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CN101068797A - 含有噻唑环的羧酸衍生物及其药物用途 - Google Patents

含有噻唑环的羧酸衍生物及其药物用途 Download PDF

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CN101068797A
CN101068797A CNA2005800378902A CN200580037890A CN101068797A CN 101068797 A CN101068797 A CN 101068797A CN A2005800378902 A CNA2005800378902 A CN A2005800378902A CN 200580037890 A CN200580037890 A CN 200580037890A CN 101068797 A CN101068797 A CN 101068797A
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CN
China
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ethyl
sulfo
thiazoles
methyl
methylpropionic acid
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Pending
Application number
CNA2005800378902A
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户泽孝
鹤田修
北岛浩
青木吉行
安藤直子
玉川裕喜
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
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Abstract

根据本发明，可提供一种由以下结构式(I)表示的化合物，其具有优越的PPARα激动剂功效，同时显示出降血脂药功效，且还提供了用来作为该化合物的合成中间体的化合物。

Description

含有噻唑环的羧酸衍生物及其药物用途
技术领域
本发明涉及一种新颖的含有噻唑环的羧酸衍生物以及含有该衍生物作为活性成分的药物制剂。
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是在1990年无性繁殖的一种核受体，其作为对过氧化物酶体增殖物起反应的受体，与其它核受体、维生素A衍生物X受体(RXR)一起形成杂二聚物，且作为转录因子活化各种靶基因。PPAR包括三种亚型(PPARα，β(δ)，γ)，且已经明确了高脂血症的治疗性药物贝特起PPARα配体的作用，而作为胰岛素敏化剂的噻唑烷衍生物起PPARγ配体的作用。
贝特为广泛用于高脂血症治疗性药物的药物制剂，且至今已使用了氯贝特、氯贝酸铝、双贝特、克利贝特等。目前，通常使用称为第二代的苯扎贝特(BezatolSR(注册商标)，必降脂(注册商标))和非诺贝特(lipantil(注册商标))。
公知贝特通过PPARα的激活来调节甘油三酯(TG)和胆固醇的新陈代谢中涉及的与脂肪酸和载脂蛋白(AI，AII，AV，CIII)基因的新陈代谢有关的基因(酰基辅酶A合酶、脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转运蛋白等)的表达，降低TG和LDL胆固醇并增加HDL胆固醇。这样，众所公知贝特作为高脂血症的治疗性药物是高效的。
然而，由于常规的贝特显示出μmol/L级(不低于30μmol/L)的弱PPARα激动剂活性(EC50)，其需要剂量高达200-1500mg/天。此外，已经报道有各种副作用，诸如，象胃部不适、恶心等的消化道症状，象皮疹等的皮肤症状，肝机能障碍和胰腺炎(上述源引lipantil(注册商标)包装说明书)，且作为具有PPARα激动剂功效的药物制剂有进一步提高的余地。
鉴于上述，通过发明与常规的贝特相比能特定地激活PPARα的化合物，期待在PPARα激活(TG降低作用，LDL-C降低作用，HDL-C提高作用，抗-动脉粥样化作用等)的药理作用中性能优越的化合物的药物应用。
在此背景下，近年来已经报导了关于PPARα激动剂的各种羧酸衍生物。例如，专利文献1，非专利文献1和非专利文献2已经报导了(苯基硫代)乙酸衍生物，专利文献2和非专利文献3已经报导了3-苯基丙酸衍生物，专利文献3和非专利文献4已经报导了苯氧基乙酸衍生物，专利文献4已经报导了苯氧基乙酸衍生物，专利文献5和非专利文献5已经报导了2，2-二氯烷基羧酸衍生物，专利文献6已经报导了1，3-二氧六环-2-羧酸衍生物，以及专利文献7已经报导了苯氧基乙酸衍生物，但是没有提供象(1，3-噻唑-2-基)-硫代乙酸衍生物的本发明化合物的描述。
专利文献1：WO00/23407
专利文献2：WO00/75103
专利文献3：WO02/38553
专利文献4：WO02/28821
专利文献5：WO96/15784
专利文献6：WO01/90087
专利文献7：WO02/096894
非专利文献1：J.Med.Chem.，42，3785(1999)
非专利文献2：Bioorg.Med.Chem.Lett.，11，1225(2001)
非专利文献3：Bioorg.Med.Chem.Lett.，12，333(2002)
非专利文献4：J.Med.Chem.，46，5121(2003)
非专利文献5：Am.J.Physiol.，283(3，Pt.2)，H949(2002)
发明内容
【本发明要解决的问题】
本发明的一个目的是提供一种具有PPARα激动剂功效的化合物，其作为高脂血症的预防和/或治疗药剂是有效的，以及一种可用作其中间体的化合物。
【解决上述问题的方法】
在试图开发一种作为高脂血症的预防和/或治疗的药剂有效的药物中，本发明人注意到PPARα关于脂质新陈代谢的作用并进行了深入的研究。作为结果，由以下结构式(I)表示的化合物具有优越的PPARα激动剂功效和脂质-降低功效，且发现作为化合物的合成中间体的有用化合物，其导致了本发明的实现。
因此，本发明提供下述。
(1)一种由下式(I)表示的含有噻唑环的羧酸衍生物：
Figure A20058003789000141
[其中R1和R2相同或不同且每个为氢原子或烷基，或R1和R2彼此键合以形成环烷基；
R3为氢原子或烷基；
R4为氢原子，烷基或芳基；
n为1-5的整数；
Y为氧原子，硫原子，-NR5-，-CONR5-，-NR5CO-或-NHCONR5-(其中R5为氢原子，烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基，杂芳基或杂芳烷基)；和
Z为环烷基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基，杂芳基或杂芳烷基，
其中，在上述基团中，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基，杂芳基和杂芳烷基，每个任选地具有取代基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(2)含有上述第1项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其由以下结构式(I’)表示：
Figure A20058003789000142
[其中R1，R2，R3，R4，n，Y和Z如上述定义]，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(3)含有上述第1或2项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，n为1-3的整数，Y为氧原子，硫原子，-NR6-，-CONR6-，-NR6CO-或-NHCONR6-(其中R6为氢原子，烷基，环烷基烷基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基或杂芳烷基，其中，在上述基团中，烷基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基和杂芳烷基每个任选地具有取代基)，且Z为任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(4)含有上述第1-3中任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为氧原子，硫原子或-NR7-[其中R7为氢原子，烷基或-CH2-W(其中W为芳基或杂芳基)，其中，在上述基团中，烷基，芳基和杂芳基每个任选地具有取代基]，且Z为由选自以下结构式(II)表示的取代基：
[其中R8，R9和R10相同或不同且每个为氢原子，烷基，芳基，杂芳基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，硝基，-NR13R14，-NR15COR16，-CONR17R18(其中R13，R14，R15，R16，R17和R18相同或不同的且每个独立地为氢原子，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基，或R13和R14，以及R15和R16彼此键合以形成任选具有碳原子和杂原子的杂环)，-OR19，-COR20或-C≡CR21(其中R19，R20和R21每个独立地为氢原子，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基)；
R11为氢原子，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，卤原子，卤代烷基，氰基或硝基；
R12为氢原子，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基：
E1为氧原子，硫原子或-NR22-(其中R22为氢原子，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基或杂芳烷基)，
其中，在上述基团中，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基和杂环，每个任选地具有取代基]，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(5)含有上述1-4中任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为氧原子，硫原子或-NR23-{其中R23为氢原子，任选取代的烷基，或选自以下结构式(III)的取代基：
Figure A20058003789000161
[其中R24和R25相同或不同且每个为氢原子，烷基，环烷基，芳基，芳基羰基，杂芳基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，-NR26R27，-NR28COR29，-CONR30R31(其中R26，R27，R28，R29，R30和R31相同或不同且每个独立地为氢原子，烷基，芳基或杂芳基，或R26和R27，以及R30和R31彼此键合以形成任选地具有碳原子和杂原子的杂环)或-OR32(其中R32为氢原子，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基)，其中，在上述基团中，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基和杂环，每个任选地具有取代基]}，且Z为选自以下结构式(IV)的取代基：
Figure A20058003789000162
[其中R8，R9和R10如上述定义]，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(6)含有上述1-5中任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其由选自以下的取代基表示
(34)2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(38)2-[(4-{2-[(4’-氯代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(68)2-[(4-{2-[(3’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(76)2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)硫代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(79)2-[(4-{2-[(3，4’-二氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(100)2-{[4-(2-{[5-(4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代-2-甲基丙酸
(102)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(103)2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(104)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(106)2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(107)2-{[4-(2-{[5-(3-氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(108)2-{[4-(2-{[5-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(109)2-{[4-(2-{[5-(3-氯-4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(152)2-甲基-2-{[4-({[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]甲氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
(162)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(220)2-{[4-(2-{[6-(4-氯-2-氟代苯基)哒嗪-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(224)2-({4-[2-({6-[2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
(226)2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(227)2-[(4-{2-[[5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基](甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(229)2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(231)2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(232)2-({4-[2-({5-[2-氟-4-(三氟代甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
(243)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(260)2-{[4-(2-{[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(261)2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(265)2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(267)2-[(4-{2-[庚基(5-丙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(319)2-[(4-{2-[3-(2，4-二氟代苯基)-1-庚基脲基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(320)2-({4-[2-(3-环己基-1-庚基脲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
(326)2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(329)2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(己基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(346)2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(379)2-[(4-{2-[(3-丁氧基丙基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(430)2-甲基-2-[(4-{2-[[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基](5-丙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
(442)2-[(4-{2-[庚基(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(449)2-[(4-{2-[(3-乙基-1H-吡唑-5-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(450)2-[(4-{2-[庚基(3-丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(7)含有上述第1项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为氧原子且Z为芳基或杂芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(8)含有上述1或7项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为氧原子且Z为芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(9)含有上述1，7和8的任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其由选自以下的取代基表示
(34)2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(38)2-[(4-{2-[(4’-氯代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(68)2-[(4-{2-[(3’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(76)2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)硫代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(79)2-[(4-{2-[(3，4’-二氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(100)2-{[4-(2-{[5-(4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代-2-甲基丙酸
(102)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(103)2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(104)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(106)2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(107)2-{[4-(2-{[5-(3-氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(108)2-{[4-(2-{[5-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(109)2-{[4-(2-{[5-(3-氯-4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(152)2-甲基-2-{[4-({[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]甲氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
(162)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(220)2-{[4-(2-{[6-(4-氯-2-氟代苯基)哒嗪-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(224)2-({4-[2-({6-[2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(10)含有上述第1项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为-NR5a-(其中R5a为具有4-10个碳原子的烷基)，且Z为杂芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(11)含有上述1或10项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为-NR5b-(其中R5b为具有6-9个碳原子的烷基)，且Z为杂芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(12)含有上述1，10和11任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其由选自以下的取代基表示
(265)2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(267)2-[(4-{2-[庚基(5-丙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(329)2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(己基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(442)2-[(4-{2-[庚基(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(449)2-[(4-{2-[(3-乙基-1H-吡唑-5-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(450)2-[(4-{2-[庚基(3-丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(13)含有上述第1项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为-NR5c-(其中R5c为芳烷基或杂芳烷基)，且Z为杂芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(14)含有上述1或13项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为-NR5d-(其中R5d为杂芳烷基)，且Z为杂芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(15)含有上述1，13和14中的任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其由选自以下的取代基表示
(326)2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(430)2-甲基-2-[(4-{2-[[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基](5-丙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(16)一种由下式表示的含有噻唑环的羧酸衍生物：
(34)2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(17)一种由下式表示的含有噻唑环的羧酸衍生物：
(442)2-[(4-{2-[庚基(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(18)一种由下式表示的含有噻唑环的羧酸衍生物：
(326)2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
(19)一种化合物，其由以下结构式(V)表示：
Figure A20058003789000221
[其中R1，R2，R3，R4和n如上述定义；Q为-CO2R33(其中R33为氢原子或烷基)，羟基，卤原子，-OSO2R34(其中R34为烷基，芳基或卤代烷基)，-N3，-NR35R36(其中R35和R36相同或不同且每个为氢原子，烷基，芳烷基或杂芳烷基)，NCO2OR37(其中R37为烷基，芳烷基或杂芳烷基)或以下结构式(VI)
Figure A20058003789000222
其中，在上述基团中，烷基，芳基，芳烷基和杂芳烷基每个任选地具有取代基]，规定不包括由以下结构式(VII)表示的化合物：
Figure A20058003789000223
(20)一种用于高脂血症的预防性和/或治疗性药物，其包括，含有上述1-18中的任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物作为活性组分。
(21)一种用于动脉硬化的预防剂和/或治疗性药物，其包括，含有上述1-18中的任一项的噻唑环的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物作为活性组分。
(22)一种用于缺血性心脏病的预防剂和/或治疗性药物，其包括，含有上述1-18中的任一项的噻唑环的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物作为活性组分。
【本发明的效果】
根据本发明，可提供具有PPARα激动剂效应的化合物，其用作高脂血症的预防和/或治疗药剂，以及用作其中间体的化合物。
【体现本发明的最佳方式】
下面详细解释本发明。
上述结构式(I)中的每个基团的具体实例如下。
作为由R1或R2表示的烷基，可提及具有1到15个碳原子的线型或支链的烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。可提及优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基和戊基，更优选为甲基和乙基。
作为由R1或R2表示的环烷基，可提及具有3到7个碳原子的环烷基，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。可提及优选为环丙基，环丁基，环戊基和环己基，更优选为环丙基和环丁基。
作为R3的烷基，可提及R1定义的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基和戊基，更优选为甲基和乙基。
R4的烷基，可提及如R1定义的烷基，且优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基和叔-丁基，更优选甲基。
作为R4的芳基，可提及具有6到14个碳原子的芳基，例如，苯基，萘基，或具有8到10环原子的邻位-稠合双环，其中至少一个环为芳香环(举例来说茚基等等)等。
R5的烷基可提及如R1定义的烷基，且优选为具有5到9个碳原子的烷基，更优选具有6到8个碳原子的烷基。
在R5的环烷基烷基中，可提及环烷基部分与R1的环烷基相同，且烷基部分为具有1到8个碳原子的线型或支链，例如，环丙基甲基，2-环丁基乙基，3-环戊基丙基，环己基甲基，2-环己基乙基，环庚基甲基等。
R5的芳基为如R4定义的芳基。
在R5的芳烷基中，可提及芳基部分与R4的相同，且烷基部分为具有1到8个碳原子的线型或支链，例如，苯甲基，二苯甲基，1-苯乙基，2-苯乙基，苯丙基，苯基丁基，苯基戊基，苯基己基，萘基甲基，萘基乙基等。可提及优选为上述R23a。
在R5的芳基烯基中，可提及R4的芳基键合到具有2到6个碳原子的烯基上，以及，例如，1-苯基乙烯基，2-苯基乙烯基，1-苯基-1-丙烯基，2-苯基-1-丙烯基，3-苯基-1-丙烯基，1-苯基-2-丙烯基，2-苯基-2-丙烯基，3-苯基-2-丙烯基，1-苯基-1-丁烯基，2-苯基-1-丁烯基，3-苯基-2-丁烯基，4-苯基-2-丁烯基，3-苯基-2-丙烯基，2-苯基-1-戊烯基，2-苯基-3-戊烯基，2-苯基-1-己烯基等。可提及优选为上述R23d。
在R5的芳基氧代烷基中，可提及与R4的芳基相同的芳基通过氧原子键合到具有1到8个碳原子的线型或支链上，以及例如，(苯基氧代)甲基，(1-萘基氧代)甲基，(2-萘基氧代)甲基，1-(苯基氧代)乙基，2-(苯基氧代)乙基，1-(1-萘基氧代)乙基，2-(1-萘基氧代)乙基，1-(苯基氧代)丙基，2-(苯基氧代)丙基，3-(苯基氧代)丙基，4-(苯基氧代)丁基，5-(苯基氧代)戊基，6-(苯基氧代)己基等。
作为R5的杂芳基，可提及具有碳原子和1到4个杂原子(氧、硫或氮)的5-或6-元环基，或从其中诱导的具有8到10环原子的邻位-稠合双环杂芳基，尤其苯基衍生物，或那些通过与亚丙烯基、三甲烯或四亚甲基稠合，引入稳定的N-氧化物等。例如，可提及吡咯基，呋喃基，噻嗯基，呃唑基，异呃唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，1，3，5-恶二唑基，1，2，4-恶二唑基，1，3，4-恶二唑基，1，2，4-噻重氮基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，苯并噁唑基，苯并异呃唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑基，1，3-氧氮杂茂并吡啶基，咪唑并哒嗪基，硫茚基，异硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩，苯并吡喃基，异氮杂茚基，吲哚，吲哚啉基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，二氮杂萘基，喹喔啉，喹唑啉基，噌啉基，2，1，3-苯并恶二唑基，苯并恶嗪基等。
在R5的杂芳烷基中，可提及与R5的杂芳基相同的杂芳基部分，和该烷基部分可以是具有1到3个碳原子的线型或支链，和例如，2-吡咯基甲基，2-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，4-吡啶基甲基，2-噻嗯基甲基，2-(2-吡啶基)乙基，2-(3-吡啶基)乙基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(2-吡咯基)丙基，4-咪唑基甲基等。可提及优选为上述R23b和R23c。
当R5为芳烷基、芳基烯基或杂芳烷基时，尤其优选地，它示出选自上述结构式(III)的取代基。
Z的环烷基与R1环烷基的定义相同，且优选地，可提及环己基。
Z的芳基与R5芳基的定义相同，且优选苯基或萘基。
Z的芳烷基与R5芳烷基的定义相同，且优选苯基或萘基甲基。
Z的芳基烯基与R5芳基烯基的定义相同。
Z的芳氧基烷基与R5芳氧基烷基的定义相同。
Z的杂芳基与R5杂芳基的定义相同。
Z的杂芳烷基与R5杂芳烷基的定义相同。
当Z为芳基或杂芳基时，尤其优选地示出选自上述结构式(II)的取代基。
作为R8，R9或R10的卤原子，可提及氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，优选给出氟原子、氯原子和溴原子。
作为R8，R9或R10的卤代烷基，可提及与R1相同的烷基，其中由上述卤原子取代，例如，氟代甲基，二氟代甲基，三氟代甲基，氯甲基，2，2，2三氟代乙基，五氟代乙基等。
作为R8，R9或R10的卤代烷氧基，可提及其由上述卤原子取代的烷氧基，例如，三氟代甲氧基，2，2，2-三氟代乙氧基，二氟代代甲氧基等。
作为由R13和R14或R15和R16所示的杂环，可提及具有2-10个碳原子的非芳香杂环基，除了碳原子之外，该杂环基含有选自氧原子、硫原子和氮原子的1-3个杂原子的环取代原子。例如，可提及氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，1，2，5，6-四氢化吡啶基，硫代吗啉基，氧硫代吗啉基，二氧硫代吗啉基，3-氮杂螺环[5，5]十一烷基，1，3，8-三氮杂螺环[4，5]癸基等。
作为R24或R25的芳基羰基，可提及芳基部分与R4的芳基相同，例如，苯甲酰基，1-萘甲酰基等。
上述的取代基，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基，杂芳基，杂芳烷基和杂环每个在取代位置上任选具有1-3个取代基。作为该取代基，例如，可提及烷基，烷氧基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，芳基和杂芳基。在此讲述的取代基如上述定义。
结构式(I)的化合物的药学上可接受的盐包括任何盐，且可提及与无机酸的盐，如盐酸、氢溴酸等的盐，碱金属的盐，与有机基的盐以及与氨基酸的盐。
本发明中，结构式(I)的上述化合物和其盐包括要转变为结构式(I)或其盐的上述羧酸的溶剂化物(举例来说，水合物)和在活体中引起代谢的药物前体。
可合成本发明的化合物(I)，例如，通过以下方法，但制法不限于此。
结构式(I)的化合物中，可制造其中Y部分的键合形式为氧原子的结构式(I-2)和(I-4)的化合物，例如，通过以下方法(制法1，2)。也可通过相似的方法(制法1，2)制造其中Y部分的键合形式为氮原子的化合物。
[制法1]
在碱的存在下通过将由结构式(II-1)(以后提及的合成法)表示的醇和具有由结构式(III-1)表示的离去基的化合物反应，可获得由结构式(I-1)表示的醚化合物(步骤1)。任选地，在碱的存在下通过将由结构式(II-2)(以后提及的合成法)表示的在烷基链上具有离去基的化合物与由结构式(III-2)表示醇衍生物，可获得由结构式(I-1)表示的醚化合物(步骤2)。此外，可通过脱脂作用将本化合物转化为羧酸化合物(I-2)(步骤3)。一般可通过已知的方法容易地合成起始化合物(III-1)和化合物(III-2)。
Figure A20058003789000261
[其中R1，R2，R4和n如上述定义，R38为烷基，Z1为芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基或环烷基，X1为-SO2R39(其中R39为烷基或芳基)或卤原子，X2为-OSO2R40(其中R40为烷基，卤代烷基或芳基)或卤原子。]
步骤1和步骤2一般在不会对反应产生不利影响的溶剂中，在碱的存在下完成。作为碱，例如使用，诸如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等的碱金属碳酸盐，诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等的碱金属醇盐，诸如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱金属氢氧化物，诸如氢化钾、氢化钠等的金属氢化物，诸如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，N，N-二甲基苯胺，4-二甲基氨基吡啶，1，8-氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7-等的胺等。相对于化合物(II-1)或化合物(II-2)，要使用的碱的量优选为1到5摩尔当量。反应温度一般为-50℃到200℃，优选-10℃到100℃。作为对反应不产生不利影响的溶剂，使用诸如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环等的醚类，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等的卤化烃类，诸如己烷、苯、甲苯等的烃类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺类，诸如二甲基亚砜等的亚砜类等。可以适当的比例在混合物中使用这些溶剂。
一般在水溶液中，在酸或碱的存在下实施步骤3。作为酸，例如，使用甲酸、盐酸、硫酸、乙酸、氢溴酸、三氟乙酸等。作为碱，例如，使用诸如碳酸钾、碳酸钠等的碱金属碳酸盐，诸如甲醇钠、乙醇钠等的碱金属醇盐，诸如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等的碱金属氢氧化物等。一般相对于化合物(I-1)过量地使用酸和碱。优选地，相对于化合物(I-1)要使用酸的量为2-100当量数，且相对于化合物(I-1)要使用的碱的量为1.2-5当量数。作为水溶剂，例如，使用一种或多种选自诸如甲醇、乙醇等的醇类，诸如四氢呋喃、二氧六环等的醚类，二甲基亚砜，丙酮等和水等的溶剂的混合溶剂等。当R38为叔-丁基时，除了在水溶液中的上述反应之外还可实施酸性分解。作为酸，例如，使用甲酸，盐酸，硫酸，乙酸，氢溴酸，三氟乙酸，甲磺酸，对甲苯磺胺等。在这种情况中，可以适当的比例混合溶剂。作为溶剂，例如，使用诸如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷等的卤化烃类等。一般相对于化合物(I-1)过量使用碱。优选地，相对于化合物(I-1)，要使用酸的量为2-100当量数。反应温度一般为-20-150℃，优选-10-100℃。
[制法2]
在膦类和偶氮二羧酸衍生物的存在下通过将由结构式(II-1)表示的醇(以后提及的合成法)和由结构式(III-3)表示的芳基醇或杂芳基醇反应，可获得由结构式(I-3)表示的醚化合物(步骤4)。通过脱脂作用可将该化合物转换为羧酸化合物(I-4)(步骤5)。作为起始化合物的化合物(III-3)，一般可通过已知的方法容易地合成。
Figure A20058003789000271
[其中R1，R2，R4和n如上述定义，R41为烷基或树脂，且Z2为芳基或杂芳基。]
一般在不对反应产生不利的影响的溶剂中，在膦类和偶氮二羧酸衍生物的存在下实施步骤4。作为膦类，例如，使用三苯基膦，三丁基膦等，和作为偶氮二羧酸衍生物，例如，使用偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙基酯、偶氮二羰基二哌嗪等。相对于化合物(II-1)，要使用的膦类和偶氮二羧酸衍生物的量优选为1-5摩尔当量。反应温度一般为-50℃-150℃，优选-10℃-100℃。作为不对反应产生不利影响的溶剂，使用诸如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环等的醚类，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等的卤化烃类，诸如己烷、苯、甲苯等的烃类，诸如N，N-二甲基甲酰胺等的酰胺类，诸如二甲基亚砜等的亚砜类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。
当R41为烷基时，通常以与步骤3相同的方式实施步骤5。当R41为树脂时，通常以与步骤3相同的方式实施步骤5，通常采用过量的含水或不含水三氟乙酸，其中可以适当的比例，以混合方式使用不对反应产生不利影响的溶剂。作为不对反应产生不利影响的溶剂，使用诸如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环等的醚类，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等的卤化烃类，诸如己烷、苯、甲苯等的烃类。反应温度一般为-20-150℃，优选-10℃-60℃。
在结构式(I)的化合物中，可生成其中Y部分的键合形式为酰胺结构的，结构式(I-6)和(I-8)的化合物，例如，通过以下方法(制法3，4)。
[制法3]
通过在缩合剂的存在下将由结构式(II-3)表示的伯胺和由结构式(III-4)表示的羧酸反应(以后提及的合成法)，或在碱的存在下与由结构式(III-5)表示的酰氯反应，可获得由结构式(I-5)表示的酰胺化合物(步骤6)。然后可通过脱脂作用将该化合物转变为羧酸化合物(I-6)(步骤7)。通常作为起始化合物的化合物(III-4)、化合物(III-5)可通过已知方法容易地合成。
Figure A20058003789000281
[其中R1，R2，R4，R38，n和Z1如上述定义。]
当使用羧酸化合物(III-4)时，通常在不对反应产生不利的影响的溶剂中，在缩合剂的存在下实施步骤6，该缩合剂激活羧酸。作为缩合剂，例如，可提及二环己基碳化二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)或其盐酸化物、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二羟基喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)、二乙基磷酰基氰化物、苯并三唑-1-基氧代三(吡咯烷合)膦根六氟代磷酸盐(PyBOP)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、氯甲酸异丁酯、二乙基乙酰氯、三甲基乙酰氯等。这些缩合剂可单独使用，或与其它加入剂，诸如N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)，羟基苯并三唑(HOBT)，3-羟基-4-氧-3，4-二氢-1，2，3-苯并1，2，3三嗪(HOOBT)，或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等结合使用。相对于化合物(II-3)，要使用的缩合剂和加入剂的量优选为1-5摩尔当量。反应温度一般为-30℃-80℃，优选-10℃-50℃。作为不对反应产生不利影响的溶剂，使用诸如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环等的醚类，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等的卤化烃类，诸如己烷、苯、甲苯等的烃类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等的酰胺类，诸如二甲基亚砜等的亚砜类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。当使用酰氯化合物(III-5)时，通常在不对反应产生不利的影响的溶剂中，在碱的存在下实施步骤6。作为碱，例如，使用诸如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯等的碱金属碳酸盐，诸如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等的碱金属醇盐，诸如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂等的碱金属氢氧化物，诸如氢化钾，氢化钠等的金属氢化物，诸如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，N，N-二甲基苯胺，4-二甲基氨基吡啶，1，8-重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯等的胺类等。相对于化合物(II-3)要使用的碱的量优选为1-5摩尔当量。反应温度一般为-50℃-100℃，优选-10℃-50℃。作为不对反应产生不利影响的溶剂，使用诸如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环等的醚类，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等的卤化烃类，诸如己烷、苯、甲苯等的烃类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-比咯烷酮等的酰胺类，诸如二甲基亚砜等亚砜类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。
根据与步骤3相似的方法实施步骤7。
[制法4]
在缩合剂的存在下通过将由结构式(II-4)表示的羧酸(以后提及的合成法)和由结构式(III-6)表示的胺反应，可获得由结构式(I-7)表示的酰胺化合物(步骤8)。随后，通过脱脂作用可将该化合物转化为羧酸化合物(I-8)(步骤9)。通常作为起始化合物的化合物(III-6)可通过已知方法容易地合成。
Figure A20058003789000301
[其中R1，R2，R4，R38，Z1如上述定义，和m为0-4的整数。]
可根据与步骤6相似的方法实施步骤8。
可根据步骤3的相似的方法实施步骤9。
在结构式(I)的化合物中，例如，可通过以下方法(制法5，6)制造其中Y部分的键合形式为-NH-的结构式(I-10)的化合物。
[制法5]
在碱的存在下通过将由结构式(II-3)表示的伯胺(以后提及的合成法)和具有由结构式(III-1)表示的离去基的化合物反应，可获得由结构式(I-9)表示的仲胺化合物(步骤10)。此外，通过脱脂作用可将本化合物转化为羧酸化合物(I-10)(步骤11)。通过可通过已知方法容易地合成作为起始化合物的化合物(III-1)。
Figure A20058003789000302
[其中R1，R2，R4，R38，n，Z1和X1如上述定义。]
可根据与步骤1相似的方法实施步骤10。
可根据与步骤3相似的方法实施步骤11。
[制法6]
在还原剂的存在下反应制法4中合成的由结构式(I-7)表示的酰胺化合物，可获得由结构式(I-9)表示的仲胺化合物(步骤12)。然后，通过脱脂作用将化合物转化为羧酸化合物(I-10)(步骤13)。
Figure A20058003789000311
[其中R1，R2，R3，R41，Z1，n和m如上述定义，以及n和m示出n＝m+1的关系。]
通常在不对反应产生不利的影响的溶剂中，在还原剂的存在下实施步骤12。作为还原剂，例如，在路易斯酸等的存在下使用硼烷-四氢呋喃络合物、硼烷-二甲硫络合物、二硼烷、四丁铵四硼氢化物、四硼氢化钠。相对于化合物(I-7)，要使用的还原剂的量优选为1-5摩尔当量。反应温度一般为-50℃-150℃，优选-10℃-100℃。作为不对反应产生不利影响的溶剂，使用诸如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环等的醚类，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等的卤化烃类，诸如己烷、苯、甲苯等的烃类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。
可根据与步骤5相似的方法实施步骤13。
在结构式(I)的化合物中，例如，通过以下方法(制法7-9)可制造结构式(I-12)的化合物，其中Y部分的键合形式为-NR42-(其中R42为烷基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基，杂芳烷基，每个任选地具有取代基)。
[制法7]
在碱的存在下将在制法5或6中合成的由结构式(I-9)表示的仲胺，与具有由结构式(III-7)表示的离去基的化合物反应，可获得由结构式(I-11)表示的叔胺化合物(步骤14)。任选地，在还原剂的存在下仲胺与由结构式(III-8)表示的酮化合物反应之后，可获得由结构式(I-11)表示的叔胺化合物(步骤15)。此外，通过脱脂作用本化合物可转化为羧酸化合物(I-12)(步骤16)。作为起始化合物的化合物(III-7)、化合物(III-8)通常可通过已知的方法容易地合成。
Figure A20058003789000321
[其中R1，R2，R3，R4，R41，R42，n，Z1和X2如上述定义，R43和R44相同或不同且每个独立地为氢原子，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基。]
可根据与步骤1相似的方法实施步骤14。
通常在不对反应产生不利的影响的溶剂中，在还原剂的存在下实施步骤15。作为还原剂，例如，可提及四硼氢化钠、氰基四硼氢化钠、三醋酸基四硼氢化钠等。反应温度一般为0℃-100℃。作为不对反应产生不利影响的溶剂，使用诸如四氢呋喃、二氧六环等的醚类，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等的卤化烃类，诸如甲醇、乙醇等醇类，诸如乙酰腈等腈类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。当必要时，可使用酸性催化剂，例如，乙酸，对-甲苯亚磺酸，三氟化硼二乙醚络合物等。
可根据与步骤5相似的方法实施步骤16。
[制法8]
在缩合剂的存在下以与制法3相同的方式反应由结构式(II-4)表示的羧酸(以后提及的合成法)和由结构式(III-9)表示的胺衍生物，可获得由结构式(I-13)表示的酰胺化合物(步骤17)。然后通过在还原剂的存在下反应酰胺化合物，可获得由结构式(I-15)表示的仲胺化合物(步骤19)。任选地，采用由结构式(II-3)表示的伯胺(以后提及的合成法)和由结构式(III-10)表示的羧酸衍生物与步骤17和19相同的方法实施还原反应、实施缩合反应，可获得由结构式(I-15)表示的羧酸表示的仲胺化合物(步骤18，步骤19)。然后通过在碱的存在下将本化合物和具有由结构式(I-11)表示的离去基的化合物反应，可获得由结构式(III-1)表示的叔胺化合物(步骤20)。最后，通过脱脂作用将化合物转化为羧酸化合物(I-12)(步骤21)。作为起始化合物的化合物(III-1)，(III-9)，(III-10)通常可通过已知的方法容易地合成。
Figure A20058003789000331
[其中R1，R2，R4，R41，R42，Z1，X1，n和m如上述定义，R45为烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基，且n和m示出n＝m+1的关系。]
可根据与步骤6相似的方法实施步骤17。
可根据与步骤6相似的方法实施步骤18。
可根据与步骤12相似的方法实施步骤19。
可根据与步骤1相似的方法实施步骤20。
可根据与步骤5相似的方法实施步骤21。
[制法9]
通过在碱的存在下反应由结构式(III-6)表示的具有氨基的化合物，可获得由结构式(III-11)表示的磺酰胺化合物(步骤22)。在膦类和偶氮二羧酸衍生物的存在下通过本化合物与由结构式(II-1)表示的醇(以后提及的合成法)反应，可获得由结构式(I-16)表示的磺酰胺化合物(步骤23)。此外，在碱的存在下通过将本化合物和由结构式(III-12)表示的具有硫醇基的化合物反应，可获得由结构式(I-9)表示的仲胺化合物(步骤24)。此外，采用本化合物和结构式(III-7)或结构式(III-8)通过与制法7相似的操作，可获得羧酸化合物(I-12)(步骤25到步骤27)。作为起始化合物的化合物(III-6)，(III-7)，(III-8)，(III-12)通常可通过已知的方法容易地合成。
[其中R1，R2，R4，R38，R42，R43，R44，Z1，X2和n如上述定义，且R46为烷基或芳基。]
在步骤22-步骤24中，通过参见非-专利文献[Tetrahedron Lett.，36，6373(1995)和Tetrahedron Lett.，33，5831(1997)]等中描述的方法由2-硝基苯磺酰化，Mitsunobu反应和二-2-硝基苯磺酰化可获得由结构式(I-9)表示的仲胺化合物。
通常采用2-硝基苯磺酰氯且根据与步骤1相似的方法可实施步骤22。可根据步骤4相似的方法实施步骤23。
通常采用苯硫醇基且根据与步骤1相似的方法实施步骤24。
可根据与步骤1相似的方法实施步骤25。
可根据与步骤15相似的方法实施步骤26。
可根据与步骤3相似的方法实施步骤27。
在结构式(I)的化合物中，例如，可通过以下方法(制法10)由结构式(I-15)表示的仲胺化合物制造Y部分的键合形式为-CONR42-(其中R42如上面定义)的结构式(I-18)的化合物，该仲胺化合物由制法8合成。
[制法10]
与制法3相同的方式，由结构式(III-4)表示的羧酸化合物在缩合剂的存在下或由结构式(III-5)表示的酰氯在碱的存在下，与制法8合成的由结构式(I-15)表示的仲胺反应，可获得由结构式(I-17)表示的酰胺化合物(步骤28)。通过脱脂作用本化合物可转化为羧酸化合物(I-18)(步骤29)。作为起始化合物的化合物(III-4)，化合物(III-5)通常可通过已知的方法容易地合成。
[其中R1，R2，R4，R38，R42，n和Z1如上述定义。]
可根据与步骤6相似的方法实施步骤28。
可根据与步骤3相似的方法实施步骤29。
在结构式(I)的化合物中，例如，通过以下方法(制法11)，由制法8合成的由结构式(I-15)表示的仲胺化合物可制造Y部分的键合形式为-NHCONR42-(其中R42如上述定义)的结构式(I-20)的化合物。
[制法11]
通过由结构式(I-15)表示的制法8合成的仲胺与由结构式(III-13)表示的异氰酸酯反应，可获得由结构式(I-19)表示的脲化合物(步骤30)。通过脱脂作用本化合物可转化为羧酸化合物(I-20)(步骤31)。作为起始化合物的化合物(III-13)通常可通过已知的方法容易地合成。
[其中R1，R2，R4，R38，R42，n和Z1如上述定义。]
通常在不对反应产生不利的影响的溶剂中实施步骤30。相对于化合物(I-15)，要使用的异氰酸酯(III-13)的量优选为1-5摩尔当量。反应温度一般为-30℃-100℃，优选-10℃-50℃。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环等的醚类，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等的卤化烃类，诸如己烷，苯，甲苯等的烃类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。
可根据与步骤3相似的方法实施步骤31。
在结构式(I)的化合物中，由制法1-12，以及，例如以下的方法(制法12-14)可制造结构式(I-23)、结构式(I-26)和结构式(I-30)的化合物，其中Z为芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基，其中芳基或杂芳基在它的环上具有芳基或杂芳基。
[制法12]
在金属催化剂的存在下通过将其中Z为芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基的结构式(I)的化合物与由结构式(III-14)表示的硼化合物或由结构式(III-15)表示的锡化合物反应，其中芳基或杂芳基在环上具有诸如卤原子，三氟代甲基磺酰氧基等[由结构式(I-21)表示]的离去基，可获得引入了芳基或杂芳基的由结构式(I-22)表示的化合物(步骤32)。通过脱脂作用本化合物可转化为羧酸化合物(I-23)(步骤33)。作为起始化合物的化合物(III-14)，(III-15)通常可通过已知的方法容易地合成。
Figure A20058003789000371
[其中R1，R2，R3，R4，R38，n和Y如上述定义，Z3为芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基，X3为卤原子或三氟代甲基磺酰氧基，R47为芳基或杂芳基，R48为氢原子或烷基，或两种R48形式的结合，邻位亚苯基，乙烯基，1，1，2，2-四甲基乙烯基，或1，3-丙烯基，且R49为烷基。]
通常在不对反应产生不利的影响的溶剂中在金属催化剂的存在下实施步骤32。在这种情况中，可加入碱。作为金属催化剂，例如，可提及零-价钯，二价钯，零-价镍等。作为零-价钯催化剂，例如，可提及四(三苯基膦)钯，三(联苄基亚基丙酮)二钯等；作为二价钯催化剂，例如，可提及乙酸钯，二氯双(三苯基膦)钯等；且作为零-价镍催化剂，例如，可提及1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁镍等。也可加入单原子螯合配体，诸如三苯基膦，三(邻-甲苯基)膦等，双配位基配体，诸如二苯基膦基丙烷，二苯基膦基丁烷等。作为碱，例如，可提及诸如碳酸氢钠等的碱金属碳酸氢盐，诸如碳酸钠、碳酸钾等的碱金属碳酸盐，诸如三磷酸化钾盐等的碱金属磷酸盐等。然而，对于与R47-Sn(R49)3(III-15)的反应，碱的使用不是必需的。例如，相对于化合物(I-21)，要使用金属催化剂的量为0.01-1摩尔当量，优选0.05-0.5摩尔当量。相对于化合物(I-21)，要使用碱的量，例如，1-20摩尔当量，优选1-10摩尔当量。反应温度一般为0℃到溶剂回流温度。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如四氢呋喃，二氧六环等醚类，诸如苯，甲苯等芳香烃类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，诸如甲醇，乙醇等醇，水等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。与R47-Sn(R49)3(III-15)的反应优选在非-含水溶剂中实施。相对于化合物(I-21)，要使用的R47-B(OR48)3(III-14)或R47-Sn(R49)3(III-15)的量，例如，为1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量。
可根据与步骤3相似的方法实施步骤33。
[制法13]
采用膦类和偶氮二羧酸衍生物通过使由结构式(I-1)表示的醇(以后提及的合成法)和由结构式(III-16)表示的芳基醇或在Z上具有硼酸酯基的杂芳基醇反应，可获得由结构式(I-24)表示的醚化合物(步骤34)。然后，在金属催化剂的存在下通过将本化合物和由结构式(III-17)表示的具有离去基的化合物发应，可获得引入了芳基或杂芳基的由结构式(I-25)表示的化合物(步骤35)。通过脱脂作用本化合物可转化为羧酸化合物(I-26)(步骤36)。
作为起始化合物的化合物(III-16)，(III-17)通常可通过已知的方法容易地合成。
Figure A20058003789000381
[其中R1，R2，R4，R38和n如上述定义，Z4为芳基或杂芳基，X4为卤原子或三氟代甲基磺酰氧基，且R50为芳基或杂芳基。]
可根据步骤4相似的方法实施步骤34。
可根据步骤32相似的方法实施步骤35。
可根据步骤3相似的方法实施步骤36。
[制法14]
在金属催化剂的存在下，将在制法9合成的由结构式(I-16)表示的化合物的上Z1具有卤原子的化合物[由结构式(I-27)表示]，与由结构式(III-14)表示的硼酸化合物反应，可获得引入了芳基或杂芳基的由结构式(I-28)表示的化合物(步骤37)。此外，在碱的存在下将本化合物和由结构式(III-12)表示的具有硫醇基的化合物反应，可获得由结构式(I-29)表示的仲胺化合物(步骤38)。此外，通过脱脂作用本化合物可转化为羧酸化合物(I-30)(步骤39)。作为起始化合物的化合物(III-12)，(III-14)通常可通过已知的方法容易地合成。
[其中R1，R2，R4，R38，R46，R47，R48和n如上述定义，Z5为芳基或杂芳基，且X5为卤原子或三氟代甲基磺酰氧基。]
可根据与步骤32相似的方法实施步骤37。
可根据与步骤24相似的方法实施步骤38。
可根据与步骤3相似的方法实施步骤39。
在结构式(I)的化合物中，通过制法1-12以及例如下面的方法(制法15)中所示的方法可制造其中Z为芳基，杂芳基，芳烷基或杂芳烷基的结构式(I-32)的化合物，其中芳基或杂芳基在环上具有氨基。
[制法15]
在金属催化剂和碱的存在下将由结构式(I-21)表示的具有离去基的化合物与由结构式(III-18)表示的胺化合物反应，可获得引入了氨基的由结构式(I-31)表示的化合物(步骤40)。通过脱脂作用本化合物可转化为羧酸化合物(I-32)(步骤41)。作为起始化合物的化合物(III-18)通常可通过已知的方法合成。
Figure A20058003789000392
[其中R1，R2，R4，R38，n，Y，Z3和X3如上述定义，R51和R52相同或不同且每个独立地为氢原子，烷基，环烷基，或R51和R52彼此键合以形成任选地具有碳原子和杂原子的杂环。]
在步骤40中，通过参见非-专利文献[J.Org.Chem.，65，1158(2000)]等中描述的方法由胺化反应可获得由结构式(I-31)表示的胺化合物。通常，在金属催化剂、金属配体和碱的存在下在不对反应产生不利的影响的溶剂中实施反应。作为金属催化剂，例如，可提及三(联苄基亚基丙酮)二钯，乙酸钯等。作为金属配体，例如，可提及2-(二-叔-丁基膦基)联苯基等。作为碱，例如，可提及碳酸铯，磷酸三钾，四丁醇化钠等。相对于化合物(I-21)，例如，要使用的金属催化剂的量为0.01-1摩尔当量，优选0.05-0.5摩尔当量。相对于化合物(I-21)，要使用的碱的量，例如，1-5摩尔当量，优选1-2摩尔当量。反应温度一般为0℃到溶剂的回流温度。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如四氢呋喃、二氧六环等醚类，诸如苯、甲苯等芳香烃类，诸如甲醇，乙醇等醇等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。相对于化合物(I-21)，要使用的R51(R52)NH(III-18)的量，例如，为1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量。
可根据与步骤3相似的方法实施步骤41。
在结构式(I)的化合物中，通过制法1-12中所示的方法以及下面的方法(制法16)制造Z为芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的结构式(I-34)化合物，其中芳基或杂芳基在环上具有炔基。
[制法16]
在金属催化剂和碱的存在下，将由结构式(I-21)表示的具有离去基的化合物和由结构式(III-19)表示的化合物反应，可获得引入了炔基的由结构式(I-33)表示的化合物(步骤42)。通过脱脂作用本化合物可转化为羧酸化合物(I-34)(步骤43)。作为起始化合物的化合物(III-19)通常可通过已知的方法容易地合成。
Figure A20058003789000401
[其中R1，R2，R4，R38，n，Y，Z3和X3如上述定义，且R53为芳基或杂芳基。]
在步骤42中，通过参见非-专利文献[Comprehensive Organic Synthesis，Pergamon Press，New York，3，521(1991)]等中描述的方法由炔基化反应可获得引入了炔基的由结构式(I-33)表示的化合物。通常，在金属催化剂和碱的存在下，在不对反应产生不利的影响的溶剂中实施反应。作为金属催化剂，例如，可提及二氯双(三苯基膦)钯等。作为碱，例如，可提及三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等。作为加入剂，优选加入催化剂量的碘化酮(I)。相对于化合物(I-21)，要使用的金属催化剂的量，例如，为0.01-1摩尔当量，优选0.05-0.5摩尔当量。相对于化合物(I-21)，要使用的碱的量，例如，为1-50摩尔当量，优选10-20摩尔当量。反应温度一般为0℃到溶剂的回流温度。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如四氢呋喃、二氧六环等的醚类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。相对于化合物(I-21)，例如，要使用的炔基化合物(III-19)的量为1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量。
可根据与步骤3相似的方法实施步骤43。
在结构式(I)的化合物中，通过制法5-11所示的方法以及通过例如，下面的方法(制法17，18)制造结构式(I-38)和结构式(I-41)的化合物，其中Z为噻唑基或吡唑基，且Y为氮原子。
[制法17]
通过将制法8[由结构式(I-35)表示]合成的由结构式(II-3)表示的伯胺化合物或由结构式(I-15)表示的仲胺化合物与由结构式(III-20)表示的β-酮基羧酸或由结构式(III-21)表示的β-酮基酯反应，可获得由结构式(I-36)表示的β-酮基酰胺化合物(步骤44)。此外，在碱的存在下，通过将本化合物和由结构式(III-22)表示的具有酰肼基化合物反应，以给出腙化合物，且通过采用合适的脱水剂，或借助酰胺化合物采用合适的硫化剂通过脱-氢硫化反应在反应体系中可获得其中Z为吡唑环的由结构式(I-37)表示的化合物(步骤45)。通过脱脂作用本化合物可转化为羧酸化合物(I-38)(步骤46)。为起始化合物的化合物(III-20)，(III-21)，(III-22)通常可通过已知的方法容易地合成。
[其中R1，R2，R4，R38和n如上述定义，A为氢原子或R42(其中R42如上述定义)，R44为烷基或芳基，R55为烷基，R56为烷基或芳基。]
当将双烯酮用作反应剂时，在不对反应产生不利的影响的溶剂中实施步骤44。反应温度一般为0℃到室温。作为不对反应产生不利影响的溶剂，使用诸如四氢呋喃、二氧六环等的醚类，诸如苯、甲苯等芳香烃类，诸如N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。当将β-酮基羧酸用作反应剂时，与步骤6相同的方式实施步骤44。当β-酮基酯用作反应剂时，在不对反应产生不利的影响的溶剂中实施步骤44。反应温度一般为0℃到溶剂的回流温度。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如四氢呋喃、二氧六环等醚类，诸如苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。
通常在不对反应产生不利的影响的溶剂中实施步骤45的腙化步骤。在这种情况中，酸或碱催化剂可共存。作为酸催化剂，例如，使用乙酸、盐酸、对-甲苯亚磺酸等。作为碱催化剂，例如，使用甲醇钠、哌啶等。反应温度一般为0℃到溶剂的回流温度。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如四氢呋喃、二氧六环等醚类，诸如苯、甲苯等芳香烃类，诸如甲醇、乙醇等醇等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。通常在不对反应产生不利的影响的溶剂中，在合适的脱水剂的存在下实施随后的环化步骤。作为脱水剂，例如，使用三氯氧化磷等。相对于化合物(I-36)，要使用的脱水剂的量优选1到2当量数。反应温度一般为0℃到溶剂的回流温度。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如四氢呋喃、二氧六环等醚类，诸如苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。当使用硫化剂(sulphating agent)时，通常在不对反应产生不利的影响的溶剂中在碱的存在下实施反应。作为硫化剂(sulphating agent)，例如，使用五硫化二磷、Lawesson’s反应物等。相对于化合物(I-36)，要使用硫化剂的量优选1到2当量数。作为碱，例如，使用诸如碳酸钾、碳酸钠等碱金属碳酸盐，诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐，诸如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等碱金属氢氧化物，诸如氢化钾、氢化钠等金属氢化物，诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯等胺等。相对于化合物(I-36)，要使用的碱的量优选1-5摩尔当量。通常在0℃到溶剂的回流温度下实施反应。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如四氢呋喃、二氧六环等醚类，诸如苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。
可根据与步骤3相似的方法实施步骤46。
[制法18]
将制法8合成的由结构式(I-15)表示的仲胺化合物转化为由结构式(I-39)(步骤47)表示的硫脲化合物，且该化合物与由结构式(III-23)表示的α-卤代酮反应以得出由结构式(I-40)表示的噻唑化合物(步骤48)。通过脱脂作用该化合物可转化为羧酸化合物(I-41)(步骤49)。作为起始化合物的化合物(III-23)通常可通过已知的方法容易地合成。
Figure A20058003789000431
[其中R1，R2，R4，R41，R42和n如上述定义，R57为烷基，卤代烷基，芳基，杂芳基，X6为卤原子且Fmoc为9H-芴-9-基甲氧基羰基。]
在步骤47中，通过与9H-芴-9-基甲氧基羰基-异硫氰酸盐(Fmoc-NCS)反应，获得9H-芴-9-基甲氧基羰基-酰脲衍生物，且用碱处理得到由结构式(I-39)表示的硫脲化合物。通常在不对反应产生不利影响的溶剂中实施与Fmoc-NCS的反应。相对于化合物(I-15)，要使用的Fmoc-NCS量优选为1-5摩尔当量。反应温度一般为-30℃-100℃，优选-10℃-50℃。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等卤化烃类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，诸如己烷、苯、甲苯等烃类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。通常在不对反应产生不利影响溶剂中实施随后的碱处理步骤。作为碱，例如，使用诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶、1，8-重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯等的胺等。相对于较早获得的9H-芴-9-基甲氧基羰基脲基衍生物，要使用的碱量优选为1-5摩尔当量。反应温度一般为-30℃-100℃，优选-10℃-50℃。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等卤化烃类，诸如己烷、苯、甲苯等烃类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，诸如二甲基亚砜等亚砜类，诸如甲醇、乙醇等醇等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。
通常在不对反应产生不利的影响的溶剂中实施步骤48。相对于化合物(I-39)要使用的α-卤代酮(III-23)的量优选为1-5摩尔当量。反应温度一般为-30℃-200℃，优选0℃-150℃。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如四氢呋喃、二氧六环等醚类，诸如苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇等醇等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。
可根据与步骤5相似的方法实施步骤49。
下面示出起始化合物的代表性制法。
可制造在上述制法中使用的由结构式(II-1)，(II-2)，(II-3)，(II-4)表示的化合物，例如，通过在起始化合物制法2到5中示出的方法，和采用下面示出(通过起始化合物制法1获得)的结构式(VI-1)或具有硫醇基的结构式(VI-1)作为原材料。
[起始化合物制法1]
通过将二硫代氨基甲酸酯(IV)和由结构式(V-1)或(V-2)表示的结构中具有酯基的α-卤代酮化合物反应，可获得由结构式(VI-1)或(VI-2)表示的噻唑化合物(步骤50)。作为起始化合物的化合物(IV)，(V-1)和(V-2)通常可通过已知的方法容易地合成。
Figure A20058003789000451
[其中R4和m如上述定义，R58为烷基且X7，为卤原子。]
通常在加热下，在不起不利反应的溶剂中实施步骤50。相对于α-卤代酮(V-1)或(V-2)，要使用的二硫代氨基甲酸酯(IV)的量优选1-5摩尔当量。反应温度一般为-30℃-200℃，优选0℃-150℃。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如四氢呋喃、二氧六环等醚类，诸如苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，诸如甲醇、乙醇、异丙醇等醇等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。
[起始化合物制法2]
通过，例如，随后的两种方法，结构式(II-4)表示的羧酸化合物可由结构式(VI-3)表示的通过上述起始化合物的制法1合成的噻唑化合物生成。第一种方法(步骤52)包括在碱的存在下反应由结构式(VII)表示的α-卤代酯化合物以获得由结构式(II-5)表示的二酯化合物(步骤51)，且通过单脱酯化作用将该化合物转化为单羧酸化合物(II-4)。第二种方法(步骤54)包括脱酯化由结构式(VI-3)表示的噻唑化合物以得到羧酸化合物(VI-4)(步骤53)，在碱的存在下反应由结构式(VII)表示的α-卤代酯化合物以将化合物转化为羧酸化合物(II-4)(步骤54)。作为起始化合物的α-卤代酯化合物(VII)通常可通过已知的方法容易地合成。
Figure A20058003789000461
[其中R1，R2，R4，R38，R58，X2和m如上述定义。]
通常在不对反应产生不利影响的溶剂中在碱的存在下，实施步骤51。作为碱，例如，使用诸如碳酸钾、碳酸钠等碱金属碳酸盐，诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属醇盐，诸如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等碱金属氢氧化物，诸如氢化钾、氢化钠等金属氢化物，诸如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、哌啶、吡咯烷、N-甲基吗啉、吡啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯等胺等。相对于化合物(VI-3)，要使用的碱的量优选1-5摩尔当量。相对于化合物(VI-3)要使用的α-卤代酯(VII)的量优选为1-3个摩尔当量。反应温度一般为-50℃-200℃，优选-10℃-100℃。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如二乙醚、四氢呋喃、二氧六环等醚类，诸如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等卤化烃类，诸如己烷、苯、甲苯等烃类，诸如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，诸如二甲基亚砜等亚砜类，诸如甲醇、乙醇等醇，水等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。
通常在水溶液中在碱的存在下，实施步骤52。作为碱，例如，使用诸如碳酸钾，碳酸钠等碱金属碳酸盐，诸如甲醇钠，乙醇钠等碱金属醇盐，诸如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂等碱金属氢氧化物等。相对于化合物(II-5)，通常要使用的碱量为过量，优选1-5当量数。作为含水溶剂，例如，使用一种或多种选自诸如甲醇，乙醇等醇，诸如四氢呋喃，二氧六环等醚类，二甲基亚砜，丙酮等和水等的混合溶剂。反应温度一般为-20℃-150℃，优选-10℃-100℃。
可根据与步骤52相似的方法实施步骤53。
可根据与步骤51相似的方法实施步骤54。
[起始化合物制法3]
在还原剂的存在下，通过反应上述起始化合物制法2合成的由结构式(II-4)表示的羧酸化合物，可制造由结构式(II-1)表示的醇化合物(步骤55)。
Figure A20058003789000471
[其中R1，R2，R4，R38，n和m如上述定义，且n和m示出n＝m+1的关系。]
可根据与步骤12相似的方法实施步骤55。
[起始化合物制法4]
通过磺酰化或卤化上述起始化合物制法3中合成的由结构式(II-1)表示的醇化合物可制造由结构式(II-2)表示的具有离去基的化合物(步骤56)。
Figure A20058003789000472
[其中R1，R2，R4，R38，X2和n如上述定义。]
在步骤56中，通常在不对反应产生不利影响的溶剂中，在碱的存在下反应诸如甲烷磺酰氯，对-甲苯磺酰氯，三氟代甲烷磺酰氯等化合物，可获得磺酸酯。作为碱，例如，使用诸如碳酸钾，碳酸钠等碱金属碳酸盐，诸如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等碱金属醇盐，诸如氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂等碱金属氢氧化物，诸如氢化钾，氢化钠等金属氢化物，诸如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，N-甲基吗啉，吡啶，N，N-二甲基苯胺，4-二甲基氨基吡啶，1，8-重氮双环[5.4.0]十一碳-7-烯等胺等。相对于化合物(II-1)要使用的磺酰氯的量优选1-5摩尔当量。相对于化合物(II-1)，要使用的碱的量优选1-5摩尔当量。反应温度一般为-50℃-200℃，优选-30℃-80℃。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如二乙醚，四氢呋喃，二氧六环等醚类，诸如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷等卤化烃类，诸如己烷，苯，甲苯等烃类，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类等。可以适当的比例，以混合方式使用这些溶剂。采用各种卤化剂将这样获得的磺酸酯转化为卤代化合物。对于氯化，例如，反应氯化锂，吡啶盐酸化物等，且对于溴化，例如，在不对反应产生不利影响的溶剂中反应氢溴酸，溴化钠，溴化钙等以得出相应的卤代化合物。作为不对反应产生不利影响的溶剂，使用诸如甲醇，乙醇等醇，诸如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，诸如二甲基亚砜等亚砜类等。
[起始化合物制法5]
可由结构式(II-1)表示的醇化合物制造由结构式(II-3)表示的伯胺化合物，该醇化合物可由上述起始化合物制法3合成。有许多将醇化合物转化为伯胺化合物的方法，例如，可参见非-专利文献[Comprehensive Organic Transformation，VCHPublishers，Inc.1989]中描述的方法。例如，可将醇化合物的羟基，例如，磺酰化或卤化以得到具有离去基的化合物，例如，与邻苯二甲胺钾盐、六甲基四胺、叠氮化钠、二甲酰亚胺钠、二-叔-丁基亚胺二羧酸等反应以得到引入了氮原子的化合物。然后通过适当地实施水解，还原等将化合物转化为伯胺化合物。在下述中，示出了经制法4中合成的结构式(II-2)，结构式(II-3)表示的伯胺化合物的制法的一个实例。通过将具有离去基并由结构式(II-2)表示的制法4中合成的化合物与邻苯二甲胺钾盐反应，可获得引入了氮原子的化合物(II-7)(步骤57)。随后，去保护化合物以得到伯胺化合物(II-3)(步骤58)。
Figure A20058003789000481
[其中R1，R2，R4，R38，X2和n如上述定义。]
通常在不对反应产生不利影响的溶剂中且采用邻苯二甲胺钾盐实施步骤57。相对于化合物(II-6)，要使用邻苯二甲胺钾盐的量优选1-5摩尔当量。反应温度一般为0℃-120℃。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，诸如二甲基亚砜等亚砜类等。
通常在不对反应产生不利影响的溶剂中，采用诸如肼单水合物，甲基肼，苯基肼等肼化合物实施步骤58。相对于化合物(II-7)，要使用的肼化合物的量优选1-5摩尔当量。反应温度一般为0℃-120℃。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如甲醇，乙醇等醇等。
在结构式(II-3)表示的伯胺化合物中，也可通过上述起始化合物制法5制造由结构式(II-8)表示的伯胺化合物，以及，例如，通过下述方法。
[起始化合物制法6]
通过使结构式(V-3)表示的结构中具有离去基的酮化合物与邻苯二甲胺钾盐反应，可获得引入了氮原子的由结构式(VI-5)表示的化合物(步骤59)。随后，对化合物进行溴化反应以得到由结构式(VI-6)表示的α-溴代酮化合物(步骤60)。此外，通过将该化合物与由(IV)表示的二硫代氨基甲酸酯反应，可获得由结构式(VI-7)表示的噻唑化合物(步骤61)。此外，通过将该化合物与由结构式(VII)表示的α-卤代酯化合物在碱的存在下反应，可获得由结构式(II-7)表示的酯化合物(步骤62)，其被去保护以得到伯胺化合物(II-8)(步骤63)。作为起始化合物的化合物(IV)，(V-3)或(VII)通常可通过已知的方法容易地合成。
[其中R1，R2，R38，n和X2如上述定义。]
可根据与步骤57相似的方法实施步骤59。
通常在不对反应产生不利的影响的溶剂中采用合适的溴化剂实施步骤60。作为溴化剂，可提及溴，溴化吡啶，过溴化物，苄基三甲基铵三溴化物，苯基三甲基铵三溴化物等。相对于化合物(IV-5)，要使用溴化剂的量优选1-5摩尔当量。反应温度一般为0℃-120℃。作为不对反应产生不利的影响的溶剂，使用诸如四氢呋喃，二氧六环等醚类，诸如甲醇，乙醇等醇，乙酸等。
可根据与步骤50相似的方法实施步骤61。
可根据与步骤51相似的方法实施步骤62。
可根据与步骤58相似的方法实施步骤63。
在任何纯度下可通过合适地采用已知的分离和纯化方式，例如，浓缩，提取，色层分离法，再沉淀，重结晶等将这样制造的含有本发明结构式(I)的噻唑环羧酸衍生物回收。
如果必要，通过用诸如盐酸，氢溴酸等无机酸，诸如三氟乙酸，乙酸，甲磺酸，苯磺酸等有机酸，诸如钠，钾，钙等碱金属，诸如二环己基胺等有机碱，诸如赖氨酸，精氨酸等氨基酸处理，将这样获得的结构式(I)的化合物转化为其盐。
作为高脂血症的预防和/或治疗的药剂，本发明的结构式(I)的化合物是有效的，其对于动脉硬化病，尤其是冠状动脉硬化的预防是有效的且高安全的。
当将本发明的化合物(I)或其酸性加入盐用作上述药物制剂时，可直接或通过适当地与药理学可接受载体，辅药，稀释剂等混合以粉末，粒，片，胶囊，喷射等形式口服或注射给药。上述的制备含有有效量化合物(I)或其药理学可接受的盐。
化合物(I)或其药理学可接受的盐的剂量依赖给药途径，目标疾病，症状，体重和病人年龄改变，但是可根据给药目的适当地确定要使用的化合物。通常，对成年人口服给药为0.01-1000mg/kg体重/天，优选0.05-500mg/kg体重/天，优选给药一天一次或一天几次。
可同时与其它抗高脂血症剂等，或以交错的方式给药本发明的化合物(I)。作为抗高脂血症剂，可提及为胆固醇合酶抑制剂，角鲨烯合酶抑制剂，具有降低甘油三酯功效的fibrate化合物等的抑制素化合物。当与多种药剂结合使用本发明的化合物时，可根据给药目的，给药对象的年龄和体重，症状，给药时间，剂量形式，给药方法，组合物等适当地确定其混合比率。
实施例
通过参见不作为限制性的实施例，下面将详细描述本发明。
采用四甲基硅烷(TMS)作为内标，通过相应的德尔塔(δ)值的百万分之几(ppm)表示1H-NMR化学位移。以赫兹(Hz)示出耦合常数，以及通过s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，dd(两个双峰)，td(三个双峰)，brs(宽单峰)等表示明显峰裂数。采用由Fuji-Silysia Chemical Ltd.生产的硅胶实施柱色层分离法。
[实施例1]
(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯
Figure A20058003789000511
将二硫代氨基甲酸的铵盐(102g)溶解在乙醇(700mL)中，且在冰浴下30分钟内滴加4-氯-3-氧丁酸乙酯(152g)的乙醇(200mL)溶液。温度逐渐升高，且将该混合物在回流加热2小时。反应溶液在减压下浓缩，向其加入水(1L)，且通过过滤收集沉淀的固体。将该固体溶解在乙酸乙酯(4L)中，且将该混合物用水(2L)洗且用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。向获得的固体中加入二乙醚(500mL)，且通过悬浮洗涤固体且通过过滤收集以得出标题化合物(165g)，其为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，3.59(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)6.46(1H，s).
