),7.36(1H,d,J=2Hz),7.59(1H,bm,J=8Hz),7.98(1H,brs),8.61(1H,d,J=7Hz),9.17(1H,t,J=6Hz)。
实施例150(2)
以类似于实施例87(2)的方法，由(S)-2-[1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(430mg)获得(S)-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(262mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.49(1H,m),2.10(1H,m),2.55(1H,dd,J=4,10Hz),2.7-2.95(2H,m),3.13(1H,dd,J=6,10Hz),3.83(3H,s),3.93(1H,m),4.35(2H,d,J=6Hz),6.83(1H,d,J=8Hz),7.11(1H,d,J=8Hz),7.26(1H,dd,J=2,8Hz),7.37(1H,d,J=2Hz),7.56(1H,dd,J=2,8Hz),7.95(1H,d,J=2Hz),8.52(1H,d,J=7Hz),9.13(1H,t,J=6Hz)质谱(ESI+)428(M+H),(ESI-)426(M-H)。实施例150(3)
以类似于实施例85(5)的方法，由(S)-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(3-吡咯烷基氨基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(115mg)获得(S)-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-[1-(甲氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(105mg)，为无定形粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.86(1H,m),2.21(1H,m),3.16(1H,m),3.30-3.50(2H,m),3.58和3.59(3H,s),3.66(1H,m),3.83(3H,s),4.18(1H,m),4.36(2H,d,J=6Hz),6.93(1H,d,J=9Hz),7.11(1H,d,J=9Hz),7.25(1H,dd,J=2,9Hz),7.36(1H,d,J=2Hz),7.59(1H,brd,J=9Hz),7.99(1H,br),8.62(1H,d,J=7Hz),9.1 8(1H,t,J=6Hz)。制备151
以类似于制备1的方法，由4-氯代-2,5-二氟代苯甲酸(1.05g)和3,4-二甲氧苄胺(0.91mL)获得4-氯代-2,5-二氟代-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(1.66g)。NMR(DMSO-d6,δ):3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.39(2H,d,J=6Hz),6.81-6.97(3H,m),7.67(1H,dd,J=6,9Hz),7.79(1H,dd,J=6,9Hz),8.96(1H,t,J=6Hz)。
实施例151
以类似于实施例1(1)的方法，由4-氯代-2,5-二氟代-N-(3,4-二甲氧基苄基)苯甲酰胺(102mg)和反式-4-氨基环己醇(103mg)获得4-氯代-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-氟代-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺(27mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.06-1.39(4H,m),1.74-1.84(2H,m),1.88-1.97(2H,m),3.38-3.53(2H,m),3.72(3H,s),3.73(3H,s),4.33(2H,d,J=6Hz),4.57(1H,d,J=4Hz),6.80-6.93(4H,m),7.66(1H,d,J=11Hz),7.83(1H,d,J=8Hz),8.89(1H,t,J=6Hz)。制备152(1)
以类似于制备1的方法，由5-溴代-2-氟代苯甲酸(2.00g)和4-氯代-3-甲氧基苄胺(1.72g)获得5-溴代-N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(3.07g)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):3.85(3H,s),4.45(2H,d,J=7Hz),6.91(1H,dd,J=4,8Hz),7.13(1H,d,J=4Hz),7.32(1H,t,J=8Hz),7.38(1H,d,J=8Hz),7.69-7.80(2H,m),9.05(1H,br)。制备152(2)
向5-溴代-N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(2.00g)的甲苯(40mL)溶液中加入四(三苯膦)钯(217mg)和三丁基乙烯基锡(1.87g)，将该混合物回流加热4小时。蒸发溶剂后，使残留物在乙酸乙酯和饱和的氟化钾溶液之间分配。过滤除去剩下的沉淀。用水和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(3:1)的混合物洗脱，得到N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-氟代-5-乙烯基苯甲酰胺，为淡黄色粉末(1.51g)。NMR(CDCl3,δ):3.90(3H,s),4.65(2H,br),5.31(1H,d,J=10Hz),5.77(1H,d,J=15Hz),6.65-6.78(1H,dd,J=10,15Hz),6.84-6.94(2H,br),6.96-7.10(2H,m),7.33(1H,d,J=8Hz),7.50(1H,m),8.12(1H,dd,J=48Hz)质谱m/z:318(M+)。制备152(3)
