KR820000905B1 - 신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Description

신규의 세펨 및 세팜 화합물의 제조방법

본 발명은 신규의 세펨 및 세펨화합물의 제조방법에 관한 것이다. 특히 본 발명은 항균활성을 갖는 신규의 7-치환-3-세펨(혹은 세팜)-4-카르복실산, 그의 제약상 허용 가능한 염류 및 상기 화합물의 제약상 허용 가능한 생물 선구물질의 제조방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 그람음성 및 그람양성균을 포함하는 여러가지 종류의 병원성 미생물에 대하여 뛰어난 항균 활성을 나타내는 신규의 7-치환-3-세펨(혹은 세팜)-4-카르복실산, 그의 제약상 허용 가능한 염 및 상기 화합물의 제약상 허용 가능한 생물 선구물질의 제조방법을 제공하는데 있다.

본 발명으로 제공되는 세펨 화합물은 하기 구조식(Ih)로 표시될 수 있다.

여기서 R¹ _a은 R⁶가 아미노, 혹은 보호아미노인 구조식

의 티아졸릴 또는 티아디아 졸릴이고 R²는 수소 혹은 할로겐, 카르복시 혹은 에스테르화 된 카르복시로 치환될 수 있는 지방족 탄화수소기이며 R⁵는 카르복시 혹은 기능적으로 조절된 카르복시이다.

본 명세서 및 특허청구범위에서 기술된 용어 및 정의는 하기에 설명된다.

a)하기 구조식의 부분 구조는 하기와 같은 두가지의 기하학적인 구조를 의미한다.

구조식(S)의 기하 이성체는 신(syn)을 의미하며 다른 구조식(A)는 안티(anta)을 나타낸다.

따라서, 상기 구조식(S)로 표시되는 부분 구조를 갖고 있는 화합물의 한가지 이성체는 “신이성체”에 관한 것이며 구조식(A)로 표시되는 양자중 한 화합물의 또 다른 이성체는 “신 이성체”에 관한 것이다.

구조적 활성의 상관 관계에서 볼때 구조식(Ih) 화합물의 신 이성체는 해당 안티 이성체의 경우 보다 훨씬 높은 항균활성을 갖는 경향이 있으므로, 예방 및 치료적 가치면에 있어서 화합물(Ih)의 신 이성체는 해당 안티 이성체보다 훨씬 바람직한 항균제이다.

b) R⁶가 상기 정의대로인 구조식

의 티아졸릴 그룹은 R^6′가 이미노 혹은 보호이미노기인 구조식

의 티아졸리닐 그룹과 호변이성(互變異性) 관계에 있는 것으로 이미 공지되어 있다.

상기 티아졸릴 및 티아졸리닐 그룹 사이의 호변이성은 하기 평형식으로 나타낼 수 있다.

여기서 R⁶및 R⁶′는 상기 정의대로이다.

따라서, 상기 두 그룹은 실질적으로 같으며, 상기와 같은 그룹을 이루는 호변이성체는 특히 제조화학 분야에 있어서 동일한 화합물로 간주된다. 그러므로 그 분자내에 상기와 같은 그룹을 갖는 화합물의 두가지 호변이성체는 본 발명의 범위에 포함되어 “티아졸릴”이라는 총괄적인 표현으로 지칭되며 다만 편의상 본 명세서 및 특허청구범위에 있어서 구조식

(R⁶는 상기 정의대로임)로 표시된다.

본 명세서의 상기 및 하기 설명에서 본 발명이 그 범위내에 포함시키려는 여러 정의에 대한 적절한 설명 및 실예는 하기에 상세히 설명되어 있다.

“저급”이라는 용어는 별도의 조건이 붙지 않는 한, 1-6개의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미하며,

R¹의 “티아디아졸릴”은 1,2,3-티아디아졸릴(예 1,2,3-티아디아졸-4-일, 혹은 1,2,3-티아디아졸-5-일), 1,3,4-티아디아졸릴 혹은 1,2,4-티아디아졸릴, 바람직하게는 1,2,3-티아디아졸릴 및 더욱 바람직하게는 1,2,3-티아디아졸-4-일을 말한다.