[实施例2]
2-{[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000512
将实施例1中合成的(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(88.6g)和2-溴代-2-甲基丙酸叔-丁基酯(105.3g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(700mL)中，加入碳酸钾(66.3g)，且将该混合物在室温下搅拌8小时。将水(1L)加到反应混合物中，且用乙酸乙酯(1L)萃取该混合物。用饱和的盐水洗该有机层，其用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(150g)，其为浅褐色油状物。在下一步骤中使用该化合物而不用特殊纯化。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.27(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44(9H，s)，1.57(6H，s)，3.83(2Hs)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，7.27(1H，s)。
[实施例3]
{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸
Figure A20058003789000521
将实施例2中合成的2-{[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(150g)溶解在甲醇(700mL)中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(448mL)，且搅拌该混合物3小时。在减压下浓缩反应溶液，加入10％柠檬酸水溶液(1L)，且用乙酸乙酯(1L)萃取该混合物。有机层用水(500mL)洗三次且用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(123g)，其为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.59(6H，s)，3.86(2H，s)，7.22(1H，s).
[实施例4]
2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000522
在冰冷却下将实施例3中合成的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸(127g)加入到1M-硼烷/四氢呋喃络合物(800mL)中，且在室温下搅拌该混合物8小时。冰冷却该反应混合物，滴加甲醇(400mL)。在暖到室温之后，搅拌该混合物1小时。然后，加入饱和的氯化铵水溶液(300mL)，且在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，倾入水中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和食盐水洗该有机层且用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残留物以得到标题化合物(110g)，其为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.59(6H，s)，2.98(2H，t，J＝5.7Hz)，3.04-3.10(1H，m)，3.92-3.97(2H，m)，7.02(1H，s).
[实施例5]
2-甲基-2-[(4-{2-[(甲磺酰)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000523
将实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(98g)和三乙胺(50mL)溶解在二氯甲烷(800mL)中，在冰冷却下滴加甲烷磺酰氯(38.8g)，且0℃下搅拌该混合物2小时。水加入到反应混合物中，且分离该有机层。用饱和的盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥，且蒸发溶剂。于是定量获得了标题化合物的褐色油状粗品并直接用于下一步骤时。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.58(6H，s)，2.95(3H，s)，3.20(2H，t，J＝6.5Hz)，4.56(2H，t，J＝6.5Hz)，7.14(1H，s).
[实施例6]
2-甲基-2-{[4-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000531
将实施例5中合成的2-甲基-2-[(4-{2-[(甲磺酰)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯(123g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(800mL)中，向其加入邻苯二甲酰亚胺钾盐(59.7g)且在85℃下搅拌该混合物2小时。加入水到反应混合物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残留物以得到标题化合物(136g)，其为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.55(6H，s)，3.17(2H，t，J＝7.3Hz)，4.56(2H，t，J＝7.3Hz)，7.07(1H，s)，7.69-7.72(2H，m)，7.81-7.84(2H，m).
[实施例7]
2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000532
将实施例6中合成的2-甲基-2-{[4-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯(136g)溶解在乙醇(800mL)中，加入肼单水合物(47.2g)，且回流该混合物4小时。从反应混合物中滤出白色沉淀，且在减压下浓缩滤液。向其加入水，且用二氯乙烷萃取该混合物。用饱和的盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(77.6g)，其为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.58(6H，s)，2.89(2H，t，J＝6.6Hz)，3.06(2H，t，J＝6.6Hz)，7.03(1H，s).
[实施例8]
2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯
Figure A20058003789000541
采用3-溴代-2-氧丙酸作为原材料并通过与实施例1和实施例2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(9H，s)，1.61(6H，s)，4.40(2H，q，J＝7.5Hz)，8.21(1H，s).
[实施例9]
2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-羧酸
采用实施例8中合成的2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯作为原材料且通过与实施例2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.64(6H，s)，8.26(1H，s).
[实施例10]
2-{[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000543
采用实施例9中合成的2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-羧酸作为原材料且通过与实施例3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.58(6H，s)，4.75(2H，s)，7.26(1H，s).
[实施例11]
2-甲基-2-[(4-{[(甲磺酰)氧代]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000544
采用实施例10合成的2-{[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.60(6H，s)，3.04(3H，s)，5.30(2H，s)，7.46(1H，s).
[实施例12]
2-甲基-2-{[4-(苯二甲酰亚氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000551
采用实施例11中合成的2-甲基-2-[(4-{[(甲磺酰)氧代]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例5相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.38(9H，s)，1.56(6H，s)，4.99(2H，s)，7.18(1H，s)，7.71-7.75(2H，m)，7.85-7.89(2H，m).
[实施例13]
2-{[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000552
采用实施例12中合成的2-甲基-2-{[4-(苯二甲酰亚氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例6相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.59(6H，s)，3.95(2H，s)，7.13(1H，s).
[实施例14]
2-{[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000553
采用4-溴代-3-氧戊酸乙酯作为原材料，且与实施例1和实施例2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.23(3H，t，J＝7.3Hz)，1.44(9H，s)，1.53(6H，s)，2.38(3H，s)，3.72(2H，s)，4.13(2H，q，J＝7.3Hz).
[实施例15]
{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}乙酸
Figure A20058003789000561
采用实施例14中合成的2-{[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.56(6H，s)，2.38(3H，s)，3.75(2H，s).
[实施例16]
2-{[4-(2-羟乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000562
采用实施例15中合成的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-5-甲基-1，3-噻唑-4-基}乙酸作为原材料，且通过与实施例3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.55(6H，s)，2.35(3H，s)，2.84(2H，t，J＝5.6Hz)，3.41-3.47(1H，m)，3.90-3.97(2H，m).
[实施例17]
2-甲基-2-[(5-甲基-4-{2-[(甲磺酰)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000563
采用实施例16中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料，且通过与实施例4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(9H，s)，1.55(6H，s)，2.39(3H，s)，2.93(3H，s)，3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，4.53(2H，t，J＝6.6Hz).
[实施例18]
2-甲基-2-{[5-甲基-4-(苯二甲酰亚氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000571
采用实施例17中合成的2-甲基-2-[(5-甲基-4-{2-[(甲磺酰)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯作为原材料，且通过与实施例5相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(9H，s)，1.50(6H，s)，2.34(3H，s)，3.05(2H，t，J＝7.5Hz)，4.00(2H，t，J＝7.5Hz)，7.68-7.72(2H，m)，7.79-7.84(2H，m).
[实施例19]
2-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000572
采用实施例18中合成的2-甲基-2-{[5-甲基-4-(苯二甲酰亚氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯作为原材料，且通过与实施例6相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(9H，s)，1.55(6H，s)，2.37(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.6Hz)，3.04(2H，t，J＝6.6Hz).
[实施例20]
{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}乙酸
Figure A20058003789000573
将商业上可获得的(2-巯基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酸(15g)溶解在甲醇(360mL)和1N氢氧化钠水溶液(174mL)中，加入2-溴代-2-甲基丙酸叔-丁基酯(19.4g)，且在60℃下搅拌该混合物6小时。浓缩反应混合物，将该残留物溶解在水中，且用10％柠檬酸水溶液酸化该混合物。通过过滤收集沉淀的固体，且在减压下干燥以得到标题化合物(25g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.56(6H，s)，2.37(3H，s)，3.77(2H，s).
[实施例21]
2-{[5-(2-羟乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
采用实施例20中合成的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基}乙酸作为原材料且通过与实施例3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.56(6H，s)，2.37(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.3Hz)，3.79-3.84(2H，m).
[实施例22]
2-甲基-2-[(4-甲基-5-{2-[(甲磺酰)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000582
采用实施例21中合成的2-{[5-(2-羟乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(9H，s)，1.56(6H，s)，2.38(3H，s)，2.98(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，4.34(2H，t，J＝6.6Hz).
[实施例23]
2-甲基-2-{[4-甲基-5-(苯二甲酰亚氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000583
采用实施例22中合成的2-甲基-2-[(4-甲基-5-{2-[(甲磺酰)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例5相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.52(6H，s)，2.35(3H，s)，3.12(2H，t，J＝7.5Hz)，3.89(2H，t，J＝7.5Hz)，7.71-7.75(2H，m)，7.82-7.85(2H，m).
[实施例24]
2-{[5-(2-氨基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000591
采用实施例23中合成的2-甲基-2-{[4-甲基-5-(苯二甲酰亚氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例6相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.56(6H，s)，2.36(3H，s)，2.82-2.87(2H，m)，2.91-2.97(2H，m).
[实施例25]
2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯
采用2-氯-3-氧代丁酸乙酯作为原材料且与实施例1和实施例2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.35(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44(9H，s)，1.64(6H，s)，2.68(3H，s)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz).
[实施例26]
2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸
Figure A20058003789000593
采用实施例25中合成的2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯作为原材料且通过与实施例2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.67(6H，s)，2.68(3H，s).
[实施例27]
2-{[5-(羟基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
采用实施例26中合成的2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-4-甲基-1，3-噻唑-5-羧酸作为原材料且通过与实施例3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(9H，s)，1.57(6H，s)，2.39(3H，s)，4.77(2H，s).
[实施例28]
2-{[4-(氯甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000602
采用实施例27中合成的2-{[5-(羟基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.59(6H，s)，2.41(3H，s)，4.70(2H，s).
[实施例29]
2-甲基-2-{[4-甲基-5-(苯二甲酰亚氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000603
采用实施例28中合成的2-{[4-(氯甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例5相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.37(9H，s)，1.56(6H，s)，2.56(3H，s)，4.92(2H，s)，7.71-7.76(2H，m)，7.82-7.87(2H，m).
[实施例30]
2-{[5-(氨基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000604
采用实施例29中合成的2-甲基-2-{[4-甲基-5-(苯二甲酰亚氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例6相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(9H，s)，1.56(6H，s)，2.35(3H，s)，3.96(2H，s).
[实施例31]
2-巯基-4-(3-苯二甲酰亚氨基丙基)-1，3-噻唑
Figure A20058003789000611
参见非-专利文献[Pharmazie，47，86(1992)]等，将采用1-氯-4-氧戊烷和邻苯二甲酰亚胺钾盐作为原材料合成的2-(5-溴代-4-氧戊基)-异二氢吲哚-1，3-二酮(17.8g)和二硫代氨基甲酸铵盐(6.96g)悬浮在乙醇(250mL)中，且悬浮物回流6小时。通过过滤收集沉淀的晶体且用乙醇洗涤以得到标题化合物(10.1g)，其为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：1.80-2.00(2H，m)，3.25-3.50(2H，m)，3.60(2H，t，J＝6.8Hz)，6.60(1H，s)，7.76-7.90(4H，m)，13.10(1H，s).
[实施例32]
2-甲基-2-{[4-(3-苯二甲酰亚氨基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯
将实施例31获得的2-巯基-4-(3-苯二甲酰亚氨基丙基)-1，3-噻唑(22.6g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入碳酸钾(11.3g)和2-溴代-2-甲基丙酸叔-丁基酯(17.4g)，且在室温下搅拌该混合物14小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯和水，且搅拌该混合物。用硫酸镁干燥该有机层，且在减压下蒸发。通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)精制残留物以得到标题化合物(32.0g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：1.42(9H，s)，1.52(6H，s)，2.03-2.20(2H，m)，2.82(2H，t，J＝7.8Hz)，3.76(2H，t，J＝7.8Hz)，7.06(1H，s)，7.67-7.91(4H，m)，13.10(1H，s).
[实施例33]
2-{[4-(3-氨基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000621
将实施例32中获得的2-甲基-2-{[4-(3-苯二甲酰亚氨基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯(31.1g)溶解在乙醇(400mL)中，加入肼单水合物(10mL)，且回流该混合物2小时。通过过滤去除沉淀的固体，且在减压下浓缩滤液。将水和二氯甲烷加入到残留物中，且用水洗该有机层，且用硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂以得到标题化合物(20.1g)。获得的化合物用于下一步骤反应而不需要纯化。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：1.43(9H，s)，1.57(6H，s)，1.78-1.93(2H，m)，2.74(2H，t，J＝7.6Hz)，2.81(2H，t，J＝7.6Hz)，6.97(1H，s).
[实施例34]
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例34-1)
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000622
将实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(451mg)和4’-氟代联苯基-4-醇(280mg)溶解在四氢呋喃(10mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(430mg)和偶氮二甲酸二异丙基酯(40％甲苯溶液，0.88ml)，在室温下搅拌该混合物17小时。反应混合物在减压下浓缩，且加入己烷(约10mL)。通过过滤去除沉淀的晶体，且在减压下蒸发滤液的溶剂。通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残留物以得到标题化合物(390mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ：1.33(9H，s)，1.51(6H，s)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，4.33(2H，t，J＝6.6Hz)，7.01(2H，d，J＝9Hz)，7.25(2H，t，J＝9Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)，7.57(1H，s)，7.61-7.66(2H，m).
MS：474(M++1).
(实施例34-2)
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000631
将实施例34-1中获得的2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(351mg)溶解在二氯甲烷(2m1)中，加入三氟乙酸(1ml)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制残留物以得到标题化合物(293mg)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.33(2H，t，J＝6.6Hz)，7.03(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(2H，t，J＝9.0Hz)，7.57(2H，d，J＝9.0Hz)，7.58(1H，s)，7.64(2H，dd，J＝5.7Hz，9.0Hz)，12.94(1H，brs).
MS：418(M++1).
[实施例35]
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-5-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000632
采用实施例16中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4’-氟代联苯基-4-醇作为原材料，且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，2.49(3H，s)，3.22(2H，t，J＝6.0Hz)，4.29(2H，t，J＝6.0Hz)，6.91(2H，d，J＝7.0Hz)，7.06-7.12(2H，m)，7.42-7.49(4H，m).
MS：432(M++1).
[实施例36]
2-[(5-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000641
采用实施例21中合成的2-{[5-(2-羟乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4’-氟代联苯基-4-醇作为原材料且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，2.43(3H，s)，3.21(2H，t，J＝6.0Hz)，4.18(2H，t，J＝6.0Hz)，6.96(2H，d，J＝6.9Hz)，7.07-7.13(2H，m)，7.26-7.51(4H，m).
MS：432(M++1).
[实施例37]
2-[(4-{[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例10中合成的2-{[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4’-氟代联苯基-4-醇作为原材料且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，5.25(2H，s)，7.00-7.13(5H，m)，7.46-7.51(4H，m).
MS：404(M++1).
[实施例38]
2-[(4-{2-[(4’-氯联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000643
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4’-氯联苯基-4-醇作为原材料，且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.34(2H，t，J＝6.6Hz)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.47(2H，t，J＝8.4Hz)，7.58(1H，s)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，dd，J＝5.7Hz，8.7Hz)，12.92(1H，brs).
MS：434(M++1).
[实施例39]
2-[(4-{2-[(4’-甲氧基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000651
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4’-甲氧基联苯基-4-醇作为原材料，且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，3.27(3H，s)，4.32(2H，t，J＝6.6Hz)，6.97(4H，m)，7.52(4H，m)，7.58(1H，s)，12.92(1H，s).
MS：430(M++1).
[实施例40]
2-[(4-{2-[(4’-氰基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000652
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4’-羟基联苯基-4-腈作为原材料且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.36(2H，t，J＝6.6Hz)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，s)，7.71(2H，t，J＝8.4Hz)，7.83(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，12.90(1H，s).
MS：425(M++1).
[实施例41]
2-[(4-{2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000661
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯-4’-羟基苯酮作为原材料且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，4.41(2H，t，J＝6.6Hz)，7.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.58(1H，s)，7.62(2H，t，J＝8.7Hz)，7.69-7.75(4H，m)，12.98(1H，brs).
MS：462(M++1).
[实施例42]
2-({4-[2-(4-苯甲酰基苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和(4-羟基苯基)(苯基)甲酮作为原材料且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，4.41(2H，t，J＝6.6Hz)，7.04(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50-7.58(3H，m)，7.60-7.75(5H，m)，12.91(1H，brs).
MS：428(M++1).
[实施例43]
2-甲基-2-[(4-{2-[4-(三氟代甲基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789000663
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)酚作为原材料且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.26(2H，t，J＝6.1Hz)，4.27(2H，t，J＝6.1Hz)，6.87(2H，d，J＝9.1Hz)，7.12(2H，d，J＝9.1Hz)，7.26(1H，s).
MS：392(M++1).
[实施例44]
2-甲基-2-[(4-{2-[4-(三氟代甲氧基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲氧基)酚作为原材料且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，3.31(2H，t，J＝6.1Hz)，4.34(2H，t，J＝6.1Hz)，6.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.16(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.6Hz).
MS：408(M++1).
[实施例45]
2-甲基-2-({4-[2-(4-苯氧基苯氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789000672
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-苯氧基酚作为原材料且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.16(2H，t，J＝6.6Hz)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，6.97(4H，s)，7.06(1H，t，J＝9.0Hz)，7.34(2H，d，J＝9.0Hz)，7.56(1H，s)，12.90(1H，s)。
MS：416(M++1)。
[实施例46]
2-甲基-2-({4-[2-(4-(4-三氟代甲基苯氧基)苯氧基)]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代)丙酸
Figure A20058003789000673
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(4-三氟代甲基苯氧基)酚作为原材料且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，4.32(2H，t，J＝6.6Hz)，7.05(6H，m)，6.97(4H，s)，7.57(1H，s)，7.69(2H，d，J＝g.gHz)，12.90(1H，s).
MS：484(M++1).
[实施例47]
2-[(4-{2-[4-(4-氟代苯氧基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000681
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(4-氟代苯氧基)酚作为原材料且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.25(2H，t，J＝6.2Hz)，4.27(2H，t，J＝6.2Hz)，6.83-7.01(8H，m)，7.11(1H，s).
MS：434(M++1).
[实施例48]
2-甲基-2-({4-[2-(4-苯氧基-2-丙基苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789000682
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯，并参见非-专利文献[Bioorg.Med.Chem.Lett.13，2795(2003)]等合成的4-苯氧基-2-丙基酚作为原材料且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.41-1.49(2H，m)，1.61(6H，s)，2.44(2H，t，J＝7.5Hz)，3.28(2H，t，J＝6.3Hz)，4.29(2H，t，J＝6.3Hz)，6.80-6.83(3H，m)，6.92(2H，d，J＝7.5Hz)，7.03(1H，d，J＝7.5Hz)，7.10(1H，s)，7.26-7.31(2H，m).
MS：458(M++1).
[实施例49]
2-[(4-{2-[4-(4-氟代苯氧基)-2-丙基苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000691
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯，并参见非-专利文献[Bioorg.Med.Chem.Lett.13，2795(2003)]等合成的4-(4-氟代苯氧基)-2-丙基酚作为原材料且通过与实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.48(2H，m)，1.61(6H，s)，2.43(2H，t，J＝7.4Hz)，3.27(2H，t，J＝6.1Hz)，4.28(2H，t，J＝6.1Hz)，6.77-7.01(7H，m)，7.11(1H，s).
MS：476(M++1).
[实施例50]
2-{[4-(2-{4-[(4-氯苄基)氧代]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸(实施例50-1)
苯甲酸4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯酯
Figure A20058003789000692
将实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(6.0g)和苯甲酸4-羟基苯基酯(4.24g)溶解在四氢呋喃(60mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(5.19g)和重氮二甲酸二乙酯(3.45g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。在减压下浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制该残留物以得到标题化合物(7.7g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.58(6H，s)，3.25(2H，t，J＝6.6Hz)，4.31(2H，t，J＝6.6Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09-7.13(3H，m)，7.50(2H，t，J＝7.6Hz)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，8.19(2H，d，J＝7.2Hz).
(实施例50-2)
2-({4-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000701
将实施例50-1中获得的苯甲酸4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯基酯(7.7g)溶解在甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(18.5ml)，且在室温下搅拌该混合物30分钟。在减压下浓缩该反应混合物，加入10％柠檬酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的盐水洗该有机层，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1到2∶1)精制残留物以得到标题化合物(6.3g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.57(6H，s)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，4.22(2H，t，J＝6.6Hz)，6.75(4H，s)，7.13(1H，s).
(实施例50-3)
2-{[4-(2-{4-[(4-氯苄基)氧代]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000702
将实施例50-2中获得2-({4-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(600mg)和4-氯苄基溴化物(312mg)溶解在丙酮(10mL)中，加入碳酸钾(210mg)，且将该混合物回流6小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制残留物以得到标题化合物(420mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.57(6H，s)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，4.25(2H，t，J＝6.6Hz)，4.97(2H，s)，6.80-6.88(4H，m)，7.11(1H，s)，7.34(4H，s).
(实施例50-4)
2-{[4-(2-{4-[(4-氯苄基)氧代]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000711
将实施例50-3获得的2-{[4-(2-{4-[(4-氯苄基)氧代]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(420mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到0∶1)精制残留物以得到标题化合物(260mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.23(2H，t，J＝6.0Hz)，4.24(2H，t，J＝6.0Hz)，4.97(2H，s)，6.97-6.88(4H，m)，7.10(1H，s)，7.34(4H，s).
MS：464(M++1).
[实施例51]
2-[(4-{2-[4-(苄基氧代)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000712
采用实施例50-2中合成的2-({4-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和苄基溴作为原材料且通过与实施例50-3和实施例50-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.22(2H，t，J＝6.0Hz)，4.24(2H，t，J＝6.0Hz)，5.01(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09(1H，s)，7.30-7.43(5H，m).
MS：430(M++1).
[实施例52]
2-{[4-(2-{4-[(4-氟代苄基)氧代]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000713
采用实施例50-2中合成的的2-({4-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氟代苄基溴作为原材料且通过实施例50-3和实施例50-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.0Hz)，4.24(2H，t，J＝6.0Hz)，4.97(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02-7.08(3H，m)，7.35-7.40(2H，m).
MS：448(M++1).
[实施例53]
2-甲基-2-({4-[2-(4-{[4-(三氟代甲基)苄基]氧代}苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
采用实施例50-2中合成的的2-({4-[2-(4-羟基苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苄基溴作为原材料且通过实施例50-3和实施例50-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.23(2H，t，J＝6.0Hz)，4.24(2H，t，J＝6.0Hz)，5.07(2H，s)，6.81(2H，d，J＝9.0Hz)，6.88(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.63(2H，d，J＝8.1Hz).
MS：498(M++1).
[实施例54]
2-[(4-{2-[4-(苯甲酰氨基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例54-1)
2-[(4-{2-[4-(苯甲酰氨基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000722
将实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.0g)和N-(4-羟基苯基)苯酰胺(703mg)溶解在四氢呋喃(10mL)中，在冰冷却下向其加入三苯基膦(866mg)和重氮二甲酸二乙酯(575mg)，且在室温下搅拌该混合物8小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残留物以得到标题化合物(1.1g)，其为白色固体。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.58(6H，s)，3.25(2H，t，J＝6.0Hz)，4.30(2H，t，J＝6.0Hz)，6.91(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(1H，s)，7.45-7.55(5H，m)，7.74(1H，s)，7.86(2H，d，J＝7.0Hz).
(实施例54-2)
2-[(4-{2-[4-(苯甲酰氨基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000731
将实施例54-1中获得的2-[(4-{2-[4-(苯甲酰氨基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(550mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到0∶1)精制残留物以得到标题化合物(350mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.26(2H，t，J＝6.0Hz)，4.30(2H，t，J＝6.0Hz)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11(1H，s)，7.45-7.55(5H，m)，7.80-7.87(3H，m).
MS：443(M++1).
[实施例55]
2-{[4-(2-{4-[苯甲酰基(甲基)氨基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(实施例55-1)
2-{[4-(2-{4-[苯甲酰基(甲基)氨基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
将实施例54-1中合成的2-[(4-{2-[4-(苯甲酰氨基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(500mg)和碘甲烷(170mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入叔-丁醇钾(135mg)，且在室温下搅拌该混合物1小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制残留物以得到标题化合物(290mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.40(9H，s)，1.56(6H，s)，3.18(2H，t，J＝6.0Hz)，3.44(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.0Hz)，6.71(2H，d，J＝8.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(1H，s)，7.12-7.21(3H，m)，7.28(2H，d，J＝8.1Hz).
(实施例55-2)
2-{[4-(2-{4-[苯甲酰基(甲基)氨基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000741
将实施例55-1中获得的2-{[4-(2-{4-[苯甲酰基(甲基)氨基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(290mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到0∶1)精制残留物以得到标题化合物(170mg)为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.59(6H，s)，3.22(2H，t，J＝6.1Hz)，3.45(3H，s)，4.21(2H，t，J＝6.1Hz)，6.72(2H，d，J＝8.7Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.07(1H，s)，7.14-7.29(5H，m).
MS：457(M++1).
[实施例56]
2-{[4-(2-{4-[(4-氟代苯甲酰基)氨基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000742
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氟代N-(4-羟基苯基)苯酰胺作为原材料且通过与实施例54相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.25(2H，t，J＝6.1Hz)，4.29(2H，t，J＝6.1Hz)，6.87(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10-7.17(3H，m)，7.49(2H，d，J＝8.9Hz)，7.80(1H，s)，7.85-7.89(2H，m).
MS：461(M++1).
[实施例57]
2-{[4-(2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000751
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯-N-(4-羟基苯基)苯酰胺作为原材料且通过与实施例54相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.27(2H，t，J＝6.0Hz)，4.30(2H，t，J＝6.1Hz)，6.90(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11(1H，s)，7.44-7.51(4H，m)，7.74(1H，s)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz).
MS：477(M++1).
[实施例58]
2-{[4-(2-{4-[(4-氟代苯甲酰基)(甲基)氨基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000752
采用实施例56中合成的中间体2-{[4-(2-{4-[(4-氟代苯甲酰基)氨基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例55相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.24(2H，t，J＝6.2Hz)，3.44(3H，s)，4.23(2H，t，J＝6.2Hz)，6.75(2H，d，J＝8.8Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.08(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.4Hz).
MS：475(M++1).
[实施例59]
2-{[4-(2-{4-[(4-氯苯甲酰基)(甲基)氨基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000761
采用实施例57中合成的中间体2-{[4-(2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例55相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.60(6H，s)，3.23(2H，t，J＝6.1Hz)，3.44(3H，s)，4.23(2H，t，J＝6.1Hz)，6.75(2H，d，J＝8.9Hz)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93(2H，d，J＝8.9Hz)，7.08(1H，s)，7.28-7.31(2H，m).
MS：491(M++1).
[实施例60]
2-[(4-{2-[4-(苯胺基羰基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸(实施例60-1)
4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯甲酸甲基酯
Figure A20058003789000762
将实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(7.0g)和4-羟基苯甲酸甲基酯(3.5g)溶解在四氢呋喃(100mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(6.06g)和重氮二甲酸二乙酯(4.0g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制残留物以得到标题化合物(7.0g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(9H，s)，1.57(6H，s)，3.26(2H，t，J＝6.6Hz)，3.88(3H，s)，4.36(2H，t，J＝6.6Hz)，6.90(2H，d，J＝8.1Hz)，7.12(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.1Hz).
(实施例60-2)
4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯甲酸
Figure A20058003789000771
将实施例60-1获得的4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯甲酸甲基酯(7.0g)溶解在甲醇(50mL)和四氢呋喃(30mL)中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(24ml)，且在60℃下搅拌该混合物2小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入10％柠檬酸水溶液，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(6.8g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(9H，s)，1.58(6H，s)，3.27(2H，t，J＝6.6Hz)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8.1Hz)，7.14(1H，s)，8.03(2H，d，J＝8.1Hz).
(实施例60-3)
2-[(4-{2-[4-(苯胺基羰基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000772
将实施例60-2中获得的4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯甲酸(500mg)和苯胺(132mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，陆续加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)盐酸化物(339mg)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(217mg)，且在室温下搅拌该混合物6小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残留物以得到标题化合物(480mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.58(6H，s)，3.27(2H，t，J＝6.6Hz)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，6.96(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12-7.16(2H，m)，7.36(2H，t，J＝8.1Hz)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.74(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.9Hz).
(实施例60-4)
2-[(4-{2-[4-(苯胺基羰基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000781
将实施例60-3中获得的2-[(4-{2-[4-(苯胺基羰基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(480mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到0∶1)精制残留物以得到标题化合物(400mg)，其为白色固体。
1H-MR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.2Hz)，4.35(2H，t，J＝6.2Hz)，6.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.16(2H，m)，7.36(2H，t，J＝7.8Hz)，7.63(2H，d，J＝7.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，s).
MS：443(M++1).
[实施例61]
2-甲基-2-({4-[2-(4-{[甲基(苯基)氨基]羰基}苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789000782
采用实施例60-2中合成的的4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯甲酸和N-甲基苯胺作为原材料且通过与实施例60-3和实施例60-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.59(6H，s)，3.20(2H，t，J＝6.0Hz)，3.48(3H，s)，4.22(2H，t，J＝6.0Hz)，6.64(2H，d，J＝8.7Hz)，7.01-7.26(8H，m).
MS：457(M++1).
[实施例62]
2-({4-[2-(4-{[(4-氟代苯基)氨基]羰基}苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
采用实施例60-2中合成的4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯甲酸和(4-氟代苯基)苯胺作为原材料且通过与实施例60-3和实施例60-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.3Hz)，4.35(2H，t，J＝6.3Hz)，6.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.05(2H，t，J＝8.7Hz)，7.11(1H，s)，7.56-7.61(2H，m)，7.80(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(1H，s).
MS：461(M++1).
[实施例63]
2-{[4-(2-{4-[(苄基氨基)羰基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000792
采用实施例60-2中合成的4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯甲酸和苄基胺作为原材料且通过与实施例60-3和实施例60-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.60(6H，s)，3.26(2H，t，J＝6.1Hz)，4.32(2H，t，J＝6.1Hz)，4.63(2H，d，J＝5.5Hz)，6.37-6.39(1H，m)，6.90(2H，d，J＝8.9Hz)，7.09(1H，s)，7.27-7.37(5H，m)，7.73(2H，d，J＝8.9Hz).
MS：457(M++1).
[实施例64]
2-({4-[2-(4-{[(4-氟代苄基)氨基]羰基}苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000793
采用实施例60-2中合成的4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯甲酸和(4-氟代苄基)胺作为原材料且通过实施例60-3和实施例60-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.60(6H，s)，3.26(2H，t，J＝6.1Hz)，4.32(2H，t，J＝6.1Hz)，4.58(2H，d，J＝5.8Hz)，6.45-6.48(1H，m)，6.89(2H，d，J＝8.9Hz)，7.01(2H，t，J＝8.8Hz)，7.10(1H，s)，7.28-7.33(2H，m)，7.72(2H，d，J＝8.9Hz).
MS：475(M++1).
[实施例65]
2-甲基-2-[(4-{2-[4-({[4-(三氟代甲基)苄基]氨基}羰基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789000801
采用实施例60-2中合成的4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯甲酸和[4-(三氟代甲基)苄基]胺作为原材料且通过与实施例60-3和实施例60-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.0Hz)，4.34(2H，t，J＝6.1Hz)，4.69(2H，d，J＝6.0Hz)，6.39-6.42(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.74(2H，d，J＝8.7Hz).
MS：525(M++1).
[实施例66]
2-甲基-2-[(4-{2-[4-(吗啉-4-基羰基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789000802
采用实施例60-2中合成的4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)苯甲酸和吗啉作为原材料且通过与实施例60-3和实施例60-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.27(2H，t，J＝6.0Hz)，3.50-3.78(8H，m)，4.33(2H，t，J＝6.0Hz)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz).
MS：437(M++1).
[实施例67]
2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸(实施例67-1)
2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000811
实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.077g)和4-溴代酚(1.75g)溶解在四氢呋喃(50mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(3.20g)和重氮二甲酸二异丙酯(40％甲苯溶液，6.54ml)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1到5∶1)精制残留物以得到标题化合物(3.45g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.57(6H，s)，3.22(2H，t，J＝6.6Hz)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，6.77(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz).
MS：458(M++1).
(实施例67-2)
2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000812
采用实施例67-1获得的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料且通过与实施例34-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.28(2H，t，J＝6.6Hz)，6.91(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43(2H，d，J＝87Hz)，7.56(1H，s)，12.93(1H，s).
MS：404(M++1).
[实施例68]
2-[(4-{2-[(3’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸(实施例68-1)
2-[(4-{2-[(3’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000821
在氮气气氛下，将实施例67-1中合成的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(447mg)和3-氟代苯基硼酸(273mg)溶解在四氢呋喃(10mL)和碳酸氢钠(1mol/1，10mL)中，加入四(三苯基膦)钯(231mg)，且回流该混合物6.5小时。冷却反应混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的盐水洗该有机层，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制残留物以得到标题化合物(296mg)，其为淡黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.33(9H，s)，1.51(6H，s，)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(1H，m)，7.43-7.48(3H，m)，7.58(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.7Hz).
MS：474(M++1).
(实施例68-2)
2-[(4-{2-[(3’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000822
实施例68-1获得的2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残留物以得到标题化合物(151mg)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.34(2H，t，J＝6.6Hz)，7.04(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(1H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.58(1H，s)，7.64(2H，d，J＝8.7Hz)，12.93(1H，brs).
MS：418(M++1).
[实施例69]
2-甲基-2-{[4-(2-{[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789000831
采用实施例67-1中合成的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料且通过与实施例68相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.20(2H，t，J＝6.6Hz)，4.36(2H，t，J＝6.6Hz)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，7.59(1H，s)，7.69(2H，t，J＝9.0Hz)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，12.94(1H，brs).
MS：468(M++1).
[实施例70]
2-甲基-2-{[4-(2-{[3’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789000832
采用实施例67-1中合成的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料且通过与实施例68相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.20(2H，t，J＝6.6Hz)，4.35(2H，t，J＝6.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，s)，7.65-7.70(4H，m)，7.90-7.95(2H，m)，12.95(1H，brs).
MS：468(M++1).
[实施例71]
2-甲基-2-{[4-(2-{[4’-(三氟代甲氧基)联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789000841
采用实施例67-1中合成的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲氧基)苯基硼酸作为原材料且通过与实施例68相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.34(2H，t，J＝6.6Hz)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，s)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，12.95(1H，brs).
MS：484(M++1).
[实施例72]
2-甲基-2-{[4-(2-{[3’-(三氟代甲氧基)联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789000842
采用实施例67-1中合成的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-(三氟代甲氧基)苯基硼酸作为原材料且通过与实施例68相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.35(2H，t，J＝6.6Hz)，7.05(2H，d，J＝87Hz)，7.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53-7.58(3H，m)，7.63-7.69(3H，m)，12.95(1H，brs).
MS：484(M++1).
[实施例73]
2-{[4-(2-{[4’-(乙酰氨基)联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000843
采用实施例67-1中合成的的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和[4-(乙酰氨基)苯基]硼酸作为原材料且通过与实施例68相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，2.05(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，4.32(2H，t，J＝6.6Hz)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52-7.58(5H，m)，7.63(2H，d，J＝8.7Hz)，9.98(1H，s)，12.93(1H，s).
MS：457(M++1).
[实施例74]
2-{[4-(2-{[4’-(二甲基氨基)联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例67-1中合成的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和[4-(二甲基氨基)苯基]硼酸作为原材料且通过与实施例68相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.52(6H，s)，2.91(6H，s)，3.17(2H，t，J＝6.6Hz)，4.30(2H，t，J＝6.6Hz)，6.77(2H，d，J＝8.7Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.42-7.57(4H，m)，7.63(1H，s)，12.92(1H，s).
MS：443(M++1).
[实施例75]
2-甲基-2-[(4-{2-[4-(5-甲基-2-噻嗯基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789000852
采用实施例67-1中合成的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-甲基-2-硫代苯硼酸作为原材料且通过与实施例68相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，2.44(3H，s)，3.17(2H，t，J＝6.6Hz)，4.30(2H，t，J＝6.6Hz)，6.77(1H，d，J＝3.9Hz)，6.96(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(1H，d，J＝3.6Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，s)，12.92(1H，s).
MS：420(M++1).
[实施例76]
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)硫代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000861
通过与实施例67-1相似的操作，并采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-溴代苯硫醇基作为原材料，随后采用与实施例68相似的操作并使采用4-氟代苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.52(6H，s)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.33(2H，t，J＝7.2Hz)，7.29(2H，t，J＝9.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，s)，7.61(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，m)，12.91(1H，s).
MS：434(M++1).
[实施例77]
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-3-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000862
通过与实施例67-1相似的操作，并采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-溴代酚作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并采用4-氟代苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.1，7.8Hz)，7.18(1H，s)，7.20(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27(2H，t，J＝8.7Hz)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.59(1H，s)，7.71(2H，m)，12.92(1H，s).
MS：418(M++1).
[实施例78]
2-[(4-{2-[(4’-氯-3-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000871
通过与实施例67-1相似的操作并使用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-溴代-2-氟代酚作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氯苯基硼酸获得标题化合物。
【0339】
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，4.39(2H，t，J＝6.0Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.45(7H，m).
MS：452(M++1).
[实施例79]
2-[(4-{2-[(3，4’-二氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000872
通过与实施例67-1相似的操作并使用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-溴代-2-氟代酚作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氟代苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，3.33(2H，t，J＝6.0Hz)，4.40(2H，t，J＝6.0Hz)，7.02-7.14(3H，m)7.21-7.26(3H，m)，7.44-7.49(2H，m).
MS：436(M++1).
[实施例80]
2-[(4-{2-[(4’-氯-3-甲氧基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000873
通过与实施例67-1相似的操作并采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-溴代-2-甲氧基酚作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氯苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，3.35(2H，t，J＝6.2Hz)，3.90(3H，t)，4.37(2H，t，J＝6.2Hz)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，7.05-7.11(2H，m)，7.33-7.40(3H，m)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz).
MS：464(M++1).
[实施例81]
2-[(4-{2-[(4’-氟代-3-甲氧基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000881
通过与实施例67-1相似的操作并使用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-溴代-2-甲氧基酚作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氟代苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，3.35(2H，t，J＝6.0Hz)，3.90(3H，s)，4.38(2H，t，J＝6.0Hz)，6.93-7.13(5H，m)，7.32(1H，s)，7.46-7.51(2H，m).
MS：448(M++1).
[实施例82]
2-[(4-{2-[(4’-氯-3-甲基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000882
通过与实施例67-1相似的操作并使用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-碘-2-甲基酚作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氯苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，2.18(3H，s)，3.31(2H，t，J＝6.0Hz)，4.34(2H，t，J＝6.0Hz)，6.88(1H，d，J＝7.8Hz)，7.13(1H，s)，7.31-7.38(4H，m)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz).
MS：448(M++1).
[实施例83]
2-[(4-{2-[(4’-氟代-3-甲基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000891
通过与实施例67-1相似的操作并使用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-碘-2-甲基酚作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氟代苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，2.18(3H，s)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，4.34(2H，t，J＝6.0Hz)，6.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.08(2H，t，J＝8.7Hz)，7.16(1H，s)，7.29-7.33(2H，m)，7.44-7.50(2H，m).
MS：432(M++1).
[实施例84]
2-[(4-{2-[(3-氰基-4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000892
通过与实施例67-1相似的操作并使用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-羟基苯基氰作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氟代苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，4.43(2H，t，J＝6.0Hz)，7.03-7.06(1H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.30(1H，s)，7.42-7.47(2H，m)，7.67-7.70(2H，m).
MS：423(M++1).
[实施例85]
2-[(4-{2-[(4’-氯-3-氰基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000901
通过与实施例67-1相似的操作并使用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-羟基苯基氰作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氯苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，4.43(2H，t，J＝6.0Hz)，7.03-7.07(1H，m)，7.30(1H，s)，7.42(4H，s)，7.68-7.72(2H，m).
MS：459(M++1).
[实施例86]
2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)-3-甲基吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000902
通过与实施例67-1相似的操作并使用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-3-甲基吡啶-2-醇作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氯苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，2.18(3H，s)，3.31(2H，t，J＝6.0Hz)，4.70(2H，t，J＝6.0Hz)，7.08(1H，s)，7.37-7.45(4H，m)，7.56(1H，s)，8.15(1H，s).
MS：449(M++1).
[实施例87]
2-{[4-(2-{[5-(4-氟代苯基)-3-甲基吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000903
通过与实施例67-1相似的操作并使用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-3-甲基吡啶-2-醇作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氟代苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，2.18(3H，s)，3.31(2H，t，J＝6.6Hz)，4.70(2H，t，J＝6.6Hz)，7.08-7.15(3H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.55(1H，s)，8.13(1H，s).
MS：433(M++1).
[实施例88]
2-{[4-(2-{[6-(4-氟代苯基)吡啶-3-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789000911
通过与实施例67-1相似的操作，并使用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO9825920]合成的2-氯-5-羟基吡啶作为原材料制备化合物，随后通过与实施例68相似的操作，并使用4-氟代苯基硼酸溶解在二乙醚中，且将该溶液与4mol/L盐酸-乙酸乙酯反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.22(2H，t，J＝6.6Hz)，4.45(2H，t，J＝6.6Hz)，7.28-7.34(2H，m)，7.58-7.62(2H，m)，7.96(1H，d，J＝8.7Hz)，8.03-8.08(2H，m)，8.39(1H，d，J＝3.0Hz).
MS：419(M++1).
[实施例89]
2-{[4-(2-{[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789000912
通过与实施例67-1相似的操作，并使用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO9825920]合成的2-氯-5-羟基吡啶作为原材料获得化合物，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氯苯基硼酸溶解在二乙醚中，并将该溶液与4mol/L盐酸-乙酸乙酯反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.22(2H，t，J＝6.4Hz)，4.45(2H，t，J＝6.4Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.58-7.62(2H，m)，7.98(1H，d，J＝8.9Hz)，8.03(2H，d，J＝8.7Hz)，8.39(1H，d，J＝2.9Hz).
MS：435(M++1).
[实施例90]
2-[(4-{[(4’-氯联苯基-3-基)氧代]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000921
通过与实施例67-1相似的操作并使用实施例10中合成的2-{[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-溴代酚作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氯苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，5.26(2H，s)，6.95-7.52(9H，m).
MS：420(M++1).
[实施例91]
2-[(4-{[(4’-氟代联苯基-3-基)氧代]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
通过与实施例67-1相似的操作并使用实施例10中合成的2-{[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-溴代酚作为原材料，随后通过与实施例68相似的操作并使用4-氟代苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，5.26(2H，s)6.90-6.97(1H，m)，7.08-7.19(4H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.50-7.55(2H，m).
MS：404(M++1).
[实施例92]
2-{[4-(2-{[4’-氟代-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(实施例92-1)
2-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-5-碘苯甲酸甲基酯
Figure A20058003789000931
实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(8.0g)和5-碘代水杨酸甲基酯(7.3g)溶解在四氢呋喃(130mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(9.0g)和重氮二甲酸二乙酯(14.9g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1到5∶1)精制残留物以得到标题化合物(14.3g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(9H，s)，1.56(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.6Hz)，3.85(3H，s)，4.32(2H，t，J＝6.6Hz)，6.75(1H，d，J＝8.7Hz)，7.29(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，8.05(1H，d，J＝2.4Hz)
(实施例92-2)
4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-4’-氟代-联苯基-3-羧酸甲基酯
Figure A20058003789000932
在氮气气氛下，实施例92-1中合成的2-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-5-碘苯甲酸甲基酯(5.0g)和4-氟代苯基硼酸(1.5g)溶解在二氧六环(40mL)和碳酸钠水溶液(2mol/L，20mL)，加入四(三苯基膦)钯(0.51g)，且该混合物回流4小时。冷却反应混合物，向其中加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的盐水洗该有机层，并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制残留物以得到标题化合物(2.7g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.56(6H，s)，3.32(2H，t，J＝6.3Hz)，3.89(3H，s)，4.39(2H，t，J＝6.3Hz)，7.03-7.14(3H，m)，7.33(1H，s)，7.48-7.53(2H，m)，7.60-7.63(1H，m)，7.96(1H，d，J＝2.6Hz)
(实施例92-3)
2-{[4-(2-{[4’-氟代-3-(甲氧基羰基)联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000941
实施例92-2获得的4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-4’-氟代-联苯基-3-羧酸甲基酯(250mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到0∶1)精制残留物以得到标题化合物(175mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.34(2H，t，J＝6.0Hz)，3.87(3H，s)，4.40(2H，t，J＝6.0Hz)，7.03-7.14(3H，m)，7.38(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，7.63(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.95(1H，d，J＝2.4Hz)
MS：476(M++1).
[实施例93]
2-{[4-(2-{[4’-氟代-3-(吗啉-4-基羰基)联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(实施例93-1)
4’-氟代-4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)联苯基-3-羧酸
Figure A20058003789000942
实施例92-2合成的4-(2-{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)-4’-氟代-联苯基-3-羧酸甲基酯(1.6g)溶解在甲醇(15mL)和四氢呋喃(20mL)中，加入氢氧化钠水溶液(1mol/L，15ml)，在室温下搅拌该混合物过夜。在减压下浓缩该反应混合物，加入10％柠檬酸水溶液，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的盐水洗该有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(1.3g)为油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(9H，s)，1.56(6H，s)，3.34(2H，t，J＝6.1Hz)，4.63(2H，t，J＝6.1Hz)，7.09-7.18(4H，m)，7.51-7.55(2H，m)，7.45(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，8.33(1H，d，J＝2.5Hz).
(实施例93-2)
2-{[4-(2-{[4’-氟代-3-(吗啉-4-基羰基)联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000951
实施例93-1中获得的4’-氟代-4-(2-{2-[(2-叔-丁基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)联苯基-3-羧酸(170mg)和吗啉(43mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，陆续加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)盐酸化物(94mg)和1-羟基苯三偶氮(HOBt)单水合物(75mg)，且在室温下搅拌该混合物6小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制残留物以得到标题化合物(180mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.58(6H，s)，3.13-3.27(4H，m)，3.49-3.53(2H，m)，3.68-3.90(4H，m)，4.10-4.40(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.7Hz)，7.07-7.14(3H，m)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.46-7.52(3H，m).
(实施例93-3)
2-{[4-(2-{[4’-氟代-3-(吗啉-4-基羰基)联苯基-4-基]氧代}乙基)-13-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000952
实施例93-2中获得的2-{[4-(2-{[4’-氟代-3-(吗啉-4-基羰基)联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(180mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1to 0∶1)精制残留物以得到标题化合物(120mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64-1.66(6H，m)，3.14-3.28(4H，m)，3.51-3.55(2H，m)，3.67-3.83(4H，m)，4.37-4.45(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.7Hz)，7.07-7.13(3H，m)，7.40(1H，d，J＝2.1Hz)，7.46-7.54(3H，m).
MS：531(M++1).
[实施例94]
2-({4-[2-({3-[(二甲基氨基)羰基]-4’-氟代联苯基-4-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000961
采用实施例93-1中获得的4’-氟代-4-(2-{2-[(2-叔-丁基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)联苯基-3-羧酸和二甲基胺盐酸化物作为原材料且通过与实施例93-2和实施例93-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，2.77(3H，s)，3.07(3H，s)，3.24(2H，t，J＝5.8Hz)，4.38(2H，brs)，6.98(1H，d，J＝8.9Hz)，7.06-7.12(3H，m)，7.39(1H，d，J＝2.3Hz)，7.45-7.51(3H，m).
MS：489(M++1).
