CH637138A5 - Cephem- und cepham-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 7-substituierte 3-Cephem- und Cepham-4-carbonsäuren und ihre Salze, insbesondere ihre

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pharmazeutisch verträglichen Salze, welche eine antimikrobielle Aktivität aufweisen, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ein diese enthaltendes Arzneimittel.

Die Verbindungen üben eine ausgezeichnete antimikrobielle Aktivität gegenüber den verschiedensten pathogenen Mikroorganismen, einschliesslich gramnegativen und grampositiven Bekterien, aus.

Die erfindungsgemässen neuen Cephem- und Cephamver-bindungen werden durch die allgemeine Formel dargestellt:

r^-A-CONH-

0

Jj

/4

.r

3

(I)

■R4

,5

worin bedeuten:

N -,

R1 Thiadiazolyl, Thiazolyl der Formel r worin R6 Amino oder durch unsubstituiertes oder substituiertes Ar(niedrig)alkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl geschütztes Amino darstellt, oder Halogenacetyl,

A Methylen oder eine Gruppe der Formel -C-

II

N ;

O-R2

worin R2 darstellt Wasserstoff oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,

R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl darstellt,

R5 Carboxy oder verestertes oder amidiertes Carboxy und die gestrichelte Linie 3-Cephem- und Cephamringe, mit der Massgabe, dass i) R4 Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, wenn R3 Wasserstoff darstellt,

ii) R4 niederes Alkyl bedeutet, wenn R3 niederes Alkyl darstellt,

iii) A eine Gruppe der Formel -C—

N

J

O-R2

worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, wenn R1 Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel N "j kann, insbesondere eines solchen, wie es nachfolgend näher erläutert wird.

Die erfindungsgemässe Verbindung, die als antimikrobielles Agens verwendet werden kann, kann durch die folgende Formel 5 dargestellt werden:

R1-C—CONH—1 rSVR° (I)

a ii l,\ I „4

io N 0 -

) ?

o-r~ ,

6 T-

15 worin Ra1 Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel R —^ g y worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet und R2, R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Andererseits kann die als Zwischenprodukt für die Herstel-20 lung der obigen Verbindung (I) verwendbare Verbindung durch die folgende Formel dargestellt werden:

rr-a-conh-

25 d

0

S- R3

HyL

R5

(I")

worin R,,1 Halogenacetyl und Ra4 Wasserstoff, Halogen, niede-30 res Alkyl oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeuten und R3, R5 und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Ferner sei darauf hingewiesen, dass die Verbindung (I'),

35 worin in Ra1 Thiazolyl der Formel 6 || j|_ , worin R6 das s-r oben erwähnte geschützte Amino darstellt, R4 eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 Wasserstoff oder Acyl darstellt, und 4o R5 verestertes oder amidiertes Carboxy bedeuten, auch als Zwischenprodukt für die Herstellung der aktiveren Verbindung verwendet werden kann, wie nachfolgend näher erläutert.

Die besonders bevorzugte aktive Verbindung kann daher durch die Formel dargestellt werden:

3 ^ n3 (I"')

rj - c - conh —

C. ii

N \

0

T~T' YR

J- N^'-R

s^_r3

4 a

O-R

,2

co oh

Ç )

55

worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat, darstellt,

iv) die gestrichelte Linie den 3-Cephemring und R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder-OR7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeuten, wenn R1 Halogenacetyl darstellt, und v) R2 weder Wasserstoff noch niederes Alkyl bedeutet,

wenn R4 Halogen oder eine Gruppe der Formel -OR7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeutet.

Es sei darauf hingewiesen, dass die vorstehend angegebenen Cephem- und Cepham-Verbindungen (I) sowohl eine Verbindung umfassen, die als antimikrobielles Agens verwendbar ist, als auch eine Verbindung, die als Zwischenprodukt für die Herstellung des obigen antimikrobiellen Agens verwendet werden

65

worin R,.1 Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel N ,

H,N-i z ^

bedeutet und R2, R3 und Ra4 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

Die hier verwendeten Ausdrücke und Definitionen werden ) nachfolgend näher erläutert.

a) Unter der Teilstruktur der Formel R1-C-CO-

II

N

J

O-R2

sind beide geometrischen Formeln zu verstehen:

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10

R'-C-CO- und R1-C-CO-

N-O-R2

r2-o-n

(S)

(A)

Die Geometrie der Formel (S) wird als «syn» bezeichnet und die andere Formel (A) wird als «anti» bezeichnet.

Dementsprechend wird ein Isomeres der Verbindung mit der durch die obige Formel (S) dargestellten Teilstruktur als «syn-Isomeres» bezeichnet und das andere Isomere der Verbindung mit der anderen Struktur, die durch die obige Formel (A) dargestellt ist, wird als «anti-Isomeres» bezeichnet.

Vom Standpunkt der Struktur-Aktivitäts-Beziehung aus betrachtet, sei bemerkt, dass ein syn-Isomeres der Verbindung (I') eine viel höhere antimikrobielle Aktivität besitzt als das entsprechende anti-Isomere und dass daher das syn-Isomere der Verbindung (I') in bezug auf den prophylaktischen und therapeutischen Wert stärker bevorzugt ist als das entsprechende anti-Isomere.

b) Die Thiazolylgruppe der Formel N j r6AST

(worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat) liegt bekanntlich in tautomerer Beziehung mit einer Thiazolinylgruppe der Formel

HN—a

R6'=ts/

(worin R6' Imino oder geschütztes Imino darstellt) vor.

Die Tautomerie zwischen den Thiazolyl- und Thiazolinyl-Gruppen kann durch das folgende Gleichgewicht dargestellt werden

N — ,i

,6 n 4- . r,61 I -Ii

10

R

-f-

R 4.

-S

N-

R

(worin r6 die oben angegebenen Bedeutungen hat).

c) Es ist bekannt, dass die 3-Hydroxy-3-cephem-Verbin-dung mit der Teilstruktur der Formel

Ss

0

OH

R~

20

(worin R6 und R6' jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben).

Es sei daher darauf hingewiesen, dass diese beiden Gruppen im wesentlichen die gleichen sind und dass die Tautomeren, die aus diesen Gruppen bestehen, als die gleichen Verbindungen angesehen werden, insbesondere in der Herstellungschemie. Deshalb fallen beide tautomeren Formen der Verbindungen mit solchen Gruppen in ihrem Molekül in den Rahmen der vorliegenden Erfindung und sie werden vorstehend und nachfolgend aus Bequemlichkeitsgründen nur durch einen Ausdruck «Thiazolyl» bezeichnet und durch die folgende Formel dargestellt in tautomerer Beziehung zu der 3-Oxo-cepham-Verbindung der Formel vorliégt von denen jede als das Enol- oder Keto-Tautomere bezeichnet wird, wobei das Enol-Tautomere in der Regel die stabilisierte Verbindung ist.

Daher fallen beide Verbindungen mit diesen tautomeren Strukturen unter die erfindungsgemässe Verbindung und die Struktur und Nomenklatur dieser Tautomeren werden vorste-i5hend und nachfolgend nur durch einen Ausdruck des stabilisierten Enol-Tautomeren, d.h. durch die 3-Hydroxy-3-cephem-Verbindung bezeichnet.

Nachfolgend werden geeignete Beispiele für und eine Erläuterung der verschiedenen Definitionen, die hier verwendet werden und in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, näher erläutert.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck «nieder» bzw. «niedrig» ist, wenn nichts anderes angegeben ist, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen. 25 Bei «Thiadiazolyl» für R1 kann es sich handeln um 1,2,3-Thiadiazolyl (wie l,2,3-Thiadiazol-4-yl oder 1,2,3-Thiadiazol-5-yl), 1,3,4-Thiadiazolyloder 1,2,4-Thiadiazolyl, vorzugsweise 1,2,3-Thiadiazolyl und insbesondere l,2,3-Thiadiazol-4-yl.

Der «aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasser-30 stoffrest» für R2 kann umfassen einen einwertigen Rest eines gesättigten oder ungesättigten, geraden (unverzeigten), verzweigten oder cyclischen aliphatischen Kohlenwasserstoffs und dazu können insbesondere gehören Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl und dgl., wobei nachfolgend nähere Einzelheiten an-35 gegeben werden.

Der Ausdruck «Alkyl» kann umfassen einen Rest eines geraden (unverzweigten) oder verzweigten Alkans mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Bu-tyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, 40 Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und dgl., vorzugsweise niederes Alkyl, insbesondere ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

Der Ausdruck «Alkenyl» kann umfassen einen Rest eines geraden (unverzweigten) oder verzweigten Alkens mit bis zu 12 45 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise niederes Alkenyl, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl und dgl., insbesondere solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

Der hier verwendete Ausdruck «Alkinyl» kann umfassen 50 einen Rest eines geraden (unverzweigten) oder verzweigten Al-kins mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise niederes Alkinyl, wie Äthinyl, Propargyl, 1-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Buti-nyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Pentinyl, 1-PentinyI, 5-Hexinyl und dgl., insbesondere solche mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen.

Der hier verwendete Ausdruck «Cycloalkyl» kann umfassen einen Rest eines Cycloalkans mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise niederes Cycloalkyl, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl, insbesondere Cyclohexyl.

Diese aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste können substituiert sein durch ein oder mehrere Halogenatome, eine oder mehrere Carboxy- oder veresterte Carboxygruppen. Dementsprechend kann der «aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffrest», der durch ein oder mehrere Halogenatome, ein oder mehrere Carboxy- oder 65 veresterte Carboxygruppen substituiert ist alternativ auch als «halogensubstituierter», «carboxysubstituierter» bzw. «durch verestertes Carboxy substituierter aliphatischer oder cycloali-phatischer Kohlenwasserstoffrest» bezeichnet werden, die ins55

60

11

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besondere umfassen können: Halogenalkyl, -alkenyl, -alkinyl und -cycloalkyl; Carboxyalkyl, -alkenyl, -alkinyl und -cycloalkyl bzw. verestertes Carboxy-alkyl, -alkenyl, -alkinyl und -cycloalkyl.

Zu geeigneten Beispielen für «Halogen» können gehören Chlor, Brom, Jod und Fluor; geeignete Beispiele für das «veresterte Carboxy» können sein Alkoxycarbonyl oder dgl., und bevorzugte Beispiele für den «Alkyl-», «Alkenyl-», «Alkinyl-», «Cycloalkyl-» und den Alkylrest von «Alkoxycarbonyl» sind die oben erwähnten jeweiligen «niederen Reste».

Bevorzugte Beispiele für «Halogenalkyl, -alkenyl, -alkinyl und -cycloalkyl» können sein Chlormethyl, Brommethyl, Jodmethyl, Fluormethyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, 2-Chlor-äthyl, 1,2-Dichloräthyl, 2,2,2-Trifluoräthyl, 3-Chlorpropyl, 4-Jodbutyl, 5-Fluropentyl, 6-Bromhexyl, 3-Fluroallyl, 3-Chlor-propargyl, 4-Flurocyclohexyl oder dgl.

Bevorzugte Beispiele für «Carboxyalkyl, -alkenyl, -alkinyl und -cycloalkyl» können sein Carboxymethyl, 1-Carboxyäthyl, 2-Carboxyäthyl, 1-Carboxypropyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5-Carboxypentyl, 6-Carboxyhexyl, 1-Carboxyisopropyl, 1-Äthyl-l-carboxyäthyl, 2-Methyl-2-carboxypropyl, 3-Carboxyallyl, 3-Carboxypropargyl, 4-Carboxycyclohexyl oder dgl.

Bevorzugte Beispiele für «verestertes Carboxyalkyl, -alkenyl, -alkinyl und -cycloalkyl» können sein niederes Alkoxycar-bonyl(niedrig)alkyI (wie Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycar-bonylmethyl, Propoxycarbonylmethyl, t-Butoxycarbonylme-thyl, 2-Äthoxycarbonyläthyl, 2-Äthoxycarbonylpropyl, 4-Äth-oxycarbonylbutyl, 1-t-Butoxycarbonylisopropyl, 1-t-Butoxycar-bonyl-l-methylpropyl, 4-t-Butoxycarbonylbutyl, 5-t-Butoxy-carbonylpentyl, 6-Butoxycarbonylhexyl und dgl.), niederes Alk-oxycarbonyl(niedrig)alkenyl (z.B. 3-MethoxycarbonylallyI und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)-alkinyl (wie 3-Meth-oxycarbonylpropargyl und dgl.), niederes Alkoxycarbonyl(nied-rig)cycloalkyl (wie 4-Methoxycarbonylcyclohexyl und dgl.) oder dgl., insbesondere niederes Alkoxycarbonylmethyl, wie oben beispielhaft erläutert.

Der hier für R3, R4 und R7 verwendete Ausdruck «niederes ( Alkyl» bezieht sich auf solche Gruppen, wie sie in bezug auf den aliphatischen Kohlenwasserstoffrest für R2 beispielhaft angegeben worden sind, vorzugsweise kann es sich dabei um solche Gruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere um Methyl handeln.

Bei dem hier für R4 verwendeten Ausdruck «Halogen»

kann es sich um Chlor, Brom, Jod oder Fluor handeln und bevorzugt ist Chlor oder Brom.

Bei dem hier für R7 verwendeten Ausdruck «Acyl» kann es sich handeln um niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Pro-pionyl, Butyryl, Isobutyryl, Isovaleryl, Pivaloyl und dgl.), Aroyl (wie Benzoyl und dgl.), niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, 1-Methyläthansulfonyl, Propansulfonyl, Butan-sulfonyl und dgl.), Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.) oder dgl.

Bei der «Schutzgruppe» in dem «geschützten Amino» für R6 handelt es sich um substituiertes oder unsubstituiertes Ar-(niedrig)alkyl (wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl, 4-Methoxybenz-yl, 3,4-Dimethoxybenzyl und dgl.), Halogen(niedrig)alkyl (z.B. Trichlormethyl, Trichloräthyl, Trifluormethyl und dgl.), Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl.

Bei einem geeigneten Acyl für die Schutzgruppen kann es sich handeln um substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycar-

bonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, t-Pentylocycarbo-nyl, Hexyloxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, 2-Pyridylme-thoxycarbonyl und dgl.), substituiertes oder unsubstituiertes Ar-(niedrig)-alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Benzhydryl-50xycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl und dgl.), niederes Cy-cloalkoxycarbonyl (wie Cyclopentyloxycarbonyl, Cyclohexyl-oxycarbonyl und dgl.), 8-Chinolyloxycarbonyl, Succinyl, Phtha-loyl oder dgl.

Zu der Schutzgruppe kann auch gehören das Reaktionspro-ìodukt einer Silan-, Bor-, Aluminium- oder Phosphorverbindung mit der Aminogruppe. Geeignete Beispiele für solche Verbindungen können sein Trimethylsilylchlorid, Trimethoxysilylchlo-rid, Bortrichlorid, Butoxybordichlorid, Aluminiumtrichlorid, Diäthoxyaluminiumchlorid, Phosphordibromid, Phenylphos-15 phordibromid oder dgl.

Geeignete Beispiele für den Esterrest der veresterten Carboxygruppe R5 sind: ein Alkylester (z.B. ein Methyl-,

Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Pentyl-, t-Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, 1-Cyclopropyläthylester und 20dgl.); ein Alkenylester (z.B. ein Vinyl-, Allylester und dgl.); ein Alkinylester (z.B. ein Äthinyl-, Propinylester und dgl.); ein Al-koxyalkylester (z.B. ein Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Iso-propoxymethyl-, 1-Methoxyäthyl-, 1-Äthoxyäthylester und dgl.); ein Alkylthioalkylester (z.B. ein Methylthiomethyl-, 25 Äthylthiomethyl-, Äthylthioäthyl-, Isopropylthiomethylester und dgl.); ein Halogenalkylester (z.B. ein 2-Jodäthyl-, 2,2,2-Trichloräthylester und dgl.);

ein Alkanoyloxyalkylester (z.B. ein Acetoxymethyl-, Pro-pionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Valeryloxymethyl-, Pi-30 valoyloxymethyl-, Hexanoyloxymethyl-, 2-Acetoxyäthyl-, 2-Propionyloxyäthyl-, Palmitoyloxymethylester und dgl.);

ein Alkansulfonylalkylester (z.B. ein Mesylmethyl-, 2-Me-syläthylester und dgl.);

ein substituierter oder unsubstituierter Aralkylester (z.B. 35 ein Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitrobenzyl-, Phenäthyl-, Trityl-, Benzhydryl-, Bis(methoxyphenyl)methyl-, 3,4-Dime-thoxybenzyl-, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester und dgl.);

ein substituierter oder unsubstituierter Arylester (z.B. ein Phenyl- Tolyl-, t-Butylphenyl-, Xylyl-, Mesityl-, Cumenyl-, Sa-40 licylester und dgl.);

ein Ester mit einer Silylverbindung, wie z.B. einer Trialkyl-silyl-, Dialkylalkoxysilyl- oder Trialkoxysilylverbindung, z.B. ein Trialkylsilylester (wie z.B. ein Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl-ester und dgl.), ein Dialkylalkoxysilylester (z.B. ein Dimethyl-45 methoxysilyl-, Dimethyläthoxysilyl-, Diäthylmethoxysilylester und dgl.) oder ein Trialkoxysilylester (z.B. ein Trimethoxysilyl-, Triäthoxysilylester und dgl.) oder dgl.

Bezüglich der Ausdrücke «geschütztes Amino» für R6 und «verestertes oder amidiertes Carboxy» für R5 gilt, dass diese 50 Gruppen die Bedeutung nicht nur bei der synthetischen Herstellung der erfindungsgemässen Verbindung unter Anwendung von chemischen Verfahren, sondern auch in bezug auf die physiologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindung selbst haben.

55 Das heisst, bei der synthetischen Herstellung kann die freie Aminogruppe für R6 und/oder die freie Carboxygruppe für R5 in das oben genannte «geschützte Amino» und/oder «verestertes oder amidiertes Carboxy» überführt werden, bevor das (die) Verfahren zur Verhinderung jeder möglichen unerwünschten 60 Seitenreaktion(en) durchgeführt wird, und die »geschützte Aminogruppe» usw. in der dabei erhaltenen Verbindung kann nach Durchführung der Reaktion in die freie Aminogruppe und/oder Carboxygruppe überführt werden. Dies geht aus der nachfolgenden Erläuterung der Verfahren hervor. 65 Andererseits wird bei der Bedeutung der physiologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindung die die «geschützte Aminogruppe» und/oder die «veresterte oder amidierte Carboxygruppe» tragende Verbin

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12

dung gegebenenfalls zur Verbesserang der Eigenschaften, wie z.B. der Löslichkeit, der Stabilität, der Absorbierbarkeit, der Toxizität der besonders aktiven erfindungsgemässen Verbindung, welche die freie Aminogruppe und/oder Carboxygruppe trägt, verwendet.

Bei einem geeigneten «pharmazeutisch verträglichen Salz» der erfindungsgemässen Verbindung (I') kann es sich um ein konventionelles nicht-toxisches Salz handeln und dazu können gehören ein Salz mit einer anorganischen Base oder Säure, wie z.B. ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (z.B. ein Natrium-, Kaliumsalz und dgl.) und ein Erdalkalimetallsalz (z.B. ein Calcium-, Magnesiumsalz und dgl.), ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer anorganischen Säure (z.B. ein Hydrochlorid, Hydro-bromid, Sulfat, Phosphat, Carbonat, Bicarbonat und dgl.), ein

Salz mit einer organischen Base oder Säure, wie z.B. ein Amin-salz (z.B. ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, Pyridin-, Procain-, Picolin-, Dicyclohexylamin-, N,N'-Dibenzyläthylendiamin-, N-Methylglucamin-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin-, Tris(hy-5 droxymethylamino)methan-, Phenäthylbenzylaminsalz und dgl.), ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäuresalz (z.B. ein Acetat, Maleat, Lactat, Tartrat, Mesylat, Benzolsulfonat, Tosylat und dgl.), ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (z.B. ein Arginin-, Asparaginsäure-, Glutaminsäure-, io Lysin-, Serinsalz und dgl.) und dgl.

Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) werden nach den in dem folgenden Reaktionsschema dargestellten Verfahren hergestellt:

Verfahren A: Acylierung

H2N

0

T-rV3

J—R4

R5

CD)

r -a-c00h (iii) >

R1 -A-C0NI1

(I)

Verfahren B: C-Nitrosierung r£-cn2c0nh-

0

(IV)

N

R*

a

Nitrosierungs-Rl_c_ C0K]] R

mittel b Ii, M si—n

4 0

(Ib)

~>

N ?

oh

S-*-?

n I

R

,

4 a

Verfahren C: Verätherung

1

R -C-

Ç-CONH-i T Vr3 Verötherungs- R^Ç-COKH

il ' .J T A mittel . J1,

n jr- klv<j' r ~ > n ^

R5

011 0 (V)

Verfahren D: Thiazolring-Bildung r1-c-c0nh-j—y-r3

N

0-R'

,5

* 2 ° 0-R

ysTr3

IV

(Ic)

$

6 (I

Rl'-C-N]l2 (VU)

-> N. R6

N—n-Ç-coN11"

-01

(VI)

Verfahren E: Eliminierung der Aminoschutzgruppe n;

6

r

ü rs s n

:-conh-

^ 7 0 O-R U

■7— n

R'

R

R'

13

h2n

-H-c-conh f( n

T

S N

5 2

C)-RZ

n

637 138

R"

r ir

(VIII)

(le)

Verfahren F: Reduktive Bildung von 3-Hydroxycepham r;-c-conh-»

m

S .

o-r'

0

O

-,

-oh r*

v R -C-CONJh -/ a '

n s .

o-r'

0

i ■ 1

- Ny^OIi

RS

(ix)

Verfahren G: O-Acylierung

-c-conh-

.s n

S .

O-R'

0

n oh r'

r;-oh cx)

(if)

r;-c-conh-

cl II

T

->

n

ï -

O-R'

O-R7

0

r*

(If)

Verfahren H: 3-Cephem-Bïldung

(ig)

r -c-c0n1i" a »

n

^ 2 O-R

0

n

Ì

o-r'

a r'

Base r -c-conh-a

N

* 2 0-rz

0'

s r-

(Ig)

Verfahren I: Halogenierung

(Ih)

r;-c-conh-

a n n

S ■

o-r'

^S

0

Halogenierungsmittel r^-c-coni?

oh r*

n

S -

O-R'

^ S

0

/- n"

R

b

R-

(XI)

(Ii)

637138

Verfahren J: Veresterung

14

R -A-CONI!

0

"N"

3

-R Veresterunqsmittel

'R

-?■

R1-A-COKlî- ^

,k,t—r- X;

o

N

COOIÎ

a

(XII)

(1.1)

Verfahren K: Carboxy-Bildung 1 a _rnvT.i S \ _ 3 p ^ _ a _ rnûi-u /S p ^

R^-A-CONH-i ^ "V-R0 R '-A-CONH-j—] "V

?4 7 J—m R

R

D5 . COOH

Rb

(XIII) (Ik)

worin bedeuten:

Ra2 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy,

Rb4 Halogen,

Ra5 verestertes Carboxy,

Rb5 verestertes oder amidiertes Carboxy,

Ra6 geschütztes Amino,

Ra7 Acyl und worin R1, Ra\ Rb\ R2, R3, R4, Ra4, R5 und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die obigen Verfahren werden nachfolgend näher erläutert.

Verfahren A: N-Acylierung

Eine Verbindung (I) und ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer 7-Amino-3-cephem (oder-cepham)-Verbindung (II), ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Aminogruppe oder einem Salz davon mit einer Carbonsäure (III), ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxygruppe oder einem Salz davon auf konventionelle Weise unter Anwendung einer sogenannten Amidierungsreaktion, wie sie in der ß-Lac-tam-Chemie allgemein bekannt ist.

Die Ausgangsverbindung (III) umfasst sowohl bekannte Verbindungen als auch neue Verbindungen und die neuen Verbindungen (III) können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie weiter unten näher erläutert werden.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Aminogruppe der Verbindung (II) können gehören ein konventionelles reaktionsfähiges Derivat, wie es in den verschiedensten Formen der Amidierungsreaktion verwendet wird, z.B. ein Iso-cyanato-, Isothiocyanato-Derivat, ein Derivat, das gebildet wird durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Silylverbin-dung (wieTrimethylsilylacetamid, Bis(trimethylsilyl)acetamid und dergleichen), mit einer Aldehydverbindung (wie Acetalde-hyd, Isopentaldehyd, Benzaldehyd, Salicylaldehyd, Phenylacet-aldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, m-Chlorbenzaldehyd, p-Chlor-benzaldehyd, Hydroxynaphthoaldehyd, Furfural, Thiophencar-

boaldehyd und dergleichen, oder dem entsprechenden Hydrat, Acetal, Hemiacetal oder Enolat davon), mit einer Ketonverbin-dung (wie Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, 35 Acetyiaceton, Äthylacetoacetat und dergleichen oder dem entsprechenden Ketal, Hemiketal oder Enolat davon), mit einer . Phosphorverbindung (wie Phosphoroxychlorid, Phosphortri-chlorid und dergleichen) oder mit einer Schwefelverbindung (wie Thionylchlorid und dergleichen) und dergleichen. 40 Geeignete Salze der Verbindung (II) können diejenigen sein, wie sie oben für die Verbindung (I) angegeben worden sind.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Derivaten an der Carboxygruppe der Verbindung (IH) können gehören z.B. ein Säureha-45 logenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid, ein aktivierter Ester und dergleichen, und vorzugsweise ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid, Säurebromid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie substituierter Phosphorsäure (z.B. Dialkyl-phosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, so Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure lind dergleichen), Dialkylphosphoriger Säure, Schwefliger Säure, Thio-schwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentan-säure, 2-Äthylbuttersäure, Trichloressigsäure und dergleichen), 55 einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dergleichen); ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Säure-amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester (wie Cyanomethyl-ester, Methoxymethylester, Dimethylaminomethylester, Vinyl-60 ester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenyl-ester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphen-ylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenyl-thioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranyl-ester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester, ein Ester 65 mit einer N-Hydroxy-Verbindung, wie N,N-Dimethylhydroxy-lamin, l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, l-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol und dergleichen) und dergleichen.

15.

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Die geeigneten reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen (II) und (III) können gegebenenfalls aus den oben angegebenen Verbindungen ausgewählt werden je nach Art der Verbindungen (II) und (III), die in der Praxis verwendet werden, und je nach den angewendeten Reaktionsbedingungen.

Zu geeigneten Salzen der Verbindung (III) können gehören ein Salz mit einer anorganischen Base, z.B. ein Alkalimetallsalz (wie ein Natrium-, Kaliumsalz und dergleichen) und ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calcium-, Magnesiumsalz und dergleichen), ein Salz mit einer organischen Base, z.B. mit einem tert. Amin (wie ein Trimethylamin-, Triäthylamin-, N,N-Dimethyl-anilin-, Pyridinsalz und dergleichen), ein Salz mit einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen) und dergleichen.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Tetrahydro-furan, Äthylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder in einer beliebigen Mischung davon durchgeführt.

Wenn das Acylierungsmittel (III) in Form einer freien Säure oder in Form eines Salzes bei dieser Reaktion verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. einer Carbodümidverbindung (wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N'-morpholino-äthylcarbodümid, N-CycIohexyl-N'-(4-diäthylaminocyclohex-yl)-carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropyl-carbodiimid, N-Äthyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und dergleichen), einer Bisimidazolid-Verbindung (wie N,N'-Carbonylbis(2-methylimidazol) und dergleichen), einer Imin-verbindung (wie Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Di-phenylketen-N-cyclohexylimin und dergleichen), einer olefini-schen oder acetylenischen Ätherverbindung (wie Äthoxyacety-len, ß-Chlorvinyläthyläther und dergleichen), l-(4-Chlorben-zolsulfonyIoxy)-6-chlor-lH-benzotriazol, N-Äthylbenzisoxazo-liumsalz, N-Äthyl-5-phenylisoxazolium-3'-sulfonat, einer Phosphorverbindung (wie Polyphosphorsäure, Trialkylphosphit, Äthylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphoroxychlo-rid, Phosphortrichlorid, Diäthylchlorphosphit, Orthopheny-lenchlorphosphit und dergleichen), Thionylchlorid, Oxalylchlo-rid, eines Vilsmeier-Reagens, hergestellt durch Umsetzung von Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosgen oder dergleichen, durchgeführt.

Bezüglich der Geometrie der bei diesem Verfahren gebildeten Verbindung (I), worin A eine Gruppe der Formel bedeutet

-C- (nachfolgend als «Oxyiminoverbindung (I)» bezeichnet),

ii

N

J

O-R2

sei bemerkt, dass hier eine Stereoselektivität zwischen den syn-und anti-Isomeren vorzuliegen scheint, wie nachfolgend näher erläutert.

Für den Fall, dass die Reaktion durch Umsetzung einer Verbindung (II) oder eines reaktionsfähigen Derivats an der Aminogruppe oder eines Salzes davon mit einer Verbindung (III), worin A eine Gruppe der Formel

-C-II

N

I

O-R2

bedeutet (nachfolgend als «Oxyiminoacylierungsmittel (III)» bezeichnet) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid und dergleichen, durchgeführt wird, entsteht ein anti-Isomeres der Oximinoverbindung 5 (I) als überwiegendes Produkt und das entsprechende syn-Iso-mere davon kann aus dem Reaktionsprodukt kaum isoliert werden, selbst wenn ein syn-Isomeres des Oximinoacylierungsmit-tels (III) verwendet wird. Die Neigung zu einer solchen Isomeri-sierung bei der nach dem vorstehend erläuterten Verfahren '"durchgeführten Reaktion kann zurückzuführen sein auf die Tatsache, dass das weniger stabile syn-Isomere dazu neigt, im Verlaufe dieser Reaktion, beispielsweise in der sogenannten Acylie-rungsstufe des Oximinoacylierungsmittels (III), teilweise oder vollständig zu dem entsprechenden, stabileren anti-Isomeren zu 15 isomerisieren, so dass das stabilere Isomere, d.h. das anti-Isomere, der Oximinoverbindung (I) als Reaktionsprodukt isoliert werden kann.

Zur selektiven Herstellung eines syn-Isomeren der Oximinoverbindung (I) in hoher Ausbeute wird daher vorzugsweise 20 ein syn-Isomeres des Oximinoacylierungsmittels (III) verwendet und die Umsetzung wird vorzugsweise unter ausgewählten Reaktionsbedingungen durchgeführt. Das heisst, ein syn-Isomeres der Oximinoverbindung (I) kann auf selektive Weise in hoher Ausbeute erhalten werden, wenn man die Umsetzung zwi-25 sehen einer Verbindung (II) und einem syn-Isomeren des Oximinoacylierungsmittels (III) beispielsweise in Gegenwart eines Vilsmeier-Reagens, wie oben erwähnt, und unter etwa neutralen Bedingungen durchführt.

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) und ihr Salz eignen 30 sich als antimikrobielles Mittel und ein Teil davon kann auch als Ausgangsmaterial in den nachfolgend beschriebenen Verfahren verwendet werden.

Verfahren B: C-Nitrosierung ss Eine erfindungsgemässe Verbindung (Ib) und ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (IV) oder ihres Salzes mit einem Nitrosierungsmittel.

Die Ausgangsverbindung (IV) entspricht der 3-Cephem-Verbindung (I), worin R1 Halogenacetyl, R4 Wasserstoff, Halo-40 gen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel-O-R7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, und A Methylen bedeuten, und sie kann nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren A, vorzugsweise durch Umsetzung einer Verbindung (II) mit Diketen und Halogen (z.B. Chlor, Brom und dergleichen), hergestellt 45 werden. Die so hergestellte Ausgangsverbindung (IV) kann in diesem Verfahren ohne Isolierung und/oder Reinigung verwendet werden.

Zu geeigneten Nitrosierungsmitteln können gehören Salpetrige Säure und ihre konventionellen Derivate, wie Nitrosylhalo-50 genid (z.B. Nitrosylchlorid, Nitrosylbromid und dergleichen), Alkalimetallnitrit (wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit und dergleichen), Alkylnitrit (wie Butylnitrit, Pentylnitrit und dergleichen) und dergleichen.

Wenn ein Salz der Salpetrigen Säure als Nitrosierungsmittel 55 verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, z.B. einer anorganischen oder organischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen) durchgeführt. Auch wenn ein Ester der Salpetrigen Säure verwendet wird, wird die Reaktion vor-60 zugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. eines Alka-limetallalkylats oder dergleichen, durchgeführt.

Diese Reaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, Benzol, Methanol, Äthanol, Tetrahy-drofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die 65 Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Umsetzung wird vorzugsweise innerhalb des Bereiches von Kühlung bis zur Umgebungstemperatur durchgeführt.

637 138

16

Die so hergestellte Verbindung (Ib) und das Salz davon können als Ausgangsmaterial in den nachfolgend beschriebenen Verfahren C und D verwendet werden.

Verfahren C: Verätherung

Eine erfindungsgemässe Verbindung (Ic) und ihr Salz können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (V) oder ihres Salzes mit einem Verätherungsmittel.

Die Ausgangsverbindung (V) entspricht der Verbindung (I), worin A eine Hydroxyiminomethylengruppe bedeutet, und sie kann nach den vorstehend angegebenen Verfahren A und B und auch nach dem nachfolgend beschriebenen Verfahren D hergestellt werden.

Zu geeigneten Beispielen für das Verätherungsmittel gehören ein konventionelles Alkylierungsmittel, wie Dialkylsulfat (z.B. Dimethylsulfat, Diäthylsulfat und dergleichen), Diazoal-kan (wie Diazomethan, Diazoäthan und dergleichen), ein Al-kylhalogenid (wie Methyljodid, Äthyljodid, Äthylbromid und dergleichen), ein Alkylsulfonat (wie Methyltosylat und dergleichen), das entsprechende Alkenylierungs-, Alkinylierungs- oder Cycloalkylierungsmittel, worin der aliphatische Kohlenwasserstoffrest substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy, wie z.B. Alkenylhalogenid (wie Allyljodid und dergleichen), Alkinylhalogenid (wie Propargylbromid und dergleichen), Cycloalkylhalogenid (wie Cyclohexylbromidund dergleichen), niederes Alkoxycarbonylalkylhalogenid (wie Äthoxycarbonylmethyljodid und dergleichen) und dergleichen.

