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CN107155325B - 新型氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物及其用途 - Google Patents

新型氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种新型氨基‑苯基‑磺酰基‑乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐；以及一种包含其作为活性成分的用于预防或治疗糖尿病的药物组合物。

Description

新型氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及新型氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐；以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗糖尿病的药物组合物。
背景技术
2型胰岛素抵抗性糖尿病是典型的代谢性疾病，占总糖尿病病例的约90％。控制体内存在的血糖的主要物质是胰岛素，并且当胰岛素受体接受刺激时，胰岛素通过复杂的信号途径分泌。在2型糖尿病中，可能发生胰岛素抵抗，其中诸如肌肉、肝脏、胰腺等器官对胰岛素没有适当地反应。通常地，当血糖浓度升高时，胰岛素分泌也增加，以帮助血糖浓度恢复到正常水平，但在2型糖尿病患者中胰岛素没有正确分泌，因此维持高血糖水平，其可直接导致糖尿病。
目前用于治疗2型糖尿病的治疗剂包括胰岛素、二甲双胍(抑制肝脏葡萄糖产生的物质)、磺酰脲类(刺激胰腺中β细胞胰岛素分泌的物质)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(抑制葡萄糖吸收的物质)和噻唑烷衍生物(增强胰岛素敏感性的物质)等，并且最近，使用艾塞那肽(GLP-1类似物)、DPP IV抑制剂、SGLT-2抑制剂(抑制肾脏中的葡萄糖吸收)等。然而，已经报道了包括由胰岛素引起的低血糖、由二甲双胍引起的胃肠道副作用等、由噻唑烷衍生物引起的水肿等的不良副作用，此外，还报道了由GLP-1类似物和DPP IV抑制剂引起的胰腺炎以及SGLT-2引起的尿道感染。因此，已经积极进行研究以开发可有效降低血糖而不引起副作用的新型糖尿病治疗剂。
发明内容
[技术问题]
本发明人已经进行了广泛的努力以找到可以用作糖尿病治疗剂的新型化合物，并且作为结果，他们已经证实了一系列氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物可以有效地用于预防或治疗2型糖尿病，从而完成本发明。
[技术方案]
本发明的一个目的是提供新型氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的是提供用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包含所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[有益效果]
本发明的新型氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物的化合物有效降低血糖，因此可用于治疗2型糖尿病。
附图说明
图1表示根据本发明实施例1的化合物的剂量降低血糖的效果。
具体实施方式
在第一方面，本发明提供由下式1表示的化合物及其药学上可接受的盐：
[式1]
其中，
X为C或O；
Y为NH或O；
m为1或2的整数；
n为0或1的整数；
R1为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或形成与R2连接的C5-10烃环；
R2为不存在或氢、卤素、芳氧基或选自由苯基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基组成的组中的芳基或杂芳基，
其中，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基-氨基、乙酰基-氨基、甲酰基、-(C＝O)-(C1-4烷基)、-(C＝O)-吗啉代、-(C＝O)-NR6R7、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、C1-4烷基-SO2-C1-4烷氧基、-SO2-(C1-4烷基)和-SO2-NR6R7组成的组中的至少一个取代基直接或者通过直链或支链C1-4烷基链独立地取代，或形成通过两个相邻取代基连接的未取代的或卤素取代的5-至7-元环，所述环包含0至2个氧原子；
R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基-氨基、乙酰基-氨基、甲酰基、-(C＝O)-(C1-4烷基)、-(C＝O)-吗啉代、-(C＝O)-NR6R7、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、-SO2-(C1-4烷基)和-SO2-NR6R7；
R5为羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷基-氨基氧基；以及
R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基。
特别地，在上式中，R1可以是氢、甲基或乙氧基。或者，其可以形成与R2连接的C5-10烃环，但不限于此。
特别地，在上式中，R2可以为不存在；氢；卤素；芳氧基；或者未被取代或独立地被选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基-SO2-C1-4烷氧基、羟基和卤素组成的组中的1至3个取代基取代的苯基或吡啶基，或形成通过两个相邻取代基连接的未取代或卤素取代的5-至7-元环，所述环包含0至2个氧原子。
特别地，在上式中，R2可以为不存在；氢；溴；苯氧基；苯并呋喃基；2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基(dioxynyl)；或者未被取代或被选自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟甲基、甲基-磺酰基-丙氧基、羟基、氟和氯组成的组中的1至3个取代基取代的苯基、吡啶基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)。
特别地，在上式中，R3和R4可各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或氨基。
更特别地，R3和R4可各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基。
特别地，在上式中，R5可以为羟基，但不限于此，或者它可以为可容易地通过水解转化为羟基的C1-4烷氧基或C1-4烷基-氨基氧基。
特别地，
在上式中，
当X为C时，Y可以为NH或O；m可以为1或2的整数；n可以为1的整数；R1可以为氢、甲基或乙氧基，或形成与R2连接的四氢-萘环；R2可以为氢；溴；苯氧基；苯并呋喃基；2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基；或者未被取代或被选自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟甲基、甲基-磺酰基-丙氧基、羟基、氟和氯组成的组中的1至3个取代基取代的苯基、吡啶基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；R3和R4可各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基；以及R5可以为羟基。
或者在上式中，
当X为O时，Y可以为NH；m可以为1或2的整数；n可以为0的整数；R1可以为氢；R2可以为不存在；R3和R4可以都为氢；以及R5可以为羟基。
更特别地，所述化合物可以为：
1)2-(4-((2'-甲基-联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
2)2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
3)2-(4-(3-苯氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
4)2-(4-(3-溴苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
5)2-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
6)2-(4-((2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
7)2-(4-((4'-氟联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
8)2-(4-((3'-甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
9)2-(4-((4-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
10)2-(4-((2',4-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
11)2-(4-((4-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
12)2-(4-((2-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
13)2-(4-((2-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
14)2-(4-((4-氟-2'，3'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
15)2-(4-((4-氟-2'，4'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
16)2-(4-((2-氟联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
17)2-(4-((2-甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
18)2-(4-((4-甲氧基-2'，3'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
19)2-(4-(2-甲氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
20)2-(4-(3-甲氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
21)2-(4-(2-甲基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
22)2-(4-(4-乙氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
23)2-(4-(呋喃-3-基-甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