于室温及氧气气氛(1atm)下，将氯化铜(Ⅰ)(464mg)和氯化钯(Ⅱ)(83.2mg)在二甲基甲酰胺(42mL)和水(6mL)的混合物中搅拌1小时。向混合物中加入N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-氟代-5-乙烯基苯甲酰胺(1.50g)。于60℃搅拌6小时后，使混合物在乙酸乙酯和1N盐酸之间分配。用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤分离的有机层，经硫酸镁干燥并真空蒸发。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(2∶1-1∶1)的混合物洗脱，得到5-乙酰基-2-氟代-N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)苯甲酰胺，为无色粉末(719mg)。NMR(DMSO-d6,δ):2.61(3H,s),3.85(3H,s),4.48(2H,d,J=7Hz),6.94(1H,dd,J=4,8Hz),7.15(1H,d,J=4Hz),7.39(1H,d,J=8Hz),7.47(1H,t,J=8Hz),8.12(1H,m),8.19(1H,dd,J=4,8Hz),9.09(1H,br)质谱m/z:334(M+)。
实施例152
以类似于实施例1(1)的方法由5-乙酰基-N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(100 mg)和(R)-2-氨基-1-丙醇(44.7mg)获得(R)-5-乙酰基-N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺(68.1mg)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.14(3H,d,J=7Hz),2.47(3H,s),3.38-3.50(2H,m),3.62-3.72(1H,br),3.85(3H,s),4.43(2H,d,J=7Hz),4.91(1H,t,J=7Hz),6.80(1H,d,J=8Hz),6.91(1H,dd,J=4,8Hz),7.13(1H,d,J=4Hz),7.38(1H,d,J=8Hz),7.86(1H,dd,J=4,8Hz),8.25(1H,d,J=4Hz),8.63(1H,d,J=8Hz),9.17(1H,br)。制备153(1)
在氮气下，将5-氯代磺酰基-2-氟代苯甲酸(2g)溶于二氯甲烷(20mL)中并冷却至0℃。于0℃将1-哌嗪甲酸叔丁酯(3.12g)分次加入该溶液中，于室温下搅拌3小时。真空蒸发有机溶剂，使残留物溶于1N氢氧化钠溶液中。用乙醚洗涤水溶液，用1N盐酸酸化。过滤收集沉淀并用水洗涤，得到5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基磺酰基]-2-氟代苯甲酸(2.26g)，为无色固体物质。mp.203-204.5℃NMR(DMSO-d6,δ):1.35(9H,s),2.84-3.01(4H,m),3.35-3.54(4H,m),7.62(1H,dd,J=9.0,8.5Hz),7.95-8.04(1H,m),8.14(1H,dd,J=7.0,2.5Hz)质谱m/z:387(M+-1)制备153(2)
以类似于制备1的方法，由5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基磺酰基]-2-氟代苯甲酸(1.0g)和3,4-二-甲氧基苄胺(452mg)获得5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基磺酰基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(1.34g)，为灰白色无定形物质。MR(DMSO-d6,δ):1.34(9H,s),2.85-2.94(4H,m),3.36-3.44(4H,m),3.73(3H,s),3.74(3H,s),4.42(2H,d,J=6.0Hz),6.86(1H,dd,J=8.0,1.5Hz),6.92(1H,d,J=8.0Hz),6.96(1H,d,J=1.5Hz),7.60(1H,t,J=9.0Hz),7.85-7.92(2H,m),9.04(1H,t,J=6.0Hz)。
实施例153(1)
以类似于实施例1(1)的方法，由5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基磺酰基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氟代苯甲酰胺(200mg)和反式-4-氨基环己醇(129mg)获得5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基磺酰基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺(191.8mg)，为灰白色固体物质。mp.221-222℃N-MR(DMSO-d6,δ):1.13-1.41(4H,m),1.34(9H,s),1.76-1.86(2H,m),1.90-2.01(2H,m),2.77-2.88(4H,m),3.30-3.54(6H,m),3.72(3H,s),3.73(3H,s),4.36(2H,d,J=6.0Hz),4.60(1H,d,J=4.5Hz),6.83(1H,d,J=7.5Hz),6.89(1H,s),6.93(2H,d,J=7.5Hz),7.52(1H,d,J=7.5Hz),7.91(1H,s),8.50(1H,d,J=7.5Hz),9.15(1H,t,J=6.0Hz)质谱m/z:631(M+-1)。实施例153(2)
