JPH03135972A

JPH03135972A - チアゾリル酢酸類

Info

Publication number: JPH03135972A
Application number: JP2193986A
Authority: JP
Inventors: Takao Takatani; 高谷　隆男; Hisashi Takasugi; 高杉　寿; Kiryo Tsuji; 辻　喜良; Toshiyuki Chiba; 敏行千葉
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-03-14
Filing date: 1990-07-24
Publication date: 1991-06-10
Also published as: ES8101077A1; PH17188A; DD144772A5; US4822888A; FR2383951A1; FR2383951B1; NZ186679A; AT364456B; CA1321580C; NL7802792A; JPS53137988A; DK114878A; ATA181378A; US4294960A; ES487736A0; GR63619B; YU274682A; YU41586B; US4460583A; SE7802933L

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は新規なデアゾリル酢酸類に関するものであり
、さらに詳細には抗菌活性を有する７−置換−３−セフ
ェム−４−カルボン酸およびその塩を製造するための中
間体であるチアゾリル酢酸類に関するものである。

この発明の目的は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌を
含む広範な病原菌に対してすぐれた抗菌活性を有する新
規な７−置換−３−セフェム−４〜カルボン酸およびそ
の塩を製造するための中間体であるチアゾリル酢酸類を
提供することにある。

この発明により提供される化合物は次の一般式（Ｉ）で
示されるチアゾリル酢酸類［式中、Ｒ１はアミノ基または保護されたアミノｉ、Ｒ
２は低級アルキニル基またはハロ（低級）アルキル基を
意味する］もしくはβ−ラクタム化合物のアミノ基のア
シル化反応に使用しうる、そのカルボキシ基における反
応性誘導体またはそれらの塩、あるいは該チアゾリル酢
酸類の低級アルキルエステル。

この発明のＭ粒化合物および目的化合物を表わ上記と同
じ）で示きれるチアゾリル基は式保護されたイミノ基を
意味する）で示されるチアゾリニル基と次の平衡式で表
わされるように互変異性の関係にあることが知られてい
る。

（式中、ＲおよびＲ１′は上記と同じ）これらの互変異
性をとり得る両異性体は一般には、実質的に同一の物質
として取り扱われている。それ故、この明細書では便宜
上、両異性体を（ここで、Ｒ１は上記と同じ）で表わす
が、上記の互変異性に基つく両異性体ともこの発明の範
囲に含まれる。

次に、この発明の原料化合物および目的化合物を表わす
一般式中における穐々の定義について、より詳細に説明
する。

１低級」とは、特に断りのない限り、炭素数１ないし６
の基を意味する。

Ｒ１の「保護されたアミン基、における保護基としては
、通常のＮ−保護基、例えばベンジル、ベンズヒドリル
、トリチル、４−メトキシベンジル、３．４−ジメトキ
シベンジル等の置換もしくは非置換アル（低級）アルキ
ル基、トリクロロメチル、トリクロロエチル、トリフル
オロメチル等のハロ（低級）アルキル基、テトラヒドロ
ピラニル基、置換フェニルチオ基、置換アルキリデン基
、置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリデン基、
アシル基などが例示される。

Ｎ−保護基として適したアシル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチ
ル等の置換もしくは非置換低級アルカノイル基、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル
、ヘンチルオキシカルボニル、ｔ−ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル、トリクロロエトキ
シカルボニル、２−ピリジルメトキンカルボニル等の置
換もしくは非置換低級アルフキジカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル
、４−ニトロベンジルオキシカルボニル等の置換もしく
は非置換アル（低級）アルコキシカルボニル基、ンクロ
ベンチルオキシ力ルボニル、シクロへキシルオキシカル
ボニル等のイ氏級シクロアルコキシカルボニル基、８−
キノリルオキシカルボニル基、サクシニル基、フタロイ
ル基などが例示される。

さらに、硅素、硼素、アルミニウムまたは燐化合物とア
ミン基との反応生成物もＮ−保護基に含まれる。そのよ
うな化合物としては、トリメチルシリルクロライド、ト
リメトキシシリルクロライド、３塩化硼素、ブトキノ２
塩化硼素、３塩化アルミニウム、ジェトキシ塩化アルミ
ニウム、２臭化燐、フェニル２臭化燐などが例示される
。

Ｒ２における１低級アルキニル基，とは直鎖状もしくは
分枝鎖状の低級アルキンの残基を意味し、その好ましい
例としてはエチニル、プロパルギル、１−プロピニル、
３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、２−ベンゾニル、１−ペンチニル、Ｓ−へキ
シニルのような基が、さらに好ましい例としては炭素数
４以下のアルキニル基が挙げられる。

Ｒ２における１ハロ（低級）アルキル基」の好ましい例
としては、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル
、フルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメ
チル、２−クロロエチル、１．２−ジクロロエチル、２
．２．２−トリフルオロエチル、３−クロロプロピル、
４−ヨードブチル、５−フルオロペンチル、６−プロモ
ヘキンル等が挙げられる。