24)2-(4-(3-(吡啶-3-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
25)2-(4-(3-(吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
26)2-(4-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
27)2-(4-(3-(2,2-二氟-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
28)2-(4-(3-(4-氟-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
29)2-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
30)2-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
31)2-(4-(3-(2-羟基吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
32)2-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
33)2-(4-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
34)2-(4-((4'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
35)2-(4-(联苯-3-基-甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
36)2-(4-((3',4'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
37)2-(4-((2',4'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
38)2-(4-((2',3'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
39)2-(4-((2',5'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
40)2-(4-((4'-乙基联苯-3-基-甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
41)2-(4-((2'-乙基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
42)2-(4-((3',5'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
43)2-(4-((4'-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
44)2-(4-((4'-甲氧基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
45)2-(4-((3'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
46)2-(4-((3',4'-二甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
47)2-(4-((4'-氯-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
48)2-(4-((4'-氯-2'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
49)2-(4-((2',4',6'-三甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
50)2-(4-((2'-甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
51)2-(4-((4'-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
52)2-(4-((2'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
53)2-(4-((5'-氯-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
54)2-(4-((2',6'-二甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
55)2-(4-((2'-(羟甲基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
56)2-(4-((2',6-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
57)2-(4-((4-氟-2',6-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
58)2-(4-((2',6-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯基磺酰基)乙酸，
59)2-(4-((2'-乙基-6-甲基联苯-3-基)甲氧基)苯基磺酰基)乙酸，
60)2-(4-((2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸，
61)2-(4-((2',6-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸，
62)2-(4-((4-氟-2',6-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸，
63)2-(4-(3-苯氧基苄基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸，或
64)2-(4-((9,10-二氢菲-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐可用于该盐。如本文所用，本发明的术语“药学上可接受的盐”具有相对无毒的浓度，并且对患者具有无害的副作用，并且是指不会由于盐而使由式1表示的化合物的有益效果劣化的该化合物的任何有机或无机酸加成盐。
酸加成盐可以通过常规方法制备，例如，通过将化合物溶解在过量的酸水溶液中，然后使用水混溶有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈)沉淀该盐。可以加热相同摩尔量的化合物和水中的酸或醇(例如二醇单甲醚)，随后，可以通过蒸发干燥化合物，或者可以通过抽滤收集萃取的盐。
此外，药学上可接受的金属盐可以使用碱来制备。例如，碱金属盐或碱土金属盐可以通过将化合物溶解在碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，并且过滤该化合物的不溶性盐，然后蒸发并干燥滤液来获得。
此外，本发明不仅包括由上式1表示的化合物及其药学上可接受的盐，而且包括由其制备的溶剂合物。
此外，如果本发明的化合物在其取代基中具有不对称碳中心，则其可作为R或S异构体、外消旋体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体存在，并且所有异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
例如，本发明的化合物可以由硝基苯硫酚通过反应1表示的一系列反应合成。然而，反应1仅用于说明目的，并且本发明的化合物的制备方法不应以任何方式限于此，并且其可以通过本领域中已知的方法或通过各种改性来进行。
[反应1]
在上述反应中，取代基如前所定义。
特别地，将表示为1a的化合物4-硝基苯硫酚与溴乙酸酯反应以合成式2的化合物(步骤1)，并且将式2的化合物氧化并转化为砜化合物(步骤2)，随后，将腈基还原以获得式4的化合物。
使通过上述一系列反应获得的式4表示的2-(4-氨基苯基磺酰基)乙酸酯衍生物(或乙酸)与式5表示的包含反应性卤素基团的卤代苯甲醛衍生物在其中引入取代基的位置反应，以制备式6A表示的化合物(步骤4)。优选地，三乙酰氧基硼氢化钠和二氯甲烷(CH2Cl2)可以分别用作还原剂和溶剂，但不限于此。
然后，通过铃木反应使式6A的化合物与包含要引入其中的取代基的硼酸衍生物反应，以得到式8表示的化合物(步骤6)(路径A)。
同时，当以相反方向进行两个反应(路径B)时，也可以获得式8表示的化合物。特别地，式5的卤代苯甲醛衍生物与硼酸衍生物的反应可以通过铃木反应进行以引入取代基(步骤5)，然后其产物可以与式4所示的2-(4-氨基苯基磺酰基)乙酸酯衍生物(或乙酸)反应，以合成式8的化合物(步骤7)。
最后，如果需要，可以将由此获得的式8的化合物水解以去除取代基，最终的目标化合物可以以乙酸衍生物的形式获得。水解可以优选地在LiOH、KOH或NaOH的存在下进行，并且作为溶剂，可以使用四氢呋喃、甲醇、水或其混合物，但水解和溶剂不限于此。
另一方面，本发明提供了一种用于预防或治疗糖尿病(特别是2型糖尿病)的药物组合物，其包含上式1表示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
优选地，化合物或其药学上可接受的盐增强葡萄糖代谢。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用药物组合物将会抑制或延迟糖尿病的发病、扩散和复发的任何作用，术语“治疗”是指通过施用药物组合物将会改善或有益于糖尿病症状的任何作用。
[实施例]
在下文中，将利用所附示例性实施方式详细描述本发明。然而，本文中公开的示例性实施方式仅用于说明性目的，而不应被解释为限制本发明的范围。
用于合成本发明化合物的起始材料的各种合成方法是广为人知的，如果它是市售的，可以从供应商购买并使用。试剂供应商包括Sigma-Aldrich、TCI、Wako、Kanto、Fluorochem、Acros、Alfa、Fluka、Dae-Jung等，但不限于此。此外，除非另有定义，否则所有市售物质均未经进一步纯化而使用。
首先，如下述制备例中所述制备用于下面实施例的合成中的化合物。制备例是反应1的由式1表示的化合物的实施例，并且可以根据待制备的实施例的结构进行各种变形。
制备例1：2-(4-((2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的制备(路径A)
步骤1-1)2-(4-硝基苯硫基)乙酸甲酯的制备
将300mL N,N-二甲基甲酰胺加入到25.0g(0.161mol)4-硝基苯硫酚中。进一步向其中加入18.5mL(0.193mmol)溴乙酸甲酯和26.7g(0.193mol)碳酸钾。在60℃下搅拌4小时后，将混合物冷却至室温。通过加入1L水和800mL乙酸乙酯分离各层，并用400mL乙酸乙酯萃取。将如此得到的有机层用800mL饱和氯化铵水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过二氧化硅柱色谱(EA：Hex＝1：5)分离得到22g目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,2H),7.41(d,2H),3.78(s,2H),3.76(s,3H).