R²의 ”지방족 탄화수소 잔기는 포화 혹은 불포화 단가(monovalent)기 및 직쇄, 측쇄 혹은 환식 지방족 탄화수소, 특히 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 등을 포함할 수 있으며 이들에 대해서는 하기에 보다 상세히 서술되어 있다.

“알킬”은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운대실, 도데실 등과 같이 1-12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 혹은 측쇄의 알칸의 잔기 바람직하게는 저급알킬, 보다 바람직하게는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 저급알킬을 포함할 수 있다.

“알케닐”는 12개까지의 탄소 원자를 갖는 직쇄 혹은 측쇄 알켄의 잔기, 바람직하게는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등과 같은 저급 알케닐, 보다 바람직하게는 4개까지의 탄소원자를 갖는 저급 알케닐 등을 포함할 수 있다.

“알케닐”은 12개까지의 탄소원자를 갖는 직쇄 혹은 측쇄 알킨의 잔기, 바람직하게는 에티닐, 프로파르길, 1-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2- 펜티닐, 1-펜티닐, 5- 헥시닐 등과 같은 저급 알키닐, 보다 바람직하게는 4개 까지의 탄소원자를 갖는 저급 알키닐을 포함할 수 있다.

“시클로알킬”은 8개까지의 탄소원자를 갖는 시클로알칸의 잔기, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 저급 시클로알킬, 보다 바람직하게는 시클로헥실을 포함할 수 있다.

상기 지방족 탄화수소잔기는 할로겐 원자(카르복시 혹은 에스테르화된 카르복시 그룹로 치환될 수 있다. 따라서 “할로겐 원자, 카르복시 혹은 에스테르화된 카르복시 그룹으로 치환된 지방족 탄화수소 잔기”는 또한 “할로겐-치환 지방족 탄화수소 잔기”, “카르복시-치환 지방족 탄화수소 잔기” 및 “에스테르화된 카르복시-치환 지방족 탄화수소 잔기”로 각자 표현할 수 있으며, 이들은 보다 특수하게 할로-알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬, 카르복시-알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬 및 에스테르화된 카르복시-알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬을 각각 포함할 수 있다.

“할로겐”의 적절한 예로는 클로라인, 브로민, 요오드 및 플루오린 등이 있으며, 에스테르화된 카르복시”의 적당한 예로는 알콕시카르보닐 등이 있고, “알킬”, “알케닐”, “알키닐”, “시클로알킬” 및 “알콕시-카르보닐”의 알킬부분의 바람직한 예로는 상기 언급한 해당 저급 알킬이다.

“할로-알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬”의 바람직한 예로는 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 2-클로로에틸, 1,2-디클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3-클로로프로필, 4-요오도부틸, 5-플루오로펜틸, 6-브로모헥실, 3-플루오로알릴, 3-클로로프로파르길, 4一플루오로시클로헥실 등이 있다.

“카르복시-알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬”의 바람직한 예로는 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시에틸, 1-카르복시프로필, 3-카르복시프로필, 4-카르복시부틸, 5-카르복시펜틸, 6-카르복시헥실, 1-카르복시이소프로필, 1-에틸-1-카르복시에틸, 2-메틸-2-카르복시프로필, 3-카르복시알릴, 3-카르복시-프로파르길, 4-카르복시시클로헥실 등이 있다.

“에스테르화된 카르복시알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알킬”의 바람직한 예로는 저급 알콕시 카르보닐 (저급)알킬(예, 메톡시 카르보닐 메틸, 메톡시카르보닐메틸, 프로폭시카르보닐메틸, t-부톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐, 2-에틸에톡시카르보닐, 4-프로필에톡시카르보닐부틸, 1-t-부톡시카르보닐이소프로필, 1-t-부톡시카르보닐-1-메틸-프로필, 4-t-부톡시 카르보닐부틸, 5-t-부톡시카르보닐펜틸, 6-부톡시카르보닐헥실등), 저급 알콕시카르보닐(저급)-알케닐(예, 3-메톡시 카르보닐알릴, 등) 저급 알콕시카르보닐(저급) 알키닐(예, 3-메톡시 카르보닐프로파르길 등) 저급 알콕시카르보닐(저급)-시클로알킬(예, 4-메톡시카르보닐 시클로헥실등)등이 있으며 보다 바람직한 예로는 상기에서 예를들은 저급 알콕시카르보닐메틸이 있다.