以类似于实施例77(2)的方法，由5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基磺酰基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺(125mg)获得N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-(哌嗪磺酰基)苯甲酰胺(88.3mg)，为淡白色固体物质。m.p.108-110℃NMR(DMSO-d6,δ):1.15-1.41(4H,m),1.75-1.86(2H,m),1.90-2.01(2H,m),2.65-2.79(8H,m),3.29-3.51(3H,m),3.72(3H,s),3.73(3H,s),4.35(2H,d,J=6.0Hz),4.60(1H,d,J=4.5Hz),6.81(1H,dd,J=8.0,1.0Hz),6.90(2H,d,J=8.0Hz),6.94(1H,d,J=1.0Hz),7.51(1H,dd,J=8.0,1.0Hz),7.91(1H,d,J=1.0Hz),8.53(1H,d,J=7.0Hz),9.18(1H,t,J=6.0Hz)质谱m/z:533(M++1)。
实施例153(3)
向N-(3-氟代-4-甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺(262mg)、苯甲酸(115mg)和偶氮二甲酸二乙酯(164mg)在无水四氢呋喃(6mL)中的混合物中加入三苯膦(247mg)。于室温下搅拌1天后，真空蒸发该混合物。残留物经硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯(4∶1-2∶1)的混合物洗脱。收集上面的部分，得到2-(3-环己烯基氨基)-N-(3-氟代-4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，为黄色粉末(40mg)。m.p.140℃NMR(DMSO-d6,δ):1.61(1H,m),1.82-2.26(4H,m),2.45(1H,m),3.81(3H,s),3.85(1H,m),4.37(2H,d,J=5Hz),5.64(1H,brd,J=9Hz),5.73(1H,brd,J=9Hz),6.94(1H,d,J=9Hz),7.06-7.22(3H,m),8.12(1H,dd,J=9,3Hz),8.62(1H,d,J=3Hz),9.19(1H,d,J=8Hz),9.35(1H,t,J=5Hz)质谱m/z(ES):398。收集下面的部分得到2-(顺式-4-苯甲酰氧基环己基氨基)-N-(3-氟代-4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，为黄色粉末(249mg)。NMR(DMSO-d6,δ):1.60-1.78(2H,m),1.80-1.97(6H,m),3.75(1H,m),3.81(3H,s),4.40(2H,d,J=6Hz),5.14(1H,br),6.97(1H,d,J=10Hz),7.07-7.22(2H,m),7.45-7.60(2H,m),7.67(1H,dd,J=7,7Hz),8.01(2x1H,d,J=7Hz),8.44(1H,dd,J=10,2Hz),8.64(1H,d,J=2Hz),9.26(1H,d,J=8Hz),9.39(1H,t,J=6Hz)质谱m/z(ES):520.制备154
以类似于制备1的方法，由5-氰基-2-氟代苯甲酸(4.57g)和4-氯代-3-甲氧基苄胺(150mg)获得N-(4-氯代-3-甲氧基苯甲酰基)-5-氰基-2-氟代苯甲酰胺(4.00g)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):3.85(3H,s),4.46(2H,d,J=7Hz),6.93(1H,dd,J=4,8Hz),7.13(1H,d,J=4Hz),7.39(1H,d,J=8Hz),7.58(1H,t,J=8Hz),8.06(1H,m),8.13(1H,dd,J=4,8Hz),9.12(1H,br)。
实施例154
以类似于实施例1(1)的方法，由N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-5-氰基-2-氟代苯甲酰胺(150mg)和(R)-2-氨基-1-丙醇(70.7mg)获得(R)-N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-5-氰基-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺(153mg)，为无色粉末。NMR(DMSO-d6,δ):1.12(3H,d,J=7Hz),3.42(2H,t,J=7Hz),3.60-3.74(1H,br),3.85(3H,s),4.41(2H,d,J=7Hz),4.93(1H,t,J=7Hz),6.84(1H,d,J=8Hz),6.92(1H,dd,J=4,8Hz),7.12(1H,d,J=4Hz),7.37(1H,d,J=8Hz),7.61(1H,dd,J=4,8Hz),8.06(1H,d,J=4Hz),8.69(1H,d,J=8Hz),9.07(1H,br)质谱m/z:372。

Claims (17)

1．式(Ⅰ)化合物，及其前药和盐：
Figure A9980728700021
其中R1为氢原子或卤原子；R2为吸电子基团；R3为氢原子、羟基、低级烷氧基、环烷基、取代的或未取代的芳基，或由低级烷基任选取代的不饱和杂环基；A为低级亚烷基；R4为低级烷氧基，取代的或未取代的、饱和的或不饱和的杂环基，由卤代(低级)烷基或低级烷基任选取代的氨基，基团-CH2-R5，其中R5为环烷基或不饱和的杂环基，或基团-CR6R7R8，其中
R6和R7各自独立为羧基、
保护的羧基、
由低级烷基任选取代的氨基甲酰基或由一个或多个选自下列的取代基任选取代的低级烷基：卤原子、羟基、氰基、叠氮基、低级烷氧基、低级烷硫基、保护的羧基、低级烷磺酰基、酰氧基、低级烷磺酰基氧基、芳基、可由氰基取代的芳氧基、可由低级烷基取代的不饱和杂环基、可由低级烷基、氰基和/或卤素取代的胍基、可由低级烷基和/或氰基取代的异硫脲基，及由酰基、保护的羧基、低级烷磺酰基、低级烷磺酰
基氧基或芳氧基羰基取代的氨基，或
R6和R7与R6和R7连接的碳原子一起可形成取代的或未取代的饱和碳环基，或由羧基任选取代的不饱和碳环基，和
R8为氢原子、低级烷氧基，或由羟基或低级烷氧基任选取代的低级烷基；前提是：当R4为基团-CR6R7R8其中