步骤1-2)2-(4-硝基苯基磺酰基)乙酸甲酯的制备
将从上述步骤1-1)获得的27.6g(0.121mol)2-(4-硝基苯硫基)乙酸甲酯溶于828mL二氯甲烷中。向其中加入89.5g(0.363mol)mCPBA作为氧化剂。将混合物在室温下搅拌6小时。搅拌过程中形成的固体用二氯甲烷过滤。向滤液中加入1L饱和碳酸氢钠溶液并搅拌，然后分离各层。通过加入1L的10％亚硫酸钠水溶液洗涤有机层。随后，依次用1L饱和碳酸氢钠、1L水和500mL饱和氯化钠溶液洗涤该层。将如此得到的有机层用硫酸镁干燥。得到30.0g目标化合物，并且无需纯化即可用于下一反应。
步骤1-3)2-(4-氨基苯基磺酰基)乙酸甲酯的制备
将从上述步骤1-2)获得的2-(4-硝基苯硫基)乙酸甲酯溶于600mL甲醇和150mL蒸馏水中，向其中加入19.5g铁和61.5g氯化铵。将混合物在100℃下搅拌4小时，并冷却至室温。在40℃下，加入300mL二氯甲烷并过滤杂质。滤液用硫酸镁干燥并浓缩，并向其中加入150mL二氯甲烷。将所得物冷却并结晶，然后过滤，得到15.5g目标化合物。
步骤1-4)2-(4-((2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸甲酯的制备
将120mL二氯甲烷加入到从步骤1-3)获得的8.0g(34.9mmol)2-(4-氨基苯基磺酰基)乙酸甲酯中。向其中加入2'-甲基联苯-3-甲醛(52.4mmol)。此外，加入NaBH(OAc)3(70.0mmol)和8.0mL乙酸。在室温下搅拌2小时后，加入120mL水。分离后，将有机层用硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅柱色谱(EA：Hex＝1：2)获得10.4g目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,2H),7.42(t,1H),7.30-7.22(m,6H),7.22-7.20(m,2H),6.67(d,2H),4.76(s,1H),4.46(d,2H),4.06(s,2H),3.70(s,3H),2.23(s,3H).
步骤1-5)2-(4-((2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的制备
将340mL四氢呋喃、254mL甲醇和254mL水加入到10.2g(24.9mmol)的从上述步骤1-4)获得的2-(4-((2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸甲酯中。进一步向其中加入3.13g氢氧化锂，并将混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入1N盐酸水溶液，用1.5L乙酸乙酯萃取。有机层用400mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，得到9.5g目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,2H),7.41(t,1H),7.40-7.18(m,7H),6.71(d,2H),4.42(d,2H),4.20(s,2H),2.16(s,3H).
制备例2：2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的制备(路径B)
步骤2-1)2-(4-(3-溴苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸甲酯的制备
将12mL二氯甲烷加入到500mg(2.18mmol)2-(4-氨基苯基磺酰基)乙酸甲酯中。进一步加入3-溴苯甲醛。向其中加入925mg NaBH(OAc)3，再向其中加入0.5mL乙酸。将混合物在室温下搅拌2小时，并加入12mL水。分离后，将有机层用硫酸镁干燥并浓缩。然后，通过柱色谱(EA：Hex＝1：2)获得560mg目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,2H),7.49(s,1H),7.44(d,1H),7.27-7.21(m,2H),6.62(d,2H),4.40(s,2H),4.07(s,2H),3.71(s,3H).
步骤2-2)2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸甲酯的制备
将从上述步骤2-1)获得的65mg(0.164mol)2-(4-(3-溴苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸甲酯溶于3mL二噁烷：水(3:1)的混合溶剂中，向其中加入34mg(0.214mmol)苯并呋喃-5-基硼酸、9.5mg Pd(PPh3)4和45.3mg碳酸钾。然后，将混合物在100℃下搅拌1小时，冷却至室温，并用乙酸乙酯和水萃取。产物用无水硫酸镁干燥、过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC(EA：Hex＝1：1)分离残余物，得到5mg目标化合物。
步骤2-3)2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的制备
将1.5mL四氢呋喃、1.0mL甲醇和1.0mL水加入到81.2mg(0.19mmol)的从上述步骤2-2)获得的2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸甲酯中。向其中加入81.2mg氢氧化锂，并将混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入3mL 1N盐酸水溶液，用10mL乙酸乙酯萃取。有机层用3mL饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，得到32mg目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.90(s,1H),7.68(d,2H),7.56-7.52(m,4H),7.45-7.32(m,3H),7.01(s,1H),6.73(d,2H),4.44(s,2H),4.21(s,2H).