Bei Verwendung von Diazoalkan als Verätherungsmittel wird die Reaktion in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Dioxan oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von Kühlen bis zu Umgebungstemperatur durchgeführt.

Bei Verwendung des anderen Verätherungsmittels wird die Reaktion in der Regel in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Äthanol, Diäthyläther, Dimethylformamid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis zu Erhitzen, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer anorganischen oder organischen Base, für die geeignete Beispiele diejenigen sind, wie sie für die basische Hydrolyse in dem weiter unten erläuterten Verfahren E verwendet werden, durchgeführt.

Einige der erfindungsgemässen Verbindungen (Ic) und Salze davon eignen sich als antimikrobielles Mittel und einige von ihnen, insbesondere die Verbindung, worin R1 Halogenacetyl bedeutet, können als Ausgangsmaterial in dem nachfolgend beschriebenen Verfahren D verwendet werden.

Dieses Verfahren stellt eine Alternative für die Herstellung der Verbindung (Ic) dar, worin R1 eine Halogenacetylgruppe bedeutet, und ausserdem ist dieses Verfahren insbesondere bevorzugt und vorteilhaft für die Herstellung der Verbindung (Ic), worin R1 Halogenacetyl und Ra2 substituiertes oder unsubstituiertes niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl, vorzugsweise niederes Alkyl, bedeuten.

Verfahren D: Thiazolring-Bildung

Eine Verbindung (Id) und ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (VI) oder ihres Salzes mit einer Thiohamstoffverbindung (VII).

Die Ausgangsverbindung (VI) entspricht der 3-Cephem-Verbindung (I), worin R1 Halogenacetyl, R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, und A eine Gruppe der Formel -C-II

N

J

O-R2

worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeuten und sie kann nach den vorstehend beschriebenen Verfahren A, B und/oder C hergestellt werden.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem Lösungsmittel, 5 wie Wasser, Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dergleichen), Benzol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, innerhalb eines Temperaturbereiches von Umgebungstemperatur bis zum Erhitzen durchgeführt werden, io Dieses Verfahren stellt eine Alternative und eine sehr vorteilhafte Alternative zur Herstellung der aktiven Verbindung (Id), insbesondere (a) der Verbindung (Id), worin R2 Wasserstoff und R6 Amino bedeuten, aus der Verbindung (IV) nach dem Verfahren B, und (b) der Verbindung (Id), worin R2 niede-15 res Alkyl und R6 Amino bedeuten, aus der Verbindung (IV) nach den Verfahren B und C dar.

Verfahren E: Eliminierung der Aminoschutzgruppe

Eine Verbindung (Ie) und ihr Salz können hergestellt wer-20 den, indem man eine Verbindung (VTH) oder ihr Salz einer Reaktion zur Eliminierung der Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe für Ra6 unterwirft.

Die Ausgangsverbindung (VIII) entspricht der Verbindung

25 g, ijt fi

(I), worin R1 Thiazolyl der Formel |j^ j) r, worin Ra6

30

geschütztes Amino bedeutet, und A eine Gruppe der Formel

_C_ worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat,

ii n

J

O-R2

35

bedeuten und sie können beispielsweise nach dem obigen Verfahren A hergestellt werden.

Die Eliminierungsreaktion kann unter Anwendung eines 40 konventionellen Verfahrens, z.B. einer Hydrolyse, einer Reduktion oder dergleichen, durchgeführt werden. Diese Verfahren können in Abhängigkeit von der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe ausgewählt werden. Die Hydrolyse kann ein Verfahren umfassen, bei dem eine Säure (saure Hydrolyse), eine 45 Base (basische Hydrolyse) oder Hydrazin und dergleichen verwendet wird. Unter diesen Verfahren ist die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure eines der üblichen und bevorzugten Verfahren für die Eliminierung der Schutzgruppe, wie z.B. einer Acylgruppe, wie z.B. von substituiertem oder unsubstituiertem so niederem Alkanoyl, substituiertem oder unsubstituiertem niederem Alkoxycarbonyl, substituiertem oder unsubstituiertem Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, niederem Cycloalkoxycarbonyl, substituiertem Phenylthio, substituiertem Alkyliden, substituiertem Aralkyliden, substituiertem Cycloalkyliden oder dergiei-55 chen, wobei in bezug auf ihre Einzelheiten auf diejenigen verwiesen wird, wie sie jeweils für die N-Schutzgruppe erläutert werden.

Zu geeigneten Säuren, die bei dieser sauren Hydrolyse verwendet werden können, gehören eine organische oder anorgani-60 sehe Säure, wie Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Benzolsul-fonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, ein Kationenaustauscherharz und dergleichen. Eine bevorzugte Säure ist diejenige, die auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Neutralisation oder durch Destillation unter vermindertem 65 Druck, leicht von dem Reaktionsprodukt abgetrennt werden kann, wie z.B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure oder dergleichen. Die für die Reaktion geeignete Säure kann ausgewählt werden unter Berücksichtigung der che

17

637138

mischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung und des Produkts sowie unter Berücksichtigung der Art der zu eliminierenden Schutzgruppe. Die saure Hydrolyse kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden.

Geeignete Lösungsmittel können sein eine konventionelles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon, welche diese Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Insbesondere dann, wenn die Hydrolyse mit Trifluoressigsäure durchgeführt wird, kann die Reaktion durch Zugabe von Anisol beschleunigt werden.

Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base kann angewendet werden auf die Eliminierung von Schutzgruppen, wie z.B. eine Acylgruppe, vorzugsweise z.B. Halogenalkanoyl (wie Trifluoracetyl und dergleichen) und dergleichen. Zu geeigneten Basen können gehören z.B. eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), ein Erdalkalimetallhydroxid (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dergleichen), ein Alkali-metallcarbonat (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen), ein Erdalkalimetallcarbonat (wie Magnesiumcar-bonat, Calciumcarbonat und dergleichen), ein Alkalimetallbi-carbonat (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen), ein Erdalkalimetallphosphat (wie Magnesiumphosphat, Calciumphosphat und dergleichen), ein Alkalimetallhy-drogenphosphat (wie Dinatriumhydrogenphosphat, Dikalium-hydrogenphosphat und dergleichen) oder dergleichen, sowie eine organische Base, wie ein Alkalimetallacetat (wie Natrium-acetat, Kaliumacetat und dergleichen), ein Trialkylamin (wie Trimethylamin, Triäthylamin und dergleichen), Picolin, N-Me-thylpyrrolidin, N-Methyl-morpholin, 1,5-Diazabicyclo [4,3,0]-5-nonen, l,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan, 1,5-Diazabicyclo-[5,4,0]-7-undecen, ein Anionenaustauscherharz oder dergleichen.

Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird häufig in Wasser oder einem konventionellen organischen Lösugnsmittel oder in einer Mischung davon durchgeführt.

Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin kann für die Eliminierung einer Schutzgruppe, wie z.B. von dibasischem Acyl, wie z.B. Succinyl, Phthaloyl oder dergleichen, angewendet werden.

Die Reduktion kann für die Eliminierung einer Schutzgruppe, wie Acyl, z.B. Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Tri-chloräthoxycarbonyl und dergleichen), substituiertem oder unsubstituiertem Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und dergleichen), 2-Pyridyl-methoxycarbonyl und dergleichen, Aralkyl (wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl und dergleichen) und dergleichen angewendet werden. Eine geeignete Reduktion ist z.B. die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids (wie Natriumborhydrid und dergleichen), eine konventionelle katalytische Hydro-genolyse und dergleichen. Ausserdem kann eine Schutzgruppe, wie Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl oder 8-Chinolyloxycarbo-nyl, eliminiert werden durch Behandlung mit einem Schwermetall, wie Kupfer, Zink oder dergleichen.

Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und sie kann in beliebiger Weise unter Berücksichtigung der chemischen Eigenschaften der Ausgangsverbindung, des Reaktionsproduktes sowie der Art der N-Schutzgruppe und dem angewendeten Verfahren ausgewählt werden und die Reaktion wird vorzugsweise unter milden Bedingungen, wie z.B. unter Kühlen, bei Umgebungstemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur, durchgeführt.

Dieses Verfahren umfasst auch die Fälle, bei denen die veresterte oder amidierte Carboxygruppe für R5 im Verlaufe der obigen Reaktion oder bei der Nachbehandlung gleichzeitig in die freie Carboxygruppe umgewandelt wird. Auch bei diesem Verfahren besteht selbstverständlich der Zweck der vorliegenden Erfindung darin, eine allgemein aktivere Verbindung (I') herzustellen, in der Ra' Aminothiazolyl bedeutet, durch Eliminieren der Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe der Verbindung (VIII), die nach den oben oder nachstehend erläu-5 terten anderen Verfahren hergestellt worden ist.

Verfahren F: Reduktive Bildung von 3-Hydroxycepham

Eine Verbindung (If) und ihr Salz können hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung (IX) oder ihres Salzes, io Die Ausgangsverbindung (IX) entspricht der 3-Cephem-Verbindung (I), worin R1 Thiadiazolyl oder Thiazolyl der

Formel E

worin R6 die oben angegebenen

Bedeutungen hat, R3 Wasserstoff, R4 eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 Wasserstoff darstellt, und A eine Gruppe der Formel -C-

II

N

J

O-R2

worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeuten 25 und sie können hergestellt werden beispielsweise nach dem oben angegebenen Verfahren A.

Das auf dieses Verfahren angewendete Reduktionsverfah-30 ren kann ein konventionelles Verfahren umfassen, das für die Reduktion einer ketonischen Carbonylgruppe einschliesslich ihrer tautomeren Enolform zu der Hydroxymethylengruppe angewendet werden kann, und das bevorzugte Verfahren kann sein die Reduktion unter Verwendung eines Alkalimetallborhydrids 35 (wie Natriumborhydrid und dergleichen) oder einer Kombination aus einer Säure (wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Essigsäure und dergleichen) und eines Metalls (wie Zink, Eisen, Kupfer und dergleichen), die katalytische Reduktion unter Verwendung eines konventionellen Katalysators 40 (wie Palladium auf Kohle, Palladiumschwamm, Raney-Nickel, Platin, Platinmohr und dergleichen) oder dergleichen.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol (wie Methanol, Äthanol und dergleichen), Dimethylformamid, Tetrahydrofu-45 ran oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, innerhalb eines Temperaturbereiches von Abkühlen bis auf etwas erhöhte Temperatur durchgeführt.

Obgleich die so hergestellte Verbindung (If ) und das Salz 50 davon antimikrobielle Aktivitäten aufweisen, stellen sie in erster Linie ein Ausgangsmaterial in dem nachfolgend beschriebenen Verfahren G und in dem anschliessend beschriebenen Verfahren H für die Herstellung der aktiveren 3-Cephem-Verbin-dung (Ih) dar.

55

Verfahren G: O-Acylierung

Eine Verbindung (Ig) und ihr Salz können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (If) oder ihres Salzes mit einer Verbindung (X), ihrem Salz oder ihrem reaktionsfähi-6o gen Derivat.

Bezüglich der Verbindung (X) sind geeignete Beispiele für den Acylrest für Ra7 diejenigen, wie sie oben für die Acylgruppe für R7 der Verbindung (I) angegeben worden sind.

Bei dem reaktionsfähigen Derivat der Verbindung (X) kann 65 es sich um ein Acylhalogenid, ein Anhydrid, Azid, einen aktivierten Ester, ein aktiviertes Amid und dergleichen handeln, für die Beispiele diejenigen sind, wie sie oben für die Verbindung (III) in dem Verfahren A angegeben worden sind, vorzugsweise

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18

ein Säurehalogenid, wie ein niederes Alkanoylhalogenid (z.B. Acetylchlorid und dergleichen), ein Aroylhalogenid (z.B. Ben-zoylchlorid und dergleichen), ein niederes Alkansulfonylhalogenid (z.B. Mesylchlorid, Mesylbromid, Äthansulfonylchlorid und dergleichen), ein Arensulfonylhalogenid (z.B. Tosylchlorid und dergleichen), ein Acylazid, z.B. ein niederes Alkansulfonylazid (wie Mesylazid und dergleichen), ein Arensulfonylazid (z.B. To-sylazid und dergleichen) oder dergleichen, insbesondere ein niederes Alkansulfonylhalogenid oder Arensulfonylhalogenid.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.

Wenn das Säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet wird, wird die Umsetzung im allgemeinen in Gegenwart einer Base, wie sie oben in dem Verfahren E angegeben ist, durchgeführt.

Dieses Verfahren ist die erste Aktivierungsstufe für die Herstellung einer aktiveren 3-Cephem-Verbindung (Ih) aus der 3-Hydroxycepham-Verbindung (If) über die 3-Acyloxyce-pham-Verbindung (Ig), die anschliessend in dem folgenden Verfahren H mit einer Base behandelt wird.

Verfahren H: 3-Cephem-Bildung

Dieses Verfahren ist die Endstufe zur Umwandlung der 3-Hydroxycephem-Verbindung (IX) in die aktivere 3-Cephem-Verbindung (Ih) oder ihr Salz. Das heisst, eine Verbindung (Ih) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Behandeln einer Verbindung (Ig), wie sie in dem obigen Verfahren G hergestellt worden ist, oder eines Salzes davon mit einer Base.

Zu den bevorzugten Basen gehören eine anorganische Base, wie ein Metallhydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen), ein Metallcarbonat (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Magnesiumcarbonat und dergleichen), ein Metallbicarbonat (z.B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat und dergleichen), eine organische Base, z.B. ein tertiäres Amin (wie Trimethylamin, Triäthylamin, Pyridin und dergleichen), ein Alkalimetallalkylat (wie Natriummethylat, Natriumäthylat und dergleichen) und dergleichen.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, in Dimethylformamid, Chloroform, Methylenchlorid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, unter Kühlen oder bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.

Verfahren I: Halogenierung

Eine Verbindung (Ii) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Halogenierung einer Verbindung (XI) oder ihres Salzes.

Die Ausgangsverbindung (XI) entspricht der Verbindung (I), worin R1 Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel

N-

■pG jj ~Tj , worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen

""Ss hat, R3 Wasserstoff, R4 eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 Wasserstoff darstellt, und A eine Gruppe der Formel -C-

II

N

J"

O-R2

worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeuten, und sie kann nach den oben erläuterten Verfahren hergestellt werden.

Zu geeigneten Halogenierungsmitteln können gehören eine konventionelle Halogenverbindung, wie z.B. ein Phosphorhalo-genid (wie Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phos-phortribromid, Phosphorpentabromid, Phosphorylchlorid und 5 dergleichen), Thionylchlorid und dergleichen.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, vorzugsweise unter io Kühlen oder bei Umgebungstemperatur oder bei etwas erhöhter Temperatur durchgeführt.

Verfahren J: Veresterung

Dieses Verfahren liefert eine Esterverbindung (Ij) und ihr X5 Salz zur Verbesserung der chemischen, physiologischen und/ oder pharmazeutischen Eigenschaften der entsprechenden freien Carboxyverbindung (XII), die der 3-Cephem-Verbin-dung (I), worin R5 Carboxy bedeutet, oder ihrem Salz entspricht.

2c Die Veresterung wird durchgeführt durch Umsetzung einer freien Carboxyverbindung (XII), ihres reaktionsfähigen Derivats an der Carboxygruppe oder eines Salzes davon mit einem Veresterungsmittel.

Das bevorzugte reaktionsfähige Derivat an der Carboxy-25 gruppe der Verbindung (XII) ist beispielsweise ein solches, wie es oben in dem Verfahren A für die Verbindung (III) angegeben worden ist. Bei dem Veresterungsmittel kann es sich um eine Hydroxyverbindung und ihr Reaktionsäquivalent handeln. Geeignete Beispiele für die Hydroxyverbindung können sein ein 30 substituierter oder unsubstituierter Alkohol, wie Alkanol, Aralkanol, Arenol oder dergleichen, von denen einzelne substituierte Alkohole darstellen können, wie z.B.

Alkanoyloxy(niedrig)alkanol (wie Acetoxymethanol, Pro-pionyloxymethanol, Butyryloxymethanol, Pentanoyloxymeth-35 anol, Hexanoyloxymethanol, Acetoxyäthanol, Propionyloxy-äthanol, Butyryloxyäthanol, Pentanoyloxyäthanol, Hexanoyl-oxyäthanol, Acetoxypropanol, Propionyloxypropanol, Hexa-noyloxypropanol, Hexanoyloxyhexanol, Palmitoyloxymethanol und dergleichen), Halogen(niedrig)alkanol (wie Mono-, Di-40 oder Trichloräthanol und dergleichen), niederes Cyclo-alkyl(niedrig)alkanol (wie 1-Cyclopropyläthanol und dergleichen), substituiertes Ar(niedrig)alkanol (wie 4-Nitrobenzyl-alkohol, 4-Chlorbenzylalkohol, 4-Methoxybenzylalkohol, 3,5-Di-tert.-butyI-4-hydroxybenzylalkohol, Bis(methoxyphenyl) 45 methanol und dergleichen), substituiertes Arenol (wie 4-Meth-oxyphenol und dergleichen), der entsprechende unsubstituierte Alkohol oder dergleichen.

Zu geeigneten reaktionsfähigen Äquivalenten der Hydroxyverbindung können gehören ein konventionelles Äquivalent, so wie z.B. ein Halogenid, ein Alkansulfonat, Arensulfonat oder ein Salz der Hydroxyverbindung, Diazoalkan, Diazoaralkan und dergleichen.

Ein bevorzugtes Halogenid der Hydroxyverbindung kann sein ein Chlorid, Bromid oder Jodid. Ein bevorzugtes Alkan-55 oder Arensulfonat der Hydroxyverbindung kann sein ein Me-thansulfonat, Äthansulfonat, Benzolsulfonat, Tosylat oder dergleichen. Ein bevorzugtes Salz der Hydroxyverbindung kann sein ein Alkalimetallsalz, wie ein Lithium-, Natrium-, Kaliumsalz oder dergleichen. Ein bevorzugtes Diazoalkan und Diazo-60 aralkan kann sein Diazomethan, Diazoäthan, Diazopropan, Di-phenyldiazomethan oder dergleichen.

Die Umsetzung kann in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxid oder irgendeines anderen Lösungsmittels, welches die 65 Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, und innerhalb eines Temperaturbereiches von Kühlen bis zu Erhitzen durchgeführt werden. Bei dieser Reaktion kann die flüssige Hydroxyverbindung als Lösungsmittel verwendet werden.

19

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Diese Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base, wie sie in dem obigen Verfahren E angegeben ist, durchgeführt werden. Im Falle der Herstellung eines substituierten oder unsubstituierten Aryl-esters (Ij), insbesondere eines substituierten oder unsubstituierten Phenylesters, sollte diese Reaktion durchgeführt werden durch Umsetzung (a) einer Verbindung (XII) oder ihres Salzes mit Phenol oder seinem Salz in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie es in dem obigen Verfahren A beispielhaft angegeben ist, oder (b) eines reaktionsfähigen Derivats der Verbindung (XII), vorzugsweise eines gemischten Säureanhydrids der Verbindung (XII), mit Phenol oder einem Salz davon in Gegenwart einer Base.

Wenn eine Verbindung (XII), worin A eine Gruppe der Formel

_C_ bedeutet, worin R2 einen durch Carboxy substill

N

J

O-R2

tuierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, als Ausgangsmaterial bei dieser Reaktion verwendet wird, kann diese Carboxygruppe auch mit dem Reagens und unter den angegebenen Reaktionsbedingungen verestert werden und diese Art der Reaktion liegt ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung.

Wenn die der Verbindung (Ij) entsprechende 2-Cephem-Verbindung hergestellt wird, kann diese 2-Cephem-Verbindung durch Oxidieren und anschliessendes Reduzieren der dabei erhaltenen S-Oxid-Verbindung auf konventionelle Weise in die 3-Cephem-Verbindung (Ij) überführt werden. Diese Arten der Reaktionen liegen ebenfalls im Rahmen des erfindungsgemässen Verfahrens.

Verfahren K: Carboxy-Bildung

Dieses Verfahren liefert eine freie Carboxy-Verbindung (Ik) oder ihr Salz, insbesondere die Verbindung (Ik), worin R1

Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel ,, bedeutet, ^

S

worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und worin A

eine Gruppe der Formel -C- darstellt, worin R2 die

N

J

O-R2

oben angegebenen Bedeutungen hat, die im allgemeinen höhere antimikrobielle Aktivitäten aufweist als die entsprechende funktionell modifizierte Carboxyverbindung (XIII). Die Bedeutung der funktionell modifizierten Carboxygruppe in der Verbindung (XIII) liegt daher hauptsächlich in der synthetischen Herstellung unter Anwendung chemischer Verfahren, wie sie weiter oben erläutert sind.

Dieses Verfahren wird durchgeführt, indem man die veresterte Carboxygruppe der Ausgangsverbindung (XIII) in die freie Carboxygruppe überführt. Das auf diesen Prozess angewendete Verfahren umfasst die konventionellen Verfahren, wie z.B. die Hydrolyse, die Reduktion und dergleichen. Das Hydrolyseverfahren umfasst ein konventionelles Verfahren unter Verwendung einer Säure, einer Base, eines Enzyms oder eines Enzympräparats und dergleichen.

Geeignete Beispiele für die Säure und die Base sind diejenigen, wie sie in dem obigen Verfahren E beispielhaft angegeben sind, und die suare oder basische Hydrolyse kann auf ähnliche Weise wie in dem Verfahren E durchgeführt werden. Zu geeig-5 neten Enzymen gehören eine Esterase und ein Esterasepräparat, die eine Esteraseaktivität aufweisen, beispielsweise eine Kulturbrühe von Mikroorganismen oder behandelte Mikroorganismenmaterialien, ein Tier- oder Pflanzengewebepräparat oder dergleichen und vorzugsweise eine Kulturbrühe von Milo kroorganismen oder ein behandeltes Material davon.

Eine Esterase, die bei der enzymatischen Hydrolyse verwendet werden soll, kann nicht nur im gereinigten Zustand, sondern auch im rohen Zustand verwendet werden.

Eine solche Esterase liegt häufig in weit verbreiteter Form 15 vor, z.B. in verschiedenen Äxten von Mikroorganismen, die leicht aus einer Bodenprobe und anderen Quellen auf konventionelle Weise isoliert werden können, und ausserdem kann sie leicht von den gesammelten Kulturen gewonnen werden, die in öffentlichen Einrichtungen für die Sammlung von Mikroorga-20 nismenkulturen, wie z.B. ATCC (American Type Culture Collection, Maryland, USA), IAM (Institute of Applied Microbio-logy, University of Tokyo, Japan), IFO (Institute for Fermentation, Osaka, Japan), IID (The Institute for Infectious Diseases, University of Tokyo, Tokyo, Japan), CBS (Centraalbureau voor 25 Schimmelcultures, Bearn, Netherlands), FERM (Fermentation Research Institute, Agency of Industriai Science and Technology, Chiba, Japan) und NRRL (Northern Utilization Research and Development Division, U.S. Department of Agriculture, Illinois, USA) und dergleichen zugänglich sind. 30 Als Mikroorganismus mit einer Esteraseaktivität kann beispielsweise ein solcher verwendet werden, der zu dem Genus Bacillus, Corynebacterium, Mikrokokkus, Flavobacterium, Salmonella, Staphylokokkus, Vibrio, Microbacterium, Escherichia, Arthrobacter, Azotobacter, Alcaligenes, Rhizobium, Brevibac-35 terium, Kluyvera, Proteus, Sarcina, Pseudomonas, Xanthomo-nas, Protaminobacter, Comamonus und dergleichen gehört.

Beispiele für die obengenannten Mikroorganismen, die verwendet werden können, sind folgende: Bacillus subtilis IAM-4o 1069, IAM-1107, IAM-1214, Bacillus sphaericus IAM-1286, Corynebacterium equi IAM-1308, Micrococcus varians IAM-1314, Flavobacterium rigeus IAM-1238, Salmonella typhimu-rium IAM-1406, Staphylococcus epidermidis IAM-1296, Microbacterium flavum IAM-1642, Alcaligenes faecalis ATCC-45 8750, Arthrobacter simplex ATCC-6946, Azotobacter vine-landii IAM-1078, Escherichia coli IAM-1101, Rhizobium japo-nicum IAM-0001, Vibrio metchnikovii IAM-1039, Brevibacte-rium helvolum IAM-1637, Protaminobacter alboflavum IAM-1040, Comamonas terrigena IFO-12685, Sarcina lutea IAM-50 1099, Pseudomonus schuylkilliensis IAM-1055, Xanthomonas trifolü ATCC-12287 oder dergleichen.

Bei der enzymatischen Hydrolyse kann die Esterase vorzugsweise in Form einer Kulturbrühe, die durch Kultivieren von Mikroorganismen mit einer Esteraseaktivität auf geeignete 55 Weise hergestellt worden ist, oder in Form ihres bearbeiteten Materials verwendet werden. Die Kultivierung von Mikroorganismen kann im allgemeinen auf konventionelle Weise durchgeführt werden. Als Kulturmedium kann ein Nährmedium verwendet werden, das Quellen für assimilierbaren Kohlenstoff 60 und assimilierbaren Stickstoff sowie anorganische Salze enthält. Die bevorzugten Kohlenstoffquellen sind z.B. Glucose, Saccharose, Lactose, Zucker, Glycerin und Stärke. Die bevorzugten Stickstoffquellen sind z.B. Fleischextrakt, Pepton, Glutenmehl, Maismehl, Baumwollsamenmehl, Sojabohnenmehl, Maisquell-65 wasser, Hefeextrakte, Caseinhydrolysat und Aminsäuren sowie anorganische und organische Stickstoff enthaltende Salze, wie Ammoniumsalze (z.B. Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumphosphat und dergleichen), Natriumnitrat oder der

637 138

20

gleichen. Gewünschtenfalls können auch Mineralsalze, wie Calciumcarbonat, Natrium- oder Kaliumphosphat, Magnesiumsalze und Kupfersalze und verschiedene Vitamine verwendet werden.

Der pH-Wert des Kulturmediums, die geeignete Kultivierungstemperatur und die geeignete Kultivierungszeit variieren zweckmässig in Abhängigkeit von der Art der verwendeten Mikroorganismen. Ein erwünschter pH-Wert liegt in der Regel innerhalb des Bereiches von pH 5 bis 8. Die Temperatur wird so gewählt, dass sie in der Regel innerhalb eines Bereiches von etwa 20 bis etwa 35 °C liegt. Die Kultivierungszeit wird so gewählt, dass sie in der Regel innerhalb des Bereiches von 20 bis 120 Stunden liegt.

Die auf diese Weise erhaltene Kulturbrühe selbst und ihr bearbeitetes Material können für die enzymatische Hydrolyse in diesem Verfahren verwendet werden. Bei dem «bearbeiteten Material» der Kulturbrühe handelt es sich um irgendein Präparat, das eine Esteraseaktivität aufweist, das auf irgendeine konventionelle geeignete Weise behandelt worden ist zur Erhöhung der Esteraseaktivität. Die Esteraseaktivität der Kulturbrühe liegt in den Zellen (intrazellulär) und/oder ausserhalb der Zellen (extrazellulär) vor.

Wenn die Aktivität hauptsächlich in den Zellen vorliegt, kann beispielsweise das nachfolgend angegebene Präparat als behandeltes Material der Kulturbrühe verwendet werden:

(1) rohe Zellen: sie werden auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Filtrieren und Zentrifugieren, von der Kulturbrühe abgetrennt;

(2) getrocknete Zellen: sie werden erhalten durch Trocknen der rohen Zellen auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Lyophilisierang und Trocknen im Vakuum;

(3) zellfreier Extrakt: er wird erhalten durch Zerstören der rohen oder getrockneten Zellen auf konventionelle Weise (z.B. durch Mahlen der Zellen mit Aluminiumoxid, Meersand und dergleichen oder durch Behandeln der Zellen mit Ultraschallwellen) oder

(4) Enzymlösung: sie wird erhalten durch Reinigung oder teilweise Reinigung des zellfreien Extrakts auf konventionelle Weise.

Wenn die Aktivität hauptsächlich ausserhalb der Zellen vorliegt, können als behandeltes Material beispielsweise die folgenden Präparate verwendet werden:

(1) eine überstehende Flüssigkeit oder ein Filtrat: es wird erhalten auf konventionelle Weise aus der Kulturbrühe, oder

(2) eine Enzymlösung: erhalten durch Reinigung oder teilweise Reinigung der überstehenden Flüssigkeit oder des Filtrats auf konventionelle Weise.

Die enzymatische Hydrolyse wird durchgeführt, indem man die Verbindung (XIII) mit der Kulturbrühe der Mikroorganismen oder ihrem behandelten Material in einem wässrigen Medium, z.B. in Wasser oder einer Pufferlösung (z.B. einem Phosphatpuffer und dergleichen), vorzugsweise in Gegenwart eines konventionellen oberflächenaktiven Mittels, in Kontakt bringt. Das heisst, die Reaktion wird in der Regel durchgeführt durch Zugabe der Verbindung (XIII) zu der Kulturbrühe der Mikroorganismen oder ihrem flüssigen behandelten Material, z.B. der überstehenden Flüssigkeit, dem Filtrat, der Enzymlösung und dergleichen, oder zu der Lösung oder Suspension der Kulturbrühe oder ihrem behandelten Material in einem wässrigen Medium. Manchmal ist ein Rühren der Reaktionsmischung bevorzugt.

Der bevorzugte pH-Wert der Reaktionsmischung, die bevorzugte Konzentration der Substrate, die bevorzugte Reaktionszeit und die bevorzugte Reaktionstemperatur können in Abhängigkeit von den Eigenschaften der verwendeten Kulturbrühe oder ihres verwendeten behandelten Materials oder in Abhängigkeit von der verwendeten Verbindung (XIII) variieren. Die Reaktionsbedingungen werden jedoch vorzugsweise so ausgewählt, dass sie liegen innerhalb eines pH-Wertbereiches von 4 bis 10, vorzugsweise von 6 bis 8, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 20 bis 50 °C, vorzugsweise von 25 bis 35 °C, und bei einer Reaktionszeit innerhalb des Bereiches s von 1 bis 100 Stunden. Die Konzentration der Ausgangsverbindung (XIII), die als Substrat in dem Reaktionsgemisch verwendet wird, kann innerhalb des Bereiches von 0,1 bis 100 mg pro ml, vorzugsweise von 1 bis 20 mg pro ml, liegen.

Die Reduktion kann bei diesem Verfahren auf ähnliche io Weise wie in dem obigen Verfahren E durchgeführt werden. Dieses Verfahren umfasst die Fälle, bei denen die Schutzgruppe in dem geschützten Amino für R6, bei dem es sich um einen Substituenten an der Thiazolylgruppe für R1 handelt, eliminiert wird und/oder bei dem die veresterte Carboxygruppe, die ein 15 gegebenenfalls vorhandener Substituent an dem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest für R2 in der Gruppe A ist, im Verlaufe der Reaktion oder der Nachbehandlung in die freie Carboxygruppe umgewandelt (überführt) wird.

Die bei Anwendung der vorstehend erläuterten Verfahren 20 erhaltene Verbindung kann auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden. Wenn die erfindungsgemässe Verbindung (I) eine freie Carboxygruppe für R5 und/oder eine freie Aminogruppe für R6 aufweist, kann sie unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens in ihr pharmazeutisch verträgliches 25 Salz überführt werden.

Unter den erfindungsgemässen Verbindungen (I), weisen die Verbindungen (T) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze hohe antimikrobielle Aktivitäten auf, welche das Wachstum der verschiedensten pathogenen Mikroorganismen ein-30 schliesslich der grampositiven und gramnegativen Bakterien hemmen bzw. verhindern und die als antimikrobielle Mittel verwendet werden können.

Ausserdem sind die erfindungsgemässen Verbindungen (I") und ihre Salze neu und brauchbar als Zwischenprodukte für die 35 Herstellung der aktiven Verbindungen (I') und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.

Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren können insbesondere die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 40 7-[2-(2-Amino-4-thiazoIyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-me-thoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[ 2-(2-Amino-4-thiazoIyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2,3-dimethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-45 chloro-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) 7-[2-(l,2,3-Thiadiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) so 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-to-syloxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-chlo-55 ro-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 6o7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-isobutyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoacetamido]-3-ce-ß5 phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazoIyl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-cyclohexyloxyiminoacetamido]-

3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3 -cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyI)-2-äthoxycarbonyImethoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazoIyl)-2-carboxymethoxyiminoacetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-pentyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazoIyl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimino)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(2-chloroäthoxyimino)-acetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazoIyl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimino)-acetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7-[2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (anti-Isomeres 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-octyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(2,3,3-trifluoro-2-propenyloxy-imino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-lauroyloxymethoxyiminoacet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(l,2,3-Thiadiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoacetamido]-3 -me-thoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-

3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-trifluoromethoxyiminoacetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres),

sowie die entsprechenden funktionell modifizierten Derivate, wie z.B.

Hexanoyloxymethyl7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) Pivaloyloxymethyl 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

4-Nitrobenzyl 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) 4-Nitrobenzyl 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat syn-Isomeres) 4-Nitrobenzyl 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacet~ amido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) 4-Nitrobenzyl 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-n-propoxyimino-acetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) 4-Nitrobenzyl 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-isobutoxyimino-acetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isome-res)

sowie die entsprechenden Salze, wie z.B.

21 637138

Natrium-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres); Calcium-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) ; 5Magnesium-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) ;

Argininsalz der 7-[2-(2~Amino-4-thiazolyI)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) ;

Lysinsalz der 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-icamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres).

Die nachfolgend angegebenen Testdaten von einigen repräsentativen Verbindungen (I') sollen die Brauchbarkeit der er-iî findungsgemässen aktiven Verbindungen (I') zeigen.

1.) Antibakterielle in vitro-Aktivität

1.) Testverfahren:

Die antibakterielle in vitro-Aktivität wurde unter Anwen-2< dung des nachfolgend beschriebenen Zweifach-Agar-Platten-Verdiinnungsverfahrens bestimmt.

Eine Ösenfüllung der 100-fachen Verdünnung einer Übernacht-Kultur jedes Teststammes in einer Tryptikase-Sojabrühe wurde auf einen Herzinfusionsagar (HI-Agar) aufgestrichen, 2;der abgestufte Konzentrationen der Testverbindung enthielt, und 20 Stunden lang bei 37 °C inkubiert; die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde ausgedrückt in (xg/ml.