R_a ⁷의 “아실”은 저급알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 이소발레릴, 피바로일 등), 아로일(예, 벤조일 등) 저급알칸설포닐(예, 메실, 에탄설포닐, 1-메틸에탄설포닐, 프로판설포닐, 부탄설포닐 등), 아린설포닐(예, 벤젠설포닐, 토실 등) 등이 있다.

R⁶의 “보호아미노”기에 있는 “보호기”는 치환 혹은 비치환 아르(저급)알킬(예, 벤질, 벤지드릴, 트리틸, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질 등), 할로)(저급)알킬(예, 트리클로로메틸, 트리클로로에틸, 트리플루오로메틸 등), 테트라하이드로파라닐, 치환 페닐티오, 치환 알킬리덴, 치환 아랄킬리덴, 치환 시클로알킬리덴, 아실 등과 같은 공지된 N-보호그룹이다.

보호 그룹의 적당한 아실로는 치환 혹은 비치환 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 등), 치환 혹은 비치환 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 1-시클로프로필에톡시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, t-펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 2-피리딜메톡시카르보닐 등), 치환 혹은 비치환 아르(저급)-알콕시카르보닐(예, 벤질옥시카르보닐, 벤지드릴옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐 등), 저급시클로알콕시카르보닐(예, 시클로펜틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐 등), 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 석시닐, 프탈로일 등이 있다.

또한, 실란의 반응 생성물, 보론, 알루미늄 혹은 아미노 그룹을 가지는 인화합물도 상기 보호그룹에 포함될 수 있다. 상기 화합물의 적당한 예로는 염화트리메틸실릴, 염화트리메톡시실릴, 트리염화보론, 디염화부톡시보론, 트리염화알루미늄, 디에톡시 염화알루미늄, 포스포러스 디브로마이드, 페닐포스프러스 디브로마이드 등이 있다.

R⁵의 “기능적으로 조절된 카르복시”는 에스테르, 아마이드 등을 의미한다.

에스테르의 적당한 예로는 알킬 에스테르(예, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, t-펜틸 에스테르, 헥실에스테르, 헵틸 에스테르, 옥틸 에스테르, 1-시클로프로필에틸 에스테르 등), 알케닐 에스테르(예, 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), 알키닐 에스테르(예, 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르 등), 알콕시 알킬 에스테르(예, 메톡시메틸 에스테르, 에톡시메틸 에스테르, 이소프로폭시메틸 에스테르, 1-메톡시에틸 에스테르, 1-에톡시에틸 에스테르 등), 알킬티오알킬 에스테르(예, 메틸티오메틸 에스테르, 에틸티오 메틸 에스테르, 에틸티오에틸 에스테르, 이소프로필티오메틸 에스테르 등), 할로알킬 에스테르(예, 2-요오도에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로 에스테르 등), 알카노일옥시알킬 에스테르(예, 아세톡시메틸 에스테르, 프로피오닐 옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시 메틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르, 2-아세톡시에틸 에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 팔미토일옥시메틸 에스테르 등), 알칸설포닐알킬 에스테르, 예, 메실메틸 에스테르, 2-메실에틸-에스테르 등, 치환 혹은 비치환 아랄킬 에스테르(예, 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 펜에틸 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤지드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡시벤질 에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-t-부틸벤질 에스테르 등), 치환 혹은 비치환 아릴에스테르(예, 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 키실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 쿠메닐 에스테르, 살리실 에스테르 등), 트리알킬실릴 화합물, 디알킬알콕시실릴 화합물, 혹은 트리알콕시실릴 화합물과 같이 실릴 화합물을 갖는 에스테르, 예를 들어 트리알킬 실릴에스테르(예, 트리메틸실릴 에스테르, 트리에틸실릴 에스테르 등), 디알킬알콕시실릴 에스테르(예, 디메틸메톡시실릴 에스테르, 디메틸에톡시실릴 에스테르, 디에틸메톡시 실릴에스테르 등) 혹은 트리알콕시실릴 에스테르(예, 트리메톡시실릴 에스테르, 트리에톡시실릴 에스테르 등) 등이 있다.