R6为由卤素任选取代的低级烷基，
R7为由卤素任选取代的低级烷基，
及R8为氢原子或低级烷基，或当R4为基团-CH2-R5其中R5与如上定义相同，R3应为氢原子、羟基或环烷基。
2．权利要求1的化合物，其中对于R2的吸电子基团选自硝基、氰基、酰基、卤代(低级)烷基、氨磺酰基、由低级烷基任选取代的氨基甲酰基、卤原子、由保护的羧基任选取代的低级链烯基、低级烷磺酰基、由保护的羧基任选取代的饱和杂环磺酰基和不饱和杂环基，对于R3的芳基上的取代基选自低级烷基、卤代(低级)烷基、低级烷硫基、卤原子、羟基、低级亚烷基二氧基、氰基、硝基、羧基、保护的羧基、氨磺酰基、酰基、芳基、芳(低级)烷氧基、芳氧基、可由低级烷氧基或环烷基取代的低级烷氧基、可由酰基、保护的羧基或低级烷基取代的氨基和可由低级烷基取代的氨基甲酰基，对于R4的饱和或不饱和杂环基上的取代基选自氧代基、酰基、保护的羧基、低级烷磺酰基、可由保护的羧基取代的氨磺酰基、芳(低级)烷基、可由羟基或芳基取代的低级烷基、可由低级烷基取代的脲基、可由保护的羧基取代的胍基、可由保护的羧基取代的脒基和可由低级烷基取代的氨基甲酰基，及由R6和R7结合形成的饱和碳环基上的取代基选自低级烷基、卤原子、羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、保护的羧基、氧代基、可由保护的羧基取代的脒基、可由低级烷基或芳基取代的脲基、可由保护的羧基取代的胍基、可由酰基、低级烷磺酰基或保护的羧基取代的氨基和可由低级烷基或羟基(低级)烷基取代的氨基甲酰基。
3．权利要求1的化合物，其中R3是取代的或未取代的芳基；R4是基团-CR6R7R8，其中
R6和R7与R6和R7连接的碳原子一起可形成取代的或未取代的饱
和碳环基；和
R8为氢原子。
4．权利要求3的化合物，其中R2为硝基、氰基或卤代(低级)烷基；R3为由一个或多个选自卤素和低级烷氧基的取代基任选取代的芳基；R4为基团-CR6R7R8，其中
R6和R7与R6和R7连接的碳原子一起可形成由羟基或氨基(可由
酰基取代)任选取代的饱和碳环基；和R8为氢原子。
5．权利要求4的化合物为N-(2-氯代苄基)-2-环戊基氨基-5-硝基苯甲酰胺，N-(3-氯代苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(4-氯代苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(环戊基氨基)-N-(2,4-二氯苄基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(环戊基氨基)-N-(3,4-二氯苄基)-5-硝基苯甲酰胺，2-环戊基氨基-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-(环戊基氨基)-N-(4-氟代苄基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(环戊基氨基)-N-(4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(2-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(环戊基氨基)-5硝基苯甲酰胺，N-(4-溴代苄基)-2-(环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(环戊基氨基)-5-硝基-N-苯乙基苯甲酰胺，2-(环戊基氨基)-5-硝基-N-(3-苯基丙基)苯甲酰胺，N-苄基-2-(环丁基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-苄基-2-环庚基氨基-5-硝基苯甲酰胺，N-苄基-2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-苄基-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-(环戊基氨基)-N-(2,4-二氟代苄基)-5-硝基苯甲酰胺，N-苄基-2-(环丙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-苄基-2-(2-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-苄基-2-(反式-2-羟基环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(环戊基氨基)-5-甲酰基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-(反式-2-羟基环戊基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-[顺式-4-(苯甲酰氧基)环己基氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(顺式-4-苯甲酰氧基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，N-苄基-2-(3-羟基环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-[3-(苯甲酰氧基)环戊基氨基]-N-苄基-5-硝基苯甲酰胺，N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(反式-2-氨基环己基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-[顺式-4-(苯甲酰氧基)环己基氨基]-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(反式-2-羟基环戊基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3,5-二氯代-4-甲氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3,4-亚乙基二氧基苄基)-