デアゾリル酢酸類（夏）のカルボキシ基における反応性
誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミド、
活性エステルなどが挙げられ、さらに詳細には酸クロラ
イド、酸ブロマイド等の酸ハライド、ジアルキルりん酸
混合酸無水物、フェニルりん酸混合酸無水物、ジフェニ
ルりん酸混合酸無水物、ジベンジルりん酸混合酸無水物
、ハロゲン化りん酸混合酸無水鉤部の置換りん酸混合酸
無水物、ジアルキル亜りん酸混合酸無水物、亜硫酸混合
Ｍ無水物、チオ硫酸混合酸無水物、硫酸混合酸無水物、
アルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえ
ばピバリン酸、ペンタン酸、インペンタン酸、２−エチ
ルブタン酸、トリクロル酢酸）混合酸無水物、芳香族カ
ルボン酸（たとえば安息香酸）混合酸無水物、対称形酸
無水物等の酸無水物、イミダゾール、４−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラゾー
ルなどとの酸アミド、シアノメチルエステル、メトキシ
メチルエステル、ジメチルイミノメチル［（ＣＨ３）２
Ｎ”＝ＣＨ−］エステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル
、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエス
テル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエ
ステル、ｐニトロフェニルチオエステル、ｐ−タレジル
チオエステル、カルボキシメチルデオエステル、ピラニ
ルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、
８−キノリルチオエステル、またはＮ、Ｎ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（Ｉ　Ｈ）−
ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド、１−１ニトロキシベンゾトリアゾール
、１−ヒドロキシ−６−クロロ−ＩＨ−ベンゾトリアゾ
ール等とのエステル等のエステル頚部が挙げられる。

化合物（１）のカルボキシ基における１低級アルキルエ
ステル、の１低級アルキル」部分としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙
げられる。

化合物（Ｉ）の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩などの無機塩基との塩、トリメチ
ルアミン塩、トリエチルアミン塩、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリン塩、ピリジン塩等の３級アミン塩の如き有機塩基
との塩、塩酸塩、臭化水素酸環部の無機酸との塩などが
例示される。

この発明の目的化合物（Ｉ）は次に示す方法によって製
造することができ、その詳細は実施例により説明される
。

（以下余白）（式中、Ｒ２は上記と同じ意味であり、Ｒ１は保ａ護されたアミノ基、Ｘはハロゲン、Ｚは低級アルキル基
をそれぞれ意味する）この発明の目的化合物ＣＩ）は、抗菌剤としてすぐれた
７−１！換−３−セフェム−４−カルボン酸およびその
塩を製造する合成中間体として有用であり、例えば、目
的化合物（１）を原料化合物として、以下に示す方法お
よび参考例に示す方法によすｉＪ［７−ＩＩ換−３−セ
フェム−４−カルボン酸を製造することができる。

［式中、ＲおよびＲ２はそれぞれ航と同じ意味、Ｒ３は
水素原子または低級アルキル基、Ｒは水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基または式ニー０−Ｒ７（ここで
Ｒ７は水素原子、低級アルキル基もしくはアシル基を意
味する）で示される基、Ｒ５はカルボキシ基またはその
ニスデルをそれぞれ意味し、ただし１）Ｒ３が水素原子
のときには、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子または式ニ
ー０−Ｒ７（ここでＲ７は上記と同じ）で示きれる基で
あり、２）Ｒ３が低級アルキル基のときには、Ｒ４は低
級アルキル基であるコ本発明の目的化合物（１）を原料として製造される７−
置換−３−セフェム−４−カルボン酸の代表的なものに
ついての抗菌活性試験結果を以下に示す。

１試　　内抗菌活　試（１）試験方法：通常の寒天平板希釈法により抗菌活性を測定した。

各被検菌株をトリブティケースーソイ・ブロス中で一夜
培養した培養液の１００倍希釈液の１白金耳を、試験化
合物を段階毎の濃度で含むハート・インフュージョン・
アガー（）ＩＩ　−ａｇａｒ　）に接種し、３７℃で２
０時間培養した。最低発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定し
、Ｐ＠／ｒｎＱで表示する。

（２）試験化合物：？−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−プロ
パルギルオキシイミノアセトアミド］−３−セフェム−
４−カルボン＃（シン異性体）（以下、化合物１と称す
）７−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）＝２−（２
−クロロエトキシイミノ）アセトアミトコ−３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）（以下、化合物２と
称す）？−（２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（２
，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミト
コ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（以
下、化合物３と称す）（以下余白）（３）試験結果：ＭＩＣ（Ｎｇ／戚）この発明の目的化合物（１）から得られる抗菌剤は、通
常の担体と共にカプセル剤、錠剤、顆粒剤、トローチ剤
、層剤等の固形製剤、軟こう剤あるいは液剤、懸濁液剤
、乳剤等の液状製剤として、経口投与または直腸投与も
しくは注射等の非経口投与などにより患者に投与される
。上記で例示したような各種製剤には、必要に応じて賦
形剤、結合剤、安定化剤、懸濁化剤、乳化剤、溶解補助
剤、矯味剤、緩衝剤等の通常の添加剤を添加してもよい
。

投与量は、患者の年齢、体重等、疾患の種類、程度等あ
るいは薬剤の種類等に応じて適宜定められるが、通常１
０ｍｇ、　５０ｍｇ％ｌｏＯｍｇ、　２５０ｍｇ、　５
００ｍｇ等を含有する製剤として投与される。そして、
般的には１回１　ｍｇ／　ｋｇ　〜１００ｎ＋ｇ／　ｋ
ｇ　ｃ７）範囲で、好ましくは５　ｍｇ／　ｋｇ　〜５
０ｍｇ／　）ｔｇ　Ｏ）範囲で投与きれる。

次に、この発明を実施例により説明する。

目　ヒ合　（１）の　造（１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、５６．７ｇ　）　、　！酸カリ
ウム（７２，３ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（２８０！１１１１　）の混液に、臭化プロパルギル
（４３ｇ）を３〜４分を要して滴下し、室温で３時間反
応させる０反応液を水に注入し、塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後乾燥す
る。溶媒を留去すると、油状の２−プロパルギルオキシ
イミノ−３−オキソ＃１１酸のエチルエステル（シン異
性体、７１．２ｇ　）　ヲ得ル。