R⁶의 “보호 아미노” 및 R⁵의 “기능적으로 조절된 카르복시”에 있어서 상기 그룹들은 화학적 방법에 의한 목적화합물의 합성제조 뿐만 아니라 목적 화합물의 생리적이며 약학적 특성을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

즉, 합성제조 과정에 있어서, R⁶의 유리 아미노그룹 혹은 R⁵의 카르복시 그룹은 바람직하지 못한 무반응이 발생하는 것을 방지하기 위하여, 합성 과정에 들어가기 전에 상기 언급한대로 “보호 아미노” 및/혹은 “기능적으로 조절된 카르복시”로 전위될 수 있으며 생성된 화합물의 “보호 아미노” 및/혹은 “기능적으로 조절된 카르복시” 그룹은 반응이 진행된 다음 유리 아미노 및/혹은 카르복시 그룹으로 전위될 수 있다.

상기와 같은 사실은 하기에 설명된 과정에서 보다 명백해질 것이다.

한편, 목적화합물의 생리적 및 약학적 특성이라는 의미에 있어서, “보호 아미노” 및/혹은 “기능적으로 조절된 카르복시” 그룹을 갖는 화합물은 유리 아미노 및/혹은 카르복시 그룹을 갖는 특히 활성인 목적화합물의 용해도, 안정도, 흡수도, 독성과 같은 성질을 개선하는데 선택적으로 사용된다.

대상 화합물(Ih)의 적당한 “제약상 허용 가능한 염”으로 공지된 비독성 염이 있으며, 예를들어 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리토류 금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모니움염, 무기산염(예, 염산염, 취화수소산염, 황산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염 등)을 포함하는 무기 염기 혹은 무기산염, 예를들어, 아민염(예, 트리에틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 프로카인염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N, N-디벤질에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(하이드록시메틸아미노)메탄염, 펜에틸벤질아민염 등), 유기 카르복실 혹은 설폰산염(예, 아세테이트, 말레이트, 락테이트, 타르트레이트, 메실레이트, 벤젠설포네이트, 로실레이트), 염기성 및 산성 아미노산염(예, 아르기닌염, 아스파르틱산염, 글루타민산염, 리진염, 세린염 등)등과 같은 유기 염기 산염등을 들 수 있다.

활성 약품이 용해도, 안정도, 흡수도에 있어서 바람직하지 못한 생리적 혹은 약학적 특성을 갖는 경우, 상기와 같은 바람직하지 못한 성질을 개선하기 위하여 상기 약품은 조절된 유도체로 전위되며, 따라서 상기 유도체는 환자에게 부여될 경우 환자의 체내에서 모계(parent) 약품으로 전위되어 활성적인 효과를 나타낼 수 있는 것으로 알려졌다.

상기와 같은 의미에 있어서, 본 명세서 및 특허청구 범위의 “제약상 허용 가능한 생물 선구물질”이란 용어는 본 발명의 활성화합물과는 다른 구조를 갖고 있으면서도 투여될 경우, 체내에서 본 발명의 활성화합물로 전위되는 조절된 유도체를 의미하며, 또한 체내에서 본 발명의 화합물로부터 생리적으로 유도되어 항균효과를 나타내는 유도체를 의미하기도 한다.

본 발명의 방법은 하기 공정으로 표시할 수 있다.

3-세펨형성

상기식에서 R¹ _a, R²및 R⁵는 각각 위에서 정의한 바와 같고 R⁷ _a는 아실이다.

상기 공정은 하기에 상세히 설명될 것이다.

3-세펨의 형성

화합물(Ih) 혹은 그 염은 화합물(Ig) 혹은 그 염을 염기로 처리하여 제조할 수 있다.

바람직한 염기로는 수산화금속(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 탄산금속(예, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산마그네슘 등), 중탄산 금속(예, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등)과 같은 무기염기, 3급 아면(예,트리메틸아민, 트리메틸아민, 피리딘 등), 알칼리 금속 알콕사이드(예, 나트륨 메콕사이드, 나트륨 에콕사이드 등)등과 같은 유기 염기가 있다.

본 반응은 알코홀, 디메틸포름아마이드, 클로로포름, 염화 메틸렌과 같은 공지용매 혹은 본 반응에 역영향을 미치지 않는 용매 및 냉각 혹은 주위 혹은 보다 높은 온도에서 진행한다.

