CH624397A5

CH624397A5 -

Info

Publication number: CH624397A5
Application number: CH172577A
Authority: CH
Inventors: Patrick Stephen Callery; Nicholas Zenker; Jeremy Wright; Clement Addison Stone
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1976-02-13
Filing date: 1977-02-11
Publication date: 1981-07-31
Also published as: SE7701504L; NL7700948A; FR2340937B1; FR2340937A1; DK31177A; US4034100A; DE2705844A1; JPS5297963A; GB1520699A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten des AJanines. Diese Derivate besitzen die folgende Formel I

25

OC

in welcher jeder der Reste R, R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet oder sie sind pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.

Die Verbindungen der Formel I besitzen eine Blutdruck senkende Wirkung und können als aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Präparaten zur Senkung des Blutdruckes eingesetzt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind Derivate des Alanines und sie können als 3-(2-substituierte-Benzoxazol-5-yl)-alanin-verbindungen bezeichnet werden.

In der pharmazeutischen Forschung wird seit langem nach Mitteln gesucht, welche bei der Behandlung von Patienten mit hohem Blutdruck wirksam sind und welche annehmbare klinische Resultate und wenige, wenn überhaupt welche, Nebeneffekte zeigen. Es sind selbstverständlich eine Anzahl Produkte im Handel erhältlich, welche für diese Zwecke geeignet sind. Ein Mittel, welches sich für die Behandlung von Bluthochdruck als extrem wirksam erwiesen hat, ist die L-Form von 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylaIanin. Diese Verbindung und deren Anwendungsweise ist in der US-Patentschrift Nr. 3 344 023 aus dem Jahre 1967 beschrieben. Während eine Vielzahl anderer Verbindungen dem Fachmann als blutdrucksenkende Mittel gut bekannt sind, geht die Suche nach noch wirksameren Mitteln stets weiter.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I sind ebenfalls Alaninderivate, sie unterscheiden sich jedoch von den bisher bekannten Alaninde-rivaten durch ihre Struktur, denn sie sind, wie bereits erwähnt 3-(2-substituierte-Benzoxaxol-5-yl)-alanin-Verbindungen.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Wirkstoffe zur Behandlung des Bluthochdruckes zu entwickeln, welche bisher bei der Behandlung von Bluthochdruck auftretende Probleme überwinden oder zumindest vermindern.

Überraschenderweise hat es sich gezeigt, dass die angestrebten Ziele mit den Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalzen erreicht werden können.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

624 397

0=C

R

! 3

-CKn-C-CO„R

iNn

(i)

in welcher jeder der Reste R, R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen gemäss Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel II

10

mit Phosgen umsetzt und die so hergestellten Verbindungen der Formel Ia entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze isoliert.

Bevorzugte, nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen der Formel I sind die folgenden:

2-Amino-3-(2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)propionsäure; 2-Amino-2-methyl-3-(2-oxo-2H-benzoxazol 5-yl)-propionsäure ;

2-Amino-3-(3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)-propionsäure und 2-Amino-2-methyl-3-(3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yI)propionsäure.

x/1

R

t

CH.-C-CO-R A | /

wobei in dieser Formel R, R2 und R3 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I, mit Phosgen umsetzt, und die so hergestellten Verbindungen der Formel I entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze isoliert.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können als pharmazeutisch annehmbare Carbonsäuresalze oder Salze anderer Säuren isoliert werden.

Die oben angegebene Formel I umfasst a) aus D-Enantio-meren und das L-Enantiomeren und ferner auch Mischungen aus diesen beiden Enantiomeren, beispielsweise eine racemi-sche Mischung.

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia

25

30

35

in welcher die Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen derselben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Nitroverbindung der Formel III

HO

"Tor

K

l

CHo-C-C0-R"

4 J 2

2

hydriert und die so erhaltene Aminoverbindung der Formel IIa 60

H

R2

CK2-C-C02R (IIa)

Nil.

Diejenigen, zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten Ausgangsmaterialien der Formel II, in j . welcher R eine Alkylgruppe ist, können hergestellt werden,

(XI/ indem man einen Alkylester von 0,N-Diacetyi-3-nitrotyrosin reduktiv alkyliert und anschliessend hydrolisiert. Man erhält 20 dabei die gewünschte 3-Alkylaminotyrosin-Verbindung der Formel II.

Diejenigen Ausgangsmaterialien der Formel II in welchen R' ein Wasserstoffatom ist, werden, wie bereits erwähnt, zweckmässigerweise durch Hydrierung des entsprechenden 3-Nitrotyrosins hergestellt.