[实施例95]
2-({4-[2-({4’-氟代-3-[(甲基氨基)羰基]联苯基-4-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000962
采用实施例93-1中获得的4’-氟代-4-(2-{2-[(2-叔-丁基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)联苯基-3-羧酸和甲基胺盐酸化物作为原材料且通过与实施例93-2和实施例93-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.59(6H，s)，2.91-2.92(3H，m)，3.34(2H，t，J＝6.0Hz)，4.54(2H，t，J＝6.0Hz)，7.02-7.13(4H，m)，7.51-7.61(4H，m)8.35(1H，d，J＝2.4Hz).
MS：475(M++1).
[实施例96]
2-{[4-(2-{[3-(氨基羰基)-4’-氟代联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789000971
采用实施例93-1中获得的4’-氟代-4-(2-{2-[(2-叔-丁基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙氧基)联苯基-3-羧酸和醋酸铵作为原材料且通过与实施例93-2和实施例93-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，3.31(2H，t，J＝6.3Hz)，4.49(2H，t，J＝6.3Hz)，6.89(1H，brs)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，7.06(2H，t，J＝8.4Hz)7.11(1H，s)，7.43-7.48(2H，m)，7.53(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，7.85(1H，brs)，8.29(1H，d，J＝2.4Hz).
MS：461(M++1).
[实施例97]
2-[(4-{2-[(4’-氟代-3-硝基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例97-1)
2-({4-[2-(4-溴代-3-硝基苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000972
实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(5.0g)和4-溴代-2-硝基酚(3.6g)溶解在四氢呋喃(82mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(5.6g)和重氮二甲酸二乙酯(9.3g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1到3∶1)精制残留物以得到标题化合物(8.0g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(9H，s)，1.56(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.3Hz)，4.40(2H，t，J＝6.3Hz)，6.99(1H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，8.00(1H，d，J＝2.5Hz).
(实施例97-2)
2-[(4-{2-[(4’-氟代-3-硝基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000981
在氮气气氛下，实施例97-1中合成的2-({4-[2-(4-溴代-3-硝基苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(4.0g)和4-氟代苯基硼酸(1.33g)溶解在二氧六环(40mL)和碳酸钠水溶液(2mol/L，20mL)中，加入四(三苯基膦)钯(0.46g)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，且通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1到2∶1)以得到标题化合物(4.3g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(9H，s)，1.58(6H，s)，3.32(2H，t，J＝6.3Hz)，4.46(2H，t，J＝6.3Hz)，7.11-7.17(3H，m)，7.27(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝2.4，8.7Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz).
(实施例97-3)
2-[(4-{2-[(4’-氟代3-硝基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
实施例97-2获得的2-[(4-{2-[(4’-氟代-3-硝基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(300mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到0∶1)以得到标题化合物(167mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.60(6H，s)，3.34(2H，t，J＝6.0Hz)，4.46(2H，t，J＝6.0Hz)，7.11-7.17(3H，m)，7.27(1H，s)，7.47-7.52(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.99(1H，d，J＝2.4Hz).
MS：463(M++1).
[实施例98]
2-[(4-{2-[(3-氨基-4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例98-1)
2-[(4-{2-[(3-氨基-4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789000991
实施例97-2获得的2-[(4-{2-[(4’-氟代-3-硝基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(2.0g)溶解在甲醇(20mL)中，陆续加入催化量的氯化铁(III)(62mg)，活化碳(1.0g)和肼单水合物(580mg)，且在回流下加热该混合物3小时。通过硅藻土过滤该混合物，在减压下蒸发甲醇，且用乙酸乙酯萃取残留物。用水和饱和的盐水洗该有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(1.5g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.58(6H，s)，3.29(2H，t，J＝6.3Hz)，3.84(2H，brs)，4.38(2H，t，J＝6.3Hz)，6.86-6.89(3H，m)，7.04-7.14(3H，m)，7.44-7.48(2H，m).
(实施例98-2)
2-[(4-{2-[(3-氨基-4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
实施例98-1获得的2-[(4-{2-[(3-氨基-4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(230mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和的碳酸氢钠水溶液(在乙酸乙酯层萃取目标化合物)洗该混合物。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，且通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)以得到标题化合物(148mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.31(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.0Hz)，6.82-6.92(3H，m)，7.04-7.11(3H，m)，7.42-7.47(2H，m).
MS：433(M++1).
[实施例99]
2-{[4-(2-{[3-(乙酰氨基)-4’-氟代联苯基-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
将实施例98-1获得的2-[(4-{2-[(3-氨基-4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(300mg)溶解在二氯甲烷(3mL)中，且在冰冷却下加入三乙胺(0.13mL)和乙酰氯(72mg)。在1小时后，水加入到反应混合物中，且用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，且通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到N-乙酰化的化合物(260mg)，其为白色固体。然后，通过与实施例98-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，2.22(3H，s)，3.32(2H，t，J＝5.7Hz)，4.42(2H，t，J＝5.7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05-7.11(3H，m)，7.18-7.21(1H，m)，7.49-7.54(2H，m)，7.83(1H，brs)，8.54(1H，brs).
MS：475(M++1).
[实施例100]
2-{[4-(2-{[5-(4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代-2-甲基丙酸
(实施例100-1)
2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001002
实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(2.12g)和5-溴代吡啶-2-醇(1.22g)溶解在四氢呋喃(20mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(2.02g)和重氮二甲酸二异丙酯(40％甲苯溶液，4.14ml)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且加入己烷(约10mL)。通过过滤去除沉淀的晶体，且在减压下蒸发滤液的溶剂。通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制该残留物以得到标题化合物(1.84g)，其为淡黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.32(9H，s)，1.50(6H，s)，3.15(2H，t，J＝6.6Hz)，4.54(2H，t，J＝6.6Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，s)，7.88(1H，dd，J＝2.5Hz，8.8Hz)，8.27(1H，d，J＝2.5Hz).
(实施例100-2)
2-{[4-(2-{[5-(4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001011
在氮气气氛下，实施例10中合成的0-1的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(486mg)和4-氟代苯基硼酸(297mg)溶解在四氢呋喃(10mL)和碳酸氢钠(1mol/l，10mL)中，加入四(三苯基膦)钯(245mg)，且回流该混合物4.5小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，且通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1到5∶1)以得到标题化合物(304mg)，其为淡黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.36(9H，s)，1.51(6H，s)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.61(2H，t，J＝6.6Hz)，6.85(1H，d，J＝8.7Hz)，7.29(2H，t，J＝9.0Hz)，7.56(1H，s)，7.70(2H，dd，J＝5.4Hz，9Hz)，7.98(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，8.45(1H，d，J＝2.7Hz).
(实施例100-3)
2-{[4-(2-{[5-(4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001012
将实施例100-2获得的2-{[4-(2-{[5-(4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯溶解在二氯甲烷(2ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1到2∶1)以得到标题化合物(201mg)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.61(2H，t，J＝6.6Hz)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.29(2H，t，J＝9.0-z)，7.56(1H，s)，7.70(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)，12.91(1H，s).
MS：419(M++1).
[实施例101]
2-{[4-(2-{[5-(3-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例100-1中合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-氟代苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例100-2和实施例100-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.20(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，t，J＝6.6Hz)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18(1H，m)，7.51(2H，m)，7.56(1H，s)，8.05(1H，dd，J＝2.7Hz，6.3Hz)，8.53(1H，d，J＝2.7Hz)，12.91(1H，s).
MS：419(M++1).
[实施例102]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001022
将采用实施例100-1中合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，通过与实施例100-2和实施例100-3相似的操作获得的化合物与4mol/L盐酸-乙酸乙酯反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，4.64(2H，t，J＝6.6Hz)，6.92(1H，d，J＝8.7Hz)，7.58(1H，s)，7.81(2H，t，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，8.10(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，8.57(1H，d，J＝2.7Hz).
MS：469(M++1).
[实施例103]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001031
采用实施例100-1中合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例100-2和实施例100-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.21(2H，t，J＝6.6Hz)，4.63(2H，t，J＝6.6Hz)，6.90(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，s)，7.61-7.74(2H，m)，7.98-8.00(2H，m)，8.11(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，8.57(1H，d，J＝2.4Hz)，12.93(1H，brs).
MS：469(M++1).
[实施例104]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001032
采用实施例100-1中合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-thl-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲氧基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例100-2和实施例100-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，t，J＝6.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.7Hz，8.4Hz)，8.50(1H，d，J＝2.7Hz)，12.95(1H，brs).
MS：485(M++1).
[实施例105]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟代甲氧基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001041
采用实施例100-1中合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-(三氟代甲氧基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例100-2和实施例100-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.20(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，t，J＝6.6Hz)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，s)，7.56-7.62(2H，m)，7.67(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.1Hz，9.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz)，12.93(1H，brs).
MS：485(M++1).
[实施例106]
2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例100-1中合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例100-2和实施例100-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.61(2H，t，J＝6.6Hz)，6.88(1H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.57(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.7Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，8.50(1H，d，J＝2.7Hz)，12.95(1H，s).
MS：435(M++1).
[实施例107]
2-{[4-(2-{[5-(3-氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001051
采用实施例100-1中合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例100-2和实施例100-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.20(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，t，J＝6.6Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43-7.52(2H，m)，7.57(1H，s)，7.64(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，s)，8.05(1H，dd，J＝2.7Hz，8.4Hz)，8.52(1H，d，J＝2.7Hz)，12.95(1H，s).
MS：435(M++1).
[实施例108]
2-{[4-(2-{[5-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001052
采用实施例100-1中合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例100-2和实施例100-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.19(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，t，J＝6.6Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.56(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.97(1H，s)，8.07(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，8.55(1H，d，J＝2.7Hz)，12.95(1H，s).
MS：469(M++1).
[实施例109]
2-{[4-(2-{[5-(3-氯-4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例100-1中合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-氯-4-氟代苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例100-2和实施例100-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.20(2H，t，J＝6.6Hz)，4.62(2H，t，J＝6.6Hz)，6.87(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(1H，t，J＝9.0Hz)，7.66(1H，s)，7.69(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝2.4Hz，7.2Hz)，8.07(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)，12.93(1H，s).
MS：453(M++1).
[实施例110]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(实施例110-1)
2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001062
实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(7.84g)和5-溴代-2-氯嘧啶(5.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中，加入叔-丁醇钾(3.47g)，且在室温下搅拌该混合物4小时。将水加入到反应混合物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)以得到标题化合物(6.0g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.57(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.6Hz)，4.67(2H，t，J＝6.6Hz)，7.14(1H，s)，8.51(2H，s).
(实施例110-2)
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基]硫代)丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001071
在氮气气氛下，实施例110-1中合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(600mg)和4-三氟代甲氧基苯基硼酸(400mg)溶解在二氧六环(6mL)和碳酸钠水溶液(2mol/L，3mL)中，加入四(三苯基膦)钯(75mg)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)以得到标题化合物(600mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.58(6H，s)，3.32(2H，t，J＝6.7Hz)，4.75(2H，t，J＝6.7Hz)，7.18(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.7Hz)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，8.68(2H，s).
(实施例110-3)
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
将实施例110-2中获得的2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯(600mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到0∶1)以得到标题化合物(350mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.32(2H，t，J＝6.2Hz)，4.75(2H，t，J＝6.2Hz)，7.13(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，8.69(2H，s).
MS：486(M++1).
[实施例111]
2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001081
采用实施例110-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例110-2和实施例110-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.32(2H，t，J＝6.1Hz)，4.74(2H，t，J＝6.1Hz)，7.13(1H，s)，7.45(4H，s)，8.68(2H，s).
MS：436(M++1).
[实施例112]
2-{[4-(2-{[5-(3-氯苯基)嘧啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001082
采用实施例110-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例110-2和实施例110-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.66(6H，s)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，4.74(2H，t，J＝6.0Hz)，7.13(1H，s)，7.38(3H，s)，7.50(1H，s)，8.69(2H，s).
MS：436(M++1).
[实施例113]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001083
采用实施例110-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例110-2和实施例110-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.33(2H，t，J＝6.0Hz)，4.76(2H，t，J＝6.0Hz)，7.14(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，8.74(2H，s).
MS：470(M++1).
[实施例114]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001091
采用实施例110-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例110-2和实施例110-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.66(6H，s)，3.33(2H，t，J＝6.0Hz)，4.76(2H，t，J＝6.0Hz)，7.14(1H，s)，7.59-7.75(4H，m)，8.73(2H，s).
MS：470(M++1).
[实施例115]
2-{[4-(2-{[5-(3-氯-4-氟代苯基)嘧啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001092
采用实施例110-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-氯-4-氟代苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例110-2和实施例110-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.32(2H，t，J＝6.3Hz)，4.74(2H，t，J＝6.2Hz)，7.13(1H，s)，7.23-7.39(2H，m)，7.53-7.56(1H，m)，8.66(2H，s).
MS：454(M++1).
[实施例116]
2-{[4-(2-{[5-(3，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001101
采用实施例110-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例110-2和实施例110-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，4.75(2H，t，J＝6.0Hz)，7.13(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60(1H，d，J＝2.1Hz)，8.68(2H，s).
MS：470(M++1).
[实施例117]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(参考实施例1)
4，4，5，5-四甲基-2-[4-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基]-1，3，2-ジオキサボロン
Figure A20058003789001102
【0477】
三氟代甲烷磺酸2，2，2-三氟代乙酯(5.0g)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)酚(5.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入碳酸钾(1.86g)，且在50C下搅拌该混合物1小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)以得到标题化合物(2.6g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.34(12H，s)，4.37(2H，q，J＝8.1Hz)，6.93(2H，d，J＝8.7Hz)，7.78(2H，d，J＝8.7Hz).
Figure A20058003789001111
采用实施例110-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见实施例1合成的4，4，5，5-四甲基-2-[4-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基]-1，3，2-ジオキサボロン作为原材料，并通过与实施例110-2和实施例110-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.31(2H，t，J＝6.0Hz)，4.40(2H，q，J＝8.4Hz)，4.73(2H，t，J＝6.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz)，8.66(2H，s).
MS：500(M++1).
[实施例118]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(参考实施例2)
4，4，5，5-四甲基-2-[3-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基]-1，3，2-ジオキサボロン
Figure A20058003789001112
采用三氟代甲烷磺酸盐2，2，2-三氟代乙酯和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)酚作为原材料，并通过与参考实施例1相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.37(12H，s)，4.38(2H，q，J＝8.1Hz)，7.04-7.08(1H，m)，7.30-7.36(2H，m)，7.48-7.51(1H，m).
Figure A20058003789001113
采用实施例110-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例2合成的4，4，5，5-四甲基-2-[3-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基]-1，3，2-ジオキサボロン作为原材料，并通过与实施例110-2和实施例110-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，4.42(2H，q，J＝8.4Hz)，4.74(2H，t，J＝6.0Hz)，6.96-7.20(4H，m)，7.44(1H，t，J＝8.1Hz)，8.69(2H，s).
MS：500(M++1).
[实施例119]
2-甲基-2-{[4-(2-{[5-(4-丙基苯基)嘧啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789001121
采用实施例110-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-丙基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例110-2和实施例110-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，1.60-1.71(8H，m)，2.63(2H，t，J＝7.3Hz)，3.31(2H，t，J＝6.1Hz)，4.72(2H，t，J＝6.1Hz)，7.13(1H，s)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，8.68(2H，s).
MS：444(M++1).
[实施例120]
2-甲基-2-{[4-(2-([5-(4-异丙基苯基)嘧啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789001122
采用实施例110-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-异丙基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例110-2和实施例110-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.28(6H，d，J＝6.9Hz)，1.65(6H，s)，2.91-3.01(1H，m)，3.31(2H，t，J＝6.1Hz)，4.72(2H，t，J＝6.1Hz)，7.13(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，8.68(2H，s).
MS：444(M++1).
[实施例121]
2-{[4-(2-{[3-氰基-5-(4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001131
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO0224694]等合成的5-溴代-2-氯烟酰腈作为原材料，随后通过与实施例110-2和实施例110-3相似的操作且采用4-氟代苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，3.35(2H，t，J＝6.3Hz)，4.79(2H，t，J＝6.3Hz)，7.14-7.20(3H，m)，7.42-7.48(2H，m)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)，8.49(1H，d，J＝2.4Hz).
MS：444(M++1).
[实施例122]
2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001132
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO0224694]等合成的5-溴代-2-氯烟酰腈作为原材料，随后通过与实施例110-2和实施例110-3相似的操作且采用4-氯苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，3.35(2H，t，J＝6.3Hz)，4.79(2H，t，J＝6.3Hz)，7.20(1H，s)，7.40-7.48(4H，m)，8.01(1H，d，J＝2.4Hz)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz).
MS：460(M++1).
[实施例123]
2-{[4-(2-{[6-(4-氟代苯基)哒嗪-3-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(实施例123-1)
2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001141
实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(2.0g)和3，6-二氯哒嗪(1.2g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入钾叔-丁氧化物(0.9g)，且在室温下搅拌该混合物4小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到标题化合物(1.7g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.58(6H，s)，3.30(2H，t，J＝6.6Hz)，4.83(2H，t，J＝6.6Hz)，6.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.09(1H，s)，7.36(1H，d，J＝9.6Hz).
(实施例123-2)
2-{[4-(2-{[6-(4-氟代苯基)哒嗪-3-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酶叔-丁基酷
Figure A20058003789001142
在氮气气氛下，实施例123-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(500mg)和4-氟代苯基硼酸(292mg)溶解在二氧六环(6mL)和碳酸钠水溶液(2mol/L，3mL)中，加入四(三苯基膦)钯(80mg)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)以得到标题化合物(400mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.58(6H，s)，3.35(2H，t，J＝6.6Hz)，4.91(2H，t，J＝6.6Hz)，7.02(1H，d，J＝9.3Hz)，7.12-7.18(3H，m)，7.74(1H，d，J＝9.3Hz)，7.97-8.02(2H，m).
(实施例123-3)
2-{[4-(2-{[6-(4-氟代苯基)哒嗪-3-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
实施例123-2获得的2-{[4-(2-{[6-(4-氟代苯基)哒嗪-3-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(400mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到0∶1)以得到标题化合物(290mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.36(2H，t，J＝6.1Hz)，4.89(2H，t，J＝6.1Hz)，7.08-7.22(4H，m)，7.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.96-8.01(2H，m).
MS：420(M++1).
[实施例124]
2-{[4-(2-{[6-(4-氯苯基)哒嗪-3-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例123-1获得的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例123-2和实施例123-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，4.89(2H，t，J＝6.0Hz)，7.08(1H，s)，7.14(1H，d，J＝9.3Hz)，7.46-7.50(2H，m)，7.78(1H，d，J＝9.3Hz)，7.92-7.96(2H，m).
MS：436(M++1).
[实施例125]
2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪-3-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
采用实施例123-1获得的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例123-2和实施例123-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.37(2H，t，J＝6.3Hz)，4.91(2H，t，J＝6.3Hz)，7.09(1H，s)，7.19(1H，d，J＝9.3Hz)，7.76(2H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝9.0Hz)，8.12(2H，d，J＝8.4Hz).
MS：470(M++1).
[实施例126]
2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲氧基)苯基]哒嗪-3-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001162
采用实施例123-1获得的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲氧基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例123-2和实施例123-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.37(2H，t，J＝6.2Hz)，4.90(2H，t，J＝6.2Hz)，7.08(1H，s)，7.16(1H，d，J＝9.5Hz)，7.35(2H，brd，J＝8.4Hz)，7.79(1H，d，J＝9.1Hz)，8.02-8.05(2H，m).
MS：486(M++1).
[实施例127]
2-甲基-2-{[4-(2-{4-[5-(三氟代甲基)吡啶-2-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
(实施例127-1)
2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯
实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(6.89g)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)酚(5.0g)溶解在四氢呋喃(100mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(5.95g)和重氮二甲酸二乙酯(3.95g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)以得到标题化合物(9.1g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.33(12H，s)，1.41(9H，s)，1.57(6H，s)，3.25(2H，t，J＝6.6Hz)，4.32(2H，t，J＝6.6Hz)，6.88(2H，d，J＝8.4Hz)，7.12(1H，s)，7.73(2H，d，J＝8.4Hz).
(实施例127-2)
2-甲基-2-{[4-(2-{4-[5-(三氟代甲基)吡啶-2-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001172
在氮气气氛下，将实施例127-1合成的2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯(700mg)和2-溴代-5-(三氟代甲基)吡啶(313mg)溶解在二氧六环(6mL)和碳酸钠水溶液(2mol/L，3mL)中，加入四(三苯基膦)钯(80mg)，并回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)以得到标题化合物(650mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.58(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.6Hz)，4.38(2H，t，J＝6.6Hz)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91-7.95(1H，m)，7.99(2H，d，J＝8.7Hz)，8.89(1H，s).
(实施例127-3)
2-甲基-2-{[4-(2-{4-[5-(三氟代甲基)吡啶-2-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789001181
将实施例127-2中获得的2-甲基-2-{[4-(2-{4-[5-(三氟代甲基)吡啶-2-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯(650mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1到0∶1)以得到标题化合物(340mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.30(2H，t，J＝6.2Hz)，4.37(2H，t，J＝6.2Hz)，7.00(2H，d，J＝8.9Hz)，7.12(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.93-7.98(3H，m)，8.91(1H，s).
MS：469(M++1).
[实施例128]
2-甲基-2-{[4-(2-{4-[6-(三氟代甲基)吡啶-2-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
采用实施例127-1合成的2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和2-氯-6-(三氟代甲基)吡啶作为原材料，并通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.30(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.0Hz)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝1.2，6.6Hz)，7.82-7.88(2H，m)，8.01(2H，d，J＝9.0Hz).
MS：469(M++1).
[实施例129]
2-[(4-{2-[4-(5-氟代吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001191
采用在实施例127-1中合成的2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和2-溴代-5-氟代吡啶作为原材料，并通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.29(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.11(1H，s)，7.44-7.48(1H，m)，7.62-7.67(1H，m)，7.85(2H，d，J＝9.0Hz)，8.50(1H，d，J＝2.7Hz).
MS：419(M++1).
[实施例130]
2-[(4-{2-[4-(5-氯吡啶-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001192
采用实施例127-1合成的2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和2，5-二氯吡啶作为原材料，并通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.1Hz)，4.35(2H，t，J＝6.1Hz)，6.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，s)，7.61(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.3，8.3Hz)，7.85(2H，d，J＝8.8Hz)，8.63(1H，d，J＝2.3Hz).
MS：435(M++1).
[实施例131]
2-[(4-{2-[4-(5-乙基嘧啶-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001193
采用实施例127-1合成的2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和2-氯-5-乙基嘧啶作为原材料，并通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.31(3H，t，J＝7.7Hz)，1.62(6H，s)，2.68(2H，q，J＝7.7Hz)，3.29(2H，t，J＝6.1Hz)，4.37(2H，t，J＝6.1Hz)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，s)，8.31(2H，d，J＝8.8Hz)，8.66(2H，s).
MS：430(M++1).
[实施例132]
2-[(4-{2-[4-(5-丙基嘧啶-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001201
采用实施例127-1合成的2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和2-氯-5-丙基嘧啶作为原材料，并通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.61(6H，s)，1.62-1.72(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.4Hz)，3.29(2H，t，J＝6.0Hz)，4.37(2H，t，J＝6.0Hz)，6.97(2H，d，J＝8.9Hz)，7.11(1H，s)，8.32(2H，d，J＝8.9Hz)，8.58(2H，s).
MS：444(M++1).
[实施例133]
2-甲基-2-{[4-(2-{4-[4-(三氟代甲基)嘧啶-2-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789001202
采用实施例127-1合成的2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和2-氯-4-(三氟代甲基)嘧啶作为原材料，并通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.31(2H，t，J＝6.0Hz)，4.38(2H，t，J＝6.0Hz)，6.99(2H，d，J＝9.0Hz)，7.13(1H，s)，7.42(1H，d，J＝4.8Hz)，8.43(2H，d，J＝9.0Hz)，8.97(1H，d，J＝4.8Hz).
MS：470(M++1).
[实施例134]
2-[(4-{2-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001211
采用实施例127-1合成的2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和2-氯-1，3-苯并噁唑作为原材料，并通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.30(2H，t，J＝6.2Hz)，4.37(2H，t，J＝6.2Hz)，7.01(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(1H，s)，7.31-7.34(2H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.72-7.76(1H，m)，8.17(2H，d，J＝8.7Hz).
MS：441(M++1).
[实施例135]
2-[(4-{2-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001212
采用实施例127-1合成的2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和2-溴代-苯并噻唑作为原材料，并通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.2Hz)，4.34(2H，t，J＝6.2Hz)，6.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.11(1H，s)，7.32-7.38(1H，m)，7.44-7.50(1H，m)，7.86(1H，d，J＝8.0Hz)，7.97-8.05(3H，m).
MS：457(M++1).
[实施例136]
2-{[4-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(三氟代甲基)吡啶-2-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001221
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)酚作为原材料，并通过与实施例127相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.67(6H，s)，2.29(6H，s)，3.32(2H，t，J＝6.3Hz)，4.16(2H，t，J＝6.3Hz)，7.20(1H，s)，7.66(2H，s)，7.80(1H，d，J＝8.3Hz)，7.96-8.00(1H，m)，8.93(1H，s).
MS：497(M++1).
[实施例137]
2-{[4-(2-{2-甲氧基-4-[5-(三氟代甲基)吡啶-2-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)酚作为原材料，并通过与实施例127相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，3.37(2H，t，J＝6.3Hz)，3.97(3H，s)，4.44(2H，t，J＝6.3Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，s)，7.53(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82(1H，d，J＝8.3Hz)，7.97(1H，dd，J＝2.0，8.3Hz)，8.93(1H，s).
MS：499(M++1).
[实施例138]
2-[(4-{2-[4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
通过与实施例127-1相似的操作，采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2，6-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)酚作为原材料，随后通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作和采用2-氯-5-乙基嘧啶获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.30(3H，t，J＝7.6Hz)，1.65(6H，s)，2.26(6H，s)，2.67(2H，q，J＝7.6Hz)，3.28(2H，t，J＝6.2Hz)，4.13(2H，t，J＝6.2Hz)，7.17(1H，s)，8.01(2H，s)，8.63(2H，s).
MS：458(M++1).
[实施例139]
2-[(4-{2-[4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001232
通过与实施例127-1相似的操作和采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)酚作为原材料，随后通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作和采用2-氯-5-乙基嘧啶获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.30(3H，t，J＝7.6Hz)，1.62(6H，s)，2.66(2H，q，J＝7.6Hz)，3.34(2H，t，J＝6.3Hz)，3.96(3H，s)，4.41(2H，t，J＝6.3Hz)，7.20(1H，s)，7.95-8.00(2H，m)，8.61(2H，s).
MS：460(M++1).
[实施例140]
2-甲基-2-{[4-(2-{2-甲基-4-[5-(三氟代甲基)吡啶-2-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
(实施例140-1)
2-({4-[2-(4-碘-2-甲基苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001241
将实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.89g)和4-碘-2-甲基酚(3.0g)溶解在四氢呋喃(30mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(3.36g)和重氮二甲酸二乙酯(2.23g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)以得到标题化合物(4.4g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(9H，s)，1.56(6H，s)，2.09(3H，s)，3.24(2H，t，J＝6.6Hz)，4.25(2H，t，J＝6.6Hz)，6.58(1H，d，J＝9.3Hz)，7.10(1H，s)，7.39-7.42(2H，m).
(实施例140-2)
2-甲基-2-[(4-{2-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001242
将参见非-专利文献[J.Org.Chem.65，164(2000)]等在氮气气氛下在实施例140-1中合成的2-({4-[2-(4-碘-2-甲基苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(2.40g)，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロンe(887mg)和三乙胺(1.53g)溶解在二氧六环(20mL)中，加入[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(110mg)，且在80℃下搅拌该混合物2小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝7∶1到4∶1)以得到标题化合物(800mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.35(12H，s)，1.42(9H，s)，1.59(6H，s)，2.17(3H，s)，3.29(2H，t，J＝6.5Hz)，4.34(2H，t，J＝6.5Hz)，6.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.14(1H，s)，7.59(1H，s)，7.63(1H，d，J＝8.1Hz).
(实施例140-3)
2-甲基-2-{[4-(2-{2-甲基-4-[5-(三氟代甲基)吡啶-2-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
采用实施例140-2合成的2-甲基-2-[(4-{2-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和2-溴代-5-(三氟代甲基)吡啶，并通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.60(6H，s)，2.20(3H，s)，3.32(2H，t，J＝6.0Hz)，4.38(2H，t，J＝6.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12(1H，s)，7.75-7.82(3H，m)，7.94(1H，d，J＝8.3Hz)，8.89(1H，s).
MS：483(M++1).
[实施例141]
2-[(4-{2-[4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-甲基苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001252
采用实施例140-2合成的2-甲基-2-[[(4-{2-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和2-氯-5-乙基嘧啶，并通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.32(3H，t，J＝7.6Hz)，1.60(6H，s)，2.63(3H，s)，2.66(2H，q，J＝7.6Hz)，3.31(2H，t，J＝6.1Hz)，4.38(2H，t，J＝6.1Hz)，6.67(1H，d，J＝8.6Hz)，7.11(1H，s)，8.14-8.19(2H，m)，8.63(2H，s).
MS：444(M++1).
[实施例142]
2-{[4-(2-{2-氟代-4-[5-(三氟代甲基)吡啶-2-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(实施例142-1)
Figure A20058003789001261
2-({4-[2-(4-溴代-2-氟代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.0g)和4-溴代-2-氟代酚(1.91g)溶解在四氢呋喃(20mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(2.62g)和重氮二甲酸二乙酯(1.74g)，且在室温下搅拌该混合物6小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)以得到标题化合物(3.2g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(9H，s)，1.57(6H，s)，3.26(2H，t，J＝6.6Hz)，4.33(2H，t，J＝6.6Hz)，6.85(1H，t，J＝8.5Hz)，7.14-7.24(3H，m).
(实施例142-2)
2-[(4-{2-[2-氟代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001262
参见非-专利文献[J.Org.Chem.65，164(2000)]等，在氮气气氛下，将实施例142-1合成的2-({4-[2-(4-溴代-2-氟代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.65g)，4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロンe(665mg)和三乙胺(1.05g)溶解在二氧六环(20mL)中，向其加入二氯双(三苯基膦)钯(73mg)，且在100℃下搅拌该混合物3小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1到4∶1)以得到标题化合物(440mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.35(12H，s)，1.42(9H，s)，1.59(6H，s)，3.30(2H，t，J＝6.7Hz)，4.39(2H，t，J＝6.7Hz)，6.97(1H，t，J＝8.1Hz)，7.20(1H，s)，7.47-7.53(2H，m).
(实施例142-3)
2-{[4-(2-{2-氟代-4-[5-(三氟代甲基)吡啶-2-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001271
采用实施例142-2合成的2-[(4-{2-[2-氟代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-溴代-5-(三氟代甲基)吡啶，并通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.33(2H，t，J＝6.1Hz)，4.44(2H，t，J＝6.1Hz)，7.07(1H，t，J＝8.5Hz)，7.18(1H，s)，7.74-7.84(3H，m)，7.93-7.97(1H，m)，8.89(1H，s).
MS：487(M++1).
[实施例143]
2-[(4-{2-[4-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-氟代苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001272
采用实施例142-2合成的2-[(4-{2-[2-氟代-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-ジオキサボロン-2-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-5-乙基嘧啶，并通过与实施例127-2和实施例127-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，1.62(6H，s)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，3.33(2H，t，J＝6.1Hz)，4.43(2H，t，J＝6.1Hz)，7.04(1H，t，J＝8.6Hz)，7.18(1H，s)，8.08-8.10(1H，m)，8.13(1H，s)，8.63(2H，s).
MS：448(M++1).
[实施例144]
2-甲基-2-[(4-{2-[4-(苯乙炔基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
(实施例144-1)
2-({4-[2-(4-碘苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(7.0g)和4-碘酚(5.08g)溶解在四氢呋喃(100mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(6.06g)和重氮二甲酸二乙酯(4.02g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)以得到标题化合物(7.5g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(9H，s)，1.57(6H，s)，3.22(2H，t，J＝6.6Hz)，4.26(2H，t，J＝6.6Hz)，6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz).
(实施例144-2)
2-({4-[2-(4-碘苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸甲基酯
Figure A20058003789001282
实施例144-1获得的2-({4-[2-(4-碘苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(6.0g)溶解在二氯甲烷(25mL)中，加入三氟乙酸(20mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且残留物溶解在甲醇(60mL)中。在冰冷却下加入亚硫酰氯(5.63g)且回流该混合物4小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝6∶1到4∶1)以得到标题化合物(5.2g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.60(6H，s)，3.22(2H，t，J＝6.6Hz)，3.69(3H，s)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，6.68(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(1H，s)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz).
(实施例144-3)
2-甲基-2-[(4-{2-[4-(苯乙炔基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸甲基酯
在氮气气氛下，将实施例144-2合成的2-({4-[2-(4-碘苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸甲基酯(600mg)和乙炔基苯(145mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)和三乙胺(6mL)中，加入二氯双(三苯基膦)钯(10mg)和碘化铜(I)(5mg)，且在60℃下搅拌该混合物1小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)以得到标题化合物(400mg)，其为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.25(2H，t，J＝6.6Hz)，3.69(3H，s)，4.32(2H，t，J＝6.6Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，s)，7.31-7.34(3H，m)，7.43-7.52(4H，m).
(实施例144-4)
2-甲基-2-[(4-{2-[4-(苯乙炔基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
实施例144-3中获得的2-甲基-2-[(4-{2-[4-(苯乙炔基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸甲基酯(400mg)溶解在甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)中，加入氢氧化钠水溶液(1mol/L，2mL)，且在室温下搅拌该混合物4小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入10％柠檬酸水溶液，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(290mg)，其为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.27(2H，t，J＝6.3Hz)，4.31(2H，t，J＝6.3Hz)，6.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.10(1H，s)，7.31-7.34(3H，m)，7.43-7.52(4H，m).
MS：424(M++1).
[实施例145]
2-{[4-(2-{4-[(4-氟代苯基)乙炔基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例144-2合成的2-({4-[2-(4-碘苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸甲基酯和1-乙炔基-4-氟代苯作为原材料，并通过与实施例144-3和实施例144-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.27(2H，t，J＝6.1Hz)，4.31(2H，t，J＝6.1Hz)，6.86(2H，d，J＝8.9Hz)，6.99-7.05(2H，m)，7.10(1H，s)，7.41-7.50(4H，m).
MS：442(M++1).
[实施例146]
2-甲基-2-({4-[2-(4-{[4-(三氟代甲基)苯基]乙炔基}苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001302
采用实施例144-2合成的2-({4-[2-(4-碘苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸甲基酯和1-乙炔基-4-(三氟代甲基)苯作为原材料，并通过与实施例144-3和实施例144-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.0Hz)，4.32(2H，t，J＝6.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(4H，s).
MS：492(M++1).
[实施例147]
2-甲基-2-({4-[2-(4-{[3-(三氟代甲基)苯基]乙炔基}苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001311
采用实施例144-2合成的2-({4-[2-(4-碘苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸甲基酯和1-乙炔基-3-(三氟代甲基)苯作为原材料，并通过与实施例144-3和实施例144-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.0Hz)，4.32(2H，t，J＝6.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(1H，s)，7.42-7.48(3H，m)，7.55(1H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.76(1H，s).
MS：492(M++1).
[实施例148]
2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
(实施例148-1)
2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001312
在氮气气氛下，将实施例67-1中合成的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(800mg)和1-苯基哌嗪(425mg)溶解在甲苯(5mL中)，加入钠叔-丁氧化物(185mg)，三(联苄基亚基丙酮)二钯(80.1mg)和2-(二-叔-丁基膦基)联苯基(52.2mg)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)以得到标题化合物(490mg)，其为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.58(6H，s)，3.20-3.25(6H，m)，3.32-3.36(4H，m)，4.26(2H，t，J＝6.6Hz)，6.84-7.00(7H，m)，7.13(1H，s)，7.26-7.32(2H，m).
(实施例148-2)
2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789001321
实施例148-1获得的2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4-苯基哌嗪-1-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯(490mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(330mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.25(2H，t，J＝6.0Hz)，3.42-3.60(8H，m)，4.30(2H，t，J＝6.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02-7.09(4H，m)，7.32-7.38(4H，m).
MS：484(M++1).
[实施例149]
2-{[4-(2-{4-[4-(4-氟代苯基)哌嗪-1-基]苯氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001322
采用实施例67-1中合成的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-(4-氟代苯基)哌嗪作为原材料，并通过与实施例148相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.26(2H，t，J＝6.0Hz)，3.45-3.56(8H，m)，4.30(2H，t，J＝6.0Hz)，6.94(2H，d，J＝9.0Hz)，7.01-7.04(4H，m)，7.09(1H，s)，7.33(2H，d，J＝9.0Hz).
MS：502(M++1).
[实施例150]
2-甲基-2-({4-[2-(4-{4-[4-(三氟代甲基)苯基]哌嗪-1-基}苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001331
采用实施例67-1中合成的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-[4-(三氟代甲基)苯基]哌嗪作为原材料，并通过与实施例148相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，3.22-3.27(6H，m)，3.43-3.52(4H，m)，4.26(2H，t，J＝6.1Hz)，6.86(2H，d，J＝8.8Hz)，6.95-6.99(4H，m)，7.09(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz).
MS：552(M++1).
[实施例151]
2-甲基-2-[(4-{2-[4-(4-苯基哌啶-1-基)苯氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
采用实施例67-1中合成的2-({4-[2-(4-溴代苯氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-苯基哌啶作为原材料，并通过与实施例148相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，2.04-2.12(2H，m)，2.45-2.57(2H，m)，2.77-2.85(1H，m)，3.24-3.34(4H，m)，3.76-3.81(2H，m)，4.31(2H，t，J＝6.0Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.09(1H，s)，7.23-7.38(5H，m)，7.53(2H，d，J＝9.0Hz).
MS：483(M++1).
[实施例152]
2-甲基-2-{[4-({[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]甲氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
(实施例152-1)
2-[(4-{[(4-溴代苄基)氧代]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001341
实施例10中合成的2-{[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(5.0g)和4-溴代苄基溴化物(4.75g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入叔-丁醇钾(2.33g)，且在室温下搅拌该混合物1小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层且用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)以得到标题化合物(4.5g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(9H，s)，1.62(6H，s)，4.61(2H，s)，4.69(2H，s)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz).
(实施例152-2)
2-甲基-2-{[4-({[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]甲氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001342
在氮气气氛下，将实施例152-1中合成的2-[(4-{[(4-溴代苄基)氧代]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.0g)和4-(三氟代甲基)苯基硼酸(621mg)溶解在二氧六环(10mL)和碳酸氢钠水溶液(2mol/L，5mL)中，加入四(三苯基膦)钯(162mg)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)以得到标题化合物(900mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.59(6H，s)，4.69(2H，s)，4.72(2H，s)，7.34(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，7.59(2H，d，J＝8.2Hz)，7.69(4H，s).
(实施例152-3)
2-甲基-2-{[4-({[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]甲氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789001351
实施例152-2获得的2-甲基-2-{[4-({[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]甲氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯(900mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(420mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.67(6H，s)，4.72(2H，s)，4.72(2H，s)，7.34(1H，s)，7.49(2H，d，J＝8.1Hz)，7.62(2H，d，J＝8.1Hz)，7.71(4H，s).
MS：468(M++1).
[实施例153]
2-[(4-{[(4’-氟代联苯基-4-基)甲氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001352
采用实施例152-1中合成的2-[(4-{[(4-溴代苄基)氧代]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氟代苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例152-2和实施例152-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，4.68(4H，s)，7.09-7.15(2H，m)，7.30(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，7.51-7.56(4H，m).
MS：418(M++1).
[实施例154]
2-[(4-{[(4’-氯联苯基-4-基)甲氧基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001353
采用实施例152-1中合成的2-[(4-{[(4-溴代苄基)氧代]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氟代苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例152-2和实施例152-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.68(6H，s)，4.72(4H，s)，7.33(1H，s)，7.42-7.60(8H，m).
MS：434(M++1).
[实施例155]
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)甲氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸(实施例155-1)
2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸乙酯
Figure A20058003789001361
实施例4中获得的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(8.4g)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入三氟乙酸(50mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且残留物溶解在乙醇中(100mL)。在冰冷却下加入亚硫酰氯(8mL)，且回流该混合物4小时。在冰冷却下，饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，且在减压下浓缩该溶剂。用乙酸乙酯萃取该混合物，且用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以得到标题化合物(6.7g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.62(6H，s)，2.97(2H，t，J＝5.6Hz)，3.95(2H，t，J＝5.6Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，7.02(1H，s).
(实施例155-2)
2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸乙酯
Figure A20058003789001362
实施例155-1中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸乙酯(1.6g)和4-溴代苄基溴化物(1.7g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入叔-丁醇钾(0.72g)，且在室温下搅拌该混合物1小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1)以得到标题化合物(1.3g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.23(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60(6H，s)，3.07(2H，t，J＝6.6Hz)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.46(2H，s)，7.07(1H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.42-7.47(2H，m).
(实施例155-3)
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)甲氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸乙酯
Figure A20058003789001371
在氮气气氛下，将实施例155-2中合成的2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸乙酯(0.9g)和4-氟代苯基硼酸(425mg)溶解在二氧六环(10mL)和碳酸钠水溶液(2mol/L，5mL)中，加入四(三苯基膦)钯(117mg)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)以得到标题化合物(400mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，1.61(6H，s)，3.10(2H，t，J＝6.3Hz)，3.84(2H，t，J＝6.3Hz)，4.30(2H，q，J＝7.5Hz)，4.56(2H，s)，7.09-7.15(3H，m)，7.34-7，37(2H，m)，7.49-7.55(4H，m).
(实施例155-4)
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)甲氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001372
实施例155-3中合成的2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)甲氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸乙酯(400mg)溶解在甲醇(4mL)和四氢呋喃(4mL)中，加入氢氧化钠水溶液(1mol/L，2mL)，且在室温下搅拌该混合物4小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入10％柠檬酸水溶液，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)以得到标题化合物(245mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.10(2H，t，J＝6.3Hz)，3.84(2H，t，J＝6.3Hz)，4.56(2H，s)，7.05(1H，s)，7.09-7.15(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，7.49-7.55(4H，m).
MS：432(M++1).
[实施例156]
2-[(4-{2-[(4’-氯联苯基-4-基)甲氧基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001381
采用实施例155-2中合成的2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸乙酯和4-氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例155-3和实施例155-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.10(2H，t，J＝6.2Hz)，3.85(2H，t，J＝6.2Hz)，4.56(2H，s)，7.05(1H，s)，7.34-7.42(4H，m)，7.48-7.53(4H，m).
MS：448(M++1).
[实施例157]
2-甲基-2-{[4-(2-{[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]甲氧基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789001382
采用实施例155-2中合成的2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸乙酯和4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例155-3和实施例155-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.11(2H，t，J＝6.3Hz)，3.86(2H，t，J＝6.3Hz)，4.58(2H，s)，7.05(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68(4H，brs).
MS：482(M++1).
[实施例158]
2-甲基-2-({4-[2-({1-[3-(三氟代甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(实施例158-1)
2-甲基-2-({4-[2-({1-[3-(三氟代甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001391
实施例5中合成的2-甲基-2-[(4-{2-[(甲磺酰)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯(1.0g)和1-[3-(三氟代甲基)苯基]-1H-吡唑-4-醇(600mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(363mg)，且85℃下搅拌该混合物3小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-4∶1)以得到标题化合物(400mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.58(6H，s)，3.23(2H，t，J＝6.6Hz)，4.30(2H，t，J＝6.6Hz)，7.12(1H，s)，7.47-7.58(3H，m)，7.66(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.2Hz)，7.92(1H，s).
(实施例158-2)
2-甲基-2-({4-[2-({1-[3-(三氟代甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001392
实施例158-1获得的2-甲基-2-({4-[2-({1-[3-(三氟代甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯(400mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(290mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，3.26(2H，t，J＝6.0Hz)，4.29(2H，t，J＝6.0Hz)，7.11(1H，s)，7.48-7.58(3H，m)，7.65(1H，s)，7.80(1H，d，J＝7.8Hz)，7.92(1H，s).
MS：458.
[实施例159]
2-甲基-2-[(4-{2-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789001401
采用实施例5中合成的2-甲基-2-[(4-{2-[(甲磺酰)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[Organic Preparations and ProceduresInternational， 34，98(2002)]合成的1-苯基-1H-吡唑-4-醇作为原材料，并通过与实施例158相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.24(2H，t，J＝6.1Hz)，4.28(2H，t，J＝6.1Hz)，7.11(1H，s)，7.22-7.27(1H，m)，7.40-7.45(3H，m)，7.59-7.62(3H，m).
MS：390(M++1).
[实施例160]
2-{[4-(2-{[1-(4-氟代苯基)-1H-吡唑-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001402
采用实施例5中合成的2-甲基-2-[(4-{2-[(甲磺酰)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[Organic Preparations and ProceduresInternational， 34，98(2002)]合成的1-(4-氟代苯基)-1H-吡唑-4-醇作为原材料，并通过与实施例158相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.24(2H，t，J＝6.1Hz)，4.27(2H，t，J＝6.1Hz)，7.08-7.15(3H，m)，7.43(1H，s)，7.54-7.59(3H，m).
MS：408(M++1).
[实施例161]
2-{[4-(2-{[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例5中合成的2-甲基-2-[(4-{2-[(甲磺酰)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[Organic Preparations and ProceduresInternational， 34，98(2002)]合成的1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-醇作为原材料，并通过与实施例158相似的操作获得标题化合物.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，3.24(2H，t，J＝6.2Hz)，4.27(2H，t，J＝6.2Hz)，7.10(1H，s)，7.39(2H，t，J＝8.8Hz)，7.44(1H，s)，7.55-7.57(3H，m).
MS：424(M++1).
[实施例162]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(实施例162-1)
Figure A20058003789001412
实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(15.6g)和5-溴代-2-氯嘧啶(10g)溶解在N-甲基吡咯烷酮(170mL)中，加入二异丙基乙胺(18.0mL)，且在室温下搅拌该混合物8小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)以得到标题化合物(20g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.59(6H，s)，3.04(2H，t，J＝6.5Hz)，3.76(2H，t，J＝6.5Hz)，5.61(1H，brs)，7.01(1H，s)，8.26(2H，s).
MS：461(M++1).
(实施例162-2)
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001421
在氮气气氛下，将实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.0g)和4-三氟代甲氧基苯基硼酸(0.54g)溶解在二氧六环(10mL)和2mol/L碳酸钠(5mL)中，加入四(三苯基膦)钯(0.13g)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)以得到标题化合物(1.0g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.60(6H，s)，3.10(2H，t，J＝6.3Hz)，3.83-3.89(2H，m)，5.61(1H，brs)，7.04(1H，s)，7.28-7.30(2H，m)，7.46-7.50(2H，m)，8.49(2H，s).
MS：541(M++1).
(实施例162-3)
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001422
实施例162-2获得的2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯(370mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(将目标化合物萃取到乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)以得到标题化合物(297mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.04(2H，t，J＝5.7Hz)，3.71-3.77(2H，m)，7.06(1H，s)，7.28-7.33(3H，m)，7.45-7.51(2H，m)，8.49(2H，brs).
MS：485(M++1).
[实施例163]
2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(实施例163-1)
2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯
实施例162-2合成的2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯(620mg)和碘化甲烷(325mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中，加入叔丁醇钾(154mg)，且在室温下搅拌该混合物8小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)以得到标题化合物(215mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(9H，s)，1.58(6H，s)，3.09-3.17(5H，m)，4.03(2H，t，J＝6.9Hz)，7.03(1H，s)，7.27-7.30(2H，m)，7.47-7.50(2H，m)，8.52(2H，s).
MS：555(M++1).
(实施例163-2)
2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001432
实施例163-1获得的2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯(210mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(将目标化合物萃取到乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)以得到标题化合物(150mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.66(6H，s)，3.12-3.17(5H，m)，4.03(2H，t，J＝7.2Hz)，6.99(1H，s)，7.27-7.30(2H，m)，7.45-7.51(2H，m)，8.51(2H，s).
MS：499(M++1).
[实施例164]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(实施例164-1)
2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯
在氮气气氛下，将实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(920mg)和3-(三氟代甲基)苯基硼酸(380mg)溶解在二氧六环(10mL)和2mol/L碳酸钠(5mL)中，加入四(三苯基膦)钯(115mg)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1到2∶1)以得到标题化合物(890mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.59(6H，s)，3.10(2H，t，J＝6.6Hz)，3.83-3.90(2H，m)，5.67(1H，brs)，7.05(1H，s)，7.53-7.71(4H，m)，8.52(2H，s).
(实施例164-2)
2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001451
在实施例164-1中获得的2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯(190mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)。获得化合物溶解在二乙醚(4mL)中，加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(0.5mL)，且在室温下搅拌该混合物1小时。通过过滤收集沉淀的固体以得到标题化合物(151mg)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.52(6H，s)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.67-3.75(2H，m)，7.51(1H，s)，7.67-7.69(2H，m)，7.96-7.98(2H，m)，8.75(2H，s).
MS：469(M++1).
[实施例165]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001452
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-三氟代甲基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.68(6H，s)，3.05(2H，t，J＝5.4Hz)，3.81(2H，m)，6.91(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.72(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，s)，8.63(2H，s).
MS：469(M++1).
[实施例166]
2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001461
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.04(2H，t，J＝5.7Hz)，3.71-3.77(2H，m)，7.05(1H，s)，7.28-7.43(5H，m)，8.49(2H，brs).
MS：435(M++1).
[实施例167]
2-[(4-{2-[[5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](异丙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001462
通过与实施例162-2相似的操作和采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯基硼酸作为原材料，随后通过与实施例163相似的操作和采用异丙基碘化物获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.23(6H，d，J＝6.6Hz)，1.67(6H，s)，3.13-3.18(2H，m)，3.74-3.79(2H，m)，5.04-5.08(1H，m)，7.02(1H，s)，7.41(4H，s)，8.54(2H，s).
MS：477(M++1).
[实施例168]
2-({4-[2-(乙基{5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
通过与实施例162-2相似的操作并采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，随后通过与实施例163相似的操作和采用碘化乙烷获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.10(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(6H，s)，3.05-3.07(2H，m)，3.56-3.58(2H，m)，3.90-3.92(2H，m)，7.49(1H，s)，7.77-7.79(2H，m)，7.86-7.89(2H，m)，8.79(2H，s).
MS：497(M++1).
[实施例169]
2-({4-[2-(ethyl{5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001472
通过与实施例162-2相似的操作并采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲氧基)苯基硼酸作为原材料，随后通过与实施例1634相似的操作和采用碘化乙烷获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19(3H，t，J＝6.9Hz)，1.66(6H，s)，3.15(2H，t，J＝6.9Hz)，3.62(2H，q，J＝6.9Hz)，3.95(2H，t，J＝6.9Hz)，7.00(1H，s)，7.27-7.30(2H，m)，7.47-7.50(2H，m)，8.51(2H，s).
MS：513(M++1).
[实施例170]
2-({4-[2-(异丙基{5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
通过与实施例162-2相似的操作并采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲氧基)苯基硼酸作为原材料，随后通过与实施例163相似的操作和采用异丙基碘化物获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.24(6H，d，J＝6.9Hz)，1.68(6H，s)，3.16(2H，t，J＝7.8Hz)，3.78(2H，t，J＝7.8Hz)，5.04-5.09(1H，m)，7.02(1H，s)，7.28-7.30(2H，m)，7.48-7.51(2H，m)，8.55(2H，s).
MS：527(M++1).
[实施例171]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001482
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.04(2H，t，J＝5.7Hz)，3.71-3.76(2H，m)，4.39(2H，q，J＝8.1Hz)，7.01-7.05(3H，m)，7.38-7.41(2H，m)，8.46(2H，brs).
MS：499(M++1).
[实施例172]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001491
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-(2，2，2-三氟代乙氧基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.04(2H，t，J＝5.7Hz)，3.71-3.77(2H，m)，4.40(2H，q，J＝8.1Hz)，6.90-6.94(1H，m)，7.03-7.05(2H，m)，7.13(1H，d，J＝7.2Hz)，7.29-7.42(2H，m)，8.51(2H，brs).
MS：499(M++1).
[实施例173]
2-甲基-2-{[4-(2-{[5-(4-丙基苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-丙酸
Figure A20058003789001492
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-丙基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.61-1.71(8H，m)，2.62(2H，t，J＝7.7Hz)，3.04(2H，t，J＝5.7Hz)，3.71-3.77(2H，m)，7.05(1H，s)，7.24-7.27(2H，m)，7.35-7.38(2H，m)，8.50(2H，brs).
MS：443(M++1).
[实施例174]
2-甲基-2-{[4-(2-{[5-(4-丙氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-丙酸
Figure A20058003789001501
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-丙氧基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.69(6H，s)，1.80-1.87(2H，m)，3.04(2H，t，J＝5.7Hz)，3.70-3.76(2H，m)，3.95(2H，t，J＝6.6Hz)，6.96-6.98(2H，m)，7.04(1H，s)，7.20-7.25(1H，m)，7.34-7.37(2H，m)，8.46(2H，brs).
MS：459(M++1).
[实施例175]
2-{[4-(2-{[5-(4-异丙基苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001502
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-异丙基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.28(6H，d，J＝6.6Hz)，1.69(6H，s)，2.88-3.00(1H，m)，3.04(2H，t，J＝5.7Hz)，3.71-3.77(2H，m)，7.05(1H，s)，7.28-7.32(2H，m)，7.36-7.40(2H，m)，8.50(2H，brs).
MS：443(M++1).
[实施例176]
2-{[4-(2-{[5-(4-异丙氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-异丙氧基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.36(6H，d，J＝6.0Hz)，1.69(6H，s)，3.04(2H，t，J＝5.7Hz)，3.70-3.76(2H，m)，4.54-4.62(1H，m)，6.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，s)，7.21(1H，brs)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz)，8.46(2H，brs).
MS：459(M++1).
[实施例177]
2-{[4-(2-{[5-(4-氯-2-氟代苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(参考实施例3)
4-氯-2-氟代苯基硼酸
Figure A20058003789001512
在氮气气氛下，在-78℃下将正-丁基锂(1.6mol/L正-己烷，18.8mL)滴加到正-己烷(11mL)和四氢呋喃(30mL)溶液中。然后，滴加1-溴代-4-氯-2-氟代苯(5.24g)的正-己烷(15mL)和四氢呋喃(15mL)溶液。-78℃下搅拌该混合物一小时，滴加硼酸三甲基酯(4.0mL)的四氢呋喃(15mL)液。该混合物升温到室温。在2小时之后，加入盐酸水溶液(3mol/L，120mL)，且该混合物用二乙醚萃取(100mL)。再次用乙醚(100ml)萃取含水层，且用硫酸镁干燥合并的有机层。在减压下蒸发溶剂，正-己烷加入到残留物中，并通过过滤收集沉淀的固体以得到标题化合物(2.0g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.08-7.12(1H，m)，7.20-7.23(1H，m)，7.78(1H，t，J＝7.6Hz).
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例3合成的4-氯-2-氟代苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.68(6H，s)，3.04(2H，t，J＝5.7Hz)，3.71-3.77(2H，m)，7.05(1H，s)，7.18-7.34(3H，m)，8.41-8.46(2H，m).