상기에서 설명한 공정에 따라 얻은 화합물은 공지 방법으로 분리 및 정제될 수 있다.

목적화합물(Ih)이 R⁵의 유리 카르복시 및/혹은 R⁶의 유리아미노를 갖는 경우, 공지방법에 의하여 제약상 허용 가능한 염형태로 변형될 수 있다.

목적화합물(Ih), 그의 제약상 허용 가능한 염 및 생물 선구물질은 그람양성 및 그람음성 박테리아를 포함하는 병원성 미생물의 성장을 방해하는 높은 항균활성을 나타내며, 항균제로서 유용하다.

상기 언급한 공정에 따라, 하기 화합물을 제조할 수 있다.

기능적으로 조절된 해당 유도체는 하기와 같다.

대용 염은 하기와 같다.

활성 화합물(I′)의 유효도를 나타내기 위하여 대표적인 화합물(Ih)의 실험 데이타를 하기에 제시한다.

1. 시험관에서의 항균 활성

(1) 실험 방법

시험관에서의 항균활성은 2중 구조 아가-플레이트 희석방법으로 결정한다.

트립티케이스-장류 윽즙에서 하룻밤 동안 배양한 각 실험균주 100배 희석액의 1백급이량을 실험 화합물의 서로 상이한 농축물을 함유하는 심장 주입아가(heart infusion agar-HI : agar)상에서 줄 무늬를 긋고 37℃로 20시간 가열한다. 최소 억제농도(MIC)는 ug/ml로 표시된다.

(2) 실험 화합물

번호

(3) 실험 결과

2. 실험대상인 쥐의 전병병에 대한 방어효과

(1) 실험방법

각각 무계가 18.5-21.5g인 4주일된 숫컷 ICR 주의 생쥐를 10마리의 생쥐 그룹에 사용한다. 실험 박테리아는 트립티케이스-장유 아가상에서 37℃로 하룻밤 배양하고 5% 뮤신에 현탁하여 각 공격 세포에 대항하는 현탁액을 얻는다. 생쥐의 복강내에 0.5ml 현탁액을 주사하고, 1시간 경과 후, 실험 화합물을 함유하는 용액을 여러가지 양으로 쥐에 피하 주사한다. 4일 동안 관찰한 다음, 각 양으로 생존한 생쥐의 수로서 ED₅₀값을 계산해낸다.

(2) 실험 화합물

번호

(3) 실험 결과

^*1 : 하룻밤 배양

^*2 : 하룻밤 배양한 것을 100배 희석

^*3 : 전염시킨 후 1시간 및 3시간 경과시 2가지의 다른 양으로 처리한 것

3. 급성 독성도

(1) 실험방법 :

6개월된(JCL-SD 주) 10마리의 암컷 및 10마리의 수컷 쥐를 그룹에 사용한다. 증류수에 용해한 실험 화합물을 쥐의 피하 및 복강내에 주사한다. 투여한 다음 7일 동안 관찰했다. LD₅₀값은 리취필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon) 방법에 의하여, 사망한 동물의 수에서 계산해낸다.

(2) 실험 화합물 :

(3) 실험 결과

4. 흡수성도

(1) 실험방법 :

실험화합물을 살이 찐 5마리의 쥐(JCL-SD 주, 6주된 숫컷) 그룹에 경구적으로 투여하고, 바일 및 유린 샘플을 0-6 및 6-24시간 수집했다. 샘플에 있는 실험 화합물의 농도는 고초균 ATCC-6633을 실험 유기체로 사용하는 생물검사(디스크 방법)로 결정하여 담즙 및 뇨내의 회수량을 계산했다.

(2) 실험 화합물 :

(3) 실험 결과 :

담즙 및 뇨에서의 총 회수량은 24시간 동안 22.8%이다.

예방 및 치유적인 투여에 있어서, 본 발명의 활성화합물(Ih)은 상기 화합물을 활성 성분으로서, 경구, 주사 혹은 그외의 투여 형태에 적당한 유기 혹은 무기의 고체 혹은 액체 부형제와 같은 제약상 허용 가능한 캐리어와의 혼합 형태로 함유하는 통상적인 약제의 형태로 사용된다. 상기 약제들은 캡슐, 정, 당의정 연고 혹은 좌약과 같은 고체 형태 혹은 용액, 현탁액, 유탁액 등의 액체 형태이다. 필요하다면 상기 제제로써 보조제, 안정제, 습제 혹은 유제, 완충제 및 기타 보편적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수도 있다.