2. Testverbindungen:

30 Nr.

1 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

2 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

35 3 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

4 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

5 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-propoxyiminoacetamido]-40 3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

6 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-butoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

7 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

45 8 7-[2-(2-Amino-4-thiazoIyl)-2-propargyloxyiminoacetami-do]-3 -cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

9 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-pentyloxyiminoacetami-do] -3 -cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

10 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-hexyloxyiminoacetami-50 do]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

11 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-cyclohexyloxyiminoacet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

12 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(2-chloroäthoxyimino)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

5J13 7-[2-(2-Amino-4-thaizolyl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimi-no)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

J. ) l't'.ïteri>ef)riis.w

MU 'fttg/ml)

Verbindung Nr. Test-Stämme

Staphylococcus aureus 209PJCM

Escherichia coli. NULI.IC-2

Proteus vulgaris IAM-1025

Klebsiella pneumoniae 20

Proteus mirabilis KS

Pseudomonus aeruginosa NCTC-10490

Serratia marcescens 35

1 2 3

(>.25 0.39 3.13

€0.025 0.1 0.05

g0.025 0.1 €0.025

€0.025 €0.025 €0.025

5=0.025 €0.025 €0.025

0.39 6.25 €1.56

1.56 12.5 0.78

4 5 6

12.5 1.56 0.78

0.39 0.2 0.39

€0.025 €0.025 0.05

0.1 €0.025 0.2

0.0125 0.1 0.2 *

6.25 ë 1.56 S 1.56

50 3.13 6.25

10

11 12

13

1.56 1.56

0.39 1.56 0.39 1.56 1.56

0.2 0.1

3.13 1.56 3.13 0.1 0.2

€0.025 5=0.025 0.39 0.2 0.78 £0.025 £0.025

€0.025 €0.025 0.2 0.05 0.39 0.1 0.05

€0.025 €0.025 1,56 0.78 1.56 0.2 0.2

€1.56 €1.56 3.13 €1.56 €1.56 €1.56 €1.56

1.56 3.13

3.13 12.5 12.5 12.5 6.25

23

637 138

2.) Schulz wirkung gegenüber künstlich hervorgerufenen Infektionen bei Mäusen I.) Testverfahren fis wurden 4 Wochen alte männliche Mäuse vom ICR-Slanim, die jeweils ein Gewicht von 18,5 bis 21,5 g hatten, in Gruppen zu 10 Mäusen verwendet. Die Testbakterien wurden über Nacht bei 37 "C auf einem Tryptikase-Soja-Agar kultiviert und dann in 5 % Mucin suspendiert zur Herstellung der Suspension, die den jeweiligen Erregerzellen entsprach. Die Mäuse wurden intraperitoneal mit 0,5 ml der Suspension inokuliert. Eine jede Testverbindung enthaltende Lösung wurde subkutan in variierender Dosierung 1 Stunde nach der Infizierung den Mäusen verabreicht. Die ED51)-Werte wurden aus der Anzahl der überlebenden Mäuse bei jeder Dosierung nach 4-tägiger Beobachtung errechnet.

s

2.) Testverbindungen Nr.

1 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) ; io Vergleichsverbindung — 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-meth-oxyiminoacetamidojcephalosporansäure (syn-Isomeres).

3.) Testergebnisse

Test-

Bakterien inokulierte Zellen/Maus

ED5ü(s.c.)(mg/kg) Testverbindungen

MIC

(|xg/ml.)

Inokulum- Testverbindungen Grösse

1 Vergleich

1

Vergleich

Escherichia

10° «1

0.78

3.13

1.1 X 107

0.95 2.8

coli 54

10-2-2

0.05

0.1

Klebsiella

10°

0.39

3.13

8 X 106

<0.98 0.995

pneumoniae 39

10~2

=0.025

0.05

Proteus

10°

1.56

50

9.9 X 106

0.39 1.171

rettgeri 24

10~2

=0.025

0.1

Serratia

10°

25

50

1.2 X 107

3.562*3 31.427*3

Marcescens 58

10"2

0.39

1.56

*1: Übernachtkultur

*2:100-fache Verdünnung der Übernachtkultur

*3: behandelt mit zwei Teildosen 1 Std. und 3 Std. nach der Infektion

3.) Akute Toxizität

1.) Testverfahren

Es wurden 10 männliche und 10 weibliche Ratten, die 6 Wochen alt waren (Stamm JCL-SD) pro Gruppe verwendet. Die in destilliertem Wasser gelöste Testverbindung wurde den Tieren subkutan und intravenös verabreicht. Diese Tiere wurden 7 Tage lang nach der Dosierung beobachtet. Die LD50-Werte wurden aus der Anzahl der toten Tiere nach der Litch-field-Wilcoxon-Methode errechnet.

2.) Testverbindung

7-[2-(2-Amino-4-thiazoIyI)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

3.) Testergebnisse

Versuchs- Geschlecht tier

LD50 (mg./kg.)

Ratte männlich weiblich s.c.

>8000 >8000

etwa 8000 >8000

4.) Absorbierbarkeit

1.) Testverfahren

Die Testverbindung wurde oral an eine Gruppe von 5 Rat-50 ten (6 Wochen alt, weiblich, Stamm JCL-SD), die gefastet hatten, verabreicht. Nach 0 bis 6 Stunden und 6 bis 24 Stunden wurden Gallen- und Urinproben gesammelt. Die Konzentrationen der Testverbindung in den Proben wurde unter Anwendung eines biologischen Nachweisverfahrens (Scheiben-Verfahren) 55 unter Verwendung von Bacillus subtilis ATCC-6633 als Testorganismus bestimmt und die Rückgewinnung in der Galle und in dem Urin wurde errechnet.

2.) Testverbindung

60 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-n-pentyloxyiminoacetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres)

3.) Testergebnis

Die Gesamtrückgewinnung in der Galle und in dem Urin 65 innerhalb von 24 Stunden betrug 22,8%.

Für die prophylaktische und/oder therapeutische Verabreichung wird die erfindungsgemässe aktive Verbindung (I') in Form eines konventionellen pharmazeutischen Präparats verab-

637138 24

reicht, welches diese Verbindung als Wirkstoff gegebenenfalls in Obgleich die Dosierung der erfindungsgemässen Verbin-Mischung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträgli- düngen je nach und in Abhängigkeit von dem Alter und dem chen Träger und/oder Hilfsstoff, wie z.B. einem organischen Zustand des Patienten, der Art der Erkrankung und dem Grad oder anorganischen festen oder flüssigen Hilfsstoff enthält, der der Infektion und ausserdem der Art der verabreichten aktiven für die orale, parenterale oder externale Verabreichung geeig- 5 Verbindung (I') und dgl. variieren kann, reicht eine durch-net ist. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, schnittliche Einzeldosis von etwa 50 mg, 100 mg, 250 mg und z.B. in Form von Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben oder Sup- 500 mg der aktiven Verbindung (I') für die Behandlung von positorien, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösung, Suspension Infektionserkrankungen aus, die durch pathogene Bakterien oder Emulsion, vorliegen. Erforderlichenfalls können in den hervorgerufen worden sind. Im allgemeinen kann die aktive oben genannten Präparaten Hilfssubstanzen, Stabilisierungsmit- 10 Verbindung (I') in einer Menge zwischen 1 und 100, vorzugs-tel, Netz- oder Emulgiermittel, Puffer und andere üblicherweise weise zwischen 5 und 50 mg pro kg verabreicht werden, verwendete Zusätze enthalten sein. Die Ausgangsverbindung (III) kann wie folgt hergestellt werden:

X-ch2c0-c-c00z (IIIa)

N )

OH

r -c-nh0 a 1. Z

(vna)

x-ch., co-c-cooz 1 ii N

* 2

0-rz

(inb)

Ra"YNH2 («V

s

N

a S

R6Ì

-c-cooz rill )

II c n

Ì

oh

N —

c-cooz (III.)

II d n

> 2

0-R^

• n h2NJLs.

c-cooz

Ii n

î 2

O-R

(HIe)

N

r£ Ü

a

-c-c00h II n

1 2

O-R

(II1£)

n h,N1Ls

•c-c00h ii n

Ì ,

O-R

a uiy

,2

"a r:-onh2 (xiv)

r n

6i[ ^

a^-S^

■c-cooh (iii,)

II h

0

25

637138

NNH-Y

H,CCO-C-COOZ 0 II

N •

> 2

O-R

a

C-COOZ

II

N

? 2

O-R

N-

l

(XV)

(HIj)

Y-NHNH, (XVI) H,C-C-C-COOZ

é ^ 0 11

N '

^ 2

0-Rz a

C-COOH

SX2 (XVIII)

N " N.s>

N )

O-R'

(XVII)

(III.)

a worin bedeuten: 20

Ra2 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy, Ra6 geschütztes Amino,

X Halogen,

Y niederes Alkoxycarbonyl und 25

Z niederes Alkyl.

Die vorstehend beschriebenen Verfahren werden nachfolgend näher erläutert.

Verfahren 1: Verätherung 30

Die Verbindungen (IIIb) und (IIId) können jeweils hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (IIIa) bzw.

(IIIC) mit einem Verätherungsmittel. Diese Umsetzung kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren C durchgeführt werden. 35

Verfahren 2: Thiazolring-Bildung

Die Verbindungen (IIIC) und (IIId) können jeweils hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (IIIa) bzw.

(IIIb) mit einer Thiohamstoffverbindung (VIIa) und ausserdem 40 kann die Verbindung (IIIe) hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (IIIb) mit Thioharnstoff. Diese Umsetzung kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren D durchgeführt werden.

Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy, wobei Einzelheiten und Beispiele dafür weiter oben angegeben worden sind. Bei einem geeigneten Salz des Hydroxylaminderivats (XIV) kann es sich um das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder dgl. handeln.

Die Umsetzung wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel, wie Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Aceto-nitril, Dimethylsulfoxid, Pyridin oder irgendeinem anderen Lösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, oder in einer Mischung davon durchgeführt und die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch.

Wenn ein Salz des Hydroxylaminderivats (XIV) als Reagens verwendet wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer konventionellen Base durchgeführt.

Verfahren 6: Thiadiazolringbildung

Die Verbindung (III;) kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (XV) mit einem Hydrazinderivat (XVI) und anschliessende Umsetzung der dabei erhaltenen Verbindung (XVII) mit einem Schwefeldihalogenid (XVHI).

Unter den Ausgangsverbindungen (III) sind die Verbindungen der Formel

Verfahren 3: Eliminierung der Aminoschutzgruppe

Die Verbindungen (IIIe) und (IIIg) können jeweils hergestellt werden, indem man eine Verbindung (IIId) bzw. (IIIf) einer Reaktion zur Eliminierung der Schutzgruppe in der geschützten Aminogruppe für Ra6 unterwirft. Diese Umsetzung kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren E durchgeführt werden.

Verfahren 4: Carboxybildung

Die Verbindungen (IIIf), (IHg) und (IIIj) können jeweils hergestellt werden durch Uberführung der veresterten Carboxygruppe einer Verbindung (IIId), (IIIe) bzw. (III;) in die freie Carboxygruppe. Diese Umsetzung kann im wesentlichen auf die gleiche Weise wie in dem obigen Verfahren K durchgeführt werden.

Verfahren 5: Oximbildung

Die Verbindung (If) kann auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung (IIIh) mit einem Hydroxylamin-derivat (XIV) oder einem Salz davon.

Bei dem Hydroxylaminderivat (XIV) kann es sich um Hy-droxylamin handeln, das substituiert ist durch einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der substituiert sein kann durch

R^-C-COOR8 II

45 N

J

0-Ra2

worin bedeuten:

Rax Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel

(in')

50

R

N

H

■ /

worin R6 Amino oder geschütztes Amino darstellt,

Ra2' Akyl, Alkinyl oder Alinyl mit mehr als einem Kohlenstoffatom oder Cycloalkyl, das substituiert sein kann durch Ha-55 logen, Carboxy oder verestertes Carboxy,

R8 Wasserstoff oder niederes Alkyl, mit der Massgabe, dass R6 Amino bedeutet, das durch Formyl geschützt sein kann, und R8 Wasserstoff bedeutet, wenn Ra2' Äthyl, Isopropyl oder Allyl darstellt,

60 neu und sie sind verwendbar als ein Ausgangsmaterial in dem oben beschriebenen Verfahren A.

Für Einzelheiten bezüglich jeder der obigen Definitionen sei auf die weiter oben erläuterten Defiiiitionen verwiesen. Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher 65 erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

A usführungsbeispiele

Herstellung der Ausgangsverbindungen

637 138

26

Beispiel A

1.) Eine Lösung von 34,6 g ÄthyI-2-methoxyiminoaceto-acetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) und 26,4 g t-Butoxycarbonylhydrazin in 200 ml Äthanol wurde 7,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen, wobei Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 41,7 g Äthyl-2-methoxyimino-3-t-butoxy-carbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Iso-meren) erhielt, F. 144 bis 145 °C.

I.R.

Nujol max

: 3200,1750,1705,1600,1520 cm

-1

N.M.R. ôppm (DCD/3): 8.52 (1H, breit s), 4.35 (2H, q, J=7Hz), 4.10 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.50 (9H, s), 1.33 (3H, t, J=7Hz) 2.) 15,9 ml Schwefeldichlorid wurden unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 14,36 g Äthyl-2-methoxyimino-3-t-butoxycarbonylhydrazonobutyrat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 150 ml Methylenchlorid zugegeben und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden 300 ml Eiswasser zugegeben und die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbi-carbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man ein Öl erhielt. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung eines Benzol/n-Hexan (19/1)-Gemisches als Eluierungsmittel gereinigt, wobei man zuerst 1,8 g Äthyl-2-me-thoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazoï-4-yl)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 77 bis 79 °C.

I.R. v

Nujol max

: 1720,1595 cm"

N.M.R. ôppm (CDC/3): 8.92 (1H, s), 4.46 (2H, q, J=7Hz), 4.06 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7Hz)

Aus den nachfolgenden Fraktionen wurden 0,7 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l, 2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (anti-Isomeres) in Form eines Öls erhalten.

I.R.

Film v : 1730,1590 cm max bei 45 bis 50 °C 130 g Dimethylsulfat zugetropft und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Ein unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das abfiltrierte unlösliche Material wurde in s 500 ml Wasser gelöst und diese Lösung wurde zu dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde 2 mal mit 300 ml Äthyl-acetat extrahiert. Der Extrakt wurde zweimal mit 200 ml Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung (200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das io Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 145,3 g Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in Form eines farblosen Öls erhielt, Kp. 55 bis 64 °C/0,5 mm Hg.

151R v Film : 1745,1695,1600 cm"1 max

N.M.R. öppm (CDC/3): 4.33 (4H, q, J=8Hz), 4.08 (3H, s), 3.95 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.33 (6H, t, J=8Hz)

20 2.) 235 ml Sulfurylchlorid wurden innerhalb eines Zeitraums von 20 Minuten unter Rühren und unter Eiskühlung zu einer Lösung von 500 g Äthyl-2-methoxyiminoacetoacetat (syn-Isomeres) in 500 ml Essigsäure zugetropft und die Mischung wurde über Nacht unter Kühlen mit Wasser gerührt. In 25 die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang Stickstoffgas eingeleitet und die dabei erhaltene Mischung wurde in 2,5 1 Wasser gegossen. Nach dem Extrahieren mit 500 ml Methylenchlorid und mit 2 mal 200 ml Methylenchlorid wurden die Extrakte miteinander vereinigt. Die vereinigten Extrakte wurden mit ei-30 ner gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und durch Zugabe von Wasser (800 ml) und Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wur-35 de abdestilliert, wobei man 559 g Äthyl-2-methoxyimino-4-chloracetoacetat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Film max

: 1735,1705 cm"

N.M.R. ôppm (CDC/3): 9.38 (1H, s), 4.47 (2H, q, J=7Hz), 4.20 (3H, s), 1.40 (3H, t, J=7Hz)

3.) 6,7 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zu einer Lösung von 1,2 g Äthyl-2-methoxyimino-2-(l,2,3-thiadiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in 10 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Methanol wurde aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Äther gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 0,7 g Prismen von 2-Methoxyimino-2-(l,2,3-thia-diazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 110 bis 113 °C,

I R v NU^01 : 2750-2150,1730,1595 cm~1 max

N.M.R. ôppm (d6-DMSO): 9.47 (1H, s), 4.01 (3H, s)

Beispiel B

1.) 160 g pulverisiertes Kaliumcarbonat wurden zu einer Lösung von 152 g Äthyl-2-hydroxyiminoacetoacetat (ein Gemisch der syn- und anti-Isomeren) in 500 ml Aceton zugegeben. Unter Rühren wurden innerhalb eines Zeitraums von 1 Stunde

40 3.) 50 g ÄthyI-2-Methoxyimino-4-chloracetoacetat (syn-Isomeres) wurden über einen Zeitraum von 3 Minuten unter Rühren bei Umgebungstemperatur zu einer Lösung von 18,4 g Thioharnstoff und 19,8 g Natriumacetat in einer Mischung aus 250 ml Methanol und 250 ml Wasser zugegeben. Nach 35-mi-45 nütigem Rühren bei 40 bis 45 °C wurde die Reaktionsmischung mit Eis abgekühlt und mit einer gesättigten wässrigen Natrium-bicarbonatlösung auf pH 6,3 eingestellt. Nach 30-minütigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurden die ausgefallenen Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit 200 ml Wasser so und dann mit 100 ml Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man farblose Kristalle von Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) (37,8 g) erhielt, F. 161 bis 162 °C.

551R v NU-"01 :3400, 3300, 3150,1725,1630,1559 cm"1 max

N.M.R. ôppm (CDC/3): 6.72 (1H, s), 5.91 (2H, broad s), 4.38 (2H, q, J=7Hz), 4.03 (3H, s), 1.38 (3H, t, J=7Hz)

4.) 10 ml Äthanol wurden zu einer Suspension von 2,2 g 60Äthyl-2-methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acetat (syn-Isomeres) in 12 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung zugegeben und die Mischung wurde 15 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,8 eingestellt und unter Eiskühlung gerührt, wobei Kristalle ausfielen. Die

27

637 138

Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,1 g farblose Nadeln von 2-Methoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol max

: 3150,1670,1610,1585 cm"

N.M.R. ôppra (d6-DMSO): 7.20 (2H, breit s), 6.85 (1H, s), 3.83 (3H,s)

Beispiel C

1.) 35,2 g Sulfurylchlorid wurden auf einmal zu der gerüh-ten Lösung von 48,9 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in 49 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe der dabei erhaltenen Lösung zu 200 ml Wasser wurde die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlö-sung neutralisiert und mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 53,8 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Öls erhielt.

2.) Eine Mischung aus 38,7 g Äthyl-2-äthoxyimino-3-oxo-4-chlorbutyrat (syn-Isomeres), 13,2 gThioharnstoff, 14,3 gNa-triumacetat, 95 ml Methanol und 95 ml Wasser wurde 40 Minuten lang bei 48 °C gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt worden war, wurden die entstandenen Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 14,7 g ÄthyI-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 130 bis 131 °C.

die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Aceton gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden miteinander vereinigt und unter vermindertem 5 Druck zur Trockne eingedampft; zu dem dabei erhaltenen Rückstand wurde Wasser zugegeben und die wässrige Lösung wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem io Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 15,4 g Äthyl-3-oxo-2-propoxyiminobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

2.) 15,4 g Äthyl-3-oxo-2-propoxyiminobutyrat (syn-Isomeres) und 10,6 g Sulfurylchlorid wurden in 15,4 ml Essigsäure 15 gelöst, 10 Minuten lang unter Rühren auf 35 bis 40 °C erwärmt und dann weitere 6 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 200 ml Eiswasser gegossen und die dabei erhaltene Mischung wurde zweimal mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen 20 Natriumchloridlösung, zweimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 15,4 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-propoxyiminobutyrat (syn-Isomeres) in Form ei-25 nes Öls erhielt.

I.R. v

Film . 174(); 1710; 1695, 1455 cm"

max

I.R. v

Nujol max

: 3450,3275,3125,1715,1620 cm

-1

3.) 5 g Äthyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetat (syn-Isomeres) wurden zu einer Mischung aus 45,9 ml 1 n Natriumhydroxid und 30 ml Äthanol zugegeben und es wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Äthanols aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 60 ml Wasser gelöst und mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die Lösung wurde einer Aussalzung unterworfen und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,9 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessig-säure (syn-Isomeres) erhielt.

3.) 15,4 gÄthyl-4-chlor-3-oxo-2-propoxyiminobutyrat 30 (syn-Isomeres), 4,97 g Thioharnstoff und 8,89 g Natriumacetat-hydrat wurden in einer Mischung aus 40 ml Wasser und 50 ml Äthanol gelöst und 1 Stunde lang bei 40 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Kalium-carbonatlösung unter Kühlen auf pH 6,5 eingestellt und bei der 35 gleichen Temperatur 1/2 Stunde lang gerührt. Die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Diisopropyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 10,55 g kristallines Äthyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxy-iminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 142 bis 144 °C.

Nujol . 3460; 3260j 3120,1720,1620,1540 cm"1

I.R. v max

I.R. v

Nujol max

: 3625,3225 (Schulter), 3100,1650, 1615 cm-1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1.20 (3H, t, J=7Hz), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 6.82 (1H, s), 7.24 (2H, breit s)

4.) 100 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 85,5 g Ameisensäure und 190,1 g Essigsäureanhydrid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt, wobei man 99,1 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol max

: 3200,3140,3050,1700 cm"

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1.18 (3H, t, J = 6Hz), 4.22 (2H, q, J=6Hz), 7.56 (1H, s), 8.56 (1H, s), 12.62 (1H, breit s)

Beispiel D

1.) Zu einer Suspension von 15 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) und 19,8 g Kaliumcarbonat in 75 ml Aceton wurden unter Rühren 16,2 g Propyljodid zugetropft und

N.M.R. ôppm (d6-DMSO): 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (3H, t, J=6Hz), 1.60 (2H, Sextett, J=7Hz), 4.04 (2H, t, J=7Hz), 4.28 45 (2H, q, J=6Hz), 6.86 (1H, s), 7.23 (2H, s)

4.) Eine Lösung von 10 g Äthyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxyiminoacetat (syn-Isomeres) in einer Mischung aus 39 ml Tetrahydrofuran, 39 ml Methanol und 75,8 ml 1 n Natriumhydroxid wurde 5 Stunden lang bei 35 bis 40 °C gerührt, so Nachdem die dabei erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingeengt worden war, wurde der wässrige Rückstand mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 6,2 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propoxyimi-55 noessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 161 °C (Zers.).

T R v NujGl : 3380, 3120 (breit), 1630,1610,1460 cm"1 x max

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.63 (2H, Sex-60 tett, J=7Hz), 4.05 (2H, t, J=7Hz), 6.83 (1H, s), 6.9-8.8 (3H, breit)

5.) 21,8 g2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-propoxyiminoessig-65 säure (syn-Isomeres), 38,8 g Essigsäureanhydrid und 17,5 g Ameisensäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt und dann wurde das dabei erhaltene Öl mit Diisopropyläther behandelt, wobei man 19,2 g 2-(2-Formamidothiazol-

637 138

28

4-yl)-2-n-propoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 164 °C (Zers.).

IR v NU^01 : 3200,3120,3050,1700,1550 cm"1 max

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.67 (2H, Sextett, J=7Hz), 4.12 (2H, t, J=7Hz), 7.53 (1H, s), 8.54 (lH,s)

Beispiel E

1.) 30 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 32,5 g Isopropyljodid, 39,5 g Kaliumcarbonat und 150 ml Aceton wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel D (1) behandelt, wobei man 35,4 g Äthyl-2-isopropoxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

IR v Film : 1745,1690,1600 cm"1 max

N.M.R. Ô(CC/4, ppni): 1.33 (3H, t, J=7Hz), 1.35 (6H, d, J=6Hz), 2.32 (3H, s), 4.1-4.7 (3H, m).

2.) 35,4 g Äthyl-2-isopropoxyimino-3-oxobutyrat (syn-Iso-meres), 24,5 g Sulfurylchlorid und 35,4 ml Essigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel D (2) behandelt, wobei man 41,5 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-isopropoxyiminobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

IR v Fi,m : 1745,1715,1375 cm"1 max

3.) 41,5 gÄthyl-4-chlor-3-oxo-2-isopropoxyiminobutyrat (syn-Isomeres), 13,4 gThioharnstoff, 14,4 g Natriumacetat, 110 ml Wasser und 110 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel D (3) behandelt, wobei man 27,3 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 162 bis 164 °C.

I R v Nuj01 : 3460,3430,3260, 3150,1725,1615, max 1540 cm-1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppra): 1.17 (6H, d, J=6Hz), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 4-4.7 (3H, m), 6.86 (1H, s), 7.24 (2H, s)

4.) 26,8 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyimi-noacetat (syn-Isomeres), 156 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung, 156 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel D (4) behandelt, wobei man 15,3 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyimino-essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 151 °C (Zers.)

IR v NU^01 = 3610,3580,3080,1650,1610 cm"1 max

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1.22 (6H, d, J=6Hz), 4.33 (1H, Quintett, J=6Hz), 6.80 (1H, s), 7.22 (2H, breit s)

5.) 4 g 2-(2-AminothiazoI-4-yl)-2-isopropoxyiminoessig-säure (syn-Isomeres), 7,6 g Essigsäureanhydrid und 3,4 g Ameisensäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt, wobei man 3,75 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhietl, F. 168 bis 169 °C (Zers.).

IR v NujC>I •• 3200,3130,1710,1600,1560 cm"1 max

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1.26 (6H, d), 4.4 (1H, m), 7.54 (1H, s), 8.52 (1H, s), 12,56 (1H, breit s)

Beispiel F

1.) 46,9 g n-Butyljodid wurden zu einer gerührten Suspension von 40 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 52,7 g Kaliumcarbonat und 200 ml Aceton unter Eiskühlung innerhalb von 5 Minuten zugetropft und 4 Stunden lang bei

Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde filtriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden miteinander vereinigt und im Vakuum eingeengt. Nach der Zugabe von 300 ml Wasser zu dem Rückstand s wurde die Lösung 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 48,8 g Äthyl-2-n-butoxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

10

IR v FUm = 1750,1700,1470,1370,1320 cm"1 ' " max

2.) Eine Lösung von 48,8 g ÄthyI-2-n-butoxyimino-3-oxo-butyrat (syn-Isomeres), 31,5 g Sulfurylchlorid und 48,8 ml Essigsäure wurden 10 Minuten lang bei 40 °C und weitere 5,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 300 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung unter Eiskühlung wurde die Lösung 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 52,1 g Äthyl-2-n-butoxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form

25 eines Öls erhielt.

IR v FÜm : 1740,1710,1470,1370 cm~1 max

3.) Eine Lösung von 52,1 g Äthyl-2-n-butoxyimino-4-chlor-3-oxo-butyrat (syn-Isomeres), 15,9 gThioharnstoff,

30 28,4 gNatriumacetattrihydrat, 130 ml Wasser und 180 ml Äthanol wurde 1,25 Stunden lang bei 40 °C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumcarbonat-lösung unter Eiskühlung auf pH 6,5 eingestellt und 20 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die Niederschläge wurden durch

35 Filtrieren gesammelt und mit Wasser und Diisopropyläther nacheinander gewaschen, wobei man 36,1 g Äthyl-2-(2-ami-nothiazol-4-yl)-2-n-butoxyiminoacetat (syn-Isomeres), erhielt, F. 126 bis 128 °C.

40 IR v NujGl :3460,3370,3230,1720,1620,1550cm-1 max

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppra): 0.6-2.0 (6H, m), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 4.12 (3H, t, J=6Hz), 4.31 (2H, q, J=7Hz), 6.89 (1H, s), 7.24 (2H, s)

45

4.) Eine Lösung von 36 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-butoxyiminoacetat (syn-Isomeres), 133 ml Methanol, 133 ml Tetrahydrofuran und 133 ml einer 2 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurde 5 Stunden lang bei 30 °C gerührt. Nachdem

50 die dabei erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7 eingestellt und mit Akitvkohle behandelt. Die Lösung wurde mit 10 %iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und 20 Minuten lang

55 unter Eiskühlung gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 25,4 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-but-oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

IR v NUJ01 : 3325,3190,1660,1620 cm"1

601 v max

N.M.R. Ô(DMSO-d6, ppm): 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.0-1.9 (4H, m), 4.06 (2H, t, J=7Hz), 6.81 (1H, s), 7.21 (2H, breit s)

5.) 18,95 g Ameisensäure wurden zu 42,0 g Essigsäurean-

65 hydrid unter Rühren bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 5 Minuten zugetropft und es wurde 1 Stunde lang bei 50 °C gerührt. Es wurden 25 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-butoxy-iminoessigsäure (syn-Isomeres) zu der Lösung unter Eiskühlung

29

637 138

zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und eine weitere Stunde lang bei 30 °C gerührt. Nach dem Einengen der dabei erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand in Diäthyläther gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und danach mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene öl wurde mit einer Lösung aus 1 Teil n-Hexan und 1 Teil Diisopropyläther behandelt (verrieben) und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 20,1 g 2-(2-Formamidothiazol- 4-yl)-2-n-butoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol v - :3350,3160,3050,1700,1680,1570 cm' max

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppra): 0.91 (3H, t, J=6Hz), 1.0-2.2 (4H, m), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 7.57 (1H, s), 8.59 (1H, s), 12.66 (1H, breit s)

Beispiel G

1.) 40 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 200 ml N,N-Dimethylformamid, 52,7 g Kaliumcarbonat und 34,94 g Isobutylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (1) behandelt, wobei man 42 g Äthyl-2-isobutoxy-imino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

IR v Nuj0' : 1740,1670 (breit) cm"1 max

2.) 42 g Äthyl-2-isobutoxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 42 ml Essigsäure und 27,1 g Sulfurylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man 31,9 gÄthyl-2-isobutoxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Iso-meres) erhielt.

I R v Film : 1750,1720,1680 cm"1 max

3.) 31.9 gÄthyl-2-isobutoxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 9,72 g Thioharnstoff, 17,4 g Natriumacetattri-hydrat, 120 ml Äthanol und 80 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (3) behandelt, wobei man 17,6 g Äthyl-2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 122 bis 124 °C.

I R v NUJ01 : 3470,3260, 3120,1730,1620,1545 cm~1 max

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 0.86 (6H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.6-2.2 (1H, m), 3.86 (2H, d, J=7Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 6.86 (1H, s), 7.22 (2H, s)

4.) 19,6 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isobutoxyimi-noacetat (syn-Isomeres), 72,2 ml einer 2 n wässrigen Natriumhydroxidlösung, 72,2 ml Methanol und 72,2 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (4) behandelt, wobei man 16,1 g2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isobutoxyimino-essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 180 °C (Zers.).

IR v Nu^01 : 3375,3300,3130,3050,1640 cm"1 max

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 0.91 (6H, d, J=7Hz), 1.5-2.3 (1H, m), 3.90 (2H, d, J=7Hz), 6.87 (1H, s), 7.26 (2H, breit s)

5.) 11,5 g2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoessig-säure (syn-Isomeres), 19,3 g Essigsäureanhydrid und 8,7 g Ameisensäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt, wobei man 11,15 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 163 °C (Zers.).

Nujol max

I.R. v "~i" :3175,3110,3050,1695,1550 cm"1

m), 3.92 (2H, d, J=7Hz), 7.52 (1H, s), 8.52 (1H, s), 12.58 (1H, breit s)

BeispielH

5 1.) 30 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 100 ml N,N-Dimethylformamid, 39,5 g Kaliumcarbonat und 31,1g Cyclohexylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (1) behandelt, wobei man 41,8 g Äthyl-2-cyclohexyl-oxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), in Form eines Öls er-ic hielt.

IR v Hlm :1740,1680cm-1 max

2.) 41,3 g Äthyl-2-cyclohexyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-15 Isomeres), 41,3 ml Essigsäure und 23,8 g Sulfurylchlorid wuden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man 27,8 g Äthyl-4-chlor-2-cyclohexyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

20

IR v FÜm : 1745,1715,1680 cm" ' " max

3.) 27,8 g Äthyl-4-chlor-2-cyclohexyloxyimino-3-oxobuty-rat (syn-Isomeres), 7.7 g Thioharnstoff, 13,7 g Natriumacetat-trihydrat, 70 ml Wasser und 140 ml Äthanol wurden auf ähnli-25 che Weise wie in Beispiel F (3) behandelt, wobei man 3,6 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 125 bis 126 °C.

LR.

Nujol max

: 3430,3250,3160,3130,1715,1635 cm

-l

30

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.0-2.2 (10H, m), 4.22 (1H, m), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 6.88 (1H, s), 7.24 (2H, breit s)

4.) 3,5 gÄthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxy-35 iminoacetat (syn-Isomeres), 11,8 ml einer 2 n wässrigen Natriumhydroxidlösung, 11,8 ml Methanol und 11,8 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (4) behandelt, wobei man 2,1g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclo-he-xyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 148 °C (Zers.).

40 .

I.R.

Nujol max

: 3110,1630,1450 cm

-1

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 0.8-2.3 (10H, m), 4.14 (1H, m), 6.86 (lH,s), 7.5 (2H, breit s)

4s 5.) 1,5 g2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxoiminoes-sigsäure (syn-Isomeres), 2,27 g Essigsäureanhydrid und 1,03 g Ameisensäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt und das dabei erhaltene öl wurde in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung suspendiert. Die Suspension wurde 50 mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,0 g 2-(2-Formamido-thiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. >230 °C.

55

I.R.

Nujol . 3175 3100 3060 1680 cm_ ! max

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 0.91 (6H, d, J=7Hz), 1.7-2.3 (1H,

Beispiel I

1.) 56,7 gÄthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 280 ml N,N-Dimethylformamid, 72,3 g Kaliumcarbonat

60 und 43 g Propargylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (1) behandelt, wobei man 71,2 g Äthyl-2-propargyl-oxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) erhielt.

IR v Film : 3280,3220,2120,1735,1670 cm"1 65 max

2.) 71,2 gÄthyl-2-propargyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 81 ml Essigsäure und 50,2 g Sulfurylchlorid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man

637 138

30

61,6 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-propargyloxyiminobutyrat (syn- wässrigen Natiramhydroxidlösung und 50 ml Tetrahydrofuran

Isomeres) erhielt. wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (4) behandelt,

p., wobei man 24,0 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyimino-

I.R. v max : 3300,2130,1745,1720,1675 cm 1 essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 174 °C (Zers.).

