DE2716677C2

DE2716677C2 - Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2716677C2
Application number: DE2716677A
Authority: DE
Inventors: Walter Dipl.-Chem. Dr. 6234 Hattersheim Dürckheimer; Eberhard Dipl.-Chem. Dr. 6238 Hofheim Ehlers; Elmar Dr. 6200 Wiesbaden Schrinner; Hubert Georg 6000 Frankfurt Seliger
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1977-04-15
Filing date: 1977-04-15
Publication date: 1985-10-10
Also published as: CS208748B2; HU184145B; DE2716677A1; AU526333B2; NZ186968A; GR71190B; FR2387234A1; ES477153A1; CA1161836A; ATA263278A; AU3507178A; DD138423A5; SE7804185L; ES477154A1; PT67906A; JPS53130691A; FI66188C; US4399131A; JPS6052756B2; FI66188B

Description

Die Erfindung betrifft den durch die Ansprüche gekennzeichneten Gegenstand. R₂ kann beispielsweise die Bedeutung haben von Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, vorzugsweise Methyl. R₃ kann stehen für Wasserstoff, eine übliche Estergruppe oder ein Kation. Hat R3 die Bedeutung einer Estergruppe, so kommen hierfür beispielsweise in Betracht

geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 6 C-Atomen, wie z. B. Methyl. Äthyl, i-Propyl, terLButyl, Hexyl, sowie beispielsweise Octyl, Dodecy],

geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 12, vorzugsweise 3 bis 5 C-Atomen, wie z. B. Allyl, Crotyl, Pentenyl, sowie Dodecenyl,

gerades oder verzweigtes Alkinyl mit 3—12, vorzugsweise 3—5 C-Atomen, wie z.B. Propinyl, Butinyl, Pentinyl, sowie Dodecinyl,

wobei diese Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen noch ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein können, beispielsweise

durch Halogen, insbesondere Chlor, Brom, wodurch sich beispielsweise ein Trichlormethylrest ergibt, durch Hydroxy,

durch Alkyloxy mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methoxy oder Äthoxy, ein- oder mehrfach, vorzugsweise zweifach durch Carbo- oder heterocyclisches Aryl, wie insbesondere Phenyl, oder sich von heteroaromatischen 5- oder 6-Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z. B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitende Reste, wie beispielsweise Thienyl, Furyl, Pyridyl, die auch noch weitere Substituenten tragen können,

durch carbo- oder heterocyclisches Aryloxy, wie insbesondere Phenoxy, oder sich von heteroaromatischen 5- oder 6-Ringen mi! 1 bis 4 Hetcroatomen, wie z. B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitende Resie, wie z. B. Pyridinoxy, die auch noch Substituenten tragen können,

durch Carboxy, Cyano,

durch Carbamoyl, das auch substituiert sein kann, beispielsweise durch ein oder zwei Alkylgruppen mit 1 —4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl; niederes Aralkyl, vorzugsweise Benzyl,

durch Alkyloxycarbonyl mit 1 —4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Methoxycarbonyl, durch Alkylcarbonyloxy mit 1 —6, vorzugsweise 1 —4 Alkyl-C-Atomen, wie Acetyloxy, Pivaloyloxy oder auch Hexamoyloxy

durch Cycloalkylcarbonyloxy mit 3—7 Cycloalkyl-C-Atomen, wie z. B. Cyclohexylcarbonyloxy, durch Aroyloxy, wie z. B. Benzoyloxy,

durch carbo- oder heterocyclisches Arylalkylcarbonyl mit 1 —4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Phenylacetyl oder Thienylacetyl,

durch carbo- oder heterccyclisches Aryloxyalkylcarbonyl mit 1 —4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. PhenoxyoderThienyloxy durch Alkylcarbonyl mit 1 —6, vorzugsweise 1 —4 Alkyl-C-Atomen, wie z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, das auch ein- oder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise durch Oximino; Alkoximino, wie unter R2 näher definiert, insbesondere Methoximino; Alkoxycarbonyl mit 1 —4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Methoxy- oder Äthoxycarbonyl;

durch carbo- oder heterocyclisches Arylcarbonyl, wie z. B. Benzoyl oder Thenoyl, das auch noch Substituenten tragen kann, wie z. B.

Alkyl mit 1 —4 C-Atomen, wie vorzugsweise Methyl, Äthyl; Alkyloxy mit 1 —4 C-Alornen, vorzugsweise Methoxy, Äthoxy; Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, SulfamoyljTrifluormethyl: Alkylamino mit 1 —4 C-Atomen, wie Methyl- oder Äthylamino; Dialkylamino mit 1 —4 C-Atomen, wie Dimethyl- oder Diäthylamino, das auch zu einem 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochenen Ring geschlossen sein kann, wie z. B. Morpholin oder Piperazin,

durch gegebenenfalls substituiertes Aryl, vorzugsweise Phenyl
Trialkylsilyl mit 1 —4 C-Atomen in der Alkylgruppe, wie z. B.Trimethylsilyl, Indanyl oder Phthalidyl.

Hat R3 die Bedeutung eines Kations, so steht es für ein anorganisches Metallion oder ein organisches Ammoniumion. Als Beispiele seien genannt insbesondere pharmakologisch verträgliche Alkali- oder Erdalkaliionen, vorzugsweise das Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumion, das Ammoniumion, sowie von den organischen Ammoniumionen insbesondere ein gegebenenfalls substituiertes, alkyliertes Ammoniummion, wie z. B. das Triäthylammonium- oder Diäthanoiammoniumion, sowie das Morpholinammonium-, Benzylammonium-, Procainammonium-, L-Argininammonium- und L-Lysinammoniumion.

A kann die Bedeutung besitzen von Acetoxymethyl oder von -CH₂SR₅, wobei R₅ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
Als Beispiele für den Rest R₅ seien genannt:

2-Methyl-l H-1.3.4-triazol-5-yl 2-Äthyl-1 - H-1.3.4-triazol-5-yl

lH-1.3.4-Triazol-5-yl

2-Trifluormethyl-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-tert.Butyl- IH-1.3.4-triazol-5-yl

2-(2-Thienyl)-1 H-1.3.4-triazol-5-yl 2-(2-Furyl)-1H-l.3.4-triazol-5-yl

2-(3-Furyl)-lH-1.3.4-triazol-5-yl

2-Phenyl-1H-1.3.4-triazol-5-y 1

l-Methyl-13.4-triazol-5-yl l-Methyl-2-trifluormethyl-13.4-triazol-5-yl 1 -2-Dimethyl-l 3.4-triazol- 5-yl 2-(2-Furyl)-l-Methyl-13.4-triazol-5-yl l-Methyl-2-(2-thienyl)-13.4-triazol-5-yl 2-(3-Furyl)-l-methyl-13.4-triazoi-5-yl l-Methyl-2-phenyl-13.4-triazol-5-yl

1 -Äthyl- 13.4-triazol-5-yI 2-(3-Furyl)-l-methyl-13.4-triazol-5-yl 1 -Athyl-2-trifluormethyl)-13.4-triazol-5-yl 1 -Athyl-2-(2-furyl)-13.4-triazol-5-yl

i Äthyl-2-(2-thienyl)-13.4-triazol-5-yl 1.2-Diäthyl-13.4-triazol-5-yl

2-(2-FuryI)-l-propyl-13.4-triazoI-5-yl is l-Propyl-OA-triazol-S-y¹

1 -Isopropyl-13.4-triazol-5-yl 1 -Butyl-1 -(2-furyl)-13.4-triazol-5-yl 1 -Phenyl-13.4-triazol-5-yl 2-Methyl-1 -phenyl-13.4-triazol-5-yl i-Phenyl^-propyl-^^-triazol-S-yl 1.2-Diphenyl-13.4-triazoI-5-yl lH-U3-Triazol-5-yI 1 - M ethyl-1.23- triazol-5-yi 1.4-Dimethyl-1.23-triazoI-5-yl lH-4-Methyl-1.23-triazol-5-yl 1.4-Diäthyl-1.2.3-triazol-5-yl 1 - M ethyl-1.2.4-triazol-5-yl 1 - Butyl-1.2.4-triazol-5-yl 1 - Phenyl-1.2.4-triazol-5-yl 1.3-Dimethyl-1^.4-triazol-5-yl 3-Äthyl-1 -methyl-12A- triazol-5-yl 3-Methyl-1 -phenyl-1.2.4-triazol-5-yl 4.6-Diamino-pyrimidin-2-yl

4.5-Diamino-pyrimidin-2-yl I' 35 Pyrimidin-2-yl

4-Methyl-pyrimidin-2-yl 4.6-Dimethyl-pyrimidin-2-yl Pyrimidin-4-yl

Tetrazol-5-yl
l-Ätbyl-tetrazol-5-yl 1 -Phenyl-tetrazol-5-yl l-Butyl-tetrazol-5-yl 1 -lsopropyl-tetrazol-5-yl 1 -Methyl-tetrazol-5-yl l-Propyl-tetrazol-5-yl.

Zur Kennzeichnung der Konfiguration der SO-Gruppe im Cephemring wird die Nomenklatur nach R. S. Cahn, Ch. Ingold und V. Prelog, Angew. Chemie 78 (1966), S. 413, verwendet. Eine SO-Gruppe in R-Konfiguration besitzt ein «-ständiges, eine in S-Konfiguration ein/?-ständiges Sauerstoffatom, oc und/?sind ältere, besonders bei Naturstoffen übliche Bezeichnungen für asymmetrische Atome.

Um die Verbindungen der Formel I mit der R₂O-Gruppe in syn-Position zu erhalten, die im vorliegenden Text zur Unterscheidung von der anti-Position

— C —

Il

R₂O'

durchweg als

Ml ~f _

Il

OR₂

wiedergegeben wird, ist es zweckmäßig, darauf zu achten, daß bereits das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel III als syn-Verbindung vorliegt. Werden dann die für Umsetzungen mit syn-Verbindungen üblichen

milden Reaktionsbedingungen beibehalten, so erhält man in der Regel die syn-Endprodukte. Dennoch kann es gelegentlich vorkommen, daß auch eine geringe Menge der entsprechenden anti-Verbindung als Verunreinigung im Endprodukt auftritt, die — falls gewünscht — nach laborbekannten Methoden, wie z. B. Umkristallisation, abgetrennt werden kann.