Die Reaktionen zur Herstellung des Ausgangsmateriales der Formel II und auch die Umsetzung des Ausgangsmateriales der Formel II mit dem Phosgen nach dem erfindungsgemässen Verfahren erfolgen in solcher Weise, wie dies für entsprechende Reaktionen in der Literatur beschrieben ist.

Wie bereits erwähnt wurde, weisen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze eine gute Wirksamkeit zur Erniedrigung eines erhöhten Blutdruckes bei Säugetierarten wie zum Beispiel Ratten und dementsprechend sind sie als Wirkstoffe zur Behandlung von hohem Blutdruck geeignet. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen sind zusammen mit a-Hydrazin-a-niederalkyl-3,4-dihydroxy-phenylpropionsäure und ihren Salzen oder mit Niederalkyl-estern wirksam, wobei diese Verbindungen selbst unwirksam sind, zur Verminderung des Blutdruckes bei Säugetierarten. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden, und sie können nach üblichen pharmazeutischen Verfahrensweisen formuliert werden, um sie zur Erniedrigung des Blutdruckes bei Individuen welche unter hohem Blutdruck leiden, anzuwenden. Die Dosierungseinheiten für diese Verbindungen können von etwa 0,05 bis etwa 100 mg so pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag variieren. Normale Dosierungseinheiten für derartige Verbindungen für orale Verabreichung variieren im allgemeinen zwischen etwa 10 und etwa 500 mg pro Kilogramm Körpergewicht und Tag. Für die orale Verabreichung an Menschen reicht der Dosierungsbe-55 reich von etwa 0,1 bis etwa 5 g pro Tag, und vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 1,5 g pro Tag, welche üblicherweise in kleinen aber häufigen Dosen, d.h. beispielsweise in 1 bis 4 Dosen pro Tag verabreicht werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Wirkstoffe zur Blutdrucksenkung können oral verabreicht werden, jedoch sind auch andere Verabreichungswege, wie z.B. intraperitoneale, subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung anwendbar.

Für die orale therapeutische Verabreichung kann die aktive 65 Verbindung, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt wird, in Excipienten eingebettet werden, und in Form von Tabletten, Plätzchen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi und ähnlichem verabreicht

(III)

624 397

werden. Die Menge der aktiven Verbindung derartig therapeutisch anwendbarer Zusammensetzungen oder Formulierungen ist so zu halten, dass eine geeignete Dosierung erhalten wird.

Die Tabletten, Plätzchen, Pillen, Kapseln und ähnliche können auch folgende Stoffe zusätzlich enthalten: Bindemittel, z.B. Traganthgummen, Akaziengummen, Maisstärke oder Gelatine und Excipienten wie z.B. Dicalciumphosphat; auflö-sungserleichternde Mittel wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Algininsäure und ähnliche; ein Netzmittel wie z.B. Magnesi-umstearat und ein Süssungsmittel wie z.B. Saccharose, Lactose oder Saccharin können zugefügt werden, ebenso auch geruchs-und geschmacksgebende Stoffe wie z.B. Pfefferminz, Winter-grünöl oder Kirschenaroma. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen anwesend sein oder als Materialien um die physikalische Form der Dosierungseinheit zu verändern, beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Shellak, Zucker oder beiden beschichtet werden. Ein Sirup oder Elixier kann beispielsweise mit den aktiven Verbindungen Saccharose als Süssungsmittel, Methyl oder Propyl-para-ben als Konservierungsmittel, Farbstoffen und Aromastoffen wie z. B. Kirschen- oder Orangenaroma erhalten werden. Selbstverständlich soll jedes Material, das zur Herstellung einer Dosierungseinheitsform angewandt wird, pharmazeutisch rein und im wesentlichen in den angewandten Mengen nicht toxisch sein.

Dies gilt auch für die pharmazeutisch akzeptablen Salze, welche im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung auftreten, und insbesondere für die pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze. Säuren, die für die Herstellung derartiger Säureadditionssalze geeignet sind, sind beispielsweise unter anderem anorganische Säuren wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäuren, sowie organische Säuren wie z.B. Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure oder Methansulfonsäuren.