MS：453(M++1).
[实施例178]
2-{[4-(2-{[5-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2，4-二氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.05(2H，t，J＝5.4Hz)，3.72-3.78(2H，m)，7.06(1H，s)，7.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31-7.37(2H，m)，7.51(1H，d，J＝2.1Hz)，8.21-8.43(2H，m).
MS：469(M++1).
[实施例179]
2-[(4-{2-[[5-(2，4-二氯苯基)嘧啶-2-基](甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001523
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-2，4-二氯苯基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例163相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.15(2H，t，J＝6.9Hz)，3.18(3H，s)，4.04(2H，t，J＝6.9Hz)，7.00(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.50(1H，d，J＝1.8Hz)，8.39(2H，s).
MS：483(M++1).
[实施例180]
2-({4-[2-({5-[2-氯-4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯，以及与参考实施例3相似的方式由3-氯-4-碘苯三氟化合物合成的2-氯-4-(三氟代甲基)苯基]硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.05(2H，t，J＝5.7Hz)，3.73-3.79(2H，m)，7.07(1H，s)，7.39-7.43(2H，m)，7.58-7.61(1H，m)，7.76(1H，brs)，8.32-8.50(2H，m).
MS：503(M++1).
[实施例181]
2-({4-[2-({5-[2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯，和与参考实施例3相似的方式由4-溴代-3-氟代苯三氟化物合成的[2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基]硼酸作为原料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.68(6H，s)，3.04(2H，t，J＝5.7Hz)，3.72-3.78(2H，m)，7.06(1H，s)，7.41-7.50(4H，m)，8.43(1H，brs)，8.59(1H，brs).
MS：487(M++1).
[实施例182]
2-[(4-{2-[{5-[2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}(甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001541
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和[2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基]硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例163相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，3.09-3.13(5H，m)，4.01(2H，t，J＝6.9Hz)，7.01(1H，s)，7.38-7.49(3H，m)，8.53(2H，s).
MS：501(M++1).
[实施例183]
2-甲基-2-[(4-{3-[(5-苯基嘧啶-2-基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-丙酸
(实施例183-1)
2-[(4-{3-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001542
实施例33合成的2-{[4-(3-氨基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(5.3g)和5-溴代-2-氯嘧啶(3.24g)溶解在N-甲基吡咯烷酮(60mL)中，加入二异丙基乙胺(5.8mL)，且在室温下搅拌该混合物8小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)以得到标题化合物(5.65g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.57(6H，s)，1.97-2.07(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.2Hz)，3.39-3.46(2H，m)，5.34(1H，brs)，6.99(1H，s)，8.26(2H，s).
(实施例183-2)
2-甲基-2-[(4-{3-[(5-苯基嘧啶-2-基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-丙酸
采用实施例183-1合成的2-[(4-{3-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和苯基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.70(6H，s)，2.05-2.14(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.0Hz)，3.52-3.58(2H，m)，6.48(1H，brs)，6.93(1H，s)，7.34-7.45(5H，m)8.51(2H，s).
MS：415(M++1).
[实施例184]
2-{[4-(3-{[5-(4-氟代苯基)嘧啶-2-基]氨基}丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001552
采用实施例183-1合成的2-[(4-{3-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氟代苯基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，2.05-2.13(2H，m)，2.91-2.95(2H，m)，3.49-3.57(2H，m)，6.48(1H，brs)，6.93(1H，s)，7.10-7.17(2H，m)，7.38-7.42(2H，m)，8.46(2H，s).
MS：433(M++1).
[实施例185]
2-{[4-(3-{[5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]氨基}丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001561
采用实施例183-1合成的2-[(4-{3-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-甲基苯基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.70(6H，s)，2.05-2.13(2H，m)，2.39(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.3Hz)，3.51-3.57(2H，m)，6.45-6.47(1H，m)，6.93(1H，s)，7.23-7.26(2H，m)，7.33-7.36(2H，m)，8.48(2H，s).
MS：429(M++1).
[实施例186]
2-甲基-2-({4-[3-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001562
采用实施例183-1合成的2-[(4-{3-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苯基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，2.05-2.14(2H，m)，2.93(2H，t，J＝6.3Hz)，3.53-3.59(2H，m)，6.54-6.56(1H，m)，6.94(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，8.53(2H，s).
MS：483(M++1).
[实施例187]
2-甲基-2-{[4-(2-{[5-(4-甲基苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001571
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-甲基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例164相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，2.33(3H，s)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.68(2H，t，J＝7.2Hz)，7.27(2H，d，J＝7.8Hz)，7.54(2H，d，J＝7.8Hz)，7.53(1H，s)，8.70(2H，s).
MS：415(M++1).
[实施例188]
2-{[4-(2-{[5-(4-氟代苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001572
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氟代苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例164相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.69(2H，t，J＝7.2Hz)，7.30(2H，t，J＝9.0Hz)，7.53(1H，s)，7.71(2H，m)，8.70(2H，s).
MS：419(M++1).
[实施例189]
2-{[4-(2-{[5-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001573
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-甲氧基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例164相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.68(2H，t，J＝7.2Hz)，3.79(3H，s)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，8.69(2H，s).
MS：431(M++1).
[实施例190]
2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001581
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-三氟代甲基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2，实施例163-1和实施例164-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.04(2H，t，J＝7.2Hz)，3.09(3H，s)，3.98(2H，t，J＝7.2Hz)，7.50(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，8.79(2H，s).
MS：483(M++1).
[实施例191]
2-甲基-2-{[4-(2-{[5-(2-萘基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸盐酸化物
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-萘基硼酸作为原材料，并通过与实施例164相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.52(6H，s)，3.03(2H，t，J＝7.2Hz)，7.53(1H，s)，7.55(2H，m)，7.83(1H，d，J＝g.3Hz)，7.94(2H，m)，8.00(1H，d，J＝g.5Hz)，8.20(1H，s)，8.83(2H，s).
MS：451(M++1).
[实施例192]
2-{[4-(2-{[5-(4-叔-丁基苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001591
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-叔-丁基苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例164相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.31(9H，s)，1.51(6H，s)，3.03(2H，t，J＝7.2Hz)，3.71(2H，t，J＝7.2Hz)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，8.75(2H，s).
MS：457(M++1).
[实施例193]
2-[(4-{2-[[5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001592
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2，实施例163-1和实施例164-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.03-3.07(5H，m)，3.94-3.99(2H，m)，7.48-7.51(3H，m)，7.67(2H，d，J＝8.4Hz)，8.70(2H，s).
MS：449(M++1).
[实施例194]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-(三氟代甲氧基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例164相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.01(2H，t，J＝7.2Hz)，3.68(2H，t，J＝7.2Hz)，7.32-7.34(1H，m)，7.52(1H，s)，7.55-7.61(1H，m)，7.68-7.72(2H，m)，8.75(2H，s).
MS：485(M++1).
[实施例195]
2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[3-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001602
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-(三氟代甲氧基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2，实施例163-1和实施例164-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.04(2H，t，J＝7.0Hz)，3.09(3H，s)，3.98(2H，t，J＝7.0Hz)，7.31-7.34(1H，m)，7.50(1H，s)，7.55-7.60(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，8.76(2H，s).
MS：499(M++1).
[实施例196]
2-[(4-{2-[[5-(4-氯苯基)嘧啶-2-基](乙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001603
通过与实施例1-2相似的操作和采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯基硼酸，随后通过与实施例163-1实施例164-2相似的操作和采用碘化乙烷获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.10(3H，t，J＝6.9Hz)，1.52(6H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，3.56(2H，q，J＝6.9Hz)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，7.48-7.51(3H，m)，7.65-7.70(2H，m)，8.71(2H，s).
MS：463(M++1).
[实施例197]
2-{[4-(2-{[5-(3-氯-4-氟代苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001611
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-氯-4-氟代苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例164相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，3.64-3.80(2H，m)，7.46-7.52(2H，m)，7.64-7.66(1H，m)，7.89-7.91(1H，m)，8.69(2H，s).
MS：453(M++1).
[实施例198]
2-{[4-(2-{[5-(3，4-二氯苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001612
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例164相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，3.67-3.80(2H，m)，7.51(1H，s)，7.64-7.71(2H，m)，7.96(1H，s)，8.72(2H，s).
MS：469(M++1).
[实施例199]
2-甲基-2-[(4-{2-[(5-苯基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸三氟代乙酸盐
将采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且磨碎获得的固体且又用己烷-乙酸乙酯洗以得到标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.01(2H，t，J＝7.0Hz)，3.66(2H，t，J＝7.0Hz)，7.34(1H，t，J＝7.6Hz)，7.45(2H，t，J＝7.6Hz)，7.52(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)，8.68(2H，s).
MS：401(M++1).
[实施例200]
2-甲基-2-{[4-(2-{[5-(2-噻嗯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789001622
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-硫代苯硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且磨碎获得的固体，并用己烷-乙酸乙酯洗以得到标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，2.99(2H，t，J＝7.5Hz)，3.62(2H，m)，7.12(1H，m)，7.39(1H，d，J＝2.7Hz)，7.49(1H，d，J＝4.5Hz)，7.50(1H，s)，7.52(1H，s)，8.59(2H，s).
MS：407(M++1).
[实施例201]
2-甲基-2-({4-[3-({5-[3-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001631
采用实施例183-1合成的2-[(4-{3-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例164相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，1.89-1.99(2H，m)，2.79(2H，t，J＝7.2Hz)，3.42(2H，t，J＝7.2Hz)，7.49(1H，s)，7.66-7.70(2H，m)，7.97-8.01(3H，m)，8.82(2H，s).
MS：483(M++1).
[实施例202]
2-甲基-2-({4-[3-(甲基{5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001632
采用实施例183-1合成的2-[(4-{3-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例162-2，实施例163-1和实施例164-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，1.91-2.03(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.5Hz)，3.17(3H，s)，3.71(2H，t，J＝7.5Hz)，7.48(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.88(2H，d，J＝8.4Hz)，8.79(2H，s).
MS：497(M++1).
[实施例203]
2-甲基-2-({4-[({5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001641
通过与实施例162-1相似的操作和采用在实施例13中合成的2-{[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-氯嘧啶作为原材料，随后通过与实施例162-2和实施例164-2相似的操作且采用[4-(三氟代甲基)苯基]硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，4.68(2H，s)，7.50(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)，8.79(2H，s).
MS：455(M++1).
[实施例204]
2-甲基-2-({4-[(甲基{5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例13合成的2-{[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-氯嘧啶作为原材料，随后通过与实施例162-2，实施例163-1和实施例164-2相似的操作且采用[4-(三氟代甲基)苯基]硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.24(3H，s)，4.99(2H，s)，7.51(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)，8.82(2H，s).
MS：469(M++1).
[实施例205]
2-甲基-2-({4-[({5-[3-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001651
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例13合成的2-{[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-氯嘧啶作为原材料，随后通过与实施例162-2和实施例164-2相似的操作且采用[3-(三氟代甲基)苯基]硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，4.71(2H，s)，7.54(1H，s)，7.62-7.71(2H，m)，7.96-8.02(2H，m)，8.86(2H，s).
MS：455(M++1).
[实施例206]
2-甲基-2-({5-甲基-4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001652
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例19合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-氯嘧啶作为原材料，随后通过与实施例162-2和实施例164-2相似的操作且采用[4-(三氟代甲基)苯基]硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.48(6H，s)，2.35(3H，s)，2.89-2.97(2H，m)，3.62-3.69(2H，m)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，8.83(2H，s).
MS：483(M++1).
[实施例207]
2-甲基-2-({5-甲基-4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001661
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例19合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-氯嘧啶作为原材料，随后通过与实施例162-2，实施例163-1和实施例164-2相似的操作且采用[4-(三氟代甲基)苯基]硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.48(6H，s)，2.28(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.8Hz)，3.07(3H，s)，3.92(2H，d，J＝6.8Hz)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，7.89(2H，d，J＝8.2Hz)，8.80(2H，s).
MS：497(M++1).
[实施例208]
2-甲基-2-({5-甲基-4-[2-({5-[3-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001662
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例19合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-氯嘧啶作为原材料，随后通过与实施例162-2和实施例164-2相似的操作且采用[3-(三氟代甲基)苯基]硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.48(6H，s)，2.36(3H，s)，2.90-2.97(2H，m)，3.63-3.71(2H，m)，7.67-7.71(2H，m)，7.98-8.03(2H，m)，8.86(2H，s).
MS：483(M++1).
[实施例209]
2-甲基-2-({4-甲基-5-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例24合成的2-{[5-(2-氨基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-氯嘧啶作为原材料，随后通过与实施例162-2和实施例164-2相似的操作且采用[4-(三氟代甲基)苯基]硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.46(6H，s)，2.29(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.8Hz)，3.52-3.57(2H，m)，7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，8.76(2H，s).
MS：483(M++1).
[实施例210]
2-甲基-2-({4-甲基-5-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例24合成的2-{[5-(2-氨基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-氯嘧啶作为原材料，随后通过与实施例162-2，实施例163-1和实施例164-2相似的操作且采用[4-(三氟代甲基)苯基]硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.43(6H，s)，2.28(3H，s)，3.06-3.12(5H，m)，3.83-3.89(2H，m)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，8.79(2H，s).
MS：497(M++1).
[实施例211]
2-甲基-2-({4-甲基-5-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001673
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例24合成的2-{[5-(2-氨基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-氯嘧啶作为原材料，随后通过与实施例162-2和实施例164-2相似的操作且采用[4-(三氟代甲氧基)苯基]硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.46(6H，s)，2.29(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，3.52-3.58(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，8.73(2H，s).
MS：499(M++1).
[实施例212]
2-甲基-2-({4-甲基-5-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001681
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例24合成的2-{[5-(2-氨基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-氯嘧啶作为原材料，随后通过与实施例162-2，实施例163-1和实施例164-2相似的操作且采用[4-(三氟代甲氧基)苯基]硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.43(6H，s)，2.27(3H，s)，3.05-3.10(5H，m)，3.80-3.86(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，7.77(2H，d，J＝8.7Hz)，8.73(2H，s).
MS：513(M++1).
[实施例213]
2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲氧基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(实施例213-1)
2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001682
实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(5.0g)和3，6-二氯哒嗪(4.92g)溶解在N-甲基吡咯烷酮(25mL)中，加入二异丙基乙胺(4.27g)，且在130℃下加热该混合物并搅拌8小时。将水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)以得到标题化合物(5.5g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.60(6H，s)，3.04(2H，t，J＝6.0Hz)，3.80-3.86(2H，m)，5.76(1H，brs)，6.94-6.97(2H，m)，7.09(1H，d，J＝9.0Hz).
(实施例213-2)
2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲氧基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯
在氮气气氛下，将实施例213-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(500mg)和4-三氟代甲氧基苯基硼酸(300mg)溶解在二氧六环(6mL)和2mol/L碳酸钠(3mL)中，加入四(三苯基膦)钯(70mg)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)以得到标题化合物(520mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.62(6H，s)，3.11(2H，t，J＝6.0Hz)，3.90-3.96(2H，m)，5.81(1H，brs)，6.97(1H，s)，7.07(1H，d，J＝9.3Hz)，7.30-7.32(2H，m)，7.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.97-8.00(2H，m).
(实施例213-3)
2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲氧基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001692
实施例213-2获得的2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲氧基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯(520mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(将目标化合物萃取到乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(233mg)，其为白色非晶体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.70(6H，s)，3.08(2H，t，J＝5.9Hz)，3.54(2H，brs)，6.96(1H，d，J＝9.4Hz)，7.03(1H，s)，7.27-7.31(2H，m)，7.59(1H，brs)，7.70(1H，d，J＝9.4Hz)，7.91-7.95(2H，m).
MS：485(M++1).
[实施例214]
2-甲基-2-({4-[2-(甲基{6-[4-(三氟代甲氧基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001701
采用实施例213-2合成的2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲氧基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯作为原材料，并通过与实施例163相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，3.12(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.9Hz)，4.11(2H，t，J＝6.9Hz)，6.86(1H，d，J＝9.3Hz)，7.02(1H，s)，7.29-7.32(2H，m)，7.62(1H，d，J＝9.3Hz)，7.99-8.02(2H，m).
MS：499(M++1).
[实施例215]
2-{[4-(2-{[6-(4-氟代苯基)哒嗪-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001702
采用实施例213-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氟代苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例213-2和实施例213-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.70(6H，s)，3.07(2H，t，J＝5.7Hz)，3.54(2H，brs)，6.97(1H，d，J＝9.5Hz)，7.03(1H，s)，7.11-7.17(2H，m)，7.62(1H，brs)，7.69(1H，d，J＝9.5Hz)，7.86-7.91(2H，m).
MS：419(M++1).
[实施例216]
2-{[4-(2-{[6-(4-氯苯基)哒嗪-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001711
采用实施例213-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例213-2和实施例213-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.07(2H，t，J＝6.0Hz)，3.57-3.61(2H，m)，7.03(1H，s)，7.09(1H，d，J＝9.6Hz)，7.39-7.43(2H，m)，7.75(1H，d，J＝9.6Hz)，7.79-7.82(2H，m).
MS：435(M++1).
[实施例217]
2-[(4-{2-[[6-(4-氯苯基)哒嗪-3-基](甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001712
采用实施例213-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例213-2和实施例214相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，3.12(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.6Hz)，4.11(2H，t，J＝6.6Hz)，6.86(1H，d，J＝9.6Hz)，7.02(1H，s)，7.42-7.45(2H，m)，7.62(1H，d，J＝9.6Hz)，7.91-7.93(2H，m).
MS：449(M++1).
[实施例218]
2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001721
采用实施例213-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例213-2和实施例213-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.11(2H，t，J＝6.0Hz)，3.61-3.65(2H，m)，7.06(1H，s)，7.12(1H，d，J＝9.6Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，d，J＝9.6Hz)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz).
MS：469(M++1).
[实施例219]
2-甲基-2-({4-[2-(甲基{6-[4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001722
采用实施例213-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例213-2和实施例214相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，3.14(3H，s)，3.19(2H，t，J＝6.9Hz)，4.13(2H，t，J＝6.9Hz)，6.84(1H，d，J＝9.3Hz)，7.03(1H，s)，7.67-7.74(3H，m)，8.10(2H，d，J＝7.8Hz).
MS：483(M++1).
[实施例220]
2-{[4-(2-{[6-(4-氯-2-氟代苯基)哒嗪-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001731
采用实施例213-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例3合成的4-氯-2-氟代苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例213-2和实施例213-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.70(6H，s)，3.08(2H，t，J＝5.7Hz)，3.52-3.57(2H，m)，6.92(1H，d，J＝9.6Hz)，7.04(1H，s)，7.16-7.24(2H，m)，7.58(1H，brs)，7.75-7.79(1H，m)，7.98-8.04(1H，m).
MS：453(M++1).
[实施例221]
2-[(4-{2-[[6-(4-氯-2-氟代苯基)哒嗪-3-基](甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例213-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例3合成的4-氯-2-氟代苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例213-2和实施例214相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，3.11(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.9Hz)，4.11(2H，t，J＝6.9Hz)，6.83(1H，d，J＝9.6Hz)，7.02(1H，s)，7.17-7.28(2H，m)，7.68-7.72(1H，m)，8.06-8.11(1H，m).
MS：467(M++1).
[实施例222]
2-{[4-(2-{[6-(2，4-二氯苯基)哒嗪-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001741
采用实施例213-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2，4-二氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例213-2和实施例213-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.08(2H，t，J＝5.4Hz)，3.52-3.57(2H，m)，6.90-6.93(1H，m)，7.05(1H，s)，7.33-7.37(1H，m)，7.48(1H，d，J＝1.8Hz)，7.61-7.72(2H，m).
MS：469(M++1).
[实施例223]
2-[(4-{2-[[6-(2，4-二氯苯基)哒嗪-3-基](甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001742
采用实施例213-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2，4-二氯苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例213-2和实施例214相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，3.12(3H，s)，3.18(2H，t，J＝6.9Hz)，4.11(2H，t，J＝6.9Hz)，6.82(1H，d，J＝9.6Hz)，7.03(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，7.48(1H，d，J＝2.1Hz)，7.63(1H，d，J＝9.6Hz)，7.70(1H，d，J＝8.4Hz)
MS：483(M++1).
[实施例224]
2-({4-[2-({6-[2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
采用实施例213-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例3相似的方式由4-溴代-3-氟代苯三氟化物合成的2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例213-2和实施例213-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.70(6H，s)，3.09(2H，t，J＝5.0Hz)，3.55-3.57(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.8Hz)，7.05(1H，s)，7.42(1H，d，J＝11.4Hz)，7.51-7.57(2H，m)，7.82(1H，d，J＝9.8Hz)，8.21(1H，t，J＝7.8Hz).
MS：487(M++1).
[实施例225]
2-({4-[2-({6-[2-氯-4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
采用实施例213-1合成的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例3相似的方式由3-氯-4-碘苯三氟化物合成的2-氯-4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例213-2和实施例213-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.10(2H，t，J＝5.2Hz)，3.54-3.59(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.6Hz)，7.06(1H，s)，7.61-7.64(2H，m)，7.72-7.76(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.2Hz).
MS：503(M++1).
[实施例226]
2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(实施例226-1)
2-[(4-{2-[(5-溴代吡嗪-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(12.1g)和2，5-溴代吡嗪(9.5g)溶解在N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(5.16g)，且80℃下搅拌该混合物4小时。将水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)以得到标题化合物(11.2g)，其为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.60(6H，s)，3.00(2H，t，J＝6.2Hz)，3.67-3.74(2H，m)，5.77-5.80(1H，m)，6.93(1H，s)，7.89(1H，s)，8.03(1H，s).
(实施例226-2)
2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001762
在氮气气氛下，将实施例226-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡嗪-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(10.5g)和4-氯苯基硼酸(5.36g)溶解在二氧六环(80mL)和碳酸钠水溶液(2mol/L，40mL)中，加入四(三苯基膦)钯(1.32g)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到标题化合物(10.2g)，其为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.62(6H，s)，3.05(2H，t，J＝6.0Hz)，3.76-3.82(2H，m)，5.73-5.77(1H，m)，6.96(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.7Hz)，7.79(2H，d，J＝8.7Hz)，8.14(1H，d，J＝1.5Hz)，8.40(1H，d，J＝1.5Hz).
(实施例226-3)
2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001771
实施例226-2获得的2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(10g)溶解在二氯甲烷(80mL)中，加入三氟乙酸(30mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(中和)(将目标化合物萃取到乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(6.6g)，其为淡-黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.09(2H，t，J＝6.0Hz)，3.57-3.61(2H，m)，6.84-6.87(1H，m)，7.04(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.77(2H，d，J＝8.6Hz)，8.10(1H，s)，8.31(1H，s).
MS：435(M++1).
[实施例227]
2-[(4-{2-{[5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基](甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001772
采用实施例226-2合成的2-[(4-{2-[[5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基](甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料，并通过与实施例163相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.67(6H，s)，3.09(2H，t，J＝6.8Hz)，3.12(3H，s)，3.94(2H，t，J＝6.8Hz)，6.96(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.6Hz)，7.77(2H，d，J＝8.6Hz)，8.08(1H，s)，8.45(1H，s).
MS：449(M++1).
[实施例228]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
采用实施例226-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡嗪-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和[4-(三氟代甲基)苯基]硼酸作为原材料，并通过与实施例226-2和实施例226-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.72(6H，s)，3.09-3.15(2H，m)，3.60-3.66(2H，m)，6.94-6.96(1H，m)，7.07(1H，s)，7.70(2H，d，J＝8.2Hz)，7.98(2H，d，J＝8.2Hz)，8.16(1H，s)，8.41(1H，s).
MS：469(M++1).
[实施例229]
2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001782
采用在实施例228中合成的作为中间体的2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯作为原材料，并通过与实施例163相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.67(6H，s)，3.11(2H，t，J＝6.8Hz)，3.15(3H，s)，3.96(2H，t，J＝6.8Hz)，6.97(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.2Hz)，7.95(2H，d，J＝8.2Hz)，8.12(1H，s)，8.52(1H，s).
MS：483(M++1).
[实施例230]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001791
采用实施例226-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡嗪-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和[4-(三氟代甲氧基)苯基]硼酸作为原材料，并通过与实施例226-2和实施例226-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.10(2H，t，J＝6.0Hz)，3.57-3.62(2H，m)，6.85-6.87(1H，m)，7.04(1H，s)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.9Hz)，8.11(1H，s)，8.32(1H，s).
MS：485(M++1).
[实施例231]
2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001792
采用实施例230中合成的作为中间体的2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯作为原材料，并通过与实施例163相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.70(6H，s)，3.12(2H，t，J＝6.8Hz)，3.16(3H，s)，3.97(2H，t，J＝6.8Hz)，6.99(1H，s)，7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.88(2H，d，J＝8.7Hz)，8.12(1H，s)，8.48(1H，s).
MS：499(M++1).
[实施例232]
2-({4-[2-({5-[2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001793
采用实施例226-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡嗪-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例3相似的方式由4-溴代-3-氟代苯三氟化物合成的2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例226-2和实施例226-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.69(6H，s)，3.07-3.12(2H，m)，3.60-3.65(2H，m)，6.97-7.01(1H，m)，7.04(1H，s)，7.39-7.50(2H，m)，8.09(1H，t，J＝8.1Hz)，8.15(1H，s)，8.50(1H，s).
MS：487(M++1).
[实施例233]
2-{[4-(2-{[6-(4-氯苯基)-4-甲基哒嗪-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001801
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[J.Med.Chem.32，528(1989)]合成的3-氯-6-(4-氯苯基)-4-甲基哒嗪作为原材料，并通过与实施例162-1和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，2.18(3H，s)，3.22(2H，t，J＝6.3Hz)，3.98-4.04(2H，m)，5.00-5.05(1H，m)，7.03(1H，s)，7.37-7.42(3H，m)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz).
MS：449(M++1).
[实施例234]
2-[(4-{2-[[6-(4-氯苯基)-4-甲基哒嗪-3-基](甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001802
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[J.Med.Chem.32，528(1989)]合成的3-氯-6-(4-氯苯基)-4-甲基哒嗪作为原材料，并通过与实施例162-1和实施例163相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.60(6H，s)，2.35(3H，s)，3.11-3.17(5H，m)，3.84(2H，t，J＝6.9Hz)，6.97(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz).
MS：463(M+).
[实施例235]
2-甲基-2-({4-[2-({4-甲基-6-[4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001811
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[J.Med.Chem.32，528(1989)]合成的3-氯-4-甲基-6-[4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪作为原材料，并通过与实施例162-1和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.60(6H，s)，2.43(3H，s)，3.14-3.20(2H，m)，4.05-4.11(2H，m)，7.13(1H，s)，7.63-7.69(3H，m)，7.88(2H，d，J＝7.9Hz).
MS：483(M++1).
[实施例236]
2-甲基-2-({4-[2-(甲基{4-甲基-6-[4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001812
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[J.Med.Chem.32，528(1989)]合成的3-氯-4-甲基-6-[4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪作为原材料，并通过与实施例162-1和实施例163相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.59(6H，s)，2.39(3H，s)，3.12-3.19(5H，m)，3.88(2H，t，J＝6.9Hz)，7.00(1H，s)，7.58(1H，s)，7.74(2H，d，J＝8.2Hz)，8.08(2H，d，J＝8.2Hz).
MS：497(M++1).
[实施例237]
2-甲基-2-({4-[2-({4-甲基-6-[4-(三氟代甲氧基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001821
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[J.Med.Chem.32，528(1989)]合成的3-氯-4-甲基-6-[4-(三氟代甲氧基)苯基]哒嗪作为原材料，并通过与实施例162-1和实施例162-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.58(6H，s)，2.41(3H，s)，3.12-3.18(2H，m)，4.03-4.09(2H，m)，7.10(1H，s)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.8Hz).
MS：499(M++1).
[实施例238]
2-{[4-(2-{[3-氰基-5-(4-氟代苯基)吡啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001822
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO0224694]等合成的5-溴代-2-氯-3-氰基吡啶作为原材料，随后通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作且采用4-氟代苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.04(2H，t，J＝7.2Hz)，3.71-3.78(2H，m)，7.24-7.37(3H，m)，7.51(1H，s)，7.67-7.72(2H，m)，8.25(1H，d，J＝2.7Hz)，8.63(1H，d，J＝2.7Hz).
MS：443(M++1).
[实施例239]
2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)-3-氰基吡啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO0224694]等合成的5-溴代-2-氯-3-氰基吡啶作为原材料，随后通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作且采用4-氯苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.51(6H，s)，3.03(2H，t，J＝7.2Hz)，3.72-3.78(2H，m)，7.39-7.51(4H，m)，7.68-7.71(2H，m)，8.29(1H，d，J＝2.4Hz)，8.66(1H，d，J＝2.4Hz).
MS：459(M++1).
[实施例240]
2-({4-[2-({3-氰基-5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001832
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO0224694]等合成的5-溴代-2-氯-3-氰基吡啶作为原材料，随后通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作且采用4-(三氟代甲基)苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.67(6H，s)，3.14(2H，t，J＝6.3Hz)，3.95-4.01(2H，m)，6.03(1H，brs)，7.02(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，d，J＝2.7Hz)，8.54(1H，d，J＝2.7Hz).
MS：493(M++1).
[实施例241]
2-({4-[2-({3-氰基-5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001841
通过与实施例162-1相似的操作且采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO0224694]等合成的5-溴代-2-氯-3-氰基吡啶作为原材料，随后通过与实施例162-2和实施例162-3相似的操作且采用4-(三氟代甲氧基)苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.67(6H，s)，3.13(2H，t，J＝6.3Hz)，3.94-4.00(2H，m)，5.98(1H，brs)，7.01(1H，s)，7.28-7.31(2H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.85(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，d，J＝2.4Hz).
MS：509(M++1).
[实施例242]
2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸化物
(实施例242-1)
2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氨基]-2-氧乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001842
实施例3获得的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸(16g)和2-氨基-5-溴代吡啶(8.7g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，陆续加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)盐酸化物(14.5g)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(9.2g)，且在室温下搅拌该混合物6小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到标题化合物(22g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(9H，s)，1.56(6H，s)，3.87(2H，s)，7.24(1H，s)，7.74-7.77(1H，m)，8.11(1H，d，J＝9.0Hz)，8.30(1H，d，J＝2.1Hz)，9.07(1H，brs).
(实施例242-2)
2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
实施例242-1获得的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氨基]-2-氧乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(12.5g)溶解在四氢呋喃(20mL)中，在冰冷却下加入1mol/L-硼烷/四氢呋喃络合物(100mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。冰冷却混合物，且滴加甲醇(100mL)。在暖到室温之后，搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩该反应混合物，2-氨基乙醇(40mL)加入，且70℃下搅拌该混合物1小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)以得到标题化合物(5.7g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.60(6H，s)，3.02(2H，t，J＝6.3Hz)，3.64-3.70(2H，m)，5.20(1H，brs)，6.45(1H，d，J＝8.7Hz)，6.97(1H，s)，7.40-7.44(1H，m)，8.09(1H，d，J＝2.1Hz).
MS：460(M++1).
(实施例242-3)
2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氨基}-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001852
实施例242-2获得的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(700mg)和4-氯苯基硼酸(358mg)溶解在二氧六环(8mL)和2mol/L碳酸钠(4mL)中，加入四(三苯基膦)钯(88mg)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2-2∶1)以得到标题化合物(450mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.61(6H，s)，3.07(2H，t，J＝6.3Hz)，3.72-3.78(2H，m)，5.20(1H，brs)，6.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，s)，7.35-7.43(4H，m)，7.56-7.60(1H，m)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz).
MS：490(M++1).
(实施例242-4)
2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001861
实施例242-3获得的2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氨基}-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(145mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)。该获得化合物溶解在二乙醚(4mL)中，加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(0.5mL)，且在室温下搅拌该混合物1小时。通过过滤收集沉淀的固体以得到标题化合物(69mg)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，3.69-3.77(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.6Hz)，7.55-7.58(2H，m)，7.63(1H，s)，7.70-7.74(2H，m)，8.20-8.28(2H，m).
MS：434(M++1).
[实施例243]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
采用实施例242-2合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例242-3和实施例242-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.10(2H，t，J＝6.9Hz)，3.79-3.81(2H，m)，7.21(1H，d，J＝9.3Hz)，7.64(1H，s)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，8.30-8.33(2H，m).
MS：468(M++1).
[实施例244]
2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
采用实施例242-2合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲氧基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例242-3和实施例242-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，3.77-3.90(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9.6Hz)，7.48-7.51(2H，m)，7.63(1H，s)，7.79-7.82(2H，m)，8.21-8.28(2H，m).
MS：484(M++1).
[实施例245]
2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001881
采用实施例242-2合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料，并通过与实施例242-3，实施例163-1和实施例164-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，3.15(3H，s)，4.01(2H，t，J＝6.6Hz)，7.18(1H，brd，J＝9.6Hz)，7.58(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，brd，J＝9.6Hz)，8.33(1H，d，J＝2.1Hz).
MS：482(M++1).
[实施例246]
2-{[4-(2-{[3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001882
将采用实施例3合成的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸和3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-胺作为原材料，并通过与实施例242-1和实施例242-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(将目标化合物萃取在饱和碳酸氢钠水溶液层)。加入10％柠檬酸水溶液到含水层，且用乙酸乙酯萃取该混合物。水洗该有机层且用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.74(6H，s)，2.85(2H，t，J＝5.8Hz)，3.05(2H，t，J＝5.8Hz)，5.52(1H，s)，6.87(1H，s)，7.12-7.15(2H，m)，7.42-7.46(2H，m).
MS：423(M++1).
[实施例247]
2-{[4-(2-{[3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
将采用实施例3合成的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸和3-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-5-胺作为原材料，并通过与实施例242-1和实施例242-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.66(6H，s)，3.04(2H，t，J＝6.3Hz)，3.37(2H，t，J＝6.3Hz)，3.64(3H，s)，5.66(1H，s)，7.00(1H，s)，7.26-7.30(2H，m)，7.60-7.65(2H，m).
MS：437(M++1).
[实施例248]
2-[(4-{2-[(5-氯-1，3-苯并噁唑-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001892
将采用实施例3合成的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸和5-氯-1，3-苯并噁唑-2-胺作为原材料并通过与实施例242-1和实施例242-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)。加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(将目标化合物萃取到乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.67(6H，s)，3.04(2H，t，J＝5.7Hz)，3.70(2H，brs)，6.98-7.02(1H，m)，7.08(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.7Hz)，7.29-7.30(2H，m).
MS：398(M++1).
[实施例249]
2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789001901
通过与实施例242-1相似的操作且采用实施例3合成的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸和6-溴代吡啶-2-胺作为原材料，随后通过与实施例242-3，实施例242-2和实施例242-4相似的操作且采用4-(三氟代甲基)苯基硼酸获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.52(6H，s)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，3.73(2H，t，J＝6.9Hz)，6.83(1H，brs)，7.23(1H，d，J＝7.5Hz)，7.56(1H，s)，7.76(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，8.19(2H，d，J＝8.1Hz).
MS：468(M++1).
[实施例250]
2-{[4-(2-{[4-(4-氟代苯基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001902
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO2004000762A2]等合成的4-(4-氟代苯基)-2-(甲磺酰)嘧啶作为原材料并通过与实施例162-1和实施例164-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，3.81(2H，brs)，7.39-7.45(3H，m)，7.57(1H，s)，8.30(2H，brs)，8.46(1H，d，J＝6.0Hz).
[实施例251]
MS：419(M++1).
2-甲基-2-({4-[2-({4-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001911
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO2004000762A2]等合成的2-(甲磺酰)-4-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶作为原材料并通过与实施例162-1和实施例164-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.04(2H，t，J＝7.2Hz)，3.64-3.80(2H，m)，7.32-7.34(1H，m)，7.53(1H，s)，7.89-7.91(2H，m)，8.36(2H，brs)，8.46(1H，d，J＝5.4Hz).
MS：469(M++1).
[实施例252]
2-甲基-2-({4-[2-({4-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001912
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO2004000762A2]等合成的2-(甲磺酰)-4-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶作为原材料并通过与实施例162-1和实施例164-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.05(2H，t，J＝7.2Hz)，3.85-3.90(2H，m)，7.36(1H，brs)，7.53-7.55(3H，m)，8.30(2H，brs)，8.44(1H，d，J＝6.0Hz).
MS：485(M++1).
[实施例253]
2-甲基-2-({4-[2-({3-甲基-1-[4-(三氟代甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
(实施例253-1)
2-甲基-2-({4-[2-({3-甲基-1-[4-(三氟代甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001921
实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，且在冰冷却下滴加双烯酮(0.88g)。在升高到室温之后，搅拌该混合物一小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，且用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得出2-({4-[2-(乙酰乙酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.4g)，其为无色油状物。该化合物用于下一步骤而不用纯化。[4-(三氟代甲氧基)苯基]肼盐酸化物(390mg)溶解在乙醇(8mL)中，在室温下加入粉碎的氢氧化钠(65mg)。不溶材料通过硅藻土过滤，且在减压下蒸发溶剂。残留物再次溶解在乙醇(8mL)中，在室温下加入较早获得的2-({4-[2-(乙酰乙酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(600mg)，且搅拌该混合物30分钟。在减压下蒸发溶剂，加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，且残留物溶解在四氢呋喃(8mL)中，加入五硫化二磷(345mg)和碳酸钠(329mg)，且在回流下加热该混合物2小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)以得到标题化合物(690mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.40(9H，s)1.49(6H，s)，2.24(3H，s)，3.05(2H，t，J＝6.3Hz)，3.41-3.47(2H，m)，4.45-4.49(1H，m)，5.40(1H，s)，7.01(1H，s)，7.28-7.31(2H，m)，7.53-7.59(2H，m).
(实施例253-2)
2-甲基-2-({4-[2-({3-甲基-1-[4-(三氟代甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001931
实施例253-1合成的2-甲基-2-({4-[2-({3-甲基-1-[4-(三氟代甲氧基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯(690mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)。获得的化合物溶解在二乙醚(4mL)中，加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(0.5mL)，且在室温下搅拌该混合物1小时。通过过滤收集沉淀的固体以得到标题化合物(461mg)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.49(6H，s)，2.20(3H，s)，2.97(2H，t，J＝6.9Hz)，3.37(2H，t，J＝6.9Hz)，5.70(1H，s)，7.52-7.56(3H，m)，7.67-7.71(2H，m).
MS：487(M++1).
[实施例254]
2-甲基-2-[(4-{2-[(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸盐酸化物
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和苯基肼作为原材料并通过与实施例253相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，2.25(3H，s)，2.96(2H，t，J＝6.9Hz)，3.39-3.43(2H，m)，5.80(1H，s)，7.52-7.63(6H，m).
MS：403(M++1).
[实施例255]
2-甲基-2-({4-[2-({3-甲基-1-[4-(三氟代甲基)苯基]-1H-吡唑-5-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001941
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和[4-(三氟代甲基)苯基]肼作为原材料并通过与实施例253相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.49(6H，s)，2.17(3H，s)，2.99(2H，t，J＝6.9Hz)，3.34(2H，t，J＝6.9Hz)，5.61(1H，s)，7.53(1H，s)，7.78-7.87(4H，m).
MS：471(M++1).
[实施例256]
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
参考实施例4
N-(4-溴代苯基)-2-硝基苯磺酰胺
Figure A20058003789001942
4-溴代苯胺(15.1g)溶解在二氯甲烷(300mL)中，在室温下加入吡啶(7.73g)和2-硝基苯磺酰氯(20.7g)，且搅拌该混合物一小时。加入水，且分离该有机层且用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，且在醚的悬浮液中洗残留物。真空干燥获得固体以得到标题化合物(21.9g)，其为淡-黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.08-7.10(2H，m)，7.38-7.41(2H，m)，7.61-7.63(1H，m)，7.69-7.71(1H，m)，7.82-7.87(2H，m).
(实施例256-1)
2-{[4-(2-{(4-溴代苯基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001951
实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(5.0g)和参考实施例4合成的N-(4-溴代苯基)-2-硝基苯磺酰胺(5.9g)溶解在二氯甲烷(80mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(6.5g)和重氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，10.8g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)以得到标题化合物(8.4g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(9H，s)，1.51(6H，s)，2.99(2H，t，J＝7.2Hz)，4.09-4.16(2H，m)，7.02-7.05(2H，m)，7.11(1H，s)，7.4l-7.44(2H，m)，7.51-7.69(4H，m).
(实施例256-2)
2-{[4-(2-{(4’-氟代联苯基-4-基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001952
实施例256-1合成的2-{[4-(2-{(4-溴代苯基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.2g)和4-氟代苯基硼酸(0.31g)溶解在二氧六环(10mL)和2mol/L碳酸钠(5mL)中，加入四(三苯基膦)钯(0.11g)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)以得到标题化合物(1.1g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.40(9H，s)，1.51(6H，s)，3.04(2H，t，J＝7.2Hz)，4.15-4.20(2H，m)，7.13-7.23(5H，m)，7.45-7.63(8H，m).
(实施例256-3)
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001961
实施例256-2合成的2-{[4-(2-{(4’氟代联苯基-4-基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(675mg)和苯硫酚(169mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(425mg)，且在室温下搅拌该混合物12小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)以得到标题化合物(454mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.61(6H，s)，3.07(2H，t，J＝6.3Hz)，3.53(2H，t，J＝6.3Hz)，6.70-6.73(2H，m)，7.01-7.09(3H，m)，7.34-7.38(2H，m)，7.44-7.49(2H，m).
(实施例256-4)
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001962
实施例256-3获得的2-[(4-{2-[(4’氟代联苯基-4-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(300mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)。获得化合物溶解在二乙醚(4mL)中，加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(0.5mL)，且在室温下搅拌该混合物1小时。通过过滤收集沉淀的固体以得到标题化合物(199mg)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.53(6H，s)，3.07(2H，t，J＝7.3Hz)，3.50(2H，t，J＝7.3Hz)，7.09(2H，brs)，7.22-7.28(2H，m)，7.56-7.67(5H，m).
MS：417(M++1).
[实施例257]
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)(甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789001971
采用实施例256-3合成的2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料并通过与实施例163相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，2.95(3H，s)，3.06(2H，t，J＝7.2Hz)，3.74(2H，t，J＝7.2Hz)，6.74-6.77(2H，m)，6.96(1H，s)，7.05-7.11(2H，m)，7.42-7.51(4H，m).
MS：431(M++1).
[实施例258]
2-甲基-2-{[4-(2-{[4’-(三氟代甲氧基)联苯基-4-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸盐酸化物
Figure A20058003789001972
采用实施例256-1合成的2-{[4-(2-{(4-溴代苯基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲氧基)苯基硼酸作为原材料并通过与实施例256-2，实施例256-3和实施例256-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.53(6H，s)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.45(2H，t，J＝7.2Hz)，6.89-6.91(2H，m)，7.37-7.39(2H，m)，7.51-7.54(3H，m)，7.68-7.71(2H，m).
MS：483(M++1).
[实施例259]
2-{[4-(2-{[6-(4-氟代苯基)吡啶-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(参考实施例5)
N-(6-氯吡啶-3-基)-2-硝基苯磺酰胺
6-氯吡啶-3-胺(3.0g)溶解在二氯甲烷(80mL)中，在室温下加入吡啶(2.0g)和2-硝基苯磺酰氯(5.4g)，且搅拌该混合物整夜。通过过滤收集沉淀的固体以得到标题化合物(5.6g)，其为紫色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.48(1H，d，J＝8.7Hz)，7.56-7.60(1H，m)，7.85-7.90(2H，m)，8.00-8.03(2H，m)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz).
(实施例259-1)
2-{[4-(2-{[6-(4-氟代苯基)吡啶-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789001982
实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(5.0g)和参考实施例5合成的N-(6-氯吡啶-3-基)-2-硝基苯磺酰胺(5.2g)溶解在二氯甲烷(70mL)和四氢呋喃(70mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(6.5g)和重氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液，10.7g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)以得到含有杂质的标题化合物2-{[4-(2-{(6-氯吡啶-3-基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(7.8g)。该化合物(2.0g)和4-氟代苯基硼酸(0.47g)溶解在二氧六环(16mL)和2mol/L碳酸钠(8mL)中，加入四(三苯基膦)钯(0.19g)，且回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1到3∶2)以得出含有杂质的2-{[4-(2-{[6-(4-氟代苯基)吡啶-3-基][(2-硝基苯基)磺酰]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.9g)。该化合物(1.9g)和苯硫酚(0.49g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钾(1.2g)，且在室温下搅拌该混合物12小时。将水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)以得到标题化合物(0.7g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(9H，s)，1.61(6H，s)，3.07(2H，t，J＝6.2Hz)，3.51-3.57(2H，m)，4.56(1H，brs)，7.00-7.12(4H，m)，7.49(1H，d，J＝8.7Hz)，7.83-7.88(2H，m)，8.14(1H，d，J＝2.8Hz).
(实施例259-2)
2-{[4-(2-{[6-(4-氟代苯基)吡啶-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
实施例259-1合成的2-{[4-(2-{[6-(4-氟代苯基)吡啶-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(270mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(将目标化合物萃取到乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)以得到标题化合物(183mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.68(6H，s)，3.04(2H，t，J＝6.3Hz)，3.53(2H，t，J＝6.3Hz)，6.95-6.99(2H，m)，7.06-7.11(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，7.75-7.80(2H，m)，8.22(1H，d，J＝3.0Hz).
MS：418(M++1).
[实施例260]
2-{[4-(2-{[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002001
采用在实施例259-1操作期间合成的2-{[4-(2-{(6-氯吡啶-3-基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯基硼酸作为原材料并通过与实施例259相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.68(6H，s)，3.06(2H，t，J＝6.3Hz)，3.57(2H，t，J＝6.3Hz)，6.95-6.99(2H，m)，7.36-7.38(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.7Hz)，7.76-7.78(2H，m)，8.19(1H，d，J＝3.0Hz).
MS：434(M++1).
[实施例261]
2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789002002
采用在实施例259-1操作期间合成的2-{[4-(2-{(6-氯吡啶-3-基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料并通过与实施例259相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.68(6H，s)，3.07(2H，t，J＝6.3Hz)，3.56(2H，t，J＝6.3Hz)，6.96-6.99(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.7Hz)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，d，J＝3.0Hz).
MS：468(M++1).
[实施例262]
2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡啶-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789002011
采用实施例259-1操作期间合成的2-{[4-(2-{(6-氯吡啶-3-基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(三氟代甲氧基)苯基硼酸作为原材料并通过与实施例259相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.68(6H，s)，3.05(2H，t，J＝6.3Hz)，3.54(2H，t，J＝6.3Hz)，6.95-6.99(2H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.46(1H，d，J＝8.6Hz)，7.82-7.85(2H，m)，8.21(1H，d，J＝2.9Hz).
MS：484(M++1).
[实施例263]
2-[(4-{2-[[6-(4-氟代苯基)吡啶-3-基](甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002012
采用实施例259-1操作期间合成的2-{[4-(2-{[6-(4-氟代苯基)吡啶-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料并通过与实施例163相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.72(6H，s)，3.02-3.05(5H，m)，3.80(2H，t，J＝6.4Hz)，6.91(1H，s)，7.02-7.14(3H，m)，7.49(1H，d，J＝8.9Hz)，7.77-7.82(2H，m)，8.27(1H，d，J＝3.0Hz).
MS：432(M++1).
[实施例264]
2-[(4-{2-[[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基](甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002021
采用实施例260操作期间合成的2-{[4-(2-{[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料并通过与实施例163相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.72(6H，s)，3.02-3.05(5H，m)，3.80(2H，t，J＝6.3Hz)，6.91(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝3.0，8.7Hz)，7.37-7.41(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.7Hz)，7.75-7.77(2H，m)，8.28(1H，d，J＝3.0Hz).
MS：448(M++1).
[实施例265]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸(实施例265-1)
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002022
将实施例7合成的N，N-二异丙基乙胺(13.1g)加入到2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(27.9g)和2-氯-5-乙基嘧啶(13.2g)中，且130℃下搅拌该混合物20小时。通过硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)直接纯化该反应混合物以得到标题化合物(23.5g)，其为浅黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19(3H，t，J＝7.8Hz)，1.44(9H，s)，1.59(6H，s)，2.46(2H，q，J＝7.8Hz)，3.06(2H，t，J＝6.6Hz)，3.74-3.81(2H，m)，5.26-5.30(1H，m)，7.02(1H，s)，8.13(2H，s).
(实施例265-2)
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(8.90g)和碘化庚烷(5.92g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，向其加入叔-丁醇钾(2.94g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)以得到标题化合物(6.20g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.9Hz)，1.16-1.35(11H，m)，1.45(9H，s)，1.48-1.57(2H，m)，1.58(6H，s)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，3.08(2H，t，J＝7.5Hz)，3.43(2H，t，J＝7.5Hz)，3.87(2H，t，J＝7.5Hz)，7.02(1H，s)，8.12(2H，s).
(实施例265-3)
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002032
实施例265-2获得的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(6.20g)溶解在二氯甲烷(60mL)中，加入三氟乙酸(12mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(将目标化合物萃取到乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(4.50g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.9Hz)，1.16-1.34(11H，m)，1.51-1.57(2H，m)，1.66(6H，s)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，3.10(2H，t，J＝7.2Hz)，3.46(2H，t，J＝7.2Hz)，3.82(2H，t，J＝7.2Hz)，6.96(1H，s)，8.16(2H，s).
MS：451(M++1).
[实施例266]
2-[(4-{2-[庚基(嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002041
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯嘧啶作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝7.0Hz)，1.22-1.32(8H，m)，1.52-1.57(2H，m)，1.66(6H，s)，3.11(2H，t，J＝7.4Hz)，3.47(2H，t，J＝7.6Hz)，3.89(2H，t，J＝7.4Hz)，6.46(1H，s)，6.96(1H，s)，8.29(2H，d，J＝4.8Hz).
MS：423(M++1).
[实施例267]
2-[(4-{2-[庚基(5-丙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002042
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-5-丙基嘧啶作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.9Hz)，1.20-1.32(11H，m)，1.48-1.60(4H，m)，1.66(6H，s)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz)，3.10(2H，t，J＝7.2Hz)，3.46(2H，t，J＝7.5Hz)，3.82(2H，t，J＝7.2Hz)，6.96(1H，s)，8.13(2H，s).
MS：465(M++1).
[实施例268]
2-{[4-(2-{庚基[4-(三氟代甲基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002043
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-4-(三氟代甲基)嘧啶作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.23-1.37(8H，m)，1.52-1.60(2H，m)，1.65(6H，s)，3.12(2H，t，J＝7.5Hz)，3.53(2H，t，J＝7.2Hz)，3.90(2H，t，J＝7.5Hz)，6.74(1H，d，J＝5.1Hz)，6.99(1H，s)，8.48(1H，d，J＝5.1Hz).
MS：491(M++1).
[实施例269]
2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002051
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-溴代-2-氯嘧啶作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.20-1.37(8H，m)，1.46-1.58(2H，m)，1.66(6H，s)，3.08(2H，t，J＝7.5Hz)，3.44(2H，t，J＝7.5Hz)，3.85(2H，t，J＝7.5Hz)，6.96(1H，s)，8.27(2H，s).
MS：503(M++1).
[实施例270]
2-[(4-{2-[(6-氯嘧啶-4-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002052
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4，6-二氯嘧啶作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.89(3H，t，J＝6.9Hz)，1.20-1.37(8H，m)，1.47-1.60(2H，m)，1.66(6H，s)，3.07(2H，t，J＝7.2Hz)，3.25-3.33(2H，m)，3.81-3.89(2H，m)，6.36(1H，s)，7.01(1H，s)，8.35(2H，s).
MS：457(M++1).
[实施例271]
2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002061
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3，6-二氯哒嗪作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.20-1.36(8H，m)，1.44-1.58(2H，m)，1.64(6H，s)，3.13(2H，t，J＝6.9Hz)，3.34(2H，t，J＝7.5Hz)，3.94(2H，t，J＝6.9Hz)，6.75(1H，d，J＝9.3Hz)，7.01(1H，s)，7.18(1H，d，J＝9.3Hz).
MS：457(M++1).
[实施例272]
2-[(4-{2-[庚基(4-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(参考实施例6)
4-(2-氯嘧啶-4-基)吗啉和4-(4-氯嘧啶-2-基)吗啉
Figure A20058003789002062
2，4-二氯嘧啶(5.0g)和三乙胺(4.07g)溶解在四氢呋喃(50mL)中，滴加吗啉(2.92g)，且在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶3)以得到白色固体，高极性化合物4-(2-氯嘧啶-4-基)吗啉(5.2g)化合物和低极性化合物4-(4-氯嘧啶-2-基)吗啉(1.4g)。
4-(2-氯嘧啶-4-基)吗啉；
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.60-3.69(4H，m)，3.75-3.81(4H，m)，6.38(1H，d，J＝6.3Hz)，8.07(1H，d，J＝6.3Hz).
4-(4-氯嘧啶-2-基)吗啉；
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.73-3.77(4H，m)，3.78-3.83(4H，m)，6.38(1H，d，J＝5.2Hz)，8.07(1H，d，J＝5.2Hz).
Figure A20058003789002071
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例6合成的4-(2-氯嘧啶-4-基)吗啉作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：0.86(3H，t，J＝6.6Hz)，1.15-1.36(8H，m)，1.43-1.56(8H，m)，3.00-3.06(2H，m)，3.35-3.40(2H，m)，3.68-4.06(10H，m)，6.54(1H，d，J＝7.4Hz)，7.55(1H，s)，7.86(1H，d，J＝7.4Hz).
MS：508(M++1).
[实施例273]
2-[(4-{2-[庚基(2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002072
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例6合成的4-(4-氯嘧啶-2-基)吗啉作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：0.83(3H，t，J＝6.6Hz)，1.15-1.26(8H，m)，1.41-1.54(8H，m)，2.96-3.03(2H，m)，3.36-4.00(12H，m)，6.31-6.41(1H，m)，7.50(1H，s)，7.77-7.81(1H，m).
MS：508(M++1).
[实施例274]
2-[(4-{2-[庚基(5-甲基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(参考实施例7)
5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮
Figure A20058003789002081
3-(二甲基氨基)-2-甲基丙烯醛(10.0g)和硫脲(13.5g)溶解在乙醇(200mL)中，加入乙醇钠(12.0g)，且回流该混合物8小时。在冷却之后，在减压下浓缩该反应混合物。获得残留物溶解在水中，且加入1mol/L盐酸。通过过滤收集沉淀的固体，且在减压下干燥以得到标题化合物(7.2g)，其为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.07(3H，s)，8.17(2H，s)，13.7(1H，brs).
(参考实施例8)
5-甲基-2-(甲基硫代)嘧啶
Figure A20058003789002082
参考实施例7获得的5-甲基嘧啶-2(1H)-硫酮(7.2g)溶解在甲醇(60mL)和氢氧化钠水溶液(1mol/L，60mL)中，加入碘化甲烷(8.1g)，在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入水，且用二乙醚萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥，且在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(6.6g)，其为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.24(3H，s)，2.56(3H，s)，8.37(2H，s).
(参考实施例9)
5-甲基-2-(甲磺酰)嘧啶
参考实施例8获得的5-甲基-2-(甲基硫代)嘧啶(6.0g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，在冰冷却之后加入间-氯代过苯甲酸(30g)，且在0℃下搅拌该混合物3小时。10％亚硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，且用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和的盐洗该有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(7.3g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.47(3H，s)，3.35(3H，s)，8.76(2H，s).