Erfindungsgemäß einsetzbare Lactame der allgemeinen Formel II sind in der niederländischen Patentanmeldung 73 09 912 beschrieben. Als Ausgangsmaterialien kommen Lactame der Formel XI

(XD

worin A und Rj die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Betracht. Die Lactame der Formel Xl sind literaturbekannt oder können nach Literaturangaben hergestellt werden, z. B. entsprechend den Angaben in B. F. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972 oder DOS 23 59 402.

Die Lactame der Formel Xl können vorzugsweise als freie Säuren oder als Ester, jedoch auch als Salze oxydiert werden. Vorteilhaft ist es, die 7-Aminogruppe durch leicht abspallbarc Aininosehulzgruppen. wie sie beispielsweise in der Peptidchemie üblich sind, zu schützen. Als sauer abspaltbare Gruppen können beispielsweise eingesetzt werden: tert.Butyl, Benzhydryl, tertButyl-oxycarbonyl, Trityl, Benzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Tialkvlsilyl, wie z. B. Trimethylsilyl. Bewährt hat sich auch der Schutz der Aminogruppe in Form einer sauer spaltbaren Schiffschen Base durch Umsetzung mit reaktiven Carbonylverbindungen, wie z. B. Benzaldehyd, Salizylaldehyd, p-Nitrobenzaldehyd, Furfurol, 5-Nitrofurfurol, Acetylaceton, Acetessigester. Eine Spaltung der Schiffschen Basen gelingt auch durch Umsetzung mit Hydrazin und seinen Derivaten, vorzugsweise Girard Reagenz, Phenylhydrazin oder 2,4-Dinitrophenylhydrazin.

Zur Oxydation des Schwefels im Cephemring eignen sich beispielsweise die literaturbekannten Methoden, die zur Bildung von SO- und SO2-Bindungen durch Oxydation von Sulfiden führen, wie sie beispielsweise in Methodicum Chimicum, Bd. 7 (1976), Hauptgruppenelemente und deren Verbindungen, S. 693—698, von F. Körte beschrieben sind, die in der obengenannten niederländischen Anmeldung oder in E. F. Flynn, Cephalosproins and Penicillins, Chemistry and Biology, Academic Press, New York and London, 1972, erwähnten Oxydationsmittel, vorzugsweise die lichtsensibilisierte Oxydation mit Sauerstoff, Peroxyde, Hydroperoxyde, Persäuren, Singulett-Sauerstoff, Wasserstoffsuperoxyd und deren Gemische mit anorganischen oder organisehen, oxydationsbeständigen Säuren, wie z. B. Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure. Die Persäuren können auch in situ durch Vermischen der Säuren mit Wasserstoffsuperoxyd erzeugt werden. 3-Chlorperbenzoesäure wird vorteilhafterweise direkt eingesetzt

Als Lösungsmittel für die Oxydation eignen sich alle unter den Reaktionsbedingungen stabilen Lösungsmittel wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Glykoldimethyläther, Benzol, Chlorbenzol, Tetramethylharnstoff, Dimethylformamid, Dimethylacetamid.

Die Reaktionsbedingungen und die Menge des Oxydationsmittels richten sich nach dem gewünschten Endprodukt und der am Cephemgerüst vorhandenen Substituenten. Zur Herstellung der R- und S-Sulfoxide genügen 2 Oxydationsäquivalente (entsprechend einem aktiven Sauerstoffatom) oder ein geringer Überschuß. Die Oxydation zum Sulfon erfordert mindestens 4 Oxydationsäquivalente, wobei zur Beschleunigung der Reaktion auch ein Oberschuß von Oxydationsmittel möglich ist

Die Reaktionstemperaturen können zwischen etwa — 20° und + 80° C liegen, jedoch führt man die Oxydation vor allem bei der Herstellung der Sulfoxide bei möglichst niedriger Temperatur, vorzugsweise — 20° bis + 20° C durch.

Zur Herstellung der Lactame der Formel II mit R-Konfiguration eignen sich besonders Derivate der Formel XI, die an der 7-Aminogruppe in Form einer Schiffschen Base geschützt sind. Acyl-Aminoschuizgruppen an der 7-Aminogruppe liefern überwiegend 1 -Sulfoxide mit S-Konfiguration.

Die Trennung und Charakterisierung von R- und S-Sulfoxiden gelingt aufgrund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit und ihrer unterschiedlichen Laufgeschwindigkeit bei chromatographischen Trennungen. Eine weitere Unterscheidung der R- und S-Sulfoxide gelingt mit Hilfe der NMR-Spektroskopie (vgl. die oben angegebene Literatur von E. F. Flynn).

Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen erfolgt unter den für die jeweilige Schutzgruppe in der Literatur angegebenen Bedingungen. Ist R3 eine säurelabile Gruppe, wie z. B. tertButyl und soll diese für Folgereaktionen erhalten werden, so eignen sich als Aminoschutzgruppen besonders solche, die mit Hydrazinderivate^ Thioharnstoffen oder Basen abspaltbar sind.

Die erfmdunsgemäß zur Acylierung der Lactame der allgemeinen Formel II verwendeten Carbonsäuren der allgemeinen Formel III lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen.

Die zur Acylierung verwendeten Carbonsäuren der allgemeinen Formel III lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen.

So kann man die «-Carbonylgruppe eines an der Aminogruppe durch Ri substituierten 2-Aminothiazol-4-gly- b5 oxyl-alkyl oder Aralkylesters mit einer Hydroxylaminverbindung der allgemeinen Formel H2N—OR2 umsetzen und anschließend den erhaltenen Ester in an sich bekannter Weise verseifen.

Die Herstellung der für diese Umsetzung verwendeten Aminothiazol-glyoxylester wird in der deutschen

Patentanmeldung P 27 10 902.0 vorgeschlagen. Die für die Umsetzung benötigten Hydroxylaminderivate sind zumeist bekannt oder können nach den Angaben in der Literatur leicht hergestellt werden.

Die Umsetzung der beiden Komponenten erfolgt unter den in der Literatur beschriebenen Bedingungen für die Reaktion von Glyoxylsäurederivaten mit Hydroxylamin und seinen O-Derivaten.

Verbindungen der Formel III, in der R] für eine Acylgruppe steht, lassen sich leicht und in hohen Ausbeuten durch Acylierung der vorstehend beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel

N π 1—COOZ'

"²" OR₂

in der Z' für niederes Alkyl oder Aralkyl steht,

mit reaktionsfähigen Carbonsäurederivaten erhalten. i

Als günstig hat sich die Verwendung von Säurehalogcnidcn, insbesondere Säurechloriden und Säurebromiden erwiesen. Besonders vorteilhaft ist jedoch der Einsatz von symmetrischen oder unsymmetrischen Anhydriden. Die Acylierung erfolgt In Gegenwart von Basen, wie beispielsweise Triäthylamin, vorzugsweise bei Raumtemperatur oder insbesondere bei noch weiter erniedrigten Temperaturen in organischen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht behindern, insbesondere in halogenierten Kohlenwasserstoffen wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachloräthylen. Die erhaltenen Ester werden anschließend in die freien Carbonsäuren überführt.
Stellt in der Formel IH Ri in der Bedeutung von Acyl einen aliphatischen Acylrest dar, der noch durch einen nucleophilen Rest, wie z. B. ein Stickstoff- oder Sauerstoffnucleophil, insbesondere jedoch durch die S-nucleophile Gruppe R₅-S- substituiert ist, wobei R₅ die oben angegebene Bedeutung hat, so wird die vorstehend beschriebene Acylierung zweckmäßigerweise mit aktivierten Λ-Halogenalkylsäurederivaten, wie beispielsweise Chloracetylchlorid, «-Brompropionylchlorid oder Bromacetylbromid, die in «-Stellung auch noch Aryl, vorzugsweise Phenyl tragen können, vorgenommen und anschließend das Halogen mit einem Mercaptan der Formel HS-Rs umgesetzt und so gegen — SR5 ausgetauscht.

Die Austauschreaktion erfolgt in organischen oder anorganischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Wasser, in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen, wie beispielsweise Triäthylamin oder Natriumbicarbonat, beispielsweise bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 8O⁰C, insbesondere aber bei Raumtemperatur.
Steht in der Formel III der Rest Ri für eine Arylsulfonyl- bzw. Alkylsulfonylgruppe, so erhält man diese Verbindungen der Formel IH durch Umsetzung aktivierter Alkylsulfonsäure- oder Arylsulfonsäurederivate mit Verbindungen der Formel

N π π—COOZ'

Il "

Ας/^{1 Ν}

/ ^N S' ν

und anschließende Verseifung.

Als aktivierte Sulfensäurederivate kommen insbesondere die literaturbekannten Sulfonsäurehalogenide, wie beispielsweise Sulfonsäurechloride, sowie die symmetrischen Anhydride in Betracht.

Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart von Basen in organischen Lösungsmitteln, die die Reaktion nicht behindern. Als Basen eignen sich vor allem organische Basen, wie beispielsweise Ν,Ν-Dimethylanilin oder Triäthylamin. Als organische Lösungsmittel, die die Reaktion nicht behindern, kommen beispielsweise haloge- -Ij nierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, oder tertiäre Amide, wie z. B. Dimethyl- |

formamid oder Dimethylacetamid, in Betracht Die Reaktion wird zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt

Steht in der allgemeinen Formel III der Rest Ri für eine leicht wieder entfernbare Gruppe, so kann ihre Einführung in die Aminogruppe auf die aus der Pepiidcliernie für Arninoschuizgruppen (vgl. das weiter unter, erwähnte Buch Schröder, Lübke, The Peptides, Vol. 1 (1965), S. 3) bekannte Weise erfolgen. Stellt eine solche Gruppe beispielsweise Triphenylmethyl dar, so kann ihre Einführung mit Triphenylchlormethan erfolgen, wobei |

die Reaktion zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise halogenierten Kohlenwasserstoffen in Gegenwart von Basen durchgeführt wird.