制备例3：2-(4-((2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸的制备
步骤3-1)2-(4-硝基苯基亚磺酰基)乙酸甲酯的制备
将2.00g(8.8mmol)的从上述步骤1-1)获得的2-(4-硝基苯硫基)乙酸甲酯溶于40mL二氯甲烷中。在-10℃下向其中加入1.26g(7.3mmol)mCPBA作为氧化剂。将混合物在-10℃下搅拌1小时。搅拌过程中形成的固体用二氯甲烷过滤。向滤液中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液并搅拌，然后分离各层。通过加入50mL氯化钠水溶液来洗涤有机层。随后，将该层依次用50mL饱和碳酸氢钠、50mL水和50mL饱和氯化钠溶液洗涤。将如此得到的有机层用硫酸镁干燥。得到1.5g目标化合物，并且无需纯化即可用于下一反应。
步骤3-2)2-(4-氨基苯基亚磺酰基)乙酸甲酯的制备
将3.0g的从步骤3-1)得到的2-(4-硝基苯基亚磺酰基)乙酸甲酯溶于60mL甲醇和15mL蒸馏水中，向其中加入2.07g铁和6.65g氯化铵。将混合物在100℃下搅拌4小时，并冷却至室温。在40℃下，加入30mL二氯甲烷并过滤杂质。将滤液用硫酸镁干燥并浓缩，并向其中加入15mL二氯甲烷。将所得物冷却、结晶，然后过滤，得到1.9g目标化合物。
步骤3-3)2-(4-((2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸甲酯的制备
将30mL二氯甲烷加入到从上述步骤3-2)获得的1.20g(56.3mmol)2-(4-氨基苯基亚磺酰基)乙酸甲酯中。向其中加入84.5mmol的2'-甲基联苯-3-甲醛。此外，加入112.6mmolNaBH(OAc)3和1.2mL乙酸。在室温下搅拌2小时后，加入30mL水。分层后，将有机层用硫酸镁干燥并浓缩。通过二氧化硅柱色谱(EA：Hex＝1：2)获得940mg目标化合物。
步骤3-4)2-(4-((2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸的制备
将4.1mL四氢呋喃、3.1mL甲醇和3.1mL水加入到95.2mg(0.242mmol)的从上述步骤3-3)获得的2-(4-((2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸甲酯中。进一步向其中加入30.5mg氢氧化锂，并将混合物搅拌1小时。向反应溶液中加入10mL 1N盐酸水溶液，用10mL二氯甲烷萃取。将有机层用硫酸镁干燥并浓缩，得到70mg目标化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-7.42(m,10H),6.97(bs,1H),6.72(d,2H),4.39(s,2H),3.76(s,2H),2.16(s,3H).
实施例1：2-(4-((2'-甲基-联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例1中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,2H),7.41(t,1H),7.40-7.18(m,7H),6.71(d,2H),4.42(d,2H),4.20(s,2H),2.16(s,3H).
实施例2：2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.90(s,1H),7.68(d,2H),7.56-7.52(m,4H),7.45-7.32(m,3H),7.01(s,1H),6.73(d,2H),4.44(s,2H),4.21(s,2H).
实施例3：2-(4-(3-苯氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例1中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.0(bs,1H),7.52(d,2H),7.40-7.25(m,4H),7.14-7.11(m,2H),7.05(t,3H),6.87(dd,1H),6.66(d,2H),4.36(d,2H),4.20(s,2H).
实施例4：2-(4-(3-溴苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例1中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.54(d,3H),7.44(d,1H),7.36-7.30(m,3H),6.68(d,2H),4.38(d,2H),4.20(s,2H).
实施例5：2-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例1中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,2H),7.41(t,1H)7.39(d,2H),7.06(s,1H),6.97(d,1H),6.68(t,4H),4.41(s,2H),4.19(s,2H),4.08(t,2H),3.45(t,2H),3.02(s,3H),2.20-2.10(m,2H),1.88(s,6H).
实施例6：2-(4-((2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例1中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,2H),7.43(t,1H),7.30(d,1H),7.13-7.08(m,5H),6.64(d,2H),4.45(s,2H),4.06(s,2H),1.98(s,6H).
实施例7：2-(4-((4'-氟联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例1中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.3(s,1H),7.70-7.64(m,3H),7.52(d,3H),7.43(t,1H),7.40-7.27(m,7.32,3H),6.73(d,2H),4.45(s,2H),4.20(s,2H).
实施例8：2-(4-((3'-甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例1中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),7.57-7.52(m,3H),7.44-7.38(m,4H),7.21-7.19(m,2H),6.93(d,1H),6.72(d,2H),4.42(s,2H),4.20(s,2H),3.83(s,3H).
实施例9：2-(4-((4-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,2H),7.14-7.00(m,7H),6.50(d,2H),4.30(s,2H),3.94(d,2H),2.06(s,3H).。
实施例10：2-(4-((2',4-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,2H),7.28-7.00(m,8H),6.67(d,2H),4.34(d,2H),3.81(s,2H),2.37(s,3H),2.10(s,3H)
实施例11：2-(4-((4-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,2H),7.20-7.07(m,8H),6.67(d,2H),4.34(d,2H),4.12(s,2H),3.89(s,3H),2.09(s,3H).