Figure A20058003789002091
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例9合成的5-甲基-2-(甲磺酰)嘧啶作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18-1.32(8H，m)，1.45-1.58(2H，m)，1.66(6H，s)，2.11(3H，s)，3.10(2H，t，J＝6.9Hz)，3.45(2H，t，J＝7.2Hz)，3.87(2H，t，J＝6.9Hz)，6.95(1H，s)，8.14(2H，s).
MS：437(M++1).
[实施例275]
2-[(4-{2-[(4-乙氧基嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(参考实施例10)
4-乙氧基-2-(甲基硫代)嘧啶
Figure A20058003789002092
4-氯-2-(甲基硫代)嘧啶(3.0g)溶解在乙醇(30mL)中，加入乙醇钠(2.54g)，且60℃下搅拌该混合物10小时。冷却该混合物，且在减压下浓缩该溶剂。加入水，且用二乙醚萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(3.0g)，其为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.39(3H，t，J＝7.5Hz)，2.54(3H，s)，4.42(2H，q，J＝7.5Hz)，6.36(1H，d，J＝6.0Hz)，8.20(1H，d，J＝6.0Hz).
(参考实施例11)
5-乙氧基-2-(甲磺酰)嘧啶
Figure A20058003789002093
参考实施例10获得的4-乙氧基-2-(甲基硫代)嘧啶(3.0g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，在冰冷却之后加入间-氯代过苯甲酸(12.2g)，且0℃下搅拌该混合物5小时。10％亚硫酸钠水溶液加入到反应混合物，且用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗该有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(3.2g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，3.34(3H，s)，4.55(2H，q，J＝7.1Hz)，6.89(1H，d，J＝5.9Hz)，8.54(1H，d，J＝5.9Hz).
Figure A20058003789002101
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例11合成的4-乙氧基-2-(甲磺酰)嘧啶作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.6Hz)，1.16-1.35(8H，m)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，1.61(6H，s)，3.12-3.17(2H，m)，3.53(2H，t，J＝7.5Hz)，3.94-3.99(2H，m)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，6.10(1H，d，J＝6.0Hz)，7.00(1H，s)，8.16(1H，d，J＝6.0Hz).
MS：467(M++1).
[实施例276]
2-{[4-(2-{庚基[4-(2，2，2-三氟代乙氧基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(参考实施例12)
2-(甲基硫代)-4-(2，2，2-三氟代乙氧基)嘧啶
Figure A20058003789002102
2，2，2-三氟代乙醇(3.74g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，在冰冷却下加入氢化钠(约油中的60％)(1.37g)，且在室温下搅拌该混合物20分。再次冷却之后，加入4-氯-2-(甲基硫代)嘧啶(5.0g)，且0℃下搅拌该混合物1小时。饱和的氯化铵水溶液加入到反应混合物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(5.1g)，其为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.55(3H，s)，4.79(2H，q，J＝8.3Hz)，6.53(1H，d，J＝5.8Hz)，8.33(1H，d，J＝5.8Hz).
(参考实施例13)
2-(甲磺酰)-4-(2，2，2-三氟代乙氧基)嘧啶
Figure A20058003789002111
参考实施例12获得的2-(甲基硫代)-4-(2，2，2-三氟代乙氧基)嘧啶(5.1g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，在冰冷却之后加入间-氯代过苯甲酸(21.0g)，且0℃下搅拌该混合物5小时。10％亚硫酸钠水溶液加入到反应混合物中，且用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗该有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(4.8g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.36(3H，s)，4.92(2H，q，J＝8.2Hz)，7.10(1H，d，J＝5.6Hz)，8.69(1H，d，J＝5.6Hz).
Figure A20058003789002112
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例13合成的2-(甲磺酰)-4-(2，2，2-三氟代乙氧基)嘧啶作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.19-1.34(8H，m)，1.50-1.59(2H，m)，1.65(6H，s)，3.10(2H，t，J＝6.9Hz)，3.45(2H，t，J＝7.4Hz)，3.87(2H，t，J＝6.9Hz)，4.72(2H，q，J＝8.5Hz)，6.07(1H，d，J＝5.5Hz)，6.97(1H，s)，8.12(1H，d，J＝5.5Hz).
MS：521(M++1).
[实施例277]
2-[(4-{2-[(3，4-di氰基苯基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002121
将采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氟代苯二甲腈作为原材料并通过与实施例265-1和实施例265-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。反应溶液在减压下浓缩，并通过高效液相层析法(洗提溶剂；0.05％三氟乙酸-水∶0.05％三氟乙酸-乙腈)精制残留物以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.86(3H，t，J＝7.0Hz)，1.15-1.49(10H，m)，1.53(6H，s)，2.96(2H，t，J＝7.0Hz)，3.73(2H，t，J＝7.0Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.2，8.9Hz)，7.27(1H，d，J＝2.2Hz)，7.49(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.9Hz).
MS：471(M++1).
[实施例278]
2-[(4-{2-[(3-氯-4-氰基苯基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-4-氟代苯腈作为原材料并通过与实施例265-1和实施例265-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.89(3H，t，J＝7.0Hz)，1.18-1.60(10H，m)，1.65(6H，s)，3.03(2H，t，J＝7.6Hz)，3.23(2H，t，J＝7.6Hz)，3.69(2H，t，J＝7.0Hz)6.51(1H，dd，J＝2.4，8.9Hz)，6.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.99(1H，s)，7.42(1H，d，J＝8.9Hz).
MS：480(M++1).
[实施例279]
2-[(4-{2-[[(2-氯-4-氰基苯基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002131
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-氯-4-氟代苯腈作为原材料并通过与实施例265-1和实施例265-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.86(3H，t，J＝7.0Hz)，1.10-1.53(10H，m)，1.61(6H，s)，2.97(2H，t，J＝7.6Hz)，3.19(2H，t，J＝7.6Hz)，3.59(2H，t，J＝7.0Hz)6.90(1H，s)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.2，8.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.2Hz).
MS：480(M++1).
[实施例280]
2-[(4-{2-[[3-氯-5-(三氟代甲基)吡啶-2-基](庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2，3-二氯-5-(三氟代甲基)吡啶作为原材料并通过与实施例265-1和实施例265-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝7.0Hz)，1.14-1.38(8H，m)，1.45-1.72(8H，m)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，3.47(2H，t，J＝7.0Hz)，3.85(2H，t，J＝7.0Hz)6.92(1H，s)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，8.33(1H，d，J＝2.2Hz).
MS：524(M++1).
[实施例281]
2-[(4-{2-[(5-氨甲酰基-3-氯吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
(实施例281-1)
2-[(4-{2-[(3-氯-5-甲氧基羰基吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(5g)和2，3-二氯-5-(甲氧基羰基)吡啶(3.41g)作为原材料并通过与实施例265-1相似的操作获得2-[(4-{2-[(3-氯-5-甲氧基羰基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(5.14g)。获得的化合物(5.14g)和碘化庚烷(1.86mL)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，向其加入叔-丁醇钾(1.34g)，且在室温下搅拌该混合物12小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)以得到标题化合物(2.59g)，其为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.87(3H，t，J＝7.0Hz)，1.14-1.38(8H，m)，1.50-1.72(14H，m)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，3.51(2H，t，J＝7.0Hz)，3.85-3.97(4H，m)，6.97(1H，s)，8.04(1H，d，J＝1.9Hz)，8.67(1H，d，J＝1.9Hz).
MS：570(M++1).
(实施例281-2)
2-[(4-{2-[(5-氨甲酰基-3-氯吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基}硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
实施例281-1获得的2-[(4-{2-[[3-氯-5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基](庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(2.50g)溶解在乙醇(25mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(5mL)，且该混合物保持12小时。浓缩反应混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)以得到2-[(4-{2-[(5-羧基-3-氯吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(2.5g)，其为无色油状物。不用纯化，该化合物溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入WSCD(0.72g)和氨/甲醇溶液(7M，1mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)以得到标题化合物(0.86g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，1.15-1.37(8H，m)，1.40(9H，s)，1.51-1.70(8H，m)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.49(2H，t，J＝7.6Hz)，3.89(2H，t，J＝7.6Hz)，5.77(2H，brs)，6.95(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.2Hz)，8.47(1H，d，J＝2.2Hz).
(实施例281-3)
2-[(4-{2-[(5-氨甲酰基-3-氯吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789002151
实施例281-2获得的2-[(4-{2-[(5-氨甲酰基-3-氯吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(300mg)溶解在三氟乙酸(5mL)中，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，溶解在醚中，且加入4N盐酸/乙酸乙酯。通过过滤收集沉淀的晶体以得到标题化合物(243mg)，其为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.84(3H，t，J＝7.0Hz)，1.12-1.30(8H，m)，1.40-1.55(8H，m)，1.40-1.55(8H，m)，2.99(2H，t，J＝6.7Hz)，3.76(2H，t，J＝6.7Hz)，7.35(1H，brs)，7.43(1H，brs)，8.08(1H，d，J＝1.9Hz)，8.59(1H，d，J＝1.9Hz).
MS：499(M++1).
[实施例282]
2-[(4-{2-[(3-氯-5-氰基吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
(实施例282-1)
2-[(4-{2-[(3-氯-5-氰基吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
实施例281-2合成的2-[(4-{2-[(5-氨甲酰基-3-氯吡啶-2-基)(庚基)氨基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(0.85g)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.26mL)，三氟乙酸酐(0.24mL)，且在室温下搅拌该混合物3小时。用水洗反应混合物，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)以得到标题化合物(0.37g)。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.12-1.85(28H，m)，3.09(2H，t，J＝8.6Hz)，3.53(2H，t，J＝8.6Hz)，3.93(2H，t，J＝8.6Hz)，6.97(1H，s)，7.65(1H，d，J＝1.9Hz)，8.30(1H，d，J＝2.2Hz).
(实施例282-2)
2-[(4-{2-[(3-氯-5-氰基吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789002162
实施例282-1获得的2-[(4-{2-[(3-氯-5-氰基吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(0.37g)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，溶解在醚中，且加入4N盐酸/乙酸乙酯。通过过滤收集沉淀的晶体以得到标题化合物(280mg)，其为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.83(3H，t，J＝7.6Hz)，1.11-1.34(8H，m)，1.42-1.61(8H，m)，3.01(2H，t，J＝6.7Hz)，3.87(2H，t，J＝6.7Hz)，7.43(1H，s)，8.11(1H，d，J＝2.2Hz)，8.47(1H，d，J＝2.2Hz).
MS：481(M++1).
[实施例283]
2-[(4-{2-[(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789002171
将通过采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[Liebigs Ann.Chem.，487，127(1931)]等合成的2，5-二氯代烟腈作为原材料，并通过与实施例265-1和实施例265-2相似的操作获得的化合物溶解在二氧六环中，加入过量4mol/L盐酸-二氧六环，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)以得到标题化合物，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.28-1.30(8H，m)，1.65(8H，brs)，3.13(2H，t，J＝7.8Hz)，3.59(2H，t，J＝7.8Hz)，3.90-3.95(2H，m)，7.04(1H，s)，7.67(1H，d，J＝2.7Hz)，8.24(1H，d，J＝2.7Hz).
MS：481(M++1).
[实施例284]
2-[(4-{2-[(5-溴代-3-氰基吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789002172
通过采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO0224694]等合成的5-溴代-2-氯-3-氰基吡啶作为原材料，并通过与实施例265-1和实施例265-2相似的操作获得的化合物溶解在二氧六环中，加入过量4mol/L盐酸-二氧六环，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，与二乙醚共沸混合，并通过过滤收集沉淀的固体以得到标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：0.85(3H，t，J＝6.9Hz)，1.24(8H，brs)，1.50(8H，brs)，3.03(2H，t，J＝6.9Hz)，3.49(2H，t，J＝7.8Hz)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，7.47(1H，s)，8.22(1H，d，J＝2.4Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz).
MS：527(M++1).
[实施例285]
2-[(4-{2-[庚基(吡嗪-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002181
通过采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯吡嗪作为原材料并通过与实施例265-1和实施例265-2相似的操作获得的化合物溶解在二氧六环中，加入过量4mol/L盐酸-二氧六环，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；乙酸乙酯)以得到标题化合物，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.26-1.31(8H，m)，1.58-1.60(2H，m)，1.67(6H，s)，3.05(2H，t，J＝7.2Hz)，3.41-3.47(2H，m)，3.81(2H，t，J＝7.2Hz)，6.93(1H，s)，7.71(1H，d，J＝2.7Hz)，8.03(1H，brs)，8.08(1H，s).
MS：423(M++1).
[实施例286]
2-[(4-{2-[(4-氯苯基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(参考实施例14)
N-(4-氯苯基)-2-硝基苯磺酰胺
Figure A20058003789002182
4-氯苯胺(2.0g)溶解在二氯甲烷(70mL)中，在室温下加入吡啶(1.39mL)和2-硝基苯磺酰氯(3.65g)，且搅拌该混合物一小时。加入水，并分离有机层，用水洗和用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，且在醚中悬浮洗残留物。真空干燥获得的固体以得到标题化合物(5.4g)，其为淡-黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.13-7.16(2H，m)，7.23-7.27(3H，m)，7.58-7.62(1H，m)，7.70-7.74(1H，m)，7.81-7.88(2H，m).
(实施例286-1)
2-{[4-(2-{(4-氯苯基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002191
实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(788mg)和参考实施例14合成的N-(4-氯苯基)-2-硝基苯磺酰胺(812mg)溶解在二氯甲烷(13mL)中，在冰冷却下加入三苯基膦(1.0g)和重氮二甲酸二乙酯(40％甲苯溶液)(1.7g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到标题化合物(1.2g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41(9H，s)，1.51(6H，s)，2.99(2H，t，J＝7.2Hz)，4.13(2H，t，J＝7.2Hz)，7.08-7.16(3H，m)，7.23-7.28(2H，m)，7.50-7.52(2H，m)，7.62-7.67(2H，m).
(实施例286-2)
2-[(4-{2-[(4-氯苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002192
实施例286-1合成的2-{[4-(2-{(4-氯苯基)[(2-硝基苯基)磺酰]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.2g)和苯硫酚(0.26mL)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中，加入碳酸钾(0.88g)，且在室温下搅拌该混合物12小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-3∶1)以得到标题化合物(0.52g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.60(6H，s)，3.03(2H，t，J＝6.3Hz)，3.45(2H，t，J＝6.3Hz)，6.56-6.59(2H，m)，6.98(1H，s)，7.08-7.12(2H，m).
(实施例286-3)
2-[(4-{2-[(4-氯苯基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002201
实施例286-2合成的2-[(4-{2-[(4-氯苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.03g)和庚基乙醛(0.34g)溶解在二氯乙烷(15mL)中，陆续向其加入乙酸(171μL)和氢化的三(乙酰氧基)硼酸(0.79g)，且在室温下搅拌该混合物2.5小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)以得到标题化合物(1.07g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.86-0.90(3H，m)，1.24-1.27(8H，m)，1.45(9H，s)，1.48-1.53(2H，m)，1.60(6H，s)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，3.17(2H，t，J＝7.5Hz)，3.62(2H，t，J＝7.5Hz)，6.58-6.61(2H，m)，6.97(1H，s)，7.13-7.16(2H，m).
(实施例286-4)
2-[(4-{2-[(4-氯苯基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002202
实施例286-3获得的2-[(4-{2-[(4-氯苯基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.1g)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(4.0mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)以得到标题化合物(0.99g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.84(3H，t，J＝6.7Hz)，1.21-1.29(8H，m)，1.45(2H，brs)，1.63(6H，s)，2.94(2H，t，J＝7.4Hz)，3.45(2H，t，J＝8.1Hz)，3.88(2H，t，J＝7.4Hz)，6.96(1H，s)，7.38-7.48(4H，m).
MS：455(M++1).
[实施例287]
2-[(4-{2-[(2-氯苯基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002211
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯苯胺作为原材料并通过与实施例286相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.83(3H，t，J＝6.6Hz)，1.19-1.32(8H，m)，1.41-1.45(2H，m)，1.64(6H，s)，2.96(2H，t，J＝6.9Hz)，3.83(2H，t，J＝8.1Hz)，4.23(2H，t，J＝6.9Hz)，7.07(1H，s)，7.51-7.59(3H，m)，7.70-7.73(1H，m).
MS：455(M++1).
[实施例288]
2-[(4-{2-[庚基(4-甲氧基苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002212
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-甲氧基苯胺(对-甲氧基苯胺)作为原材料并通过与实施例286相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.83(3H，t，J＝6.8Hz)，1.19-1.29(8H，m)，1.43-1.45(2H，m)，1.62(6H，s)，2.92(2H，t，J＝6.9Hz)，3.43(2H，brs)，3.85-3.91(5H，m)，6.94-7.01(3H，m)，7.42-7.46(2H，m).
MS：451(M++1).
[实施例289]
2-[(4-{2-[(4-氰基苯基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002213
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氨基苄腈作为原材料，并通过与参考实施例14，实施例286-1，实施例286-2，实施例265-2和实施例265-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.23-1.31(8H，m)，1.51-1.58(2H，m)，1.65(6H，s)，3.03(2H，t，J＝7.3Hz)，3.25(2H，t，J＝7.5Hz)，3.70(2H，t，J＝7.5Hz)，6.59-6.63(2H，m)，6.98(1H，s)，7.42-7.46(2H，m).
MS：446(M++1).
[实施例290]
2-[(4-{2-[(3-氰基苯基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002221
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-氨基苄腈作为原材料并通过与参考实施例14，实施例286-1，实施例286-2，实施例265-2和实施例265-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.89(3H，t，J＝6.6Hz)，1.29(8H，brs)，1.47-1.54(2H，m)，1.65(6H，s)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.21(2H，t，J＝7.4Hz)，3.67(2H，t，J＝7.4Hz)，6.82-6.93(3H，m)，6.97(1H，s)，7.24-7.29(1H，m).
MS：446(M++1).
[实施例291]
2-[(4-{2-[(2-氰基苯基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002222
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氨基苄腈作为原材料并通过与参考实施例14，实施例286-1，实施例286-2，实施例265-2和实施例265-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.86(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26(8H，brs)，1.50-1.52(2H，m)，1.62(6H，s)，3.06(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，t，J＝7.6Hz)，3.68(2H，t，J＝7.6Hz)，6.91(1H，t，J＝7.5Hz)，6.98-7.03(2H，m)，7.41-7.53(2H，m).
MS：446(M++1).
[实施例292]
2-[(4-{2-[庚基(吡啶-4-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
采用实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氨基吡啶作为原材料并通过与参考实施例14，实施例286-1，实施例286-2和实施例265-2相似的操作获得的化合物溶解在二氧六环中，加入过量4mol/L盐酸-二氧六环，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)以得到标题化合物，其为非定形固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.89(3H，t，J＝6.6Hz)，1.24-1.32(8H，m)，1.59(2H，brs)，1.70(6H，s)，2.98(2H，t，J＝6.9Hz)，3.33-3.39(2H，m)，3.77(2H，t，J＝6.9Hz)，6.62(2H，d，J＝7.2Hz)，6.91(1H，s)，8.23(2H，d，J＝7.2Hz).
MS：422(M++1).
[实施例293]
2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
(实施例293-1)
2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002232
在实施例242中由2-氨基-5-溴代吡啶合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(4.78g)和实施例3获得的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸，和碘化庚烷(3.54g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，向其加入叔-丁醇钾(1.75g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)以得到标题化合物(1.72g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.86-0.91(3H，m)，1.27(8H，brs)，1.45(9H，s)，1.53-1.56(2H，m)，1.59(6H，s)，3.02(2H，t，J＝7.3Hz)，3.28(2H，t，J＝7.5Hz)，3.75-3.80(2H，m)，6.38(1H，d，J＝9.4Hz)，6.99(1H，s)，7.43-7.47(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.2Hz).
(实施例293-2)
2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
实施例293-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.72g)溶解在二氧六环(5mL)中，加入4mol/L盐酸-二氧六环(25mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，与二乙醚共沸混合，并通过过滤收集沉淀的固体以得到标题化合物(1.0g)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：0.85(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24(8H，brs)，1.46-1.55(8H，m)，2.98(2H，t，J＝6.6Hz)，3.35(2H，t，J＝7.2Hz)，3.80(2H，t，J＝6.6Hz)，6.80(1H，d，J＝9.3Hz)，7.51(1H，s)，7.76-7.80(1H，m)，8.11(1H，brs).
MS：502(M++1).
[实施例294]
2-[(4-{2-[庚基(吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002242
采用实施例3合成的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸和2-氨基吡啶作为原材料并通过与实施例293-1相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，且精制残留物通过高效液相层析法(洗提溶剂；0.05％三氟乙酸-水∶0.05％三氟乙酸-乙腈＝85∶15到40∶60)以得到标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.28-1.37(8H，m)，1.62-1.64(8H，m)，3.14(2H，t，J＝6.9Hz)，3.48-3.53(2H，m)，3.96(2H，t，J＝6.9Hz)，6.79-6.82(2H，m)，7.19(1H，s)，7.77-7.82(1H，m)，8.12-8.14(1H，m).
MS：422(M++1).
[实施例295]
2-[(4-{2-[(5-氯吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
采用实施例3合成的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸和2-氨基-5-氯吡啶作为原材料并通过与实施例293-1相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过高效液相层析法精制残留物(洗提溶剂；0.05％三氟乙酸-水∶0.05％三氟乙酸-乙腈＝50∶50到5∶95)以得到标题化合物，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.24-1.28(8H，m)，1.49-1.53(2H，m)，1.64(6H，s)，3.06(2H，t，J＝7.2Hz)，3.28(2H，t，J＝7.5Hz)，3.81(2H，t，J＝7.5Hz)，6.39(1H，d，J＝9.0Hz)，6.96(1H，s)，7.34-7.38(1H，m)，8.05(1H，d，J＝2.7Hz).
MS：456(M++1).
[实施例296]
2-[(4-{2-[庚基(吡啶-3-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
采用实施例3合成的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸和3-氨基吡啶作为原材料并通过与实施例293-1相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，与二乙醚共沸混合，并通过过滤收集沉淀的固体以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：0.86(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26(8H，brs)，1.46(2H，brs)，1.52(6H，s)，2.97(2H，t，J＝6.6Hz)，3.25-3.28(2H，m)，3.73(2H，t，J＝6.6Hz)，7.51(1H，s)，7.62(2H，brs)，7.98-8.00(1H，m)，8.13(1H，brs).
MS：422(M++1).
[实施例297]
2-[(4-{2-[庚基(5-硝基-1，3-噻唑-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002262
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-溴代-5-硝基-1，3-噻唑作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.89(3H，t，J＝6.9Hz)，1.20-1.36(8H，m)，1.58-1.66(8H，m)，3.17(2H，t，J＝6.9Hz)，3.35(2H，t，J＝7.5Hz)，3.90(2H，t，J＝6.9Hz)，7.05(1H，s)，8.12(1H，s).
MS：473(M++1).
[实施例298]
2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)(庚基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例13合成的2-{[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-5-乙基嘧啶作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.9Hz)，1.16-1.38(11H，m)，1.52-1.63(8H，m)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，3.63(2H，t，J＝7.5Hz)，4.91(2H，s)，7.08(1H，s)，8.18(2H，s).
MS：437(M++1).
[实施例299]
2-[(5-{[(5-乙基嘧啶-2-基)(庚基)氨基]甲基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002272
采用实施例30合成的2-{[5-(2-氨基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-5-乙基嘧啶作为原材料并通过与实施例265相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.18-1.36(11H，m)，1.54-1.65(8H，m)，2.04-2.52(5H，m)，3.57(2H，t，J＝7.4Hz)，4.79(2H，s)，8.20(2H，s).
MS：451(M++1).
[实施例300]
2-[(4-{3-[(5-ethyl吡啶-2-基)(庚基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789002281
将采用实施例33合成的2-{[4-(3-氨基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-5-乙基嘧啶作为原材料并通过与实施例265-1和实施例265-2相似的操作获得的化合物用甲酸和4mol/L盐酸-乙酸乙酯处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.83(3H，t，J＝7.3H)，1.11(3H，t，J＝7.6Hz)，1.14-1.35(8H，m)，1.41-1.60(8H，m)，1.80-1.99(2H，m)，2.35-2.50(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.0Hz)，7.46(1H，s)，8.25(2H，s).
MS：465(M++1).
[实施例301]
2-[(4-{3-[(3-氰基吡啶-2-基)(庚基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789002282
将采用实施例33合成的2-{[4-(3-氨基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-3-氰基吡啶作为原材料并通过与实施例265-1和实施例265-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.77-0.98(3H，m)，1.17-1.44(8H，m)，1.50-1.79(8H，m)，2.03-2.21(2H，m)，2.88(2H，t，J＝7.0Hz).6.81((1H，dd，J＝5.9，3.8Hz)，6.83(1H，brs)，7.09(1H，s)，7.99(1H，dd，J＝5.9Hz)，8.44(1H，dd，J＝3.8Hz)
MS：461(M++1).
[实施例302]
2-[(4-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)(庚基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789002291
采用实施例33合成的2-{[4-(3-氨基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和6-氯代烟腈作为原材料并通过与实施例265-1和实施例265-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.89(3H，t，J＝7.0Hz)，1.18-1.42(8H，m)，1.55-1.75(8H，m)，2.00-2.17(2H，m)，2.87(2H，t，J＝7.0Hz).3.44-3.60(2H，m)，6.79(1H，d，J＝9.7Hz)，7.14(1H，s)，7.75(1H，dd，J＝9.7，2.2Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)
MS：461(M++1).
[实施例303]
2-[(4-{2-[庚基(4-硝基苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例303-1)
2-({4-[2-(庚基氨基)-2-氧乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002292
实施例3合成的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸(25.0g)和庚基胺(10.0g)溶解在二氯甲烷(250mL)中，陆续向其加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)盐酸化物(18.0g)和羟基苯并三唑(HOBT)单水合物(16.6g)，且在室温下搅拌该混合物5小时。水加入到反应物中，且用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到标题化合物(30.0g)，其为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.9Hz)，1.23-1.35(8H，m)，1.44(9H，s)，1.45-1.55(2H，m)，1.58(6H，s)，3.25(2H，q，J＝6.9Hz)，3.67(2H，s)，6.82(1H，brs)，7.10(1H，s).
(实施例303-2)
2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002301
实施例303-1获得的2-({4-[2-(庚基氨基)-2-氧乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(12.0g)溶解在四氢呋喃(120mL)中，在冰冷却下加入1M-硼烷/四氢呋喃络合物(100mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。冰冷却混合物，且滴加甲醇(400mL)。在升温到室温之后，搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入哌啶(120mL)，且50℃下搅拌该混合物3小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝20∶1-10∶1)以得到标题化合物(5.5g)，其为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20-1.35(8H，m)，1.42-1.50(11H，m)，1.58(6H，s)，2.62(2H，t，J＝7.1Hz)，2.95-2.97(4H，m)，7.02(1H，s).
(实施例303-3)
2-[(4-{2-[庚基(4-硝基苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002302
实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(0.40g)和1-氟代-4-硝基苯(0.14g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其加入N，N-二异丙基乙胺(0.52mL)，且80℃下搅拌该混合物4小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层，且用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)以得到标题化合物(0.20g)，其为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.89(3H，t，J＝7.0Hz)，1.19-1.47(8H，m)，1.41(9H，s)，1.49-1.68(8H，m)，3.03(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，t，J＝7.3Hz)，3.77(2H，t，J＝7.0Hz)，6.62(2H，d，J＝9.2Hz)，6.99(1H，s)，8.11(2H，d，J＝9.2Hz).
(实施例303-4)
2-[(4-{2-[庚基(4-硝基苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002311
实施例303-3获得的2-[(4-{2-[庚基(4-硝基苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(200mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，且己烷加入到残留物以得到标题化合物(108mg)为淡-黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.83-0.97(3H，m)，1.20-1.43(8H，m)，1.50-1.75(8H，m)，3.09(2H，t，J＝7.0Hz)，3.33(2H，t，J＝7.5Hz)，3.78(2H，t，J＝7.5Hz)，6.59(2H，d，J＝7.0Hz)，7.00(1H，s)，8.13(2H，d，J＝7.0Hz).
MS：466(M++1).
[实施例304]
2-[(4-{2-[1，3-苯并噻唑-2-基(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002312
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-1，3-苯并噻唑作为原材料并通过与实施例303-3和实施例303-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.88(3H，t，J＝7.0Hz)，1.15-1.39(8H，m)，1.53-1.75(8H，m)，3.22(2H，t，J＝7.0Hz)，3.36(2H，t，J＝7.5Hz)，3.92(2H，t，J＝7.5Hz)，6.98-7.09(2H，m)，7.20-7.34(1H，m)，7.50-7.62(2H，m).
MS：478(M++1).
[实施例305]
2-[(4-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和6-氯代烟腈作为原材料并通过与实施例303-3相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.85(3H，t，J＝7.0Hz)，1.13-1.35(8H，m)，1.40-1.61(8H，m)，2.98(2H，t，J＝7.0Hz)，3.37(2H，t，J＝7.3Hz)，3.81(2H，t，J＝7.0Hz)，6.67(1H，d，J＝9.2Hz)，7.48(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，8.46(1H，d，J＝2.2Hz).
MS：447(M++1).
[实施例306]
2-[(4-{2-[庚基([1，3]噁唑[4，5-b]吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789002322
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯[1，3]噁唑[4，5-b]吡啶作为原材料并通过与实施例303-3相似的操作获得化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.78-0.96(3H，m)，1.16-1.42(8H，m)，1.53-1.78(8H，m)，3.12-3.28(2H，m)，3.50-3.67(2H，m)，3.90-4.07(2H，m)，7.08-7.25(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.3Hz)，7.90-8.32(2H，m)
MS：478(M++1).
[实施例307]
2-[(4-{2-[1，3-苯并噁唑-2-基(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789002331
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-1，3-苯并噁唑作为原材料并通过与实施例303-3和303-4相似的操作获得的化合物溶解在二乙醚中，且与4mol/L盐酸-乙酸乙酯反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.5Hz)，1.13-1.35(8H，m)，1.40-1.61(8H，m)，2.98(2H，t，J＝7.0Hz)，3.37(2H，t，J＝7.3Hz)，3.81(2H，t，J＝7.0Hz)，6.67(1H，d，J＝9.2Hz)，7.48(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，8.46(1H，d，J＝2.2Hz).
MS：462(M++1).
[实施例308]
2-[(4-{2-[(6-氯-1，3-苯并噻唑-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789002332
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2，6-二氯-1，3-苯并噻唑作为原材料并通过与实施例303-3相似的操作获得的化合物用甲酸和4mol/L盐酸-乙酸乙酯处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.86(3H，t，J＝6.5Hz)，1.17-1.39(8H，m)，1.45-1.65(8H，m)，3.11(2H，t，J＝6.8Hz)，3.37(2H，t，J＝6.8Hz)，6.67(1H，d，J＝9.2Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.9，2.2Hz)，7.42(1H，d，J＝8.9Hz)7.55(1H，s)，7.88(1H，d，J＝2.2Hz).
MS：462(M++1).
[实施例309]
2-[(4-{2-[(3-氰基吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789002341
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-3-氰基吡啶作为原材料并通过与实施例303-3和303-4相似的操作获得的化合物溶解在二乙醚中，且与4mol/L盐酸-乙酸乙酯反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.85(3H，t，J＝7.0Hz)，1.13-1.36(8H，m)，1.42-1.62(8H，m)，3.04(2H，t，J＝6.7Hz)，3.52(2H，t，J＝6.7Hz)，6.74(1H，dd，J＝7.6，4.6Hz)，7.47(1H，s)，7.95(1H，dd，J＝7.6，2.2Hz)8.35(1H，dd，J＝4.6，2.2Hz).
MS：447(M++1).
[实施例310]
2-[(4-{2-[(4-氰基吡啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸化物
Figure A20058003789002342
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯异烟酰腈作为原材料并通过与实施例303-3和实施例303-4相似的操作获得的化合物溶解在二乙醚中，且与4mol/L盐酸-乙酸乙酯反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.85(3H，t，J＝7.0Hz)，1.10-1.60(16H，m)，2.98(2H，t，J＝6.7Hz)，3.35(2H，t，J＝6.7Hz)，6.89(1H，d，J＝5.4Hz)，7.16(1H，s)，7.50(1H，s)，8.22(1H，d，J＝5.4Hz).
MS：447(M++1).
[实施例311]
2-[(3-{2-[1，3-苯并噁唑-2-基(庚基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例311-1)
2-({4-[3-(庚基氨基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002351
实施例33合成的2-{[4-(3-氨基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.16g)和三乙胺(1.68mL)溶解在二氯甲烷(50mL)中，在冰冷却下加入庚酰氯(1.62mL)，且在室温下搅拌该混合物1小时。水加入到反应物中，且用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂且残留物溶解在四氢呋喃(10mL)中，在冰冷却下加入1M-硼烷/四氢呋喃络合物(26.6mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。冰冷却混合物，且滴加甲醇(30mL)。在升温到室温之后，搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入哌啶(30mL)，且60℃下搅拌该混合物3小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)以得到标题化合物(2.86g)，其为无色油状物。
(实施例311-2)
2-[(3-{2-[1，3-苯并噁唑-2-基(庚基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例311-1合成的2-({4-[3-(庚基氨基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-1，3-苯并噁唑作为原材料并通过与实施例303-3相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.89(3H，t，J＝7.0Hz)，1.18-1.43(8H，m)，1.52-1.78(8H，m)，2.09-2.25(2H，m)，2.86(2H，t，J＝7.6Hz)，3.58(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(2H，t，J＝7.6Hz)，6.47(1H，brs)，7.02(1H，s)，7.01-7.54(4H，m).
MS：476(M++1).
[实施例312]
2-[(4-{2-[[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基](庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例312-1)
2-[(4-{2-[[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基](庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002361
实施例303-2获得的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(400mg)和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸(196mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，陆续向其加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)盐酸化物(211mg)和羟基苯并三唑(HOBT)(168mg)，且在室温下搅拌该混合物14小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层，且用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，且醚加入到残留物中以得到标题化合物，其为白色粉末。
(实施例312-2)
2-[(4-{2-[[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基](庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002362
实施例312-1获得的2-[(4-{2-[[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基](庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(270mg)溶解在甲酸(5mL)中，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(5mL)，且在室温下搅拌该混合物3小时。在减压下浓缩该反应混合物，且醚加入到残留物中以得到标题化合物(192mg)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.72-0.95(3H，m)，1.10-1.66(16H，m)，2.99-4.00(6H，m)，6.65-6.96(1H，m)，7.18(1H，dd，J＝8.9，2.2Hz)，7.43(1H，d，J＝8.9Hz)，7.55(1H，s)，7.67(1H，d，J＝2.2Hz)，11.75(1H，s).
MS：522(M++1).
[实施例313]
2-[(4-{2-[(4-氯苯甲酰基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯甲酸作为原材料并通过与实施例312相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.86-0.88(3H，m)，1.14-1.64(16H，m)，2.90-3.80(6H，m)，6.87-7.12(1H，m)，7.26-7.38(4H，m).
MS：483(M++1).
[实施例314]
2-[(4-{2-[[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯醇基](庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和(2E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸作为原材料并通过与实施例312相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.72-0.92(3H，m)，1.11-1.60(16H，m)，2.90-3.06(2H，m)，3.20-3.87(4H，m)，6.98-7.38(1H，m)，7.42-7.53(4H，m)，7.66-7.80(4H，m)，12.91(1H，s).
MS：509(M++1).
[实施例315]
2-[(4-{2-[庚基(喹啉-3-基羰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002381
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和喹啉-3-羧酸作为原材料并通过与实施例312相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.60-1.12(7H，m)，1.11-1.70(14H，m)，2.90-3.52(4H，m)，3.57-3.85(2H，m)，6.39-7.62(1H，m)，7.75-8.34(5H，m)，9.47(1H，s).
MS：500(M++1).
[实施例316]
2-[(4-{2-[庚基(喹喔啉-2-基羰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和喹喔啉-2-羧酸作为原材料并通过与实施例312-1相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.63-1.14(13H，m)，1.21-1.42(8H，m)，3.00-3.85(6H，m)，7.38-7.72(3H，m)，7.78-7.90(1H，m)，7.96-8.10(2H，m)，8.41-8.52(1H，m).
MS：500(M++1).
[实施例317]
2-{[4-(2-{庚基[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)羰基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸作为原材料并通过与实施例312相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.82-0.89(3H，m)，1.24-1.35(8H，m)，1.58-1.67(8H，m)，3.24-3.26(2H，m)，3.47-3.70(2H，m)，3.87-4.16(2H，m)，6.90-7.15(1H，m)，7.45-7.47(3H，m)，7.88-7.99(3H，m).
MS：532(M++1).
[实施例318]
2-[(4-{2-[(联苯基-2-基羰基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002392
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和联苯基-2-羧酸作为原材料并通过与实施例312-1相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过高效液相层析法精制残留物(洗提溶剂；0.05％三氟乙酸-水∶0.05％三氟乙酸-乙腈)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.70-1.37(13H，m)，1.62(6H，m)，2.33-3.96(5H，m)，3.13-4.02(3H，m)，6.65-6.77(1H，m)，7.03-7.52(9H，m).
MS：525(M++1).
[实施例319]
2-[(4-{2-[3-(2，4-二氟代苯基)-1-庚基脲基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例319-1)
2-[(4-{2-[3-(2，4-二氟代苯基)-1-庚基脲基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002401
2，4-二氟代异氰酸酯(0.40mL)和吡啶(0.25mL)加入到实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.2g)中，且在室温下搅拌混合物整夜。水注入到反应混合物，且用乙酸乙酯萃取该混合物，洗用饱和的盐水，且用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂并通过硅胶色谱法精制获得残留物(洗提溶剂己烷-乙酸乙酯＝4∶1)以得到标题化合物(0.77g)，其为浅-褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(2H，t，J＝6.6Hz)，1.24-1.30(8H，m)，1.43(9H，s)，1.56(3H，s)，1.57(3H，s)，1.55-1.58(2H，m)，3.08(2H，t，J＝7.2Hz)，3.22(2H，t，J＝7.2Hz)，3.70(2H，t，J＝7.5Hz)，6.62(1H，brs)，6.81-6.87(2H，m)，7.09(1H，s)，7.95-8.00(1H，m).
MS：556(M++1).
(实施例319-2)
2-[(4-{2-[3-(2，4-二氟代苯基)-1-庚基脲基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002402
甲酸(10mL)加入到实施例319-1获得的2-[(4-{2-[3-(2，4-二氟代苯基)-1-庚基脲基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(0.67g)中，且在室温下搅拌混合物整夜，50℃下搅拌3小时且还在70℃下搅拌4小时。水注入到反应混合物，且用乙酸乙酯萃取该混合物，用饱和的盐水洗，且用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂并通过硅胶色谱法精制获得残留物(洗提溶剂；己烷-乙酸乙酯＝1∶1)以得到标题化合物(0.55g)，其为浅-褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.89(2H，t，J＝7.2Hz)，1.24-1.32(8H，m)，1.57-1.64(2H，m)，1.64(6H，s)，3.09(2H，t，J＝7.2Hz)，3.24(2H，t，J＝7.2Hz)，3.70(2H，t，J＝7.2Hz)，6.45(1H，d，J＝3.0Hz)，6.80-6.88(2H，m)，7.07(1H，s)，7.94-8.01(1H，m).
MS：500(M++1).
[实施例320]
2-({4-[2-(3-环己基-1-庚基脲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸二环己基胺盐
Figure A20058003789002411
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和环己基异氰酸酯作为原材料并通过与实施例319相似的操作，随后通过与二环己基胺反应获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.85(3H，t，J＝6.8Hz)，0.96-2.04(46H，m)，2.77-3.72(9H，m)，7.26(1H，s)
MS：470(M++1).
[实施例321]
2-({4-[3-(3-环己基-1-庚基脲基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸二环己基胺盐
Figure A20058003789002412
采用实施例311-1合成的2-({4-[3-(庚基氨基)丙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和环己基异氰酸酯作为原材料并通过与实施例319相似的操作，随后通过与二环己基胺反应获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，270MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.7Hz)，1.02-2.12(36H，m)，2.77(2H，t，J＝7.0Hz)，2.88-3.06(2H，m)，3.14(2H，t，J＝7.6Hz)，3.27(2H，t，J＝7.6Hz)，3.54-3.72(1H，m)，4.40(1H，d，J＝7.6Hz)，6.96(1H，s)
MS：484(M++1).
[实施例322]
2-[4-(2-{[3-环己基-1-(4-环己基丁基)脲基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸二环己基胺盐
(实施例322-1)
2-({4-[2-(4-环己基丁基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.51g)和4-环己基丁酸(0.85g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，陆续向其加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)盐酸化物(1.05g)和羟基苯并三唑(HOBT)单水合物(0.85g)，且在室温下搅拌该混合物5小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗该有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)并通过硅胶色谱法直接精制反应混合物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以得到2-({4-[2-(4-环己基丁酰氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(2.2g)，其为无色油状物。将获得的化合物(2.2g)溶解在四氢呋喃(10mL)中，在冰冷却下加入1M-硼烷/四氢呋喃络合物(19.5mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。冰冷却混合物，且滴加甲醇(30mL)。在升温到室温之后，搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入哌啶(30mL)，且50℃下搅拌该混合物3小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝50∶1)以得到标题化合物(1.2g)，其为无色油状物。
(实施例322-2)
2-[4-(2-{[3-环己基-1-(4-环己基丁基)脲基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸二环己基胺盐
Figure A20058003789002422
采用实施例322-1获得的2-({4-[2-(4-环己基丁基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和环己基异氰酸酯作为原材料并通过与实施例319-1相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过高效液相层析法精制残留物(洗提溶剂；0.05％三氟乙酸-水∶0.05％三氟乙酸-乙腈)以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：0.75-1.99(33H，m)，2.94-3.18(4H，m)，3.50-3.70(3H，m)，4.24(1H，m)，7.04(1H，s)
MS：510(M++1).
[实施例323]
2-[4-(2-{[1-庚基-3-(3-吡啶基)脲基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002431
烟酸(148mg)溶解在甲苯(8mL)中，加入三乙胺(0.2mL)和二苯基磷酸叠氮化物(0.28mL)且回流该混合物1小时以得到3-吡啶基异氰酸酯。冷却该混合物到室温，加入实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(400mg)且搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，且用水洗。用饱和盐水洗该有机层，且用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)以得出2-[4-(2-{[1-庚基-3-(3-吡啶基)脲基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(0.43g)，其为无色油状物。
获得的化合物(0.43g)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)且在室温下搅拌该混合物20小时。浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(380mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.18-1.35(8H，m)，1.52-1.68(8H，m)，3.11(2H，t，J＝6.8Hz)，3.34(2H，t，J＝6.8Hz)，3.76(2H，t，J＝6.8Hz)，7.18(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝5.6，8.8Hz)，8.32(1H，d，J＝5.6Hz)，8.76(1H，brs)，8.86(1H，d，J＝8.8Hz)，9.22(1H，s).
MS：465(M++1).
[实施例324]
2-[4-(2-{[1-庚基-3-(4-吡啶基)脲基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002441
采用异烟酸和实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料并通过与实施例323相似的操作获得的化合物通过高效液相层析法精制(洗提溶剂；0.05％三氟乙酸-水∶0.05％三氟乙酸-乙腈)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.19-1.37(8H，m)，1.50-1.65(8H，m)，3.10(2H，t，J＝6.4Hz)，3.33(2H，t，J＝6.8Hz)，3.82(2H，t，J＝6.8Hz)，7.15(1H，s)，8.09(1H，d，J＝6.8Hz)，8.33(1H，d，J＝8.8Hz)，9.93(1H，s).
MS：465(M++1).
[实施例325]
2-[4-(2-{[1-庚基-3-(5-甲基噻吩-2-基)脲基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用5-甲基噻吩羧酸和实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯作为原材料并通过与实施例323相似的操作获得的化合物通过高效液相层析法精制(洗提溶剂；0.05％三氟乙酸-水∶0.05％三氟乙酸-乙腈)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.80-0.91(3H，m)，1.10-1.35(8H，m)，1.50-1.70(8H，m)，2.37(3H，s)，3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，3.22(2H，t，J＝7.6Hz)，3.67(2H，t，J＝6.8Hz)，6.36(1H，d，J＝3.6Hz)，6.43(1H，d，J＝3.6Hz)，7.01(1H，s)，7.06(1H，s).
MS：484(M++1).
[实施例326]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(参考实施例15)
3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
Figure A20058003789002451
2-(乙氧基亚甲基)-2-氰基乙酸乙酯(78.2g)和苯基肼(50.0g)溶解在乙醇(500mL)中，且回流该混合物3小时。在冷却之后，在减压下浓缩该反应混合物。己烷(500mL)加入到残留物中，并通过悬浮洗残留物并过滤。真空干燥获得的固体干燥以得到标题化合物(86.0g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，4.31(2H，q，J＝7.5Hz)，5.31(2H，brs)，7.38-7.54(5H，m)，7.79(1H，s).
(参考实施例16)
1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
Figure A20058003789002452
参考实施例15合成的3-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(64.8g)溶解在四氢呋喃中(500mL)中，加入亚硝酸异戊酯(98.5g)，且65℃下搅拌该混合物3小时。在冷却之后，在减压下浓缩该反应混合物。己烷(500mL)加入到残留物中，并通过悬浮洗并过滤残留物。真空干燥获得的固体以得到标题化合物(43.0g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.38(3H，t，J＝7.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7.5Hz)，7.36(1H，t，J＝7.7Hz)，7.49(2H，t，J＝7.7Hz)，7.71(2H，d，J＝7.7Hz)，8.11(1H，s)，8.41(1H，s).
(参考实施例17)
(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇
Figure A20058003789002453
氢化铝锂(3.51g)悬浮在四氢呋喃(200mL)中，在冰冷却下加入参考实施例16合成的1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(20g)，且在室温下搅拌该混合物1.5小时。冰冷却混合物，陆续滴加水(7mL)和氢氧化钠水溶液(1mol/L，3.5mL)。在升温到室温之后，搅拌该混合物30分。无水硫酸钠加入到反应混合物中，通过硅藻土过滤该混合物，且滤液在减压下浓缩。二乙醚(30mL)和己烷(30mL)加入到残留物中，并通过悬浮洗并过滤残留物。真空干燥获得的固体以得到标题化合物(14.8g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(1H，t，J＝4.8Hz)，4.68(2H，d，J＝4.8Hz)，7.29(1H，t，J＝7.7Hz)，7.45(2H，t，J＝7.7Hz)，7.67(2H，d，J＝7.7Hz)，7.72(1H，s)，7.93(1H，s).
(参考实施例18)
4-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑
参考实施例17合成的(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲醇(6.3g)溶解在二氯甲烷中(100mL)中，且在冰冷却之后，向其加入亚硫酰氯(5.59g)，且0℃下搅拌该混合物2小时。饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，且用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)以得到标题化合物(7.4g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.62(2H，s)，7.30(1H，t，J＝8.4Hz)，7.46(2H，t，J＝8.4Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，s)，7.96(1H，s).
在下述中，与上面相同的方法，采用各种取代的苯基肼获得4-(氯甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑，4-(氯甲基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑，4-(氯甲基)-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑，4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑，采用环己基肼获得4-(氯甲基)-1-环己基-1H-吡唑和4-(氯甲基)-1-(4-氟代苯基)-1H-吡唑，且采用吡啶基肼获得4-(氯甲基)-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑。
(实施例326-1)
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002471
实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(7.0g)和参考实施例18合成的4-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑(3.47g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中，向其加入叔-丁醇钾(2.32g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1到3∶1)以得到标题化合物(7.30g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44(9H，s)，1.58(6H，s)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，3.11(2H，t，J＝7.5Hz)，3.95(2H，t，J＝7.5Hz)，4.61(2H，s)，7.00(1H，s)，7.24(1H，t，J＝7.6Hz)，7.41(2H，t，J＝7.6Hz)，7.63-7.66(3H，m)，7.90(1H，s)，8.22(2H，s).
(实施例326-2)
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002472
实施例326-1获得的2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(7.3g)溶解在二氯甲烷中(80mL)中，加入三氟乙酸(20mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(在该时间点处，目标产物已萃取在乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(5.0g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.62(6H，s)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，3.09(2H，t，J＝7.1Hz)，3.93(2H，t，J＝7.1Hz)，4.70(2H，s)，6.94(1H，s)，7.21-7.26(1H，m)，7.39-7.45(2H，m)，7.64-7.68(3H，m)，7.95(1H，s)，8.22(2H，s).
MS：509(M++1).
[实施例327]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
(参考实施例19)
6-苯基烟酸乙基酯
Figure A20058003789002481
在氮气气氛下，6-氯烟酸乙酯(24.0g)和苯基硼酸(23.6g)溶解在二氧六环(200mL)和碳酸钠水溶液(2M，100mL)中，加入四(三苯基膦)钯(7.0g)，且回流该混合物8小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝7∶1到5∶1)以得到标题化合物(25.5g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(3H，t，J＝7.0Hz)，4.43(2H，q，J＝7.0Hz)，7.45-7.53(3H，m)，7.81(1H，d，J＝8.3Hz)，8.04-8.07(2H，m)，8.34(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，9.29(1H，s).
(参考实施例20)
(6-苯基吡啶-3-基)甲醇
Figure A20058003789002482
氢化铝锂(3.50g)悬浮在四氢呋喃中(200mL)，在冰冷却下加入参考实施例19合成的6-苯基烟酸乙酯(21.0g)，且在室温下搅拌该混合物12小时。冰冷却混合物，陆续滴加水(5mL)和氢氧化钠水溶液(1mol/L，10mL)。在升温到室温之后，搅拌该混合物1小时。无水硫酸钠加入到反应混合物中，通过硅藻土过滤该混合物，且滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶3)以得到标题化合物(17.0g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.21(1H，brs)，4.75(2H，s)，7.41-7.48(3H，m)，7.70-7.79(2H，m)，7.95-7.99(2H，m)，8.64(1H，s).
(参考实施例21)
5-(氯甲基)-2-苯基吡啶
Figure A20058003789002491
参考实施例20合成的(6-苯基吡啶-3-基)甲醇(15.0g)溶解在二氯甲烷中(150mL)中，在冰冷却之后，向其加入亚硫酰氯(12.5g)，且0℃下搅拌该混合物2小时。饱和的碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物，且用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)以得到标题化合物(13.5g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.64(2H，s)，7.42-7.51(3H，m)，7.72-7.80(2H，m)，7.97-8.01(2H，m)，8.69(1H，s).
(实施例327-1)
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789002492
实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(600mg)和参考实施例21合成的5-(氯甲基)-2-苯基吡啶(360mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其加入叔-丁醇钾(200mg)，且在室温下搅拌该混合物3小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶2到2∶1)以得到标题化合物(740mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.6Hz)，1.42(9H，s)，1.57(6H，s)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，3.13(2H，t，J＝6.9Hz)，3.98(2H，t，J＝6.9Hz)，4.78(2H，s)，7.00(1H，s)，7.38-7.48(3H，m)，7.60-7.63(2H，m)，7.93-7.97(2H，m)，8.20(2H，s)，8.58(1H，s).
(实施例327-2)
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
实施例327-1获得的2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(740mg)溶解在二氯甲烷中(10mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)。获得的化合物溶解在二乙醚(10mL)中，加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(2mL)，且在室温下搅拌该混合物1小时。通过过滤收集沉淀的固体以得到标题化合物(220mg)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.2Hz)，3.08(2H，t，J＝7.2Hz)，4.03(2H，t，J＝7.2Hz)，4.92(2H，s)，7.49(1H，s)，7.57-7.61(3H，m)，8.08-8.11(2H，m)，8.19(2H，s)，8.34(2H，s)，8.66(1H，s).
MS：520(M++1).
[实施例328]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(戊基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸溴化氢
Figure A20058003789002511
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-碘戊烷作为原材料，并通过与实施例326相似的操作获得的化合物溶解在二乙醚中，且与30％氢溴酸-乙酸反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.86(3H，t，J＝6.9Hz)，1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20-1.30(4H，m)，1.43-1.58(8H，m)，2.47-2.53(2H，m)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.44(2H，t，J＝7.6Hz)，3.89(2H，t，J＝7.0Hz)，7.50(1H，s)，8.39(2H，s).
MS：423(M++1).
[实施例329]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(己基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸溴化氢
Figure A20058003789002512
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-碘己烷作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得的化合物溶解在二乙醚中，且与30％氢溴酸-乙酸反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.856(3H，t，J＝7.0Hz)，1.16(3H，t，J＝7.7Hz)，1.20-1.30(6H，m)，1.42-1.54(8H，m)，2.44-2.53(2H，m)，3.03(2H，t，J＝6.8Hz)，3.40-3.47(2H，m)，3.90(2H，t，J＝6.8Hz)，7.50(1H，s)，8.40(2H，s).
MS：437(M++1).
[实施例330]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(辛基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸溴化氢
Figure A20058003789002521
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-碘化辛烷作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得的化合物溶解在二乙醚中，且与30％氢溴酸-乙酸反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.17-1.45(10H，m)，1.62-1.81(8H，m)，2.65(2H，t，J＝7.2Hz)，3.54-3.65(2H，m)，4.05-4.25(4H，m)，8.29(1H，s)，8.67(1H，s)，9.05(1H，s).
MS：465(M++1).
[实施例331]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(壬基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸溴化氢
Figure A20058003789002522
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-碘化壬烷作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得的化合物溶解在二乙醚中，且与30％氢溴酸-乙酸反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.87(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19-1.44(12H，m)，1.60-1.81(8H，m)，2.65(2H，t，J＝7.2Hz)，3.55-3.68(2H，m)，4.03-4.25(4H，m)，8.29(1H，s)，8.67(1H，s)，8.98(1H，s).
MS：479(M++1).
[实施例332]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-甲基戊基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸溴化氢
Figure A20058003789002531
将采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-甲基戊醇作为原材料且参见非-专利文献[Tetrahedron，38，11461(1998)]，并通过与实施例326相似的操作合成的1-碘-4-甲基戊烷溶解在二乙醚中，且与30％氢溴酸-乙酸反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.87(3H，t，J＝7.0Hz)，1.10-1.18(5H，m)，1.48-1.55(9H，m)，2.47-2.55(9H，m)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.41(2H，t，J＝7.0Hz)，3.90(2H，t，J＝7.0Hz)，7.52(1H，s)，8.41(1H，s).
MS：437(M++1).
[实施例333]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(5-甲基己基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸溴化氢
Figure A20058003789002532
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-甲基己醇作为原材料且参见非-专利文献[Tetrahedron，38，11461(1998)]，并通过与实施例326相似的操作合成的1-碘-5-甲基己烷溶解在二乙醚中，且与30％氢溴酸-乙酸反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.84(3H，t，J＝7.0Hz)，1.10-1.29(7H，m)，1.46-1.51(9H，m)，2.48-2.55(2H，m)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.44(2H，t，J＝7.0Hz)，3.91(2H，t，J＝7.0Hz)，7.53(1H，s)，8.44(1H，s).
MS：451(M++1).