Als halogenierte Kohlenwasserstoffe haben sich hier Chloroform und Methylenchlorid besonders bewährt Als Basen können besonderes die tertiären Amine wie z. B. Triäthylamin oder N-Methylmorpholin genannt ro werden.

Nicht nur bei der Herstellung der Carbonsäure III, die eine Gruppe

— C —

Il

N

OR₂

in syn-Position enthält, sondern auch bei allen anderen Umsetzungen ist es zweckmäßig, möglichst milde und schonende Reaktionsbedingungen, wie sie dem Fachmann für Reaktionen mit syn-Verbindungen und /?-Lactamen aus der Literatur bekannt sind, wie z. B. keine erhöhten Temperaturen, möglichst kurze Reaktionszeiten, keine wesentlichen Überschüsse einer sauren Reaktionskomponente, anzuwenden, um ein eventuell mögliches Umklappen der Oxim-Gruppe in die anti-Form und eine Spaltung des/'-Lactamrings zu vermeiden.

Die erfindungsgemäß für die Acylierungsreaktion a) eingesetzten, zur Amidbildung befähigten reaktionsfähigen Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III

N ,τ— C — CONH

IJ l (DD

/ N

R₁NH \

OR₂

lassen sich nach literaturbekannten Verfahren aus den Carbonsäuren erhalten. Als Beispiele für reaktionsfähige

' Derivate seien erwähnt die aktivierten Ester, die /.. B. p-Nitrophenylcslcr, Trichlorphcnylcstcr. Azido oder

Anhydride. Ein bevorzugtes Verfahren zur Aktivierung der Carboxylgruppe besteht darin, sie in ein symmetrisches Anhydrid zu überführen. Die Verfahren zur Herstellung der symmetrischen Anhydride sind literaturbekannt und entsprechen den in der Peptidchemie allgemein verwendeten Methoden. Beispielsweise erhält man aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel III mit Kondensationsmitteln, wie beispielsweise N.N-disubstituierten Carbodiimide^ wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, die inneren Anhydride, die anschließend in organischen Lösungsmitteln mit den Aminoccphemcarbonsäuren der Formel Il zur Umsetzung gebracht werden.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Acylierung von Verbindungen der Formel II mit den Carbonsäuren der Formel III kann unter variierbaren experimentellen Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung unterschiedlicher Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise organische Lösungsmittel, wie z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Methylenchlorid odc. Chloroform, aber auch Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser intensiv vermischt werden. Zur guten Reaktionsführung ist es zweckmäßig, die Aminolactamderivate der Formel II in Lösung zu bringen.

Verwendet man Lactame der allgemeinen Formel II, in der R3 für eine der oben definierten Estergruppen steht, so erfolgt die Umsetzung bevorzugt in organischen Lösungsmitteln, in denen die Ester zumeist gut löslich sind. Als Beispiele für solche Lösungsmittel seien die halogenierten Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, genannt, aber auch tertiäre Amide, wie z. B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

Die oben unter R3 aufgeführten Estergruppen umfassen einmal solche, wie sie beispielsweise aus der Peptidchemie als leicht abspaltbare Carboxylschutzgruppen bekannt sind (vergleiche z. B. E. Schröder und K. Lübke, The Peptides,VoI. 1, Academic press, New York and London, 1965, Seile 52). Vorzugsweise umfassen sie jedoch Estergruppen, deren Verwendung bei der Applikation der Endprodukte therapeutisch vorteilhaft sein kann. Auch hier kann die Grenze etwas fließend sein, da beispielsweise ein Benzhydrylester therapeutisch verwertbar ist und gleichzeitig auch als Schutzgruppe dienen kann.

Bei Verwendung von Lactamen der allgemeinen Formel II, in der R3 für Wasserstoff steht, müssen die Verbindungen unter Zusatz von Basen in Lösung gebracht werden.

Als für die Auflösung geeignete Basen kommen anorganische oder organische Basen in Betracht. So haben für die Herstellung von Lösungen in organischen Lösungsmitteln insbesondere die tertiären Amine, wie Triethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder N-Methylmorpholin bewährt, für die Herstellung wäßriger Lösungen besonders die Alkalibicarbonate, wie Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, sowie die tertiären Amine. Die Basen werden im allgemeinen in mindestens stöchionietrischer Menge, bezogen auf die gewünschte Umsetzung, zugesetzt. Ein Oberschuß an Base von beispielsweise etwa 0,1 bis 2, insbesondere etwa 0,2 bis 0,8 Mol kann von Vorteil sein.

Bei gegen Basen empfindlichen Verbindungen der Formel II läßt sich durch kontinuierliche Zugabe der Base je nach Reaktionsverlauf der pH von etwa 4 bis 8, vorzugsweise 6 bis 7 konstant halten.

Die Auflösung der Aminolactamderivate der Formel II kann in einem weiten Temperaturbereich erfolgen. Sie sollte jedoch zweckmäßigerweise eine Temperatur von etwa 40° C nicht übersteigen. Bei gegen Basen empfindlichen Derivaten empfiehlt es sich jedoch, einen Temperaturbereich von etwa 0 bis 15°C wählen.

Zu den in Lösung oder gegebenenfalls in Suspension vorliegenden Lactamen der Formel II werden die aktivierten Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel III zugegeben. Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise. Bei der Verwendung von Wasser oder Mischungen aus Wasser und organischen Lösungsmitteln als Reaktionsmilieu empfiehlt es sich, einen Temperaturbereich von etwa — 5° bis +10° C einzuhalten. Bei der Verwendung von organischen Lösungsmitteln kann die Acylierung auch bei Temperaturen bis zu etwa 65° C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Zur besseren Reaktionsführung werden die aktivierten Carbonsäurederivate der Formel III in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel augenommen und in verdünnter Form eingetragen. Wird die Acylierung in wäßrigem Milieu durchgeführt, so können beispielsweise wasserfreie Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon, oder — unter intensivem Rühren — Äther, wie z. B. Diäthyläther oder Diisopropyläther, als Lösungsmittel für die aktivierten Carbonsäurederivate angewendet werden.

Wird die Acylierung in nicht-wäßrigem Milieu durchgeführt, so empfiehlt es sich, das gleiche Lösungsmittel für die Verdünnung der Säurederivate anzuwenden, wie es für die Acylierung angewendet wird.

Die aktivierten Säurederivate der Formel III werden zur Erzielung hoher Ausbeuten in mindestens stöchio-

metrischer Menge eingesetzt. Ein Überschuß von etwa 5—25% kann sich als zweckmäßig erweisen.

Verbindungen der Formel I lassen sich auch dadurch gewinnen, daß man die oben beschriebenen Stufen der Oxydation von Lactamen der Formel Xl zum Sulfoxid bzw. Sulfon der Formel II und Acylierung mit Carbonsäuren der Formel III vertauscht. So kann man zunächst die Lactame der Formel XI₁ worin A und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzen, R3 jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit Carbonsäuren der Formel III, in der die Reste Ri und R2 die oben genannte Bedeutung besitzen, zu den Cephemverbindungen der Formel IV acylieren. Die Durchführung der Acylierung erfolgt in der für die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II und III beschriebenen Weise. Die anschließende Oxydation zum Sulfoxid bzw. Sulfon der allgemeinen Formel I kann unter den für die Oxydation der Lactame der allgemeinen Formel XI zu Verbindungen der Formel Il angegebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Ein Schutz der 7-Aminogruppe ist dabei überflüssig, da durch den vorangehenden Schritt der Acylierung mit den Säuren der Formel III die 7-Aminogruppe nicht mehr angegriffen wird. Die Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel IV liefert vorwiegend Sulfoxide mit S-Konfiguration, die gegebenenfalls noch R-Sulfoxide enthalten können, die man dann in der oben beschriebenen Weise trennt.

Verbindungen der Formel IV mit A in der Bedeutung von —CH2R5 lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel IV, in denen R₃ für Wasserstoff oder ein Kation steht und der Rest A z. B. -CH₂-OCOCH₃ oder -CH₂- Halogen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel HSR₅.

Die Reaktion kann ausgeführt werden durch Umsetzung von einem Mol einer Verbindung der Formel IV, in der die Reste Ri und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben und R₃ für Wasserstoff oder ein Kation und A beispielsweise für Acetoxymethyl steht, mit mindestens einem Mol einer den nucleophilen Rest — SR5 enthaltenden Verbindung in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel.

Ein Überschuß der Thiol-Komponente wirkt sich vorteilhaft auf die Ausbeute aus. Sollten hierbei geringe Mengen der entsprechenden anti-Verbindung auftreten, so können sie auf übliche Weise, beispielsweise durch Umkristallisation entfernt werden.

Beispiele für die Reaktion nicht behindernde Lösungsmittel sind Wasser, Aceton, Chloroform, Nitrobenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder irgendwelche anderen Lösungsmittel, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Günstig sind stark polare Lösungsmittel, vorzugsweise Wasser. Von den Lösungsmitteln können die hydrophilen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, auch im Gemisch mit Wasser verwendet werden.

Die Reaktion wird in einem pH-Bereich von 5 bis 8, vorzugsweise bei neutralem pH-Wert ausgeführt.
Wenn die Verbindung IV (mit R₃ = Wasserstoff und A z. B. Acetoxymethyl oder Chlormethyl) oder die Verbindung HS—R5 in freier Form verwendet werden, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, z. B. einer anorganischen Base wie einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat, wie z. B. Natrium- oder Kaliumbikarbonat, einer organischen Base, wie einem Trialkylamin oder einer tertiären Ammoniumbase. Die Verbindungen der Formel IV und das HS—R5 können auch direkt in Form ihrer Salze, vorzugsweise der Natrium- oder Kaliumsalze eingesetzt werden.

Die Reaktionstemperatur kann in einem weiten Bereich variiert werden. In der Regel wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis zur Rückflußtemperatur der verwendeten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische durchgeführt, zweckmäßigerweise jedoch nicht über etwa 80° C.