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-(3,4,5-三甲氧基苄基)苯甲酰胺，2-[顺式-4-(乙酰氧基)环己基氨基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，2-[(反式-4-氨基环己基)氨基]-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-N-(1-萘基甲基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(反式-4-乙酰氨基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[(反式-4-甲酰胺基环己基)氨基]-5-硝基苯甲酰胺，N-(2-氯代-5-甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(顺式-4-苯甲酰氧基环己基氨基)-N-(3-氟代-4-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3-乙氧基-4-甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(4-氯代-4-乙氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-苯甲酰胺，N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-2-(顺式-4-羟基环已基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(反式-4-氨基环己基氨基)-N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-2-(反式-4-甲酰胺基环己基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，5-氰基-2-(反式-4-羟基环己基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-(顺式-4-甲酰胺基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-5-硝基-N-[(1S)-1-苯基乙基]苯甲酰胺，5-溴代-N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-(环戊基氨基)苯甲酰胺，5-氯代-2-(环戊基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，4-氯代-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-氟代-2-(反式-4-羟基环己基氨基)苯甲酰胺，或2-(顺式-4-氨基环己基氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-5-硝基苯甲酰胺，或其盐。
6．权利要求1的化合物其中R3是取代的或未取代的芳基，R4是-CR6R7R8，其中
R6是由羟基取代的低级烷基，
R7是可由羟基取代的低级烷基，和
R8是氢原子或可由羟基取代的低级烷基。
7．权利要求6的化合物，其中R2是硝基、氰基或卤代(低级)烷基，和R3为由一个或多个选自卤素和低级烷氧基的取代基任选取代的芳基。
8．权利要求7的化合物为N-苄基-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺，(R)-2-(1-乙基-2-羟基乙基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，(S)-2-[1-(羟甲基)丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，(R)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-[2-羟基-1,1-双(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基氨基)-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-[2-羟基-1-(羟甲基)-1-甲基乙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，(S)-2-[1-(羟甲基)-2-甲基丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，2-[(1R,2R)-2-羟基-1-(羟甲基)丙基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟基-甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺，2-[1-(羟基乙基)戊基氨基]-5-硝基-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，(R)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，(S)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-[1-(羟甲基)丙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺，N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1,1-二甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，N-(3-氟代-4-甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺，N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺，2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