N.M.R. ô(CC/4, ppm): 1.39 (3H, t, J=7Hz), 2.57 (1H, t, 5 Nujol

J=2Hz), 4.36 (2H, q, J=7Hz), 4.56 (2H, s), 4.86 (2H, d, LR. v „„„ :1660,1625,1425 cm J=2Hz)

max

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm) 0.6-2.1 (11H, m), 4.07 (2H, t,

3.) 61 g Äthyl-4-chlor-3-oxo-2-propargyloxyiminobutyrat J=6Hz), 6.83 (1H, s), 7.19 (2H, s)

(syn-Isomeres), 20 g Thioharnstoff, 35,8 g Natriumacetattrihy- 10

drat, 150 ml Wasser und 180 ml Äthanol wurden auf ähnliche Beispiel K

Weise wie in Beispiel F (3) behandelt, wobei man 35,6 g Äthyl- 1.) 40 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isome-

2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetat (syn-Iso- res), 200 ml N,N-Dimethylformamid, 52 g Kaliumcarbonat und meres) erhielt. 37;9 g Pentylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel

Nujol ,,1Qn i7,q -i 15 F (1) behandelt, wobei man 57,5 g Äthyl-2-pentyloxyimino-3-

I.R. v max . Jzyu, zzzu, i //y cm oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1.28 (3H, t, J=7Hz), 3.49 (1H, t, x R v FiIm : 1745,1680,1470 cm"1 J=3Hz), 4.31 (2H,q,J=7Hz), 4.76 (2H,d,J=3Hz), 6.95 (1H, ' ' max s), 7.29 (2H, s). 20 N.m.R. ô(CC/4, ppm): 0.7-2.2 (12H, m), 2.36 (3H, s), 4.1-16

4.) 2,8 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyimi-

noacetat (syn-Isomeres), 23 ml Methanol, 20 ml Tetrahydrofur- 2.) 57,5 g Äthyl-2-pentyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Iso-an und 22,17 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung meres), 58,5 ml Essigsäure und 20,9 ml Sulfurylchlorid wurden wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (4) behandelt, 25 auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man wobei man 1,924 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxy- 51,1 g Äthyl-2-pentyloxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Iso-iminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt. meres) in Form eines Öls erhielt.

IR v Nujo1 : 2190,1740 r R v Film : 1750,1715,1470 cm"1

max 1"R" v max

30

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppra): 3.47 (1H, t, J= 1.5Hz), 4.74 (2H, d, N.M.R. ô(CC/4, ppm): 0.7-2.1 (11H, m), 4.1-4.6 (4H, m), 4.48 J=1.5Hz), 6.90 (IH, s) (2H, s)

_ . .. 3.) 51,1 gÄthyl-2-pentyloxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat

, . .. ÇlsPie (syn-Isomeres), 14,7 gThioharnstoff, 26,4 gNatriumacetattri-

(syn-Isome- 3J ^ 175 JAthJol und 125 ml Wasser wurden auf ähnliche res) 200 ml N N-Dimethylformamid, 52 g Kaliumcarbonat und ^ wie ^ ß p (3) behandelt wobei man 2g 7 Äth l_

41,4 g n-Hexylbromid wurden auf ähnliche Weise wie in Bei- n . ,0 À . , . . . T° _

i . . . . ^ _ ... , . ^ - . . . 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacetat(syn-Isome-spiel F (1) behandelt, wobei man 60,7 g Äthyl-2-n-hexyloxyimi- \ ,. , F . ooop no-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt. re ; r , i

IR v™" : 1740,1705,1700cm-1 « ^ :3450,3250,3130,1715,1535 cm-* * max

NMR &(CCl V 0 fi~2 1 CI 4H rrA 1 37 (3H «1 4 1 ~4 6 N.M.R. ô(DMSO-dg, ppm): 0.6—2.0 (12H, m), 4.11 (2H, t,

(4H m) PP J=6Hz), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 6.90 (1H, s), 7.25 (2H, s)

„, ,. „ v , , , . . - , ^ w T 4.) 28.6 gÄthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-pentyloxyimi-

2.) 60,7 g Athyl-2-n-hexyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Iso- 45 noacetat ( Isomeres) 100 2 ml einer 2 n wässri Natrium.

meres), 61 ml Essigsaure und 34,7 g Sulfurylchlorid wurden auf h droxidlö 100 ml Methanol und 100 ml Tetrahydrofuran ahnhche We.se wie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man wurden auf Weise wie in Beispiel F (4) behandelt,

55,6 g Athyl-2-n-hexyloxyim,no-4-chlor-3-oxobutyrat (syn- wobei man ^ g 2-(2-AmmothiaZol-4-yl)-2-pentyloxyimino-

someres) er îe . essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 176 °C (Zers.).

LR- v max : 174°' 172°'1470 Cm"1 IR v Nujo1 : 3160,1655,1620,1460 cm"1

max

4 ^ ppm^ °'6~2'2 ^14H'm^' 4-1~4"6 <4H'm)' N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 0.6-2.2 (9H, m); 4.07 (2H, t,

4.47 (2H, s) J=6Hz), 6.82 (1H, s), 7.20 (2H, s)

3 ) 55,6 g Äthyl-2-^hexyIoxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat 5s 5 ) 15 2.(2.Aminothiazoi.4.yl).2-pentyloxyiminoessig-(syn-Isomeres), 15 2 gThioharnstoff 27,2 g Natriumacetattn- säure Isomeres) 23 8 gEssigsäureanhydridund 10,7 g hydrat, 280 ini Äthanol und 140 ml Wasser wurden auf ahnhche Ameisensäure auf ähnliche Weise ^ in Beispiel F (5)

Weise wie m Beispiel F (3) behandelt, wobei man 29,3 g Äthyl- behandelt>wobeiman M 7 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-2-(2-amino-thiazol:4-yl -2-n-hexyloxy1minoacetat (syn-Isome- pentyIoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 125 °C res) erhielt, F. 77 bis 78 °C. 60 (Zers)

LR v ^ax1 : 3460,3250,3140,1720,1535 cm"1 IRvNujo1 :3200,3140,1700,1565 cm-1

* " max mwVßTfj-ÖHz0)^ 26(2HJq= J-TIbfó Ss/ih") N-M'R' ô(DMSO-d6, ppm): 0.6-2.0 (9H, m), 4.13 (2H, t, J~6Hz)>2-26 (2H> q> )'6'85 <-1H>s)> 65 j=6Hz),7.53 (IH, s),7.54 (1H,s), 12.66 (1H,s)

7.22 (2H, s)

4.) 29,1 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyimi- Beispiel L

noacetat (syn-Isomeres), 97,2 ml Methanol, 97,2 ml einer 2 n 1.) 2,91 g Allylbromid wurden zu einer gerührten Suspen

31 637138

sion von 10 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxy- extrahiert worden war, wurde der Extrakt mit einer gesättigten iminoacetat (syn-Isomeres), 100 ml N,N-Dimethylformamid wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magne-

und 4,54 g Kaliumcarbonat unter Eiskühlung über einen Zeit- siumsulfat getrocknet. Nach der Behandlung der Lösung mit räum von 5 Minuten zugetropft und 4 Stunden lang bei der Akitvkohle wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der gleichen Temperatur gerührt. Nach der Zugabe von 200 ml 5 Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt (verrieben).

Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung wurde die Lösung zwei- Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit mal mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer Diisopropyläther gewaschen, wobei man 8,34 g Äthyl-2-(2-tri-

gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und tylaminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetat (syn-Isome-

über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vaku- res) erhielt.

um eingeengt und der Rückstand wurde mit einer Lösung von 10 Nuiol -1

n-Hexan und Diäthyläther behandelt (verrieben). Die Nieder- I.R. v max : 3290,2225,1735 cm schläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 9,4 g

Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetat (syn- N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1.12 (3H, t, J=7Hz), 3.47 (1H, t,

Isomeres) erhielt, F. 130 bis 132 °C. J=3Hz), 3.97 (2H, q, J=7Hz), 4.67 (2H, d, J=3Hz), 6.95 (1H,

15s), 7.26 (15H,s), 8.77 (lH,s)

I.R. v • 3380,1735,1520,1500 cm 2.) 41 ml 50%ige Ameisensäure wurden zu einer Lösung

HyD smucn , \ 1 QQ t „ von 8,2 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-propargyloxy-

N.M.R. o(DMSO-d<j, ppm). 1-08 (3H, t,J 7Hz), 3^96 ( , q, iminoacetat (syn-Isomeres) und 41 ml Tetrahydrofuran zugege-

J=7Hz), 4.54 (2H, broad d, J—5Hz), 5.0—5.5 (2H, m), ben und eine Stunde lang bei 60 °C gerührt. Die dabei erhaltene

5.6—6.3 (1H, m), 6.90 (15H, breit s), 7.74 (1H, s) 2o Lösung wurde unter vermindertem Druck auf die Hälfte des

2.) Eine Lösung von 8,7 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4- Anfangsvolumens eingeengt und die Niederschläge wurden yl)-2-allyloxyiminoacetat (syn-Isomeres), 42,5 ml 50 %ige durch Filtrieren gesammelt und mit Diisopropyläther gewa-Ameisensäure und 42,5 ml Tetrahydrofuran wurde 40 Minuten sehen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden miteinander lang bei 60 °C gerührt. Nach dem Einengen der dabei erhalte- vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde un-nen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand in Äthylacetat 25 ter Rühren zu 200 ml Äthylacetat zugegeben. Die unlösliche gelöst, mit einer wässrigen Natriumbicarbonat- und mit einer Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Diäthylät-wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und her gewaschen, wobei man 0,3 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der yl)-2-propargyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt. Das Fil-dabei erhaltenen Lösung im Vakuum wurde der Rückstand ei- trat und die Äthylacetat-Waschlösung wurden miteinander ver-ner Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei 30 einigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung nacheinander Benzol und Äthylacetat verwendet wurden, wobei und danach mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlö-man 3,7 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetat sung zweimal gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. (syn-Isomeres) erhielt, F. 102 bis 104 °C. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum

Nujol wn 179=; 1*90 i^n eingeengt. Der Rückstand wurde nach der Zugabe von Benzol

I.R. v max . 3460,3260,3130,1723,162U, 154U, 35 im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde einer Säulen-

1460 cm Chromatographie an Silicagel mit Benzol und danach mit Äthyl acetat unterworfen. Das Eluat wurde im Vakuum eingeengt und N.M.R. ò(DMSO-dg, ppm): 1.25 (3H, t, J—7Hz), 4.30 (2H, q, der Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt. DieNie-J=7Hz), 4.61 (2H, dd, J=5Hz, 1Hz), 5.0—5.5 (2H, m), derschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyl-

5.6—6.5 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.28 (2H, s) 40 äther gewaschen, wobei man 2,658 g der gleichen Verbindung

3.) Eine Lösung von 3,6 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- wie oben erhielt. Das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum allyloxyiminoacetat (syn-Isomeres), 14,1 ml einer 2 n wässrigen waren die gleichen wie diejenigen der in Beispiel I (3) erhalte-Natriumhydroxidlösung, 14,1 ml Tetrahydrofuran und 15 ml nen Verbindung.

Methanol wurde 1,5 Stunden lang bei 40 °C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rück- 45 Beispiel N

stand wurde in Wasser gelöst. Nachdem die Lösung mit 0,84 g Natriumbicarbonat wurden zu einer Suspension von

10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,8 2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)oxylsäure in 120 ml Wasser eingestellt worden war, wurden die Niederschläge durch Filtrie- zugegeben zur Herstellung einer Lösung. Zu der Lösung wur-ren gesammelt, mit Wasser und Aceton nacheinander gewa- den 4,56 g Äthyl-2-aminooxyacetathydrochlorid zugegeben sehen und getrocknet, wobei man 1,91 g 2-(2-Aminothiazol-4- 50 und es wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, yl)-2-allyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 187 °C während der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6 eingestellt (Zers.). wurde. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit Chlorwasserstoff-

N . - säure auf pH 1,5 eingestellt, ausgesalzen und dreimal mit Äthyl-

I.R. v U^° : 3350,1630,1580,1460 cm-1 acetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat ge-

55 trocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 4.61 (2H, d, J=6Hz), 5.1—5.5 (2H, Diäthyläther pulverisiert und die Niederschläge wurden durch m), 5.7—6.2 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.25 (2H, breit s) Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,44 g 2-(2-

Formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoessig-Beispiel M säure (syn-Isomeres) erhielt, F. 112 °C (Zers.).

1.) 4,16 g Propargylbromid wurden zu einer Suspension von 60 .

10 g Äthyl-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetat j r v uJ° : 3150,1740,1670,1550 cm-1

(syn-Isomeres), 4,84 g Kaliumcarbonat und 22 ml N,N-Dime- max thylformamid unter einer Stickstoffgasatmosphäre zugegeben N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1.23 (3H, t, 6, J=7Hz), 4.16 (2H, q,

und 100 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die unlös- J=7Hz), 4.77 (2H, s), 7.56 (1H, s), 8.54 (1H, s)

liehe Substanz wurde abfiltriert und mit etwas N,N-Dimethyl- 65

formamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden Beispiel O

miteinander vereinigt und zu der Lösung wurden 400 ml Wasser 1.) 60 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isome-

zugegeben. Nachdem die Suspension mit 400 ml Äthylacetat res), 54,1 g l-Brom-2-chloräthan, 78 g Kaliumcarbonat und

637 138

32

200 ml N,N-DimethyIformamid wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (1) behandelt, wobei man 83,6 g Äthyl-2-(2-chlor-äthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

IR v Hlm : 1740,1680,1430 cm~1 ' ' max

N.M.R. ô(CC/4, ppm): 1.34 (3H, t, J=7Hz), 2.34 (3H, s), 3.72 (2H, t, J=6Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 4.46 (2H, t, J=6Hz) 2.) 83,6 gÄthyl-2-(2-chloräthoxyimino)-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 52,4 g Sulfurylchlorid und 83,6 ml Essigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man 68 g Äthyl-2-(2-chloräthoxyimino)-3-oxo-4-chlor-butyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

10%iger Chlorwasserstoffsäure wurde sie auf pH 1,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchlo-; ridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 2,4 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)essigsäu-re (syn-Isomeres) erhielt, F. 162 bis 163 °C (Zers.).

icI.R.

Nujol max

: 3200,1700,1600,1560 cm~

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 4.83 (2H, q, J=8.5Hz), 7.65 (1H, s), 8.58 (1H, s), 12.60 (1H, breit s)

IR v FiIm = 1740,1720 cm"1 " max

N.M.R. ö(CCl4, ppm): 1.32 (3H, t, J=7Hz), 3.70 (2H, t, J=6Hz), 4.29 (2H, q, J=7Hz), 4.47 (2H, s), 4.48 (2H, t, J=6Hz)

3.) 68 gÄthyl-2-(2-chloräthoxyimino)-3-oxo-4-chlorbuty-rat (syn-Isomeres), 20,2 gThioharnstoff, 36,2 g Natriumacetat-trihydrat, 270 ml Äthanol und 170 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (3) behandelt, wobei man 33,7 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 126 bis 128 °C.

IR v NU^01 : 3440,3260, 3140,1725,1620,1540 cm"1 max

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppin): 1.30 (3H, t, J=7Hz), 3.78 (2H, t, J=6Hz), 4.1-4.6 (4H, m), 6.96 (1H, s), 7.27 (2H, s)

4.) 30,5 gÄthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräth-oxyimino)-acetat (syn-Isomeres), 220 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung, 110 ml Methanol und 140 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (4) behandelt, wobei man 23,4 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chlor-äthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 201 °C (Zers.).

I.R. v

Nujol max

: 3210,3100,1640,1620,1580 cm

-i

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3.83 (2H, t, J=6Hz), 4.36 (2H, t, J=6Hz), 6.92 (1H, s), 7.30 (2H, s)

5.) 15 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)-essigsäure (syn-Isomeres), 24,5 g Essigsäureanhydrid, 11,0 g Ameisensäure und 50 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt, wobei man 13,4 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chIoräthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 155 °C (Zers.).

I.R. v

Nujol max

: 3100,1740,1690,1660 cm"

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 3.87 (2H, t, J=6Hz), 4.40 (2H, t, J=6Hz), 7.60 (1H, s), 8.56 (1H, s), 12.62 (1H, breit s)

Beispiel P

Eine Suspension von 3,0 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-oxalsäure in 60 ml Methanol und 60 ml Wasser wurde mit einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung unter Rühren auf pH 8 eingestellt. 2,24 g 2,2,2-Trifluoräthoxyaminhydrochlorid wurden zu der Lösung zugegeben und die Lösung wurde mit einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 2,5 bis 3 eingestellt. Nachdem die Lösung 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Methanol aus der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck entfernt. Die eingeengte wässrige Lösung wurde mit einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 7 eingestellt und mit Äthylacetat gewaschen. Zu der wässrigen Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und mit

15 Beispiel Q

10 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)oxalsäure, 4,2 g Natriumbicarbonat und 8,1 g tert.-Butyl-2-aminooxyacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel N behandelt, wobei man ein Öl erhielt. Das Öl wurde mit n-Hexan behandelt (verrieben) und 2o die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 11,3 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 117 °C (Zers.).

2s IR v NU^01 : 3180,3140,1750,1690,1630 cm"1 a max

N.M.R. ô(DMSO-d6, ppm): 1.46 (9H, s), 4.66 (2H, s), 7.56 (1H, s), 8.56 (1H, s), 12.67 (1H, breit s)

3q Beispiel 1

1.) 0,16 g N,N-Dimethylformamid und 0,34 g Phosphor-oxychlorid wurden auf übliche Weise gemischt zur Herstellung eines Vilsmeier-Reagens und das dabei erhaltene Vilsmeier-Reagens wurde in trockenem Äthylacetat suspendiert. Zu der 35 Suspension wurden 0,46 g 2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und dann wurde die Lösung bei der gleichen Temperatur 30 Minuten lang gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. 0,81 g p-Nitrobenzyl-7-amino-3-40 chlor-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid wurden in einer Lösung von 2,10 g Trimethylsilylacetamid in 200 ml Äthylacetat gelöst. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei — 20 °C zugegeben und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei — 20 bis — 5 °C gerührt. Nachdem 45 Wasser und Äthylacetat (100 ml) zu der dabei erhaltenen Lösung bei — 20 °C zugegeben worden waren, wurde das unlösliche Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser und Aceton nacheinander gewaschen und dann getrocknet, wobei man 0,6 g p-Nitrobenzyl-7-{2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-meth-50 oxyiminoacetamido}-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

Nachdem das Äthylacetat aus dem obigen Filtrat entfernt worden war, wurde die wässrige Schicht zweimal mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht und der Extrakt 55 wurden miteinander vereinigt, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Äthylacetats aus der Lösung wurde Diäthyl-60 äther zu dem Rückstand zugegeben. Das unlösliche Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,25 g der gleichen erfindungsgemässen Verbindung erhielt, F. 226 bis 228 °C (Zers.), Gesamtausbeute 0,85 g.

5I.R. v

Nuio1 : 3250,1780,1720,1685,1645,1605,1550,

mov ' ' 7 ' ' '

max

1520 cm

N.M.R. ôppm (DMSO-ds): 3.45 (2H, breit s), 3.93 (3H, s), 5.35

33 637138

(IH, d, J=5Hz), 5.50 (2H, s), 5.95 (IH, dd, J=5,8Hz), 7.43 Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge-(1H, s), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 8.28 (2H, d, J=9Hz), 8.55 (1H, trocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann unter verminder-s), 9.80 (1H, d, J=8Hz) tem Druck eingeengt. Nach dem Waschen des Konzentrats mit

2.) 0,8 g p-Nitrobenzyl-7-{2-(2-formamido-4-thiazoIyl)- 50 ml n-Hexan wurden 50 ml n-Hexan und 25 ml Diäthyläther 2-methoxyiminoacetamido}-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat 5 zu dem Rückstand zugegeben und in einem Kühlschrank über (syn-Isomeres) wurden in einer gemischten Lösung aus 30 ml Nacht stehen gelassen. Das ausfallende Pulver wurde durch Fil-Methanol und 60 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach der Zugabe trieren gesammelt, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet, wovon 0,4 g 10%igem Palladium/Kohle zu der Lösung wurde die bei man 1,0 g einer Mischung aus n-Hexanoyloxymethyl-7-[2-Mischung bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck einer (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-katalytischen Reduktion unterworfen. Der Katalysator wurde 10 cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) und n-Hexanoxloxyme-abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck ein- thyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-geengt. Zu dem Rückstand wurden 30 ml Wasser zugegeben chlor-2-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbo- 5.) Die dabei erhaltene Mischung (1,0 g) wurde zu 10 ml natlösung auf pH 7,5 eingestellt. Nach der Entfernung der un- Methylenchlorid zugegeben. Zu der Lösung wurden 7 ml Essig-löslichen Substanz aus der Mischung durch Filtrieren wurde das 15 säure, eine Lösung von 20 mg Natriumwolramat (Na2W04 • Filtrat mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Zu der Lösung wurden 2H20) in 0,5 ml Wasser, 5 ml Methylenchlorid und 180 ml 70 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit 35 %iges Wasserstoffperoxid zugegeben und dann wurde 4 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und dann Stunden lang unter Eiskühlung gerührt. Zu der dabei erhaltenen ausreichend geschüttelt. Nachdem die Äthylacetatschicht ent- Lösung wurde Eiswasser zugegeben und es wurde mit Methy-fernt worden war, wurde die wässrige Schicht zweimal mit 30 ml 20 lenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewa-Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht und die Extrakte sehen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verminderwurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen tem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 20 ml Diäthyl-Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat ge- äther pulverisiert, zweimal mit 10 ml Diäthyläther gewaschen trocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei und getrocknet. Das Produkt wurde durch Säulenchromatogra-man 0,48 g 7-{2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi- 25 phie an Silicagel (Eluierungsmittel: Äthylacetat) gereinigt, wo-noacetamido}-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isome- bei man 600 mg n-Hexanoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thia-res) erhielt, F. 165 bis 174 °C (Zers.). zolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-

vr„- i carboxylat-l-oxid (syn-Isomeres) erhielt.

IR. v J :3250,1780,1730,1690,1660,1550 cm"1

max 301R v ] = 3300,1790,1760,1680,1630,1540,

N.M.R. ôppm(DMSO-d6): 3.57 (2H, breit s), 3.91 (3H,s), 5.30 ' max 1380 cm-1 (1H, d, J=5Hz), 5.88 (1H, dd, J=5,8Hz), 7.44 (1H, s), 8.52

(1H, s), 9.78 (1H, d, J=8Hz), 12.60 (1H, s) N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 0.67-2.5 (11H, m), 3.90 (3H, s),

3.) 0,4 g 7-{2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi- 4.20 (2H, breit s), 5.17 (1H, d), 5.83-6.17 (3H, m), 6.88 (1H, noacetamido}-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isome- 35 s), 9.17 (1H, d)

res) wurden in 15 ml Methanol suspendiert. Nach der Zugabe 6.) 210 mg Phosphortrichlorid wurden zu einer Lösung von von 0,16 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zu der Suspen- 570 mg n-Hexanoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-

sion wurde die Mischung 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat-l-

gerührt. Aus der dabei erhaltenen Mischung wurde unter ver- oxid (syn-Isomeres) in 10 ml trockenem Dimethylformamid bei mindertem Druck Methanol abdestilliert und der Rückstand 40 — 30 °C zugegeben und es wurde 50 Minuten lang bei — 20 bis wurde in 15 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit 30 ml — 30 °C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 50 ml

Äthylacetat und danach mit 30 ml Dichlormethan gewaschen. einer 10%igen wässrigen Natriumchloridlösung zugegeben, mit

In die wässrige Schicht wurde Stickstoffgas eingeleitet, um das einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde der restliche organische Lösungsmittel vollständig zu entfernen, und pH-Wert auf 8,0 eingestellt und es wurde mit Äthylacetat extra-

die Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 0,35 g 7-{2-(2- 45 hiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Na-

Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-chlor-3- triumbicarbonatlösung und einer gesättigten wässrigen Na-

cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt, F. triumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock-

170 bis 180 °C (Zers.). net und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rück-

»! y stand (560 mg) wurde durch Säulenchromatographie an Silica-

I.R. v max :3300,1780,1730,1670,1630,1545 cm 1 so gel (20 g) gereinigt (Eluierungsmittel: Äthylacetat) und der dabei erhaltene Rückstand (180 mg) wurde mit 10 ml n-Hexan

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.88 (2H, AB-q, J=17Hz), 3.94 und 5 ml Diäthyläther pulverisiert, wobei man 150 mgn-He-

(3H, s), 5.26 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, dd, J=5,8Hz), 6.92 xanoyloxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-

(1H, s), 9.88 (1H, d, J=8Hz) acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) er-

4.) 1,5 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet- 55 hielt.

amido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Iso- .

meres) und 0,56 g Natriumbicarbonat wurden bei Raumtempe- j r v uJ° : 3400 (breit), 1780 (breit), 1760 (Schulter), ratur unter Rühren in 50 ml Wasser gelöst und lyophilisiert. Zu max 1670,1620,1530 cm-1 einer Lösung des oben erhaltenen Produkts in 15 ml Dimethylformamid wurde bei — 5 °C eine Lösung von 0,93 g Jodmethyl- 60 N.M.R. ôppm (CDC13): 0.67-2.5 (11H, m), 3.67 (2H, q), 4.00 hexanoat in 5 ml Dimethylformamid zugetropft und es wurde (3H, s), 5.17 (1H, d), 5.90 (1H, s), 6.00 (1H, m), 6.77 (1H, s), 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 50 ml 7.83 (1H, d)

Äthylacetat und 100 ml Wasser wurden zu der dabei erhaltenen

Lösung zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abge- ' Beispiel 2

trennt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit 50 ml Äthylace- 65 1.) 0,65 g 2-{2-(2,2,2-Trifluoracetamido)-4-thiazolyl}-2-

tat extrahiert. Die Extrakte wurden mit der Äthylacetatschicht methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden bei 0 °C zu vereinigt, dreimal mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicar- dem Vilsmeier-Reagens zugegeben, das aus Dimethylformamid bonatlösung und danach dreimal mit einer gesättigten wässrigen und Phosphoroxychlorid in Äthylacetat (10 ml) hergestellt wor-

637 138

34

den war, und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 40 Minuten lang gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Die aktivierte Säurelösung wurde zu einer Lösung von 0,5 g 7-Amino-2,3-dimethyl-3-cephem-4-carbonsäure und 1,73 g Trimethylsilylacetamid in 30 ml Äthylacetat bei — 20 °C zugetropft und die Mischung wurde 40 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Mischung wurden 10 ml Wasser zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde von der Mischung abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Zu der Lösung wurden 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat unter Eiskühlung auf pH 7,5 eingestellt. Nach dem Schütteln der Mischung wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Lösung wurden 50 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure unter Rühren auf pH 2 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, mit Akitvkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 0,9 g 7-[2-{2-(2,2,2-Trifluoracetamido)-4-thiazo-lyl}-2-methoxyiminoacetamido]-2,3-dimethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v

Nujol max

: 3250,1780,1725,1680,1650 cm"

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1.43 (3H, d, J=8Hz), 1.92 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.98 (1H, q, J=8Hz), 5.18 (1H, d, J=6Hz), 5.73 (1H, AB-q, J=6Hz), 7.43 (1H, s), 9.63 (1H, d, J=8Hz)

2.) 0,86 g 7-[2-{2-(2,2,2-Trifluoracetamido)-4-thiazo-lyl}-2-methoxyiminoacetamido]-2,3-dimethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden in 9 ml einer wässrigen Lösung gelöst, die 2,3 g Natriumacetattrihydrat enthielt, und die Lösung wurde 19 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz aus der dabei erhaltenen Mischung durch Filtrieren wurde das Filtrat mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf etwa pH 2,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,16 g 7-{2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetami-do}-2,3-dimethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v

Nujol max

: 3320,3200,1770 (Schulter), 1670, 1630 cm-1

(syn-Isomeres) erhielt. Die wässrige Schicht, die von der Äthylacetatschicht abgetrennt wurde, wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit der oben erhaltenen Mutterlauge vereinigt. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten 5 wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 0,25 g der gleichen erfindungsgemässen Verbindung erhielt, Gesamtausbeute 0,55 g.

101 r v Nujo1 :3230,1770,1715,1650,1580 cm-1 max

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.62 (2H, AB-q, J= 16Hz), 3.78 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.17 (1H, d, J=4Hz), 5.54 (1H, dd, J=8, 15 4Hz), 7.60 (1H, s), 9.69 (1H, d, J=8Hz)

2.) Eine Lösung von 0,55 g 7-[2-{2-(2,2,2-Trifluoracet-amido)-4-thiazolyl}-2-methoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 1,76 g Natriumacetattrihydrat in 3 ml Äthylacetat, 3 ml Tetrahydrofuran und 20 5,5 ml Wasser wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Schicht wurde von der dabei erhaltenen Mischung abgetrennt, mit Dichlormethan gewaschen und dann unter vermindertem Druck eingeengt, um das organische Lösungsmittel zu entfernen. Die wässrige Lösung wurde unter Eiskühlung auf 25 pH 4,2 eingestellt und einer Säulenchromatographie an einem Diaion HP-20-Harz (Warenname für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd., 15 ml) unterworfen. Nach dem Waschen der Säule mit Wasser wurde die erfindungsgemässe Verbindung mit 20%igem wässrigem Isopropylalkohol 30 eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde lyophilisiert, wobei man 0,4 g 7-{2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-meth-oxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 185 bis 190 °C (Zers.).

35

Nuio1 : 3300,1770,1660,1630,1540 cm"1

I.R.

max

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1.44 (3H, d, J=7Hz), 1.98 (3H, s), 3.57 (1H, q, J=7Hz), 3.82 (3H, s), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.73 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6.76 (1H, s), 9.63 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 3

1.) Eine Mischung aus 0,8 g 2-{2-(2,2,2-Trifluoracetami-do)-4-thiazolyl}-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,20 g Dimethylformamid, 0,41 g Phosphoroxychlorid und 10 ml Äthylacetat wurde 30 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung auf ähnliche Weise wie in Beispiel 2 (1). Andererseits wurde eine Lösung von 0,6 g 7-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurehy-drochlorid und 3 g Trimethylsilylacetamid in 15 ml Äthylacetat 3 Stunden lang bei 40 °C gerührt. Zu der Lösung wurde die aktivierte Säurelösung innerhalb von 2 Minuten bei — 10 bis — 20 °C zugetropft und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Nachdem 10 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Mischung zugegeben worden waren, wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt und stehen gelassen. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,3 g 7-[2-{2-(2,2,2-Trifluoracetamido)-4-thiazolyl}-2- meth-oxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.60 (2H, breit s), 3.75 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.12 (1H, d, J=4Hz), 5.55 (1H, dd, J=4,8Hz), 6.82 40 (1H, s), 9.52 (1H, d, J=8Hz)

Beispiel 4

1.) Zu einer Suspension von 10,50 g p-Nitrobenzyl-7-phe-nylacetamido-3-cephem-4-carboxylat in 100 ml trockenem 45 Dichlormethan wurden 2,14 g trockenes Pyridin zugegeben. Zu der Lösung wurden bei —10 °C 5,50 g Phosphorpentachlorid zugegeben und die Mischung wurde 45 Minuten lang bei — 5 °C und ausserdem 1 Stunde lang bei 10 °C gerührt. Nach der Zugabe von 520 g Methanol zu der dabei erhaltenen Mischimg wurde so die Mischung 1,5 Stunden lang bei — 20 °C gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 120 ml Dichlormethan und 130 ml Diäthyläther gewaschen und dann getrocknet, wobei man 7,90 g p-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat erhielt, F. 182 °C (Zers.).

55

I.R. v

Nujol max

1790,1730,1638,1600 cnT

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.78 (2H, d, J=4Hz), 5.27 (2H, dd, J=5Hz), 5.44 (2H, s), 6.78 (1H, t, J=4Hz), 7.72 (2H, d, so J=9Hz), 8.26 (2H, d, J=9Hz)

2.) Das Vilsmeier-Reagens, das aus 0,43 g Dimethylformamid und 0,92 g Phosphoroxychlorid hergestellt worden war, wurde in 10 ml trockenem Äthylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurden 1,15 g 2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-meth-65 oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) unter Eiskühlung und unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Andererseits wurden 1,79 g p-Nitroben-

35

637 138

zyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid und 5,0 gTri-methylsilylacetamid in 40 ml Äthylacetat gelöst. Zu der Lösung wurde die aktivierte Säurelösung auf einmal bei — 20 °C zugegeben und die Mischung wurde 2,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 60 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat zugegeben und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit 60 ml einer 10%igen Chlorwasserstoffsäure, 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 50 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Zu dem Rückstand wurde Diäthyläther zugegeben und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,30 gp-Nitrobenzyl-7-{2-(2-formamido-4-thiazo-lyl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 210 bis 212 °C (Zers.).

I.R. v

Nujol max

: 3300,1770,1710,1660,1630 cm"

Nujol max

IR v : 3240,1780,1730,1690,1655,1605,1550,

1520 cm-1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.65 (2H, breit s), 3.90 (3H, s), 5.20 (IH, d, J=5Hz), 5.43 (2H, s), 5.95 (1H, q, J=5,8Hz), 6.68 (1H, t, J=4Hz), 7.42 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 8.28 (2H, d, J=9Hz), 8.46 (1H, s), 9.72 (1H, d, J=8Hz)

3.) Zu einer Lösung von 1,25 gp-Nitrobenzyl-7-{2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 40 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran wurden 0,65 g 10%iges Palladium/Kohle zugegeben und die Mischung wurde unter Atmosphärendruck 3,5 Stunden lang einer katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur unterworfen. Nach der Entfernung des Katalysators aus der Reaktionsmischung wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 80 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und dann wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und dann wurden 100 ml Äthylacetat zu der Lösung zugegeben. Nach der Einstellung auf pH 1,5 mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde zweimal mit 80 ml Äthylacetat extrahiert und die Extrakte wurden mit der oben erhaltenen Äthylacetatschicht vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,60 g 7-{2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 176 bis 183 °C (Zers.).