Verbindungen der Formel IV, in denen R₃ für Wasserstoff oder ein Kation steht, können in einen Ester (R₃ =

Estergruppe) überführt werden, indem man eine solche Säure bzw. Salz der Forme! IV in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der Formel R₃-B, wobei B eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen, beispielsweise Chlor, Brom oder JoJ, eine Methylsulfonyloxy- oder eine Tosyloxygruppe darstellt, in einem pH-Bereich von 5—8, vorzugsweise bei neutralem pH-Wert, umsetzt

Die Isolierung der Verbindungen der Formel I aus dem Reaktionsmedium kann nach an sich bekannten Methoden, die sich nach der Löslichkeit der erhaltenen Verbindungen richten, erfolgen und führt im allgemeinen zu amorphen oder kristallinen Endprodukten.

So lassen sich beispielsweise die Reaktionsprodukte gegebenenfalls nach Einengen oder Abdampfen der Lösung in Wasser oder organischen Lösungsmitteln aufnehmen und nach entsprechenden Reinigungsoperationen wie z. B. Filtrieren, Anreiben oder Zentrifugieren durch Zugabe von Mineralsäuren, z-weckmäßigerweise in etwa stöchiometrischer Menge, zu der geklärten Reaktionsmischung in Form der freien Carbonsäuren (R₃ = Wasserstoff) ausfällen. Als Mineralsäuren eignen sich besonders verdünnte Säuren, wie verdünnte Salzsäure oder Schwefelsäure. Auch stark niedrigmolekulare organische Säuren, wie z. B. Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, oder auch Arylsulfonsäuren, wie beispielsweise Toluol- oder Naphthalinsulfonsäuren können Anwendung finden. Gelegentlich kann auch ein Lyophilisieren der Lösung angezeigt sein.

Wurden symmetrische Anhydride der Carbonsäuren der Formel III als Ausgangskomponente verwendet, so muß der bei der Acylierung freigesetzte Carbonsäureanteil nach üblichen experimentellen Methoden, die beispielsweise von seiner Löslichkeit. Kristallinität oder Extrahierbarkeit abhängen, abgetrennt werden.

Falls gewünscht, können Schutzgruppen, die für einen vorübergehenden Schutz der Aminogruppe des Ami-

nothiazolrestes eingefügt worden, nach literaturbekannten Verfahren, wie sie beispielsweise für die Peptidchemie beschrieben werden, entfernt werden. Steht beispielsweise Ri für eine Triphenylmethylgruppe, so erfolgt die Abspaltung in saurem Milieu. Bewährt haben sich Mischungen aus Ameisensäure und Wasser, insbesondere Mischungen aus Wasser und Ameisensäure im Verhältnis von 1 :1 bis 4 :1.

Die Isolierung der Verbindungen der Formel 1 mit freier Amino- und Carboxylgruppe kann nach bekannten experimentellen Methoden erfolgen, beispielsweise im Falle der Abspaltung einer Triphenylmethylgruppe als Triphenylcarbinol durch Absaugen des Triphenylcarbinols und anschließendes Einengen der Lösung.

Bei der erfindungsgemäßen Umsetzung anfallende Ester, deren Estergruppe eine Schutzfunktion für die Carboxylgruppe hatte, wie beispielsweise p-Methoxybenzyl-, p-Nitrobenzyl- oder tert.-Butylester, können — falls gewünscht — auch in literaturbekannter Weise in die freien Carbonsäuren der Formel I übergeführt werden. Wie bereits ermahnt, ist es jedoch auch möglich. Estergruppen, die auch als t'arboxylschin/gnippcn dienen, wie beispielsweise Benzhydrylester, zur therapeutischen Anwendung beizubehalten. ^

Die erhaltenen Säuren der Formel 1 können in ihre physiologisch unbedenklichen Salze überführt werden, insbesondere in die Alkalisalze wie z. B. die Natriumsalze oder in die Salze mit organischen Basen, vorzugsweise tertiären Aminen, wie beispielsweise das Procainsalz.

Die Überführung in Salze kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung einer Carbonsäure der allgemeinen Formel I mit der gewünschten Base, beispielsweise mit Natriumbicaronat oder den Natriumsalzen organischer Carbonsäuren, wie z. B. Natriumacetat, Natriumpropionat, Natriumhexanoat, Natrium-2-äthyl-hexanoat oder Kaliumacetat erfolgen.

Es ist auch möglich, Salze direkt aus der Reaktionslösung zu isolieren, beispielsweise durch Ausfällen mit geeigneten organischen Lösungsmitteln oder durch Lyophilisieren.

Verbindungen der Formel I, in denen Rj für eine Estergruppe, insbesondere einen physiologisch verträglichen Ester steht, können direkt durch Einsatz des entsprechend veresterten A.usgangsmaterials der Formel II erhalten, oder durch nachträgliche Veresterung von Verbindungen I in der die Carboxylgruppe in freier Form oder als Salz vorliegt, nach literaturbekannten Verfahren gewonnen werden. Für die Herstellung physiologisch verträglicher Ester und eine Variation der Estergruppe kann eine nachträgliche Veresterung wegen der einfacheren Durchführbarkeit von Vorteil sein.

Beispielsweise erhält man Ester durch nachträgliche Umsetzung, wenn man die Salze, vorzugsweise die Triäthylammoniumsalze oder die Alkalisalze, vorzugsweise die Natriumsalze mit reaktiven Halogenalkylverbindungen, wie beispielsweise Chloralkyl-, Bromalkyl- oder Jodalkylverbindunge.i oder Trialkylammoniumalkylverbindungen, insbesondere den entsprechenden Chlormethyl-, Brommethyl-, Jodäthyl- oder Triäthylammoniummethylverbindungen umsetzt Als reaktive Halogenalkylverbindungen korn ien beispielsweise die Halogenmethyloxycarbonylverbindungen wie Chlormethylacetat, Chlormethylpropionat oder Pivalinsäurechlormethylester oder die iü-Halogenmethylketone, wie beispielsweise ^y-Bromacetophenon, Chloraceton, im Arylkern, wie beispielsweise Phenylkern substituiertes ω-Bromacetophenon, wie beispielsweise S-SuIfamyM-chlor-iy-bromacetophenon in Betracht, aber auch Halogenalkylcarbonsäurederivate, insbesondere die Halogenmethylcarbonsäurederivate, wie Chloressigsäure, Bromessigsäure, Bromessigsäureester, wie beispielsweise die niedrig molekularen Alkyl- und gegebenenfalls die Benzylester, wie der p-Methoxybenzylester. Als reaktive Halogenmethylderivate haben sich die Halogenmethylketone bewährt, in denen die 2-AIkylgruppe durch Alkoxycarbonyl, Oximino, Oxido oder Alkoximinoreste ein oder mehrfach substituiert sind wie beispielsweise das l-Chlor-(3-methoximino-3-carbäthoxy)-aceton oder das l-Brom-S-methoximino-S-carbäthoxyaceton, aber auch das Brom-3-oxido-i-carbäthoxyaceton.

Als weitere reaktive Halogenalkylderivate seien die Alkyljodide, wie beispielsweise Methyljodid, Äthyljodid oder Isopropyljodid, sowie die entsprechenden Bromide genannt.

Zur Herstellung von gegebenenfalls substituierten Estern sei weiterhin die Umsetzung von Diazoalkanen, wie beispielsweise Diazomethan, Diazoäthan aber auch Diarylmethyldiazomethan. wie beispielsweise Diphenyldiazomethan erwähnt.

Eine weitere Veresterungsmethode besteht darin, die Alkalisalze, vorzugsweise in Alkohol wie z. B. Methanol, mit * " > ■<■.. 'ochloriden, wie beispielsweise Methylsulfochlorid umzusetzen.

Die Umsetzung der Salze der Cephemverbindungen der Formel I mit Alkylhalogeniden erfolgt zweckmäßigerweise in einem die Reaktion nicht behindernden Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid oder auch Dimethylsulfoxyd. Die Reaktion kann in einem weiten Temperaturbereich durchgeführt werden, beispielsweise bei 0 bis 80°C, vorzugsweise jedoch bei 30—50⁰C, je nach Aktivität des Halogenalkyls.

Das Halogenalkyl wird zur Erzielung guter Ausbeuten in mindestens äquimolarer Menge eingesetzt. Als günstig hat sich manchmal ein Überschuß von bis zu 5 Äqu^;valenten herausgestellt.

Die erfindungsgemäß möglichen Verfahrensschritte cc) bis /) können in Abhängigkeit von dem angestrebten Endprodukt miteinander kombiniert werden, wobei die Reihenfolge häufig vertauschbar ist.

Diese für jeden Fachmann selbstverständlichen Vertauschungsmöglichkeiten der Reaktionsschritte gehören ebenfalls zum Gegenstand der Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Chemotherapeutika, die eine sehr starke antimikrobielle Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien besitzen, gegen penicillinasebildende Staphylokokken unerwartet gut wirksam sind und zum Teil auch eine fungistatische Wirksamkeit aufweisen. Als besonders überraschend muß die hohe Wirksamkeit der Sulfoxide mit S-Konfiguration angesehen werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich beispielsweise durch eine beachtliche antimikrobielle Aktivität gegen eine Reihe von Bakterien aus, gegen die bekannte Cephalosporine kaum wirksam sind, sie sind beispielsweise dem Cefotiam, Cefuroxim, Cefoperaton, Cefoxitin und den Verbindungen der Beispiele 21 f und 22 der DE-PS 25 56 736 insoweit überlegen.

Da Verbindungen der Formel I ferner günstige toxikologische und pharmakokinetische Eigenschaften zeigen, stellen sie wertvolle antimikrobielle Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionskrankheiten dar.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneipräparate zur Behandlung von mikrowellen Infektionen, die durch einen Gehalt an einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen gekennzeichnet sind.

Die erfindungsgemäßen Produkte können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, beispielsweise aus der Reihe der Penicilline, Aminoglykoside, Cephalosporine, Aminoglykoside oder Verbindungen, die die Sysle-

matik bakterieller Infektionen beeinflussen, wie z. B. Antipyretika, Analgetika oder Antiphlogistika zur Anwendung kommen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, intramuskulär oder intravenös verabfolgt werden.