フィルム　。

１、Ｒ，ν　　　　　　、　　３２８０．　３２２０．
　２１２０．　１７３５゜ａｘ１６７０　ａｍ−１〈２）２−プロパルギルオキシイミノ−３−オキソ酪酸
のエチルエステル（シン異性体、７１．２ｇ　）の酢ａ
（８１ａｌｌ）ｍ液に塩化ス／Ｌ、７リル（５０，２ｇ
　）を滴下し、３５−４０℃で１０分間、室温で６．５
時間、次いで３０°Ｃで２．５時間攪拌させる６反応液
を水に沈船し、塩化メチレンで抽出する。抽出液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥する。

溶媒を留去すると油状の４−クロロ−３−才キソー２−
プロパルギルオキシイミノ酪酸のエチルエステル（シン
異性体、ｓｔ、ａｇ）を得る。

フィルム　。

■、Ｒ１し　　　・３３００．２１３０．１７４５．１
７２０゜＠ａｘ１６７５０ｍ−１Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，δ（ＣＣＩ、、ｐｐａ＋＞　：　１．
３９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．５７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝２）１ｚ）、　　４．３６
　（２）１．ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．５６　（２Ｈ，ｓ）、　　４．８６　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ：２Ｈｚ）（３）４−クロロ−３−オキソ−２−プロ
パルギルオキシイミノ酪酸のエチルエステル（シン異性
体、６１ｇ）、チオ尿素（２０ｇ）、酢酸ナトリウムの
３水和物（３５，８ｇ）、水（１５０１１１）およびエ
タノール（１ｇｏｍｕ　）の混液を４０″Ｃで１時間攪
拌する０反応液を濃縮し、水を加えた後酢酸エチルで抽
出する。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後乾
燥する。溶媒を留去し、得られる油状物をジイソプロピ
ルエーテルで結晶化させると、２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ブロパルギルオキシイミノ酢酸
のエチルエステル（シン異性体、３５．６ｇ）を得る。

１、Ｒ，νＸ″′″’　；　３２９０．２２２０．１７
２９　ｃｒｎ−’ａＸＮ、Ｍ、Ｒ，８（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）　：　１．
２８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．４９　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　４．３１　
（２Ｈ，ｑ、、Ｃ７）１ｚ）。

４．７６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、　　６．９５　
（ＩＨ，ｓ）、　　７．２９（２Ｈ，５）（４）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
プロパルギルオキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン
異性体、２．８ｇ）、ｔＮ水酸化ナトリウム水溶液（２
２，１７緘）、メタノール（２３ｍ立）およびテトラヒ
ドロフラン（２０１１９）の混液を３５℃で６時間反応
させる０反応液をｐＨ７に１１１整した後濃縮し、残渣
を１０％塩酸でｐＨ７に調整する。炭末処理した後１０
％塩酸でｐ）１３．０に調整し、沈殿する固体を濾取す
ると、２−（２−アミノデアゾール−４−４ル）−２−
プロパルギルオキシイミノ酢酸（シン異性体、１．９２
４ｇ）を得る。

１、Ｒ，νＸ″”　：　２１９０．１７４０　ｃｍ−’
ａａｘＮ、　Ｍ、　Ｒ，ε（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）　：　
３．４７　（ＬＨ，ｔ。

Ｊ＝１．５Ｈｚ）、　　４．７４　　（２Ｂ、ｄ、Ｊ：
１．５Ｈｚ）、　　６．９０（ＬＨ，ｓ）Ｋ亙■ユ（１）２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノ酢酸のエチルエステル（シン
異性体、ＬＯｇ）、炭酸カリウム（４，８４ｇ）および
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド＜２２１ｄ　）からなる
懸濁液に臭化プロパルギル（４，１６ｇ）を窒素ガスを
吹き込みながら加え、次いで室温で１００分間攪拌する
。不溶物を濾取し、これを少量のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドで洗浄する。濾液および洗液を合し、水（４０
０ｍｍ　）を加えた後、酢酸エチル（４００１１１Ｑ　
）で抽出する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで活性炭処
理をして、減圧濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテ
ルで粉末化し、濾取した後、ジイソプロピルエーテルで
洗浄すると、２−（２−）リチルアミノチアゾールー４
−イル）−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸のエチル
エステル（シン異性体、８．３４ｇ）を得る。

１、ＲシＸ６″″Ｌ二３２９０．２２２５．１７３５　
ｃｍ−’１ＩａＸＮ、Ｍ、Ｒ，ｌ；　（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐｍ）　：　
１．１２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）ＩＺ）。

３．４７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　３．９７　
（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．６７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ＞、　　６．９５　
（ｌ）１．ｓ）、　　７．２６（１５Ｈ，ｓ）、　　８
．７７　（ＬＨ，５）（２）２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイミ
ノ酢酸のエチルエステル（シン異性体、８．２ｇ）およ
びテトラヒドロフラン（４１ｍｕ）からなる溶液に５０
％蟻酸（４ｇｍｕ）を加え、６０°Ｃで１時間攪拌する
０反応液を１７′２量になるまで減圧濃縮した後、析出
物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する。濾液
と洗液を合し、これを減圧濃縮する。残渣に、酢酸エチ
ル（ｚｏｏｍｕ　）を攪拌下に加え不溶物を濾取した後
、これをジエチルエーテルで洗浄すると、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）＝２−プロパルギルオキシ
イミノ酢酸のエチルエステル（シン異性体、０．３ｇ）
を得る。濾液およびジエチルエーテル洗液を合し、これ
を度酸水素ナトリウム飽和水溶液で、次いで塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で２度洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する１次いでこれを活性炭処理し、減圧濃縮する。

残渣にベンゼンを加え、減圧乾燥した後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンおよび
酢酸エチルで順次溶出する。