-N-(2-萘基甲基)-5-硝基苯甲酰胺，2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-5-硝基苯甲酰胺，N-(3-氯代-4-氟代苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-硝基苯甲酰胺，(S)-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-5-硝基苯甲酰胺，(S)-N-(3,5-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基)氨基-5-硝基苯甲酰胺，N-(3-氯代-4-甲氧基苄基)-2-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基氨基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺，(R)-5-氰基-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)-N-(1,3-苯并二氧杂环戊-5-基甲基)苯甲酰胺，(S)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺，(R)-5-氰基-N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-(2-羟基-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺，或(R)-N-(4-氯代-3-甲氧基苄基)-5-氰基-2-(羟I-1-甲基乙基氨基)苯甲酰胺，或其盐。
9．权利要求的1化合物用作药物。
10．下式化合物及其盐的制备方法：其中R1为氢原子或卤原子；R2为吸电子基团；R3为氢原子、羟基、低级烷氧基、环烷基、取代的或未取代的芳基，或由低级烷基任选取代的不饱和杂环基；A为低级亚烷基；R4为低级烷氧基，取代的或未取代的、饱和的或不饱和的杂环基，由卤代(低级)烷基或低级烷基任选取代的氨基，基团-CH2-R5，其中R5为环烷基或不饱和的杂环基，或基团-CR6R7R8，其中
R6和R7各自独立为羧基、
保护的羧基、
由低级烷基任选取代的氨基甲酰基或
由一个或多个选自下列的取代基任选取代的低级烷基：卤原子、
羟基、氰基、叠氮基、低级烷氧基、低级烷硫基、保护的羧基、
低级烷磺酰基、酰氧基、低级烷磺酰基氧基、芳基、可由氰基取
代的芳氧基、可由低级烷基取代的不饱和杂环基、可由低级烷
基、氰基和/或卤素取代的胍基、可由低级烷基和/或氰基取代的
异硫脲基及由酰基、保护的羧基、低级烷磺酰基、低级烷磺酰基
氧基或酰氧基羰基取代的氨基，或
R6和R7与R6和R7连接的碳原子一起形成取代的或未取代的饱和
碳环基，或
由羧基任选取代的不饱和碳环基，和R8为氢原子、低级烷氧基或由羟基或低级烷氧基任选取代的低级烷基；前提是：当R4为基团-CR6R7R8其中
R6为由卤素任选取代的低级烷基，
R7为由卤素任选取代的低级烷基，
及R8为氢原子或低级烷基，或当R4为基团-CH2-R5其中R5与如上定义相同，R3应为氢原子、羟基或环烷基，该方法包括(1)使式(Ⅱ)化合物或其盐：
Figure A9980728700111
与化合物(Ⅲ)或其盐反应
H2N-R4(Ⅲ)其中R1、R2、R3、R4和A如上定义，或(2)使式(Ⅳ)化合物或其盐：
Figure A9980728700121
与式(Ⅴ)化合物或其盐反应
H2N-A-R3(Ⅴ)其中R1、R2、R3、R4和A如上定义，或(3)使化合物(Ⅵ)或其盐：
Figure A9980728700122
经采用式(Ⅶ)化合物或其盐的还原烷基化作用，其中R1、R2、R3、R6、R7和A如上定义。
11．药用组合物，它包含与药学上可接受的载体混合的作为活性组分的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
12．药用组合物，它包含与药学上可接受的、基本无毒的载体或赋形剂混合的作为活性组分的权利要求1的化合物。
13．权利要求11的组合物用于治疗和/或预防心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、肾小球疾病、肾小管-间质病(renaltubulo-intestitinal disease)、肾衰竭、动脉粥样硬化、因降低血管开放程度所致疾病、外周血管疾病、中风、支气管炎、哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠蠕动紊乱为特征的疾病、勃起(electile)功能障碍、女性性功能障碍、阳痿、糖尿病性并发症、排尿障碍或尿失禁或贮尿障碍。
14．权利要求11的组合物用于治疗勃起功能障碍或阳痿。
15．权利要求1的化合物在制备用于抑制cGMP-PDE的药物中的用途。
16．权利要求1的化合物在制备用于治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途：心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、肾小球疾病、肾小管-间质病、肾衰竭、动脉粥样硬化、因降低血管开放程度所致疾病、外周血管疾病、中风、支气管炎、哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠蠕动紊乱为特征的疾病、勃起功能障碍、女性性功能障碍、阳痿、糖尿病性并发症、排尿障碍或尿失禁或贮尿障碍。
17．通过给予权利要求1的化合物来治疗和/或预防下列疾病的方法：心绞痛、高血压、肺动脉高血压、充血性心力衰竭、肾小球疾病、肾小管-间质病、肾衰竭、动脉粥样硬化、因降低血管开放程度所致疾病、外周血管疾病、中风、支气管炎、哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹、青光眼、以肠蠕动紊乱为特征的疾病、勃起功能障碍、女性性功能障碍、阳痿、糖尿病性并发症、排尿障碍或尿失禁或贮尿障碍。
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