Arzneipräparate, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten, können hergestellt werden, in dem man die Verbindungen) der allgsmeinen Formel I mit einem oder mehreren pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln, wie z. B. Füllstoffen, Emulgatoren, Gieitstoffen, Geschmaücskorrigentien, Farbstoffen, Puffersubstanzen, vermischt und in eine geeignete galenische Zubereitungsform bringt, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, oder eine zur parenteralen Applikation geeignete Lösung oder Suspension. Als Träger- oder Verdünnungsmittel seien beispielsweise

ίο erwähnt Traganth, Milchzucker, Talkum, Agar-Agar, Polyglykole, Äthanol und Wasser. Für die parenteral Applikation kommen vorzugsweise Suspensionen oder Lösungen in Wasser in Betracht Es ist auch möglich, die Wirkstoffe als solche ohne Träger- oder Verdünnungsmittel in geeigneter Form, beispielsweise in Kapseln zu applizieren.

Geeignete Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen bei etwa 0,4 bis 20 g/Tag, vorzugsweise bei 0,5 bis 4 g/Tag für einen Erwachsenen von etwa 60 kg Körpergewicht Es können Einzel- oder im allgemeinen Mehrfachdosen verabfolgt werden, wobei die Einzeldosis den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis 1000 mg, vorzugsweise 100 bis 500 mg enthalten kann.

Die folgenden Ausführungsbeispiele für erfindungsgemäß herstellbare syn-Verbindungen dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1
7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure-l-S-oxid

7 g (0,01 Mol) 7-[2-(2-TritylaminothiazoI-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure werden in 25 ecm Tetrahydrofuran gelöst Bei 1O⁰C wird unter Rühren eine Lösung von 2,1 g (0,012 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 6 ecm Tetrahydrofuran eingetropft, eine Stunde nachgerührt und die Lösung in 750 ecm Äther eingegossen. Es fallen 5,1 g der Titelverbindung aus, die mit Äther gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet wird.

Zers.P.: ab 160⁰C

RrWcrt: 0,51 (DC-Kieselgel, Essigsäureäthylester/i-Propanol/Wasser 4:3:2)

NMR (ppm, 60 MHz, (CD₃J₂SO):
2.05 (3 H, s. CH₃-CO).

3,88(3H,s,-OCH₃),
6,85 (1 H, s, aromat. H),
7,4 (15H,Trityi-H).

Neutrale Salze der Alkali- und Erdalkalireihe sowie Salze mit organischen Basen erhält man durch Zusammengeben äquivalenter Mengen einer dieser Basen und der Titelverbindung in Wasser und Gefriertrocknung der filtrierten Lösung.

Ein kristallisiertes Natriumsalz wurde wie folgt erhalten:
1,2 gefriergetrocknetes Natriumsalz löst man in 50 ecm Methanol, filtriert mit Kohle und versetzt mit Äther bis zur beginnenden Trübung. Beim Anreiben kristallisiert 0,8 Natriumsalz von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-mcthoximino-acetamino]-cephalosporansäure-l -S-oxid als Dihydrat aus:

C₁₆H₁₆N₅NaO₈S₂ · 2 H₂O (529.4)

Ber. C 36,3 H 3,8 N 13,2 S 12,1
Gef. C 36,2 H 3,8 N 13,4 S 12,0

Beispiel 2
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure-l-S-oxid

a) 5 g (0,007 Mol 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure-1-S-oxid (Beispiel 1) werden bei 5O⁰C unter Rühren in 30 ecm 50%ige wäßrige Ameisensäure eingetragen, 20 Minuten nachgerührt, auf Raumtemperatur gekühlt, Triphenylcarbinol abgesaugt und mit ca. 100 ecm Wasser ausgewaschen. Aus dem Filtrat kristallisiert beim Kühlen 1,3 g der Titelverbindung aus.

b) 12,8 g (0,028 Mol) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxirnino-acetamino]-cephalosporansäurc werden in 85 ecm Ameisensäure gelöst und 28 ecm Methanol zugesetzt. Es wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 5,0 g (0,029 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 28 ecm Tetrahydrofuran eingetropft, 50 Minuten nachgerührt, das Reaktionsgemisch in 11 Äther gegossen und der Niederschlag abgesaugt. Zur weiteren Reinigung löst man in 45 ecm Ameisensäure, versetzt mit einem Gemisch von 1 I Methanol und 330 ecm Wasser, saugt nach halbstündigem Kühlen mit Eis das kristalline Produkt ab, wäscht mit Methanol und trocknet.
Es werden 10,5 g der Titelverbindung erhalten.

c) 5,2 g (0,01 Mol) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäurc-Formiat (Monohydrat) werden in einem Gemisch von 50 ecm Tetrahydrofuran und 10 ecm Wasser gelöst. Bei 10 C wird

unter Rühren eine Lösung von 2,5 g 82%ige 3-Chlor-peroxybenzoesäure (entspricht 0.012 MoI) in 6 ecm Tetrahydrofuran eingetropft Schon während des Eintropfens kristallisiert ein Teil des Reaktionsprodukes aus. Nach einstündigem Rühren saugt man den Niederschlag ab, wäscht mit Tetrahydrofuran und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,2 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-melhoximino-acetamino]-cephaIosporansäure-l-S-oxid. Die Verbindung verfärbt sich langsam ab 170° C und zersetzt sich oberhalb 300° vollständig. Es kann gegebenenfalls aus ή einem Gemisch Ameisensäure/Methanol/f^O umkristallisiert werden.

Q₆H_nN₅O₈S₂ ■ H₂O (489,5)

Ber. C 39,2 H 3,9 N 143 S 13,1

Gef. C 39,4 H 3,9 N 142 S 133 in

NMR (ppm, 60 MHz, (CD₃)₂SO):
2,05(3H₁S₁CH₃CO),
3,77 (2 H, q, 2-CH₂),

3,88 (3 H, S, 0-CH₃), „

4,90(2 H,q,3-C-CH₂-O),
4,97(1 H, d,6-H),
5,92(1 H, q,7-H),
6,8ΰ(1 H,S,aromat.H),

7,17 (2 H, S,-NH₂), 8,85(1 H, d, CONH-)

RrWert: 0,34 (DC-Kieselgel/Essigsäureäthylester/i-Propanol/Wasser 4:3:2), RrAusgangsverbindung: 0,46

Beispiel 3
7-[2-Äthoximino-2-(2-aminothiazol-4-y)-acetamino]-cephalosporansäure-l-S-oxid

Stufe 1 jo

Man löst 7,1 g (0,01 Mol) 7-[2-Äthoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure in 16 ecm Tetrahydrofuran und tropft bei 20°C unter Rühren eine Lösung von 1,7 g (0,01 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 5 ecm Tetrahydrofuran ein. Nach einstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in 300 ecm Äther eingegossen.

Es fallen 7,2 g 7-[2-Äthoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure-1-S-oxid aus. die mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet werden. Diese Verbindung kann ohne weitere Reinigung für die Stufe 2 verwendet werden.

! Stufe 2

7,2 g [2-Äthoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-y)-acetamino]-cephalosporansäurc-l-S-oxid löst man in 32 ecm

80%iger wäßriger Ameisensäure, rührt zwei Stunden bei Raumtemperutur. setzt 25 ecm Wasser zu. saugt vom Triphenylcarbinol ab und engt das Filtrat i. V. ein. Der amorphe Rückstand wird beim Verreiben mit Äthanol und Stehen im Kühlschrank kristallin. Nach dem Absaugen und Trocknen im Vakuum erhält man 2.7 g 7-[2-Äthoximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure-l-S-oxid, das sich oberhalb von 250 C langsam zersetzt.

Ci₇Hi₉N₅O₈S₂ · 1 H₂O(503,5)

Ber. C 40,6 H 4,2 N 13,9 S 12,7 _w

Gef. C 40,7 H 4,1 N 13,7 S 13,2

NMR(ppm,60 MHz,(CD₃)₂SO):
1,27 (3 H, t, C-CH₃),

2,07(3H₁S₁COCH₃), 3,77 (2 H, q, 2-CH₂),
4,13(2 H₁ q,O-CH₂-),
4,90(2 H₁ q,3-C-CH₂-O),
4,97(1 H, d,6-H),

5,92(1 H. q,7-H), _b0

6,80(lH,S,aromat.H),
7,17(2H₁S₁-NH₂),
8,67(1 H, d, CONH-)

Beispiel 4

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propoxinaino-acetamino]-cephalosporansäure-l-S-oxid
Stufe 1

68 g (0,43 Mol) 2-Hydroximino-acetessigsäureäthylester löst man in 350 ecm Aceton, fügt 70,7 g wasserfreie* Kaliumcarbonat und 58,9 g (0,43 Mol) Propylmesylat zu und kocht 9 Stunden am Rückfluß. Die Salze werden abgesaugt, mit Aceton ausgewaschen, die Lösung eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Natriumkarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung hinterläßt nach dem Trocknen und Einengen 70 g2-Propoximino-acetessigsäureäthylester als öl.

Stufe 2

Ein Zehntel der Lösung von 17,8 ecm (035 Mol) Brom in 70 ecm Methylenchlorid wird bei 25° C unter Rühren und UV-Bestrahlung zu 70 g (035 MoI) 2-Propoximinoacetessigsäureäthylester in 350 ecm Methylenchlorid gegeben. Nach dem Verschwinden der Bromfarbe tropft man den Rest der Bromlösung langsam ein. Es wird 30 Minuten nachgerührt, auf Eis gegossen, die organische Phase abgetrennt, neutral gewaschen und eingeengt.
Man erhält 85 g 4-Brom-2-propoximino-acetessigsäureäthylester als Öl.

Stufe 3

Zu 23 g (0,3 Mol) Thioharnstoff in 155 ecm Wasser und 75 ecm Äthanol tropft man bei 25° unter Rühren 85 g 4-Brom-2-propoximino-acetessigsäureäthylester. Nach einer Stunde wird das inzwischen ausgefallene Hydrobromid durch Zugabe von konzentriertem Ammoniak bis pH 6 zerlegt. Nach Absaugen, Waschen mit Wasser und Diisopropyläther und Trocknen erhält man 45 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propoximinoessigsäureäthyiester.