溶出液を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテルで
粉末化する。生じた析出物を濾取し、ジイソプロピルエ
ーテルで洗浄すると先に得られたものと同じ化合物（シ
ン異性体、２．６５８ｇ）を得る。　１．Ｒ，スペクト
ルおよびＮ、　Ｍ、　Ｒ，スペクトルのデーターは、こ
こで得られた化合物が、実施例１−（３ンで得られたも
のと同一化合物であることを示している。

夫轟週１（１）２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸のエチル
エステル（シン異性体、６０ｇ）、炭酸カリウム（７８
ｇ）、１−ブロモ−２−クロロエタン（５４，１ｇ）お
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍｇ）を実
施例１−（Ｌ）と同様に処理すると油状の２−（２−ク
ロロエトキシイミノ）−３−オキソ酪酸のエチルエステ
ル（シン異性体、８３．６ｇ）を得る。

１、Ｒ１ν””　：　１７４０．１６８０．１４３０　
ａｍ″″１ｆｆｉａ！Ｎ、Ｍ、Ｒ，Ｓ　（ＣＣＩ４．ｐｐｍ）　：　Ｌ、３４
　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

２．３４　（３Ｈ，ｓ）、　３．７２　（２Ｈ，ｔ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、　４．２８（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
４．４６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞（２）２−（２−
クロロエトキシイミノ）−３−オキソ酪酸のエチルエス
テル（シン異性体、８３．６ｇ）、塩化スルフリル（５
２，４ｇ）および酢酸（８３，６戒）を実施例１−（２
）と同様に処理すると、油状の４−クロロ−３−才キソ
ー２−（２−クロロエトキシイミノ）醋酸のエチルエス
テル（シン異性体、６８ｇ）を得る。

１、　Ｒ，ν””　：　１７４０．１７２０　ａｍ−１
ａｘＮ、Ｍ、Ｒ，８（ＣＣＩ４．ｐｐｍ）　：　１．３２　
＜３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞。

３．７０　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　４．２９　（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

ａ、４７　＜２Ｈ，ｓ）、　　４．４８　（２Ｈ，ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ）（３）４−クロロ−３−オキソ−２−（２
−クロロエトキシイミノ）酪酸のエチルエステル（シン
異性体、６８ｇ）、チオ尿素（２０，２ｇ）、酢酸ナト
リウムの３水和物（３６，２ｇ）、水（１７０１１Ｑ　
）およびエタノール（２７９ｍ１ｌ　）を実施例１−（
３）と同様に処理すると、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）酢酸
のエチルエステル（シン異性体、　３３．７ｇ　）を得
る。

ｍｐ　１２６〜１２８℃ １、Ｒ，νＸ″″″’　：　３４４０．３２６０．３１
４０．１７２５．１６２０゜１１ａＸ１５４０　ｃ＋＠−’ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ＞　＋　
１．３０　（３１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．７８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ：６Ｈｚ）、　４．１−４．
６　（４Ｈ，ｍ）。

６．９６　（ＩＨ，ｓ）、　７．２７　（２Ｈ，５）（
４）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
２−１０ロエトキシイミノ）酢酸のエチルエステル（シ
ン異性体、３０．５ｇ　）、Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（２２０ＩＱ　’）、メタノール（１１０ＩＱ　）
およびテトラヒドロフラン（１４０ｍ　）を実施例１−
（４）と同様に処理すると、２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）酢
酸（シン異性体、ｚｓ、４ｇ）を得る。

ｒｎｐ　２０１°Ｃ（分解）１、Ｒ，ν８″″”　：　３２１０．３１００．１６４
０．１６２０゜ａｘ１５８０　ｃｍ−１Ｎ、Ｍ、Ｒ，Ｓ　　（ＤＭＳＯ−ｄ６，２９ｍ）　　：
　　３．８３　　（２Ｈ１ｔ、Ｊ’６Ｈｚ＞。

４．３６　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　６．９２　（
ＩＨ，ｓ）、　７．３０（２Ｈ，５）（５）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（２−クロロエトキシイミノ）酢酸（シン異性体、１５
ｇ）に、蟻酸（ＩＬ、Ｏｇ　）および無水酢酸（２４，
５ｇ　）を前もって５０℃で１時間攪拌した溶液を水冷
下加え、室温で３時間攪拌する０反応液から溶媒を留去
し、残渣にテトラヒドロフラン（５０ＩＩＩＩｌ）を加
えた後溶媒を留去する。得られる油状物を羨酸水素ナト
リウム水溶液に懸濁し、これを１０％塩酸でｐＨ３，５
に調整する。析出物を濾取し、水洗した後、乾燥すると
、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−（２−クロロエトキシイミノ）酢酸（シン異性体、１
．Ｏｇ　）を得る。

ｍｐ　１５５℃（分解）１、Ｒ，シＩ１１．！、３１００．１７４０．１６９０
．１６６０ｃｍ−ＩＮ、Ｍ、Ｒ，８（ＤＭＳＯ−ｄ６．
ｐｐｍ）　：　３．８７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）。

４．４０　（２Ｈ，ｔ、に６Ｈｚ）、　７．６０　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　８．５６（ＩＨ，ｓ）、　　１２．６２　
（１）１．ｂｒｏａｄ　ｓ）火」１ｉＡ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）し争う
酸（３，０窓）、メタノール（，６０１１１Ｑ　’）お
よび水（６０ｍ１ｌ　）からなる懸濁液にＩＮＮ水酸化
ナトノウ氷水溶液攪拌下に加えて、ｐＨ８に調整する。