[实施例334]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(6-甲基庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸溴化氢
Figure A20058003789002541
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和6-甲基庚醇作为原材料且参见非-专利文献[Tetrahedron，38，11461(1998)]，并通过与实施例326相似的操作合成的6-甲基-1-碘化庚烷溶解在二乙醚中，且与30％氢溴酸-乙酸反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.82-0.95(8H，m)，0.97-1.60(16H，m)，2.50-2.54(2H，m)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.37-3.46(2H，m)，3.85-3.91(2H，m)，7.52(1H，s)，8.40(1H，s)，8.47(1H，s).
MS：465(M++1).
[实施例335]
2-({4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基){[1-(4-氟代苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002542
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例16-18相似的方式合成的4-(氯甲基)-1-(4-氟代苯基)-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.16(3H，t，J＝7.7Hz)，1.50(6H，s)，2.47(2H，q，J＝7.7Hz)，3.05(2H，t，J＝7.1Hz)，3.92(2H，t，J＝7.1Hz)，4.64(2H，s)，7.28-7.34(2H，m)，7.50(1H，s)，7.67(1H，s)，7.79-7.83(2H，m)，8.35(2H，s)，8.39(1H，s).
MS：527(M++1).
[实施例336]
2-[(4-{2-[{[1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002551
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例16-18相似的方式合成的4-(氯甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.6Hz)，1.50(6H，s)，2.45(2H，q，J＝7.6Hz)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.90(2H，t，J＝7.0Hz)，4.62(2H，s)，7.48(1H，s)，7.53(2H，d，J＝7.0Hz)，7.68(1H，s)，7.82(2H，d，J＝7.0Hz)，8.31(2H，s)，8.41(1H，s).
MS：534(M++1).
[实施例337]
2-({4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基){[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸盐酸盐
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例16-18相似的方式合成的4-(氯甲基)-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50(6H，s)，2.32(3H，s)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，3.03(2H，t，J＝7.0Hz)，3.90(2H，t，J＝7.0Hz)，4.62(2H，s)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.49(1H，s)，7.63(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.4Hz)，8.32(2H，s).
MS：523(M++1).
[实施例338]
2-({4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基){[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002561
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例16-18相似的方式合成的4-(氯甲基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50(6H，s)，2.36(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.5Hz)，3.04(2H，t，J＝7.1Hz)，3.92(2H，t，J＝7.1Hz)，4.63(2H，s)，7.08-7.10(1H，m)，7.34(1H，t，J＝7.8Hz)，7.50(1H，s)，7.56-7.65(3H，m)，8.34(2H，s)，8.38(1H，s).
MS：523(M++1).
[实施例339]
2-({4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基){[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002562
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例16-18相似的方式合成的4-(氯甲基)-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.16(3H，t，J＝7.9Hz)，1.50(6H，s)，2.17(3H，s)，2.46-2.51(2H，m)，3.04(2H，t，J＝7.0Hz)，3.93(2H，t，J＝7.0Hz)，4.69(2H，s)，7.30-7.38(4H，m)，7.51(1H，s)，7.67(1H，s)，8.00(1H，s)，8.39(2H，s).
MS：523(M++1).
[实施例340]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002571
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例16-18相似的方式合成的2-[4-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.16(3H，t，J＝7.7Hz)，1.50(6H，s)，2.46-2.51(2H，m)，3.05(2H，t，J＝7.0Hz)，3.94(2H，t，J＝7.0Hz)，4.68(2H，s)，7.33(2H，dd，J＝4.7，7.0Hz)，7.51(1H，s)，7.77(1H，s)，8.37-8.54(4H，m).
MS：510(M++1).
[实施例341]
2-[(4-{2-[[(1-环己基-1H-吡唑-4-基)甲基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002572
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例16-18相似的方式合成的4-(氯甲基)-1-环己基-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.08-1.41(6H，m)，1.50(6H，s)，1.58-2.00(7H，m)，2.47-2.54(2H，m)，2.99(2H，t，J＝6.5Hz)，3.86(2H，t，J＝6.5Hz)，4.05(1H，s)，4.57(2H，s)，7.39(1H，s)，7.49(1H，s)，7.72(2H，s).
MS：515(M++1).
[实施例342]
2-({4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基){[1-(2-噻嗯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸盐酸盐
(参考实施例22)
4-(氯甲基)-1-(2-噻嗯基)-1H-吡唑
Figure A20058003789002581
1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.0g)和2-碘噻吩(10.5g)溶解在DMSO(50mL)中，加入碳酸钾(6.91g)和铜粉(31.7mg)，且150℃下搅拌该混合物6小时。冷却该混合物到80℃，加入溴代乙烷(2mL)，且搅拌该混合物2小时且冷却到室温。用乙酸乙酯稀释反应混合物。用水洗该有机层，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)以得到1-(2-噻嗯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.23g)，其为白色固体。对获得的化合物进行与参考实施例17-18相同方式的反应以得到标题化合物。
Figure A20058003789002582
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例22合成的4-(氯甲基)-1-(2-噻嗯基)-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.16(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51(6H，s)，2.49(2H，q，J＝7.4Hz)，3.06(2H，t，J＝7.0Hz)，3.94(2H，t，J＝7.0Hz)，4.64(2H，s)，6.96-7.00(1H，m)，7.23-7.26(1H，m)，7.52(1H，s)，7.64(1H，s)，8.33(1H，s)，8.39(2H，s).
MS：515(M++1).
[实施例343]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
(参考实施例23)
4-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑
Figure A20058003789002591
1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.0g)溶解在DMF(50mL)中，加入60％氢化钠(1.57g)，且0℃下搅拌该混合物30分。然后，加入异丁基碘化物(4.7mL)，且搅拌该混合物14小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用水洗该有机层，用硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝8∶2)以得到1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.0g)，其为油状物。对获得的化合物进行与参考实施例17-18相同方式的反应以得到标题化合物。
与上述方式相似，采用1H-吡唑-4-羧酸乙酯和丁基碘化物获得4-(氯甲基)-1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑，且采用1H-吡唑-4-羧酸乙酯和苄基溴化物获得4-(氯甲基)-1-(苯基甲基)-1H-吡唑。
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例23合成的4-(氯甲基)-1-异丁基-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.78(6H，d，J＝6.6Hz)，1.16(3H，t，J＝7.4Hz)，1.51(6H，s)，2.00-2.08(1H，m)，2.46-2.55(2H，m)，3.00(2H，t，J＝7.4Hz)，3.83-3.89(4H，m)，4.60(2H，s)，7.43(1H，s)，7.50(1H，s)，7.69(1H，s)，8.39(2H，s).
MS：489(M++1).
[实施例344]
2-[(4-{2-[[(1-丁基-1H-吡唑-4-基)甲基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002601
采用实施例256-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例相同方式合成的1-丁基-4-(氯甲基)-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.84(3H，t，J＝7.0Hz)，1.13-2.26(5H，m)，1.34(6H，s)，1.64-1.72(2H，m)，2.47-2.68(2H，m)，2.99(2H，m)，2.85(2H，m)4.02(2H，t，J＝7.0Hz)，4.57(2H，s)，7.39(1H，s)，7.48(1H，s)，7.68(1H，s)，8.36(2H，s).
MS：515(M++1).
[实施例345]
2-[(4-{2-[[(1-苄基-1H-吡唑-4-基)甲基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002602
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例23相同方式合成的1-苄基-4-(氯甲基)-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.8Hz)，1.56(6H，s)，2.50(2H，t，J＝7.8Hz)，2.90-3.03(2H，m)，3.80-3.88(2H，m)，4.56(2H，s)，5.26(2H，s)，7.16-7.45(7H，m)，7.77(1H，s)，8.34(2H，s).
MS：523(M++1).
[实施例346]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002611
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和肉桂酰溴作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.9Hz)，1.63(6H，s)，2.48(2H，t，J＝7.9Hz)，3.13(2H，t，J＝7.0Hz)，3.93(2H，t，J＝7.0Hz)，4.33(2H，d，J＝4.7Hz)，6.17-6.25(1H，m)，6.50(1H，d，J＝16.4Hz)，6.96(1H，s)，7.18-7.37(6H，m)，8.20(2H，s).
MS：469(M++1).
[实施例347]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(2E)-3-(4-氟代苯基)丙-2-烯-1-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(参考实施例24)
(2E)-3-(4-氟代苯基)丙-2-烯-1-醇_
Figure A20058003789002612
4-氟代肉桂酸(10g)溶解在四氢呋喃中(120mL)中，在冰冷却下滴加三乙胺(10.12mL)和氯甲酸乙酯(6.92mL)，且搅拌该混合物1小时。四硼氢化钠(6.87g)的水溶液(60mL)滴加到反应溶液，且在室温下搅拌混合物整夜。加入盐酸水溶液(1mol/L，200mL)，且用乙酸乙酯萃取该混合物。陆续用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗该有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1-1∶1)以得到标题化合物(9.36g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.31-4.33(2H，m)，6.24-6.33(1H，m)，6.59(1H，d，J＝15.9Hz)，6.98-7.04(2H，m)，7.33-7.38(2H，m).
(参考实施例25)
1-[(1E)-3-氯丙-1-烯-1-基]-4-氟代苯
Figure A20058003789002621
参考实施例24合成的(2E)-3-(4-氟代苯基)丙-2-烯-1-醇(1.36g)溶解在二氯甲烷中(45mL)中，在冰冷却下加入吡啶(0.78g)和亚硫酰氯(0.72mL)，且搅拌该混合物30分钟。用二氯甲烷稀释该混合物。陆续用水和饱和盐水洗该有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷)以得到标题化合物(1.1g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.23(2H，d，J＝6.3Hz)，6.19-6.29(1H，m)，6.62(1H，d，J＝15.6Hz)，6.99-7.05(2H，m)，7.33-7.38(2H，m).
Figure A20058003789002622
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例25中合成的1-[(1E)-3-氯丙-1-烯-1-基]-4-氟代苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.26(3H，t，J＝7.6Hz)，1.61(6H，s)，2.57(2H，q，J＝7.6Hz)，3.15(2H，t，J＝7.0Hz)，4.02(2H，t，J＝7.0Hz)，4.40(2H，d，J＝6.1Hz)，6.04-6.14(1H，m)，6.57(1H，d，J＝15.8Hz)，6.96-7.01(2H，m)，7.07(1H，s)，7.26-7.36(2H，m)，8.39(2H，s).
MS：487(M++1).
[实施例348]
2-[(4-{2-[[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002631
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和采用4-氯肉桂酸作为原材料并通过与参考实施例24相似的操作并参考实施例24-25合成的1-氯-4-[(1E)-3-氯丙-1-烯-1-基]苯，并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.5Hz)，3.13(2H，t，J＝7.2Hz)，3.92(2H，t，J＝7.2Hz)，4.32(2H，d，J＝6.0Hz)，6.13-6.22(1H，m)，6.46(1H，d，J＝15.9Hz)，6.96(1H，s)，7.22-7.29(4H，m)，8.20(2H，s).
MS：503(M++1).
[实施例349]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(三氟代甲基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002632
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-(溴代甲基)-4-(三氟代甲基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.6Hz)，1.62(6H，s)，2.49(2H，q，J＝7.6Hz)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，3.92(2H，t，J＝6.9Hz)，4.86(2H，s)，6.93(1H，s)，7.33(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，8.20(2H，s).
MS：511(M++1).
[实施例350]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(三氟代甲氧基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-(溴代甲基)-4-(三氟代甲氧基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.62(6H，s)，2.50(2H，q，J＝7.5Hz)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，4.82(2H，s)，6.95(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)，8.23(2H，s).
MS：527(M++1).
[实施例351]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-苯氧基丁基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和(4-溴代丁氧基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20(3H，t，J＝7.8Hz)，1.65(6H，s)，1.68-1.83(4H，m)，2.46(2H，q，J＝7.8Hz)，3.11(2H，t，J＝6.9Hz)，3.56(2H，t，J＝6.9Hz)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，3.98(2H，t，J＝6.0Hz)，6.80-6.96(4H，m)，7.24-7.30(2H，m)，8.17(2H，s).
MS：515(M++1).
[实施例352]
2-[(4-{2-[(联苯基-4-基甲基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002651
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(溴代甲基)联苯基作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.66(6H，s)，2.66(2H，q，J＝7.5Hz)，3.49-3.58(2H，m)，4.11-4.18(2H，m)，5.31(2H，s)，7.30-7.56(10H，m)，8.47(2H，brs).
MS：519(M++1).
[实施例353]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002652
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-[4-(溴代甲基)苯基]-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.61(6H，s)，2.62(2H，q，J＝7.5Hz)，3.13(2H，t，J＝6.9Hz)，4.13(2H，t，J＝6.9Hz)，5.05(2H，s)，6.47(1H，s)，7.39-7.42(3H，m)，7.66-7.72(3H，m)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz)，8.46(2H，s).
MS：509(M++1).
[实施例354]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002661
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-[4-(溴代甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(6H，s)，2.65(2H，q，J＝7.5Hz)，3.30(2H，t，J＝7.2Hz)，4.20(2H，t，J＝7.2Hz)，5.18(2H，s)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68-7.72(3H，m)，8.17(1H，s)，8.50(2H，s)，8.95(1H，s).
MS：510(M++1).
[实施例355]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(2-萘基甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002662
采用实施例265-1中合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-(溴代甲基)萘作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(6H，s)，2.44(2H，q，J＝7.5Hz)，3.02(2H，t，J＝6.9Hz)，3.90(2H，t，J＝6.9Hz)，4.90(2H，s)，7.33-7.45(4H，m)，7.66(1H，s)，7.79-7.86(3H，m)，8.30(2H，s).
MS：493(M++1).
[实施例356]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(1-萘基甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002671
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-(氯甲基)萘作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(6H，s)，2.47(2H，q，J＝7.5Hz)，3.04(2H，t，J＝7.2Hz)，3.91(2H，t，J＝7.2Hz)，5.25(2H，s)，7.22(1H，d，J＝7.2Hz)，7.39-7.46(2H，m)，7.52-7.56(2H，m)，7.83(1H，d，J＝8.4Hz)，7.94-7.97(1H，m)，8.03-8.06(1H，m)，8.33(2H，s).
MS：493(M++1).
[实施例357]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
(参考实施例26)
4-(氯甲基)-2-苯基-1，3-噁唑
Figure A20058003789002672
苯酰胺(10.0g)和1，3-二氯丙酮(10.5g)溶解在乙醇(100mL)中，且回流该混合物8小时。在冷却之后，在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)以得到标题化合物(4.6g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.58(2H，s)，7.45-7.47(3H，m)，7.71(1H，s)，8.01-8.06(2H，m).
Figure A20058003789002673
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例26合成的4-(氯甲基)-2-苯基-1，3-噁唑作为原材料，并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，1.68(6H，s)，2.62(2H，q，J＝7.5Hz)，3.27(2H，t，J＝6.3Hz)，4.43(2H，t，J＝6.3Hz)，4.89(2H，s)，7.17(1H，s)，7.43-7.47(3H，m)，7.99-8.04(2H，m)，8.16(1H，brs)，8.48(2H，s).
MS：510(M++1).
[实施例358]
2-({4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基){[2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑-4-基]甲基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸盐酸盐
(参考实施例27)
4-(氯甲基)-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑
Figure A20058003789002681
4-甲基苯酰胺(10.0g)和1，3-二氯丙酮(9.4g)溶解在乙醇(100mL)中，且回流该混合物8小时。在冷却之后，在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-7∶1)以得到标题化合物(7.8g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.40(3H，s)，4.57(2H，s)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.67(1H，s)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz).
Figure A20058003789002682
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例27合成的4-(氯甲基)-2-(4-甲基苯基)-1，3-噁唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50(6H，s)，2.36(3H，s)，2.47(2H，q，J＝7.5Hz)，3.08(2H，t，J＝7.2Hz)，3.99(2H，t，J＝7.2Hz)，4.71(2H，s)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.1Hz)，7.97(1H，s)，8.33(2H，s).
MS：524(M++1).
[实施例359]
2-({4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基){[2-(4-氟代苯基)-1，3-噁唑-4-基]甲基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸盐酸盐
(参考实施例28)
4-(氯甲基)-2-(4-氟代苯基)-1，3-噁唑
4-氟代苯酰胺(10.0g)和1，3-二氯丙酮(9.5g)溶解在乙醇(100mL)中，且回流该混合物8小时。在冷却之后，在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-7∶1)以得到标题化合物(4.3g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.56(2H，s)，7.11-7.17(2H，m)，7.69(1H，s)，8.00-8.05(2H，m).
Figure A20058003789002692
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例18中合成的4-(氯甲基)-2-(4-氟代苯基)-1，3-噁唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.51(6H，s)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，3.11(2H，t，J＝7.2Hz)，4.03(2H，t，J＝7.2Hz)，4.75(2H，s)，7.33-7.39(2H，m)，7.53(1H，s)，7.96-8.01(2H，m)，8.07(1H，s)，8.39(2H，s).
MS：528(M++1).
[实施例360]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
(参考实施例29)
4-(氯甲基)-2-苯基-1，3-噻唑
Figure A20058003789002701
硫代苯酰胺(10.0g)和1，3-二氯丙酮(9.25g)溶解在丙酮(200mL)中，且在室温下搅拌该混合物8小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入甲醇(200mL)，且回流该混合物1.5小时。在冷却之后，在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)以得到标题化合物(5.1g)，其为褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.75(2H，s)，7.31(1H，s)，7.41-7.46(3H，m)，7.93-8.03(2H，m).
Figure A20058003789002702
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例29合成的4-(氯甲基)-2-苯基-1，3-噻唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.27(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65(6H，s)，2.61(2H，q，J＝7.5Hz)，3.28(2H，t，J＝6.3Hz)，4.46(2H，t，J＝6.3Hz)，5.08(2H，s)，7.19(1H，s)，7.43-7.45(3H，m)，7.76(1H，brs)，7.89-7.93(2H，m)，8.47(2H，s).
MS：526(M++1).
[实施例361]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-5-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002711
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO0100603]等合成的5-(氯甲基)-4-甲基-2-苯基-1，3-噁唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，1.62(6H，s)，2.53(3H，s)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，3.42-3.52(2H，m)，4.31-4.37(2H，m)，5.27(2H，s)，7.48-7.57(3H，m)，7.94(1H，brs)，8.19-8.22(2H，m)，8.52(2H，brs).
MS：524(M++1).
[实施例362]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002712
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见专利文献[WO0100603]等合成的5-(氯甲基)-4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.17(3H，t，J＝7.5Hz)，1.51(6H，s)，2.44-2.51(5H，m)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，3.90(2H，t，J＝7.5Hz)，4.88(2H，s)，7.41-7.49(4H，m)，7.81-7.85(2H，m)，8.35(2H，s).
MS：540(M++1).
[实施例363]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002721
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(氯甲基)-5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.51(6H，s)，2.47(2H，q，J＝7.5Hz)，2.53(3H，s)，3.10(2H，t，J＝7.2Hz)，4.06(2H，t，J＝7.2Hz)，4.83(2H，s)，7.43-7.48(3H，m)，7.51(1H，s)，7.78-7.82(2H，m)，8.36(2H，s).
MS：540(M++1).
[实施例364]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(2-苯基嘧啶-5-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
(参考实施例30)
(2-苯基嘧啶-5-基)甲醇
Figure A20058003789002722
2-苯基嘧啶-5-甲醛(2.0g)溶解在乙醇中(20mL)，在冰冷却下加入四硼氢化钠(411mg)，且0℃下搅拌该混合物1小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和的氯化铵水溶液洗，然后饱和的盐水洗该有机层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(1.75g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.19(1H，t，J＝5.1Hz)，4.77(2H，t，J＝5.1Hz)，7.47-7.52(3H，m)，8.39-8.44(2H，m)，8.80(2H，s).
(参考实施例31)
5-(氯甲基)-2-苯基嘧啶
Figure A20058003789002731
参考实施例30合成的(2-苯基嘧啶-5-基)甲醇(1.75g)溶解在二氯甲烷中(20mL)且，在冰冷却之后，向其加入亚硫酰氯(1.45g)，且0℃下搅拌该混合物2小时。饱和的碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中，且用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到标题化合物(1.83g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.61(2H，s)，7.49-7.53(3H，m)，8.43-8.47(2H，m)，8.82(2H，s).
Figure A20058003789002732
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例31合成的5-(氯甲基)-2-苯氧基嘧啶作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50(6H，s)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，4.02(2H，t，J＝6.6Hz)，4.77(2H，s)，7.47-7.53(4H，m)，8.33-8.37(4H，m)，8.77(2H，s).
MS：521(M++1).
[实施例365]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-苯氧基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
(参考实施例32)
1-(氯甲基)-4-苯氧基苯
采用4-苯氧基苯乙醛作为原材料，并通过与参考实施例30和参考实施例31相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.61(2H，s)，7.49-7.53(3H，m)，8.43-8.47(2H，m)，8.82(2H，s).
Figure A20058003789002742
获得标题化合物，其采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例32合成的1-(氯甲基)-4-苯氧基苯作为原材料并通过与实施例327相似的操作。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，1.61(6H，s)，2.62(2H，q，J＝7.5Hz)，3.18(2H，t，J＝7.2Hz)，4.12(2H，t，J＝7.2Hz)，4.99(2H，s)，6.94-7.00(4H，m)，7.11(1H，t，J＝7.5Hz)，7.25-7.36(5H，m)，8.46(2H，s).
MS：535(M++1).
[实施例366]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(喹啉-3-基甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
(参考实施例33)
3-(氯甲基)喹啉
Figure A20058003789002743
采用喹啉-3-甲醛作为原材料并通过与参考实施例30和参考实施例31相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.79(2H，s)，7.58(1H，t，J＝7.2Hz)，7.71-7.78(1H，m)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz)，8.10-8.17(2H，m)，8.94(1H，d，J＝2.1Hz).
Figure A20058003789002751
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例33中合成的3-(氯甲基)喹啉作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(6H，s)，2.47(2H，q，J＝7.5Hz)，3.12(2H，t，J＝6.9Hz)，4.10(2H，t，J＝6.9Hz)，5.04(2H，s)，7.50(1H，s)，7.92(1H，t，J＝7.8Hz)，8.10(1H，t，J＝7.8Hz)，8.29-8.43(4H，m)，8.92(1H，s)，9.21(1H，s).
MS：494(M++1).
[实施例367]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(喹啉-2-基甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
(参考实施例34)
2-(氯甲基)喹啉
Figure A20058003789002752
2-甲基喹啉(5.0g)溶解在四氯化碳中(25mL)，向其加入亚胺N-溴代琥珀酸酯(6.2g)和2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)(57mg)，且回流该混合物4小时。在冰冷却之后，在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)以得到标题化合物(3.7g)，其为淡-黄色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.72(2H，s)，7.53-7.59(2H，m)，7.70-7.76(1H，m)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07(1H，d，J＝8.7Hz)，8.18(1H，d，J＝8.7Hz).
采用实施例265-1中合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例34合成的2-(氯甲基)喹啉作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.09(3H，t，J＝7.5Hz)，1.44(6H，s)，2.40(2H，q，J＝7.5Hz)，3.11(2H，t，J＝6.9Hz)，4.12(2H，t，J＝6.9Hz)，5.18(2H，s)，7.50(1H，s)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)，8.02(1H，d，J＝7.8Hz)，8.18-8.32(4H，m)，8.79(1H，d，J＝8.4Hz).
MS：494(M++1).
[实施例368]
2-[(4-{2-[[(6-氯喹啉-2-基)甲基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
(参考实施例35)
6-氯-2-(氯甲基)喹啉
Figure A20058003789002762
采用6-氯-2-甲基喹啉作为原材料并通过与参考实施例34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：4.69(2H，s)，7.59(1H，d，J＝8.7Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，d，J＝8.7Hz).
Figure A20058003789002763
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例35合成的6-氯-2-(氯甲基)喹啉作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，1.47(6H，s)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，3.12(2H，t，J＝7.2Hz)，4.10(2H，t，J＝7.2Hz)，5.12(2H，s)，7.52(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，d，J＝9.3Hz)，8.18(1H，d，J＝9.3Hz)，8.25(1H，s)，8.30(2H，s)，8.53(1H，d，J＝8.7Hz).
MS：528(M++1).
[实施例369]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-丙基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(参考实施例36)
(4-丙基苯基)甲醇
Figure A20058003789002771
氢化铝锂(1.16g)悬浮在二乙醚(100mL)中，在冰冷却下加入4-丙基苯甲酸(5.0g)的二乙醚溶液(50mL)，且在回流下加热该混合物2.5小时。冰冷却混合物，且陆续滴加水(3.0mL)和氢氧化钠水溶液(1mol/L，12mL)。在升温到室温之后，搅拌该混合物30分。反应混合物通过硅藻土直接过滤，且在减压下蒸发滤液以得到标题化合物(4.9g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.70(3H，m)，2.59(2H，t，J＝7.4Hz)，4.66(2H，d，J＝5.6Hz)，7.16-7.19(2H，m)，7.26-7.30(2H，m).
(参考实施例37)
1-(氯甲基)-4-丙基苯
Figure A20058003789002772
参考实施例36中合成的(4-丙基苯基)甲醇(4.93g)溶解在四氯化碳(65mL)中，向其加入三苯基膦(9.5g)，且在回流下加热该混合物4小时。在减压下浓缩该反应混合物，且残留物溶解在己烷中。滤除不溶材料，且在减压下蒸发滤液。通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷)以得到标题化合物(2.24g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57-1.70(2H，m)，2.59(2H，t，J＝7.5Hz)，4.58(2H，s)，7.16-7.18(2H，m)，7.29-7.31(2H，m).
Figure A20058003789002781
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例37合成的1-(氯甲基)-4-丙基苯作为原材料，并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.57-1.63(8H，m)，2.44-2.56(4H，m)，3.05(2H，t，J＝7.2Hz)，3.88(2H，t，J＝7.2Hz)，4.79(2H，s)，6.89(1H，s)，7.07-7.15(4H，m)，8.19(2H，s).
MS：485(M++1).
[实施例370]
2-[(4-{2-[(4-丁基苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002782
采用1-丁基-4-(氯甲基)苯，并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物，其中，1-丁基-4-(氯甲基)苯由实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-丁基苯甲酸作为原材料并通过与参考实施例36和37相似的操作合成。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.26-1.37(2H，m)，1.53-1.59(2H，m)，1.63(6H，s)，2.46-2.59(4H，m)，3.05(2H，t，J＝7.2Hz)，3.88(2H，t，J＝7.2Hz)，4.79(2H，s)，6.89(1H，s)，7.07-7.15(4H，m)，8.19(2H，s).
MS：499(M++1).
[实施例371]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-异丙基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-(氯甲基)-4-异丙基苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18-1.23(9H，m)，1.63(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.5Hz)，2.84-2.89(1H，m)，3.07(2H，t，J＝7.2Hz)，3.89(2H，t，J＝7.2Hz)，4.79(2H，s)，6.90(1H，s)，7.14(4H，s)，8.19(2H，s).
MS：485(M++1).
[实施例372]
2-[(4-{2-[(4-叔-丁基苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002792
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-(溴代甲基)-4-叔-丁基苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(9H，s)，1.63(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.5Hz)，3.07(2H，t，J＝7.2Hz)，3.89(2H，t，J＝7.2Hz)，4.79(2H，s)，6.90(1H，s)，7.14-7.16(2H，m)，7.28-7.31(2H，m)，8.19(2H，s).
MS：499(M++1).
[实施例373]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-异丁基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002801
采用1-(氯甲基)-4-异丁基苯，并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物，其中1-(氯甲基)-4-异丁基苯使用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-异丁基苯甲酸作为原材料并通过与参考实施例36和37相似的操作合成。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(6H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(6H，s)，1.77-1.84(1H，m)，2.41-2.52(4H，m)，3.05(2H，t，J＝7.2Hz)，3.88(2H，t，J＝7.2Hz)，4.79(2H，s)，6.89(1H，s)，7.05(2H，t，J＝8.1Hz)，7.13(2H，t，J＝8.1Hz)，8.19(2H，s).
MS：499(M++1).
[实施例374]
2-[(4-{2-[[4-(乙氧基甲基)苄基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(参考实施例38)
4-(乙氧基甲基)苯甲酸甲基酯
Figure A20058003789002802
4-(羟基甲基)苯甲酸甲基酯(2.0g)和乙基碘化物(3.8g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，在冰冷却下加入叔-丁醇钾(2.8g)，且在室温下搅拌该混合物1小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)以得到标题化合物(2.0g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.27(3H，t，J＝6.9Hz)，3.57(2H，q，J＝6.9Hz)，3.92(3H，s)，4.56(2H，s)，7.40-7.43(2H，m)，8.01-8.03(2H，m).
(参考实施例39)
[4-(乙氧基甲基)苯基]甲醇
Figure A20058003789002811
氢化铝锂(0.39g)悬浮在四氢呋喃中(10mL)中，在冰冷却下加入参考实施例38合成的4-(乙氧基甲基)苯甲酸甲基酯(2.0g)的四氢呋喃(50mL)溶液，且在室温下搅拌该混合物12小时。冰冷却混合物，且陆续滴加水(1.0mL)和氢氧化钠水溶液(1mol/L，4.0mL)。在升温到室温之后，搅拌该混合物1小时。反应混合物通过硅藻土过滤，且滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以得到标题化合物(1.52g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，3.54(2H，q，J＝7.1Hz)，4.51(2H，s)，4.69(2H，d，J＝5.7Hz)，7.35(4H，s).
(参考实施例40)
1-(氯甲基)-4-(乙氧基甲基)苯
Figure A20058003789002812
参考实施例39合成的[4-(乙氧基甲基)苯基]甲醇(1.52g)溶解在四氯化碳中(20mL)，向其加入三苯基膦(2.64g)，且在回流下加热该混合物2.5小时。在减压下浓缩该反应混合物，残留物溶解在己烷中，滤除不溶材料，且在减压下蒸发滤液。通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)以得到标题化合物(1.07g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，3.54(2H，q，J＝7.0Hz)，4.50(2H，s)，4.58(2H，s)，7.29-7.38(4H，m).
Figure A20058003789002821
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例40合成的1-(氯甲基)-4-(乙氧基甲基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18-1.25(6H，m)，1.63(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.5Hz)，3.05(2H，t，J＝7.2Hz)，3.52(2H，q，J＝6.9Hz)，3.88(2H，t，J＝7.2Hz)，4.47(2H，s)，4.82(2H，s)，6.90(1H，s)，7.19-7.28(4H，m)，8.20(2H，s).
MS：501(M++1).
[实施例375]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(甲氧基甲基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用(4-甲氧基甲基)苯基氯甲烷，并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物，其中(4-甲氧基甲基)苯基氯甲烷采用实施例265-1中合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和碘化甲烷作为原材料并通过与参考实施例38-40相似的操作合成。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.8Hz)，1.63(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.8Hz)，3.05(2H，t，J＝7.0Hz)，3.37(3H，s)，3.88(2H，t，J＝7.0Hz)，4.42(2H，s)，4.82(2H，s)，6.91(1H，s)，7.20-7.27(4H，m)，8.20(2H，s).
MS：487(M++1).
[实施例376]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(2-甲氧基乙基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(参考实施例41)
1-溴代-4-(2-甲氧基乙基)苯
Figure A20058003789002831
2-(4-溴代苯基)乙醇(2.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，且在冰冷却下加入氢化钠(油中的60％)(0.44g)。逐渐升温到室温之后，搅拌该混合物2小时，且在冰冷却下再次加入碘化甲烷(2.1g)。逐渐升温到室温之后，该混合物搅拌整夜。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1-10∶1)以得到标题化合物(1.2g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.83(2H，t，J＝6.9Hz)，3.34(3H，s)，3.57(2H，t，J＝6.9Hz)，7.08-7.11(2H，m)，7.39-7.43(2H，m).
(参考实施例42)
[4-(2-甲氧基乙基)苯基]甲醇
Figure A20058003789002832
参考实施例41获得的1-溴代-4-(2-甲氧基乙基)苯(1.15g)溶解在四氢呋喃中(30mL)，且该混合物冷却到-78℃。在氮气气氛下，滴加正-丁基锂-己烷(1.56mol/L，3.6mL)，且直接搅拌该混合物1小时。滴加N，N-二甲基甲酰胺(0.621mL)，且搅拌该混合物30分。饱和的氯化铵水溶液加入，且在减压下浓缩该反应溶液。残留物溶解在乙酸乙酯中，陆续用水和饱和的盐水洗，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到4-(2-甲氧基乙基)苯乙醛。该化合物用于下一步骤而不特殊纯化。该化合物溶解在乙醇中(25mL)，向其加入四硼氢化钠(0.202g)，且搅拌该混合物30分。水加入到反应物中，且在减压下浓缩该溶剂。残留物溶解在乙酸乙酯中，陆续用水和饱和的盐水洗，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以得到标题化合物(0.415g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，3.36(3H，s)，3.60(2H，t，J＝6.9Hz)，4.67(2H，d，J＝6.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz).
(参考实施例43)
1-(氯甲基)-4-(2-甲氧基乙基)苯
Figure A20058003789002841
参考实施例42合成的[4-(2-甲氧基乙基)苯基]甲醇(415mg)溶解在四氯化碳中(8mL)中，向其加入三苯基膦(720mg)，且在回流下加热该混合物4小时。在减压下浓缩该反应混合物，残留物溶解在己烷中，滤除不溶材料，且在减压下蒸发滤液。通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)以得到标题化合物(225mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：2.89(2H，t，J＝6.9Hz)，3.35(3H，s)，3.60(2H，t，J＝6.9Hz)，4.57(2H，s)，7.21-7.24(2H，m)，7.31-7.33(2H，m).
Figure A20058003789002842
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例43获得的1-(氯甲基)-4-(2-甲氧基乙基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.5Hz)，2.84(2H，t，J＝7.2Hz)，3.05(2H，t，J＝7.2Hz)，3.34(3H，s)，3.57(2H，t，J＝7.2Hz)，3.88(2H，t，J＝7.2Hz)，4.79(2H，s)，6.89(1H，s)，7.11-7.17(4H，m)，8.19(2H，s).
MS：501(M++1).
[实施例377]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-丙氧基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002843
采用(4-丙氧基苯基)氯甲烷，并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物，其中(4-丙氧基苯基)氯甲烷使用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-丙氧基苯乙醛作为原材料并通过与参考实施例42和43相似的操作合成。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：0.95(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15(3H，t，J＝7.8H)，1.50(6H，s)，1.67-1.75(2H，m)，2.46(2H，q，J＝7.6Hz)，2.98(2H，t，J＝7.1Hz)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，3.87(2H，t，J＝7.1Hz)，4.69(2H，s)，6.84(2H，d，J＝6.5Hz)，7.14(2H，d，J＝6.5Hz)，8.31(2H，s).
MS：501(M++1).
[实施例378]
2-[(4-{2-[(4-苯甲酰基苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002851
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和[4-(溴代甲基)苯基](苯基)甲酮作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.49(6H，s)，2.44-2.46(2H，m)，3.04(2H，brs)，3.92(2H，brs)，4.84(2H，s)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，s)，7.55-7.57(2H，m)，7.67-7.73(5H，m)，8.29(2H，s).
MS：547(M++1).
[实施例379]
2-[(4-{2-[(3-丁氧基丙基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(参考实施例44)
3-丁氧基丙-1-醇
Figure A20058003789002852
参考非-专利文献[J.Am.Chem.Soc.249(1939)]将钠金属(2.13g)分成小份加入到1，3-丙二醇(15.75g)和1-溴代丁烷(10.3g)]中。在加入之后，40℃下搅拌该混合物1小时且还在60℃下搅拌1小时。滤除沉淀的无机化合物，且在减压下蒸馏掉滤液以得到标题化合物(3.15g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.33-1.40(2H，m)，1.53-1.58(2H，m)，1.82-1.87(2H，m)，3.44(2H，t，J＝6.6Hz)，3.62(2H，t，J＝5.7Hz)，3.76-3.81(2H，m).
(参考实施例45)
3-丁氧基丙基4-甲基苯磺酸
Figure A20058003789002861
参考实施例44合成的3-丁氧基丙-1-醇(3.15g)溶解在二氯甲烷(80mL)中，向其加入三乙胺(6.6mL)，对-甲苯磺酰氯(6.82g)和4-二甲基氨基吡啶(0.29g)，且在室温下搅拌混合物整夜。加入水到反应溶液中，且分离该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)以得到标题化合物(4.46g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.24-1.33(2H，m)，1.43-1.48(2H，m)，1.87-1.91(2H，m)，2.45(3H，s)，3.31(2H，t，J＝6.6Hz)，3.41(2H，t，J＝6.0Hz)，4.13(2H，t，J＝6.3Hz)，7.33-7.36(2H，m)，7.77-7.81(2H，m).
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例45合成的3-丁氧基丙基4-甲基苯磺酸作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.34-1.36(2H，m)，1.54-1.57(2H，m)，1.68(6H，s)，1.75-1.85(2H，m)，2.44-2.47(2H，m)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，3.44-3.51(6H，m)，3.91(2H，t，J＝6.6Hz)，6.87(1H，s)，8.16(2H，s).
MS：467(M++1).
[实施例380]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(3-丙氧基丙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用3-丙氧基丙基4-甲基苯磺酸，并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物，其中3-丙氧基丙基4-甲基苯磺酸使用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-溴代丙烷作为原材料并通过与参考实施例44和45相似的操作合成。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.57-1.62(2H，m)，1.68(6H，s)，1.75-1.85(2H，m)，2.44-2.47(2H，m)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，3.40-3.51(6H，m)，3.91(2H，t，J＝6.6Hz)，6.87(1H，s)，8.16(2H，s).
MS：453(M++1).
[实施例381]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(2-苯氧基乙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002872
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和(2-溴代乙氧基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20(3H，t，J＝7.6Hz)，1.66(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.6Hz)，3.17(2H，t，J＝7.1Hz)，3.90(2H，t，J＝5.5Hz)，4.06(2H，t，J＝7.1Hz)，4.17(2H，t，J＝5.5Hz)，6.88-6.95(4H，m)，7.23-7.28(2H，m)，8.19(2H，s).
MS：473(M++1).
[实施例382]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[2-(4-氟代苯氧基)乙基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002881
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-(2-溴代乙氧基)-4-氟代苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.66(6H，s)，2.47(2H，q，J＝7.5Hz)，3.16(2H，t，J＝7.1Hz)，3.87(2H，t，J＝5.5Hz)，4.03(2H，t，J＝7.1Hz)，4.12(2H，t，J＝5.5Hz)，6.81-6.86(2H，m)，6.92-6.97(3H，m)，8.17(2H，s).
MS：491(M++1).
[实施例383]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[2-(4-甲基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002882
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[Russ.J.Org.Chem.36，254(2000)]合成的1-(2-溴代乙氧基)-4-甲基苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.66(6H，s)，2.26(3H，s)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，3.16(2H，t，J＝7.2Hz)，3.87(2H，t，J＝5.4Hz)，4.04(2H，t，J＝7.2Hz)，4.13(2H，t，J＝5.4Hz)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)，8.16(2H，s).
MS：487(M++1).
[实施例384]
2-[(4-{2-[[2-(4-氯苯氧基)乙基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002891
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-(2-溴代乙氧基)-4-氯苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65(6H，s)，2.47(2H，q，J＝7.5Hz)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，3.88(2H，t，J＝5.4Hz)，4.02(2H，t，J＝7.2Hz)，4.12(2H，t，J＝5.4Hz)，6.81-6.84(2H，m)，6.95(1H，s)，7.19-7.22(2H，m)，8.17(2H，s).
MS：507(M++1).
[实施例385]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002892
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[Russ.J.Org.Chem.36，254(2000)]合成的1-(2-溴代乙氧基)-4-甲氧基苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.66(6H，s)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，3.16(2H，t，J＝7.2Hz)，3.75(3H，s)，3.86(2H，t，J＝5.4Hz)，4.03(2H，t，J＝7.2Hz)，4.11(2H，t，J＝5.4Hz)，6.78-6.86(4H，m)，6.94(1H，s)，8.17(2H，s).
MS：503(M++1).
[实施例386]
2-[(4-{2-[[2-(4-乙基苯氧基)乙基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002901
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[Russ.J.Org.Chem.36，254(2000)]合成的1-(2-溴代乙氧基)-4-乙基苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.16-1.21(6H，m)，1.66(6H，s)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，2.57(2H，q，J＝7.5Hz)，3.16(2H，t，J＝7.2Hz)，3.87(2H，t，J＝5.4Hz)，4.04(2H，t，J＝7.2Hz)，4.14(2H，t，J＝5.4Hz)，6.81-6.85(2H，m)，6.94(1H，s)，7.06-7.10(2H，m)，8.16(2H，s).
MS：501(M++1).
[实施例387]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[2-(4-丙基苯氧基)乙基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[Russ.J.Org.Chem.36，254(2000)]合成的1-(2-溴代乙氧基)-4-丙基苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.91(3H，t，J＝7.5Hz)，1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.54-1.62(2H，m)，1.66(6H，s)，2.42-2.53(4H，m)，3.17(2H，t，J＝7.2Hz)，3.87(2H，t，J＝5.4Hz)，4.04(2H，t，J＝7.2Hz)，4.13(2H，t，J＝5.4Hz)，6.80-6.84(2H，m)，6.94(1H，s)，7.04-7.07(2H，m)，8.16(2H，s).
MS：515(M++1).
[实施例388]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(3-苯氧基丙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002911
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和(3-溴代丙氧基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.64(6H，s)，2.04-2.10(2H，m)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，3.11(2H，t，J＝7.2Hz)，3.68(2H，t，J＝7.2Hz)，3.91(2H，t，J＝7.2Hz)，4.00(2H，t，J＝6.0Hz)，6.88-6.95(4H，m)，7.24-7.30(2H，m)，8.15(2H，s).
MS：487(M++1).
[实施例389]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[3-(4-氟代苯氧基)丙基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002912
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-(3-氯丙氧基)-4-氟代苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.64(6H，s)，2.02-2.11(2H，m)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，3.11(2H，t，J＝6.9Hz)，3.67(2H，t，J＝6.9Hz)，3.88-3.97(4H，m)，6.80-6.85(2H，m)，6.93-6.98(3H，m)，8.15(2H，s).
MS：505(M++1).
[实施例390]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[3-(4-甲基苯氧基)丙基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[Synthesis，1069(1990)]合成的1-(3-氯丙氧基)-4-甲基苯作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50(6H，s)，1.91-1.98(2H，m)，2.21(3H，s)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，3.01(2H，t，J＝6.9Hz)，3.60(2H，t，J＝6.9Hz)，3.85-3.95(4H，m)，6.79(2H，d，J＝8.2Hz)，7.06(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，s)，8.30(2H，s).
MS：501(M++1).
[实施例391]
2-[(4-{2-[[3-(4-氯苯氧基)丙基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002922
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[Synthesis，1069(1990)]合成的1-氯-4-(3-氯丙氧基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19(3H，t，J＝7.8Hz)，1.64(6H，s)，2.05-2.09(2H，m)，2.45(2H，q，J＝7.8Hz)，3.11(2H，t，J＝7.2Hz)，3.67(2H，t，J＝6.9Hz)，3.87-3.98(4H，m)，6.80-6.83(2H，m)，6.93(1H，s)，7.20-7.23(2H，m)，8.15(2H，s).
MS：521(M++1).
[实施例392]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002931
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[Synthesis，1069(1990)]合成的1-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.64(6H，s)，2.01-2.10(2H，m)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，3.11(2H，t，J＝7.2Hz)，3.67(2H，t，J＝7.2Hz)，3.76(3H，s)，3.89-3.97(4H，m)，6.79-6.86(4H，m)，6.91(1H，s)，8.15(2H，s).
MS：517(M++1).
[实施例393]
2-[(4-{2-[[3-(4-氰基苯氧基)丙基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002932
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参见非-专利文献[Synthesis，1069(1990)]合成的4-(3-氯丙氧基)苯基氰作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，1.49(6H，s)，1.99-2.01(2H，m)，2.43(2H，q，J＝7.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.6Hz)，3.60(2H，t，J＝6.6Hz)，3.86(2H，t，J＝7.5Hz)，4.07(2H，t，J＝6.0Hz)，7.07(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46(1H，s)，7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，8.25(2H，s).
MS：512(M++1).
[实施例394]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(3-苯丙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸溴化氢
Figure A20058003789002941
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和(3-溴代丙基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得一种化合物，这样获得的化合物溶解在二乙醚中，且与30％氢溴酸-乙酸反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.51(6H，s)，1.82-1.85(2H，m)，2.46-2.61(4H，m)，3.02(2H，t，J＝7.0Hz)，3.51(2H，t，J＝7.5Hz)，3.90(2H，t，J＝7.0Hz)，7.17-7.29(5H，m)，7.50(1H，s)，8.41(2H，s).
MS：471(M++1).
[实施例395]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-苯基丁基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和(4-氯丁基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.60-1.64(10H，m)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，2.63(2H，brs)，3.07(2H，t，J＝7.2Hz)，3.51(2H，brs)，3.85(2H，t，J＝7.2Hz)，6.93(1H，s)，7.16-7.18(3H，m)，7.24-7.28(2H，m)，8.16(2H，s).
MS：485(M++1).
[实施例396]
2-[(4-{2-[[3-(环己基氧代)丙基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸溴化氢
(参考实施例46)
1，5-二氧螺[5，5]十一碳烷
环己酮(7.94g)溶解在甲苯(200mL)中，向其加入1，3-丙二醇(12.3g)和对-甲苯亚磺酸单水合物(0.1g)，且在回流下加热该混合物1.5小时同时去除生成的水。使温度冷却到室温，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(12.4g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.38-1.58(6H，m)，1.69-1.79(6H，m)，3.89-3.92(4H，m).
(参考实施例47)
3-(环己基氧代)丙-1-醇
Figure A20058003789002952
通过参考非-专利文献[J.Am.Chem.Soc.2371(1962)]，氯化铝(1.71g)溶解在二乙醚中(10mL)，且在冰冷却下向其加入氢化铝锂(0.121g)。搅拌该混合物20分，向其滴加参考实施例46获得的1，5-二氧螺[5，5]十一烷(1.0g)的二乙醚(5.0mL)溶液。逐渐升温到室温之后，搅拌该混合物2小时。在冰冷却下，加入10％硫酸(20mL)，且该混合物用二乙醚萃取。用无水硫酸钠干燥该有机层，且在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(0.82g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21-1.90(12H，m)，3.25-3.28(1H，m)，3.66(2H，t，J＝5.5Hz)，3.79(2H，t，J＝5.5Hz).
(参考实施例48)
3-(环己基氧代)丙基4-甲基苯磺酸
Figure A20058003789002961
参考实施例47合成的3-(环己基氧代)丙-1-醇(820mg)溶解在二氯甲烷(20mL)中，向其加入三乙胺(1.1mL)，对-甲苯磺酰氯(1.2g)和4-二甲基氨基吡啶(63mg)，且在室温下搅拌混合物整夜。加入水到反应溶液中，且分离该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)以得到标题化合物(1.0g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.12-1.92(12H，m)，2.45(3H，s)，3.07-3.10(1H，m)，3.45(2H，t，J＝6.0Hz)，4.14(2H，t，J＝6.0Hz)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.80(2H，d，J＝8.4Hz).
Figure A20058003789002962
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例48合成的3-(环己基氧代)丙基4-甲基苯磺酸作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得的化合物溶解在二乙醚中，且与30％氢溴酸-乙酸反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.07-1.20(9H，m)，1.51(6H，s)，1.73-1.75(6H，m)，2.45-2.50(2H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.36-3.41(3H，m)，3.49(2H，t，J＝7.2Hz)，3.86(2H，t，J＝7.2Hz)，7.48(1H，s)，8.33(2H，s).
MS：493(M++1).
[实施例397]
2-[(4-{2-[[2-(苄基氧代)乙基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和[(2-溴代乙氧基)甲基]苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.66(6H，s)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，3.09(2H，t，J＝6.6Hz)，3.67(4H，s)，3.99(2H，t，J＝6.6Hz)，4.54(2H，s)，6.84(1H，s)，7.25-7.31(5H，m)，8.15(2H，s).
MS：487(M++1).
[实施例398]
2-[(4-{2-[[3-(苄基氧代)丙基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002972
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和[(3-溴代丙氧基)甲基]苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.86(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65(6H，s)，1.83-1.92(2H，m)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，3.07(2H，t，J＝6.7Hz)，3.47-3.54(4H，m)，3.88(2H，t，J＝6.7Hz)，4.55(2H，s)，6.87(1H，s)，7.26-7.35(5H，m)，8.15(2H，s).
MS：501(M++1).
[实施例399]
2-[(4-{2-[(联苯基-4-基甲基)(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789002981
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-5-氰基吡啶作为原材料，随后通过与实施例265-2相似的操作并采用联苯基-4-基氯甲烷作为原材料获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过高效液相层析法精制残留物(洗提溶剂；0.05％三氟乙酸-水∶0.05％三氟乙酸-乙腈)以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：1.51(6H，s)，2.95-3.12(2H，m)，3.80-4.03(2H，m)，4.79(2H，s)，6.74(1H，d，J＝8.9Hz)，7.23-7.71(10H，m)，7.82(1H，d，J＝8.9Hz)，8.52(1H，s).
MS：515(M++1).
[实施例400]
2-[(4-{2-[(4-溴代苯基甲基)(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002982
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-5-氰基吡啶作为原材料，随后通过与实施例265-2相似的操作且采用4-溴代苄基溴化物作为原材料获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应溶液，并通过高效液相层析法精制残留物(洗提溶剂；0.05％三氟乙酸-水∶0.05％三氟乙酸-乙腈)以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：1.50(6H，s)，3.02(2H，t，J＝7.3Hz)，3.88(2H，t，J＝7.3Hz)，4.72(2H，s)，6.71(1H，d，J＝9.2Hz)，7.14，(1H，d，J＝8.4Hz)，7.40-7.52(3H，m)，7.82(1H，dd，J＝9.2，2.0Hz)，8.50(1H，d，J＝2.0Hz).
MS：519(M++1).
[实施例401]
2-[(4-{3-[(联苯基-4-基甲基)(5-乙基吡啶-2-基)氨基]丙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789002991
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例33合成的2-{[4-(3-氨基丙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-5-氰基吡啶作为原材料，随后通过与实施例327相似的操作且采用联苯基-4-基氯甲烷获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，270MHz)δ：1.49(6H，s)，1.88-2.09(2H，m)，2.77(2H，t，J＝7.3Hz)，4.87(2H，s)，6.75(1H，d，J＝9.2Hz)，7.21-7.51(6H，m)，7.58-7.68(4H，m)，7.81(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz).
MS：529(M++1).
[实施例402]
2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例402-1)
2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(4.0g)和1-溴代-4-(溴代甲基)苯(2.94g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，向其加入叔-丁醇钾(1.32g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)以得到标题化合物(4.65g)，其为无色油状物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(9H，s)，1.56(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.5Hz)，3.08(2H，t，J＝6.9Hz)，3.90(2H，t，J＝6.9Hz)，4.70(2H，s)，6.98(1H，s)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.1Hz)，8.19(2H，s).
(实施例402-2)
2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003002
实施例402-1获得的2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(350mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(在该时间点处，已将目标产物萃取在乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(240mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.5Hz)，3.06(2H，t，J＝6.9Hz)，3.89(2H，t，J＝6.9Hz)，4.76(2H，s)，6.91(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，8.20(2H，s).
MS：523(M++1).
[实施例403]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吡嗪-2-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
(实施例403-1)
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吡嗪-2-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003011
在氮气气氛下，实施例402-1合成的2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(800mg)和2-三丁基甲锡烷基吡嗪(672mg)溶解在二氧六环(10mL)中，加入四(三苯基膦)钯(140mg)，且回流该混合物8小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到标题化合物(180mg)，其为淡-黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.6Hz)，1.42(9H，s)，1.57(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.6Hz)，3.13(2H，t，J＝7.0Hz)，3.98(2H，t，J＝7.0Hz)，4.85(2H，s)，7.01(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.94(2H，d，J＝8.1Hz)，8.21(2H，s)，8.47(1H，s)，8.60(1H，s)，9.00(1H，s).
(实施例403-2)
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吡嗪-2-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003012
实施例403-1获得的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吡嗪-2-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(180mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。获得化合物溶解在二乙醚中(5mL)，加入盐酸-乙酸乙酯(4mol/L，1mL)，且在室温下搅拌该混合物1小时。通过过滤收集沉淀的固体以得到标题化合物(140mg)，其为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.30(3H，t，J＝7.6Hz)，1.62(6H，s)，2.65(2H，q，J＝7.6Hz)，3.24(2H，t，J＝7.5Hz)，4.19(2H，t，J＝7.5Hz)，5.16(2H，s)，7.48(2H，d，J＝8.1Hz)，7.60(1H，s)，8.00(2H，d，J＝8.1Hz)，8.50-8.54(3H，m)，8.66(1H，s)，9.02(1H，s).
MS：521(M++1).
[实施例404]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-嘧啶-2-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003021
采用实施例402-1合成的2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-三丁基甲锡烷基嘧啶作为原材料并通过与实施例403相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.32(3H，t，J＝7.5Hz)，1.64(6H，s)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，3.39(2H，brs)，4.21(2H，brs)，5.29(2H，s)，7.59-7.63(3H，m)，8.02(2H，s)，8.49(1H，brs)，8.60(2H，d，J＝8.1Hz)，9.11(2H，d，J＝4.8Hz).
MS：521(M++1).
[实施例405]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(1，3-噻唑-2-基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003031
采用实施例402-1合成的2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-三丁基甲锡烷基噻唑作为原材料并通过与实施例403相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50(6H，s)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，3.03(2H，t，J＝6.6Hz)，3.91(2H，t，J＝6.6Hz)，4.81(2H，s)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，s)，7.77(1H，d，J＝3.0Hz)，7.86-7.91(3H，m)，8.31(2H，s).
MS：526(M++1).
[实施例406]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吡啶-2-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003032
采用实施例402-1中合成的2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-三丁基甲锡烷基吡啶作为原材料并通过与实施例403相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.61(6H，s)，2.66(2H，q，J＝7.5Hz)，3.16(2H，t，J＝6.9Hz)，4.18(2H，t，J＝6.9Hz)，5.14(2H，s)，7.45(1H，brs)，7.63(2H，d，J＝7.8Hz)，7.80-7.84(1H，m)，8.16-8.24(3H，m)，8.41-8.48(1H，m)，8.93(1H，d，J＝5.7Hz).
MS：520(M++1).
[实施例407]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吡啶-3-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
(实施例407-1)
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吡啶-3-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003041
在氮气气氛下，实施例402-1中合成的2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(300mg)和(3-二乙基氧硼基)吡啶(76mg)溶解在二氧六环(2.6mL)和碳酸钠(2mol/L，1.3mL)中，加入四(三苯基膦)钯(30mg)，且回流该混合物2小时。冷却该混合物，向其加入水，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)以得到标题化合物(223mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(9H，s)，1.57(6H，s)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，3.13(2H，t，J＝7.2Hz)，3.96(2H，t，J＝7.2Hz)，4.83(2H，s)，7.01(1H，s)，7.31-7.36(3H，m)，7.48-7.50(2H，m)，7.82-7.86(1H，m)，8.21(2H，s)，8.55-8.57(1H，m)，8.81-8.82(1H，m).