NMR(ppm,60 MHz,(CD₃)₂SO):
0,77-1,8 (8 H, m, 2 · CH₃, -CH₂-),

3,9 _4,5(4H,2 ■ -O-CH₂),
6,97(1 H, S, aromat. H)₁
7,27(2H₁S₁NH₂)

Stufe 4

Zu 45 g (0,18 Mol) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propoximino-essigsäureäthylester in 120 ecm Dimethylformamid und 175 ecm Methylenchlorid gibt man 30 ecm Triäthylamin und trägt portionsweise 59 g (0,21 Mol) Tritylchlorid (97°/oig) ein. Nach vierstündigem Rühren setzt man 175 ecm Methylenchlorid zu und wäscht die organische Phase mit Wasser chlorionenfrei. Die getrocknete Lösung liefert nach dem Einengen 90 g 2-Propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäureäthylester, der ohne Reinigung für die nächste Stufe eingesetzt wird.

Stufe 5

90 g (0,18 Mol) 2-Propoximine.-2-(2-trityIaminothiazol-4-yl)-essigsäureäthylester werden in 420 ecm Dioxan gelöst, unter Rühren bei 85° 105 ecm (0,21 Mol) 2n-Natronlauge zugetropft und eine Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Das Natriumsalz der 2-Propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure kristallisiert beim Abkühlen aus. Man saugt ab, wäscht mit einem Gemisch Dioxiin/Älhcr 1 :1, anschließend Aceton und trocknet bei 80°C. Die Säure setzt man frei, indem man das Natriumsalz in Chloroform suspendiert, die äquivalente Menge ln-Salzsäure zusetzt, schüttelt und die Chloroformlösung mit Wasser wäscht. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 46 g 2-Propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure, die noch etwas Chloroform enthält, aber für die Kupplung mit 7-Aminocephalosporansäure direkt eingesetzt wird.

Stufe 6

46 g (0,088 Mol) 2-Propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigssäure (90%ig) in 120ccin Chloroform

tropft man unter Rühren zu einer auf +5° gekühlten Lösung von 10,7 g Dicyclohexylcarbodiimid in 70 ecm μ

Chloroform. Nach zweistündigem Rühren wird der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff abgetrennt. Zu dem auf |

— 10° C gekühlten Filtrai tropft man unter Rühren eine Lösung von 11,9g 7-Aminocephalosporansäure und !

150 ecm Triäthylamin in 180 ecm Methylenchlorid. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur säuert j

man vorsichtig mit 110 ecm in Salzsäure an, saugt unumgesetzte 7-Aminocephalosporansäure ab, wäscht das Filtrat mit Wasser neutral, trocknet und engt ein. Der Rückstand (ca. 60 g) wird in 110 ecm Dioxan gelöst, mit wenig Kohle filtriert. 110 ecm Äther und 13,5 ecm Diäthylamin zugesetzt. Beim Kühlen in Eis fallen 19 g Diäthylaminsalz der 2-Propoximino-2-(2-tritylaminothiazoi-4-yl)-essigsäure kristallin aus. Nach Abziehen des Lösungsmittels bleibt 42 g Rückstand, der mit Äther verrieben 27 g rohes Diäthylaminsalz des Kupplungsproduktes liefert. Die Lösung dieses Salzes in 300 ecm Chloroform schüttelt man mit der äquivalenten Menge in Salzsäure, wäscht mit Wasser neutral, trocknet, filtriert mit Kohle und engt ein. Der Rückstand mit Äther

~l verrieben und getrocknet liefert 20 g 7-[2-Propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino]-cepha!osporan-

säure.

Stufe 7

4,4 g (0,006 Mol) 7-[2-Propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure löst man in 25 ecm 80%iger wäßriger Ameisensäure und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Bei Zusatz von 25 ecm Wasser fällt Triphenylcarbinol. Das Filtrat wird eingeengt, der Rückstand mit Äther verrieben und getrocknet. 5

Man erhält 2,3 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-propoximino-acetamino]-cephalosporansäure. die sich ab 120° langsam zersetzt.

Stufe 8

14,5 g (0,02 Mol) der Stufe 6 werden in 35 ecm Tetrahydrofuran gelöst und bei 20°C mit einer Lösung von 4,85 g (0,022 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure (78,3%ig) in 10 ecm Tetrahydrofuran versetzt. Nach einstündigem Rühren gießt man das Gemisch in 1 1 Äther, saugt den Niederschlag ab und trocknet. Man erhält 11,6 g 7-[2-Propoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure-l-S-oxid, dessen Tritylgruppe mit 80%iger Ameisensäure analog Beispiel 4, Stufe 7, abgespalten wird. Man erhält 6,3 g 7-[2-(2-Aminothiazol- 15 4-yl)-2-propoximino-acetamino]-cephalosporansäure-l-S-oxid:

C₁₈H₂IN₅O₈S₂ · 1/2 H₂O (508,5)

Ber. C 42,5 H 4,4 N 13,8 S 12,6

Gef. C 42,5 H 4,4 N 13,5 S 12,4 20

NMR (ppm, 60 MHz, (CD₃J₂SO):
0,93 (3 H, t,-CH₂-CH₃),
1,66 (2 H, m, -CH₂-CH₂-CH₃),

2,07(3H₁S₁CH₃CO), 25

3,9 (2H,q,2-CH₂),
4,07 (2 H, t, Q-CH₂-CH₂-),
4,93 (2 H, q, 3-C-CH₂-O),
5,0 (lH,d,6-H),

5,93(1 H. q,7-H), 30

6,80(1 H, s, aromat. H),
7,2 (2 H, s,-NH₂),
8,67(1 H, d, CONH-)

Beispiel 5 35

7-[2-(2-Aminothiazol-4-y!)-2-n-butoximino-acetamino]-cephalosporansäure-l-S-oxid

Stufe 1

79,5 g (0,5 Mol) 2-Hydroximino-acetessigsäureäthylester und 68,3 g (0,45 Mol) n-Butylmesylat liefern analog Beispiel 4, Stufe 1,76 g 2-n-Butoximino-acetessigsäureäthylester als farbloses öl.

NMR (ppm, 60 MHz, (CD₃)₂SO):

0,9-1,8 (10Rm₁-CH₂-CH₃,-CH₂-CH₂-CH₃), 45

2,4 (3H,s,CH₃-CO),

4,1-4,6 (4H,t + q,2 ■ -0-CH₂-)

Stufe 2

76 g (035 Mol) 2-n-Butoximino-acetessigsäureäthylester und 18 ecm (035 Mol) Brom reagieren analog Beispiel 4. Stufe 2, zu 93 g 4-Brom-2-n-butoximinoacetessigsäureäthylesteΓ.

Stufe 3

93 g (032 Mol) 4-Brom-2-n-butoximino-acetessigsäureäthylester und 24 g (0,32 Mol) Thioharnstoff kondensieren analog Beispiel 4, Stufe 3, zu 35,2 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-butoximino-essigsäureäthylester vom Schmp. 129,5-131°.

Stufe 4 und 5 bo

35,2 g (0,13 Mol) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-butoximino-essigsäureäthylester werden mit 44,6 g (0,155 Mol) Tritylchlorid (97°/oig) analog Beispiel 4, Stufe 4, trityliert und ohne weitere Reinigung wie in Beispiel 4, Stufe 5, beschrieben zu 37 g 2-n-Butoximino-2-(2-tritylaminothiazo!-4-yl)-essigsäure gespalten.

Stufe 6

37 g 2-n-Butoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure werden analog Beispiel 4, Stufe 6. mit 7-Aminocephalosporansäure gekuppelt. Das rohe Diäthylaminsalz des Kupplungsproduktes wurde in 500 ecm Wasser gelöst, mit Kohle filtriert, mit ln-Salzsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, eingeengt und der Rückstand mit Äther durchgearbeitet. Man erhält 10,5 g 7-[2-n-Butoximino-2-(2-tritylaminothiazoM-ylJ-acetaminopcephalosporansäure.

Stufe 7

3,7 g (0,005 Mol) 7-[2-n-Butoxirnino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure (Stufe 6) Wurden analog Beispiel 4, Stufe 7, zu 1 g kristalliner 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-butoximino-acetamino]-ccphalosporansäure Zers. P. > 250°, detrityliert.

Stufe 8

Die Oxydation und anschließende Deiritylierung von 6,8 g (0,0092 Mo!) 7-[2-n-Butoximip.o-2-(2-'.rity!amino!- J

hiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure zu 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-n-butoximino-acetarnino]-cephalo- |

sporansäure-1-S-oxid erfolgte analog Beispiel 4, Stufe 8.

C₉H₂₃N₅O₈S₂ · 1/2 H₂O (522,5)

Ber. C 43,7 H 4,6 N 13,4 S 12,3
Gef. C 43,6 H 4,5 N 13,3 S 12,4

NMR (ppm, 60 MHz, (CD₃)₂SO):

0,7-1,8 (7 H, m, -CH₂-CH₂-CH₃),
2,07 (3 H, s, CH₃CO),
3,9 (2 H, q, 2-CH₂),

4.1 (2 H, t, -Q-CH₂-CH₂-),
4,90(2 H,q,3-C-CH₂-O-),

5,0 (lH,d,6-H),
5,93(1 H, q,7-H),
6,80(1 H, s, aromat. H),

7.2 (2 H, s.-NH₂),
8,67(1 H, d, CONH-)

Beispiel 6 (Vorprodukt)
7-(2-Hydroxybenzylidenamino)-cephalosporansäure-tert.-butylester

3,3 g (0,01 Mol) 7-Aminocephalosporansäure-tert-butylester löst man bei Raumtemperatur in 10,4 ecm (0.01

Mol) Salicylaldehyd, läßt eine Stunde stehen, setzt 100 ecm Petroläther zu, saugt das Kondensationsprodukt ab

und wäscht mit Petroläther aus. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Cyclohexan erhält man 3,6 g der Titelverbindung vom Schmp. 156—157°. Der überschüssige Salicylaldehyd läßt sich durch Destillation der Mutterlauge zurückgewinnen.