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.64 (2H, breit s), 3.95 (3H, s), 5.14 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, t, J=4Hz), 6.95 (1H, s), 9.80 (IH, 5 d, J=8Hz)

5.) Eine Lösung von 10,8 g7-{2-(2-Formamido-4-thiazo-lyl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 11g konzentrierte Chlorwasserstoff säure und io 350 ml Methanol wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der dabei erhaltenen Lösung unter vermindertem Druck wurde Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt und die wässrige 15 Schicht wurde abgetrennt und mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Einleiten von Stickstoffgas in die wässrige Lösung wurde die wässrige Lösung mit 10%iger Chlorwasserstoff säure auf pH 4,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 8,2 g 20 7-{2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. > 290 °C.

I.R.

Nujol max

: 3470,3280,3200,1780,1695,1655, 1622 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.60 (2H, breit s), 3.84 (3H, s), 5.12 (1H, dd, J=5Hz), 5.84 (1H, dd, J=5,8Hz), 6.52 (1H, breit t), 6.76 (1H, s), 7.26 (2H, breit s), 9.65 (1H, d, J=8Hz)

6.) 1,04 g Natriumbicarbonat wurden zu einer Lösung von 30 2,6 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) in 100 ml Wasser unter Eiskühlung und unter Rühren bei Raumtemperatur zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde lyophilisiert, wobei man das Natrium-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-meth-35 oxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol max

: 3100,1760,1650,1590,1530 cm"

I.R. v

Nujol max

: 3250,1780,1690,1660,1550 cnT

N.M.R. ôppm (DMSO-dg): 3.63 (2H, d, J=4Hz), 3.93 (3H, s), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, q, J=5,8Hz), 6.53 (IH, t, J=4Hz), 7.47 (IH, s), 8.57 (IH, s), 9.70 (IH, d, J=8Hz), 12.63 (IH, s)

4.) 95 mg7-{2-(2-Formamido-4-thiazolyl)- 2-methoxy-iminoacetamido}-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden in 4 ml Methanol suspendiert. Zu der Suspension wurden 110 mg konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Lösung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Methanols unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 30 ml Wasser gelöst und die wässrige Lösung wurde mit 10 ml Äthylacetat und danach mit 15 ml Dichlormethan gewaschen. In die wässrige Lösung wurde Stickstoffgas eingeleitet, um das restliche organische Lösungsmittel zu entfernen und die wässrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei man 83 mg 7-{2-(2-Amino-4-thiazoIyl)-2-meth-oxyiminoacetamido}-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt, F. 180 bis 190 °C (Zers.).

"o N.M.R. Ô (D20, ppm) 3.60 (2H, breit q), 4.00 (3H, s), 5.22 (IH, d), 5.88 (IH, d), 6.35 (IH, q), 7.03 (IH, s)

7.) Das oben erhaltene Produkt wurde in 20 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lö-45 sung von 1,33 g Jodmethyl-n-hexanoat und 5 ml trockenes N,N-Dimethylformamid über einen Zeitraum von 5 Minuten bei — 40 °C zugetropft und dann wurde bei der gleichen Temperatur 40 Minuten lang und danach 45 Minuten lang unter Eiskühlung gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde zu einer so gemischten Lösung aus 60 ml Äthylacetat und 125 ml Wasser zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit Akitvkohle be-55 handelt. Nach der Entfernung des Äthylacetats aus der Lösung wurde der Rückstand mit Diäthyläther behandelt (verrieben), wobei man 750 mg n-HexanoyIoxymethyI-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

LR.

Nujol v - : 3170,1780,1750 (Schulter), 1670,1630, max 1530 cm"1

65

N.M.R. Ô(CDC13, ppm) 0.68-1.84 (9H, m), 2.20-2.48 (2H, t), 3.20-3.80 (2H, m), 4.02 (3H, s), 5.04 (IH, d), 5.60-6.20 (3H, m), 6.62 (IH, q), 6.80 (IH, s), 7.72 (IH, d)

8.) 1,1 gp-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isome-

637138 36

res) wurden in einer Mischung aus 10 ml Äthanol und 15 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension wurden bei 5 bis 7 °C über einen Zeitraum von 10 Minuten 6 ml einer 1 n wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugegeben und es wurde 10 Minuten lang gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,5 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man eine Mischung aus 0,32 g 7-[2-(2-Form-amido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (dem syn-Isomeren) und 0,035 g 7-{2-(2-Amino-4-thiazolyI)-2-methoxyiminoacetamido}-3-cephem-4-carbonsäure (dem syn-Isomeren) erhielt.

9.) 5 g7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl-2-methoxyiminoacetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden langsam 15 zu 30 ml einer wässrigen Lösung von 1,04 g Natriumbicarbonat bei 35 bis 40 °C zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei 50 bis 53 °C gerührt. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz aus der dabei erhaltenen Lösung wurde das Filtrat mit Aktivkohle (0,3 g) behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde lyophilisiert, wobei man 4,2 g Natrium-7-[2-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

LR. v : 3350,3150,1770,1650 (breit), 1580,1530,

1460 cm-1

max

N.M.R. Ô (D20, ppm): 1.4-2.1 (4H, m), 3.22 (2H, t, J=6Hz), 5 3.55 (IH, d, J=6Hz), 3.65 (IH, d, J=3Hz), 3.82 (IH, d, J=6Hz), 3.97 (3H, s), 5.18 (IH, d, J=5Hz), 5.85 (IH, d, J=5Hz), 6.33 (IH, dd, J=6Hz, 3Hz), 7.00 (IH, s)

13.) 1,21 gNatrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden zu einer Lösung von 0,55 g Lysinhydrochlorid in 12 ml Wasser zugegeben. Die Lösung wurde lyophilisiert, wobei man ein Lysinsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol v - : 3350,3150,1770,1600 (breit), 1530, max 1460 cm"1

LR.

Nujol

- -j- . 3300-3100,1760,1670,1595,1530 cm max

-1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.50 (2H, breit s), 3.83 (3H, s), 5.00 (IH, d, J=5Hz), 5.68 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.13 (IH, breit s), 6.73 (IH, s), 7.3 (2H, breit s), 9.60 (IH, d, J=8Hz)

10.) 1,15 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden zu einer wässrigen Lösung von 0,11 g Kalciumhydroxid in 100 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Lösung filtriert worden war, wurde das Filtrat lyophilisiert, wobei man 1,2 g Calcium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

IR v Nu*Ql : 3350,1760,1670,1590,1535,1465 cm"1 max

N.M.R. Ô (D20, ppm): 3.51 (IH, d, J=5Hz), 3.59 (IH, d, J=3Hz), 3.97 (3H, s), 5.15 (IH, d, J=5Hz), 5.82 (IH, d, J=5Hz), 6.33 (IH, dd, J=5Hz, 3Hz), 6.95 (IH, s)

11.) 1,15 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden zu einer Suspension von 0,088 g Magnesiumhydroxid in 100 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei 70 °C gerührt unter Bildung einer Lösung. Nachdem die dabei erhaltene Lösung filtriert worden war, wurde das Filtrat lyophilisiert, wobei man 1,1 gMagnesium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R. ô (D20, ppm): 1.3-2.1 (6H, m), 3.03 (2H, t, J=7Hz), 3.54 (IH, d, J=5Hz), 3.64 (IH, d, J=3Hz), 3.80 (IH, d, 20 J=6Hz), 3.97 (3H, s), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.84 (IH, d, J=5Hz), 6.32 (IH, dd, J=5Hz, 3Hz), 6.99 (IH, s)

14.) Eine 20%ige wässrige Natriumhydroxidlösung wurde zu einer Suspension von 15 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-

25 methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in einer Mischung aus 8 ml Äthanol und 8 ml Wasser bei Raumtemperatur zugegeben zur Herstellung einer Lösung mit einem pH-Wert von 7,5. Nach dem Filtrieren und Waschen wurden das Filtrat und die Waschwässer miteinander vereinigt 30 (die 18,3 ml Wasser enthielten) und bei 20 bis 25 °C unter Rühren zu 46 ml Äthanol zugetropft und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten wurden 28 ml Äthanol zu der Mischung zugetropft und 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Nie-35 derschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 20 ml Äthanol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrock--net, wobei man 13,5 gNatrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylatdihydrat (syn-Isomeres) in Form von Plättchen erhielt, F. 260 °C (Zers.).

40 I.R. v Nu;i01 : 3430,3250,1760 (Schulter), 1745,1650, max 1630 (Schulter), 1590,1540 cm"1

15.) 15 g Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wur-

4S den in 13 ml Wasser unter Rühren bei 35 bis 45 °C gelöst. Zu der gerührten Lösung wurden 52 ml warmes Äthanol (30 °C) zugetropft und es wurde 5 Minuten lang bei der gleichen Temperatur und dann 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 50 Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 13,45 gNatrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylatdihydrat (syn-Isomeres) in Form von Plättchen erhielt.

I.R.

v NuJo1 3350,1760,1660,1610,1530,1460 cm" max

N.M.R. ô (D20, ppm): 3.53 (IH, d, J=5Hz), 3.59 (IH, d, J=3Hz), 3.96 (3H, s), 5.16 (IH, d, J=5Hz), 5.84 (IH, d, J=5Hz), 6.32 (IH, dd, J=5Hz, 3Hz), 7.98 (IH, s)

12.) 1,15 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurde zu einer Lösung von 0,523 g Arginin in 50 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Mischung filtriert worden war, wurde das Filtrat lyophilisiert, wobei man ein Argininsalz von7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

55 16.) Eine 4 n wässrige Natriumhydroxidlösung wurde vorsichtig zu einer gerührten Suspension von 52 g 7-[2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 100 ml Wasser unterhalb 5 °C zugetropft zur Herstellung einer Lösung mit einem pH-Wert 60 von 7,0 bis 7,5. Nach dem Filtrieren und Waschen wurden das vereinigte Filtrat und die Waschwässer (200 ml) unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zu 21 Äthanol zugetropft und es wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur und dann 1 Stunde lang bei 5 bis 10 °C gerührt. Die Niederschläge wurden durch 65 Filtrieren gesammelt, mit 200 ml Äthanol gewaschen und im Vakuum bei 30 °C getrocknet, wobei man 46,3 g amorphes Na-trium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

37

637 138

I.R.

Nujol v - : 3400, 3300, 3170,1750,1650,1580 cm" max

17.) Eine Suspension von 10 g Natrium-7-[2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 250 ml Methanol wurde mit einer Ultraschallvorrichtung behandelt, um eine klare Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann 3 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Methanol gewaschen, wobei man amorphes Natrium-7-[2-(2-aminothia-zol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

18.) Die in dem obigen Beispiel 4-(14) erhaltenen Kristalle wurden im Vakuum über P205 einen Tag lang bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man andere Plättchen von Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

Beispiel 5

1.) Das Vilsmeier-Reagens, hergestellt aus 0,22 g Dimethylformamid und 0,46 g Phosphoroxychlorid, wurde in 20 ml trok-kenem Äthylacetat suspendiert. Zu der Suspension wurden unter Eiskühlung und unter Rühren 0,62 g 2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (anti-Isomeres) zugegeben und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Die Lösung wurde auf einmal zu einer Lösung von 1 g p-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat und 2,58 g Trimethylsilylacetamid in 20 ml Äthylacetat bei — 20 °C unter Rühren zugegeben und die gemischte Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei — 10 bis — 20 °C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 20 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde bei — 20 °C gerührt. Nach der Abtrennung der Äthylacetatschicht wurde die wässrige Schicht mit 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht und der Extrakt wurden miteinander vereinigt, zweimal mit 20 ml 10%iger Chlorwasserstoff -säure, einmal mit 20 ml Wasser und dreimal mit 20 ml einer 5 %igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und danach einmal mit 20 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Diäthyläther gewaschen, wobei man 1,27 gp-Nitrobenzyl-7-{2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (anti-Isomeres) erhielt, F. 135 bis 145 °C (Zersetzung).

I R v Nuj01 : 3150 bis 3300 (breit), 1780,1730,1670 bis max 1690 (breit) cm"1

Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit 30 ml Äthylacetat extrahiert und der Extrakt und die Äthylacetatschicht wurden miteinander vereinigt, mit einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, ge-5 trocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther gewaschen, wobei man 0,47 g 7-{2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoace-tamido}-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt. Die Verbindung färbte sich bei 210 DC und sie zersetzte io sich oberhalb 250 °C.

Nujo! . 17g0) 1720 (Schulter), 1670 to 1690 cm~1

I.R. v max

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.8 (2H, AB-q, J= 17Hz), 4.0 (3H, 15 s), 5.21 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5,8Hz), 8.05 (IH, s), 8.47 (IH, s), 9.55 (IH, d, J=8Hz), 12.55 (IH, breit s)

3.) 0,4 g7-{2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido}-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isome-res) wurden in 15 ml Methanol suspendiert. Zu der Suspension 20 wurden 0,16 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und die Mischung wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einem Lösungsmittelgemisch aus Methanol und Diäthyläther (Verhältnis 1:1) gewaschen und getrocknet, wobei man 25 0,31 g7-{2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetami-do}-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (anti-Isomeres) erhielt, F. > 250 °C.

I.R.

Nujol max

: 3250,3200,1788,1720,1680,1640 cm

-1

2.) 0,6 g 10% Palladium/Kohle wurden zu einer Lösung von 1,16 g p-Nitrobenzyl-7-{2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (anti-Isomeres) in 20 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck 5 Stunden lang katalytisch reduziert. Nach der Entfernung des Katalysators aus der Reaktionsmischung wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Es wurden 30 ml Wasser und 60 ml Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben und die Mischung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und ausreichend geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und zu der wässrigen Lösung wurden 90 ml Äthylacetat zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter Eiskühlung auf pH 2,5 eingestellt und die

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.81 (2H, AB-q, J=17Hz), 4.08 (3H, s), 5.22 (IH, d, J=5Hz), 5.7 (IH, dd, J=5,8 Hz), 7.59 (IH, s), 9.5 (IH, d,J=8Hz)

35 Beispiel 6

1.) Eine Lösung des Vilsmeier-Reagens wurde auf übliche Weise hergestellt aus 0,39 g trockenem Dimethylformamid, 1,2 ml trockenem Äthylacetat und 0,84 g Phosphoroxychlorid. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 0,93 g 2-(l,2,3-Thiadi-4o azol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 10 ml Äthylacetat bei — 15 °C zugegeben zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Andererseits wurden zur Herstellung einer Lösung 1,5 gp-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat, 4,6 g Trimethylsilylacetamid und 1 ml Bis(trimethylsüyl)acet-45 amid in 50 ml trockenem Äthylacetat 5 Stunden lang bei 45 °C gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei — 10 °C unter Rühren zugegeben und die gemischte Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei — 5 °C gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben so und das unlösliche Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthylacetat und danach mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, wobei man 1,9 g p-Nitrobenzyl-7-{2-(l,2,3-thia-diazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-cephem-4-carb-oxylat (syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Pulvers erhielt, 55 F. 243 bis 245 °C (Zers.).

LR. v

Nujol max

: 3250,1782,1725,1655,1630,1600,1520, 1345 cm-1

60 N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.69 (2H, AB-q, J=14Hz), 4.00 (3H, s), 5.24 (IH, d, J=5Hz), 5.46 (2H, s), 6.00 (IH, dd, J=5,8Hz), 6.68 (IH, t, J=4Hz), 7.7 to 8.4 (4H, m), 9.44 (IH, s), 9.88 (IH, d, J=8Hz)

2.) Zu einer Lösung von 1,65 g p-Nitrobenzyl-7-{2-(l,2,3-65 thiadiazoI-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido}-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 70 ml Methanol und 90 ml Tetrahydrofuran wurden 0,85 g 10%iges Palladium/Kohle zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtempe-

637 138

38

î atur unter Atmosphärendruck katalytisch reduziert. Nach der Entfernung des Katalysators aus der Reaktionsmischung durch Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7 bis 8 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen, mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,3 g7-{2-(l,2,3-Thiadiazol-4-yl)-2-methoxy-iminoacetamido}-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines gelben Pulvers erhielt, F. 200 bis 210 °C (Zers.).

I.R. v Nujd : 325°. 2550 to 2600,1785,1715,1655,

max

1630,1600 cm nuten lang gerührt. Ausserdem wurden 0,5 g Dimethylformamid auf einmal zu der Lösung bei 4 bis 6 °C zugegeben und 40 Minuten lang gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Andererseits wurden 1,9 gp-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-5 4-carboxylathydrochlorid zu einer Mischung aus 30 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Aceton zugegeben und zu der Mischung wurden 20 ml einer wässrigen Lösung von 0,6 g Natriumbicarbonat zugegeben. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung bei 0 bis 5 °C und bei pH 8,0 zugetropft. Nach 30minüti-k gern Rühren der Mischung bei — 2 bis +2 °C bei pH 8,0 wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck einge-15 engt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert, wobei man 1,6 gp-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R. òppm (DMSO-d6): 3.58 (2H, AB-q, J=14Hz), 4.00 (3H, s), 5.15 (IH, d, J=5Hz), 5.90 (IH, dd, J=5,8Hz), 6.52 (IH, t, J=5Hz), 9.38 (IH, s), 9.84 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 7

1,7 g 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure und 2,84 g Natriumbicarbonat wurden in einer Mischung aus 35 ml Wasser und 35 ml Aceton gelöst. Andererseits wurden 1,95 ml Phosphoroxychlorid zu einer Suspension von 3,42 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 34 ml trockenem Äthylacetat über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 0 bis 6 °C zugetropft und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 2,39 g Trimethylsilylacetamid in 5 ml Äthylacetat innerhalb von 20 Minuten bei 0 bis 6 °C zugetropft und die Mischung wurde 20 Minuten lang gerührt. Nachdem 1,95 ml Phosphoroxychlorid bei der obigen Temperatur innerhalb von 10 Minuten zu der Mischung zugetropft worden waren, wurde die erhaltene Mischung 30 Minuten lang gerührt. Zu der Mischung wurden über einen Zeitraum von 10 Minuten ausserdem 1,29 ml Dimethylformamid bei der gleichen Temperatur zugetropft und es wurde 1 Stunde lang gerührt, wobei man eine klare Lösung erhielt. Die Lösung wurde zu der Lösung von 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure innerhalb von 30 Minuten bei — 5 bis 5 °C bei einem pH-Wert von 6,5 bis 7,5 zugetropft und die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 200 ml Äthylacetat zugegeben und die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Methylenchlorid gewaschen, Stickstoffgas eingeleitet und mit Essigsäure auf pH 4 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen unter Verwendung eines makroporösen, nicht-ionischen Adsorptionsharzes «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries, Ltd.) und mit einer 20%igen wässrigen Isopropylalkohollösung eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei man 2,0 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt. Das Produkt wurde mit einer authentischen Probe an Hand der IR- und NMR-Spektren identifiziert.

Beispiel 8

1.) 1,2 g Phosphoroxychlorid wurden auf einmal zu einer Suspension von 1,23 g2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noessigsäure (syn-Isomeres) in 12 ml Äthylacetat bei 5 °C zugegeben und 30 Minuten lang bei 4 bis 6 °C gerührt. Zu der Lösung wurden 1,0 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei 4 bis 6 °C gerührt. Zu der Lösung wurden erneut 1,2 g Phosphoroxychlorid zugegeben und 15 Mi-

Nujol

-i

•>oIR ô :3300,1780,1730,1670,1520cm

-ux.1s.. u max

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.60 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.12 (IH, d, J=5Hz), 5.85 (IH, dd, J=5Hz, 10Hz), 6.64 (IH, m), 6.70 (IH, s), 7.20 (2H, s), 7.65 (2H, d, J= 10Hz), 8.19 (2H, d, 25 J= 10Hz), 9.60 (IH, d, J= 10Hz)

2.) 7,8 g p-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isome-res) wurden in einer Mischung aus 60 ml Äthanol und 60 ml Wasser suspendiert. Zu der gerührten Suspension wurden unter 30 Eiskühlung über einen Zeitraum von 10 Minuten 45 ml einer 1 n wässrigen Kaliumhydroxidlösung zugetropft und 15 Minuten lang bei 5 °C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf pH 7,0 eingestellt, mit Äthylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck auf die 35 Hälfte ihres Anfangsvolumens eingeengt. Die eingeengte Lösung wurde auf pH 5,0 eingestellt und einer Säulenchromatographie unterworfen unter Verwendung eines makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharzes «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries 40 Ltd., 80 ml) und mit 5 %igem wässrigem Isopropylalkohol eluiert. Die die erfindungsgemässe Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,2 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 2,3 g 45 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

Beispiel 9

so 3,4 g p-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat wurden in 60 ml Tetrahydrofuran suspendiert und zu der Suspension wurden 20 ml einer wässrigen Lösung von 1,2 g Natriumbicarbonat zugegeben. Zu der Lösung wurden bei 3 bis 4 °C 30 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung zugetropft und es 55 wurde 20 Minuten lang gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das Filtrat wurde mit Äthylacetat gewaschen. Zu dem Filtrat wurden 30 ml Aceton zugegeben 60 und es wurde auf — 5 °C abgekühlt. Eine auf ähnliche Weise wie in Beispiel 7 hergestellte Lösung aus Phosphoroxychlorid, Dimethylformamid, Trimethylsilylacetamid und 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres, 2,2 g) wurde zu der oben erhaltenen Lösung bei — 5 bis 0 °C und bei 65 einem pH-Wert von 7,5 bis 8,5 zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 3 bis 7 °C und einem pH-Wert von 7,5 bis 8,5 gerührt und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Die wässrige Schicht wurde von dem Filtrat abgetrennt, mit Äthyl-

39

637 138

acetat gewaschen und auf pH 3,0 eingestellt, wobei man 1,1g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

Beispiel 10

1.) 1,764 g Phosphorylchlorid wurden zu einer Suspension von 1,0 g2-(2-Ajnino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 10 ml Tetrahydrofuran unterhalb 5 °C zugegeben und es wurde 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 0,4 g Trimethylsilylacetamid und 0,4 g N,N-Dimethylformamid zugegeben und die Lösung wurde 40 Minuten lang unterhalb 5 °C gerührt (Lösung A). Andererseits wurden 3,5 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,5 g4-Nitrobenzyl-7-amino-4-cephem-4-carb-oxylat in 15 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene Lösung A bei — 20 °C auf einmal zugegeben und die Lösung wurde eine weitere Stunde lang bei — 5 bis 0 °C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden bei — 20 °C 20 ml Wasser zugegeben und die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Zu der Lösung wurden 70 ml Tetrahydrofuran und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zugegeben und die Lösung wurde ausreichend geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Die Tetrahy-drofuranschicht und der Extrakt wurden miteinander vereinigt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt (verrieben), wobei man 2,5 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacet-amido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol v - : 3330,1780,1730,1680,1640,1610 cm max

-i

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1.17 (3H, t, J=7Hz), 3.50 (2H, m), 4.05 (2H, q, J=7Hz), 5.10 (IH, d, J=5Hz), 5.85 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.67 (IH, s), 7.17 (2H, m), 7.63 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=8Hz), 10.13 (IH, d, J=8Hz).

2.) 1,0 g Palladium auf Kohle, angefeuchtet mit 3 ml Wasser, wurde zu einer Lösung von 2,3 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in einer Mischung aus 30 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methanol sowie 0,3 ml Essigsäure zugegeben und die Suspension wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Normaldruck katalytisch reduziert. Nach der Entfernung des Katalysators aus der dabei erhaltenen Mischung durch Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde Äthylacetat zugegeben und die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz durch Filtrieren wurde die wässrige Lösung abgetrennt, mit Äthylacetat gewaschen, auf pH 5,5 eingestellt und dann mit Aktivkohle behandelt. Die wässrige Lösung wurde auf pH 3,2 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,6 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

Trimethyisilylchlorid wurden zu einer gerührten Suspension von 10 g 4-Nitrobenzyl-7-(2-phenyIacetamido)~3-hydroxy-3-ce-phem-4-carboxylat in 200 ml Methylenchlorid zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, s Zu der Lösung wurden bei — 30 bis — 25 °C 4,88 g Phosphor-pentachlorid zugegeben und es wurde 3 Stunden lang bei — 25 bis — 20 °C gerührt. Zu der Lösung wurden bei — 25 bis

— 20 °C 42 ml Methanol zugegeben und es wurde 1 Stunde lang gerührt. Zu der Lösung wurden 35 ml Wasser bei — 25 bis ic — 20 °C zugegeben und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Methylenchlorid und danach mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 5,2 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-hy-droxy-3-cephem-4-carboxylat, F. 148 °C (Zers.), erhielt.

151 R v Nujo1 •' 3440, 3300,1760,1740 cm"1 max

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 2.8-3.7 (2H, m), 4.90 (IH, t, J=4Hz), 5.29 (IH, d, J=4Hz), 5.38 (2H, s), 7.71 (2H, d, 20 J=8Hz), 8.26 (2H, d, J=8Hz).

2.) 2,87 g Phosphorylchlorid wurden zu einer Lösung von 1,37 g N,N-Dimethylformamid in 10 ml Äthylacetat bei 5 bis 10 °C zugetropft. Zu der Lösung wurden 40 ml Äthylacetat zugegeben und es wurde 40 Minuten lang unter Eiskühlung ge-25 rührt. Zu der Lösung wurden 3,58 g 2-(2-Formamido-4-thiazo-lyl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und die Lösung wurde 40 Minuten lang bei 0 bis 5 °C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde auf einmal zu einer Mischung aus 5 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, 30 50 ml Äthylacetat, 14,3 g Trimethylsilylacetamid und 5,8 gBis-(trimethylsilyl)acetamid bei — 15 °C zugegeben und 1,2 Stunden lang bei — 20 bis —15 °C gerührt.

50 ml Wasser wurden zu der dabei erhaltenen Lösung bei

— 25 bis — 20 °C zugegeben und es wurde gerührt, bis die Tem-35 peratur auf 5 °C anstieg. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht und der Extrakt wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die Lösung unter verminder-40 tem Druck auf ein Volumen von.50 ml eingeengt worden war, wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt und mit Äthylacetat gewaschen, wobei man 3,5 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hy-droxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 163 °C 45 (Zers.).

I.R. v

Nujol max

: 3210,3160,3050,1780,1665 cm"

I.R.

Nujol v - : 3500,3300,3200,1785,1625,1600 cm max

-1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1.20 (3H, t, J=7Hz), 3.57 (2H, m), 4.08 (2H, q, J=7Hz), 5.08 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.47 (IH, m), 6.73 (IH, s), 7.20 (2H, m), 9.58 (IH, d,J=8Hz)

Beispiel 11

1.) 2,37 gTriäthylamin, 7,12 gDimethylanilinund3,93 g

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.0-^.2 (2H, m), 3.95 (3H, s), 5.28 so (IH, d, J=4Hz), 5.41 (2H, s), 5.64 (IH, dd, J=4Hz, 9Hz), 7.49 (IH, s), 7.67 (2H, d, J=8Hz), 8.21 (2H, d, J=8Hz), 8.50 (IH, t,J=9Hz).

3.) Eine Lösung der oben erhaltenen Verbindung (1 g) in 15 ml Methanol und 5 ml Tetrahydrofuran und 0,72 g konzen-55 trierte Chlorwasserstoffsäure wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 100 ml Diäthyläther zugegeben und dann wurde damit behandelt (verrieben). Die Kristalle wurden durch Fütrieren gesammelt, wobei man 0,65 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-60 yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol max

: 3180,1780,1680,1670,1640 cm"

« N.M.R. òppm (DMSO-dfi): 3.2-4.0 (2H, m), 3.97 (3H, s), 5.27 (IH, d, J=4Hz), 5.41 (2H, s), 5.60 (IH, dd, J=4Hz, 8Hz), 7.10 (IH, s), 7.66 (2H, d, J=9Hz), 8.25 (2H, d, J=9Hz), 9.73 (IH, d, J=8Hz)

637138

40

Beispiel 12

1.) 1,76 g Phosphorylchlorid und 0,4 g Trimethylsilylacetamid wurden zu einer gerührten Suspension von 1,0 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 10 ml Tetrahydrofuran unterhalb 5 °C zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 0,4 g N,N-Dimethylformamid zugegeben und es wurde 20 Minuten lang unterhalb 5 °C gerührt (Lösung A). Zu einer gerührten Suspension von 1,9 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid in 15 ml Tetrahydrofuran wurden 4,8 g Trimethylsilylacetamid zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die obige Lösung A auf einmal bei — 20 °C zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei 0 °C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden bei — 20 °C 50 ml Wasser zugegeben und sie wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8,0 eingestellt. Zu der Lösung wurden 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Diisopropyläther behandelt (verrieben) und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thia-zolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxy-lat (syn-Isomeres) erhielt.

LR. v

Nujol max

: 3200,1780,1730,1670 cm"

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 1.23 (3H, t, J=7Hz), 3.96 (2H, s), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 5.31 (IH, d, J=5Hz), 5.88 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.77 (IH, s), 7.67 (2H, d, J=8Hz), 8.25 (2H, d, J=8Hz), 10.30 (IH, d, J=8Hz).

2.) Eine Suspension von 0,8 g Palladium auf Kohle in 5 ml Wasser wurde zu einer Mischung von 2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 0,6 ml Essigsäure und 60 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Suspension wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Normaldruck kataly-tisch reduziert. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Nach der Zugabe von 50 ml Äthylacetat zu dem Rückstand wurde die Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 6,0 eingestellt und dann wurde das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die wässrige Lösung wurde einer Säulenchromatographie unterworfen unter Verwendung eines makroporösen nichtionischen Adsorptionsharzes «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (30 ml). Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und mit 5 %igem wässrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat wurde lyophilisiert, wobei man 0,3 gNatrium-7-[2-(2-amino-4-thiazo-lyl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

iminoessigsäure (syn-Isomeres) in 25 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 30 Minuten unterhalb 5 °C zugegeben (Lösung A). Andererseits wurden 10,5 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 3,9 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-s carboxylat in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben und es wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die obige Lösung A bei — 20 °C auf einmal zugegeben und die erhaltene Lösung wurde 40 Minuten lang bei — 5 bis 0 °C gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden bei — 20 °C io 70 ml Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und 1 Stunde lang gerührt. Nachdem 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zugegeben worden waren, wurde die organische Schicht abgetrennt. Die i5 zurückbleibende wässrige Schicht wurde mit Tetrahydrofuran extrahiert und der Extrakt und die obige organische Schicht wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der 20 Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt (verrieben) und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 6,0 g4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-iso-propoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

IR v NUJ01 -.3320,3270,1775,1730,1670,1630cm-1 max

N.M.R. ôppm(DMSO-d6): 1.17 (6H, d, J=6Hz), 3.63 (2H, m), 4.33 (IH, q, J=6Hz), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.42 (2H, s), 5.92 so (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.67 (IH, m), 6.70 (IH, s), 7.22 (2H, m), 7.70 (2H, d, J=8Hz), 8.25 (2H, d, J=8Hz), 10.13 (IH, d, J=8Hz)

2.) 1 ml Essigsäure und eine Suspension von 10% Palladium auf Kohle (2,0 g) in 8 ml Wasser wurden zu einer Lösung von 5,0 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxy-iminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 150 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Suspension wurde bei Normaldruck und Raumtemperatur katalytisch reduziert. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 80 ml Äthylacetat zugegeben und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der Extrakt und die oben erhaltene wässrige Schicht wurden miteinander vereinigt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt und mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,8 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres) erhielt.

35

50

I.R. v

Nujol max

: 3320,1780,1670,1635 cm"

I.R. v

Nujol max

: 3350,3200,1770,1675,1620 cm"

N.M.R.ôppm (DMSO-d6): 1.20 (6H, d, J=6Hz), 3.55 (2H, m),

N.M.R. ôppm (D20): 1.33 (3H, t, J=7Hz), 3.76 (2H, q, J=18Hz, 30Hz), 4.30 (2H, q, J=7Hz), 5.33 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, d, J=5Hz), 7.06 (IH, s).

Beispiel 13

1.) 4,6 g Phosphorylchlorid, 0,95 g Trimethylsilylacetamid und 1,2 g N,N-Dimethylformamid wurden zu einer gerührten Suspension von 2,8 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxy-

4.30 (IH, q, J=6Hz), 5.08 (IH, d, J=5Hz), 5.82 (IH, dd, 60 J=5Hz, 8 Hz), 6.45 (IH, m), 6.68 (IH, s), 7.10 (2H, m), 10.08 (lH,d,J=8Hz)

Beispiel 14

1.) 4,6 g Phosphorylchlorid, 0,95 g Trimethylsilylacetamid 65 und 1,2 g N,N-Dimethylformamid wurden zu einer gerührten Suspension von 2,8 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propoxyimi-noessigsäure (syn-Isomeres) in 25 ml Tetrahydrofuran unterhalb 5 °C zugegeben, und es wurde 20 Minuten lang gerührt.

41

637 138

Die Lösung wurde zu einer Suspension von 3,9 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat in einer Mischung aus 20 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Wasser und 20 ml Aceton bei — 5 bis 5 °C zugetropft, wobei der pH-Wert mit einer 20%igen Na-triumcarbonatlösung bei 6,9 bis 7,1 gehalten wurde. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei — 5 bis 5 °C und eine weitere Stunde lang bei 10 °C gerührt, dann wurde der pH-Wert auf 7,5 eingestellt. Nachdem 100 ml Tetrahydrofuran und 200 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung zu der dabei erhaltenen Lösung zugegeben worden waren, wurde die unlösliche Substanz abfiltriert. Die organische Schicht wurde von dem Filtrat getrennt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther behandelt (verrieben) und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 5,8 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v

Nujol max

: 3300,1780,1730,1670,1640 cm"

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 0.93 (3H, t, J=6Hz), 1.70 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=6Hz), 4.5 (2H, m), 5.23 (IH, d, J=5Hz), 5.50 (2H, s), 5.97 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.73 (IH, m), 6.80 (IH, s), 7.75 (2H, d, J=9Hz), 8.30 (2H, d, J=9Hz), 9.65 (IH, d, J=8Hz).