实施例12：2-(4-((2-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,2H),7.39-7.20(m,8H),6.73(d,2H),4.45(d,2H),4.17(s,2H),2.14(s,3H).
实施例13：2-(4-((2-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,2H),7.30-7.22(m,5H),7.21-7.06(m,3H),6.66(d,2H),4.39(d,2H),3.76(s,3H),3.29(s,3H),2.12(s,3H).
实施例14：2-(4-((4-氟-2'，3'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,2H),7.20-6.96(m,6H),4.41(s,2H),4.01(d,2H),2.32(s,3H),2.02(s,3H).
实施例15：2-(4-((4-氟-2'，4'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,2H),7.30-7.23(m,3H),7.16-7.13(m,1H),7.06-7.02(m,3H),6.68(d,2H),4.43(d,2H),3.86(s,2H),2.27(s,3H),2.07(s,3H)
实施例16：2-(4-((2-氟联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.54(m,4H),7.51-7.49(m,2H),7.47-7.35(m,3H),7.32-7.24(m,2H),6.73(d,2H),4.46(d,2H),4.17(s,3H).
实施例17：2-(4-((2-甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57-7.52(m,4H),7.48-7.45(m,2H),7.40-7.36(m,1H),7.31-7.25(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.67(d,2H),4.41(d,2H),3.81(s,2H),3.35(s,3H)
实施例18：2-(4-((4-甲氧基-2'，3'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,2H),7.18-7.05(m,6H),6.94-6.92(m,1H),6.66(d,2H),4.34(d,2H),4.09(2H),3.88(s,3H),2.23(s,3H),1.97(s,3H).
实施例19：2-(4-(2-甲氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,2H),7.27-7.19(m,2H),7.01(d,1H),6.89(t,1H),6.65(d,2H),4.29(s,2H),4.20(s,2H),3.83(s,3H).
实施例20：2-(4-(3-甲氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,2H),7.31-7.22(m,2H),6.93-6.91(m,1H),6.82-6.80(m,1H),6.64(d,2H),4.31(d,2H),3.86(s,2H),3.72(s,3H).
实施例21：2-(4-(2-甲基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,2H),7.24-7.10(m,4H),6.66(d,2H),4.28(d,2H),3.88(s,2H),2.32(s,3H).
实施例22：2-(4-(4-乙氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52-7.48(m,2H),7.25(d,2H),6.88(d,2H),6.69-6.62(m,2H),4.28(d,2H),4.20(s,2H),3.98(q,2H),1.28(t,3H).
实施例23：2-(4-(呋喃-3-基-甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.61(m,2H),7.53(d,2H),7.05(t,1H),6.71(d,2H),6.47(s,1H),4.21(s,2H),4.16(d,2H).
实施例24：2-(4-(3-(吡啶-3-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.55-8.54(m,1H),7.99(d,1H),7.65(d,2H),7.56(s,1H),7.50-7.37(m,4H),6.68(d,2H),4.49(s,2H),4.00(d,2H).
实施例25：2-(4-(3-(吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.77(d,2H),8.18(d,2H),7.88-7.78(m,2H),7.63-7.60(m,4H),6.72(d,2H),4.56(s,2H),4.12(s,2H).
实施例26：2-(4-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.62(d,2H),7.51(s,1H),8.18(d,2H),7.88-7.78(m,2H),7.63-7.60(m,4H),6.72(d,2H),4.56(s,2H),4.12(s,2H).
实施例27：2-(4-(3-(2,2-二氟-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.73(s,1H),7.56-7.49(m,5H),7.44(t,1H),7.37-7.32(m,2H),6.71(d,2H),4.42(s,2H),4.20(s,2H).
实施例28：2-(4-(3-(4-氟-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,2H),7.47-7.30(m,4H),7.00-6.91(m,2H),6.71(d,2H),6.17(s,2H),4.41(s,2H),4.20(s,2H).
实施例29：2-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),7.52(d,2H),7.47(d,1H),7.39(t,1H),7.28(d,1H),7.13-7.10(m,2H),6.93(d,1H),6.71(d,2H),4.43(s,2H),7.27(s,4H),4.20(s,2H).
实施例30：2-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,2H),7.86(s,1H),7.67-7.35(m,6H),6.69(d,2H),4.47(d,2H),3.88(s,2H),2.52(s,3H).
实施例31：2-(4-(3-(2-羟基吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,2H),7.86(s,1H),7.67-7.35(m,6H),6.69(d,2H),4.47(d,2H),3.88(s,2H),2.52(s,3H).
实施例32：2-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,1H),7.80(s,1H),7.66-7.65(m,1H),7.53(d,2H),7.48-7.29(m,5H),7.09(s,1H),6.70(d,2H),7.42(d,2H),3.89(s,3H),3.87(s,2H).
实施例33：2-(4-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(d,1H),7.79-7.67(m,2H),7.53(d,2H),7.45-7.42(m,2H),7.30-7.26(m,2H),7.07(s,1H),6.69(d,2H),4.42(d,2H),4.34(q,2H),3.84(s,2H),1.35(t,3H).
实施例34：2-(4-((4'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(m,1H),7.58-7.50(m,5H),7.40(t,1H),7.32-7.26(m,3H),6.72(d,2H),4.42(d,2H),4.20(s,2H),2.33(s,3H).
实施例35：2-(4-(联苯-3-基-甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,2H),7.58-7.52(m,4H),7.44(m,3H),7.37-7.25(m,2H),6.69(d,2H),4.46(s,2H),4.04(s,2H).
