DE2824291C2 - Benzylalkohol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Mittel auf deren Basis - Google Patents
Benzylalkohol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutisches Mittel auf deren BasisInfo
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Description
(i) 2,3,4-Trimethoxyphenethylamin
Phenylglyoxalderivat der Formel:
OR
COCHO
mit einem
worin R Benzyl bedeutet, oder einem Hydrat davon unter Bildung eines cr-(2,3,4-Trlmethoxyphenethylimlno)-acetophenonderlvates der Formel
OR O
(III)
H3CO
N-CH2CH2
OCH,
OCH3
worin R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt, kondensiert,
(II) das Acetophenonderlvat (III) unter Bildung von
ar-(2,3,4-TrlmethoxyphenethylamInomelhyl)-2-benzyloxybenzylalkohol der Formel
OR OH
H3CO
NH-CH2CH
OCH3
worin R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt,
reduziert,
(I1I) gegebenenfalls das 2-Benzyloxybenzylalkoholderlvat (IV) In seine optisch aktiven Enantlomeren durch selektive Umkrlstalllsatlon auftrennt,
(Iv) das racemische oder optisch aktive 2-Benzyloxybenzylalkoholderlvat (IV) katalytisch hydriert
und
(v) das erhaltene Produkt gegebenenfalls In ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
4. Pharmazeutisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer therapeutisch wirksamen Menge
einer Verbindung gemäß Anspruch 1.
Der Erfindung liegen die in den voranstehenden Patentansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Es ist bekannt, daß ar-(3,4,5-TrtmethoxyphenyIethyI-amlnomethyl)-3,4-dihydroxybenzyIaIkohol und a-(3,4-DlmethoxyphenethyIaminomethyl)-3,4-dIhydroxyben-
zylalkohol durch Hydrieren des entsprechenden 3,4-Dlbenzyloxybenzylalkohol- oder 3,4-Dibenzyloxyacetophenonderivates In Gegenwart von Palladium/Kohle hergestellt werden (US-PS 38 69 474 und 39 52 021). Diese
ίο Verbindungen weisen eine selektive Aktivierung andrenergener /Ji-Rezeptoren auf und sind als kardlotonische
Mittel brauchbar. Es ist auch bekannt, daß or-(3,4-Dimethoxyphenethylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol
eine blutzuckersenkende Wirkung zeigt und als Antldia
betikum verwendet wenden kann (JP-PA \ 27 789/1975,
offengelegt unter der Nr. 51 333/1977).
Nun wurde gefunden, daß das Benzylalkohoiderivat (1) eine bemerkenswerte Blutzuckersenkung herbeiführen
kann und als Antidlabetlkum brauchbar ist. Lie blumik
kersenkende Wirkung des Benzylalkoholderlvates (I) ist
etwa zehnmal stärker als die von Tolbutamid [chemische Bezeichnung: 1 -Buty!-3-p(-sto!y!su!fGny!)-hamstoff]-
Wird beispielsweise dl-ar-(2,3,4-trtmethoxyphenethyI-aminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohoI-SemIoxa!at in
einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht oral an Miluse unmittelbar vor subkutaner Injektion von Glukose
(1 g/kg Körpergewicht) verabreicht, so Hegt der erhöhte
Blutzuckerspiegel etwa 50% niedriger als der einer Gruppe von Mäusen, denen nur Glukose injiziert wird.
Andererseits sind unter gleichen Versuchsbedingungen 100 mg/kg Körpergewicht Tolbutamid erforderlich, um
fast die gleiche blutzuckersenkende Wirkung wie im Fall der oralen Verabreichung des genannten Benzylalkoholderlvates In einer Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht zu
erreichen. Das erfindungsgemäße Benzylalkohoiderivat kann auch die Aggregation von Blutplättchen herabsetzen und bei der Thrombosebehandlung eingesetzt werden, während ar-<3,4-Dlmethoxyphenethylaminomethyl)-2-hydroxybenzyIaIkohol gemäß der JP-PA 1 27 789/1975
keine wesentliche thromboseverringernde Wirkung zeigt. Wird dl-ar-(2,3,4-TrlmethoxyphenethylamlnomethyI)-2-hydroxybenzylalkohol-hydrochlorld gemäß der vorliegenden Erfindung In einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht oral an Ratten verabreicht, so kann dieses Benzyl-
->5 alkoholderlvat die Blutplättchenaggregatlon im Plasma
um etwa 23% senken. Ferner zeigt das Benzylalkohoiderivat (I) keine wesentliche adrenerge /)-Wirkung, wie etwa
eine Herzkontraktionswirkung (eine der Nebenwirkungen eines Antldlabetlkums), und seine akute Toxlzltät ist
ebenfalls bemerkenswert gering. So beträgt beispielsweise
die maximale Toleranzdosis (MTD) von dl-ar-(2,3,4-Trimethoxyphenethylamlnomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol-Semloxalat, die 48 Stunden nach Intraperltonealer
Injektion bei einer Gruppe von vier Mäusen abgeschätzt
wird, mehr als 300 mg/kg Körpergewicht.