この溶液に２．２．２−トリフルオロエトキシアミンの
塩酸塩（２，２４ｇ）を加え、ＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液でｐｌｉ２．５〜３にＡＩ！ｌた後、室温で１．５
時間攪拌する０反応液からメタノールを減圧留去し、残
渣をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で９８７に調整した後
、酢酸エチルで洗浄する。これに酢酸エチルを加え、１
０％塩酸でｐ）１１．５に調整した後、酢酸エチルで抽
出する。残留する水層を再び酢酸エチルで抽出し、両袖
出液を合し、塩化すトリウム飽和水溶液で洗浄する。こ
れを硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで減圧濃縮すると
、２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）酢＃（
シン異性体、２．４ｇ）を得る。

ｍｐ　１６２〜１６３℃（分解）１、Ｒ１し”’　：　３２００．１７００．１６００．
１５６０　ｃｍ−’ａ＋ａＸＮ、Ｍ、Ｒ，ｌ；　（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　’　
４．８３　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ＞、　　７．６５　（ＬＨ，ｓ）、　　
８．５８　（ＩＨ，ｓ）。

１２．６０　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　５）２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイ
ミノ酢酸（シン異性体、１．７ｇ）およびテトラヒドロ
フランＣ１５ｍｍ　）の懸濁液に、オキシ塩化燐（１，
４ｇ）を７℃以下で滴下し、同温度で１０分間攪拌する
。この溶液にオキシ塩化燐（１，４ｇ）、トリメチルシ
リルアセトアミド（１，３ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（０，７６ｇ）を加え、２０分間攪拌して
活性化きれた酸の溶液を得る。一方、７−アミノ−３−
セフェム−４−カルボン酸（１，５ｇ）およびテトラヒ
ドロフラン（２Ｑｍｌｉ　）の懸ン蜀液に、トリメチル
シリルアセトアミド（７，８ｇ）を加え、４０°Ｃで３
０分間攪拌する。この溶液に先に得られた活性化された
酸の溶液を一２０℃で一気に加え、０℃で３０分間攪拌
する０反応液に水（２０ｍｍ　）を−２０°Ｃで加え、
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，５に調整する。水
層を分取し、酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテル
で順次、洗浄した後、ＰＨ５，５で活性炭で処理する。

これをｐＨ３，０に調整し、析出物を濾取した後、減圧
下に５酸化燐で乾燥すると７−［２−（２−アミノデア
ゾール−４−イル）−２−プロバルギルオキシイミノア
セトアミドコー３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体、１．４７ｇ　）を得る。

１、　Ｒ，し”””　：　３５００．３３（）０．　１
７８０．１７２０．　１６６０゜ａｘ１６３０　ａｍ−１Ｎ、ＭＲｏｌ；　（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　’　３
．４８　（ＬＨｌｍ＞、３．６７（２Ｈ，ｍ）、　　４
．８０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞、　　５．１７　（
ＩＨ。

ｄ、に５Ｈｚ）、　　５．８８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、　　８Ｈｚ＞。

６．５５　（ＩＨ，ｍ）、　　６．１３５　（ＩＨ，ｓ
）、　　７．３３　＜２１゜ｍ）、　　９．７３　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞１土忽ユ（１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノ酸＃（シン異性体、０
．５０６ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，１
６１ｇ）、オキシ塩化燐（０，３３７ｇ）および酢酸エ
チル（７，９ｍ１）、を常法により処理して活性化きれ
た酸の溶液を得る。一方、トリメチルジノルアセトアミ
ド（１，８５ｇ）およびビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド（１，６０ｇ　）を、７−アミノ−３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−カルボン酸の４−ニトロベン
ジルエステル（０，７０３ｇ）および酢酸エチル（１ｏ
ｍｕ　）の懸濁液に加え、室温で１時間攪拌する。この
溶液に先に得られた活性化された酸の溶液を一１０℃で
一気に加え、同温度で１時間攪拌する０反応液に水（２
０ｍｍ　）および酢酸エチル（２０ｍｍ　）を加えた後
、有機層を分取する。これを炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液（８ｍＱ　）および塩化ナトリウム水溶液（１５戚
）で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥する。こ
れを減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルで粉末化した
後、析出物を濾取すると、７−［２−（２−ホルムアミ
ドチアゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキジイ
ミノアセトアミドコー３−ヒドロキシ−３−セフェム−
４−カルボン酸の４−二トロベンジルエステル（シン異
性体、　０．７１ｇ　）　ヲ得る。

１、Ｒ，νＸ９ｉ″”　：　３２７０．１７７０．１７
４０．１６７０　ａｍ−’ａｘＮ、　Ｍ、　Ｒ，Ｓ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　’
　３．３９　（ＬＨｌｍ）、３．６３（２Ｈ，ｂｒｏａ
ｄ　ｓ）、　　４．９０　　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）
。

５．２３−５．９０　（４Ｈ，ｍ）、　　７．５７　　
（ＩＨ，ｓ）、　　７．８３（２Ｈ，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ）
、　　８．４０　＜２８．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　　８．
６７（ＬＨ，ｓ）、　　９．８０　（ＬＨ，ｄ、に８Ｈ
ｚ＞、　　１２．８３（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）（以下余白）遊」自ｉ主（１）　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，３２ｇ）
およびオキシ塩化燐（０，６７ｇ）から常法に従いビル
スマイヤー試薬を調製し、酢酸エチル（１０１１１１１
）に懸濁する。この懸濁液に２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシイミノ）酢酸（シン異性体、１．２ｇ　）を
水冷攪拌下に加え、３０分間同温度で攪拌スる。この溶
液を７−アミノ−３−セフェム−４−カルボン＃（０，
８ｇ）、トリメチルシリルアセトアミド（４，２ｇ）お
よび酢酸エチル（ｚｏｍｕ　）の溶液に一２５℃で加え
、−２０〜−１０℃で１時間攪拌する０反応液に水およ
び酢酸エチルを加えた後、酢酸エチル層を分取する。水
層を酢酸エチルで抽出し、両酢酸エチル層を合し、水を
加えた後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でｐＨ７，５
に調整する。水着を分取し、酢酸エチルを加え、塩酸で
声１．５にＩｔＬ、た後、酢酸エチル層を分取する。水
層を酢酸エチルで抽出し、両酢酸エチル層を合し塩化ナ
トリウム飽和水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。これを減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル
で結晶化した後、析出物を濾取し、乾燥すると７−［２
−（２−ホルムアミドデアゾール−４−イル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、１
．５５ｇ）を得る。