实施例36：2-(4-((3',4'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,2H),7.50-7.46(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.28(d,1H),7.22(d,1H),7.16(d,1H),6.65(d,2H),4.43(s,2H),4.00(s,2H),2.29(s,3H),2.27(s,3H).
实施例37：2-(4-((2',4'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,2H),7.41-7.28(m,3H),7.19(d,2H),7.08-7.02(m,3H),6.70(d,2H),4.40(d,2H),4.18(s,2H),2.29(s,3H),2.14(s,3H).
实施例38：2-(4-((2',3'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,2H),7.40(t,1H),7.33(d,1H),7.26(s,1H),7.18-7.14(m,3H),7.11(d,2H),7.99(d,1H),6.71(d,2H),4.41(s,2H),4.20(s,2H),2.27(s,3H),2.05(s,3H).
实施例39：2-(4-((2',5'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,2H),7.40(t,1H),7.38-7.29(m,2H),7.18(d,1H),7.15(d,1H),7.06(d,1H),7.02(s,1H),6.71(d,2H),4.41(s,2H),4.22(s,2H),2.28(s,3H),2.12(s,3H).
实施例40：2-(4-((4'-乙基联苯-3-基-甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,2H),7.49-7.46(m,2H),7.42(d,2H),7.33(t,1H),7.22-7.20(m,3H),6.94(d,2H),4.42(s,2H),3.99(s,2H),2.62(q,2H),1.22(t,3H).
实施例41：2-(4-((2'-乙基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(d,2H),7.43-7.34(m,2H),7.37-7.27(m,3H),7.25-7.17(m,3H),6.70(d,2H),4.42(s,2H),4.20(s,2H),2.48(q,2H),0.94(t,3H).
实施例42：2-(4-((3',5'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),7.40(t,1H),7.53-7.50(m,3H),7.40(t,1H),7.32(d,1H),7.24(m,2H),6.72(d,2H),4.42(s,2H),4.20(s,2H),2.33(s,6H).
实施例43：2-(4-((4'-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53-7.50(m,2H),7.40-7.36(m,1H),7.31-7.24(m,2H),7.18(d,1H),7.09(d,1H),6.85-6.80(m,2H),6.72-6.67(m,2H),4.41(d,2H),4.20(s,2H),3.76(s,3H),2.16(s,3H).
实施例44：2-(4-((4'-甲氧基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,2H),7.45-7.38(m,2H),7.06-6.98(m,2H),6.73-6.67(m,4H),4.39(s,2H),4.20(s,2H),3.73(s,3H),1.85(s,6H).
实施例45：2-(4-((3'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(s,2H),7.54-7.50(m,3H),7.46(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.18(d,1H),6.72(d,2H),4.42(s,2H),4.20(s,2H),2.37(s,3H).
实施例46：2-(4-((3',4'-二甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.52(m,3H),7.41-7.33(m,2H),7.28(d,1H),7.18-7.16(m,2H),7.03(d,1H),6.72(d,2H),4.41(d,2H),4.15(s,2H),3.82(s,3H),3.78(s,3H).
实施例47：2-(4-((4'-氯-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,2H),7.42(t,1H),7.38-7.29(m,4H),7.21(t,2H),6.70(d,2H),4.42(d,2H),4.20(s,2H),2.17(s,3H).
实施例48：2-(4-((4'-氯-2'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,1H),7.80(dd,1H),7.51(d,2H),7.45-7.36(m,3H),7.30(s,1H),7.21-7.20(m,1H),6.69(d,2H),4.42(d,2H),4.20(s,2H).
实施例49：2-(4-((2',4',6'-三甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(d,2H),7.42-7.31(m,2H),7.05(s,1H),6.98(d,1H),6.89(s,2H),6.68(d,2H),4.42(d,2H),4.20(s,2H),2.24(s,3H),1.87(s,6H).
实施例50：2-(4-((2'-甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,2H),7.45-7.25(m,5H),7.09(d,1H),7.01(t,1H),6.71(d,2H),4.40(d,2H),4.20(s,2H),3.70(s,3H).
实施例51：2-(4-((4'-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,2H),7.41(t,1H),7.34(d,1H),7.29(s,1H),7.22-7.19(m,2H),7.15(dd,1H),7.07(td,1H),6.70(d,2H),4.42(s,2H),4.20(s,2H),2.17(s,3H).
实施例52：2-(4-((2'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,2H),7.71(t,1H),7.61(t,1H),7.51(d,2H),7.46-7.35(d,3H),7.30(s,1H),7.21-7.18(m,1H),6.69(d,2H),4.42(s,2H),4.20(s,2H).
实施例53：2-(4-((5'-氯-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,2H),7.43(t,1H),7.40-7.32(d,4H),7.25-7.22(m,2H),6.71(d,2H),4.42(d,2H),4.19(s,2H),2.14(s,3H).
实施例54：2-(4-((2',6'-二甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.52(d,2H),7.34-7.24(m,3H),7.18(s,1H),7.08(d,1H),6.73-6.70(m,4H),4.36(s,2H),4.20(s,2H),6.31(s,6H).
实施例55：2-(4-((2'-(羟甲基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,1H),7.53(d,2H),7.42-7.269(m,6H),7.19(d,1H),6.72(d,2H),4.41(s,2H),4.38(s,2H),4.20(s,2H).
实施例56：2-(4-((2',6-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,2H),7.20-7.30(m,6H),7.05(d,2H),6.72(d,2H),4.36(d,2H),4.15(s,2H),1.95(d,3H),1.90(s,3H).
实施例57：2-(4-((4-氟-2',6-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,2H),7.15-7.30(m,5H),7.05(d,1H),7.00(d,1H),6.72(d,2H),4.38(d,2H),3.77(s,2H),1.97(s,3H),1.81(s,3H).