2.) 5,0 g4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-pro-poxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 13-(2) behandelt, wobei man 0,9 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-propoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v

Nujol max

: 3250,1770,1650,1660,1620 cm"

N.M.R. öppm (DMSO-d6): 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.67 (2H, Sextett, J=7Hz), 3.60 (2H, m), 4.03 (2H, t, J=7Hz), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.48 (2H, t, J=4Hz), 6.70 (IH, s), 7.18 (2H, m), 9.53 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 15

1.) 13,2 g Phosphorylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 6,3 g N,N-Dimethylformamid und 24,7 ml Tetrahydrofuran bei — 5 °C zugetropft und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden bei — 5 °C 120 ml Tetrahydrofuran und 19,5 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-n-butoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösung wurde zu einer gerührten Suspension von 24,7 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat, 120 ml Tetrahydrofuran, 60 ml Aceton und 60 ml Wasser bei — 5 bis 5 °C über einen Zeitraum von 15 Minuten zugetropft, während der pH-Wert mit einer 20%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung auf 7 bis 7,5 eingestellt wurde, und dann wurde die Lösung 30 Minuten lang gerührt. Die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und zu dem Filtrat wurde eine gesättigte wässrige Natriumchloridlösung zugegeben. Die Lösung wurde zweimal mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther verrieben, wobei man 34,6 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-n-butoxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v

Nujol max

: 3240,3050,1780,1730,1695,1660 cm"

J=5Hz), 7.43 (IH, s), 7.76 (2H, d, J=9Hz), 8.30 (2H, d, J=9Hz), 8.58 (IH, s), 9.72 (IH, d, J=8Hz), 12.66 (IH, s)

2.) Eine Mischung aus 34,5 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-form-amidothiazol-4-yl)-2-n-butoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-5 carboxylat (syn-Isomeres), 345 ml Tetrahydrofuran, 14 g 10%iges Palladium-Kohle, 140 ml Methanol, 2,5 ml Essigsäure und 50 ml Wasser wurden unter Normaldruck bei Raumtemperatur 3 Stunden lang katalytisch reduziert. Die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen, io Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in einer Mischung aus Äthylacetat und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren entfernt. Nachdem die Äthylacetatschicht abgetrennt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrais hiert worden war, wurden die wässrige Schicht und der wässrige Extrakt miteinander vereinigt. Nachdem die wässrige Lösung mit Äthylacetat und danach mit Diäthyläther gewaschen worden war, wurde die Lösung mit 10%iger Chlorwasserstoff säure auf pH 2,0 eingestellt und 30 Minuten lang gerührt. Die Nieder-2o schläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 18,3 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

Nujol

-i

251R V ' ""J~" : 3330,3040,1780,1725,1695,1655 cm max

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppra): 0,90 (3H, t, J=7Hz), 1.1-1.9 (4H, m), 3.58 (2H, d, J=5Hz), 4.12 (2H, t, J=7Hz), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 5.86 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.46 (IH, t, J=4Hz), 3o 7.40 (IH, s), 8.50 (IH, s), 9.63 (IH, d, J= 8Hz), 12.57 (IH, breit s)

3.) Eine Mischung aus 12,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-n-butoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 9,6 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 9,5 ml 35 Methanol und 9,5 ml Tetrahydrofuran wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser suspendiert. Die Suspension wurde mit Natriumbicarbonat unter Eiskühlung auf pH 3,5 eingestellt und es wurde 30 Minuten lang 40 bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man 10 g eines Pulvers erhielt. Das Pulver wurde in 300 ml Wasser suspendiert und mit Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasser-45 stoffsäure auf pH 6,0 eingestellt und einer Säulenchromatographie unterworfen unter Verwendung eines nicht-ionischen Adsorptionsharzes «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (300 ml) und mit einer 10%igen wässrigen Isopropylalkohollösung eluso iert. Das Eluat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 3,5 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7,2 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-butoxy-iminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) er-55 hielt.

I.R.

Nujol max

: 3320,1775,1660 cnT

N.M.R. ò(DMSO-d6, ppm): 0.92 (3H, t, J=7Hz), 0.8-2.2 (4H, m), 3.67 (2H, d, J=4Hz), 4.16 (2H, t, J=7Hz), 5.23 (IH, d, J=5Hz), 5.46 (2H, s), 5.99 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.71 (IH, t,

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.1-1.9 (4H, 60 m), 3.58 (2H, breit s), 4.05 (2H, t, J=7Hz), 5.08 (IH, d, J=5Hz), 5.80 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.44 (IH, breit s), 7.18 (2H, s), 9.51 (IH, d,J=8Hz)

Beispiel 16

65 1.) 6,48 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-iso-butoxyimino-essigsäure (syn-Isomeres), 2,10 g N,N-Dimethylformamid, 4,40 g Phosphorylchlorid, 110 ml Tetrahydrofuran, 8,23 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat, 16 ml Aceton

637 138

42

und 16 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(1) behandelt, wobei man 12,8 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-iso-butoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I R v Nu^Cl : 3240,3050,1780,1720,1700,1655 cmT1 ' ' max

N.M.R. Ò (DMSO-d6, ppm): 0.92 (6H, d, J=7Hz), 1.7-2.2 (IH, m), 3.67 (2H, breit s), 3.91 (2H, d, J=7Hz), 5.21 (IH, d, J=5Hz), 5.95 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.67 (IH, t, J=4Hz), 7.37 (IH, s), 7.72 (2H, d,J=8Hz), 8.24 (2H, d, J=8Hz), 8.52 (IH, s), 9.68 (IH, d, J=9Hz), 12.58 (IH, breit s)

2.) 14,2 g4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-iso-butoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Iso-meres), 5,7 g 10% Palladium/Kohle, 57 ml Methanol, 142 ml Tetrahydrofuran, 1 ml Essigsäure und 10 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(2) behandelt, wobei man 4,25 g 7-2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoacet-amido-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

IR v NUJ01 = 3260,1790,1725,1670 cm"1 max

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.92 (6H, d, J=6Hz), 1.6-2.3 (IH, m), 3.61 (2H, d, J=4Hz), 3.91 (2H, d, J=6Hz), 5.14 (IH, d, J=5Hz), 5.88 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.50 (IH, t, J=5Hz), 7.40 (IH, s), 8.56 (IH, s), 9.64 (IH, d, J=8Hz)

3.) 4,1 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-iso-butoxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 3,65 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 61,5 ml Methanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(3) behandelt, wobei man 2,4 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-iso-butoxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

IR v Nu^01 : 3330,1780,1665,1630,1545 cm"1 max

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.89 (6H, d, J=7Hz), 1.6-2.2 (IH, m), 3.58 (2H, breit s), 3.84 (2H, d, J=7Hz), 5.10 (IH, d, J=5Hz), 5.82 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.46 (IH, breit s), 6.68 (IH, s), 7.20 (2H, s), 9.53 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 17

1.) 0,9 g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyimi-noessigsäure (syn-Isomeres), 266 mgN,N-Dimethylformamid, 557 mg Phosphorylchlorid, 20 ml Tetrahydrofuran, 1,05 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat, 3 ml Aceton und 3 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(1) behandelt, wobei man 1,69 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-form-amidothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I R v NU]01 : 3260,3170, 3070,1785,1725,1700, ' ' max 1655 cm-1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.8-2.2 (10H, m), 3.66 (2H, breit s), 4.10 (IH, m), 5.16 (IH, d, J=5Hz), 5.42 (2H, s), 5.95 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.66 (IH, breit s), 7.37 (IH, s), 7.70 (2H, d, J=8Hz), 8.22 (2H, d, J=8Hz), 8.50 (IH, s), 9.63 (IH, d, J=9Hz), 12.60 (IH, breit s)

2.) 2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-[2~(2-formamidothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoacetamido]-3 -cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 0,8 g 10% Palladium/Kohle, 8 ml Methanol, 20 ml Tetrahydrofuran, 0,14 ml Essigsäure und 1,4 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(2) behandelt, wobei man

0.77 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

1.R. v NU^01 : 3275,3070,1780,1675 cm"1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.8-2.2 (10H, m), 3.62 (2H, breit s), 4.12 (IH, m), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 5.87 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.47 (IH, breit s), 7.37 (IH, s), 8.50 (IH, s), 9.58 (IH, d, J=9Hz), 12.61 (IH, breit s)

3.) 0,72 g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-cycIohexyl-oxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 10,8 ml Methanol und 0,61 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(3) behandelt, wobei man 0,28 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclo-hexyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I R v Nu]o1 : 3350,1775,1665,1620,1540 cm"1 ' ' max

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.8-2.2 (10H, m), 3.60 (2H, breit s), 4.04 (IH, m), 5.09 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.45 (IH, t, J=4Hz), 6.67 (IH, s), 7.19 (2H, s), 9.48 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 18

0,84 g Phosphorylchlorid wurden zu einer gerührten Suspension von 1,0 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoes-sigsäure (syn-Isomeres), 10 ml Tetrahydrofuran und 0,05 ml Wasser bei 5 °C zugetropft und 20 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 0,66 g Trimethylsilylacetamid, 0,84 g Phosphorylchlorid und 0,45 g N,N-Di-methylformamid zugegeben und 1 Stunde lang bei 5 °C gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Andererseits wurden 4,0 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 0,88 g 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure in 10 ml Tetrahydrofuran bei 40 °C zugegeben und 30 Minuten lang gerührt. Zu der Lösung wurde auf einmal die oben erhaltene aktivierte Säurelösung bei — 20 °C zugegeben und 1 Stunde lang bei 0 °C gerührt. Nachdem 20 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung bei — 20 °C zugegeben worden waren, wurde die Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Zu der Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Die Lösung wurde mit Äthylacetat und danach mit Diisopropyläther gewaschen, auf pH 5,0 eingestellt und danach mit Aktivkohle behandelt. Nachdem die Lösung auf pH 3,0 eingestellt worden war, wurden die Niederschläge durch Fütrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 0,8 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) erhielt.

IR v NU^01 : 3300,1780,1660,1630 cm"1 max

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.67 (2H, d, J=4Hz), 4.67 (2H, m), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.25 (IH, m), 5.50 (IH, m), 5.90 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.03 (IH, m), 6.55 (IH, m), 6.80 (IH, s), 7.50 (2H, m), 9.68 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 19

1,4 g Phosphorylchlorid wurden zu einer Suspension von 1,7 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) in 15 ml Tetrahydrofuran unterhalb 7 °C zugetropft und es wurde 10 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. 1,4 g Phosphorylchlorid, 1,3 g Trimethylsilylacetamid und 0,76 g N,N-Dimethylformamid wurden zu einer Lösung zugegeben und 20 Minuten lang gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Andererseits wurden 7,8 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,5 g 7-Amino-3-ce-phem-4-carbonsäure in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt. Zu der Lösung wurde auf einmal die oben erhaltene aktivierte Säurelösung bei — 20 °C zugegeben und 30 Minuten lang bei 0 °C gerührt. Nach der Zugabe von 20 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung bei

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43

637 138

— 20 °C wurde die Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Äthylacetat und danach mit Diisopropyläther gewaschen und mit Aktivkohle bei pH 5,5 behandelt. Die Lösung wurde auf pH 3,0 eingestellt und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 1,47 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v

Nuio1 : 3300 (breit), 1780,1680,1670,1550 cnT

max

I.R.

Nujol v - : 3500,3300,1780,1720,1660,1630 cnr max

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.48 (IH, m), 3.67 (2H, m), 4.80 (2H, d, J=2Hz), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.88 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.55 (IH, m), 6.85 (IH, s), 7.33 (2H, m), 9.73 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 20

1.) 3 Tropfen N,N-Dimethylformamid wurden zu einer Suspension von 23 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noessigsäure (syn-Isomeres)* zugegeben und 5 Minuten lang bei 60 °C gerührt. Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum wurde zu dem Rückstand Benzol zugegeben. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, dreimal mit 30 ml Benzol und danach mit Diäthyläther gewaschen, wobei man 18 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetylchlorid (anti-Isomeres) erhielt. Andererseits wurden 46 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 16,8 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat in 168 ml Methylenchlorid zugegeben und 1 Stunde lang bei 40 °C gerührt. Zu der Suspension wurden langsam 13,6 g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyimi-noacetylchlorid (anti-Isomeres) bei — 5 bis 0 °C zugegeben und es wurde 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 150 ml Wasser zugegeben und es wurde 15 Minuten lang gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man 25,7 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (anti-Isomeres) erhielt.

I R v Nujd : 3300 (breit), 1780,1730,1680,1520 cm"1 ' ' max

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.70 (2H, breit s), 4.07 (3H, s), 5.19 (IH, d, J=5Hz), 9.57 (IH, d, J=8Hz), 6.00 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 5.30 (2H, s), 6.70 (IH, t, J=4Hz), 7.71, 8.25 (4H, A2B2, J=9Hz), 8.07 (IH, s), 8.50 (IH, s), 12.55 (IH, breit s)

* in 230 ml Thionylchlorid

2.) Eine Suspension von 4,2 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-Form-amidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (anti-Isomeres), 1,7 g 10% Palladium/Kohle,

0,63 ml Essigsäure, 6,3 ml Wasser, 42 ml Methanol und 84 ml Tetrahydrofuran wurden in einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei Raumtemperatur katalytisch reduziert. Nach der Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wurde das Filtrat unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 15 ml eingeengt. Zu der eingeengten Lösunt wurden 30 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat zugegeben und die Lösung wurde unter Rühren mit Natriumbicarbonat auf pH 8,0 eingestellt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren entfernt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 50 ml Äthylacetat gewaschen. Die Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt und mit 10%iger Chlorwasserstoff säure unter Eiskühlung auf pH 2,2 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 2,52 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yI)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt.

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.63 (2H, breit s), 4.08 (3H, s), 5.15 (IH, d, J=5Hz), 5.87 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.55 (IH, t, 5 J=4Hz), 8.09 (IH, s), 8.52 (IH, s), 9.46 (IH, d, J=8Hz)

3.) Eine Suspension von 2,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres), 2,5 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 38 ml Methanol wurden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Behandlung der dabei erhaltenen Lösung mit Aktivkohle wurde die Lösung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Diisopropyläther kristallisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und mit 30 ml Diisopropyläther gewaschen, wobei man 2,1 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid (anti-Isomeres) erhielt. Die Kristalle wurden zu 20 ml Wasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat auf pH 6,0 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchroma-tographie unterworfen unter Verwendung eines nicht-ionischen Adsorptionsharzes «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (7 5 ml) und mit 10%igem Diisopropyläther eluiert. Das Eluat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt und 25 die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,7 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (anti-Isomeres) erhielt.

30

35

I.R.

Nujol max v : 3400-3200 (breit), 1770,1680,1640,

1520 cm"1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.60 (2H, d, J=5Hz), 4.00 (3H, s), 5.10 (IH, d, J=5Hz), 5.82 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.48 (IH, t, J=4Hz), 7.13 (2H, breit), 7.47 (IH, s), 9.42 (IH, d)

Beispiel 21

1.) Das Vilsmeier-Reagens wurde hergestellt aus 0,4 g N,N-Dimethylformamid und 0,86 g Phosphorylchlorid auf übliche Weise. Nachdem das Reagens in 10 ml Äthylacetat suspendiert 40 worden war, wurden 1,3 g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-n-propoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zu der gerührten Suspension unter Eiskühlung zugegeben und es wurde 30 Minuteri lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 2,0 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-ce-45 phem-4-carboxylathydrochlorid, 5,2 g Trimethylsilylacetamid und 40 ml Äthylacetat bei — 25 °C zugegeben und 1,5 Stunden lang bei — 20 bis — 10 °C gerührt. Nach der Zugabe von Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung wurde die Lösung mit 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml 50 Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde in Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyl-53 äther behandelt (verrieben). Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, gewaschen und getrocknet, wobei man 2,55 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-n-propoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol max v _ - : 3250-3150,1780,1730,1690,1660,1610, 1550,1520 cm-1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.63 (IH, m), « 3.88 (2H, q, J=17Hz), 3.97 (2H, q, J=7Hz), 5.30 (IH, d, J=5Hz), 5.40 (2H, s), 5.92 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.33 (IH, s), 7.65 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (2H, d, J=9Hz), 8.47 (IH, s), 9.70 (IH, d, J=8Hz), 12.40 (IH, s)

637 138

44

2.) Eine Suspension von 2,4 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-form-amidothiazol-4-yl)-2-n-propoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 1,0 g 10% Palladium/Kohle, 24 ml Methanol, 3,6 ml Wasser und 48 ml Tetrahydrofuran wurde unter Normaldruck bei Raumtemperatur katalytisch reduziert. Nach der Entfernung der unlöslichen Substanz durch Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Es wurden Wasser und Äthylacetat zu dem Rückstand zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren entfernt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt. Es wurde Äthylacetat zu der Lösung zugegeben, mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung und der Extrakt wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther behandelt (verrieben) und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,6 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-n-propoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR. v

Nui°! : 3300-3150,1780,1720,1685,1650, max 1540 cm"1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppnl): 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.72 (IH, m), 3.88 (2H, q, J= 18Hz), 4.08 (2H, q, J=7Hz), 5.33 (IH, d, J=5Hz), 5.92 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.43 (IH, s), 8.57 (IH, s), 9.73 (IH, d, J=8Hz)

3.) Eine Suspension von 1,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-n-propoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,7 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 30 ml Methanol wurde 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Methanols aus der dabei erhaltenen Lösung im Vakuum wurden 30 ml Wasser zu dem Rückstand zugegeben. Nachdem die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt worden war, wurde die unlösliche Substanz durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 0,6 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yI)-2-n-propoxyimi-noacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v

Nujol max

: 3300,1780,1670,1630,1530 cm"

N.M.R. ô (DMSO-d5, ppm): 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.67 (IH, m), 3.70 (2H, q, J= 18Hz), 4.00 (2H, q, J=7Hz), 5.25 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.75 (IH, s), 9.63 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 22

3 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,15 g Wasser, 3,8 g Phosphorylchlorid, 10,7 g Trimethylsilylacetamid, 1,0 g N,N-Dimethylformamid, 50 ml Tetrahydrofuran und 2,0 g 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 18 behandelt, wobei man 1,1 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

LR.

Nujol max

: 3250,1760,1640,1600 cm"

N.M.R. ô (DMSO-d5, ppm): 1.88 (3H, m), 1.1-1.9 (8H, m), 3.60 (2H, m), 4.06 (2H, t, J=6Hz), 5.10 (IH, d, J=5Hz), 5.82 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.46 (IH, m), 6.70 (IH, s), 7.26 (2H, m), 9.56 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 23

0,506 g 2-(2-Formämidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyimi-noessigsäure (syn-Isomeres), 0,161 gN,N-Dimethylformamid, 0,337 g Phosphorylchlorid und 7,9 ml Äthylacetat wurden auf 5 ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(1) behandelt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Andererseits wurden 1,85 g Trimethylsilylacetamid und 1,60 gBis(trimethylsilyl)acetamidzu einer Suspension von 0,703 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-hydr-oxy-3-cephem-4-carboxylatin 10 ml Äthylacetat zugegeben io und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei —10 °C zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der Lösung wurden 20 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde abge-15 trennt, mit 8 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 15 ml einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Diäthyläther pulverisiert und die Niederschläge wurden 20 durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,71 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

25

Nujol max

: 3270,1770,1740,1670 cnT

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.39 (IH, m), 3.63 (2H, broad s), 4.90 (2H, breit s), 5.23-5.90 (4H, m), 7.57 (IH, s), 7.83 (2H, d, J=9Hz), 8.40 (2H, d, J=9Hz), 8.67 (IH, s), 9.80 (IH, d, J=8Hz), 12.83 (IH, breit s)

30

Beispiel 24

0,515 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoes-sigsäure (syn-Isomeres), 0,161 gN,N-Dimethylformamid, 0,337 g Phosphorylchlorid und 7,9 ml Äthylacetat wurden auf 35 ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(1) behandelt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Andererseits wurden 1,85 g Trimethylsilylacetamid und 1,60 g Bis(trimethylsilyl)acetamid zu einer Suspension von 0,703 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat in 10 ml Äthylacetat zugegeben und 1 4o Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei —10 °C zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 20 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat zugegeben. Die organische 45 Schicht wurde abgetrennt, mit 8 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 14 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem die Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Diäthyläther pulverisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrie-50 ren gesammelt, wobei man 0,75 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-form-amidothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol max

: 3250,1765,1740,1670 cm"

55

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.90 (3H, t, J=8Hz), 1.67 (2H, m), 3.40 (2H, AB-q, J=20Hz), 4.08 (2H, q, J=8Hz), 5.03-5.83 (4H, m), 7.40 (IH, s), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 8.27 (2H, d, J= 9Hz), 8.53 (IH, s), 9.50 (IH, d, J=8Hz), 12.60 (IH, breit s)

60

Beispiel 25

0,54 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoes-sigsäure (syn-Isomeres), 0,16 g N,N-Dimethylformamid, 0,34 g Phosphorylchlorid und 10 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche 65 Weise wie in Beispiel 15-(1) behandelt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Andererseits wurden 1,85 g Trimethylsilylacetamid, und 1,62 g Bis(trimethylsilyl)acetamid zu einer Suspension von 0,7 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-hydroxy-3-ce-

45

637 138

phem-4-carboxyIat in 10 ml Äthylacetat zugegeben und 30 Minuten lang bei 40 °C gerührt. Die oben erhaltene aktivierte Säurelösung wurde zu der Lösung auf einmal bei — 20 °C zugegeben und 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 10 ml Wasser zugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit einer wässrigen gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Nachdem die Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand mit Diisopropyläther pulverisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Diisopropyläther gewaschen und getrocknet, wobei man 1,09 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-isobutoxyimi-noacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isome-res) erhielt.

(2H, t, J=6Hz), 5.19 (IH, d, J=5Hz), 5.42 (2H, s), 5.95 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.16 (IH, breit s), 7.38 (IH, s), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 8.26 (2H, d, J=9Hz), 8.54 (IH, s), 9.69 (IH, d, J=8Hz), 12.69 (IH, breit s)

5 2.) 8 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isome-res), 3,6 g 10% Palladium/Kohle, 36 ml Methanol, 90 ml Tetrahydrofuran, 0,63 g Essigsäure und 6,3 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(2) behandelt, wobei man

10 3,4 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol v - : 3275,3075,1795,1700,1660,1630 cm" max

I.R. v

Nujol max

: 3250, 3050,1750,1650,1610 cm"

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.97 (6H, d, J=6Hz), 2.0 (IH, m), 3.60 (2H, AB-q, J= 18Hz), 3.95 (2H, d, J=6Hz), 5.1-5.8 (4H, m), 7.53 (IH, s), 7.63 (2H, d, J=8Hz), 8.18 (2H, d, J=8Hz), 8.58 (IH, s), 9.47 (IH, d, J=9Hz), 12.77 (IH, breit s)

Beispiel 26

0,114 g N,N-Dimethylformamid, 0,240 g Phosphorylchlorid und 0,5 ml Äthylacetat wurden auf übliche Weise miteinander umgesetzt zur Herstellung eines Vilsmeier-Reagens. 5 ml Äthylacetat und 0,35 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-äth-oxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) wurden bei der gleichen Temperatur innerhalb von 30 Minuten zugegeben zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Andererseits wurden 1,31 g Trimethylsilylacetamid und 1,14 g Bis(trimethylsilyl)acetamid zu einer Suspension von 0,50 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-hydr-oxy-3-cephem-4-carboxylat in 7,5 ml Äthylacetat zugegeben und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei — 10 °C zugegeben und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 15 ml Wasser und 15 ml Äthylacetat zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 15 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,634 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxyimi-noacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

15 N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.6-2.0 (9H, m), 3.60 (2H, d, J=4Hz), 4.12 (2H, t, J=6Hz), 5.14 (IH, d, J=5Hz), 5.87 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.49 (IH, t, J=3Hz), 7.40 (IH, s), 8.53 (IH, s), 9.64 (IH, d, J=9Hz), 12.68 (IH, s)

20 3.) 3,3 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-pentyloxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 2,80 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 20 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(3) behandelt, wobei man 2,3 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-25 2-pentyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol max

: 3300,1775,1650,1540 cm"

30 N.M.R. ô (DMSO-d6, ppJ: 0.6-2.0 (9H, m), 3.56 (2H, d, J=2Hz), 4.03 (2H, t, J=6Hz), 5.08 (IH, d, J=5Hz), 5.81 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.46 (IH, t, J=4Hz), 6.69 (IH, s), 7.20 (2H, s), 9.15 (IH, d, J=8Hz)

35

I.R. v

Nujol max

: 3220,1760,1740,1670 cm"

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 1.24 (3H, t, J=8Hz), 3.36 (2H, AB-q, J=20Hz), 4.15 (2H, q, J=8Hz), 5.10-5.60 (4H, m), 7.37 (IH, s), 7.65 (2H, d, J=9Hz), 8.22 (2H, d, J=9Hz), 8.48 (IH, s), 9.52 (IH, d, J=8Hz), 12.58 (IH, breit s)

Beispiel 27

1.) 4.14 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-pentyloxyimino-essigsäure (syn-Isomeres), 4,5 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-ce-phem-4- carboxylat, 1,41 g N,N-Dimethylformamid, 2,96 g Phosphorylchlorid, 72 ml Tetrahydrofuran, 15 ml Aceton und 15 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(1) behandelt, wobei man 8,1 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-thiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

Beispiel 28

1.) 3,41 g Triäthylamin, 10,3 g N,N-Dimethylphenylamin und 5,64 g Trimethylchlorsilan wurden zu einer gerührten Lösung von 15 g 7-Phenylacetamido-3-tosyloxy-3-cephem-4-carbonsäure in 150 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur 40 zugegeben und die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurden bei — 35 °C 7,03 g Phosphorpentachlorid zugegeben und es wurde 1,5 Stunden lang bei —25 bis — 20 °C gerührt. Zu der Lösung wurden 61 ml Methanol zugegeben und es wurde 40 Minuten lang bei der 45 gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 50 ml Wasser bei — 20 bis —10 °C zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Schicht und die Waschwässer wurden miteinander vereinigt und zweimal mit Methylenchlorid und 50 danach mit Diäthyläther gewaschen. Nachdem die Lösung mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung unter Kühlen auf pH 4,7 eingestellt worden war, wurden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser, Aceton und dann mit Diäthyläther gewaschen und anschliessend über Phosphorpent-55 oxid getrocknet, wobei man 5,01 g7-Amino-3-tosyloxy-3-ce-phem-4-carbonsäure, F. 172 °C (Zers.), erhielt.

I.R. v

Nujol max

: 3210,1800,1653,1620 cm"

60

I.R. v

Nujol max

: 3240,3050,1780,1730,1655 cm"

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.6-2.0 (9H, m), 3.66 (2H, s), 4.10

N.M.R. ô (D20+NaHC03, ppm): 2.45 (3H, s), 3.51 (2H, q, J=18Hz), 5.08 (IH, d, J=5Hz), 5.51 (IH, d, J=5Hz), 7.48 (2H, d, J=9Hz), 7.84 (2H, d, J=9Hz)

2.) 0,26 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessig-säure (syn-Isomeres), 0,33 g N,N-Dimethylformamid, 1,46 g 65 Phosphorylchlorid, 0,5 g Trimethylsilylacetamid und 10 ml Äthylacetat wurden auf übliche Weise behandelt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Andererseits wurden 2,7 g Trimethylsilylacetamid zu einer Suspension von 1,0 g 7-Amino-

637 138

46

3-tosyloxy-3-cephem-4-carbonsäure in 15 ml Äthylacetat zugegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei — 15 °C zugegeben und 1 Stunde lang bei — 5 bis 5 °C gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung auf — 20 °C abgeschreckt worden war, wurden zu der abgeschreckten Lösung 30 ml Wasser zugegeben und sie wurde mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren entfernt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,0 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-tosyloxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

iminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v Nu^Dl : 3250,3050,1775,1720,1660,1630,

max

1550 cm

LR. v

Nujol max

: 3350,1780,1670,1630 cm"

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 2.17 (3H, s), 3.71 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.32 (IH, d, J=5Hz), 5.87 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.82 (IH, s), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 7.92 (2H, d, J=8Hz), 9.73 (IH, d,J=8Hz)

Beispiel 29

1.) 1,35 g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonyl-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 1,54 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat, 393 mg N,N-Dimethylform-amid, 825 mg Phosphorylchlorid, 21,2 ml Tetrahydrofuran, 3,9 ml Aceton und 3,9 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(1) behandelt, wobei man 2,52 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycar-bonylmethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

LR. v

Nujol max

: 3250,1790,1730,1690,1640 cm

-i

N.M.R. Ô (DMSO-d6, ppm): 1.23 (3H, t, J=7Hz), 3.66 (2H, s), 4.13 2H, q, J=7Hz), 4.74 (2H, s), 5.22 (IH, d, J=5Hz), 5.42 (2H, s), 5.98 (IH, dd, J=5Hz, 9 Hz), 6.49 (IH, breit s), 7.43 (IH, s), 7.71 (2H, d, J=9Hz), 8.23 (2H, d, J=9Hz), 8.52 (IH, s), 9.68 (IH, d, J=9Hz), 12.66 (IH, s)

2.) 2,52 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxy-lat (syn-Isomeres), 1,3 g 10% Palladium/Kohle, 13 ml Äthanol, 25 ml Tetrahydrofuran, 0,22 ml Essigsäure und 2,2 ml Wasser wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(2) behandelt, wobei man 0,4 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycar-bonylmethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 1.21 (3H, t, J=7Hz), 3.59 (2H, s), 4.14 (2H, q, J=7Hz), 4.66 (2H,s), 5.10 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.47 (IH, breit s), 6.78 (IH, s), 7.23 10 (2H, s), 9.52 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 30

1.) Auf übliche Weise wurde das Vilsmeier-Reagens hergestellt aus 0,32 g N,N-Dimethylformamid und 0.67 g Phospho-15 rylchlorid. Nachdem das Reagens in 10 ml Äthylacetat suspendiert worden war, wurden 1,2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres) zu der gerührten Suspension unter Eiskühlung zugegeben und es wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die 2o Lösung wurde zu einer Lösung von 0,8 g 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure und 4,2 g Trimethylsilylacetamid in 20 ml Äthylacetat bei — 25 °C zugegeben und 1 Stunde lang bei — 20 bis — 10 °C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben und die Äthylacetatschicht wur-25 de abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat erneut extrahiert. Zu dem vereinigten Extrakt wurde Wasser zugegeben und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung wurde der pH-Wert auf 7,5 eingestellt und dann wurde die wässrige Schicht abgetrennt. Zu der wässrigen Schicht 30 wurde Äthylacetat zugegeben, mit Chlorwasserstoffsäure wurde der pH-Wert auf 1,5 eingestellt und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen 35 und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung im Vakuum wurde der Rückstand mit Diäthyläther behandelt (verrieben) und die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,55 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)-acet-40 amido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

Nujol max

I.R. y : 3250,1790,1690,1660,1630,1605,1580,

1550 cm-1

I.R.

Nujol v - : 3250,3060,1780,1750,1690,1660 cm max

-i

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 1.23 (3H, t, J=7Hz), 3.61 (2H,

breit s), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.73 (2H, s), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 5.87 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.48 (IH, breit s), 7.43 (IH, s), 8.50 (IH, s), 9.62 (IH, d, J=9Hz), 12.58 (IH, s)

3.) Eine Lösung von 0,35 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,39 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 5,3 ml Äthanol und 8 ml Tetrahydrofuran wurden 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die dabei erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt worden war, wurde der Rückstand in einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 3,5 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,1 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxy-

45 N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.67 (2H, breit s), 4.78 (2H, q, J=8.5Hz), 5.17 (IH, d, J=5Hz), 5.92 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.53 (IH, t, J=4Hz), 7.52 (IH, s), 8.57 (IH, s), 9.83 (IH, d, J=8Hz), 12.67 (IH, breit s)

2.) Eine Suspension von 1,5 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-50yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 10 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Methanol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21-(3) behandelt, wobei man 1,1 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxy-55 imino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol max

: 3450,3300,1780,1660,1625,1590, 1550 cm-1

60

65

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.60 (2H, breit s), 4.70 (2H, q, J=8.5Hz), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 5.87 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.52 (IH, t, J=4Hz), 6.87 (IH, s), 9.80 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 31

1.) Eine Lösung von 3,47 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 1,1 gN,N-Di-methylformamid und 2,3 g Phosphorylchlorid in 35 ml Äthyl-

47

637 138

acetat und eine Lösung von 2,5 g 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure und 12,7 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 25 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(1) behandelt, wobei man 1,85 g7-[2-(2-FormamidothiazoI-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I R v NUJ01 : 3250,3050,1780,1695,1685,1655, max 1625 cm-1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.62 (2H, d, J=4Hz), 3.86 (2H, t, J = 6Hz), 4.37 (2H, t, J=6Hz), 5.16 (IH, d, J=5Hz), 5.90 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.52 (IH, t, J=4Hz), 7.50 (IH, s), 8.53 (IH, s), 9.68 (IH, d, J=9Hz), 12.72 (IH, breit s)

2.) 1,8 g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2-chloräth-oxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,6 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 27 ml Methanol und 40 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(3) behandelt, wobei man 1,4 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chloräthoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I R v NU-®01 : 3440, 3300, 3070,1780,1660,1625, ' ' max 1555 cm-1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppJ: 3.60 (2H, s), 3.80 (2H, t, J=6Hz), 4.30 (2H, t, J=6Hz), 5.10 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.47 (IH, s), 6.78 (IH, s), 7.24 (2H, s), 9.58 (IH, d,J=9Hz)

Beispiel 32

1.) Eine Lösung von 3,2 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,852 gN,N-Dimethylformamid und 1,79 g Phosphorylchlorid in 34 ml Äthylacetat und eine Lösung von 1,95 g 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure und 9,9 g Bis(trimethylsilylacetamid in 19,5 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(1) behandelt, wobei man 2,9 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

IR v Nuj01 : 3260,3180, 3060,1785,1730,1690, max 1640 cm-1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 1.44 (9H, s), 3.63 (2H, s), 4.62 (2H, s), 5.12 (IH, d, J=5Hz), 5.87 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.48 (IH, breit s), 7.42 (IH, s), 8.50 (IH, s), 9.57 (IH, d, J=9Hz), 12.62 (IH, breit s)

2.) Eine Mischung aus 2,8 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 2,8 ml Anisol und 11,2 ml Trifluoressigsäure wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat wurde der pH-Wert auf 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit Äthylacetat und danach mit Diäthyläther gewaschen und dann mit 10%'iger Chlorwasserstoffsäure unter Eiskühlung auf pH 2,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,43 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I R v NUJ01 : 3270,3120, 3070,1760,1720,1690,1660, ' ' max 1620 cm-1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.60 (2H, s), 4.63 (2H, s), 5.11

(IH, d, J=5Hz), 5.88 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6.48 (IH, t, J=4Hz), 7.44 (IH, s), 8.52 (IH, s), 9.59 (IH, d, J=9Hz, 12.64 (IH, breit s)

3.) Eine Mischung aus 1,35 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbon-säure (syn-Isomeres), 3,926 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 20 ml Methanol, 10 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran wurde 6 Stunden lang bei 30 °C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt, um das Methanol zu verdampfen, und die erhaltene wässrige Lösung wurde mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung auf pH 4,2 eingestellt. Die Lösung wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,8 g 7-[2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

IR v Nujd •' 3300 (breit), 3200 (breit), 1775,1670, max 1635 cm-1-

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.64 (2H, s), 4.64 (2H, s), 5.13 (IH, d, J=5Hz), 5.86 (IH, dd, J=5Hz, 7Hz), 6.49 (IH, t, J=4Hz), 6.82 (IH, s), 7.33 (2H, s), 9.57 (IH, d, J=9Hz)

Beispiel 33

1.) Eine Lösung von 0,9 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)essigsäure (syn-Isomeres), 0,24 g N,N-Dimethylformamid und 0,5 g Phosphorylchlorid in 10 ml Äthylacetat und eine Lösung von 1,23 g 4-Nitrobenzyl-7-ami-no-3-chlor-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid und 2,8 g Trimethylsilylacetamid in 20 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21-(1) behandelt, wobei man 1,9 g 4-Ni-trobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluor-äthoxyimino)acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

IR v Nujd : 3250,1790,1740,1700,1660,1610, max 1530 cm-1

N.M.R. Ô (DMSO-d6, ppm): 3.92 (2H, q, J= 17Hz), 4.77 (2H, q, J=8.5Hz), 5.35 (IH, d, J=5Hz), 5.48 (2H, s), 5.95 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.50 (IH, s), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 8.27 (2H, d, J=9Hz), 8.53 (IH, s), 9.92 (IH, d, J=8Hz), 12.67 (IH, breit s).