화합물의 양은 여러가지로 다르며 환자의 나이 및 상태, 병의 종류 및 정도 또한 사용되는 활성화합물(Ih)의 종류 등에 따라 달라진다. 일반적으로 활성화합물(Ih)의 50mg, 100mg, 250mg 및 500mg을 평균 1회량으로 사용할 경우, 병원성균에 의한 전염병을 충분히 치료할 수 있다. 활성 화합물(Ih)는 1mg/kg~100mg/kg의 양, 바람직하게는 100mg/kg~5mg/kg의 양으로 투여할 수 있다.

출발화합물(III)은 하기와 같이 제조할 수 있다.

공정 A : 3-하이드록시 세팜의 환원형성

공정 B : O-아실화

상기 식에서 R¹ _a, R²및 R⁵는 각각 위에서 정의한 바와 같고 R⁷ _a는 아실이다. 다음 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위해서 주어진 것이다.

[실시예 1]

(1) 중탄산나트륨 1.04g을 얼음 냉각하에서 물 100ml에 들어있는 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 하이드로클로라이드(신 이성질체) 용액 2.6g에 첨가하고 실온으로 교반한다. 상기 용액을 친액성화하여 나트륨 7- [2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체)를 얻는다.

(2) 7-2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 (신 이성질체) 5g을 35~40℃의 중탄산나트륨 1.04g의 수성용액 30ml에 첨가하고 50∼53℃로 30분 교반한다. 비용해 물질을 제거하고, 여액을 활성탄 0.3g으로 처리한 다음 여과한다. 여액을 친액성화하여 나트륨 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 4.2g을 얻는다.

(3) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체) 1.15g을 물 100ml에 들어있는 수산화칼슘 수성용액 0.111g에 첨가하고, 상기 용액을 실온으로 10분간 교반한다. 상기 용액을 여과하고, 여액을 친액성화하여 칼슘 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 1.2g을 얻는다.

(4) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체) 1.15g을 물 100ml에 들어있는 수산화마그네슘 0.088g현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃로 30분간 교반하여 용액을 만든다. 최종 용액을 여과하고, 여액을 친액성화하여, 마그네슘 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 1.1g을 얻는다.

(5) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체(1.15g을 물 50ml에 들어있는 아르기닌 0.523g용액에 첨가하고, 상기 용액을 실론으로 10분간 교반한다. 최종 용액을 여과하고, 여액을 친액성화하여 7-[2-2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 아르기닌염(신 이성질체) 1.35g을 얻는다.

(6) 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 1.21g을 물 12ml에 들어있는 리신 하이드로클로라이드 0.55g용액에 첨가하고, 상기 용액을 친액성화하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산 리신염(신 이성질체) 1.6g을 얻는다.

(7) 수산화나트륨 20% 수성용액을 에탄올 8ml 및 물 8ml의 혼합물에 들어있는 실온의 7-[2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체) 15g의 현탁액에 첨가하여 pH7.5의 용액으로 만든다. 여과, 세척하고 여액 및 세척액을 혼합한 다음(물 18.3ml를 포함한다) 20~25℃에서 에탄올 46ml를 교반적가하고, 동일온도로 30분간 교반한다. 상기 혼합물에 에탄올 28ml를 30분간 적가하고, 동일온도로 2시간 교반한다. 침전물을 여과 수집하고 에탄올 20ml로 세척한 다음 실온의 베큐오에서 건조하여 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드레이트의 플레이트(신 이성질체) 13.5g을 얻는다. 융점 260℃(dec.)

(8)나트륨 7-[2-(2-나트륨아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도)-3-세펨-4-카르복실레이트) (신 이성질체) 15g을 35~45℃의 물 13ml에 교반 용해한다. 상기 교반 용액에 가열한 에탄올(30℃) 52ml를 첨가하고, 동일온도로 5분간 교반한 다음 실온으로 2시간 교반한다. 침전물을 여과, 수집하고, 에탄올로 세척한 다음, 감압하에서 건조하여 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트 디하이드레이트의 플레이트(신 이성질체)13.45g을 얻는다.