实施例58：2-(4-((2',6-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,2H),7.25-7.35(m,5H),7.10-7.19(m,3H),5.13(s,2H),4.12(s,2H),2.14(s,3H),2.08(s,3H).
实施例59：2-(4-((2'-乙基-6-甲基联苯-3-基)甲氧基)苯基磺酰基)乙酸的合成
以与制备例2中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,2H),7.25-7.35(m,5H),7.10-7.19(m,3H),5.13(s,2H),4.12(s,2H),2.25-2.45(m,2H)2.07(s,3H),1.01(t,3H).
实施例60：2-(4-((2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸的合成
以与制备例3中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-7.42(m,10H),6.97(bs,1H),6.72(d,2H),4.39(s,2H),3.76(s,2H),2.16(s,3H).
实施例61：2-(4-((2',6-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸的合成
以与制备例3中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,2H),7.22-7.27(m,5H),7.04(s,1H),6.90(bs,1H),6.69(d,2H),4.31(s,2H),3.74(s,2H),1.98(s,3H),1.96(s,3H).
实施例62：2-(4-((4-氟-2',6-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸的合成
以与制备例3中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,2H),7.01-7.26(m,6H),6.82(bs,1H),6.70(d,2H),4.36(s,2H),3.75(s,2H),1.97(s,3H),1.88(s,3H).
实施例63：2-(4-(3-苯氧基苄基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸的合成
以与制备例3中所述相同的方式获得化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.50(m,5H),6.80-7.20(m,7H),6.82(bs,1H),6.70(d,2H),4.33(s,2H),3.76(s,2H).
实施例64：2-(4-((9,10-二氢菲-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸的合成
以与制备例3中所述相同的方式获得该化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-7.50(m,2H),7.20-7.50(m,8H),6.73(d,2H),4.33(s,2H),3.75(s,2H),2.80(m,4H).
实验例1：GPR40激动剂细胞测定
同时，作为一种类型的G-蛋白偶联受体(GPCR)的GPR40是从胰腺充分表达的游离脂肪酸(游离脂肪酸；FFA)受体，并且已经报道了作为GPR40配体的化合物在治疗糖尿病中有效(国际专利申请WO 2004/041266和美国专利US 7,960,369)
为了证实根据本发明的化合物对GPR40信号传导途径的调节活性，使用其中人GPR40在CHO细胞中过表达的细胞系如下所述进行测定。特别地，将细胞在烧瓶中培养，然后用0.25％胰蛋白酶处理，使得细胞可以从烧瓶表面分离。通过加入培养基停止胰蛋白酶反应，并且离心并收集细胞。将收集的细胞悬浮在培养基中，以6×104个细胞/100μL等分到96孔黑色板的每个孔中，并在培养箱中培养24小时。除去培养基后，根据Fluo-4NW钙测定试剂盒(F362056)的说明用100μL的Fluo-4NW染料处理细胞，并在细胞培养箱中反应2小时。
以10mM浓度制备包括对照组的所有化合物，并然后从最大浓度6mM开始，用DMSO进行3倍梯级稀释。将梯级稀释的化合物再次使用钙缓冲溶液在6000nM、2000nM、667nM、222nM、74nM、25nM和8nM的浓度下在96孔板中稀释6倍，并且准备好使用。
2小时反应结束后，向装有100μL Fluo-4NW染料的细胞中加入20μL的6倍稀释的化合物，并使用Synergy Neo(Bio-Teck)以4秒间隔测量荧光120秒。以1000nM、333nM、111nM、37nM、12nM、4nM和1nM的终浓度对每种化合物进行处理。通过在用测量期间获得的RFU值处理测试材料之前校正默认值来测量结果，并且通过取每个浓度的最大RFU值而获得剂量-响应曲线图，以及计算EC50值，其是指显示最大值的50％活性的浓度。
作为结果，本发明的化合物显示出优异的活性，EC50值为100nM或更小。
实验例2：ICR小鼠中的口服葡萄糖耐量试验(OGTT)
为了评价根据本发明的化合物的体内控制血糖的能力，使用ICR小鼠进行口服葡萄糖耐量试验。在试验前一天，将正常ICR小鼠分成每组四只，并且禁食至少16小时。在测试当天的早晨测量并记录每只小鼠的体重。该化合物在0.5％甲基纤维素中以5mg/mL的浓度制备，使得其可以以50mg/kg的剂量施用，然后进一步稀释至浓度为2mg/kg、0.5mg/kg和0.1mg/kg，并且以相同的体积施用，使得其可以以20mg/kg、5mg/kg和1mg/kg的剂量施用。将葡萄糖溶解在饮用水中并制备为200mg/mL的浓度，使得其可以以2g/kg的剂量施用。在施用化合物之前，从尾静脉抽取少量的小鼠血液，并使用血糖计ACCU-CHEK Active(Art.No.2248891001)测量血糖并记录。将作为载体的溶剂(0.5％MC)和上述制备的化合物使用探针以每1kg体重10mL的剂量施用于所有小鼠。进一步给予葡萄糖，在0.5小时、1小时和2小时后测定各小鼠的血糖值。
所得结果表示为根据各实验组的血糖的平均值和标准偏差以及测量时间，并且使用WinNonlin Professional(ver 5.3)程序从血糖随时间的变化量计算葡萄糖给药后2小时的葡萄糖AUC0-2小时值。基于计算出的个体AUC0-2小时值，通过学生的t检验分析(p<0.05)以分析每组来统计确认降低血糖的显著效果。代表性地，对实施例1的化合物测量的结果显示在图1中。

Claims (13)

1.一种由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[式1]
其中，
X为C或O；
Y为NH或O；
m为1或2的整数；
n为0或1的整数；
R1为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或形成与R2连接的C5-10烃环；
R2为不存在或氢、卤素、芳氧基、或选自由苯基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基组成的组中的芳基或杂芳基，
其中，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基-氨基、乙酰基-氨基、甲酰基、-(C＝O)-(C1-4烷基)、-(C＝O)-吗啉代、-(C＝O)-NR6R7、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、C1-4烷基-SO2-C1-4烷氧基、-SO2-(C1-4烷基)和-SO2-NR6R7所组成的组中的至少一个取代基直接或者通过直链或支链C1-4烷基链独立地取代，或形成通过两个相邻取代基连接的未取代的或卤素取代的5-至7-元环，所述环包含0至2个氧原子；
R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基-氨基、乙酰基-氨基、甲酰基、-(C＝O)-(C1-4烷基)、-(C＝O)-吗啉代、-(C＝O)-NR6R7、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、-SO2-(C1-4烷基)或-SO2-NR6R7；
R5为羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷基-氨基氧基；以及
R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基，
其中，由式1表示的所述化合物不是
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢、甲基或乙氧基，或者形成与R2连接的C5-10烃环。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2为不存在；
R2为氢；卤素；芳氧基；或
R2为苯基或吡啶基，
其中所述苯基或吡啶基未被取代或独立地被选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基-SO2-C1-4烷氧基、羟基和卤素所组成的组中的1至3个取代基取代，或形成通过两个相邻取代基连接的未取代或卤素取代的5-至7-元环，所述环包含0至2个氧原子。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R2为不存在；
R2为氢；溴；苯氧基；苯并呋喃基；2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基；或
R2为苯基、吡啶基、或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，
其中
所述苯基或吡啶基未被取代或被选自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟基甲基、甲基-磺酰基-丙氧基、羟基、氟和氯组成的组中的1至3个取代基取代，或者
所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基未被取代或被卤素取代。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或氨基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为羟基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
当X为C时，
Y为NH或O；
m为1或2的整数；
n为1的整数；
R1为氢、甲基或乙氧基，或形成与R2连接的四氢-萘环；
R2为氢、溴、苯氧基、苯并呋喃基、或2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基；或苯基、吡啶基、或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基，
其中，