１、　Ｒ，νＸ！；”−’　：　３２５０．１７９０．
１６９０．１６６０．１６３０゜１１ａＸ１６０５、１５８０．１５５０　ｃｍ’Ｎ、Ｍ、Ｒε（
ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ＞　＝　３．６７　（２Ｈ，ｂ
ｒｏａｄ　ｓ）。

４．７８　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　５．１７
　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．９２　（ＬＨ，ｄｄ、に５Ｈｚ、
　８Ｈｚ）。

６．５３　（１）１．ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）、　７．５２　
（ＬＨ，ｓ）。

８．５７　（ＩＨ，ｓ）、　９．８３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）。

１２．６７　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　５）（２）？−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、１
．５ｇ　）、濃塩酸（１，３１１１１）、テトラヒドロ
フラン（１０ｆｆｌρ）およびメタノール（３０ｍａ　
）の混液を室温で２時間攪拌する０反応液から溶媒を留
去木本（５０ｍＱ　）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶
液でｐＨ７，５〜８．０に！Ｉｌ！する。炭末処理後濾
液を氷冷下ｐＨ３，４にｍｔｉｉシ、析出する固体を濾
取すると、７−４２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（２，２，２１Ｊフルオロエトキシイミノ）
アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン
異性体、１．１ｇ）を得る。

Ｌ、Ｒ，ｌ／””−’　：　３４５０．３３００．１７
ｇ０．１６６０．１６２５゜ｆｆ１ａ！１５９０、１５５０　ａｍ−１Ｎ、　Ｍ、　Ｒδ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、１）Ｐｎｌ）　：
　３．６０　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　ｓ）。

４．７０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　５．１
３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．８７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　　８Ｈｚ）。

６．５２　（ＩＨ，ｔ、Ｊ：４Ｈｚ＞、　　６．８７　
（ＩＨ，ｓ）。

９．８０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）吏」目礼± ＜１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２−クロロエトキシイミノ）酢酸（シン異性体
、３．ｔｙｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１，
１ｇ）、オキシ塩化燐（２，３ｇ）および酢酸エチル（
３５ｍＱ　）からなる溶液と、７−アミノ−３−セフェ
ム−４−カルボン＃（２，５ｇ）およびビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド（１２，７ｇ）の酢酸エチル（
２５Ｍ　）からなる溶液を参考例２−（１）と同様に処
理して７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、１
．８５ｇ　）を得る。

１、Ｒ，シＸ１″−’　＋　３２５０．３０５０．１７
Ｂ０．１６９５．１６８５゜ａｘ１６５５、１６２５　ａｍ−’ Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，δ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、ｐｐｍ）　：　
３．６２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

３．８６　（２Ｍ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　４．３７　
（２）１．ｔ。

Ｊ＝６Ｈｚ＞、　　５．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、　　５．９０　（１８゜ｄｄ、Ｊ：５Ｈｚ、　　９
Ｈｚ＞、　　６．５２　（ＩＨ，ｔＪ＝４Ｈｚ）。

７．５０　（ＩＨ，ｓ）、　　８．５３　（ＩＨ，ｓ）
、　　９．６８　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝９）１ｚ）、　　１２．７２　（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄ　ｓ）＜２）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−（２−クロロエトキシイミノ）
アセトアミトコ−３−セフェム−４−カルボン酸くシン
異性体、１．８ｇ）、濃塩酸（１，６ｇ）、テトラヒド
ロフラン（４０１１１Ｑ　）およびメタノール（２７１
１１１１）を参考例３−（２）と同様に処理して、７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イルコー２−（２
−クロロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−セノエ
ム−４−カルボン酸くシンＲ性体、１．４ｇ）を得る。

１、Ｒ，ν””　：　３４４０．３３００．３０７０．
１７８０．１６６０ａｘ１６２５、１５５５　ａｍ−１Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，δ（ＤＭ５９−ｄａ、ｐｐｍ）　：　
３．６０　（２Ｈ，ｓ）、　３．ＢＯ（２８，ｔ、Ｊ＝
６Ｈｚ＞、　　４．３０　（２Ｈ，ｔ、、Ｃ６Ｈｚ）。

５．１０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８３　
（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、　　９Ｈｚ）、　　６．４７　（ＩＨ，ｓ
）、　　６．７８　（ＩＨ。

ｓ）、　　７．２４　（２Ｈ，ｓ）、　　９．５８　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ：９Ｈｚ）参２０ｉ互（１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）酢
酸（シン異性体、０．９ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド（０，２４ｇ）、オキシ塩化燐（０，５ｇ）およ
び酢酸エチル（１０ｍｇ）からなる溶液と７−７ミ／−
３−１０ロー３−セフェム−４−カルボン酸の４−二ト
ロベンジルエステルの塩酸塩（１，２３１Ｈ）、トリメ
チルシリルアセトアミド（２゜８ｇ）および酢酸エチル
（２０ｍｍ　）からなる溶液を参考例２−（１）と同様
に処理して、７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−’２−　（２，２，２−トリフルオロエ
トキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロー３−セフ
ェム−４−カルボン酸の４−ニトロベンジルエステル（
シン異性体、１．９ｇ）を得る。