C₂₁H₂₄N₂O₆S (432,5)

Ber. C 58,3 H 5,6 N 6,5 S 7,4
Gef. C 58,1 H 5,6 N 6,3 S 7,6

Beispiel 7 (Vorprodukt)
7-(2-Hydroxybenzyiidenamino)-cephalöSpörarisäüre-teri.-buty!ester-i-R-oxid

21,6 g (0,05 Mol) 7-(2-Hydroxybenzylidenamino)-cephalosporannsäure-tert.-butylester, gelöst in 100 ecm Tetrahydrofuran, werden bei 10° unter Rühren mit einer Lösung von 12,6 g (0,06 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure (82%ig) in 10 ecm Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt Nach einstündigem Rühren bei gleicher Temperatur setzt man 500 ecm Wasser hinzu, stellt mit Bikarbonatlösung auf pH 8 und rührt weiter, bis sich der zunächst ölige Niederschlag verfestigt hat Man saugt ab, wäscht mit Bikarbonat, Wasser und Äther nacheinander aus und trocknet

Man erhält 17,8 g der Titelverbindung vom Zers. P. 153—155°.

^₄N₂O₇S (448,5)
Ber. C 56,2 H 5,4 N 63 S 7,2
Gef. C 563 H 5,4 N 6,2 S 7,2

Rr Wert: 0,4 (DC-Kieselgel, Essigsäureäthylester)

Als Oxydationsmittel eignet sich in gleicher Weise Peroxyessigsäure, Peroxybenzoesäure, Monoperoxyphthalsäure, die auch in situ erzeugt werden können, sowie Wasserstoffperoxyd.

Beispiel 8 (Vorprodukt) 7-Aminocephalosporansäure-1 - R-oxid

Man löst 2,24 g (0,005 Mol) 7-(2-Hydroxybenzylidenamino)-cephalosporansäure-tert.-butylester-l-R-oxid bei 0—5° in 20ccmTrifluoressigsäure, läßt 15—30 Minuten bei dieser Temperatur stehen und zieht im Vakuum das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und der abgespaltene Salicylaldehyd mit Äiher abgetrennt. Die wäßrige Lösung enthält 7-Aminocephalosporansäure-l-R-oxid, das vorteilhafterweise direkt weiter umgesetzt (z. B. aeyliert) werden kann.

Beispiel 9 (Vorprodukt) 7- Aminocephalosporansäure-tert.-butylester-1 - R-oxid

35,9 g (0,08 Mol) 7-(2-Hydroxybenzylidenamino)-cephalosporansäure-tert.-butylester-l-R-oxid suspendiert man in 480 ecm Methanol, trägt 17,6 g (0,1 Mol) Girard-T-Reagenz ein und erwärmt kurz auf 35—4O⁰C, bis eine klare Lösung entsteht. Nach ca. halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur engt man ein, suspendiert und rührt den Rückstand in 500 ecm Wasser. Die Titelverbindung wird abgesaugt und nacheinander mit Wasser, Isopropanol und Äther gewaschen.

Man erhält 23 g vom Zers. P. 170°.

Ci₄H₂₀N₂O₆S (344,4) Ber. C 48,8 H 5,9 N 8,1 S 9,3
Gef. C 48,6 H 6,0 N 8,0 S 9,3

Beispiel 10

7-[2-Methoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure-tert-butylester-1 -R-oxid

44,3 g (0,1 Mol) 2-Methoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure in 150 ecm Methylenchlorid tropft man bei 5° unter Rühren zu einer Lösung von 12,3 g (0,058 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid (97%ig) in 87 ecm Mcthy- » lenchlorid, rührt weitere 40 Minuten und läßt im Laufe von 30 Minuten die Temperatur auf 20° ansteigen. Ausgefallener Dicyclohexylharnstoff wird abgesaugt und zum Filtrat bei — 10° unter Rühren eine Lösung von 17,2 g (0,05 Mol) T-Aminocephalosporansäure-tert.-butylester-l-R-oxid in 150 ecm Methylenchlorid eingetropft. Bei Raumtemperatur wird 90 Minuten nachgerührt, eingeengt, der Rückstand in 500 ecm Essigsäureäthylester gegebenenfalls unter Zusatz von etwas Tetrahydrofuran gelöst und 8 ecm (0,075 Mol) Diäthylamin hinzugefügt. Nach einstündiger Eiskühlung saugt man 27 g Diäthylaminsalz der Ausgangssäure ab und wäscht mit Essigsäureäthylester aus. Das Filtrat wird nach Klärung mit wenig Kohle mit 200 ecm 0,5n Salzsäure geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt bis sich ein dicker Kristallbrei bildet. Dieser wird mit Äther angerührt, abgesaugt, mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet Man erhält 25,2 g der Titel verbindung vom Zers. P. 175°.

C₃₉H₃₉N₅O₈S₂ (769,9)
Ber. C 60,8 H 5,1 N 9,1 S 8,3
Gef. C 60,5 H 5,0 N 9,0 S 8,4

RΛWert: 0,48/DC, Kieselgel, Essigsäureäthylester

NMR (ppm, 60 MHz, (CD₃)₂SO):
1,5 (9H,s,-qCH₃)₃),

2.07 (3 H, s, CH3CO), 3,83(3H₁S₁=N-OCH₃),

3,93 (2 H, q, 2-CH₂),

4,73(2 H, q, 3-C-CH₂-O),

4,97(1 H, d,6-H),

5,73(1 H, q,7-H), SO

6,87(lH,s,aromat.H),

7,33 (15 H, verbreitertes s, Trityl),

8.8 (IH, s, NH),

9,7 (1 H, d, CONH-)

** f5

Beispiel 11
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure-l-R-oxid

3,1 g (0,004 Mol) 7-[2-Methoxirnino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure-tert.butylester-1-R-oxid gibt man portionsweise unter Rühren bei 0° in 30 ecm Trifluoressigsäure, rührt 2 Stunden, setzt 60 ecm Wasser zu und filtriert von Triphenylcarbinol ab. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Äther verrieben. Die rohe Titelverbindung läßt sich säulenchromatographisch reinigen [SiO₂ (0,06—0,2 mm Korngröße), Lösungsmittel: Essigsäureäthylester/Isopropanol/Wasser 4:3:2] und durch

ίο Lösen in der äquivalenten Menge Bikarbonat oder Natronlauge und Gefriertrocknung in das Natriumsalz

überführen. Zers. P. > 300°.

RrWert (freie Säure): 0,41 (DC, Kieselgel, Essigsäureäthylester/Isopropanol/Wasser4 :3 :2).

N MR (ppm, 60 MHz, (CD^₂SO):

2,0 (3H,s,CH₃CO),

3,37 (2 H, q, 2-CH₂),

3,87(3H,s,O-CH₃),

4,80(H,d,6-H),
4,83(2Kq₁S-C-CH₂-O)₁

5,63 (H₁ q,7-H),

6,93 (H, s, aromat. H),

7,17(2H₁S₁NH₂),

9.73(H, d, CONH-)

Beispiel 12

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-3-( 1 -methyltetrazol-5-y l-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure-1 -S-oxid

Stufe 1

7,2 g (0,015 Mol) Natriumsalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure und 8,1g (0,045 Mol) Natriumsalz des 5-Mercapto-l-methyl-tetrazol-Dihydrats werden in 175 ecm Wasser gelöst, der pH-Wert der Lösung mit Natriumbikarbonatlösung auf 7 gestellt und 18 Stdn. unter Stickstoff auf 50° erhitzt. Das Reaktionsgemisch stellt man mit In-HCl auf pH 5, saugt mit Kohle ab und säuert das Filtrat auf pH 2 an. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Pentoxyd getrocknet.

Man erhält 3,4 g 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-3-(l-rnethyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. Eine weitere Herstellungsmethode dieser Verbindung besteht darin, daß man 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yI)-2-methoximino-acetarnino]-cephalosporansäure mit 5-Mercapto-l-methyl-tetrazol bei pH 7 + 1 unter analogen Bedingungen umsetzt und anschließend die Tritylschutzgruppe des Reaktionsproduktes in 80%iger Ameisensäure analog Beispiel 3, Stufe 2, oder mit Trifluoressigsäure (0,5 bis 1 Stunde bei 0-10°) abgespaltet.

Stufe 2

1,9 g (0,037 Mol) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-3-(1-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure löst man in einem Gemisch von 40 ecm Tetrahydrofuran und 25 ecm Ameisensäure und tropft bei Raumtemperatur unter Rühren 0,7 g (0,004 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 3 ecm Tetrahydrofuran zu. Nach halbstündigem Rühren filtriert man von wenig ausgefallenem Nebenprodukt ab und fällt das Reaktionsprodukt mit Äther aus.

Man erhält 1,4 g der Titelverbindung vom Zers. P. >250°. Sie wird auch erhalten, indem man 7-Amino-

3-(l -rneihyuetrazol-S-yl-thioineihylJ-S-ccphern^-carbor.säure· 1 -S-oxid und 2-MethoximinQ-2-(2-tntylaminot-

hiazol-4-yl)-essigsäure analog Beispiel 4, Stufe 6 kuppelt und anschließend die Tritylschutzgruppe mit 80°/oiger I Ameisensäure oder Trifluoressigsäure in vorher beschriebener Weise abspaltet

NMR (ppm, 60 MHz, (CD₃)₂SO):

3,87 und 3,93 (6 H, zwei s, - OCH₃ u. N - CH₃),
4,35 (2 H, q, 3-CH₂-S-),
4,93(1 H, d,6-H),

5,83(1 H, q, 7-H)₁
6,80(1 H, s, aromat H),
7,15(1H₁S₁NH₂),
8,80(1 H, d, CONH-)

Beispiel 13
7-[2-(2-Amino*.hiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure-l,l-dioxid

Weg 1

Zu 4,6 g (0,01 Mol) 7^2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure in 30 ecm Ameisensäure und 10 ecm Methanol tropft man unter Rühren bei 20° die Lösung von 3,5 g (0,02 Mol) 3-Chlorpcroxybenzoesäure in 10 ecm Tetrahydrofuran. Nach 20 Stunden gießt man das Gemisch in 750 ecm Äther, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Äther und trocknet Zur weiteren Reinigung wird die Menge mit 100 ecm Wasser ca. 20 Minuten gerührt, wobei sich das Dioxid löst. Die ungelösten Verunreinigungen werden abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet

Man erhält 2£ g der Titelverbindung.