所述苯基或吡啶基未被取代或被选自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟基甲基、甲基-磺酰基-丙氧基、羟基、氟和氯组成的组中的1至3个取代基取代，或者
所述苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基未被取代或被卤素取代；
R3和R4各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基；以及
R5为羟基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
当X为O时，
Y为NH；
m为1或2的整数；
n为0的整数；
R1为氢；
R2为不存在；
R3和R4都为氢；以及
R5为羟基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由如下所组成的组：
1)2-(4-((2'-甲基-联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
2)2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
3)2-(4-(3-苯氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
4)2-(4-(3-溴苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
5)2-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
6)2-(4-((2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
7)2-(4-((4'-氟联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
8)2-(4-((3'-甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
9)2-(4-((4-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
10)2-(4-((2',4-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
11)2-(4-((4-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
12)2-(4-((2-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
13)2-(4-((2-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
14)2-(4-((4-氟-2'，3'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
15)2-(4-((4-氟-2'，4'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
16)2-(4-((2-氟联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
17)2-(4-((2-甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
18)2-(4-((4-甲氧基-2'，3'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
19)2-(4-(2-甲氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
20)2-(4-(3-甲氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
21)2-(4-(2-甲基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
22)2-(4-(4-乙氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
23)2-(4-(呋喃-3-基-甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
24)2-(4-(3-(吡啶-3-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
25)2-(4-(3-(吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
26)2-(4-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
27)2-(4-(3-(2,2-二氟-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
28)2-(4-(3-(4-氟-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
29)2-(4-(3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
30)2-(4-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
31)2-(4-(3-(2-羟基吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
32)2-(4-(3-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
33)2-(4-(3-(2-乙氧基吡啶-4-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
34)2-(4-((4'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
35)2-(4-(联苯-3-基-甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
36)2-(4-((3',4'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
37)2-(4-((2',4'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
38)2-(4-((2',3'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
39)2-(4-((2',5'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
40)2-(4-((4'-乙基联苯-3-基-甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
41)2-(4-((2'-乙基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
42)2-(4-((3',5'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
43)2-(4-((4'-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
44)2-(4-((4'-甲氧基-2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
45)2-(4-((3'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
46)2-(4-((3',4'-二甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
47)2-(4-((4'-氯-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
48)2-(4-((4'-氯-2'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
49)2-(4-((2',4',6'-三甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
50)2-(4-((2'-甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
51)2-(4-((4'-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
52)2-(4-((2'-(三氟甲基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
53)2-(4-((5'-氯-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
54)2-(4-((2',6'-二甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
55)2-(4-((2'-(羟基甲基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
56)2-(4-((2',6-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
57)2-(4-((4-氟-2',6-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，
58)2-(4-((2',6-二甲基联苯-3-基)甲氧基)苯基磺酰基)乙酸，
59)2-(4-((2'-乙基-6-甲基联苯-3-基)甲氧基)苯基磺酰基)乙酸，
60)2-(4-((2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸，
61)2-(4-((2',6-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸，
62)2-(4-((4-氟-2',6-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸，
63)2-(4-(3-苯氧基苄基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸，和
64)2-(4-((9,10-二氢菲-3-基)甲基氨基)苯基亚磺酰基)乙酸。
11.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述化合物或其药学上可接受的盐增强葡萄糖代谢。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备预防或治疗糖尿病的药物的用途。
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