2.) Eine Suspension von 1,8 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-form-amidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) und 0,9 g 10% Palladium/Kohle in 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21-(2) behandelt, wobei man 1,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-tri-fluoräthoxyimino)acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

T R v Nu^01 : 3250,1780,1690,1655,1530 cm"1 max

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.86 (2H, q, J=17Hz), 4.80 (2H, q, J=8.5Hz), 5.33 (IH, d, J=5Hz), 5.92 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.53 (IH, s), 8.53 (IH, s), 9.93 (IH, d, J=8Hz), 12.70 (IH, breit s)

3.) 0,7 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluor-äthoxyimino)acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,43 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und 16 ml Methanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21-(3) behandelt, wobei man 0,65 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)acetamido]-3-chlor-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

IR v : 3320,3150,1775,1720,1660,1645,1600,

max 1545 cm"1

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

637 138

48

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppra): 3.87 (2H, q, J=18Hz), 4.80 (2H, q, J=8.5Hz), 5.30 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7.05 (IH, s), 10.00 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 34

1.) Eine Lösung von 1,5 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 440 mgN,N-Dimethyl-formamid und 920 mg Phosphorylchlorid in 12 ml Äthylacetat und eine Lösung von 2,03 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat, 7 g Trimethylsilylacetamid und 2 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid in 25 ml Äthylacetat wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21-(1) behandelt, wobei man 2,8 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-butoxyimi-noacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in Form eines gelben Pulvers erhielt.

LR. v

NuJo1 : 3300,3220,1770,1715,1690,1650,1610, max 1540,1350 cm-1

LR. v

Nujol max

: 3200-3250,1780,1730,1690,1655,1605, 1530,1350 cm-1

5 N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.90 (3H, m), 1.2-1.7 (4H, m), 3.72 (2H, breit s), 3.96 (3H, s), 4.10 (2H, m), 5.22 (IH, d, J=4Hz), 5.32 (2H, s), 5.75 (IH, d, d, J=4Hz, 8Hz), 7.43 (IH, s), 7.64 (2H, d, J=9Hz), 8.20 (2H, d, J=9Hz), 8.48 (IH, s), 9.56 (IH, d, J=8Hz), 12.59 (IH, s)

10 2.) Eine Mischung aus 1,7 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-form-amidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 1 g 10% Palladium/Kohle, 3 ml Wasser, 0,3 ml Essigsäure, 20 ml Methanol und 35 ml Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 15-(2) 15 behandelt, wobei man 1 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines gelben Pulvers erhielt.

I.R. v

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.90 (3H, m), 1.2-1.6 (4H, m), 3.88 (2H, AB-q, J= 19Hz), 4.0-4.2 (2H, m), 5.32 (IH, d, J=4Hz), 5.44 (2H, s), 5.92 (IH, d,d, J=4Hz, 8Hz), 7.36 (IH, s), 7.68 (2H, d, J=8Hz), 8.22 (2H, d, J=8Hz), 8.50 (IH, s), 9.72 (IH, d, J=8Hz), 12.56 (IH, s)

2.) Eine Mischung aus 2,7 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-form-amidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 1,3 g 10% Palladium/Kohle, 4 ml Wasser, 0,4 ml Essigsäure, 27 ml Methanol und 54 ml Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21-(2) behandelt, wobei man 1,4 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Pulvers erhielt.

20

NuJo1 : 3200-3250, 2600,1775,1700,1690, max 1650 cm-1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 1.0 (3H, m), 1.2-1.75 (4H, m), 3.67 (2H, breit s), 3.86 (3H, s), 4.0-4.3 (2H, m), 5.23 (IH, d, J=4Hz), 5.68 (IH, d,d, J=4Hz, 8Hz), 7.50 (IH, s), 8.58 (IH, 2J s), 9.63 (lH,d,J=8Hz)

3.) Eine Mischung aus 0,9 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,8 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 13,5 ml Methanol wurde auf ähnliche Weise 30 wie in Beispiel 15-(3) behandelt, wobei man 0,4 g 7-[2-(2-Ami-nothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines gelblich-weissen Pulvers erhielt.

I.R.

NuJo1 : 3250,2400-2600,1780,1700,1690,1650, max 1610 cm-1

35 I.R. v

Nujol . 3200-3300,2600,1770,1705,1670, max 1620 cm"1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.90 (3H, m), 1.2-1.70 (4H, m), 3.88 (2H, AB-q, J=19Hz), 4.0-4.25 (2H, m), 5.32 (IH, d, J=5Hz), 5.90 (IH, d, d, J=5Hz, 9Hz), 7.42 (IH, s), 8.50 (IH, s), 9.73 (IH, d, J=8Hz), 12.60 (IH, s)

3.) Eine Mischung aus 1,3 g 7-[2(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, und 20 ml Methanol wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21-(3) behandelt, wobei man 1,2 g7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines blassgelben Pulvers erhielt.

I.R.

Nujol max

: 3300,2500-2600,1785,1730,1655, 1630 cm"1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.90 (3H, m), 1.2-1.75 (4H, m), 3.88 (2H, AB-q, J= 19Hz), 5.17 (2H, m), 5.33 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.93 (IH, s), 9.50 (2H, breit s), 9.85 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 35

1.) Eine Lösung von 1,09 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 322 mg N,N-Dimethyl-formamid und 675 mg Phosphorylchlorid in 9,2 ml Äthylacetat und eine Lösung von 1,5 g4-Nitrobenzyl-7-amino-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid, 5 g Trimethylsilylacetamid und 2 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid in 30 ml Äthylacetat wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3-(l) behandelt, wobei man 1,8 g4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R.ô (DMSO-d6, ppm): 0.90 (3H, m), 1.2-1.65 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.0-4.16 (2H, m), 5.12 (IH, d, 40 J=4Hz), 5.55 (IH, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.80 (IH, s), 7.2-7.6 (2H, breit s), 9.50 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 36

1.) 5 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat wur-45 den in einer Lösung von 13,8 g Trimethylsilylacetamid und 10 ml Bis(trimethylsilyl)acetamid in 50 ml trockenem Äthylacetat gelöst und 1,5 Stunden lang bei 45 °C gerührt. Eine Lösung von 2,88 g Brom in 7 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 1,5 g Diketen in 7 ml Methylenchlorid über einen so Zeitraum von 20 Minuten bei — 40 °C zugetropft und 1 Stunde lang bei — 30 °C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde zu der obigen Lösung des 4-Nitrobenzyl~7-amino-3-cephem-4-carboxylats unter Kühlen bei —15 °C zugetropft und dann 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei 55 erhaltenen Lösung wurden 50 ml Wasser zugegeben und es wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 6,15 g öliges 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)acetamido]-3-ce-60 phem-4-carboxylat erhielt.

I.R.

Nujol max

: 1780,1740,1630 cm"

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.62 (2H, breit s), 4.37 (2H, s), 5.08 65 (IH, d, J=5Hz), 5.40 (2H, s), 5.77-6.05 (m), 6.67 (IH, t, J=5Hz), 7.68,8.04 (4H, m, J=9Hz), 9.07 (IH, d, J=8Hz)

2.) 8,40 g4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat wurden in einer Mischung aus 150 ml Te-

49

637 138

trahydrofuran und 30 ml Wasser suspendiert. Zu der Suspension wurden 50 ml Essigsäure und eine Lösung von 1,20 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser unter Eiskühlung zugegeben und es wurde 1,5 Stunden lang bei 20 bis 22 °C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde in 300 ml Eiswasser gegossen und 20 Minuten lang gerührt. Die ausgefallene Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 3,1 g 4-Nitro-benzyl-7-[2-(2-bromacetyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 153 bis 162 °C.

Nujol max

IR v "I?'" : 3250,1780,1720,1705,1650,1610,1600 (Schulter), 1550,1520 cm-1

N.M.R. öppm (DMSO-d6): 3.67 (2H, d, J=4Hz), 4.63 (1.5H, s), 4.88 (0.5H, s), 5.18 (IH, d, J=5Hz), 5.45 (2H, s), 5.93 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.72 (IH, t, J=4Hz), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 8.28 (2H, d, J=9Hz), 9.38 (IH, d, J=8Hz), 11.27 (IH, s)

3.) Eine Lösung von Diazomethan in Diäthyläther wurde nach und nach zu einer Lösung von 0,9 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat in 30 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlung bis zur Beendigung der Reaktion zugegeben und dann wurde Essigsäure zu der dabei erhaltenen Lösung zugegeben zur Zersetzung des überschüssigen Diazomethans. Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,9 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyI)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, und zwar in Form eines schaumigen Produkts.

4.) 0,14 g Thioharnstoff wurden zu einer Lösung von 0,8 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 20 ml Äthynol und 5 ml Wasser zugegeben und es wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und zu dem Rückstand wurden Wasser und Äthylacetat zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,6 g Rohprodukt erhielt. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel (Eluierungsmittel Benzol/Äthylacetat (8/2) ) gereinigt, wobei man 0,21 g 4-Nitro-benzyl-7-[2-(2-amino-4-thaizolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 165 bis

170 °C.

bonatlösung auf pH 4,5 eingestellt worden war, wurden 150 ml einer wässrigen Lösung von 17,1 g Thioharnstoff zu der Lösung zugegeben, mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,0 eingestellt und 20 Minuten lang gerührt. Die 5 organische Schicht wurde abgetrennt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 1,5 1 Äthylacetat gelöst und dreimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck eingeengt. Nachdem der Rückstand io mit 200 ml Diäthyläther behandelt (verrieben) worden war, wurden die Niederschläge durch Dekantieren gesammelt und mit 300 ml Äthylacetat, einer Mischung aus 500 ml Tetrahydrofuran und 11 Äthylacetat bei 60 °C und dann dreimal mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 15 55,5 g 4-NitrobenzyI-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy-iminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

LR. v

Nujol max

: 1760,1710,1660,1630 cm"

25

I.R.

Nuj°' : 3350-3200,1770,1720,1665,1615, max 1515 cm-1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.60 (2H, d, J=5Hz), 5.12 (IH, d, J=5Hz), 5.39 (2H, s), 5.88 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.63 (IH, s), 6.53-6.77 (IH, m), 7.08 (2H, breit s), 7.68 (2H, d, J=9Hz), 8.22 (2H, d, J=9Hz), 9.47 (IH, d, J=8Hz), 11.33 (IH, s)

2.) 0,35 g 10% Palladium/Kohle wurden zu einer Lösung von 0,7 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydro-xyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 70 ml Methanol zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stun-30 den lang bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck kataly-tisch reduziert. Die dabei erhaltene Mischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Rückstand wurde eine wässrige Lösung von Natriumbicarbonat zugegeben und die unlösliche Substanz wurde abfiltriert. 35 Das Filtrat wurde mit Äthylacetat und danach mit Methylenchlorid gewaschen, es wurde Stickstoffgas hindurchgeleitet und dann wurde es lyophilisiert. Der Rückstand wurde in 30 ml Wasser gelöst und mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,8 eingestellt. Die Lösung wurde einer Säulenchromatographie 40 unterworfen unter Verwendung eines makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharzes «Diaion HP-20» (Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries Ltd., 20 ml), mit Wasser gewaschen und dann mit 40%igem wässri-gem Aceton eluiert. Nachdem das Aceton unter vermindertem 45 Druck aus dem Eluat entfernt worden war, wurde der Rückstand lyophilisiert, wobei man 0,25 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazo-lyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.60 (2H, breit s), 3.81 (3H, s), 5.12 (IH, d, J=5Hz), 5.36 (2H, s), 5.83 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.64 (IH, t, J=4Hz), 6.70 (IH, s), 7.20 (2H, s), 7.65 (2H, d, J=9Hz), 8.19 (2H, d, J=9Hz), 9.60 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 37

1.) Eine Lösung von 43,0 g Brom in 30 ml Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 22,6 g Diketen in 30 ml Methylenchlorid über einen Zeitraum von 35 Minuten bei — 30 °C zugetropft und 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösung wurde zu einer gerührten Lösung von 75,1 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-cephem-4-carboxylat und 68,4 g Bis(trimethylsilyl)acetamid in 1,5 1 Tetrahydrofuran über einen Zeitraum von 10 Minuten bei — 15 °C zugetropft und die Lösung wurde 50 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 35 ml Wasser und 35 ml einer wässrigen Lösung von 18,6 g Natriumnitrit zugegeben, wobei ihr pH-Wert bei 2,0 gehalten wurde, und die Lösung wurde 15 Minuten lang bei 10 bis 15 °C gerührt. Nachdem die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicar-

I.R.

Nujol max

: 3350 to 3200,1770,1670,1630 cm"

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.60 (2H, breit s), 5.10 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.47 (IH, t, J=4Hz), 6.67 (IH, s), 9.47 (IH, d, J=8Hz)

55

Beispiel 38

1.) 0,18 g Thioharnstoff wurden zu einer Suspension von 1,05 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-bromacetyl)-2-hydroxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 25 ml 60 Äthanol, 25 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser zugegeben und es wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und abgekühlt. Der Rückstand wurde durch Behandlung mit einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Äthylacetat kri-65 stallisiert und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,95 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacet-amido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in Form von farblosen Kristallen erhielt, F. 172 bis 175 °C (Zers.).

637 138

LR.

Nujo1 : 3350-3200,1770,1725,1670,1625, max 1520 cm"1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.68 (2H, d, J=4Hz), 5.20 (IH, d, J=5Hz), 5.43 (2H, s), 5.90 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.70 (IH, t, J=4Hz), 6.88 (IH, s), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 8.23 (2H, d, J=9Hz), 9.68 (IH, d, J=8Hz)

2.) Eine Lösung von Diazomethan in Diäthyläther wurde nach und nach zu einer Lösung von 0,3 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 30 ml Methanol zugegeben, bis die Reaktion beendet war. Die dabei erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert, durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 0,26 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt. Dieses Produkt wurde mit einer authentischen Probe identifiziert.

Beispiel 39

2,54 g 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure wurden in einer von 11,7 g Trimethylsilylacetamid und 15 mlBis(trimethyl-silyl)acetamid in 50 ml trockenem Äthylacetat gelöst. Eine Lösung von 2,43 g Brom in 10 ml getrocknetem Methylenchlorid wurde zu einer Lösung von 1,28 g Diketen in 25 ml getrocknetem Methylenchlorid über einen Zeitraum von 10 Minuten bei — 30 °C zugetropft und 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die Lösung wurde zu der obigen, 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäure enthaltenden Lösung über einen Zeitraum von 10 Minuten bei —15 °C zugegeben und 1,5 Stunden lang bei —15 bis —10 °C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 50 ml Wasser zugegeben. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2,82 g 7-[2-(2-Brom-acetyl)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure erhielt.

50

von 1 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxyiat (syn-Isomeres) in 10 ml Tetrahydrofuran, 3 ml Essigsäure und 1 ml Wasser über einen Zeitraum von 10 Minuten bei 0 °C zugege-5 ben und 55 Minuten lang bei 0 bis 3 °C gerührt. Nachdem Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung zugegeben worden war, wurde die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer gesät-io tigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit Diäthyläther pulverisiert, wobei man 0,77 g 4-Nitrobenzyl-7-[2- (2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydr-15 oxycepham-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 172 bis 175 °C (Zers.).

I.R.

Nujol max

: 3250,1775,1745,1660 cm"

I.R. v

Nujol max

: 1760,1660 cm"

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.58 (2H, d, J=4Hz), 3.65 (2H, s), 4.40 (2H, s), 5.06 (IH, d, J=5Hz), 5.73 (IH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6.50 (IH, t, J=4Hz), 9.08 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 40

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 36 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

(2) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propoxy-iminoacetamido]-3 -cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

(3) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isoprop-oxyiminoacetamido]-3 -cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

Beispiel 41

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 38 (2) wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

(2) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-propoxy-iminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

(3) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-isoprop-oxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres)

Beispiel 42

1.) 160 mg Natriumborhydrid wurden zu einer Suspension

20 N.M.R. ôppm (DMSQ-d6): 2.76 (IH, dd, J= 14 Hz, 3Hz), 3.17 (IH, dd, J= 14Hz, 13Hz), 3.92 (3H, s), 4.03 (IH, m), 4.72 (IH, d, J=6Hz), 5.24 (IH, d, J=4Hz), 5.37 (2H, s), 5.56 (IH, dd, J=9Hz, 4Hz), 6.07 (IH, d, J=4Hz), 7.44 (IH, s), 7.72 (2H, d, J=8Hz), 8.27 (2H, d, J=8Hz), 8.54 (IH, s), 9.67 (IH, d, 25 J=9Hz).

2.) 0,406 g Mesylchlorid wurden zu einer gerührten Mischung von 1 g4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxycepham-4-carboxylat (syn-Isomeres), 10 ml N,N-Dimethylformamid und 0,732 gKa-30 liumcarbonat über einen Zeitraum von 2 Minuten bei 0 bis 5 °C zugetropft und die Lösung wurde 2,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem Äthylacetat und Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung zugegeben worden waren, wurde die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Die zurückbleibende wässri-35 ge Schicht wurde erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthyl-acetatextraktlösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Süicagel (30 g) unter-40 worfen und mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch elu-iert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,12 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-thiazo-lyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 224 °C (Zers.).

45

Beispiel 43

704 mg Phosphorylchlorid wurden zu einer Lösung von 336 mg N,N-Dimethylformamid in 8 ml Äthylacetat unterhalb 5 °C zugetropft und 30 Minuten lang bei der gleichen Tempera-50 tur gerührt. Zu der Lösung wurden 1 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) zugegeben und es wurde 1 Stunden lang bei 5 bis 10 °C gerührt. Die Lösung wurde zu einer Lösung von 872 mg 7-Amino-3-hydroxyce-pham-4-carbonsäure und 1,05 g Trimethylsilylacetamid in 55 20 ml Äthylacetat über einen Zeitraum von 5 Minuten bei — 20 °C zugetropft und 1 Stunde lang bei — 20 bis — 25 °C gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 50 ml Wasser zugegeben und mit Natriumbicarbonat wurde der pH-Wert auf 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und die 60 Äthylacetatschicht wurde erneut mit 10 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Extrakte wurden miteinander vereinigt, auf pH 6 eingestellt und an einem makroporösen nicht-ionischen Adsorptionsharz Diaion HP-20 (50 ml, Warenzeichen für ein Produkt der Firma Mitsubishi Chemical Industries) adsorbiert. Die 65 Säule wurde mit 50 ml Wasser gewaschen und mit 30%igem wässrigem Isopropylalkohol eluiert. Das Eluat, welches die gewünschte Verbindung enthielt, wurde auf pH 6,5 eingestellt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde

51

637 138

lyophilisiert, wobei man 1,1g Natrium-7-[2-(2-formamidothia-zol-4-y 1) -2-methoxyiminoacetamido]-3 -hydroxycepham-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

N.M.R. ô (D20, ppm): 2.72-3.18 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.02-4.28 (IH, m), 4.54 (IH, d, J=4Hz), 5.28 (IH, d, J=4Hz), 5.53 (IH, d, J=4Hz), 7.50 (IH, s), 8.53 (IH, s)

Beispiel 44

0,423 g Thionylchlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 1 g4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) in 10 ml N,N-Dimethylformamid unter Eiskühlung über einen Zeitraum von 2 Minuten zugetropft und die Lösung wurde 1,1 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu der dabei erhaltenen Lösung wurden 40 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser zugegeben und es wurde ausreichend geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt wurde mit der oben abgetrennten Äthylacetatschicht vereinigt. Die Äthylacetatlösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel (30 g) unterworfen und mit Chloroform und danach mit einem Chloroform/Äthylacetat (7/3)-Gemisch eluiert. Das zuletzt genannte Eluat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 0,2 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt, F. 216 °C (Zers.).

rilisiert. In dieses Medium wurden 1 ml einer Kulturbrühe jedes der nachfolgend angegebenen Mikroorganismen eingeimpft (inokuliert), die jeweils in dem Vorkulturmedium kultiviert wurden, und zwar 18 Stunden lang bei 30 °C, woraufhin eine 5 Schüttelkultur bei 30 °C 48 Stunden lang geführt wurde.

Reaktion

Der oben genannten Kulturbrühe (1 ml) wurden 0,1 g des nachfolgend angegebenen Substrats, suspendiert in 1 ml eines io 0,1 M Phosphatpuffers (pH 7,2), zugesetzt und dann wurde die Mischung 48 Stunden lang bei 30 °C geschüttelt.

Identififzierung und Nachweis

Nach der Reaktion wurde zur Identifizierung des erzeugten 15 Produktes der oben erhaltenen Reaktionsmischung auf Eastman chromatogram 6065-Cellulose bei Raumtemperatur chro-matographiert. Als Entwicklungsmittel wurde verwendet: (A) die obere Schicht einer Mischung aus n-Butanol, Äthanol und Wasser (Volumenverhältnis 4:1:5) und (B) eine Mischung aus 20 n-Propanol und Wasser (Volumenverhältnis 7:3). Der RrWert wurde durch den Index der antimikrobiellen Aktivität gegenüber einem empfindlichen Stamm von Escherichia coli ES 111 bestimmt und als Ergebnis wurde nur ein Fleck beobachtet, der zeigte, dass jedes der Produkte I und II auf der Eastman chro-25 matogram 6065-Cellulose zu erkennen war, ohne dass irgendein Fleck jedes der Substrate I und II auftrat. Die Rf-Werte sind in der folgenden Tabelle angegeben.

I.R. v

Nujol max

: 3230 (Schulter), 3110,3050,1785,1725, 1690,1655 cm-1

N.M.R. ôppm (DMSO-d6): 3.93 (3H, s), 3.93 (2H, q, J=18Hz), 5.36 (IH, d, J=5Hz), 5.50 (2H, s), 5.97 (IH, dd, J=5Hz, 9Hz), 7.45 (IH, z), 7.73 (2H, d, J=9Hz), 8.29 (2H, d, J=9Hz), 8.56 (IH, s), 9.78 (lH,d,J=9Hz).

Beispiel 45

Auf ähnliche Weise wie in Beispiel 44 wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-prop-oxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylat (syn-Iso-meres);

(2) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoroäthoxyimino)acetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres);

(3) 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-but-oxyiminoacetamido]-3-chloro-3-cephem-4-carboxylat (syn-Iso-meres).

Beispiel 46

Fermentation Vorkulturmedium: Trypticase-Sojabrühe (BBL) Hauptkulturmedium :

Glycerin 3 g

Pepton 1 g

Maisquellwasser 1 g trockene Hefe 2 g

Natriumcarbonat 0,1 g

KH2P04 0,55 g

Na2HP04 • 12H20 2,15 g

(Die obigen Komponenten wurden in einer zum Auffüllen auf 100 ml ausreichenden Menge Wasser gelöst und das Medium wurde auf pH 7,2 eingestellt).

100 ml der Hauptkulturbrühe wurden in einen 500 ml-Sa-kaguchi-Kolben eingeführt und 20 Minuten lang bei 120 °C ste-

30

Reaktionsmischung (Produkt I)

35 Bezugssubstanz (Substrat I)

Reaktionsmischung (Produkt II)

40

Bezugssubstanz (Substrat II)

Entwicklungslösungsmittel A B

0.85 0.39 0.90 0.36

0,90 0.60 0.92 0.54

Fussnoten:

45 Substrati: 4-Nitrobenzyl-7-[2-formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isome-res);

Produkt I: 7-[2-(2-Formamido-4-thiazolyl)-2-methoxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres); so Substrat II: 4-Nitrobenzyl-7-[2-amino-4-thiazolyl)-2-meth-oxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres);

Produkt II: 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) ;

Das in der oben erhaltenen Reaktionsmischung erzeugte 55 Produkt wurde mittels der Papierscheibenplattenmethode nachgewiesen unter Verwendung eines empfindlichen Stammes von Escherichia coli ES 111 (16 Sunden bei 37 °C kultiviert) und die Ausbeute wurde daraus errechnet. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben.

für die enzymatische Hydrolyse verwendeter Mikroorganismus

Ausbeute (%)

65

Bacillus subtilis IAM 1069 Bacillus sphaericus IAM 1286 Bacillus subtilis IAM 1107

Produkt I

75 75 75

Produkt II

60 20 95

637 138

52

(Fortsetzung)

für die enzymatische Hydrolyse

Ausbeute (%)

verwendeter Mikroorganismus

Pro

Pro

dukt I

dukt

Bacillus subtilis IAM 1214

85

20

Corynebacterium equi IAM 1038

95

95

Micrococcus varians IAM 1314

70

20

Flavobacterium rigens IAM 1238

85

90

Salmonella typhimurium IAM 1406

90

20

Staphylococcus epidermidis IAM 1296

90

95

Microbacterium flavum IAM 1642

90

95

ähnliche Weise wie in Beispiel 21 (1) behandelt, wobei mein 5,78 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-n-he-xyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol max

Beispiel 48 Suspension für die Injektion Verbindung A Methylcellulose Methyl-4-oxobenzoat Polysolvate 80 Lidocainhydrochlorid

Wasser für die Injektion zum Auffüllen auf 100 ml

25 g 0,5 g 0,1g 0,1g 0,5 g

Diese wässrige Suspension eignete sich für die intramuskuläre Injektion.

Beispiel 49 Tabletten für die orale Verabreichung Verbindung A Lactose

Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat

500 mg 375,5 mg 2 mg 22,5 mg

Diese Mischung ergab eine Tablette für die orale Verwendung für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen wurden.

Beispiel 50

Kapsel für die orale Verabreichung Verbindung A Magnesiumstearat

500 mg 10 mg

: 3240,3200, 3050,1780,1730,1695, 1660 cm-1

Nachfolgend werden einige Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen bzw. pharmazeutische Mittel angegeben, die er-findungsgemäss hergestellt wurden und die als aktive Substanz (Wirkstoff) 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres, Verbindung A) enthielten.

Beispiel 47 Lyophilisiertes Präparat für die Injektion Das Natriumsalz der Verbindung A (20 g-Potenz) wurde in 200 ml Wasser gelöst und 5 ml der Lösung wurden jeweils in eine 10 ml-PhioIe eingefüllt. Diese Phiolen wurden eingefroren und im Vakuum getrocknet (Lyophilisierung).

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.6-2.1 (11H, m), 3.96 (2H, q, 10 J= 19Hz), 4.15 (2H, t, J=6Hz), 5.37 (IH, d, J=5Hz), 5.50 (2H, s), 5.97 (IH, d, d, J=5Hz, 8Hz), 7.42 (IH, s), 7.72 (2H, d, J=9Hz), 8.28 (2H, d, J=9Hz), 8.54 (IH, s), 9.74 (IH, d, J=8Hz), 12.73 (IH, breit s)

2.) Eine Mischung aus 5,6 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-formami-15 dothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-ce-phem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 0,4 ml Essigsäure, 2,24 g 10 % Palladium/Kohlenstoff, 4 ml Wasser, 23 ml Methanol und 56 ml Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 (2) behandelt, wobei man 2,5 g 7-[2-(2-Formamido-20 thiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

Nujol max

I.R. v

: 3225,1785,1690,1650 cm"

25 N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.6-2.0 (11H, m), 3.86 (2H, q, J=18Hz), 4.13 (2H, t, J=6Hz), 5.30 (IH, d, J=5Hz), 5.88 (IH, d, d, J=5Hz, 8Hz), 7.41 (IH, s), 8.54 (IH, s), 9.70 (IH, d, J=8Hz), 12.68 (lH,s)

30 3.) Eine Mischung aus 2,4 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,84 g konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 36 ml Methanol und 30 ml Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden lang bei 30 °C gerührt. Die dabei erhaltene Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Zu dem Rückstand wurden 60 ml Wasser zugegeben und die ausgefallenen Niederschläge wurden durch Fütrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei man 1,86 g 7-[2-(2 -Aminothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

35

I.R.

Nujol max

: 3300,1780,1665,1535 cm~

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.6-2.0 (11H, m), 3.84 (2H, q, J= 18Hz), 4.08 (2H, t, J=7Hz), 5.28 (IH, d, J=5Hz), 5.82 45 (IH, d, d, J=5Hz, 8Hz), 6.77 (IH, s), 9.66 (IH, d, J=8Hz), 6.0-8.0 (2H, breit s)

50

Diese Mischung ergab eine Kapsel für die orale Verabreichung für die Behandlung von Infektionserkrankungen, die durch pathogene Bakterien hervorgerufen wurden.

Beispiel 51

1.) Eine Lösung von 3,24 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-n-hexyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 0,951 gN,N-Dime-thylformamid und 2,00 g Phosphorylchlorid in 20 ml Äthylacetat und eine Lösung von 4 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid in einer Mischung aus 20 ml Aceton, 20 ml Wasser und 40 ml Tetrahydrofuran wurde auf

Beispiel 52

1.) 1,27 g2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyimi-noessigsäure (syn-Isomeres), 402 mg N,N-Dimethylformamid, 843 mg Phosphorylchlorid und 11,2 ml Äthylacetat wurden auf konventionelle Weise behandelt zur Herstellung einer aktivierten Säurelösung. Andererseits wurde eine Mischung aus 1,33 g 55 7-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlorid, 4 g Trimethylsilylacetamid, 2 ml Bis-(trimethylsilyl)acetamid und 20 ml Äthylacetat 1 Stunde lang bei 40 bis 45 °C gerührt. Zu der Lösung wurde die oben erhaltene aktivierte Säurelösung auf einmal bei — 15 °C zugegeben und dann wurde 1,5 Stunden 60 lang bei — 5 bis — 10 °C gerührt. Zu der erhaltenen Lösung wurden 30 ml Wasser zugegeben, es wurde filtriert und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die abfiltrierte unlösliche Substanz wurde in einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gelöst und die Lösung wurde zu der organischen 65 Schicht zugegeben. Die Lösung wurde auf pH 7,5 eingestellt und die wässrige Lösung wurde abgetrennt und dann mit Äthylacetat bei pH 2,0 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das

53

637138

Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 1,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)2-propargyloxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines gelben Pulvers erhielt.

Nujol max

IR v " : 3200-3300,2500-2600,2120,1770, 1710,1690,1670 cm-1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.50 (IH, m), 3.65 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.80"(2H, d, J=2Hz), 5.20 (IH, d, J=4Hz), 5.62 (IH, d, d, J=4Hz, 8Hz), 7.52 (IH, s), 8.55 (IH, s), 9.68 (IH, d, J=8Hz), 12.65 (IH, breit s)

2.) Eine Mischung aus 0,9 g 7-[2-(2-Formamdiothiazol-4-yl) -2-propargyloxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 0,9 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 13,5 ml Methanol wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einengen der dabei erhaltenen Lösung im Vakuum bei 35 °C wurde der Rückstand in Wasser gelöst und mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit Natriumbicarbonat auf pH 7,0 eingestellt und mit Äthylacetat und Diäthyläther gewaschen. Nach der Entfernung des organischen Lösungsmittels durch Einleiten von Stickstoffgas wurde die Lösung mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt und unter Eiskühlung gerührt. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,25 g 7-[2-(2-Aminothia-zol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-methoxy-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines weissgelben Pulvers erhielt.

2.) Eine Mischung aus 1,4 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 1,4 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Methanol wurde auf ähnliche Weise wie 5 in Beispiel 51 (2) behandelt, wobei man 0,7 g 7-[2-(2-Ami-nothiazol-4-y])-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in Form eines gelblich-weissen Pulvers erhielt.

10 I.R. vNuj01 max

: 3350,2500-2600,2130,1775,1710,1670, 1630 cm"1

Nujol max

IR v " ~J~" : 3300,2500-2600,2120,1775,1710,1670, 1620 cm-1

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.52 (IH, m), 3.82 (3H, s), 4.77 (2H, d, J=2Hz), 5.17 (IH, d, J=4Hz), 5.58 (IH, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.93 (IH, s), 7.1-7.3 (2H, breit s), 9.67 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 53

1.) 1,27 g2-(2-FormamidothiazoI-4-yl)-2-propargyloxyimi-noessigsäure (syn-Isomeres), 400 mg N,N-Dimethylformamid, 850 mg Phosphorylchlorid und 11,2 ml Äthylacetat wurden auf konventionelle Weise behandelt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung. Die aktivierte Säurelösung wurde zu einer Lösung von 2 g 7-Amino-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäurehydrochlo-rid, 6 g Trimethylsilylacetamid und 3 ml Bis(trimethylsilyl)acet-amid in 40 ml Äthylacetat bei —15 °C auf einmal zugegeben und es wurde 1,5 Stunden lang bei — 5 bis — 10 °C gerührt. Nach der Zugabe von 30 ml Wasser zu der dabei erhaltenen Lösung wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Zu dem wässrigen Extrakt wurde Äthylacetat zugegeben und der pH-Wert wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde in einem Äthylacetat/Diisopropyläther-Gemisch kristallisiert. Die Niederschläge wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, wobei man 1,5 g7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäu-re (syn-Isomeres) in Form eines gelben Pulvers erhielt.