(9) 수산화나트륨 4N 수성용액을 5℃이하에서 물 10ml에 들어있는 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체) 52g의 교반 현탁액에 조심스럽게 첨가하여 pH7.0~7.5의 용액을 만든다. 여과, 세척하고 여액 및 세척액을 혼합한 200ml를 에탄올 2L에 30분간 교반, 적가한 다음 실온으로 15분간 교반하고 다시 5~10℃로 1시간 교반한다. 침전물을 여과 수집하고, 에탄올 200ml로 세척한 다음 30℃의 베큐오에서 건조하여 비결정성 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 46.3g을 얻는다.

(10) 메탄올 250ml에 들어 있는 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸- 4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 10g의 현탁액을 초음파 장치로 처리하여 청정 용액으로 만든다. 상기 용액을 실온으로 방치한 다음 동일온도로 3시간 교반한다. 침전물을 여과, 수집하고 메탄올로 세척하여 비결정성 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체)를 얻는다.

(11) 상기 실시예에서 얻은 결정체를 베큐오의 P₂O₅상에서 실온으로 하룻동안 건조하여 나트튬 7-[2-(2-아미노티아졸)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트의 플레이트(신 이성질체)를 얻는다.

[실시예 2]

(1) 트리에틸아민 2.37g 디메틸아닐린 7.12g 및 염화트리메틸실릴 3.93g을 염화메틸린 200ml에 들어있는 4-니트로벤질 7-(2-페닐 아세트아미도)-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트 10g의 교반현탁액에 첨가하고 상기 용액을 실온으로 1시간 교반한다. -30~-25℃에서 펜타클로라이드 아린산 4.88g을 상기 용액에 첨가하고 -25~-20℃로 3시간 교반한다. -25~-20℃와 상기 용액에 메탄올 42ml를 첨가하고, 1시간 교반한 다음 -25~-20℃에서 물 35ml를 첨가하고, 실온으로 교반한다.

침전물을 여과, 수집하고 염화메틸렌 및 디에틸 에테르 순으로 세척한 다음 건조하여 융점 148℃(dec.)의 4-니트로벤질 7-아미노-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트 5.2g을 얻는다.

(2) 5-10℃에서 에틸 아세테이트 10ml에 들어있는 N,N-디메틸 포름아마이드 1.37g 용액에 염화포스포릴 2.87g을 적가하고, 에틸 아세테이트 40ml를 첨가한 다음 얼음 냉각하에서 40분 교반한다. 상기 용액에 2-(2-포름아미도-4-티아졸릴)-2-메톡시아미노 초산(신 이성질체) 3.58g을 첨가하고 상기 용액을 0-5℃로 40분 교반한다. 상기 용액을 -15℃에서 4-니트로벤질 7-아미노-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트 5g, 에틸아세테이트 50ml, 트리메틸실릴아세트아마이드 14.3g 및 비스(트리메틸실릴) 아세트아마이드 5.8g의 혼합물에 한꺼번에 첨가하고 -20~-15℃로 1시간 12분 교반한다. -25~-20℃에서 상기 용액에 물 50ml를 첨가하고 온도가 5℃로 상승할 때까지 교반한다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 및 추출물을 혼합하고 염화나트륨 포화수성 용액으로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 상기 용액을 감압하에서 부피 50ml로 농축하고 침전물을 여과 수집한 다음, 에틸 아세테이트로 세척하여 4-니트로벤질 7-2-(2-포름아미도-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 3.5g을 얻는다. 융점 163℃(dec.)

[실시예 3]

(1) 보란 나트륨 160mg을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 10ml, 초산 3ml 및 물 1ml에 들어 있는 4-니트로벤질 7-[2-(2-포름아미도- 4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 1g의 현탁액에 10분간 현탁하고 0-3℃로 55분 교반한 다음, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 상기 용액을 추출한다. 상기 추출물을 염화나트륨 포화수성용액, 중탄산나트륨 포화 수성용액 및 염화나트륨 포화수성용액의 순으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 상기 용액을 감압 농축한 다음 잔사를 디에틸 에테르로 분마하여 4-니트로벤질 7-[2-(2-포름아미도-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-하이드록시 세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 0.77g을 얻는다. 융점 : 172-175℃.