１、Ｒ，ｖｘ″−’　：　３２５０．１７９０．１７４
０．１７００．１６６０゜ａｘ１６１０、１５３０　ｃｍ−１Ｎ、Ｍ、Ｒ，Ｓ　（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐｍ）　：　３
．９２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ４７Ｈｚ＞。

４．７７　＜２Ｈ，ｑ、Ｊ：８．５Ｈｚ）、　５．３５
　（１８，ｄ。

に５Ｈｚ）、　５．４８　（２Ｈ，ｓ）、　５．９５　
（ＬＨ，ｄｄＪ＝５Ｈｚ、　８）１ｚ）、　７．５０　
（ＩＨ，ｓ）、　７．７０　（２８゜ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、　８．２７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．５３
（ＩＨ，ｓ）、　９．９２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、　１２゜６７（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　５）（２）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−クロロー３−セフェム−４−
カルボン酸の４−二トロベンジルエステル（シン異性体
、１．８ｇ　）　、１０％パラジウム次素（０，９ｇ）
、メタノール（２０ｍ１２　）、およびテトラヒドロフ
ラン（２０１Ｇ　）からなる懸濁液を常温常圧で接触還
元に付す０反応液を濾過し、濾取した不溶物をテトラヒ
ドロフランで洗浄する。濾液と洗液を合し、減圧濃縮す
る。残渣を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液
の混液に溶解した後、不溶物を濾去する。酢酸エチル層
を分取し、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。水層
と抽出液を合し、これを酢酸エチルおよびジエチルエー
テルで順次洗浄した後、１０％塩酸でｐｕｚ、。

に調整し、次いで３０分間攪拌する。析出物を濾取し、
水洗した後、硫酪マグネシウムで乾燥するき、？−Ｃ２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−（
２，２，２−トリフルオロエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−クロロー３−セフエム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、１０ｇ　）を得る。

Ｉ　、　Ｒ、、Ｚ　Ｓ’　ｍ　′″Ａ：　３２５０．１
７８０．１６９０．１６５５゜ａｘ１５３０ｃＩＩＩ−１Ｎ、Ｍ、Ｒ，Ｓ　（ＤＭＳＯ−ｄａ−ｐｐｍ）　：　３
．８６　（２Ｈ，ｑＪ＝１７Ｈｚ）。

４．８０　　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　５．
３３　　（１Ｍ、ｄ。

Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．９２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、　　８Ｈｚ）。

７．５３　（１）１．ｓ）、　　８．５３　（ＩＨ，ｓ
）、　　９．９３　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）、　　１２．７０　（ＩＨ，ｂｒｏａ
ｄ　５）（３）７−［２−（２−ホルムアミドデアゾー
ル−４−イル）−２−（２，２，２−）リフルオロエト
キシイミノ）アセトアミトコ−３−クロロ−３−セフェ
ム−４−カルボンＭ（シン異性体、０．７ｇ）、濃塩酸
（０，４３ｍｍ　）およびメタノール（１６ｍｇ）を参
考例３−（２）と同様に処理して７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシイミノ）アセトアミド］−３−クロロー
３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩（シン異性体、
０．６５ｇ）を得る。

１、　Ｒ，ν””　：　３３２０．３１５０．１７７５
．１７２０．１６６０゜ｍａｘ１６４５、１６００．１５４５　ａｍ−１Ｎ、Ｍ、Ｒ，
Ｓ　（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐｍ＞　：　３．８７　（２
Ｈ，ｑ、Ｊ：１８Ｈｚ）。

４．８０　（２８，ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、　　５．３
０　＜ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．８３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：５Ｈ
ｚ、　　８Ｈｚ＞。

７．０５　（ＬＨ，ｓ）、　　１０．００　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈｚ）１曳］１（１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸（シン異性体、１
．２７ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０２ｒ
ｎｇ）、オキシ塩化燐（８４３ｍｇ）および酢酸エチル
（１１，２１１１１１）を常法に従って処理して、活性
化された酸の溶液を得る。一方、７−アミノ−３−メト
キシ−３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩（１，３
３ｇ）、　　）リメチルシリルアセトアミド（４ｇ）、
　　ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２鶴）お
よび酢酸エチル（２０１１＋　）からなる混液を４０〜
４５℃で１時間攪拌する。この溶液に、先に得られた活
性化された酸の溶液を一１５℃で一気に加え、−５〜−
１Ｈ℃で１．５時間攪拌する０反応液に水（３０ｍｍ　
）を加え、不溶物を濾取した後、濾液から有機層を分取
する。濾取した不溶物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
に溶解し、これを有機層に加える。この溶液をｐＨ７，
５にｉｔし、水層を分取し、ｐＨ２にｉｔした後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、次いで濾過する。濾液を減圧濃縮すると、黄
色粉末の７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４
−イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド
］−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体、１．Ｏｇ）を得る。

１、Ｒ，ｖ　””　：　３２００−３３００．２５００
−２６００．２１２０゜ＩＩａｘ１７７０、１７１０．１６９０．１６７０　ｃｍ−’Ｎ
、　Ｍ、　ＲｏＳ　（ＤＭＳＯ−ｄａ−ｐｐｍ）　’　
３−５０　＜　ＩＨｌｍ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、　
　３．８２　（３）１．ｓ）、　４．８０　（２Ｈ，ｄ
。

Ｊ＝２Ｈｚ）、　　５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ
＞、　　５．６２＜ｌＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、　８Ｈ
ｚ）、　７．５２　（ＩＨ，ｓ）。