Weg 2

Zu 1,4 g (0,002 Mol) 7-[2-Methoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure in 5 ecm Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur die Lösung von 0,76 g (0,0044 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 3 ecm Tetrahydrofuran und gießt nach 1,5 Stunden stehen in 200 ecm Äther. Es wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Dieses Produkt (0,9 g) löst man in 10 ecm 8O°/oiger wäßriger Ameisensäure, rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, setzt 5 ecm Wasser zu und filtriert das ausgeschiedene Triphenylcarbinol. Das Filtrat wird mit 50 ecm Wasser verdünnt mit Kohle geklärt, die Ameisensäure durch Einengen im Vakuum entfernt, erneut 50 ecm Wasser zugefügt, filtriert und gefriergetrocknet.

Man erhält 0,5 g der Titelverbindung.

Weg 3

4,4 g (0,01 Mol) 2-Methoximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure und 1,8 g (0,005 Mol) 7-Aminocephalosporansäure-tert-butylester-l,l-dioxid werden analog Beispiel 10 zu 7-[2-Methoximino-2-(2-tritylaminothiazoM-ylJ-acetamino-cephalosporansäure-tert-butylester-l.l-dioxid kondensiert und die Trityl- und tert-Butylschutzgruppe mit Trifluoressigsäure in bereits beschriebener Weise abgespalten.

Rr Wert: 0,46 (DC, Kieselgel, Essigsäureäthylester, Isopropanol, Wasser 4:3:2).

NMR (ppm, 60 M Hz, (CDj)₂SO):
2,03(3H₁S₁COCH₃),
3,83(3H₁S₁-OCH₃),
3,5-5,3 (4 H, m, 2-CH₂,3-CH₂-O-),

5,43(1 H, d,6-H), 6,03(1 H,q,7-H),
*>""■„' H.s.aromat.H),
7.13(2 H, verbreitertes s, NH₂),
9,6 (H,d,CONH-)

45 Beispiel 14 (Vorprodukt)

7-Amino-cephalosporansäure-tert.-butylester-l,l-dioxid

Stufe 1

Zu 4,32 g (0,01 Mol) 7-(2-Hydroxy-benzyliden-amino)-cephalosporansäure-tert-butylester (Beispiel 6) in 20 ecm Tetrahydrofuran tropft man bei Raumtemperatur unter Rühren die Lösung von 4,2 g (0,024 Mol) 3-Chlorperoxybenzoesäure in 15 ecm Tetrahydrofuran, rührt 3,5 Stunden weiter und kühlt mit Eis. Die ausgeschiedenen Kristalle (0,35 g) werden abgesaugt. Sie bestehen aus einem Gemisch aus Sulfoxid und Sulfon des Ausgangsesters. Bei Zusatz von 200 Äther zum Filtrat kristallisiert beim weiteren Kühlen 0,86 g 7-(2-Hydroxybenzylidenaminoj-cephalosporansäure-tert.-butylester-l.l-dioxidaus.

C₂IH₂₄N₂O₈S (464,5)

Ber. C 54,3 H 5,2 N 6,0 S 6,9 Gef. C 54,4 H 5,3 N 5,9 S 7,1

RrWert: 0,63 (DC₁ Kieselgel, Essigsäureäthylester)

Stufe 2 b5

Die Abspaltung der Hydroxybenzyüden-Schutzgruppe wird analog Beispiel 9 durchgeführt.

Beispiel 15

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino)-cephalosporansäure-iäthoxy-äthoxycarbonyl-methylJ-ester-l-S-oxid

Zu einer Lösung von 2 g (0,0043 Mol) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporan-

säure-1-S-oxid (Seispiel 2) und 0,6 ecm (0,0044 Mol) Triäthylamin in 20 ecm Dimethylformamid tropft man unter

Rühren bei Raumtemperatur 0,71 g (0,0043 Mol) 2-Äthoxy-2-chloressigsäure-äthylester (Kpi₃ 82—83° C), rührt

30 Minuten nach und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die

ίο Lösung mit Wasser und Natriumbikarbonat gewaschen und nach Trocknung mit Natriumsulfat auf 20 ecm

eingeengt Man gießt in 250 ecm Äther ein, saugt die Fällung ab, und erhält nach dem Trocknen über Phosphor- |

pentoxyd 1,8 g der Titelverbindung, die sich oberhalb 130° C zersetzt

C₂₂H₂₇N₅OnS₂ · 1/2 H₂O (610,6)
Ber. C 433 H 4,6 N 11,5 S 10,5
Gef. C 43,2 H 4,6 N 11,4 S 10,5

Rr Wert: 0,75 (DC-Kieselgel, Essigsäureäthylester/i-Propanol/Wasser 4:3:2). Beispiel 16

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure-imethoxy-methoxycarbonyl-methylJ-ester-l-S-oxid

Analog Beispiel 15 wurde durch Umsetzung von 7-[2-(2-Arninothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetarnino]-cephalosporansäurc-1-S-oxid (Beispiel 2) mit 2-Chlor-2-melhoxycssigsäurcmcthyle.ster (Kp₂₂ 75—77°C) die Titelverbinduog.Zers. P. > 50° C, erhalten.

C₂₀H₂₃N₅O₁₁S₂ · 1/2 H₂O (582,5)
Ber. C 41,2 H 4,2 N 12,0 S 11,0
Gef. C 41,0 H 4,2 N 11,8 S 11,2

Rr-Wert: 0,7 (Kieselgel, Essigsäureäthylester/i-Propanol/Wasser4 :3 :2). Beispiel 17

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure-ipropoxy-propoxycarbonyl-methylJ-ester-l-S-oxid

Analog Beispiel 15 wurde durch Umsetzung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure-1-S-oxid (Beispiel 2) mit 2-Chlor-2-propoxyessigsäurepropylester (Kp₂₃ 115—117°C) die Titelverbindung erhalten, die sich langsam ab 140° C zersetzt.

C₂4H₃|N5OnS₂(629,6)

Ber. C 45,8 H 5,0 N 11,1 S 10,2
Gef. C 45,5 H 5,0 N 11,0 S 10,3

Beispiel 18

7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-

cephalosporansäure-in-butoxy-n-butoxycarbonyl-methyO-ester-l-S-oxid

Analog Beispiel 15 wurde durch Umsetzung von 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoximino-acetamino]-cephalosporansäure-1-S-oxid (Beispiel 2) mit 2-n-Butoxy-2-n-butoxyessigsäure-n-butylester (Kp₂₄ 145—147°C) die Titelverbindung, die sich ab 145° C zersetzt, erhalten.

C₂₆H₃₅N₅O₁ ,S₂ (657,7)

Ber. C 47,5 H 5,4 N 10,7 S 9,8
Gef. C 47,2 H 5,4 N 10,5 S 9,8

Beispiel 19

7-[2-Äthoximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure-Jmethoxy-methoxycarbonyl-methylJ-ester-l-S-oxid

Analog Beispiel 15 wurde durch Umsetzung von 7-[2-Äthoximino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamino]-cephalosporansäure-1-S-oxid (Beispiel 3) mit 2-ChIor-2-methoxyessigsäuremethylester (Kp₂₂ 75—77° C) die Titelverbindung, die sich ab 130° C zersetzt, erhalten.

C₂₁H2sN₅O„S2(587,8) 10

Ber. C 42,9 H 4,3 N 11,9 S 10,9
Gef. C 42,5 H 4,3 N 11,7 S 10,6

19

Claims

Patentansprüche: |

R₂ Alkyl mit 1—4 C-Atomen,
X eine SO-Gruppe in (S)- oder (R)-Konfiguration oder eine SO₂-Gruppe,

R₃ Wasserstoff, ein Kation oder eine auf dem Cephalosporingebiet übliche Estergruppe

A Acetoxymethyl oder -CH₂SR₅ bedeuten, wobei Rs für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, die substituiert

sein können durch Alkyl mit 1—4 C-Atomen, Trifluormethyl, Phenyl, Thienyl oder Furyl oder für :| Pyrimidyl, das substituiert sein kann durch Amino und in der die R₂O-Gruppe in syn-Position steht. |

I
2. Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ^M

.. in an sich bekannter Weise

a) Lactame der allgemeinen Formel II . ΐ

*

H₂N

COOR₃

worin X, A und R³ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R³ jedoch nicht für Wasserstoff stehen kann, mit reaktionsfähigen Derivaten einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III

N—π— C — CONH—

J m

Hys N
R₁-N \

OR₂

in der R² die oben angegebene Bedeutung besitzt und R¹ eine übliche Aminoschutzgruppe ist, umsetzt oder

b) Cephemverbindungen der allgemeinen Formel IV

S-rT-^C0NH-ni -J \ /-^N/-^A

^RlNH OR, ° I

^υΚ2 COOR₃

αν)

in der uie Reste Ri, R₂, R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben (am Schwefel des

Cephemrings oxydiert) und in den nach a) oder b) hergestellten Verbindungen gewünschtenfalls «) ein erhaltenes Salz in die freien Carbonsäuren überführt und diese gegebenenfalls weiter verestert oder

ein erhaltenes Salz direkt in einen Ester überführt ^N

ß) einen erhaltenen Ester verseift und gegebenenfalls in ein Salz überführt ;') die Schutzgruppe Ri abspaltet,

wobei eine oder mehrere der unter ot) bis y) aufgeführten Reaktionen zur Anwendung kommen können.
3. Gegen bakterielle Infektionen wirksame pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an pharmakologisch wirksamen Cephemderivaten der allgemeinen Formel I.