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 4.38 (IH, m), 4.48 (2H, AB-q, J=19Hz), 4.72 (2H, d, J=2Hz), 5.28 (IH, d, J=4Hz), 5.80 15 (IH, d,d, J=4Hz, 8Hz), 6.78 (IH, s), 9.73 (IH, d, J=8Hz)

Beispiel 54

11 mg Thioharnstoff und eine Lösung von 30 mg 7-[2-(2-Bromacetyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-20 carbonsäure (syn-Isomeres) in 2 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 36 (4) behandelt zur Herstellung der 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres). Das Produkt wurde mit einer authentischen Probe durch Dünnschichtchromatographie 25 identifiziert.

Beispiel 55

1.) Eine Lösung von 15,0 g 4-Nitrobenzyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid, 11,3 g Bis(trimethylsilyl)-30 acetamid und 9.7 g Trimethylsilylacetamid in 300 ml Tetrahydrofuran, eine Lösung von 3,41 ml Diketen in 4 ml Methylenchlorid, eine Lösung von 2,27 ml Brom in 4 ml Methylenchlorid, eine Lösung von 3,1g Natriumnitrit in 20 ml Wasser und eine Lösung von 4,0 g Thioharnstoff in 40 ml Wasser wurden 35 auf ähnliche Weise wie in Beispiel 37 (1) behandelt, wobei man 10,4 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres) erhielt.

I.R.

Nujol v - : 3300,3180,1777,1730,1670,1603 cm" max

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.93 (2H, d, J=5Hz), 5.33 (IH, d, J=5Hz), 5.49 (2H, s), 5.90 (IH, d,d, J=5Hz, 8.2Hz), 6.68 (IH, s), 7.14 (IH, breit s), 7.72 (2H, d, J=9.2Hz), 8.27 (2H, d, « J=9.2Hz), 9.54 (IH, d, J=8.2Hz)

2.) 5.0 g 4-Nitrobenzyl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres), 3,0 g 10% Palladium/Kohle, 100 ml Methanol, 5010 ml Wasser und 150 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 37 (2) behandelt, wobei man 1,28 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

55

LR. v

Nujol max

: 3330,1775,1675,1630 cm

-1

LR.

Nujol max v : 3250-3300,2500-2600,2120,1780,

1725,1690,1670 cm

-i

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 3.45 (IH, m), 3.57 (2H, AB-q, J=20Hz), 4.77 (2H, d, J=2Hz), 5.28 (IH, d, J=4Hz), 5.80 (IH, d,d, J=4Hz, 8Hz), 8.42 (IH, s), 8.52 (IH, s), 9.78 (IH, d, J=8Hz), 12.72 (IH, breit s)

N.M.R. Ô (DMSO-d6, ppra): 3.72 (2H, m), 5.24 (IH, d, J=5Hz), 5.80 (IH, d,d, J=5,0Hz), 8.2Hz), 6.66 (IH, s), 9.50 (IH, d)

60 Beispiel R

1.) 100 g Äthyl-2-hydroxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 300 ml N,N-Dimethylformamid, 130 g Kaliumcarbonat und 121g Bromoctan wurden auf ähnliche Weise wie in Bei-65 spiel F (1) behandelt, wobei man 165,5 g Äthyl-2-n-octyloxy-imino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres) in Form eines Öls erhielt.

IR v Rlm : 1745,1695,1470 cm"1 ' ' max

637 138

54

N.M.R. à (CC14, ppm): 0.6-2.1 (18H, m), 2.35 (3H, s), 4.0-4.6 (4H, m)

2.) 165,5 g ÄthyI-2-n-octyloxyimino-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 84,7 g Sulfurylchlorid und 165 ml Essigsäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (2) behandelt, wobei man 169,6 g Äthyl-2-n-octyloxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat in Form eines Öls erhielt.

I.R.

Nujol max

: 3350,3150, 3050,1700,1675,1560 cm"

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.6-2.0 (15H, m), 4.16 (2H, t, J=6Hz), 7.56 (IH, s), 8.57 (IH, s), 12.67 (IH, s)

I.R.

Film v : 1745,1710,1465 cm" max

N.M.R. ô (CC14, ppm): 0.6-2.1 (18H, m), 4.0-4.6 (4H, m), 4.48 (2H, s).

3.) 169,6 g Äthyl-2-n-octyloxyimino-4-chlor-3-oxobutyrat (syn-Isomeres), 42,3 g Thioharnstoff, 75,5 g Natriumacetattri-hydrat, 420 ml Wasser und 1020 ml Äthanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (3) behandelt, wobei man 65 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-octyloxyiminoacetat (syn-Isomeres) erhielt, F. 77 bis 78 °C.

IR v : 3470,3250,3125,1735,1545,1465 cm"1

max

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppra): 0.81 (3H, t, J=6Hz), 0.6-1.9 (15H, m), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 6.86 (IH, s), 7.02 (2H, breit s)

4.) 64 g Äthyl-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-n-octyloxyimi-noacetat (syn-Isomeres), 196 ml einer 2 n wässrigen Natriumhydroxidlösung, 196 ml Methanol und 300 ml Tetrahydrofuran wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (4) behandelt, wobei man 52,5 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-octyloxyimino-essigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 146 C (Zers.).

i° Beispiel 56

1.) Eine Lösung von 7,52 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-n-octyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres), 5,4 g Phosphorylchlorid und 2,58 g N,N-Dimethylformamid in 16 ml Tetrahydrofuran, die auf ähnliche Weise wie in Beispiel 30 (1) herge-15 stellt worden war, und eine Lösung von 4 g 7-Amino-3-ce-phem-4-carbonsäure in einer Mischung aus 20 ml Aceton, 20 ml Wasser und 20 ml Tetrahydrofuran wurde auf ähnliche Weise wie in Beispiel 30 (1) behandelt, wobei man 8,1 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-n-octyloxyiminoessigsäure]-3-ce-20 phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

I.R. v

Nujol max

: 3280, 3200, 3060,1795,1705,1660, 1630 cm-1

LR.

Nujol max

: 3170,1635,1565,1460 cm"

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.86 (3H, t, J=6Hz), 0.6-1.9 (12H, m), 4.06 (2H, t, J=6Hz), 6.81 (IH, s), 7.22 (2H, s)

5.) 20 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-octyloxyiminoessig-säure (syn-Isomeres), 27,3 g Essigsäureanhydrid und 12,3 g Ameisensäure wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel F (5) behandelt, wobei man 21,3 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-n-octyloxyiminoessigsäure (syn-Isomeres) erhielt, F. 122 °C (Zers.).

25 N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.6-2.1 (15H, m), 3.62 (2H, d, J=4Hz), 4.14 (2H, t, J=6Hz), 5.16 (IH, d, J=5Hz), 5.88 (IH, d,d, J=5Hz, 8Hz), 6.51 (IH, t, J=4Hz), 7.42 (IH, s), 8.54 (IH, s), 9.63 (IH, d, J=8Hz), 12.66 )1H, s)

2.) 8,0 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-4-n-octyloxyimi-noacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres), 6,23 g konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, 15 ml Tetrahydrofuran und 120 ml Methanol wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 21 (3) behandelt, wobei man 6,95 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-35 yl)-2-n-octyloxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) erhielt.

IR v NuiGl : 3320 (Schulter), 1785,1660,1630,1535 max

N.M.R. ô (DMSO-d6, ppm): 0.6-2.0 (15H, m), 3.62 (2H, breit 40 s), 4.07 (2H, t, J=6Hz), 5.12 (IH, d, J=5Hz), 5.83 (IH, d,d, J=5Hz, 9Hz), 6.48 (IH, breit s), 6.72 (IH, s), 7.22 (2H, s), 9.53 (IH, d, J=9Hz)

C

Claims (87)

1. 637 138

   PATENTANSPRÜCHE 1. Cephem- und Cepham-Verbindungen, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

   R1— A-

   CONH

   worin bedeuten:

   R1 Thiadiazolyl, Thiazolyl der Formel

   worin Rg Amino oder durch unsubstituiertes oder substituiertes Ar(niedrig)alkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl geschütztes Amino darstellt, oder Halogenacetyl,

   A Methylen oder eine Gruppe der Formel -C—

   der Formel -C—

   II

   N

   J

   5 O-R2

   worin R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen oder cycloalipha-tischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann, be-lo deuten.
2. 3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die gestrichelte Linie 3-Cephem bedeutet.
3. 4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff bedeutet.

   15 5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff bedeutet.
4. 6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

   dass R1 Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel

   worin R6 Amino, niederes Alkanamido oder Halogen(niedrig)-alkanamido darstellt,

   A eine Gruppe der Formel -C-

   N

   J

   O-R2

   worin R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen oder cycloalipha-tischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy,

   R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,

   R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl darstellt,

   R5 Carboxy oder verestertes oder amidiertes Carboxy und wobei die gestrichelte Linie 3-Cephem- und Cepham-Kerne bzw. -Ringe einschliesslich darstellt, mit der Massgabe, dass i) R4 Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, wenn R3 Wasserstoff darstellt,

   ii) R4 niederes Alkyl bedeutet, wenn R3 niederes Alkyl darstellt,

   iii) A eine Gruppe der Formel -C—

   N

   J

   O-R2

   worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet,

   wenn »i .

   R1 Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel —(/

   ^ worin R6 Amino, niederes Alkanamido oder Halogen(niedrig)-

   worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat, darstellt, 55 alkanamido darstellt, bedeutet.

   iv) die gestrichelte Linie den 3-Cephemring und R4 Wasser- 11. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich-stoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel net, dass R2 Wasserstoff oder Alkyl und R6 Amino oder niede--OR7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeuten, wenn R1 res Alkanamido bedeuten.

   Halogenacetyl darstellt, und 12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich-

   v) R2 weder Wasserstoff noch niederes Alkyl bedeutet, go net, dass R6 Amino bedeutet.

   wenn R4 Halogen oder eine Gruppe der Formel —OR7, worin R7 13. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeich-niederes Alkyl darstellt, bedeutet, sowie ihre Salze. net> dass Ri 2-Aminothiazolyl und R2 Wasserstoff, Methyl,
5. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl bedeuten.

   25 ii

   N

   J

   O-R2

   30 worin R2 Wasserstoff, Alkyl, das durch Halogen, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, Cycloalkyl, Al-kenyl oder Alkinyl darstellt und R5 Carboxy oder verestertes Carboxy bedeuten.
6. 7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, 35 dass R1 Thiadiazolyl,

   A eine Gruppe der Formel -C—

   II

   N

   40 f

   O-R2

   worin R2 Alkyl darstellt, bedeuten.
7. 8. Verbindung nach Anspruch 7 mit der Formel 7-[2-(l,2,3-45 Thiadiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-

   carbonsäure (syn-Isomeres).
8. 9. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R5 substituiertes Benzyloxycarbonyl bedeutet.
9. 10. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, so dass R1 Thiazolyl der Formel f\

   RC-«S>

   dass R1 Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel worin R6 Amino darstellt, A eine Gruppe r6-0"
10. 14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl und R5 Carboxy bedeuten.
11. 15. Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel

    7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
12. 16. Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
13. 17. Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (anti-Isomeres).
14. 18. Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
15. 19. Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
16. 20. Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
17. 21. Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-butoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
18. 22. Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-isobutoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
19. 23. Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-pentyloxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
20. 24. Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-hexyloxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
21. 25. Verbindung nach Anspruch 14 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-octyIoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
22. 26. Verbindung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Salz um das Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Lysin- oder Argininsalz oder das Hydro-chlorid handelt.
23. 27. Verbindung nach Anspruch 26 mit der Formel Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3 -cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).
24. 28. Verbindung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es sich dabei um das Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Lysin- oder Argininsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-me-thoxyiminoacetamido]-3 -cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) handelt.
25. 29. Verbindung nach Anspruch 26 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäurehydrochlorid (syn-Isomeres).
26. 30. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl und R5 substituiertes Benzyl-oxycarbonyl oder Alkanoyloxy(niedrig)alkoxycarbonyl bedeuten.
27. 31. Verbindung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass R5 p-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Hexanoyloxyme-thoxycarbonyl bedeuten.
28. 32. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R6 niederes Alkanamido bedeutet.
29. 33. Verbindung nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Formamidothiazolyl und R2 Methyl, Butyl, Iso-butyl oder Pentyl bedeuten.
30. 34. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Formamidothiazol-4-yl und R5 Carboxy bedeuten.
31. 35. Verbindung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass R1 2-Formamidothiazol-4-yl und R5 substituiertes Benzyloxycarbonyl bedeuten.
32. 36. Verbindung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass R5 p-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeutet.
33. 37. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich-

    3 637138

    net, dass R2 Cycloalkyl und R6 Amino oder niederes Alkanamido bedeuten.
34. 38. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazolyl oder 2-Formamidothiazolyl, R2

    5 Cycloalkyl und R5 Carboxy bedeuten.
35. 39. Verbindung nach Anspruch 38 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-cyclohexyloxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
36. 40. Verbindung nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazolyl oder 2-Formamidothiazolyl, und

    R5 substituiertes Benzyloxycarbonyl bedeuten.
37. 41. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Alkenyl und R6 Amino oder niederes Alkanamido bedeuten.

    15 42. Verbindung nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass R1 2-Aminothiazolyl und R2 Alkenyl bedeuten.
38. 43. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl, R2 niederes Alkenyl und R5 Carboxy bedeuten.

    20 44. Verbindung nach Anspruch 43 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-allyloxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
39. 45. Verbindung nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl und R5 substituiertes Benzyl-

    25 oxycarbonyl bedeuten.
40. 46. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Alkinyl und R6 Amino oder niederes Alkanamido bedeuten.
41. 47. Verbindung nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamido-

    thiazol-4-yl und R2 niederes Alkinyl bedeuten.
42. 48. Verbindung nach Anspruch 47 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-ce-phem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

    35 49. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Halogenalkyl und R6 Amino oder niederes Alkanamido bedeuten.
43. 50. Verbindung nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Monohalogen(niedrig)alkyl oder Trihalogen(nied-

    40 rig)-alkyl und R5 Carboxy bedeuten.
44. 51. Verbindung nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamido-thiazol-4-yl bedeutet.
45. 52. Verbindung nach Anspruch 51 mit der Formel

    45 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-chlor-äthoxy)iminoacetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
46. 53. Verbindung nach Anspruch 51 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluor-äthoxy)imino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

    50 54. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Carboxy-(niedrig)alkyl und R6 Amino oder Nied-rigalkanamido bedeuten.
47. 55. Verbindung nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamido-

    55 thiazol-4-yl bedeutet.
48. 56. Verbindung nach Anspruch 55 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
49. 57. Verbindung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeich-

    60 net, dass R2 niederes Alkoxycarbonylalkyl und R6 Amino oder niederes Alkanamido bedeuten.
50. 58. Verbindung nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamido-thiazol-4-yl und R5 Carboxy bedeuten.

    65 59. Verbindung nach Anspruch 58 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-äthoxycarbonylmethoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
51. 60. Verbindung nach Anspruch 57, dadurch gekennzeich-

    637138

    db-

    net, dass R12-(Niedrig)alkanamidothiazol-4-yl, und R5 substituiertes Benzyloxycarbonyl bedeuten.
52. 61. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Halogen bedeutet.
53. 62. Verbindung nach Anspruch 61, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Thiazolyl der Formel worin R6 Amino oder niederes Alkanamido darstellt, R2 Wasserstoff, Alkyl, Alkinyl oder Halogenalkyl und R5 Carboxy oder verestertes Carboxy bedeuten.
54. 63. Verbindung nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamido-thiazol-4-yI und R2 Halogen(niedrig)alkyl bedeuten.
55. 64. Verbindung nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Trihalogen(niedrig)alkyl und R5 Carboxy oder substituiertes Benzyloxycarbonyl bedeuten.
56. 65. Verbindung nach Anspruch 64 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2,2,2-trifluoräthoxyimino)-acetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres) oder ihr Hydrochlorid.
57. 66. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R4 eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl darstellt, bedeutet.
58. 67. Verbindung nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Wasserstoff bedeutet.
59. 68. Verbindung nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Thiazolyl der Formel r

    R°

    "S
60. 79. Verbindung nach Anspruch 78, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Arensulfonyl bedeutet.
61. 80. Verbindung nach Anspruch 79 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-to-

    5 syloxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
62. 81. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 jeweils niederes Alkyl bedeuten.
63. 82. Verbindung nach Anspruch 81, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Thiazolyl der Formel

    10

    R

    '-B-.

    *"-br worin R6 Amino oder niederes Alkanamido, R2 Alkyl oder Alkinyl und R5 verestertes Carboxy bedeuten.
64. 69. Verbindung nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamido-thiazol-4-yl bedeutet.
65. 70. Verbindung nach Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, dass R2 niederes Alkyl bedeutet.
66. 71. Verbindung nach Anspruch 69, dadurch gekennzeichnet, dass R2 niederes Alkinyl bedeutet.
67. 72. Verbindung nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, dass R7 niederes Alkyl bedeutet.
68. 73. Verbindung nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Thiazolyl der Formel

    R'

    ■s worin R6 Amino, niederes Alkanamido oder Halogen(niedrig)-alkanamido darstellt, R2 Alkyl oder Alkinyl und R5 Carboxy oder verestertes Carboxy bedeuten.
69. 74. Verbindung nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yI oder 2-(Niedrig)alkanamido-thiazol-4-yl und R2 niederes Alkinyl und Rs Carboxy bedeuten.
70. 75. Verbindung nach Anspruch 74 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-meth-oxy-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
71. 76. Verbindung nach Anspruch 66, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Acyl bedeutet.
72. 77. Verbindung nach Anspruch 76, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Thiazolyl der Formel g N~\\

    S

    worin R6 Amino oder niederes Alkanamido darstellt, R2 niederes Alkyl und R5 Carboxy oder verestertes Carboxy bedeuten.
73. 78. Verbindung nach Anspruch 77, dadurch gekennzeichnet, dass R1 2-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamido-thiazoI-4-yl bedeutet.

    worin R6 Amino oder Halogen(niedrig)alkanamido darstellt, und R2 Alkyl bedeuten.

    15 83. Verbindung nach Anspruch 82, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl oder 2-Halogen(niedrig)al-kanamidothaizol-4-yl bedeutet.
74. 84. Verbindung nach Anspruch 83 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-2,3-

    20 dimethyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
75. 85. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die gestrichelte Linie den Cepham-Kern bzw. -Ring darstellt.
76. 86. Verbindung nach Anspruch 85, dadurch gekennzeich-

    2s net, dass R1 Thiazolyl der Formel N -

    kH *

    worin Rs Amino oder niederes Alkanamido darstellt, R3 Was-

    30 serstoff, R4 eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 Wasserstoff darstellt, und R5 Carboxy oder verestertes Carboxy bedeuten.
77. 87. Verbindung nach Anspruch 86, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamido-

    35 thiazol-4-yI bedeutet.
78. 88. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Halogenacetyl, R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeuten, R3, R5 und A jeweils die in Anspruch 1

    40 angegebenen Bedeutungen haben und die gestrichelte Linie den 3-Cephem-Kern bzw. -Ring darstellt, und ein Salz davon.
79. 89. Verbindung nach Anspruch 88, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 jeweils Wasserstoff und R5 Carboxy oder verestertes Carboxy bedeuten.

    45 90. Verbindung nach Anspruch 89, dadurch gekennzeichnet, dass A Methylen bedeutet.
80. 91. Verbindung nach Anspruch 90 mit der Formel 7-[2-Bromacetoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure.
81. 92. Verbindung nach Anspruch 90 mit der Formel

    50 p-Nitrobenzyl-7-[2-bromacetoacetamido]-3-cephem-4-

    carboxylat.
82. 93. Verbindung nach Anspruch 92, dadurch gekennzeichnet,

    ss dass A eine Gruppe der Formel -C-

    N

    J

    O-R2

    60

    worin R2 Wasserstoff oder Alkyl darstellt, bedeutet.
83. 94. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel 7-[2-(2-Brom-acetyl)-2-hydroxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

    65 95. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel p-Nitrobenzyl7-[2-(2-brom-acetyl)-2-hydroxyiminoacetami-do]-3 -cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).
84. 96. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel

    5

    637138

    7-[2-(2-Brom-acetyI)-2-methoxyiminoacetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).
85. 97. Verbindung nach Anspruch 93 mit der Formel p-NitrobenzyI7-[2-(2-brom-acetyl)-2-methoxyiminoacetami-do]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomeres).
86. 98. Verbindung nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, dass R12-Aminothiazol-4-yl oder 2-(Niedrig)alkanamido-thiazol-4-yl, R2 niederes Alkinyl und R5 Carboxy bedeuten.

    99. Verbindung nach Anspruch 98 mit der Formel 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propargyloxyiminoacetamido]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomeres).

    100. Verfahren zur Herstellung der Cephem- und Cepham-Verbindungen der allgemeinen Formel:

    (II)

    10

    worin R3, R4 und R5 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, ihr reaktionsfähiges Derivat an der Aminogruppe oder ein Salz davon mit einer Carbonsäure der Formel

    Rx-A-COOH

    (III)

    R

    1

    - CONH

    0

    tti

    (I)

    IT

    worin bedeuten:

    R1 Thiadiazolyl, Thiazolyl der Formel worin R1 und A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen 15 haben, oder ihrem reaktionsfähigen Derivat an der Carboxy-gruppe oder einem Salz davon umsetzt.

    101. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

    20
87. R.

    >JQr

    R,

    worin R6 Amino oder durch unsubstituiertes oder substituiertes Ar(niedrig)alkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl geschütztes Amino darstellt, oder Halogenacetyl,

    A Methylen oder eine Gruppe der Formel -C—

    N /

    O-R2

    worin R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen oder cycloalipha-tischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,

    R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl darstellt,

    Rs Carboxy oder verestertes oder amidiertes Carboxy und die gestrichelte Linie 3-Cephem- und Cephamringe darstellt, mit der Massgabe, dass i) R4 Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, wenn R3 Wasserstoff darstellt,

    ii) R4 niederes Alkyl bedeutet, wenn R3 niederes Alkyl darstellt,

    iii) A eine Gruppe der Formel -C—

    N

    J

    O-R2

    worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet,

    wenn R1 Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel worin R6 die oben angegebenen Bedeutungan hat, darstellt,

    iv) die gestrichelte Linie den 3-Cephemring und R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder -O-R7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeuten, wenn R1 Halogenacetyl darstellt, und v) R2 weder Wasserstoff noch niederes Alkyl bedeutet,

    wenn R4 Halogen oder eine Gruppe der Formel -OR7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine 7-Amino-3-cephem- oder 7-Amino-cepham-Verbindung der Formel:

    eilt

    N i

    OH

    CONH-

    0

    s^- rJJ

    4 a

    (Ib)

    R-

    worin Rb1 Halogenacetyl, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl, Ra4 Wasserstoff oder niederes Alkyl und R5 Carboxy oder verestertes oder amidiertes Carboxy bedeuten, mit der 30 Massgabe, dass i) Ra4 Wasserstoff bedeutet, wenn R3 Wasserstoff darstellt,

    ii) Ra4 niederes Alkyl bedeutet, wenn R3 niederes Alkyl darstellt,

    sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach 35 dem Verfahren gemäss Anspruch 100 eine Verbindung der Formel:

    Rt ch2conh

    4c

    '"jTT ■qJ-h

    R"

    r'

    (IV)

    R*

    45

    in welcher Rb1, R3, Ra4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellt und diese oder ein Salz derselben mit einem Nitrosierungsmittel umsetzt.

    102. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

    50

    R

    55

    •c -

    »I

    N

    J -

    or£

    GONH

    in welcher R1 Thiadiazolyl, Thiazolyl der Formel R —g.

    worin R6 Amino oder durch unsubstituiertes oder substituiertes 60 Ar(niedrig)alkyl, HaIogen(niedrig)alkyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl geschütztes Amino oder Halogenacetyl darstellt,

    Ra2 einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwas-65 serstoffrest darstellt, welcher durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann,

    R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellt, R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel

    637 138

    6

    -OR7, worin R7 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl bedeutet, darstellt und

    R5 Carboxy oder verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet und die gestrichelte Linie 3-Cephem- und Cephamringe darstellt, mit der Massgabe, dass i) R4 Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet,

    wenn R3 Wasserstoff darstellt,

    ii) R4 niederes Alkyl bedeutet, wenn R3 niederes Alkyl darstellt,

    iii) die gestrichelte Linie den 3-Cephemring und R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -OR7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeuten, wenn R1 Halogenacetyl darstellt, und iv) R2 kein niederes Alkyl bedeutet, wenn R4 Halogen oder eine Gruppe der Formel -OR7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, ist, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 100 eine Verbindung der Formel:

    in welcher R1 Halogenacetyl bedeutet und R2, Ra4, Ra4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellt und diese oder ein Salz derselben mit einer Thiohamstoffverbindung der Formel:

    5

    R6-CS-NH2

    worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt. 104. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der io Formel:

    H

    2K-0~

    15

    c —

    n

    N

    S p

    OR

    CONH

    -^sy- R3 (Ie)

    0:

    (V)

    R"1 C CONH

    n

    N ?

    OH

    in welcher R1, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellt und diese oder ein Salz derselben mit einem der Bedeutung von Ra2 entsprechenden Verätherungsmittel umsetzt.

    103. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

    S

    R

    ■-Ö

    -c —

    II

    N

    or2

    CONH

    4 (id)

    in welcher R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen oder cyclo-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher durch Halogen, 20 Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl, R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -OR7, worin R7 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl bedeutet, R5 Carboxy oder verestertes oder amidiertes Carboxy und die gestrichelte Linie 25 3-Cephem- und Cephamringe bedeuten, mit der Massgabe, dass i) R4 Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, wenn R3 Wasserstoff darstellt,

    ii) R4 niederes Alkyl bedeutet, wenn R3 niederes Alkyl 30 darstellt,

    iii) R2 weder Wasserstoff noch niederes Alkyl bedeutet, wenn R4 Halogen oder eine Gruppe der Formel —OR7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss An-

    35 sprach 100 eine Verbindung der Formel:

    R

    a

    -e-

    CONH

    in welcher R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen oder cyclo-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann,

    R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl, Ra4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -OR7, worin R7 niederes Alkyl bedeutet, R5 Carboxy oder verestertes oder amidiertes Carboxy und R6 Amino oder durch unsubstituiertes oder substituiertes Ar(niedrig)alkyl, Halogen(niedrig)-alkyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl geschütztes Amino bedeuten, mit der Massgabe, dass i) Ra4 Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel -OR7, worin R7 die oben angegebene Bedeutung hat, bedeutet, wenn R3 Wasserstoff darstellt,

    ii) Ra4 niederes Alkyl bedeutet, wenn R3 niederes Alkyl darstellt und iii) R2 weder Wasserstoff noch niederes Alkyl bedeutet, wenn Ra4 Halogen oder eine Gruppe der Formel -OR7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 100 eine Verbindung der Formel:

    40

    II

    N

    5 2 OR

    (VIII)

    45

    50

    in welcher R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ra6 durch unsubstituiertes oder substituiertes Ar(niedrig)alkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl geschütztes Amino darstellt, herstellt und diese oder ein Salz derselben der Eliminierung der Schutzgruppe der Aminogruppe unterwirft.

    105. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

    C — «

    N

    J 2

    OR

    CONH

    R,

    • C CONH

    Ii

    N

    * 2

    OR

    0

    "f SÌI^

    N

    R5

    (Vi)

    in welcher RaJ Thiadiazolyl, Thiazolyl der Formel R

    worin R6 Amino oder durch unsubstituiertes oder substituiertes 65 Ar(niedrig)alkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl geschütztes Amino darstellt, R2 Wasserstoff oder einen aliphati-

    7

    637 138

    sehen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann, und R5 Carboxy oder verestertes oder amidiertes Carboxy bedeuten, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 100 eine Verbindung der Formel:

    (IX)

    schütztes Amino darstellt, R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann, und R5 Carboxy oder verestertes oder amidiertes 5 Carboxy bedeuten, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 100 eine Verbindung der Formel:

    IC — c — CONH a «

    N

    5 ?

    OFT

    in welcher Ra\ R2 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellt und diese oder ein Salz derselben reduziert.

    106. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

    ,r

    -C-n N j

    -CONH

    (ig)

    CONH

    C—

    n

    N

    j -

    0R£

    in welcher Ra' Thiadiazolyl, Thiazolyl der Formel R

    (Ig)

    OK

    isin welcher Ra1, R2 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ra7 Acyl bedeutet, herstellt und diese oder ein Salz derselben mit einer Base behandelt.

    108. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

    20

    r ji -v

    25

    a h N

    OR2

    -CONH

    worin R6 Amino oder durch unsubstituiertes oder substituiertes Ar(niedrig)alkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl geschütztes Amino darstellt, R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann, R5 Carboxy oder verestertes oder amidiertes Carboxy und Ra! Acyl bedeuten, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 100 eine Verbindung der Formel:

    rI c CONH (If)

    a n N

    (Ii)

    è

    in welcher Ra1 Thiadiazolyl, Thiazolyl der Formel R

    worin R6 Amino oder durch unsubstituiertes oder substituiertes 30 Ar(niedrig)alkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl geschütztes Amino darstellt, R2 einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, welcher durch Halogen, 35 Carboxy oder durch andere Gruppen als niederes Alkyl verestertes Carboxy substituiert sein kann, Rb4 Halogen, R5 Carboxy oder verestertes oder amidiertes Carboxy und die gestrichelte Linie 3-Cephem- und Cephamringe bedeuten, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Ver-40 fahren gemäss Anspruch 100 eine Verbindung der Formel:

    r'

    in welcher Ra!, R2 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellt und diese oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel:

    (XI)

    RJ-OH

    (X)

    in welcher Ra7 die oben angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz oder einem reaktionsfähigen Derivat derselben umsetzt.

    107. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

    IC — c CONH

    a «

    N

    5 OR2

    in welcher Ra1, R2 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellt und diese oder ein Salz derselben halogeniert. 50 109. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Fo-remel:

    R1-A-

    CONH

    R

    C — n

    N

    1 2

    OR

    CONH

    (ih)

    55

    (Ii)

    in welcher Ra1 Thiadiazolyl, Thiazolyl der Formel r

    worin R6 Amino oder durch unsubstituiertes oder substituiertes Ar(niedrig)alkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl ge-

    in welcher R1 Thiadiazolyl, Thiazolyl der Formel R

    worin R6 Amino oder durch unsubstituiertes oder substituiertes 65 Ar(niedrig)alkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl geschütztes Amino darstellt, oder Halogenacetyl,

    637138

    8

    A Methylen oder eine Gruppe der Formel -C-

    N

    f

    O-R2

    worin R2 darstellt Wasserstoff oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl,

    R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl darstellt,

    R5 verestertes Carboxy bedeuten, mit der Massgabe, dass i) R4 Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, wenn R3 Wasserstoff darstellt,

    ii) R4 niederes Alkyl bedeutet, wenn R3 niederes Alkyl darstellt,

    iii) A eine Gruppe der Formel -C-

    II

    N

    J

    O-R2

    worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, wenn R1 Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel ,

    worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat, darstellt,

    iv) die gestrichelte Linie den 3-Cephemring und R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -OR7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeuten, wenn R1 Halogenacetyl darstellt, und v) R2 weder Wasserstoff noch niederes Alkyl bedeutet,

    wenn R4 Halogen oder eine Gruppe der Formel -OR7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 100 eine freie Carboxylverbindung der Formel:

    worin R6 Amino oder durch unsubstituiertes oder substituiertes Ar(niedrig)alkyl, Halogen(niedrig)alkyl, Tetrahydropyranyl, substituiertes Phenylthio, substituiertes Alkyliden, substituiertes Aralkyliden, substituiertes Cycloalkyliden oder Acyl ge-5 schütztes Amino darstellt, oder Halogenacetyl,

    A Methylen oder eine Gruppe der Formel -C—

    N /

    O-R2

    worin R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, der substituiert sein kann durch Halogen, Carboxy oder verestertes Carboxy, R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl, und R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Acyl darstellt, bedeuten, mit der Massgabe, dass i) R4 Wasserstoff, Halogen oder eine Gruppe der Formel -O-R7, worin R7 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, wenn R3 Wasserstoff darstellt,

    ii) R4 niederes Alkyl bedeutet, wenn R3 niederes Alkyl darstellt,

    15

    20

    25

    iii) A eine Gruppe der Formel -C—

    N ;

    O-R2

    worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat, bedeutet, wenn R1 Thiadiazolyl oder Thiazolyl der Formel

    35

    R —A—r CONH

    worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen hat, darstellt, iv) R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder eine 40 Gruppe der Formel -OR7, worin R7 niederes Alkyl darstellt, bedeutet, wenn R1 Halogenacetyl darstellt, und

    (XII) v) R2 weder Wasserstoff noch niederes Alkyl bedeutet,

    wenn R4 Halogen oder eine Gruppe der Formel -OR7, worin R7 45 niederes Alkyl darstellt, bedeutet, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 100 eine Verbindung der Formel:

    C00II

    in welcher R1, A, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellt und diese oder ein reaktionsfähiges Derivat an der Carboxygruppe oder ein Salz derselben mit einem Veresterungsmittel umsetzt.

    110. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:

    50

    R1-

    CONH

    (xm)

    R1— A-

    CONH

    (Ik)

    COOK

    55 b in welcher R1, R3, R4 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rb5 verestertes Carboxy bedeutet, herstellt und durch Spaltung der Estergruppe Rb5 die Carboxygruppe freisetzt.

    60 111. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 2 in Kombination mit einem nichttoxischen Träger oder Hilfsstoff enthält.

    in welcher ß m

    R1 Thiadiazolyl, Thiazolyl der Formel R // -W-

    65