Die vorliegende Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturangaben werden in °C gemacht.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Amino-3-(2-oxobenzoxazol-5-yl)-propionsäure-Hydrochlorid

Eine Lösung aus 5,0 g (22,1 mMol) 3-Nitrotyrosin in 100 ml Essigsäure wird über Nacht unter Wasserstoff (Anfangsdruck 35 psi; bzw. 2,45 atm) und 10% Palladium auf einem Aktivkohlekatalysator geschüttelt. Die Suspension wird durch ein Filterbett aus Diatomeenerde filtriert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Sodann wird Phosgengas (etwa 60 ml pro Minute) durch eine Lösung des Rückstandes in 1 normaler Chlorwasserstoffsäure (100 ml) während einer Stunde durchperlen gelassen. Der Niederschlag, welcher sich beim Kühlen bildet, wird gesammelt und aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert. Die so gereinigte Substanz zeigt einen Schmelzpunkt von 265°C unter Zersetzung.

Beispiel 2

Herstellung von 2-Amino-2-methyl-3-(2-oxobenzoxazol-

5-yl)propionsäure-Hydrochlorid Unter Anwendung der im Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von 3-Nitrotyrosin welches dort angewandt wurde, durch 2-Amino-2-methyl-3-(3-nitro-4-hydroxyphenyl)propionsäure wird die erwünschte Verbindung erhalten.

Beispiel 3

Herstellung von 2-Amino-3-(3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)propionsäure-Hydrochlorid 5,0 g 3-Nitrotyrosin werden mit einem leichten Uberschuss an Acetylchlorid während einer Stunde unter Rückfluss erhitzt. Das so erhaltene Produkt wird sodann durch Umsetzung mit einem Uberschuss an Methanol unter sauren Bedingungen verestert. Beim Abdampfen des überschüssigen Alkohols wird der Methylester von Ó,N-Diacetyl-3-nitrotyrosin erhalten. Reduktive Alkylierung dieses Produktes mit Wasserstoff, Formaldehyd, Natriumacetat und Raney-Nickel-Kataly-sator (s. dazu J. Amer. Chem. Soc., 62,69 [1940]) ergibt das 3-Methylaminoprodukt. Dieses Produkt wird mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure versetzt und während 2 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten und sodann kühlt man und behandelt mit Phosgengas, wie dies im Beispiel 1 beschrieben ist, und man erhält in dieser Weise die erwünschte Verbindung.

Beispiel 4

Herstellung von 2-Amino-2-methyl-3-(3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)propionsäure Unter Anwendung der im Beispiel 3 angegebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz von 3-Nitrotyrosin das dort angewandt wurde, durch 3-Nitro-a-methyItyrosin erhält man die gewünschte Verbindung.

Beispiel 5

Herstellung des Methylesters der 2-Amino-3-(2-oxobenzoxazol-5 -yl)propionsäure Das Produkt aus Beispiel 1 (0,1 Mol) wird in 1500 ml Methanol, welches mit Chlorwasserstoffgas gesättigt ist, während 6 Stunden unter Rückflussbedingungen gehalten. Die alkoholische Lösung wird abgedampft, wodurch man als Ausbeute ein Produkt erhält, welches aus Wasser oder Methanol/ Äther umkristallisiert wird, wodurch man als Ausbeute die erwünschte Verbindung erhält.

4

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

B

Claims

624 397

2

PATENTANSPRÜCHE l. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel hydriert und die so erhaltene Aminoverbindung der Formel IIa

H

r2

cì^-C-CC^R*

in welchen jeder der Reste R, R: und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie der pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen gemäss Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

i

Nil

2

(II a)

R

CHn-C-CO~R~

' 1 2

20

(II)

Nil

2

wobei in dieser Formel R, R2 und R3 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I, mit Phosgen umsetzt, und die so hergestellten Verbindungen der Formel I entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze isoliert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte Verbindung der Formel I die 2-Amino-3-(2-oxo-2H-benzoxazol-5~yl)propionsäure ist.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte Verbindung der Formel I die 2-Amino-2-methyl-3-(2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)-propionsäure ist.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte Verbindung der Formel I die 2-Amino-3-(3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)-propionsäure ist.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die hergestellte Verbindung der Formel I die 2-Amino-2-methyl-3-(3-methyl-2-oxo-2H-benzoxazol-5-yl)pro-pionsäure ist.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

Ia

30

35

OC

in welcher die Reste R2 und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Nitroverbindung der Formel III

R2 .

t

,-c-co.

60

02l

HO

.CK

R*

Ni

(III)

65

l2

mit Phosgen umsetzt und die so hergestellten Verbindungen der Formel Ia entweder in freier Form oder in Form ihrer Salze isoliert.

15