(2) 염화메실 0.406g을 0-5℃에서 4-니트로벤질 7-[2-(2-포름아미도-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-하이드록시세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 1g N,N-디메틸포름아마이드 10ml 및 탄산칼륨 0.732g의 교반 혼합물에 2분간 적가하고 실온으로 2시간 30분 교반한 다음 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 남아있는 수성층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고 상기 에틸 아세테이트 추출 용액을 염화나트륨 포화수성 용액으로 세척하여 황산 마그네슘상에서 건조한 다음 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 30g상에서 컬럼 크로마토그라피하여 클로로포름 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 용출한다. 상기 용출액을 감압 농축하여 4-니트로벤질 7-(2-(2-포름아미도-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 0.12g을 얻는다. 융 점 :224℃.

[실시예 4]

염화포스포릴 704mg을 5℃ 이하의 온도로 에틸 아세테이트 8ml에 들어있는 N,N-디메틸포름아마이드 336mg에 적가하고 상기 온도로 30분 교반한 다음 2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산(신 이성질체) 1g을 첨가하고 5-10℃로 1시간 교반한다. 상기 용액을 -20℃에서 에틸 아세테이트 20ml에 들어 있는 7-아미노-3-하이드록시 세펨-4-카르복실산 872mg 및 트리메틸실릴 아세트아마이드 1.05g 용액에 5분간 적가하고 -20℃~-25℃로 I시간 교반한 다음 물 50ml를 첨가하고 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 7.0으로 조절한다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트층을 물 10ml로 다시 추출한 다음 수성 추출물을 혼합하여 pH 6으로 조절하고 기공성의 비이온성 흡수수지 다이아이온 Hp-20(상표 :미쯔비시화학공업사 제품 : 50ml)상에서 흡수한다. 상기 컬럼을 물 50ml로 세척하고 30% 수성 이소프로필 알코올로 용출한 다음, 대상 화합물을 함유하는 용출액을 pH 6.5로 조절하며 감압 농축하고, 전자를 친액성화하여 나트륨 7- [2-(2-포름아미도 티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-하이드록시 세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체) 1.1g을 얻는다.

[실시예 5(접종을 위한 친액성화 준비 단계)]

화찹물 A(20g,효력)의 나트륨 염을 물 200ml에 용해하고 상기 용액 5ml를 10ml의 작은병에 각각 채운 다음 상기 병을 냉각하여 진공 건조한다(친액성화)

[실시예 6(접종을 원한 현탁단계)]

주사용 증류수를 가하여 100ml로 한다.

상기 수성 현탁액은 근육내 주사에 적당한다.

[실시예 7(경구적으로 투여할 수 있는 정제)]

상기 혼합물은 병원성 박테리아에 의한 감염성 질병 치료에 경구적 방법으로 사용되는 정제를 제조한다.

[실시예 8(경구적 투여를 위한 캡슐)]

상기 혼합물은 병윈성 박테리아에 의한 감염성 질병치료에 경구적 방법으로 사용되는 캡슐을 제조한다.

[실시예 9]

하기 화합물들은 상기 실시예들의 방법과 유사한 방법으로 얻었다.

(1) 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산하이드로클로라이드(신 이성질체)

(2) 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산신(이성질체)

(3) 7-[2-(9-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산나트륨(신 이성질체)

(4) 7-[2-(2-포름아미도-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실산(신 이성질체)

(5) n-헥사노일옥시메틸 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체)

(6)p-니트로벤질 7-[2-(2-아미노-4-티아졸릴)-2-메톡시이미노아세트아세도]-3-세펨-4-카르복실레이트(신 이성질체)

Claims (1)

1. 하기 구조식(Ig)의 화합물 또는 그의 염을 염기로 처리하여 하기 구조식(III)의 화합물과 그의 염의 제조방법.

   

   상기 구조식에 있어서 R¹ _a는 R⁶가 아미노 또는 보호아미노인 구조식

   

   의 티아졸릴 티아디아졸릴이고 R²는 수소 또는 할로겐, 카르복시 또는 에스테르화된 카르복시로 치환 될 수 있는 지방족 탄화수소 잔기이며 R⁵는 카르복시 또는 기능적으로 조절된 카르복시이고 R⁷ _a는 아실이다.