８．５５　（ＬＨ，ｓ）、　９．６８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ＞。

１２．６５　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　５）（２）７−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−プ
ロパルギルオキシイミノアセトアミド］−３−メトキシ
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体、０．９
ｇ）、製塩＃　（０，９ｍＱ　）およびメタノール（１
３，５１１１Ｊｌ　）の混液を室温で４時間撹拌する０
反応液を３５℃で減圧濃縮し、残渣を水に溶解した後、
酢酸エチルで洗浄する。水層を炭酸水素ナトリウムでｐ
Ｈ７゜０に調整した後、酢酸エチルおよびジエチルエー
テルで順次洗浄する。窒素ガスを吹き込み、有機溶媒を
除去した後、溶液を１０％塩酸で９Ｈ３，０に調整し、
次いで水冷下に撹拌する。析出物を濾取し、水洗し、乾
燥すると、黄白色粉末の７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセ
トアミドコー３−メトキシ−３−セフェＡ−４−カルボ
ンｒＩＩ（シン異性体、０．２５ｇ：１得る。

■、Ｒ１ν”１′″’　：　３３００．２５００−２６
００．２１２０．１７７５゜ｆｉａＸ１７１０、１６７０．１６２０　ａｍ−１Ｎ、Ｍ、Ｒ，
ｌ；　（ＤＭＳＯ−ｄａ、ｐｐＩＩｌ）　’　３．５２
　（ＩＨｌｍ）。

３．８２　（３）１．ｓ）、　４．７７　（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝２Ｈｚ）、　５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、
　　５．５８　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ。

８Ｈｚ）、　　６．９３　（ｌＨ，ｓ）、　７．１−７
．３　（２Ｈ。

ｂｒｏａｄ　ｓ）、　９．６７　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ｇ）
Ｉｚ）艶ま１１（１）２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−プロパルギルオキシイミノ酢酸（シン異性体、１
．２７ｇ）、Ｎ、Ｎ−ジメチルボルムアミド（４００ｍ
ｇ）、オキシ塩化燐（８５０ｍｇ＞および酢酸エチル（
ｕ、ｚｍｕ　）を常法に従って処理して、活性化された
酸の溶液を得る。これを、７−アミノ−３−クロロ−３
−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩（２１Ｃ）、トリ
メチルシリルアセトアミド（６ｇ）、ビス（トリメチル
シリル）アセトアミＦ（３−）および酢酸エチル（４Ｏ
ｆｆｌＱ　）からなる溶液に一１５℃で一気に加え、次
いで−５〜−１０’Ｃで１．５時間攪拌する０反応液に
水（３ＨｍＱ　）を加え、酢酸エチル層を分取した後、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で抽出する。抽出液に酢
酸エチルを加え、１０％塩酸でｐ）ｌｚ、　Ｏに調整し
た後、酢酸エチル層を分取し、水洗し、次いで硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、濾過する。濾液を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルの混液
中で結晶化する。析出物を濾取し、乾燥すると、黄色粉
末の７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イ
ル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミド］−
３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性
体、１．５ｇ）を得る。

ＩＲ１ν””　：　３２５０−３３００゜２５００−２
６００．２１２０゜ａｘ１７８０、１７２５．１６９０．１６７０　ｃｍ’Ｎ、
Ｍ、Ｒ，ｌ；　（ＤＭＳＯ−ｄ６．ｐｐｍ）　’　３．
４５　（１Ｍ０ｍ＞　３．５７（２Ｈ，ＡＢ−ｑ、Ｊ：
２０Ｈｚ＞、　４．７７　（２Ｈ，ｄｊ＝２Ｈｚ）。

５．２８　（１１，ｄ、Ｊ＝４）１ｚ）、　５．８０　
（ＬＨ，ｄ、ｄ。

Ｊ：４Ｈｚ、　　８Ｈｚ）、　　８．４２　　（ＩＨ，
ｓ）、　　８．５２　　（ＩＨ。

ｓ）、　９．７８　（１８，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１２
．７２　（ＬＨ。

ｂｒｏａｄ　５）（２）７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−２−プロパルギルオキシイミノアセトアミドコ
ー３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異
性体、１．４ｇ）、濃塩酸（１．４１１１ｍ）およびメ
タノール（　２０ｆｆｌＱ　）を参考例３−（２）と同
様に処理して、黄白色粉末の７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−プロパルギルオキシイミノ
アセトアミド］−３−クロロ−３−セフェム−４−カル
ボン酸くシン異性（Ｌｏ．７ｇ）を得る。

Ｌ．Ｒ．ｖ””−’　：　３３５０．　２５００−２６
００．　２１３０．　１７７５。

ａｘ１７１０、　１６７０．　１６３０　ｃｍ−１Ｎ．Ｍ、
Ｒ．　８　（ＤＭＳＯ−ｄ６−ｐｐｍ）　’　４．　３
８　（ＩＨ，ｍ）、４．　４８（２Ｈ．ＡＢ−ｑ．Ｊ＝
１９Ｈｚ）、　４．７２　（２Ｈ．ｄ．Ｊ：２Ｈｚ＞。

５、２８　（ＬＨ．ｄＪ＝４Ｈｚ＞、　　ｓ．ｓｏ　（
ＬＨ．ｄ，ｄ。

Ｊ＝４Ｈｚ，　　８Ｈｚ＞、　　６．７８　（１１，ｓ
）、　　９．７３　（１８。

ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、
Ｒ＾２は低級アルキニル基またはハロ（低級）アルキル
基を意味する］で示されるチアゾリル酢酸類もしくはβ−ラクタム化合
物のアミノ基のアシル化反応に使用しうる、そのカルボ
キシ基における反応性誘導体またはそれらの塩、あるい
は該チアゾリル酢酸類の低級アルキルエステル。