(实施例407-2)
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吡啶-3-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789003042
实施例407-1中合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吡啶-3-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯用二氯甲烷和三氟乙酸处理。在减压下浓缩该反应溶液，并通过高效液相层析法精制残留物(洗提溶剂；0.05％三氟乙酸-水∶0.05％三氟乙酸-乙腈＝75∶25到30∶70)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，1.62(6H，s)，2.53(2H，q，J＝7.5Hz)，3.10(2H，t，J＝7.2Hz)，3.98(2H，t，J＝7.2Hz)，4.91(2H，s)，6.97(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，7.76-7.80(1H，m)，8.28(2H，s)，8.34-8.37(1H，m)，8.70-8.72(1H，m)，9.04(1H，brs).
MS：520(M++1).
[实施例408]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吗啉-4-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例408-1)
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吗啉-4-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003051
三(联苄基亚基丙酮)二钯(32mg)，2-(二-叔-丁基膦基)联苯基(21mg)和叔-丁醇钠(73mg)加入到20mL用氮气置换过的螺帽试管中，且向其加入实施例402-1中合成的2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(400mg)和吗啉(91mg)的甲苯(1.4mL)溶液。盖上试管，且110℃下搅拌8小时。在冷却到室温之后，通过硅胶色谱法直接精制溶液(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)以得到标题化合物(200mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43(9H，s)，1.62(6H，s)，2.47(2H，q，J＝7.5Hz)，3.05-3.12(6H，m)，3.83-4.14(6H，m)，4.70(2H，s)，6.82(2H，d，J＝8.4Hz)，6.98(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，8.19(2H，s).
(实施例408-2)
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吗啉-4-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003061
实施例408-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(4-吗啉-4-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(200mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该有机层(在该时间点处，已将目标产物萃取在乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)以得到标题化合物(111mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.5Hz)，3.02(2H，t，J＝7.2Hz)，3.11-3.14(4H，m)，3.83-3.88(6H，m)，4.75(2H，s)，6.84(2H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，8.19(2H，s).
MS：528(M++1).
[实施例409]
2-[(4-{2-[[(4’-氰基联苯基-4-基)甲基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003062
采用实施例402-1中合成的2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氰基苯基硼酸作为原材料并通过与实施例407相似的操作获得的化合物溶解在二乙醚中，且与4mol/L盐酸-乙酸乙酯反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50(6H，s)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，3.04(2H，t，J＝7.2Hz)，3.90(2H，t，J＝7.2Hz)，4.80(2H，s)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.48(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.1Hz)，7.85(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，8.29(2H，s).
MS：544(M++1).
[实施例410]
2-[(4-{2-[[(3’-氰基联苯基-4-基)甲基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003071
实施例402-1中合成的采用2-[(4-{2-[(4-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-氰基苯基硼酸作为原材料并通过与实施例407相似的操作获得的化合物溶解在二乙醚中，且与4mol/L盐酸-乙酸乙酯反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50(6H，s)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，3.90(2H，t，J＝6.9Hz)，4.80(2H，s)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.48(1H，s)，7.62-7.69(3H，m)，7.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝8.0Hz)，8.12(1H，s)，8.30(2H，s).
MS：544(M++1).
[实施例411]
2-[(4-{2-[(3-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例411-1)
2-[(4-{2-[(3-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003072
实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(5.5g)和1-溴代-3-(溴代甲基)苯(4.04g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(55mL)中，向其加入叔-丁醇钾(1.82g)，且在室温下搅拌该混合物1小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)以得到标题化合物(6.3g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(9H，s)，1.57(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.5Hz)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，3.92(2H，t，J＝6.9Hz)，4.23(2H，s)，6.98(1H，s)，7.11-7.14(2H，m)，7.31-7.35(2H，m)，8.19(2H，s).
(实施例411-2)
2-[(4-{2-[(3-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003081
实施例411-1获得的2-[(4-{2-[(3-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(300mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(在该时间点处，已将目标产物萃取在乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(280mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(6H，s)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，4.79(2H，s)，6.93(1H，s)，7.14-7.17(2H，m)，7.33-7.35(2H，m)，8.21(2H，s).
MS：523(M++1).
[实施例412]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(3-嘧啶-2-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003091
采用实施例411-1合成的2-[(4-{2-[(3-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-三丁基甲锡烷基嘧啶作为原材料并通过与实施例403相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.48(6H，s)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，3.04(2H，t，J＝6.3Hz)，3.90(2H，t，J＝6.3Hz)，4.78(2H，s)，7.36(1H，d，J＝7.2Hz)，7.42-7.49(3H，m)，8.25-8.27(2H，m)，8.31(2H，s)，8.88(2H，d，J＝4.8Hz).
MS：521(M++1).
[实施例413]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(3-吡嗪-2-基苄基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003092
采用实施例411-1合成的2-[(4-{2-[(3-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-三丁基甲锡烷基吡嗪作为原材料并通过与实施例403相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.48(6H，s)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，3.07(2H，t，J＝7.2Hz)，3.95(2H，t，J＝7.2Hz)，4.90(2H，s)，7.35(1H，d，J＝7.7Hz)，7.45-7.51(2H，m)，8.00-8.02(2H，m)，8.37(2H，s)，8.62(1H，d，J＝2.5Hz)，8.70-8.73(1H，m)，9.22(1H，d，J＝1.4Hz).
MS：521(M++1).
[实施例414]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[3-(1，3-噻唑-2-基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003101
采用实施例411-1中合成的2-[(4-{2-[(3-溴代苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-三丁基甲锡烷基噻唑作为原材料并通过与实施例403相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.49(6H，s)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，4.84(2H，s)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，s)，7.77-7.81(3H，m)，7.91(1H，d，J＝3.3Hz)，8.32(2H，s).
MS：526(M++1).
[实施例415]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003102
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例19合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-乙基嘧啶作为原材料，随后通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.61(6H，s)，2.28(3H，s)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，3.00(2H，t，J＝6.9Hz)，3.86(2H，t，J＝6.9Hz)，4.68(2H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.39-7.45(2H，m)，7.65-7.69(3H，m)，7.95(1H，s)，8.22(2H，s).
MS：523(M++1).
[实施例416]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]氨基}乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003111
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例19合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-5-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-乙基嘧啶作为原材料，随后通过与实施例327-1和326-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，1.64(6H，s)，2.19(3H，s)，2.52(2H，q，J＝7.5Hz)，3.08(2H，t，J＝6.6Hz)，3.97(2H，t，J＝6.6Hz)，4.78(2H，s)，7.55-7.57(3H，m)，7.81-7.89(3H，m)，8.18-8.25(3H，m)，9.22(1H，s).
MS：534(M++1).
[实施例417]
2-{[5-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003112
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例24合成的2-{[5-(2-氨基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-乙基嘧啶作为原材料，随后通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，1.60(6H，s)，2.33(3H，s)，2.50(2H，q，J＝7.5Hz)，3.05(2H，t，J＝7.2Hz)，3.79(2H，t，J＝7.2Hz)，4.70(2H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.29-7.45(2H，m)，7.61-7.64(3H，m)，7.85(1H，s)，8.24(2H，s).
MS：523(M++1).
[实施例418]
2-{[5-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]氨基}乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例24中合成的2-{[5-(2-氨基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-乙基嘧啶作为原材料，随后通过与实施例327-1和326-2相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.46(6H，s)，2.24(3H，s)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，3.07(2H，t，J＝7.6Hz)，3.80(2H，t，J＝7.6Hz)，4.82(2H，s)，7.42-7.51(3H，m)，7.71-7.75(1H，m)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01-8.05(2H，m)，8.30(2H，s)，8.56(1H，s).
MS：534(M++1).
[实施例419]
2-{[5-({(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003122
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例30合成的2-{[5-(氨基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-乙基嘧啶作为原材料，随后通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.59(6H，s)，2.42(3H，s)，2.53(2H，q，J＝7.5Hz)，4.77(2H，s)，4.84(2H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.60-7.63(3H，m)，7.81(1H，s)，8.27(2H，s).
MS：509(M++1).
[实施例420]
2-[(4-{[(联苯基-4-基甲基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
(实施例420-1)
2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003131
N，N-二异丙基乙胺(2.24g)加入到实施例13合成的2-{[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(5.0g)和2-氯-5-乙基嘧啶(2.47g)中，且130℃下搅拌该混合物8小时。通过硅胶色谱法直接精制反应混合物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以得到标题化合物(5.0g)，其为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(9H，s)，1.59(6H，s)，2.47(2H，q，J＝7.5Hz)，4.73(2H，d，J＝6.0Hz)，5.51-5.54(1H，m)，7.20(1H，s)，8.16(2H，s).
(实施例420-2)
2-[(4-{[(联苯基-4-基甲基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003132
采用实施例420-1合成的2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(溴代甲基)联苯基作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，1.59(6H，s)，2.50(2H，q，J＝7.6Hz)，4.93(2H，s)，5.01(2H，s)，7.08(1H，s)，7.31-7.36(3H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.50-7.58(4H，m)，8.24(2H，s).
MS：505(M++1).
[实施例421]
2-{[4-({(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(三氟代甲基)苄基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例420-1合成的2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-(溴代甲基)-4-(三氟代甲基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58(6H，s)，2.50(2H，q，J＝7.5Hz)，4.90(2H，s)，5.02(2H，s)，7.12(1H，s)，7.36(2H，d，J＝7.8Hz)，7.54(2H，d，J＝7.8Hz)，8.22(2H，s).
MS：497(M++1).
[实施例422]
2-{[4-({(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(三氟代甲氧基)苄基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003142
采用实施例420-1合成的2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-(溴代甲基)-4-(三氟代甲氧基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.59(6H，s)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，4.88(2H，s)，4.96(2H，s)，7.09(1H，s)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，8.22(2H，s).
MS：513(M++1).
[实施例423]
2-{[4-({(5-乙基嘧啶-2-基)[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003151
采用实施例420-1合成的2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和5-(氯甲基)-2-苯基吡啶作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-MR(CDCl3，300MHz)δ：1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.57(6H，s)，2.65(2H，q，J＝7.5Hz)，5.08(2H，s)，5.48(2H，s)，7.62-7.65(3H，m)，7.80(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，8.12-8.16(2H，m)，8.49(2H，s)，8.59(1H，d，J＝8.4Hz)，9.46(1H，s).
MS：506(M++1).
[实施例424]
2-{[4-({(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003152
采用实施例420-1合成的2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.57(6H，s)，2.64(2H，q，J＝7.5Hz)，5.06(2H，s)，5.17(2H，s)，7.28-7.33(1H，m)，7.42-7.48(3H，m)，7.65-7.68(3H，m)，8.24(1H，s)，8.50(2H，s).
MS：495(M++1).
[实施例425]
2-({4-[((5-乙基嘧啶-2-基){[1-(4-氟代苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003161
采用实施例420-1合成的2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和与参考实施例16-18相似的方式合成的4-(氯甲基)-1-(4-氟代苯基)-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，1.57(6H，s)，2.63(2H，q，J＝7.5Hz)，5.03(2H，s)，5.14(2H，s)，7.09-7.16(2H，m)，7.41(1H，brs)，7.59-7.64(3H，m)，8.13(1H，brs)，8.47(2H，s).
MS：513(M++1).
[实施例426]
2-{[4-({(5-乙基嘧啶-2-基)[(2-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003162
采用实施例420-1合成的2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例26合成的4-(氯甲基)-2-苯基-1，3-噁唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58(6H，s)，2.64(2H，q，J＝7.5Hz)，5.19(2H，s)，5.39(2H，s)，7.47-7.53(3H，m)，7.59(1H，s)，8.08-8.12(2H，m)，8.16(1H，s)，8.49(2H，s).
MS：496(M++1).
[实施例427]
2-({4-[((5-乙基嘧啶-2-基){[2-(4-氟代苯基)-1，3-噁唑-4-基]甲基}氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003171
采用实施例420-1合成的2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例28合成的4-(氯甲基)-2-(4-氟代苯基)-1，3-噁唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，1.58(6H，s)，2.64(2H，q，J＝7.5Hz)，5.13(2H，s)，5.37(2H，s)，7.13-7.19(2H，m)，7.52(1H，s)，8.03-8.10(3H，m)，8.49(2H，s).
MS：514(M++1).
[实施例428]
2-[(4-{[[(6-氯喹啉-2-基)甲基](5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003172
采用实施例420-1合成的2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例35合成的6-氯-2-(氯甲基)喹啉作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.59(6H，s)，2.53(2H，q，J＝7.5Hz)，5.30(2H，s)，5.90(2H，s)，7.73-7.78(2H，m)，7.95(1H，dd，J＝2.1，9.0Hz)，8.02(1H，d，J＝2.1Hz)，8.29(2H，s)，8.55(1H，d，J＝8.7Hz)，8.94(1H，d，J＝9.0Hz).
MS：514(M++1).
[实施例429]
2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)(2-苯氧基乙基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003181
采用实施例420-1合成的2-[(4-{[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和(2-溴代乙氧基)苯作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，1.49(6H，s)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，4.00(2H，t，J＝6.0Hz)，4.17(2H，t，J＝6.0Hz)，4.99(2H，s)，6.89-6.93(3H，m)，7.24-7.29(2H，m)，7.47(1H，s)，8.31(2H，s).
MS：459(M++1).
[实施例430]
2-甲基-2-[(4-{2-[[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基](5-丙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789003182
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-5-丙基嘧啶作为原材料，随后通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.96(3H，t，J＝7.5Hz)，1.56-1.64(8H，m)，2.43(2H，t，J＝7.2Hz)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，3.94(2H，t，J＝6.9Hz)，4.70(2H，s)，6.96(1H，s)，7.22-7.27(1H，m)，7.39-7.45(2H，m)，7.65-7.69(3H，m)，7.96(1H，s)，8.21(2H，s).
MS：523(M++1).
[实施例431]
2-{[4-(2-{(5-异丙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(参考实施例49)
5-异丙基-2-(甲磺酰)嘧啶
Figure A20058003789003191
采用3-(二甲基氨基)-2-异丙基丙烯醛作为原材料并通过与参考实施例7-9相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.38(6H，d，J＝6.9Hz)，3.03-3.13(1H，m)，3.36(3H，s)，8.79(2H，s).
Figure A20058003789003192
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例49合成的5-异丙基-2-(甲磺酰)嘧啶作为原材料，随后通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.26(6H，d，J＝7.2Hz)，1.62(6H，s)，2.75-2.85(1H，m)，3.10(2H，t，J＝6.9Hz)，3.93(2H，t，J＝6.9Hz)，4.71(2H，s)，6.95(1H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.39-7.45(2H，m)，7.66-7.69(3H，m)，7.95(1H，s)，8.25(2H，s).
MS：523(M++1).
[实施例432]
2-{[4-(2-{(5-异丁基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(参考实施例50)
5-异丁基-2-(甲磺酰)嘧啶
Figure A20058003789003193
采用3-(二甲基氨基)-2-异丁基丙烯醛作为原材料并通过与参考实施例7-9相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.97(6H，d，J＝6.3Hz)，1.89-1.99(1H，m)，2.60(2H，d，J＝6.9Hz)，3.36(3H，s)，8.71(2H，s).
Figure A20058003789003201
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例50合成的5-异丁基-2-(甲磺酰)嘧啶作为原材料，随后通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.92(6H，d，J＝6.6Hz)，1.63(6H，s)，1.73-1.83(1H，m)，2.31(2H，d，J＝6.9Hz)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，3.92(2H，t，J＝6.9Hz)，4.71(2H，s)，6.95(1H，s)，7.22-7.27(1H，m)，7.38-7.45(2H，m)，7.64-7.69(3H，m)，7.96(1H，s)，8.17(2H，s).
MS：537(M++1).
[实施例433]
2-{[4-(2-{(4，6-二甲基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003202
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-4，6-二甲基嘧啶作为原材料，随后通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，2.31(6H，s)，3.10(2H，t，J＝7.0Hz)，3.94(2H，t，J＝7.0Hz)，4.71(2H，s)，6.31(1H，s)，6.95(1H，s)，7.22-7.26(1H，m)，7.43(2H，t，J＝7.8Hz)，7.65-7.68(3H，m)，7.95(1H，s).
MS：509(M++1).
[实施例434]
2-{[4-(2-{(4，6-di甲氧基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003211
通过与实施例265-1相似的操作且采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶作为原材料，随后通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.61(6H，s)，3.11(2H，t，J＝6.9Hz)，3.89-3.94(8H，m)，4.70(2H，s)，5.44(1H，s)，6.93(1H，s)，7.23-7.28(1H，m)，7.40-7.46(2H，m)，7.66-7.69(3H，m)，7.96(1H，s).
MS：541(M++1).
[实施例435]
2-{[4-(2-{(5-溴代嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例18中合成的4-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例327相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.04(2H，t，J＝7.2Hz)，3.89(2H，t，J＝7.2Hz)，4.60(2H，s)，7.28-7.31(1H，m)，7.44-7.50(3H，m)，7.68(1H，s)，7.78(2H，d，J＝8.1Hz)，8.40(1H，s)，8.49(2H，s).
MS：561(M++1).
[实施例436]
2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)(2-苯氧基乙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003221
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和(2-溴代乙氧基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.66(6H，s)，3.15(2H，t，J＝7.2Hz)，3.88(2H，t，J＝5.4Hz)，4.02(2H，t，J＝7.2Hz)，4.15(2H，t，J＝5.4Hz)，6.87-6.96(4H，m)，7.24-7.29(2H，m)，8.29(2H，s).
MS：525(M++1).
[实施例437]
2-[(4-{2-[{4-[(乙基氨基)羰基]苄基}(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例437-1)
4-{[(2-{2-[(2-叔-丁基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯
Figure A20058003789003222
实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.0g)和4-(溴代甲基)苯甲酸甲基酯(2.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(37mL)中，向其加入叔-丁醇钾(0.91g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)以得到标题化合物(2.2g)，其为无色油状物。
1H-MR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(9H，s)，1.56(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.5Hz)，3.10(2H，t，J＝7.2Hz)，3.89-3.96(5H，m)，4.80(2H，s)，6.99(1H，s)，7.25-7.27(2H，m)，7.92-7.95(2H，m)，8.19(2H，s).
(实施例437-2)
4-{[(2-{2-[(2-叔-丁基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}苯甲酸
Figure A20058003789003231
实施例437-1合成的4-{[(2-{2-[(2-叔-丁基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}苯甲酸甲基酯(2.2g)溶解在甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)中，加入1N氢氧化钠水溶液(16ml)，且在60℃下搅拌该混合物4小时。加入10％柠檬酸水溶液，且用氯仿萃取该混合物。滤除不溶材料，且用水洗滤液且用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到标题化合物(2.0g)，其为油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(9H，s)，1.56(6H，s)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，3.12(2H，t，J＝7.2Hz)，3.95(2H，t，J＝7.2Hz)，4.82(2H，s)，7.01(1H，s)，7.26-7.29(2H，m)，7.96-7.99(2H，m)，8.21(2H，s).
(实施例437-3)
2-[(4-{2-{[4-[(乙基氨基)羰基]苄基}(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003232
实施例437-2合成的4-{[(2-{2-[(2-叔-丁基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}苯甲酸(261mg)和乙基胺盐酸化物(47mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，陆续向其加入三乙胺(80μL)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)盐酸化物(110mg)和1-羟基苯三唑(HOBt)单水合物(86mg)，且在室温下搅拌该混合物6小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以得到标题化合物(268mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19-1.26(6H，m)，1.42(9H，s)，1.56(6H，s)，2.48(2H，q，J＝7.5Hz)，3.09(2H，t，J＝7.2Hz)，3.46-3.53(2H，m)，3.93(2H，t，J＝7.2Hz)，4.79(2H，s)，6.05(1H，brs)，6.99(1H，s)，7.24-7.26(2H，m)，7.65-7.67(2H，m)，8.19(2H，s).
(实施例437-4)
2-[(4-{2-[{4-[(乙基氨基)羰基]苄基}(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003241
实施例437-3合成的2-[(4-{2-[{4-[(乙基氨基)羰基]苄基}(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(268mg)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(2.0mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(在该时间点处，已将目标产物萃取在乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以得到标题化合物(159mg)，其为白色非晶固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19-1.27(6H，m)，1.61(6H，s)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，3.01(2H，t，J＝7.2Hz)，3.44-3.53(2H，m)，3.88(2H，t，J＝7.2Hz)，4.87(2H，s)，6.17(1H，brs)，6.93(1H，s)，7.27-7.30(2H，m)，7.66-7.68(2H，m)，8.21(2H，s).
MS：514(M++1).
[实施例438]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(吡咯烷-1-基羰基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例437-2合成的4-{[(2-{2-[(2-叔-丁基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}苯甲酸和吡咯烷作为原材料并通过与实施例437-3和实施例437-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.62(6H，s)，1.84-1.98(4H，m)，2.49(2H，q，J＝7.5Hz)，3.01(2H，t，J＝7.2Hz)，3.42(2H，t，J＝6.6Hz)，3.64(2H，t，J＝6.6Hz)，3.90(2H，t，J＝7.2Hz)，4.86(2H，s)，6.93(1H，s)，7.24-7.26(2H，m)，7.44-7.46(2H，m)，8.21(2H，s).
[实施例439]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(丙酰氨基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
(实施例439-1)
2-[(4-{2-[{4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苄基}(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003252
实施例437-2合成的4-{[(2-{2-[(2-叔-丁基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]甲基}苯甲酸(2.2g)溶解在叔-丁醇(20mL)中，陆续向其加入三乙胺(0.85mL)和二苯基膦基叠氮化物(1.31g)，且在回流下加热该混合物2小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1到3∶1)以得到标题化合物(1.4g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.42(9H，s)，1.50(9H，s)，1.56(6H，s)，2.47(2H，q，J＝7.5Hz)，3.07(2H，t，J＝7.2Hz)，3.89(2H，t，J＝7.2Hz)，4.71(2H，s)，6.39(1H，brs)，6.96(1H，s)，7.13-7.16(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，8.18(2H，s).
(实施例439-2)
2-[(4-{2-[(4-氨基苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003261
实施例439-1合成的2-[(4-{2-[{4-[(叔-丁氧基羰基)氨基]苄基}(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.2g)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在室温下向其加入少量对-甲苯亚磺酸单水合物(3.64g)。在2.5小时后，用二氯甲烷稀释该混合物，陆续用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-1∶1)以得到标题化合物(0.78g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43(9H，s)，1.57(6H，s)，2.47(2H，q，J＝7.5Hz)，3.06(2H，t，J＝7.5Hz)，3.87(2H，t，J＝7.5Hz)，4.66(2H，s)，6.58-6.61(2H，m)，6.97(1H，s)，7.02-7.05(2H，m)，8.18(2H，s).
(实施例439-3)
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(丙酰氨基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003262
实施例439-2合成的2-[(4-{2-[(4-氨基苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(120mg)溶解在四氢呋喃(2.5mL)中，向其加入三乙胺(40mL)和丙酰氯(22μL)，且在室温下搅拌该混合物30分。在减压下浓缩该反应溶液，通过硅胶色谱法直接精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以得到标题化合物(100mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.18-1.26(6H，m)，1.43(9H，s)，1.56(6H，s)，2.37(2H，q，J＝7.5Hz)，2.48(2H，q，J＝7.5Hz)，3.08(2H，t，J＝7.5Hz)，3.89(2H，t，J＝7.5Hz)，4.72(2H，s)，6.98(1H，s)，7.06(1H，brs)，7.16-7.19(2H，m)，7.40-7.42(2H，m)，8.18(2H，s).
(实施例439-4)
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(丙酰氨基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003271
实施例439-3合成的2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(丙酰氨基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(100mg)溶解在甲酸(2.5mL)中，向其加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(0.5mL)，且在室温下搅拌混合物整夜。在减压下蒸发反应溶液，并通过60℃下加热干燥残留物以得到标题化合物(98mg)，其为白色非晶固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65(6H，s)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，2.65(2H，q，J＝7.5Hz)，3.28(2H，brs)，4.03(2H，brs)，5.06(2H，brs)，7.23-7.26(2H，m)，7.54-7.57(2H，m)，8.04(1H，s)，8.41(2H，brs).
MS：514(M++1).
[实施例440]
2-[(4-{2-[{4-[(环戊基羰基)氨基]苄基}(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
采用实施例439-2合成的2-[(4-{2-[(4-氨基苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和环戊烷碳酰氯作为原材料并通过与实施例439-3和实施例439-4相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.29(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(6H，s)，1.76-1.92(8H，m)，2.64(2H，q，J＝7.5Hz)，2.75-2.81(1H，m)，3.21(2H，brs)，4.05(2H，brs)，5.03(2H，s)，7.21-7.26(2H，m)，7.54-7.57(2H，m)，7.95(2H，brs)，8.48(2H，brs).
MS：554(M++1).
[实施例441]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(丙基氨基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
(实施例441-1)
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(丙基氨基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003282
实施例439-2合成的2-[(4-{2-[(4-氨基苄基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(175mg)溶解在二氯乙烷(2.0mL)中，陆续向其加入丙酰乙醛(24mg)，乙酸(20μL)和三醋酸基四硼氢化钠(100mg)，且在室温下搅拌该混合物2小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)以得到标题化合物(68mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.98(3H，t，J＝7.5Hz)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43(9H，s)，1.57-1.65(8H，s)，2.47(2H，q，J＝7.5Hz)，3.07(2H，t，J＝7.4Hz)，3.87(2H，t，J＝7.4Hz)，4.66(2H，s)，6.50-6.54(2H，m)，6.97(1H，s)，7.04-7.07(2H，m)，8.18(2H，s).
(实施例441-2)
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(丙基氨基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
实施例441-1合成的2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[4-(丙基氨基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(68mg)溶解在甲酸(2.5mL)中，向其加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯(0.5mL)，且在室温下搅拌混合物整夜。在减压下蒸发反应溶液，并通过加热60℃下干燥残留物以得到标题化合物(77mg)，其为白色非晶固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.98(3H，t，J＝7.2Hz)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，1.69(6H，s)，1.84-1.92(2H，m)，2.67(2H，q，J＝7.5Hz)，3.21-3.31(6H，m)，5.10(2H，brs)，7.30-7.32(2H，m)，7.59-7.62(2H，m)，8.07(1H，s)，8.59(2H，brs).
MS：500(M++1).
[实施例442]
2-[(4-{2-[庚基(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例442-1)
2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.27g)和碘化庚烷(1.77g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(36mL)中，向其加入叔-丁醇钾(0.80g)，且在室温下搅拌该混合物8小时。水加入到反应物中，且用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)以得到标题化合物(2.80g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.8Hz)，1.24-1.29(8H，m)，1.45(9H，s)，1.53(2H，brs)，1.58(6H，s)，3.06(2H，t，J＝7.3Hz)，3.40(2H，t，J＝7.3Hz)，3.84(2H，t，J＝7.3Hz)，7.01(1H，s)，8.27(2H，s).
(实施例442-2)
2-[(4-{2-[庚基(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
三(联苄基亚基丙酮)二钯(45mg)，2-(二-叔-丁基膦基)联苯基(29mg)和叔-丁醇钠(104mg)加入到20mL用氮气置换过的螺帽试管，向其加入实施例442-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(550mg)和吗啉(129mg)的甲苯(2.0mL)溶液。封住试管，且110℃下搅拌8小时。在冷却室温之后，通过硅胶色谱法直接包装和精制溶液(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶1-2∶1)以得到标题化合物(300mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.6Hz)，1.24-1.28(8H，m)，1.45(9H，s)，1.51-1.53(2H，m)，1.60(6H，s)，2.97-3.00(4H，m)，3.07(2H，t，J＝7.5Hz)，3.42(2H，t，J＝7.5Hz)，3.83-3.87(6H，m)，7.01(1H，s)，8.09(2H，s).
(实施例442-3)
2-[(4-{2-[庚基(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003311
实施例442-2获得的2-[(4-{2-[庚基(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(710mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，且在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，且用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(在该时间点处，已将目标产物萃取在乙酸乙酯层中).用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(300mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.6Hz)，1.28(8H，brs)，1.53(2H，brs)，1.65(6H，s)，2.98-3.01(4H，m)，3.09(2H，t，J＝7.2Hz)，3.45(2H，t，J＝7.2Hz)，3.83-3.87(6H，m)，6.95(1H，s)，8.09(2H，s).
MS：508(M++1).
[实施例443]
2-{[4-(2-{庚基[5-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789003312
将采用实施例442-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-甲基哌嗪作为原材料并通过与实施例442-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理。在减压下浓缩该反应溶液，并通过高效液相层析法精制残留物(洗提溶剂；0.05％三氟乙酸-水∶0.05％三氟乙酸-乙腈＝65∶35-15∶85)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.9Hz)，1.27-1.37(8H，m)，1.55(2H，brs)，1.63(6H，s)，2.18(4H，m)，2.88(3H，s)，3.10(2H，t，J＝6.9Hz)，3.36(4H，brs)，3.45-3.50(2H，m)，3.89(2H，t，J＝6.9Hz)，6.98(1H，s)，8.17(2H，s).
MS：521(M++1).
[实施例444]
2-[(4-{2-[庚基(5-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789003321
采用实施例442-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和吡咯烷作为原材料并通过与实施例442-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.85-0.87(3H，m)，1.27(8H，brs)，1.52(2H，brs)，1.65(6H，s)，1.99-2.01(4H，m)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，3.19-3.21(4H，m)，3.42(2H，t，J＝7.5Hz)，3.84(2H，t，J＝6.9Hz)，6.95(1H，s)，7.87(2H，s).
MS：492(M++1).
[实施例445]
2-甲基-2-{[4-(2-{(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸盐酸化物
Figure A20058003789003322
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例18中合成的4-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例442相似的操作获得的化合物溶解在二乙醚中，且与4mol/L盐酸-乙酸乙酯反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，3.04(2H，t，J＝7.2Hz)，3.14(4H，brs)，3.79(4H，brs)，3.90(2H，t，J＝7.2Hz)，4.63(2H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.44-7.49(3H，m)，7.66(1H，s)，7.77-7.79(2H，m)，8.40(3H，brs).
MS：566(M++1).
[实施例446]
2-[(4-{2-[庚基(3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
(实施例446-1)
2-[(4-{2-[庚基(3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003331
实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.41g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(43mL)中，且在冰冷却下滴加双烯酮(0.75g)。在升温到室温之后，搅拌该混合物一小时。用乙酸乙酯稀释该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到2-[(4-{2-[乙酰乙酰(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.4g)，其为无色油状物。该化合物用于下一步骤而不特殊纯化。该化合物(1.0g)溶解在乙醇中(10mL)，在室温下向其加入肼单水合物(0.103g)，且搅拌该混合物整夜.在减压下蒸发溶剂，残留物溶解在四氢呋喃(10mL)中，向其加入五硫化二磷(0.459g)和碳酸钠(0.437g)，且在回流下加热该混合物2小时。蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法直接精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)以得到标题化合物(0.54g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.32(8H，m)，1.44(9H，s)，1.52(2H，brs)，1.58(6H，s)，2.22(3H，s)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，3.13(2H，t，J＝7.5Hz)，3.55(2H，t，J＝7.5Hz)，5.35(1H，s)，7.05(1H，s).
(实施例446-2)
2-[(4-{2-[庚基(3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789003332
实施例446-1合成的2-[(4-{2-[庚基(3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(540mg)溶解在二氧六环(1.0mL)中，加入盐酸-二氧六环(4mol/L，4.0mL)，且在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过高效液相层析法精制残留物(洗提溶剂；0.05％三氟乙酸-水∶0.05％三氟乙酸-乙腈＝85∶15-40∶60)以得到标题化合物(229mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87-0.91(3H，m)，1.29-1.31(8H，m)，1.62(8H，brs)，2.34(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7.7Hz)，3.23(2H，t，J＝7.5Hz)，3.56(2H，t，J＝7.7Hz)，5.37(1H，s)，7.06(1H，s).
MS：425(M++1).
[实施例447]
2-[(4-{2-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003341
采用实施例446-1合成的2-[(4-{2-[乙酰乙酰(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和甲基肼，并通过与实施例446相似的操作获得的化合物通过硅胶色谱法精制(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.8Hz)，1.22-1.27(8H，m)，1.36-1.41(2H，m)，1.64(6H，s)，2.21(3H，s)，2.81-2.88(4H，m)，3.27(2H，t，J＝6.9Hz)，3.51(3H，s)，5.69(1H，s)，6.84(1H，s).
MS：439(M++1).
[实施例448]
2-[(4-{2-[[1-(4-氟代苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基](庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例446-1合成的2-[(4-{2-[乙酰乙酰(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯，和(4-氟代苯基)肼盐酸化物和用于中和的乙酸钠，并通过与实施例446相似的操作获得的化合物通过硅胶色谱法(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)精制以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.12-1.26(8H，m)，1.37-1.41(2H，m)，1.61(6H，s)，2.27(3H，s)，2.77(2H，t，J＝7.8Hz)，2.91(2H，t，J＝7.2Hz)，3.25(2H，t，J＝7.2Hz)，5.77(1H，s)，6.80(1H，s)，7.00-7.06(2H，m)，7.46-7.50(2H，m).
MS：519(M++1).
[实施例449]
2-[(4-{2-[(3-乙基-1H-吡唑-5-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789003352
实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.0g)和3-酮基-正-戊酸甲酯(1.46g)溶解在二甲苯(10mL)中，且135℃下搅拌该混合物8小时。在冷却室温之后，直接填装和通过硅胶色谱法精制溶液(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以得到2-[(4-{2-[庚基(3-氧代戊酰)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.6g)，其为无色油状物。该化合物用于下一步骤而不特殊纯化。在采用肼单水合物环化反应之后步骤中，通过与实施例446相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.89(3H，t，J＝6.6Hz)，1.27-1.32(11H，m)，1.56-1.65(8H，m)，2.69(2H，q，J＝7.5Hz)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，3.24(2H，t，J＝7.5Hz)，3.57(2H，t，J＝7.5Hz)，5.38(1H，s)，7.06(1H，s).
MS：439(M++1).
[实施例450]
2-[(4-{2-[庚基(3-丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789003361
采用实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-酮基-正-已酸甲酯作为原材料并通过与实施例449相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87-0.91(3H，m)，0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29(8H，brs)，1.62(8H，brs)，1.66-1.74(2H，m)，2.62(2H，t，J＝7.5Hz)，3.00(2H，t，J＝7.5Hz)，3.23(2H，t，J＝7.5Hz)，3.57(2H，t，J＝7.5Hz)，5.36(1H，s)，7.06(1H，s).
MS：453(M++1).
[实施例451]
2-甲基-2-{[4-(2-{(3-甲基-1H-吡唑-5-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸盐酸化物
(实施例451-1)
2-甲基-2-{[4-(2-{[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003362
参考实施例16合成的1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.1g)溶解在甲醇(40mL)和四氢呋喃(40mL)中，加入氢氧化钠水溶液(1mol/L，40mL)，60℃下搅拌该混合物一小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入盐酸水溶液(1mol/L，50mL)，并过滤沉淀的固体。该固体溶解在乙酸乙酯中，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂以得到1-苯基-1H-吡唑-4-羧酸(2.5g)，其为白色固体。该羧酸(8.72g)和实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(14g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(225mL)中，陆续向其加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)盐酸化物(10.65g)和1-羟基苯三唑(HOBt)单水合物(10.62g)，并在室温下搅拌该混合物6小时。水加入到反应物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以得到标题化合物(16.2g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.45(9H，s)，1.57(6H，s)，3.05(2H，t，J＝6.0Hz)，3.80-3.86(2H，m)，7.02(1H，s)，7.05(1H，brs)，7.29-7.35(1H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.69-7.72(2H，m)，8.12(1H，s)，8.49(1H，s).
(实施例451-2)
2-甲基-2-{[4-(2-{[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯
实施例451-1获得的2-甲基-2-{[4-(2-{[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯(16.2g)溶解在四氢呋喃(20mL)中，在冰冷却下加入1mol/L硼烷/四氢呋喃络合物(160mL)，并在室温下搅拌该混合物12小时。冰冷却混合物，并滴加甲醇(200mL)。在升温到室温之后，搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入哌啶(60mL)，60℃下搅拌该混合物4小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；二氯甲烷∶甲醇＝20∶1-10∶1)以得到标题化合物(9.5g)，其为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.57(6H，s)，2.98-3.06(4H，m)，3.79(2H，s)，7.02(1H，s)，7.24-7.29(1H，m)，7.41-7.46(2H，m)，7.64-7.68(3H，m)，7.89(1H，s).
(实施例451-3)
2-甲基-2-{[4-(2-{(3-甲基-1H-吡唑-5-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸盐酸化物
Figure A20058003789003381
采用实施例451-2合成的2-甲基-2-{[4-(2-{[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯，并通过与实施例446相似的操作，将获得的化合物溶解在二乙醚中，并与4mol/L盐酸-乙酸乙酯反应，得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，2.24(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，3.67(2H，t，J＝6.9Hz)，4.40(2H，s)，5.85(1H，s)，7.28-7.33(1H，m)，7.49(2H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，s)，7.75-7.81(3H，m)，8.54(1H，s).
MS：483(M++1).
[实施例452]
2-[(4-{2-[(联苯基-4-基甲基)(3-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-苯基苯甲酸作为原材料并通过与实施例451-1、实施例451-2和实施例446-1相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理。在减压下浓缩该反应混合物，加入乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗该混合物(在该时间点处，已将目标产物萃取在乙酸乙酯层中)。用10％柠檬酸水溶液和饱和的盐水洗乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，2.21(3H，s)，3.00(2H，t，J＝7.2Hz)，3.59(2H，t，J＝7.2Hz)，4.41(2H，s)，5.33(1H，s)，6.93(1H，s)，7.27-7.58(9H，m).
MS：493(M++1).
[实施例453]
2-甲基-2-{[4-(2-{(3-甲基-1H-吡唑-5-基)[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸盐酸化物
Figure A20058003789003391
采用实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例21合成的6-苯基烟酸乙酯，并通过与实施例451相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，2.24(3H，s)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，3.74(2H，t，J＝6.9Hz)，4.64(2H，s)，5.84(1H，s)，7.50-7.57(4H，m)，7.91-7.94(1H，m)，8.05-8.09(3H，m)，8.63(1H，d，J＝1.8Hz).
MS：494(M++1).
[实施例454]
2-{[4-(2-{(3-乙基-1H-吡唑-5-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003392
采用实施例451-2合成的2-甲基-2-{[4-(2-{[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯和3-酮基-正-己酸甲酯，并通过与实施例449相似的操作，获得的化合物溶解在二乙醚中，并与4mol/L盐酸-乙酸乙酯反应以得到标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.50(6H，s)，2.59(2H，q，J＝7.5Hz)，3.04(2H，t，J＝6.9Hz)，3.68(2H，t，J＝6.9Hz)，4.42(2H，s)，5.88(1H，s)，7.28-7.33(1H，m)，7.49(2H，t，J＝7.8Hz)，7.58(1H，s)，7.76-7.81(3H，m)，8.55(1H，s).
MS：497(M++1).
[实施例455]
2-甲基-2-({4-[({[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]羰基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(实施例455-1)
2-[(4-{[(4-溴代苯甲酰基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003401
实施例13合成的2-{[4-(氨基甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.0g)和4-溴代苯甲酸(2.51g)溶解在二氯甲烷(50mL)中，陆续向其加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)盐酸化物(2.99g)和羟基苯并三唑(HOBT)单水合物(2.39g)，并在室温下搅拌该混合物12小时。水加入到反应物中，并用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到标题化合物(3.5g)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.38(9H，s)，1.59(6H，s)，4.67(2H，d，J＝5.4Hz)，6.90-6.94(1H，m)，7.22(1H，s)，7.58(2H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝8.6Hz).
(实施例455-2)
2-甲基-2-({4-[({[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]羰基}氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯
在氮气气氛下，实施例455-1合成的2-[(4-{[(4-溴代苯甲酰基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(600mg)和4-三氟代甲基苯基硼酸(363mg)溶解在二氧六环(8mL)和2M碳酸钠水溶液(4mL)中，加入四(三苯基膦)钯(73mg)，并回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶1)以得到标题化合物(590mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.64(6H，s)，4.76(2H，d，J＝5.3Hz)，6.98-7.02(1H，m)，7.29(1H，s)，7.69-7.81(6H，m)，8.00(2H，d，J＝8.2Hz).
(实施例455-3)
2-甲基-2-({4-[({[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]羰基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789003411
实施例455-2获得的2-甲基-2-({4-[({[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]羰基}氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸叔-丁基酯(580mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，并在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(330mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，4.66(2H，d，J＝5.6Hz)，7.37(1H，s)，7.49-7.54(3H，m)，6.64-7.72(4H，m)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz).
MS：481(M++1).
[实施例456]
2-{[4-({[(4’-氟代联苯基-4-基)羰基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003412
采用实施例455-1合成的2-[(4-{[(4-溴代苯甲酰基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氟代苯基硼酸作为原材料并通过与实施例455-2和实施例455-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.66(6H，s)，4.68(2H，d，J＝5.4Hz)，7.13-7.29(3H，m)，7.35(1H，s)，7.52-7.58(4H，m)，7.82(2H，d，J＝8.2Hz).
MS：431(M++1).
[实施例457]
2-{[4-({[(4’-氯联苯基-4-基)羰基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003421
采用实施例455-1合成的2-[(4-{[(4-溴代苯甲酰基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯基硼酸作为原材料并通过与实施例455-2和实施例455-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，4.61(2H，d，J＝5.5Hz)，7.35(1H，s)，7.39-7.53(7H，m)，7.76(2H，d，J＝8.2Hz).
MS：447(M++1).
[实施例458]
2-甲基-2-{[4-(2-氧-2-{[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
(实施例458-1)
2-[(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-2-氧乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003422
实施例3合成的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸(3.0g)和4-溴代苯胺(1.63g)溶解在二氯甲烷(50mL)中，陆续向其加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)盐酸化物(2.72g)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(1.73g)，并在室温下搅拌该混合物12小时。将水加入到反应物中，并用二氯甲烷萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到标题化合物(4.5g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.42(9H，s)，1.61(6H，s)，3.81(2H，s)，7.15(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，8.75(1H，brs).
(实施例458-2)
2-甲基-2-{[4-(2-氧-2-{[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003431
在氮气气氛下，实施例458-1合成的2-[(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-2-氧乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯(600mg)和4-三氟代甲基苯基硼酸(363mg)溶解在二氧六环(8mL)和2M碳酸钠水溶液(4mL)中，加入四(三苯基膦)钯(73mg)，并回流该混合物4小时。冷却该混合物，向其加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到标题化合物(550mg)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.47(9H，s)，1.67(6H，s)，3.89(2H，s)，7.22(1H，s)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.70(4H，s)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，8.86(1H，brs).
(实施例458-3)
2-甲基-2-{[4-(2-氧-2-{[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
实施例458-2获得的2-甲基-2-{[4-(2-氧-2-{[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯(540mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，并在室温下搅拌该混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1-0∶1)以得到标题化合物(290mg)，其为白色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.66(6H，s)，3.84(2H，s)，7.30-7.66(9H，m)，8.70(1H，brs).
MS：481(M++1).
[实施例459]
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氨基]-2-氧乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003441
采用实施例458-1合成的2-[(4-{2-[(4-溴代苯基)氨基]-2-氧乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氟代苯基硼酸作为原材料并通过与实施例458-2和实施例458-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.66(6H，s)，3.84(2H，s)，7.05-7.11(2H，m)，7.23-7.54(7H，m)，8.47(1H，brs).
MS：431(M++1).
[实施例460]
2-[(4-{2-[(4’-氯联苯基-4-基)氨基]-2-氧乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003442
采用实施例458-1合成的2-[(4-{[(4-溴代苯甲酰基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯苯基硼酸作为原材料并通过与实施例458-2和实施例458-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.66(6H，s)，3.84(2H，s)，7.31-7.55(9H，m)，8.46(1H，brs).
MS：447(M++1).
[实施例461]
2-[(4-{2-[庚基(3-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(实施例461-1)
2-({4-[2-(9H-芴-9-基甲氧基)-2-氧乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
向实施例3获得的{2-[(2-叔-丁氧基-1，1-二甲基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸(160g)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入9H-芴-9-基甲醇(98g)和4-二甲基氨基吡啶(3.1g)，在冰冷却下滴加二异丙基碳化二亚胺(78ml)，在0℃下搅拌该混合物1小时，并继续在室温下搅拌2小时。通过过滤从反应混合物去除沉淀，并滤液在减压下浓缩，并通过硅胶色谱法精制(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)以得到标题化合物(260g)，其为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.55(6H，s)，3.91(2H，s)，4.20(1H，t，J＝6.9Hz)，4.44(2H，d，J＝6.9Hz)，7.15(1H，s)，7.30(2H，dt，J＝7.5，1.2Hz)，7.39(2H，t，J＝7.5Hz)，7.51(2H，d，J＝7.5Hz)，7.76(2H，d，J＝7.5Hz).
MS：496(M++1).
(实施例461-2)
2-({4-[2-(9H-芴-9-基甲氧基)-2-氧乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003453
向实施例461-1获得的2-({4-[2-(9H-芴-9-基甲氧基)-2-氧乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(260g)的二氯甲烷(400mL)溶液中加入三氟乙酸(100mL)中，并在室温下搅拌混合物过夜，在45℃下搅拌加热8小时。浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯，并用饱和盐水洗该有机层并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。通过硅胶色谱法精制获得的残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以得到标题化合物(250g)，其为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，3.52(1H，bs)，3.89(2H，s)，4.22(1H，t，J＝6.9Hz)，4.50(2H，d，J＝6.9Hz)，7.08(1H，s)，7.31(2H，dt，J＝7.5，1.2Hz)，7.41(2H，t，J＝7.5Hz)，7.52(2H，d，J＝7.5Hz)，7.76(2H，d，J＝7.5Hz).
MS：440(M++1).
(实施例461-3)
2-({4-[2-(9H-芴-9-基甲氧基)-2-氧乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸树脂
Figure A20058003789003461
向Wang树脂(100g)在二甲基甲酰胺(500mL)中的悬浮体中加入吡啶(42ml)和实施例461-2获得的2-({4-[2-(9H-芴-9-基甲氧基)-2-氧乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸(130g)，在冰冷却下滴加2，6-二氯苯甲酰基氯化物(42ml)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤从该混合物中收集树脂，分别用甲醇和二甲基甲酰胺洗三次，然后分别用四氢呋喃和甲醇两次，并最后用四氢呋喃洗一次，空气干燥以得到标题浅-黄色树脂(150g)。
IR(KBr)cm-1：3060，3024，2926，1730.
(实施例461-4)
2-{[4-(羧甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂
Figure A20058003789003462
向实施例461-3获得的2-({4-[2-(9H-芴-9-基甲氧基)-2-氧乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸树脂(150g)在二甲基甲酰胺(500mL)中的悬浮体加入哌啶(100mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。从该混合物中通过过滤收集树脂，用二甲基甲酰胺、甲醇和水分别洗一次，然后用二甲基甲酰胺和甲醇每种洗三次，并最后用二氯甲烷洗两次，真空干燥以得到标题的浅-黄色树脂(130g)。
IR(KBr)cm-1：3058，3025，2922，1728，1677.
(实施例461-5)
2-({4-[2-(庚基氨基)-2-氧乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸树脂
向实施例461-4合成的2-{[4-(羧甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂(5.0g)在二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮体加入吡啶(1.2ml)和4mol/L-盐酸-二氧六环溶液(2.3ml)并在室温下轻轻搅拌该混合物30分钟。通过过滤收集树脂，并用二甲基甲酰胺洗三次。向树脂中加入二甲基甲酰胺(20mL)，吡啶(0.75ml)和2-氯-1，3-二甲基咪唑啉鎓盐氯化物(1.6g)，并在室温下搅拌该混合物30分。向反应混合物中加入庚胺(1.4ml)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤该混合物收集树脂，陆续用二甲基甲酰胺洗三次，用水和甲醇洗一次，用四氢呋喃三次，用甲醇洗一次，并最后用二氯甲烷洗三次，真空干燥以得到标题浅-黄色树脂(5.2g)。
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：359(M++1).
(实施例461-6)
2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸树脂
Figure A20058003789003472
向实施例461-5合成的2-({4-[2-(庚基氨基)-2-氧乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸树脂(5.2g)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮体加入1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物(18ml)，并在室温下搅拌该混合物30分钟，并在50℃下搅拌16.5小时。通过过滤该混合物收集树脂，用四氢呋喃和甲醇洗三次，并真空干燥以得到标题浅-黄色树脂(4.0g)。
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：345(M++1).
(实施例461-7)
2-[(4-{2-[庚基(3-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003481
向实施例461-6合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸树脂(0.15g)在乙腈(1.5ml)中的悬浮体加入三乙胺(0.16ml)和2-氯-3-硝基吡啶(0.089g)并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤该混合物收集树脂，用二甲基甲酰胺，四氢呋喃和醇洗三次，并真空干燥。三氟乙酸(2.0mL)加入到获得的树脂中，并该混合物在室温下保持2小时。然后通过过滤反应混合物去除树脂，并通过吹入氮气浓缩滤液，真空干燥，并通过制备HPLC精制以得到标题化合物(1.5mg)，其为淡-褐色油状物。
MS：467(M++1).
通过与实施例461相似的操作获得下面化合物。
【表1】
Figure A20058003789003491
【表2】
Figure A20058003789003501
[实施例483]
2-甲基-2-[(4-{2-[(8-甲基壬基)(5-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789003511
(实施例483-1)
2-{[4-(2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003512
向实施例7合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(19g)在四氢呋喃(60mL)中的溶液加入N-(9H-芴-9-基甲氧基羰基)琥珀酰亚胺(23g)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入乙酸乙酯到反应混合物中，并用水和饱和的盐水洗该混合物。过滤沉淀物并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂并通过硅胶色谱法精制(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到标题化合物(33g)，其为淡-褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.60(6H，s)，2.96(2H，dd，J＝6.0，5.4Hz)，3.59(2H，q，J＝6.0Hz)，4.21(1H，t，J＝6.9Hz)，4.37(2H，d，J＝6.9Hz)，5.50(1H，bs)，6.98(1H，s)，7.30(2H，t，J＝7.2Hz)，7.39(2H，t，J＝7.2Hz)，7.60(2H，d，J＝7.5Hz)，7.51(2H，d，J＝7.5Hz).
(实施例483-2)
2-{[4-(2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003513
向在二氯甲烷(30mL)中的实施例483-1合成的2-{[4-(2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(33g)的溶液中加入三氟乙酸(50mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。向反应混合物中注入水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和的盐水洗该有机层，并用硫酸钠干燥。在减压下浓缩溶剂，并通过硅胶色谱法精制(洗提溶剂；乙酸乙酯)以得到标题化合物(38g)，其为淡-褐色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，2.74-3.07(2H，m)，3.23-3.65(2H，m)，4.09-4.32(1H，m)，4.40-4.59(2H，m)，6.34(1H，bs)，6.97(1H，s)，7.32(2H，t，J＝7.5Hz)，7.41(2H，t，J＝7.2Hz)，7.58(2H，d，J＝7.2Hz)，7.77(2H，d，J＝7.2Hz).
(实施例483-3)
2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂
Figure A20058003789003521
采用实施例483-2合成的2-{[4-(2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸作为原材料并通过与实施例461-3相似的操作获得2-{[4-(2-{[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂。
用三氟乙酸分裂一部分树脂并确定结构。
MS：469(M++1).
然后，通过与实施例461-4相似的操作获得标题的淡-褐色树脂(44g)。
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：247(M++1).
(实施例483-4)
2-甲基-2-[(4-{2-[(8-甲基壬基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸树脂
Figure A20058003789003522
向实施例483-3合成的2-{[4-(2-氨基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂(0.30g)在二甲基甲酰胺(4.0mL)中的悬浮体加入HOBT单水合物(0.092g)，二异丙基碳化二亚胺(0.10mL)和8-甲基壬酸(0.10g)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤反应混合物收集树脂，用二甲基甲酰胺，四氢呋喃和甲醇每种洗三次，并真空干燥以得到2-甲基-2-[(4-{2-[(8-甲基壬酰)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸树脂。
向该树脂加入四氢呋喃(1.0mL)和1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物(2.5ml)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤反应混合物收集树脂，并用四氢呋喃洗一次，用四氢呋喃-甲醇(1∶1)溶液洗三次，并用甲醇洗两次。然后，(4.0mL)四氢呋喃-甲醇-哌啶(1∶1∶2)溶液加入到树脂中，并在室温下搅拌混合物过夜。在反应之后，通过过滤收集树脂，用四氢呋喃洗4次，用甲醇洗两次，并真空干燥以得到标题褐色树脂(0.30g)。
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：387(M++1).
(实施例483-5)
2-甲基-2-[(4-{2-[(8-甲基壬基)(5-硝基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789003531
采用实施例483-4获得的2-甲基-2-[(4-{2-[(8-甲基壬基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸树脂和2-氯-5-硝基苯胺作为原材料并通过与实施例461-7相似的操作获得淡-黄色油状的标题化合物(30mg)。
MS：509(M++1).
通过与实施例483相似的操作获得下述化合物。
【表3】
Figure A20058003789003541
[实施例487]
2-甲基-2-[(4-{2-[甲基(苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789003542
(实施例487-1)
2-甲基-2-[(4-{2-[甲基(苯基)氨基]-2-氧乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸树脂
Figure A20058003789003543
采用实施例461-4合成的2-{[4-(羧甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂和N-甲基苯胺(0.52ml)作为原材料并通过与实施例461-5相似的操作获得标题的黄色树脂(2.0g)。
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：351(M++1).
(实施例487-2)
2-甲基-2-[(4-{2-[甲基(苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789003551
向采用实施例487-1获得的2-甲基-2-[(4-{2-[甲基(苯基)氨基]-2-氧乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸树脂作为原材料并通过与实施例461-6相似的操作获得的树脂中加入三氟乙酸(2.0mL)，并该混合物放置2小时。然后通过过滤反应混合物去除树脂，并通过吹入氮气浓缩滤液，真空干燥，通过制备HPLC精制以得到标题化合物(30mg)，其为淡-褐色油状物。
MS：337(M++1).
[实施例488]
2-甲基-2-[(4-{2-[苯基(3-苯丙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
(实施例488-1)
2-{[4-(2-苯胺基-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂
Figure A20058003789003553
采用实施例461-4合成的2-{[4-(羧甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂和苯胺作为原材料并通过与实施例461-5相似的操作获得标题的黄色树脂(2.9g)。
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：337(M++1).
(实施例488-2)
2-{[4-(2-苯胺基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂
Figure A20058003789003554
向实施例488-1获得的2-{[4-(2-苯胺基-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂(2.9g)在四氢呋喃(30mL)中的悬浮体加入1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物(24ml)，并在室温下搅拌混合物过夜。甲醇逐渐加入到反应混合物中，并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤收集树脂，用甲醇洗三次，并真空干燥以得到标题淡-褐色树脂(2.4g)。
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：323(M++1).
(实施例488-3)
2-甲基-2-[(4-{2-[苯基(3-苯丙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789003561
向实施例488-2获得的2-{[4-(2-苯胺基乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂(0.20g)在二氯乙烷(3.0mL)中的溶液中加入3-苯基二乙基甲酮醛(3-phenylpropione aldehyde)(0.027g)，三(乙酰氧基)硼氢化钠(0.084g)和乙酸(0.22ml)，并搅拌该混合物过夜。通过过滤反应溶液收集树脂，分别用甲醇和二甲基甲酰胺洗一次，并用甲醇洗两次。
加入三氟乙酸(2.0mL)到树脂中，并该混合物在室温下放置1小时。滤除树脂，通过向其吹入氮气浓缩溶液并通过制备HPLC精制以得到标题化合物(11mg)，其为无色油状物。
MS：441(M++1).
通过与实施例488相似的操作获得下面化合物。
【表4】
【表5】
Figure A20058003789003581
[实施例504]
2-[(4-{2-[[4-(2-羟乙基)苯基](3-苯丙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003582
(实施例504-1)
2-{[4-(2-{[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)苯基]氨基}-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂
Figure A20058003789003583
采用实施例461-4获得的2-{[4-(羧甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂和4-氨基苯基乙酸乙酯实施与实施例461-5相似的操作3次。向获得的树脂在二甲基甲酰胺(30mL)中的悬浮体中加入HOBT单水合物(0.92g)，二异丙基碳化二亚胺(0.93ml)和4-氨基苯基乙酸乙酯(1.1g)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤反应混合物收集树脂，分别用二甲基甲酰胺和甲醇洗一次，用二甲基甲酰胺洗两次，用甲醇洗一次，用四氢呋喃洗三次并最后用甲醇洗一次，真空干燥以得到标题的淡-褐色树脂(3.1g)。
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：423(M++1).
(实施例504-2)
2-{[4-(2-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂
Figure A20058003789003591
采用实施例504-1获得的2-{[4-(2-{[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)苯基]氨基}-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂(2.6g)作为原材料并通过与实施例488-2相似的操作获得标题的淡-褐色树脂(2.6g)。
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：423(M++1).
(实施例504-3)
2-{[4-(2-{[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)苯基]氨基}-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂
Figure A20058003789003592
采用实施例504-2获得的2-{[4-(2-{[4-(2-羟乙基)苯基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂(0.3g)作为原材料并通过与实施例488-3相似的操作获得标题化合物(8.5mg)，其为淡-黄色油状物。
MS：581(M++1).
通过与实施例504相似的操作获得下面的化合物。
【表6】
Figure A20058003789003601
【表7】
Figure A20058003789003611
[实施例520]
2-[(4-{2-[(4-氟代苯基)(3-苯丙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003612
(实施例520-1)
2-[(4-{2-[(4-氟代苯基)氨基]-2-氧乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸树脂
Figure A20058003789003613
向实施例461-4合成的2-{[4-(羧甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂(3.0g)在二甲基甲酰胺(30mL)中的悬浮体中加入吡啶(0.35ml)和盐酸-二氧六环溶液(4mol/L，1.0mL)，并在室温下将该混合物轻轻搅拌15分钟。通过过滤收集树脂，并用二甲基甲酰胺洗三次。向树脂在二甲基甲酰胺(30mL)中的悬浮体中加入HOBT单水合物(0.92g)，二异丙基碳化二亚胺(0.93ml)和4-氟代苯胺(0.57ml)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤反应混合物收集树脂，依次分别用二甲基酰胺和甲醇洗一次，用二甲基甲酰胺洗两次，用甲醇洗一次，用四氢呋喃洗三次，并最后用甲醇洗一次，真空干燥以得到标题的淡-褐色树脂(3.0g).
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：355(M++1).
(实施例520-2)
2-[(4-{2-[(4-氟代苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸树脂
Figure A20058003789003621
采用实施例520-1中合成的2-[(4-{2-[(4-氟代苯基)氨基]-2-氧乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸树脂作为原材料并通过与实施例488-2相似的操作获得标题黄色树脂(2.6g)。
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：341(M++1).
(实施例520-3)
2-[(4-{2-[(4-氟代苯基)(3-苯丙基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003622
采用实施例520-2中合成的2-[(4-{2-[(4-氟代苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸树脂作为原材料并通过与实施例488-3相似的操作获得标题化合物(13mg)，其为无色油状物。
MS：459(M++1).
通过与实施例520相似的操作获得下面的化合物。
【表8】
Figure A20058003789003631
【表9】
【表10】
Figure A20058003789003651
【表11】
Figure A20058003789003661
【表12】
Figure A20058003789003671
【表13】
Figure A20058003789003681
【表14】
Figure A20058003789003691
【表15】
Figure A20058003789003701
【表16】
Figure A20058003789003711
【表17】
Figure A20058003789003721
[实施例629]
2-[(4-{2-[庚基(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
(实施例629-1)
2-{[4-(2-{3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-1-庚基硫代脲基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯
9H-芴-9-基甲氧基羰基异硫氰酸盐(2.5g)滴加到实施例303-2合成的2-({4-[2-(庚基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(2.5g)的二氯甲烷(20mL)溶液中，并在室温下搅拌该混合物3小时。在减压下浓缩该反应混合物，并进行硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)以得到标题化合物(3.1g)，其为淡-褐色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.6Hz)，1.13-1.35(8H，m)，1.44(9H，s)，1.44-1.72(2H，m)，1.56(6H，s)，3.03-3.40(4H，m)，3.70-4.00(2H，m)，4.25(1H，t，J＝6.8Hz)，4.86(2H，d，J＝6.8Hz)，7.00-7.20(1H，m)，7.31(2H，t，J＝7.3Hz)，7.41(2H，t，J＝7.3Hz)，7.60(2H，d，J＝7.3Hz)，7.77(2H，d，J＝7.3Hz).
MS：682(M++1).
(实施例629-2)
2-({4-[2-(1-庚基硫代脲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003733
向实施例629-1中合成的2-{[4-(2-{3-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-1-庚基硫代脲基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(3.1g)的甲醇(40mL)溶液中加入哌啶(20mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。在减压下浓缩该反应混合物，并进行硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)以得到标题化合物(2.0g)，其为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.21-1.35(8H，m)，1.43(9H，s)，1.53-1.75(2H，m)，1.58(6H，s)，3.10(2H，bs)，3.40-4.00(4H，m)，5.70-6.20(2H，m)，7.06(1H，s).
MS：460(M++1).
(实施例629-3)
2-[(4-{2-[庚基(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003741
向实施例629-2中合成的2-({4-[2-(1-庚基硫代脲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯(1.0g)的二氧六环(20mL)溶液加入苯酰基溴化物(0.44g)，并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩该反应混合物，加入三氟乙酸(20mL)，并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩该反应混合物，进行硅胶色谱法(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝12∶1)，并然后进行硅胶色谱法(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。向获得的残留物加入甲醇和1mol/L盐酸-醚，并在减压下干燥该混合物。向残留物加入甲醇(35ml)，氢氧化锂(1.0g)和水(5ml)，并在室温下搅拌混合物过夜。反应混合物加入稀盐酸，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层，并用硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。向残留物中加入4mol/L盐酸-二氧六环，并在减压下干燥该混合物以得到标题化合物(0.93g)，其为淡-褐色非晶体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：0.86(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.40(8H，m)，1.40-1.70(2H，m)，1.53(6H，s)，3.11(2H，t，J＝6.6Hz)，3.71(2H，t，J＝6.6Hz)，3.72-3.91(2H，m)，7.16(1H，s)，7.30(1H，t，J＝7.2Hz)，7.40(2H，t，J＝7.2Hz)，7.54(1H，s)，7.83(1H，d，J＝7.2Hz).
MS：504(M++1).
[实施例630]
2-[(4-{2-[庚基(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003751
采用实施例629-2中合成的2-({4-[2-(1-庚基硫代脲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和溴丙酮作为原材料并通过与实施例629-3相似的操作获得标题化合物(0.21g)，其为淡-黄色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.15-1.35(8H，m)，1.58(2H，t，J＝6.9Hz)，1.65(6H，s)，2.34(3H，s)，3.13(2H，t，J＝6.9Hz)，3.25(2H，t，J＝7.8Hz)，3.80(2H，t，J＝6.9Hz)，6.26(1H，s)，7.00(1H，s).
MS：442(M++1).
[实施例631]
2-[(4-{2-[(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003752
采用实施例629-2中合成的2-({4-[2-(1-庚基硫代脲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-溴代-2-丁酮作为原材料并通过与实施例629-3相似的操作获得标题化合物(0.31g)，其为淡-黄色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.22-1.30(8H，m)，1.58(2H，t，J＝6.3Hz)，1.60(6H，s)，2.59(2H，dq，J＝7.2，0.9Hz)，3.14(2H，t，J＝6.9Hz)，3.26(2H，t，J＝7.2Hz)，3.80(2H，t，J＝7.2Hz)，6.03(1H，s)，7.00(1H，s).
MS：456(M++1).
[实施例632]
2-[(4-{2-[(4-叔-丁基-1，3-噻唑-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸盐酸盐
Figure A20058003789003753
采用实施例629-2中合成的2-({4-[2-(1-庚基硫代脲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸叔-丁基酯和1-溴代-3，3-二甲基-2-丙酮作为原材料并通过与实施例629-3相似的操作获得标题化合物(0.51g)，其为淡-紫色油状物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：0.84(3H，t，J＝5.4Hz)，1.32(9H，s)，1.23-1.35(8H，m)，1.61-1.78(2H，m)，1.61(6H，s)，3.17(2H，t，J＝6.9Hz)，3.58(2H，t，J＝7.2Hz)，4.07(2H，t，J＝7.2Hz)，6.10(1H，s)，7.26(1H，s).
MS：456(M++1).
[实施例633]
2-甲基-2-[(4-{2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)(4-戊基苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789003761
(实施例633-1)
2-甲基-2-[(4-{2-[(4-戊基苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸树脂
采用实施例461-4合成的2-{[4-(羧甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂和4-戊基苯胺(0.098g)作为原材料实施与实施例520-1相似的操作。向获得的树脂中加入四氢呋喃(2.0mL)和1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物(2.0mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤反应混合物收集树脂，用四氢呋喃洗一次，用四氢呋喃/甲醇＝1∶1溶液洗两次，并用甲醇洗两次。然后，四氢呋喃-甲醇-哌啶(1∶1∶2)溶液(4.0mL)加入到树脂中，并在室温下搅拌混合物过夜。在完成反应之后，通过过滤收集树脂，用四氢呋喃洗四次和用甲醇洗两次，并真空干燥以得到标题的浅-黄色树脂(0.30g)。
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：393(M++1).
(实施例633-2)
2-甲基-2-[(4-{2-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)(4-戊基苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789003771
向实施例633-1中合成的2-甲基-2-[(4-{2-[(4-戊基苯基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸树脂(0.30g)在二氯甲烷(4.0mL)中的悬浮体中滴加9H-芴-9-基甲氧基羰基异硫代氰酸酯(2.5g)，并在室温下搅拌混合物过夜。在完成反应之后，通过过滤收集树脂，分别用二氯甲烷、四氢呋喃和甲醇洗三次，并真空干燥。向树脂中加入哌啶-二甲基甲酰胺(1∶2)溶液(3ml)，并该混合物静置3小时，偶尔搅拌。通过过滤收集树脂，依次用二甲基甲酰胺洗三次，用甲醇洗一次，用四氢呋喃洗三次，用甲醇洗一次并用二氧六环洗一次，并真空干燥。向获得的树脂中加入溴代丙酮(0.035ml)和二氧六环(4.0mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。在完成反应之后，通过过滤收集树脂，分别用二甲基甲酰胺、四氢呋喃和甲醇洗三次，并真空干燥。树脂中加入三氟乙酸(2.0mL)，该混合物放置1小时。滤除树脂，并通过吹入氮气浓缩残留物并通过制备HPLC精制以得到标题化合物(0.029g)，其为淡-褐色油状物。
MS：490(M++1).
通过与相似的操作实施例633获得下面化合物。
【表18】
Figure A20058003789003781
【表19】
Figure A20058003789003791
【表20】
Figure A20058003789003801
【表21】
Figure A20058003789003811
[实施例675]
2-甲基-2-[(4-{2-[(8-甲基壬基)(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789003812
采用实施例483-4合成的2-甲基-2-[(4-{2-[(8-甲基壬基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸树脂(0.3g)作为原材料并通过与实施例633-2相似的操作获得标题化合物(0.031g)，其为淡-黄色油状物。
MS：484(M++1).
通过与相似的操作实施例675获得下面的化合物。
【表22】
Figure A20058003789003821
[实施例680]
2-({4-[2-(联苯基-3-基氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003822
采用实施例461-4合成的2-{[4-(羧甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂和3-氨基联苯基作为原材料实施与实施例520-1和实施例488-2相似的操作。向获得的树脂加入三氟乙酸，该混合物放置过夜。滤除树脂并通过向其吹入氮气浓缩滤液，并通过制备HPLC精制以得到标题化合物(0.015g)，其为淡-褐色油状物。
MS：399(M++1).
通过与实施例680相似的操获得下面的化合物。
【表23】
Figure A20058003789003831
【表24】
Figure A20058003789003841
【表25】
Figure A20058003789003851
[实施例713]
2-({4-[2-(联苯基-4-基氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003861
(实施例713-1)
2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂
Figure A20058003789003862
在冰冷却下向实施例461-4合成的2-{[4-(羧甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂(10g)在四氢呋喃(50mL)中的悬浮体中加入1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物(25ml)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤反应混合物收集树脂，依次用四氢呋喃-甲醇(1∶1)溶液洗两次，用四氢呋喃洗三次，用甲醇洗两次，用哌啶洗一次，用四氢呋喃洗一次并用甲醇洗一次，并真空干燥。向该树脂再次加入1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物(25ml)，并在室温下搅拌混合物过夜。通过过滤反应混合物收集树脂，分别用四氢呋喃，四氢呋喃-甲醇(1∶1)溶液和四氢呋喃-哌啶(1∶1)溶液洗一次，然后用四氢呋喃和甲醇洗三次，并真空干燥以得到标题的浅黄色树脂(8.6g)。
用三氟乙酸分解一部分树脂并确定结构。
MS：262(M++1).
(实施例713-2)
2-({4-[2-(联苯基-4-基氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003863
向实施例713-1合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸树脂(0.3g)在四氢呋喃(3.0mL)中的悬浮体中加入三苯基膦(0.12g)和4-苯基酚(0.17g)，且该混合物放置15分钟。向其加入基氮二甲酸二异丙酯(40％甲苯溶液，0.26ml)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。通过过滤反应混合物收集树脂，并用四氢呋喃洗三次。重复该操作三次，且获得的树脂分别用二甲基甲酰胺，四氢呋喃和甲醇洗三次，并真空干燥。树脂中加入三氟乙酸，且该混合物在室温下放置4小时。滤除树脂并通过向其吹入氮气浓缩滤液，并通过HPLC精制以得到标题化合物(0.012g)，其为无色油状物。
MS：400(M++1).
通过与实施例713相似的操作获得下面的化合物。
【表26】
【表27】
[实施例733]
2-甲基-2-[(4-{2-[(4’-硝基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
(实施例733-1)
2-甲基-2-[(4-{2-[(4’-硝基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯
Figure A20058003789003891
向实施例4中合成的2-{[4-(2-羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸叔-丁基酯(2.7g)的四氢呋喃(15ml)溶液加入三苯基膦(2.5g)和4-(4-硝基苯基)酚(12.1g)，并在冰冷却下搅拌该混合物5分钟。溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(40％甲苯溶液，4.7ml)，并在室温下搅拌混合物过夜。溶液中还加入三苯基膦(1.2g)和偶氮二甲酸二异丙酯(40％甲苯溶液，2.4ml)，并在室温下搅拌该混合物3.5小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠水溶液和饱和的盐水洗该有机层，并用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂并通过硅胶色谱法精制获得残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)以得到标题化合物(3.3g)，其为淡-褐色固体。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.43(9H，s)，1.58(6H，s)，3.28(2H，t，J＝6.6Hz)，4.37(2H，t，J＝6.6Hz)，7.01(2H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.14(1H，s)，7.57(2H，dd，J＝6.8，2.0Hz)，7.69(2H，dd，J＝7.0，1.9Hz)，8.27(2H，dd，J＝7.0，1.9Hz).
MS：501(M++1).
(实施例733-2)
2-甲基-2-[(4-{2-[(4’-硝基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789003892
向实施例733-1合成的2-甲基-2-[(4-{2-[(4’-硝基联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸叔-丁基酯(3.3g)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(30mL)，并在室温下搅拌混合物过夜。浓缩反应混合物，注入水，并用乙酸乙酯萃取。用水和饱和的盐水洗该有机层，并用无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩溶剂。向其加入二异丙醚，并通过过滤收集得到的晶体以得到标题化合物(2.4g)，其为黄色晶体.
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，3.30(2H，t，J＝6.0Hz)，4.36(2H，t，J＝6.0Hz)，7.01(2H，ddd，J＝9.9，3.0，2.0Hz)，7.13(1H，s)，7.58(2H，ddd，J＝9.9，3.0，2.0Hz)，7.68(2H，ddd，J＝9.3，2.7，2.1Hz)，8.27(2H，ddd，J＝9.3，2.7，2.1Hz).
MS：445(M++1).
[实施例734]
2-{[4-(2-{[6-(3，4-二氯苯基)哒嗪-3-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003901
采用实施例123-1获得的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸作为原材料并通过与实施例123-2和实施例123-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.64(6H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，4.90(2H，t，J＝6.0Hz)，7.08(1H，s)，7.15(1H，d，J＝9.3Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，d，J＝9.3Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，8.13(1H，d，J＝2.1Hz).
MS：470(M++1).
[实施例735]
2-{[4-(2-{[6-(3-氯-4-氟代苯基)哒嗪-3-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003902
采用实施例123-1获得的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-氯-4-氟代苯基硼酸作为原材料并通过与实施例123-2和实施例123-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，4.89(2H，t，J＝6.0Hz)，7.08(1H，s)，7.15(1H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.29(1H，m)，7.75(1H，d，J＝9.0Hz)，7.85-7.89(1H，m)，8.08-8.11(1H，m).
MS：454(M++1).
[实施例736]
2-{[4-(2-{[6-(2，4-二氯苯基)哒嗪-3-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003911
采用实施例123-1获得的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2，4-二氯苯基硼酸作为原材料并通过与实施例123-2和实施例123-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，4.90(2H，t，J＝6.0Hz)，7.08-7.19(2H，m)，7.37-7.41(1H，m)，7.51(1H，brs)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，d，J＝9.3Hz).
MS：470(M++1).
[实施例737]
2-{[4-(2-{[6-(4-氯-2-氟代苯基)哒嗪-3-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003912
采用实施例123-1获得的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-氯-2-氟代苯基硼酸作为原材料并通过与实施例123-2和实施例123-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.36(2H，t，J＝6.0Hz)，4.90(2H，t，J＝6.0Hz)，7.08-7.13(2H，m)，7.20-7.33(2H，m)，7.83-7.87(1H，m)，8.06(1H，t，J＝8.4Hz).
MS：454(M++1).
[实施例738]
2-({4-[2-({6-[2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪-3-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003921
采用实施例123-1获得的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基硼酸作为原材料并通过与实施例123-2和实施例123-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.37(2H，t，J＝6.0Hz)，4.92(2H，t，J＝6.0Hz)，7.09(1H，s)，7.16(1H，d，J＝9.3Hz)，7.45-7.48(1H，m)，7.56-7.59(1H，m)，7.89-7.93(1H，m)，8.24(1H，t，J＝8.1Hz).
MS：488(M++1).
[实施例739]
2-{[4-(2-{[6-(3，5-二氯苯基)哒嗪-3-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789003922
采用实施例123-1获得的2-[(4-{2-[(6-氯哒嗪-3-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3，5-二氯苯基硼酸作为原材料并通过与实施例123-2和实施例123-3相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.65(6H，s)，3.37(2H，t，J＝6.0Hz)，4.90(2H，t，J＝6.0Hz)，7.09(1H，s)，7.16(1H，d，J＝9.0Hz)，7.44-7.45(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90(2H，brs).
MS：470(M++1).
[实施例740]
[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]乙酸
Figure A20058003789003923
通过与实施例2相似的操作且采用实施例1合成的(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯和溴代乙酸叔-丁基酯以得到{2-[(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯，随后通过与实施例3，4和34相似的连续操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：3.12(2H，t，J＝6.3Hz)，4.08(2H，s)，4.31(2H，t，J＝6.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(2H，t，J＝8.7Hz)，7.36(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，7.61-7.66(2H，m).
MS：390(M++1).
[实施例741]
{[4-(2-{[5-(4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}乙酸
Figure A20058003789003931
通过与实施例2相似的操作且采用实施例1合成的(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯和溴代乙酸叔-丁基酯以得到{2-[(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯，随后通过与实施例3，4和100相似的连续操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：3.13(2H，t，J＝6.1Hz)，4.07(2H，s)，4.58(2H，t，J＝6.1Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，t，J＝8.8Hz)，7.34(1H，s)，7.70(2H，t，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝11.3Hz)，8.47(1H，s).
MS：391(M++1).
[实施例742]
[(4-{2-[(4’-氯联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]乙酸
Figure A20058003789003932
通过与实施例2相似的操作且采用实施例1合成的(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯和溴代乙酸叔-丁基酯以得到{2-[(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯，随后通过与实施例3，4和38相似的连续操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：3.12(2H，t，J＝6.6Hz)，4.07(2H，s)，4.31(2H，t，J＝6.6Hz)，7.04(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz)，7.58-7.66(4H，m).
MS：406(M++1).
[实施例743]
({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)乙酸
Figure A20058003789003941
通过与实施例2相似的操作且采用实施例1合成的(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯和溴代乙酸叔-丁基酯得到{2-[(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯，随后通过与实施例3，4，5，6，7和162相似的连续操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，3.61(2H，dd，J＝6.9Hz，13.8Hz)，4.07(2H，s)，7.28(1H，s)，7.41-7.49(3H，m)，7.75(2H，t，d＝8.7Hz)，8.65(2H，s)，13.03(1H，brs).
MS：457(M++1).
[实施例744]
({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)乙酸
Figure A20058003789003942
通过与实施例2相似的操作且采用实施例1合成的(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯和溴代乙酸叔-丁基酯得到{2-[(2-叔-丁氧基-2-氧乙基)硫代]-1，3-噻唑-4-基}乙酸乙酯，随后通过与实施例3，4，5，6，7和165相似的连续操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：2.92(2H，t，J＝7.4Hz)，3.61(2H，dd，J＝6.7Hz，13.3Hz)，4.05(2H，s)，7.26(1H，s)，7.54(1H，t，J＝5.7Hz)，7.75(2H，d，J＝8.3Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，8.70(2H，s).
MS：441(M++1).
[实施例745]
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789003951
通过与实施例2相似的操作且采用实施例1合成的(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯和2-溴代丙酸叔-丁基酯得到2-{[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸叔-丁基酯，随后通过与实施例3，4和34相似的连续操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.59(3H，d，J＝7.4Hz)，3.26(2H，d，J＝6.1Hz)，4.08(1H，q，J＝7.4Hz)，4.32(2H，d，J＝6.1Hz)，6.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.07-7.12(3H，m)，7.44-7.50(4H，m).
MS：404(M++1).
[实施例746]
2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-丁酸
Figure A20058003789003952
通过与实施例2相似的操作且采用实施例1合成的(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯和2-溴代丁酸叔-丁基酯得到2-{[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丁酸叔-丁基酯，随后通过与实施例3，4和34相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.09(3H，t，J＝7.5Hz)，1.75-1.86(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，3.26(2H，t，J＝6.0Hz)，3.84(1H，t，J＝7.5Hz)，4.32(2H，t，J＝6.0Hz)，6.97(2H，d，J＝6.6Hz)，7.07-7.13(3H，m)，7.43-7.51(4H，m).
MS：418(M++1).
(参考实施例51)
(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸
Figure A20058003789003953
实施例1合成的(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸乙酯(22.6g)溶解在甲醇(200mL)中，加入氢氧化钠水溶液(1mol/L，222mL)并在室温下搅拌混合物过夜。用1mol/L盐酸弱酸化反应混合物，蒸发甲醇，并用乙酸乙酯萃取残留物。用饱和的氯化钠水溶液洗该有机层，蒸发溶剂并通过悬浮在二乙醚中洗获得的晶体以得到标题化合物(11.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：3.55(2H，s)，6.72(1H，s)，13.08(1H，brs).
[实施例747]
(2-{[1-(甲氧基羰基)环己基]硫代}-1，3-噻唑-4-基)乙酸
Figure A20058003789003961
参考实施例51合成的(2-巯基-1，3-噻唑-4-基)乙酸(3.50g)和2-溴代环己烷羧酸甲基酯(4.42g)溶解在甲醇(180mL)中，加入甲醇钠(2.38g)并在回流下加热该混合物22小时。蒸发溶剂，且加入二乙醚(50mL)和水(50mL)到残留物中。在搅拌之后，通过分离获得水层和用1mol/L盐酸调节到约PH为4。用乙酸乙酯萃取该混合物(100mL)，并用饱和氯化钠水溶液洗该有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂并通过硅胶柱色层分离法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2到0∶1)并通过悬浮在己烷-乙酸乙酯中洗获得的固体以得到标题化合物(663mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.41-1.50(4H，m)，1.78-1.86(4H，m)，2.15-2.22(2H，m)，3.73(3H，s)，3.88(2H，s)，7.26(1H，s).
[实施例748]
1-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-环己烷羧酸
Figure A20058003789003962
采用实施例747合成的(2-{[1-(甲氧基羰基)环己基]硫代}-1，3-噻唑-4-基)乙酸并通过与实施例4，34-1相似的连续操作获得标题化合物的甲基酯形式(892mg)。将其溶解在甲醇(30mL)和四氢呋喃(5mL)中，向其加入氢氧化钠水溶液(1mol/L，2mL)，并在回流下加热该混合物8小时30分。冷却反应混合物，并蒸发溶剂。水(10mL)和二乙醚加入到残留物中并搅拌该混合物然后分离。用1mol/L盐酸调节含水层到约pH 2。通过过滤收集沉淀的固体并从己烷和乙酸乙酯中重结晶以得到标题化合物(591mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.36-1.66(6H，m)，1.82-1.88(2H，m)，2.08-2.18(2H，m)，3.28(2H，t，J＝6.0Hz)，4.33(2H，t，J＝6.0Hz)，6.94(2H，d，J＝6.6Hz)，7.07-7.13(3H，m)，7.43-7.51(4H，m).
MS：458(M++1).
[实施例749]
2-甲基-2-{[4-(2-{(5-甲基吡啶-2-基)[4-(三氟代甲基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789003971
采用2-氨基-5-甲基吡啶并通过与实施例242-1和实施例242-2相似的操作获得2-[(4-{2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯。采用所述的化合物和1-(溴代甲基)-4-(三氟代甲基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，2.12(3H，s)，2.99(2H，t，J＝7.2Hz)，3.80(2H，t，J＝7.2Hz)，4.67(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8.7Hz)，7.27(4H，s)，7.32(1H，dd，J＝2.4Hz，8.7Hz)，7.44(1H，s)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，12.89(1H，brs).
MS：496(M++1).
[实施例750]
2-甲基-2-{[4-(2-{(5-甲基吡啶-2-基)[4-(三氟代甲氧基)苄基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789003972
采用2-氨基-5-甲基吡啶并通过与实施例242-1和实施例242-2相似的操作获得2-[(4-{2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯。采用所述的化合物和1-(溴代甲基)-4-(三氟代甲氧基)苯作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.50(6H，s)，2.13(3H，s)，3.01(2H，t，J＝7.1Hz)，3.84(2H，t，J＝7.1Hz)，4.74(2H，s)，6.59(1H，brs)，7.35-7.39(3H，m)，7.47(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.1Hz)，7.91(1H，d，J＝1.8Hz)，12.91(1H，brs).
MS：512(M++1).
[实施例751]
2-甲基-2-{[4-(2-{(5-甲基吡啶-2-基)[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789003981
采用2-氨基-5-甲基吡啶并通过与实施例242-1和实施例242-2相似的操作获得2-[(4-{2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯。采用所述的化合物和肉桂酰溴化物作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.49(6H，s)，2.12(3H，S)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，3.80(2H，t，J＝7.1Hz)，4.17(2H，d，J＝5.4Hz)，6.20-6.28(1H，m)，6.47(1H，d，J＝16Hz)，6.58(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18-7.39(7H，m)，7.93(1H，d，J＝1.9Hz).
MS：454(M++1)
[实施例752]
2-甲基-2-{[4-(2-{(5-甲基吡啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
Figure A20058003789003991
采用2-氨基-5-甲基吡啶并通过与实施例242-1和实施例242-2相似的操作获得2-[(4-{2-[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯。采用所述的化合物和参考实施例18中合成的4-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.46(6H，s)，2.27(3H，s)，2.98(2H，t，J＝7.2Hz)，3.80(2H，t，J＝7.2Hz)，4.53(2H，s)，6.63(1H，d，J＝9.0Hz)，7.24-7.34(3H，m)，7.46(2H，t，J＝7.8Hz)，7.61(1H，s)，7.77(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，s)，8.36(1H，s).
MS：494(M++1).
[实施例753]
2-甲基-2-[(4-{2-[[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基](吡啶-2-基)氨基]乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
Figure A20058003789003992
采用2-氨基吡啶并通过与实施例242-1和实施例242-2相似的操作获得2-[(4-{2-[(吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯。采用所述的化合物和肉桂酰溴化物作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.49(6H，s)，3.01(2H，t，J＝7.1Hz)，3.83(2H，t，J＝7.1Hz)，4.20(2H，d，J＝5.4Hz)，6.20-6.28(1H，m)，6.46(1H，s)，6.51-6.58(1H，m)，6.65(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18-7.23(1H，m)，7.30(2H，t，J＝7.8Hz)，7.37-7.40(3H，m)，7.44-7.51(1H，m)，8.08-8.11(1H，m).
MS：440(M++1).
(参考实施例52)
5-乙基吡啶-2-胺
Figure A20058003789004001
5-溴代吡啶-2-胺(2.51g)溶解在甲苯(150mL)中，加入三丁基乙烯基锡(10.0g)，氯化锂(1.23g)和2，6-二-叔-丁基-4-甲基酚(160mg)并在回流下加热该混合物2小时30分钟。通过过滤去除得到的固体，并蒸发溶剂。残留物溶解在乙酸乙酯中并再次通过过滤去除不溶材料。用0.2mol/L盐酸(100mL，50mL)萃取滤液，并将获得的盐酸溶液用1mol/L氢氧化钠碱化(pH 12)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，并用饱和氯化钠水溶液洗有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂以得到5-乙烯基吡啶-2-胺(1.00g)。其溶解在乙酸乙酯(80mL)中。在氮气气氛下，加入10％钯-碳(330mg)，并在氢气气氛下搅拌该混合物8小时。用氢气置换反应容器并加入10％钯-碳(300mg)。在氢气气氛下搅拌该混合物4小时。用氮(气)填充反应容器并滤除催化剂。蒸发溶剂，并将残留物溶解在0.4mol/L盐酸(20mL)中。将获得的盐酸溶液用乙酸乙酯洗，用1mol/L氢氧化钠水溶液碱化(pH 12)，并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗该有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂以得到标题化合物(773mg)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.10(3H，t，J＝7.6Hz)，2.40(2H，q，J＝7.6Hz)，5.62(2H，brs)，6.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.3Hz，8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝2.3Hz).
[实施例754]
2-{[4-(2-{(5-乙基吡啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789004002
采用参考实施例52合成的5-乙基吡啶-2-胺并通过与实施例242-1和实施例242-2相似的操作获得2-[(4-{2-[(5-乙基吡啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯。采用所述的化合物和参考实施例18中合成的4-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：1.13(3H，t，J＝7.5Hz)，1.49(6H，s)，2.45(2H，q，J＝7.5Hz)，2.99(2H，t，J＝7.1Hz)，3.81(2H，t，J＝7.1Hz)，4.53(2H，s)，6.65(1H，d，J＝8.7Hz)，7.27(1H，t，J＝7.4Hz)，7.36(1H，dd，J＝2.4Hz，8.7Hz)，7.41-7.49(3H，m)，7.63(1H，m)，7.78(2H，d，J＝8.9Hz)，7.98(1H，d，J＝2.1Hz)，8.37(1H，s).
MS：508(M++1).
[实施例755]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)({1-[4-(三氟代甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789004011
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和由[4-(三氟代甲基)苯基]肼，通过与参考实施例15-18相似的操作合成的4-(氯甲基)-1-(4-三氟代甲基)苯基-1H-吡唑作为原材料，并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(6H，s)，2.50(2H，q，J＝7.5Hz)，3.10(2H，t，J＝6.6Hz)，3.92(2H，t，J＝6.6Hz)，4.70(2H，s)，6.97(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.7Hz)，7.70(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，8.07(1H，s)，8.23(2H，s).
MS：577(M++1).
[实施例756]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)({1-[3-(三氟代甲基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789004021
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和由[3-(三氟代甲基)苯基]肼，通过与参考实施例15-18相似的操作合成的4-(氯甲基)-1-(3-三氟代甲基)苯基-1H-吡唑作为原材料，并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(6H，s)，2.50(2H，q，J＝7.5Hz)，3.10(2H，t，J＝6.6Hz)，3.93(2H，t，J＝6.9Hz)，4.70(2H，s)，6.96(1H，s)，7.48-7.59(3H，m)，7.70(1H，m)7.88(2H，d，J＝8.1Hz)，7.98(1H，s)，8.01(1H，s)，8.23(2H，s).
MS：577(M++1).
[实施例757]
2-[(4-{2-[{[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和由(3-氯苯基)肼，通过与参考实施例15-18相似的操作合成的4-(氯甲基)-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑作为原材料，并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.64(6H，s)，2.50(2H，q，J＝7.5Hz)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，3.93(2H，t，J＝6.9Hz)，4.69(2H，s)，6.96(1H，s)，7.22(1H，d，J＝9.3Hz)，7.35(1H，t，J＝8.1Hz)，7.57(1H，d，J＝8.7Hz)，7.67(1H，s)，7.72(1H，s)，7.94(1H，s)，8.23(2H，s).
MS：543(M++1).
[实施例758]
2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)({1-[4-(三氟代甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-基}甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
Figure A20058003789004031
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和由[4-(三氟代甲氧基)苯基]肼，通过与参考实施例15-18相似的操作合成的4-(氯甲基)-1-(4-三氟代甲氧基)苯基-1H-吡唑作为原材料，并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(6H，s)，2.50(2H，q，J＝7.5Hz)，3.09(2H，t，J＝7.1Hz)，3.92(2H，t，J＝7.1Hz)，4.69(2H，s)，6.96(1H，s)，7.28(2H，d，J＝9.0Hz)，7.67(1H，s)，7.73(2H，d，J＝9.0Hz)，7.97(1H，s)，8.22(2H，s).
MS：593(M++1).
[实施例759]
2-({4-[2-((5-乙基嘧啶-2-基){[1-(3-氟代苯基)-1H-吡唑-4-基]甲基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和由(3-氟代苯基)肼，通过与参考实施例15-18相似的操作合成的4-(氯甲基)-1-(3-氟代苯基)-1H-吡唑作为原材料，并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.63(6H，s)，2.50(2H，q，J＝7.5Hz)，3.09(2H，t，J＝7.8Hz)，3.93(2H，t，J＝7.8Hz)，4.69(2H，s)，6.91-6.97(2H，m)，7.26-7.47(3H，m)，7.67(1H，s)，7.95(1H，s)，8.23(2H，s).
MS：527(M++1).
[实施例760]
2-{[4-(2-{(5-氰基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789004041
将采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例18中合成的4-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑作为原材料并通过与实施例442-1相似的操作获得的化合物(500mg)溶解在DMF(2.5mL)中，加入氰化锌(100mg)和四(三苯基膦)钯(282mg)并在100℃下加热该混合物6小时。冷却该混合物，向其加入水，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗该有机层并用无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；己烷∶乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)以得到化合物(300mg)。对该获得的化合物进行与实施例442-3相似的操作以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.63(6H，s)，3.08(2H，t，J＝7.5Hz)，3.98(2H，t，J＝7.5Hz)，4.77(2H，s)，6.97(1H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.67-7.70(3H，m)，8.02(1H，s)，8.57(2H，bd，J＝15.3Hz).
MS：506(M++1).
[实施例761]
2-{[4-(2-{[5-(二甲基氨基)嘧啶-2-基][(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789004051
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和参考实施例18中合成的4-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑作为原材料实施与实施例442-1相似的操作。采用获得的化合物和二甲基胺盐酸化物作为原材料实施与实施例442-2相似的操作(溶剂变为叔-丁醇)。对该获得化合物进行与实施例442-3相似的操作以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.62(6H，s)，2.84(6H，s)，3.09(2H，t，J＝7.2Hz)，3.90(2H，t，J＝7.2Hz)，4.67(2H，s)，6.94(1H，s)，7.22-7.28(1H，m)，7.40-7.45(2H，m)，7.65-7.68(3H，m)，7.93(1H，s)，8.09(2H，s).
MS：524(M++1).
[实施例762]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(3-甲基-5-苯基-异噁唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
Figure A20058003789004052
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(氯甲基)-3-甲基-5-苯基-异噁唑作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.59(6H，s)，2.21(3H，s)，2.50(2H，q，J＝7.5Hz)，2.85(2H，t，J＝7.4Hz)，3.66(2H，t，J＝7.4Hz)，4.92(2H，s)，6.64(1H，s)，7.44-7.46(3H，m)，7.63-7.67(2H，m)，8.21(2H，s).
MS：524(M++1).
[实施例763]
2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(5-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
采用实施例265-1合成的2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和4-(氯甲基)-5-苯基-1，3-噁唑作为原材料并通过与实施例326相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：1.19(3H，t，J＝7.5Hz)，1.65(6H，s)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，3.07(2H，t，J＝6.9Hz)，3.93(2H，t，J＝6.9Hz)，4.94(2H，s)，6.86(1H，s)，7.32-7.38(3H，m)，7.65-7.68(2H，m)，7.95(1H，s)，8.13(2H，s).
MS：510(M++1).
[实施例764]
2-甲基-2-[(4-{2-[(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)(戊基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和戊基碘化物作为原材料并通过与实施例442相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.89(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.32(4H，m)，1.55(2H，brs)，1.65(6H，s)，2.98-3.00(4H，m)，3.09(2H，t，J＝7.2Hz)，3.45(2H，t，J＝7.2Hz)，3.84-3.88(6H，m)，6.95(1H，s)，8.09(2H，s).
MS：480(M++1).
[实施例765]
2-[(4-{2-[己基(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和己基碘化物作为原材料并通过与实施例442相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.85-0.88(3H，m)，1.28(6H，brs)，1.54(2H，brs)，1.65(6H，s)，2.98-3.01(4H，m)，3.09(2H，t，J＝7.2Hz)，3.45(2H，t，J＝7.2Hz)，3.84-3.87(6H，m)，6.96(1H，s)，8.09(2H，s).
MS：494(M++1).
[实施例766]
2-甲基-2-[(4-{2-[(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)(辛基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和碘化辛烷作为原材料并通过与实施例442相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.27(10H，m)，1.53-1.58(2H，m)，1.65(6H，s)，2.97-3.00(4H，m)，3.09(2H，t，J＝7.5Hz)，3.45(2H，t，J＝7.5Hz)，3.83-3.88(6H，m)，6.94(1H，s)，8.09(2H，s).
MS：522(M++1).
[实施例767]
2-甲基-2-[(4-{2-[(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)(壬基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
Figure A20058003789004081
采用实施例162-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和碘化壬烷作为原材料并通过与实施例442相似的操作获得标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.87(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26(12H，brs)，1.54(2H，brs)，1.65(6H，s)，2.98-3.01(4H，m)，3.09(2H，t，J＝7.2Hz)，3.45(2H，t，J＝7.2Hz)，3.84-3.88(6H，m)，6.95(1H，s)，8.09(2H，s).
MS：536(M++1).
[实施例768]
2-[(4-{2-[[5-(二甲基氨基)嘧啶-2-基](庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
采用实施例442-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和二甲胺盐酸化物作为原材料并通过与实施例442-2相似的操作(溶剂变为叔-丁醇)获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.29(8H，m)，1.57(2H，brs)，1.62(6H，s)，2.92(6H，s)，3.10(2H，t，J＝6.9Hz)，3.51(2H，t，J＝7.5Hz)，3.92(2H，t，J＝6.9Hz)，7.05(1H，s)，8.21(2H，s).
MS：466(M++1).
[实施例769]
2-[(4-{2-[庚基(5-哌啶-1-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789004091
采用实施例442-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和哌啶作为原材料并通过与实施例442-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.27-1.29(8H，m)，1.56-1.59(4H，m)，1.63(6H，s)，1.85-1.88(4H，m)，3.10(2H，t，J＝7.2Hz)，3.19(4H，t，J＝5.4Hz)，3.50(2H，t，J＝7.7Hz)，3.91(2H，t，J＝7.2Hz)，7.03(1H，s)，8.36(2H，s).
MS：506(M++1).
[实施例770]
2-{[4-(2-{庚基[5-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789004092
采用实施例442-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和3-甲氧基吡咯烷作为原材料并通过与实施例442-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.88(3H，t，J＝6.6Hz)，1.26-1.29(8H，m)，1.56(2H，brs)，1.62(6H，s)，2.05-2.17(2H，m)，3.09(2H，t，J＝6.9Hz)，3.28-3.53(9H，m)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，4.10-4.11(1H，m)，7.06(1H，s)，8.02(2H，s).
MS：522(M++1).
[实施例771]
2-[(4-{2-[[5-(环戊基氨基)嘧啶-2-基](庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸三氟代乙酸盐
Figure A20058003789004101
采用实施例442-1合成的2-[(4-{2-[(5-溴代嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸叔-丁基酯和环戊基胺作为原材料并通过与实施例442-2相似的操作获得的化合物用二氯甲烷和三氟乙酸处理。在减压下浓缩该反应溶液，并通过硅胶色谱法精制残留物(洗提溶剂；氯仿∶甲醇＝10∶1)以得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：0.85-0.87(3H，m)，1.28(8H，brs)，1.55-1.78(14H，m)，1.98-2.04(2H，m)，3.08(2H，t，J＝7.2Hz)，3.48(2H，t，J＝7.5Hz)，3.65-3.67(1H，m)，3.88(2H，t，J＝7.2Hz)，7.01(1H，s)，8.11(2H，s).
MS：506(M++1).
[药理学试验性实施例1]
人类过氧物酶体增殖子-活化的受体(PPAR)α的转移激活测试
采用Lipofectamine 2000(由Invitrogen制造)，利用pBIND基因载体(由Promega制造)，一种表达干醇母转录因子(GAL4)的DNA结合部分和人类PPARα配体结合部位蛋白(GAL4-hPPARαLBD，基于糖尿病47：1841-1847，1998制造)的融合物，和一种内标海肾荧光素酶，以及表达记录荧火虫荧光素酶的GAL4应答的TK基因载体(由Promega制造)，将在含有10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco’sModified Eagle Medium(DMEM)中培养的CV-1细胞(CCL-70，Dainippon PharmaCo.，Ltd.制造)转染。24小时后，培养基变为含有测试化合物的无血清培养基，24小时后测试萤光素酶活性。
表1示出结果。结果揭示本发明的化合物对于人类PPARα具有强的转录活化效应。
从上述来看，已经阐明了本发明的化合物具有人类PPARα激动剂效应。
【表28】
  实施例   转移活化效应(EC50，nmol/l)
  34   10.4
  100   11.2
  162   21
  226   16.5
  224   29.7
  265   7.0
  442   5.5
  326   38.8
  346   13.6
[药理学试验性实施例2]体内脂质降低功效
1)正常鼠内的血液甘油三酯(TG)-降低功效
7-9星期大的雄性SD鼠(由SEAC Yoshitomi，Ltd.制造)用于测试。测试化合物和控制化合物(GW-9578：J.Med.Chem.1999，42，3785-3788)溶解或悬浮在1％乙醇中，加入0.05％吐温80(最终浓度)，和0.5％羟基丙基甲基纤维素(HPMC)以调节到给定的浓度。每天一次口服给药该制备的溶液，给药4天。在给药4天之后，在非-禁食状态下从颈静脉收集血样并通过酶方法测量血TG。计算降低率，其通过从载体给药基平均血TG中减去药物给药基平均血TG获得的值与载体给药基的平均血TG的比值确定。
结果如表2所示。结果揭示本发明的化合物具有优越的降低甘油三酯功效。
2)高胆固醇饮食-处理的鼠的血清脂质影响
加入1％胆固醇，2％橄榄油和0.2％胆酸的标准饮食CE-2(由Japan Clea，Inc.制造)饲养8周大的雄性SD鼠(由SEAC Yoshitomi，Ltd.制造)，在测试化合物给药的前一周到给药的最后一天。测试化合物和控制化合物(GW-9578)溶解或悬浮在1％乙醇，0.05％吐温80(最终浓度)中，并加入0.5％羟基丙基甲基纤维素(HPMC)以调节到给定的浓度。一天一次口服给药制备的溶液5天。给药5天之后，在非-禁食状态下从颈静脉收集血样并通过酶方法测量血TG。计算降低率，其通过从载体给药基平均血甘油三酯(TG)(或平均血总胆固醇(TC))中减去药物给药基平均血TG(或平均血TC)获得的值与载体给药基的平均血TG(或平均血TC)的比值确定。
结果如表3所示。结果揭示本发明的化合物具有优越的降脂(TG，TC)功效。
从上述结果来看，已经阐明本发明的化合物具有优越的降酯功效。
【表29】
实施例   甘油三酯减低率(％，0.3mg/kg，p.o.)
  GW-9578   50-60
  34   62
  100   61
  162   65
  226   64
  224   63
  265   69
  442   65
  326   59
  346   63
【表30】
实施例   降低率(％，0.3mg/kg，p.o.)
  TG   TC
  GW-9578   30-50   30-50
  34   45   43
  100   38   35
  162   48   31
  226   56   38
  224   57   31
  265   63   31
  442   39   38
  326   43   31
  346   47   31
工业实用性
根据本发明，可提供一种作为对预防和/或治疗高脂血症的试剂有效的化合物，和其中间体。
本申请已经要求在日本申请的，基于专利申请No.2004-321347的优先权。

Claims (22)

1.一种由下式(I)表示的含有噻唑环的羧酸衍生物：
Figure A2005800378900002C1
[其中R1和R2相同或不同且每个为氢原子或烷基，或R1和R2彼此键合以形成环烷基；
R3为氢原子或烷基；
R4为氢原子，烷基或芳基；
n为1-5的整数；
Y为氧原子，硫原子，-NR5-，-CONR5-，-NR5CO-或-NHCONR5-(其中R5为氢原子，烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基，杂芳基或杂芳烷基)；和
Z为环烷基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基，杂芳基或杂芳烷基，
其中，在上述基团中，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基，杂芳基和杂芳烷基，每个任选地具有取代基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
2.含有权利要求1所述的噻唑环的羧酸衍生物，其由以下结构式(I’)表示：
Figure A2005800378900002C2
[其中R1，R2，R3，R4，n，Y和Z如上述定义]，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
3.含有权利要求1或2所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，n为1-3的整数，Y为氧原子，硫原子，-NR6-，-CONR6-，-NR6CO-或-NHCONR6-(其中R6为氢原子，烷基，环烷基烷基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基或杂芳烷基，其中，在上述基团中，烷基，芳烷基，芳基烯基，芳氧基烷基和杂芳烷基每个任选地具有取代基)，且Z为任选取代的环烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
4.含有权利要求1-3任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为氧原子，硫原子或-NR7-[其中R7为氢原子，烷基或-CH2-W(其中W为芳基或杂芳基)，其中，在上述基团中，烷基，芳基和杂芳基每个任选地具有取代基]，且Z为由选自以下结构式(II)表示的取代基：
Figure A2005800378900003C1
[其中R8，R9和R10相同或不同且每个为氢原子，烷基，芳基，杂芳基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，氰基，硝基，-NR13R14，-NR15COR16，-CONR17R18(其中R13，R14，R15，R16，R17和R18相同或不同的且每个独立地为氢原子，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基，或R13和R14，以及R15和R16彼此键合以形成任选具有碳原子和杂原子的杂环)，-OR19，-COR20或-C≡CR21(其中R19，R20和R21每个独立地为氢原子，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基)；
R11为氢原子，烷基，环烷基，芳基，杂芳基，卤原子，卤代烷基，氰基或硝基；
R12为氢原子，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基；
E1为氧原子，硫原子或-NR22-(其中R22为氢原子，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基或杂芳烷基)，
其中，在上述基团中，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基和杂环，每个任选地具有取代基]，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
5.含有权利要求1-4任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为氧原子，硫原子或-NR23-{其中R23为氢原子，任选取代的烷基，或选自以下结构式(III)的取代基：
Figure A2005800378900004C1
[其中R24和R25相同或不同且每个为氢原子，烷基，环烷基，芳基，芳基羰基，杂芳基，卤原子，卤代烷基，卤代烷氧基，-NR26R27，-NR28COR29，-CONR30R31(其中R26，R27，R28，R29，R30和R31相同或不同且每个独立地为氢原子，烷基，芳基或杂芳基，或R26和R27，以及R30和R31彼此键合以形成任选地具有碳原子和杂原子的杂环)或-OR32(其中R32为氢原子，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基或杂芳烷基)，其中，在上述基团中，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基和杂环，每个任选地具有取代基]}，且Z为选自以下结构式(IV)的取代基：
Figure A2005800378900005C1
[其中R8，R9和R10如上述定义]，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
6.含有权利要求1-5任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其由选自以下的取代基表示
(34)2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(38)2-[(4-{2-[(4’-氯代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(68)2-[(4-{2-[(3’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(76)2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)硫代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(79)2-[(4-{2-[(3，4’-二氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(100)2-{[4-(2-{[5-(4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代-2-甲基丙酸
(102)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(103)2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(104)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(106)2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(107)2-{[4-(2-{[5-(3-氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(108)2-{[4-(2-{[5-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(109)2-{[4-(2-{[5-(3-氯-4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(152)2-甲基-2-{[4-({[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]甲氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
(162)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(220)2-{[4-(2-{[6-(4-氯-2-氟代苯基)哒嗪-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(224)2-({4-[2-({6-[2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
(226)2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(227)2-[(4-{2-[[5-(4-氯苯基)吡嗪-2-基](甲基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(229)2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(231)2-甲基-2-({4-[2-(甲基{5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(232)2-({4-[2-({5-[2-氟-4-(三氟代甲基)苯基]吡嗪-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
(243)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(260)2-{[4-(2-{[6-(4-氯苯基)吡啶-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(261)2-甲基-2-({4-[2-({6-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(265)2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(267)2-[(4-{2-[庚基(5-丙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(319)2-[(4-{2-[3-(2，4-二氟代苯基)-1-庚基脲基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(320)2-({4-[2-(3-环己基-1-庚基脲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸
(326)2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(329)2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(己基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(346)2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(2E)-3-苯基丙-2-烯-1-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(379)2-[(4-{2-[(3-丁氧基丙基)(5-乙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(430)2-甲基-2-[(4-{2-[[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基](5-丙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸
(442)2-[(4-{2-[庚基(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(449)2-[(4-{2-[(3-乙基-1H-吡唑-5-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(450)2-[(4-{2-[庚基(3-丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
7.含有权利要求1所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为氧原子且Z为芳基或杂芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
8.含有权利要求1或7所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为氧原子且Z为芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
9.含有权利要求1，7和8的任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其由选自以下的取代基表示
(34)2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(38)2-[(4-{2-[(4’-氯代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(68)2-[(4-{2-[(3’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(76)2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)硫代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(79)2-[(4-{2-[(3，4’-二氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(100)2-{[4-(2-{[5-(4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代-2-甲基丙酸
(102)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(103)2-甲基-2-({4-[2-({5-[3-(三氟代甲基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(104)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]吡啶-2-基}氧代)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(106)2-{[4-(2-{[5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(107)2-{[4-(2-{[5-(3-氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(108)2-{[4-(2-{[5-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(109)2-{[4-(2-{[5-(3-氯-4-氟代苯基)吡啶-2-基]氧代}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(152)2-甲基-2-{[4-({[4’-(三氟代甲基)联苯基-4-基]甲氧基}甲基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}丙酸
(162)2-甲基-2-({4-[2-({5-[4-(三氟代甲氧基)苯基]嘧啶-2-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)丙酸
(220)2-{[4-(2-{[6-(4-氯-2-氟代苯基)哒嗪-3-基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(224)2-({4-[2-({6-[2-氟代-4-(三氟代甲基)苯基]哒嗪-3-基}氨基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}硫代)-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
10.含有权利要求1所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为-NR5a-(其中R5a为具有4-10个碳原子的烷基)，且Z为杂芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
11.含有权利要求1或10所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为-NR5b-(其中R5b为具有6-9个碳原子的烷基)，且Z为杂芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
12.含有权利要求1，10和11任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其由选自以下的取代基表示
(265)2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(267)2-[(4-{2-[庚基(5-丙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(329)2-[(4-{2-[(5-乙基嘧啶-2-基)(己基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(442)2-[(4-{2-[庚基(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(449)2-[(4-{2-[(3-乙基-1H-吡唑-5-基)(庚基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸
(450)2-[(4-{2-[庚基(3-丙基-1H-吡唑-5-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
13.含有权利要求1所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为-NR5c-(其中R5c为芳烷基或杂芳烷基)，且Z为杂芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
14.含有权利要求1或13所述的噻唑环的羧酸衍生物，其中，在结构式(I)中，Y为-NR5d-(其中R5d为杂芳烷基)，且Z为杂芳基，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
15.含有权利要求1，13和14中的任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，其由选自以下的取代基表示
(326)2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸
(430)2-甲基-2-[(4-{2-[[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基](5-丙基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
16.一种由下式表示的含有噻唑环的羧酸衍生物：
(34)2-[(4-{2-[(4’-氟代联苯基-4-基)氧代]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
17.一种由下式表示的含有噻唑环的羧酸衍生物：
(442)2-[(4-{2-[庚基(5-吗啉-4-基嘧啶-2-基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)硫代]-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
18.一种由下式表示的含有噻唑环的羧酸衍生物：
(326)2-{[4-(2-{(5-乙基嘧啶-2-基)[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]硫代}-2-甲基丙酸，
或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物。
19.一种化合物，其由以下结构式(V)表示：
Figure A2005800378900010C1
[其中R1，R2，R3，R4和n如上述定义；Q为-CO2R33(其中R33为氢原子或烷基)，羟基，卤原子，-OSO2R34(其中R34为烷基，芳基或卤代烷基)，-N3，-NR35R36(其中R35和R36相同或不同且每个为氢原子，烷基，芳烷基或杂芳烷基)，NCO2OR37(其中R37为烷基，芳烷基或杂芳烷基)或以下结构式(VI)
其中，在上述基团中，烷基，芳基，芳烷基和杂芳烷基每个任选地具有取代基]，规定不包括由以下结构式(VII)表示的化合物：
Figure A2005800378900011C2
20.一种用于高脂血症的预防性和/或治疗性药物，其包括，含有权利要求1-18中的任一项所述的噻唑环的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐或其水合物或其溶剂化物作为活性组分。
21.一种用于动脉硬化的预防剂和/或治疗性药物，其包括，含有权利要求1-18的任一项的噻唑环的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物作为活性组分。
22.一种用于缺血性心脏病的预防剂和/或治疗性药物，其包括，含有权利要求1-18的任一项的噻唑环的羧酸衍生物，或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物作为活性组分。
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