Das Benzylalkohoiderivat (I) der vorliegenden Erfindung kann für pharmazeutische Zwecke entweder In
Form einer racemlschen Modifikation oder In optisch aktiver Form verwendet werden. Es kann für pharmazeu
tische Zwecke auch als freie Base oder Salz verwendet
werden Die Base und Ihr Salz sind durch übliche Verfahren leicht Ineinander überführbar. Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze sind anorganische Säureadditionssalze, wie Hydrochloric!, Phosphat,
Nitrat und Sulfat, und organische Säureadditionssalze wie Acetat, Lactat, Tartrat, Fumarat, Malat, Oxalat, Succlnat, Methansulfonat und Benzoat. Das Benzylalkohoiderivat (I) kann entweder oral oder parenteral verabfolgt
werden und außerdem in Verbindung oder im Gemisch mit einem pharmazeutischen Exciplens, das zur oralen
oder parenteralen Verabreichung geeignet ist, verwendet werden. Wird es zum Induzieren einer Blutzuckersenkung
verabreicht, so liegt eine geeignete Tagesdosis für die orale Verabreichung bei 5 μg bis 10 mg, vorzugsweise
20 μg bis 2 mg kg Körpergewicht. Wird es andererseits
zur Verringerung der Blutplättchenaggregation verabfolgt, so kann eine geeignete Tagesdosis des Benzylalkoholderivates
(I) zur oralen Verabreichung 500 ug bis 200 mg, vorzugsweise 1 mg bis 100 mg pro kg Körpergewicht
betragen.
Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das Benzylalkoholderivat
(I) nach folgenden, jeweils an sich bekannten Verfahrensvarianten hergestellt werden:
(I) Kondensieren von 2,3,4-Trimethoxyphenethylamln
mit einem Phenyiglyoxalderivat der Formel:
OR
COCHO
(II)
worin R Benzyl bedeutet, oder eines Hydrats davon unter Bildung eines ct-(2,3,4-Trlmpthoxyphenethylimlno)-acetophenonderivats
der Formel:
OR O
(HD
OCHj
worin R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt,
(il) Reduzieren des Acetophenonderlvates (III) unter Bildung von a-(2,3,4-TrImethoxyphenethylamlnomethyI)-2-benzyloxybenzylalkohol der Formel:
(il) Reduzieren des Acetophenonderlvates (III) unter Bildung von a-(2,3,4-TrImethoxyphenethylamlnomethyI)-2-benzyloxybenzylalkohol der Formel:
OR OH
(IV),
H3CO
NH-CH2CH2
OCH3
OCH3
IO
20
30
worin R die gleiche Bedeutung wie oben besitzt,
(III) gegebenenfalls Auftrennen des 2-Benzyloxybenzylalkoholderlvats (IV) In seine optisch aktiven Enantlo-
(III) gegebenenfalls Auftrennen des 2-Benzyloxybenzylalkoholderlvats (IV) In seine optisch aktiven Enantlo-
meren und
(Iv) katalytisches Hydrleren (Debenzylleren) der racemlschen Modifikation oder des optisch aktiven Enantiomeren dieses 2-Benzyloxybenzylalkoholderivats (IV).
(Iv) katalytisches Hydrleren (Debenzylleren) der racemlschen Modifikation oder des optisch aktiven Enantiomeren dieses 2-Benzyloxybenzylalkoholderivats (IV).
60
Die Ausgangsverbindung (II) ist leicht erhältlich. Beispielsweise
erhalt man die Verbindung (II) durch OxIcIa=
tion von 2-Benzylacetophenon mit Selendioxid nach einem an sich bekannten Verfahren [z. B. Chemical
Abstracts 66, 46399 c (1967); Ibid. 72, 89963 y (1970)].
Die Kondensation von 2,3,4-Trimesthoxyphenethylamln
mit dem Phenyiglyoxalderivat (II) oder einem Hydrat davon kann leicht durchgeführt werden. Beispielsweise
stellt man die Verbindung (III) her, Indem man die genannten Ausgangsverbindungen in Gegenwart
oder Abwesenheit eines Katalysators In einem Lösungsmittel zumischt. Vorzugsweise führt man die Reaktion
bei einer Temperatur von 0 bis 500C aus. Bevorzugte
Beispiele für das Reaktionslösungsmittel sind Dlmethylsulfoxid
und niedere Alkenole (beispielsweise Methanol, Ethanol). p-ToluolsuIfonsäure ist als Katalysator geeignet.
Das so erhaltene ar-2,3,4-TrimethoxyphenethyI-imlno)-acetophenonderivat (III) kann für die folgende
Reaktion verwendet werden, ohne es aus der Reaktionslösung zu isolieren.
Das 2-BenzyloxybenzylaIkoholderIvat (IV) wird durch
Behandeln der Verbindung (III) mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmitte! hergestellt. Geeignete Beispiele
für das Reduktionsmittel sind Alkaliborhydrid (beispielsweise Natrtumborhydrid, Kailumborhydrid, Lithiumborhydrld),
Lithiumaluminiumhydrid, Diboran und Aluminiumhydrid. Niedere Alkanole (beispielsweise
Methanol, Ethanol, Propanol), ein Gemisch dieser niederen Alkanole mit Wasser, Tetrahydrofuran oder Dioxan
sind als Reaktionslösungsmittel geeignet. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von - IO bis 50° C
durchgeführt.
Das so erhaltene 2-BenzyloxybenzylalkohoIderlvat (IV)
liegt immer in Form der racemischen Modifikation vor und kann gegebenenfalls In seine optisch aktiven Enan-01
Homeren aufgetrennt wurden. Die Auftremiung des 2-Benzylgloxybenzylalkoholuerlvates
(IV) in die optisch aktiven Formen kann durchgeführt werden, indem man das
racemlsche Gemisch mit einem 1 rennungsmittel In einem Lösungsmittel unter Bildung von diastereomeren Salzen
davon zur Reaktion bringt und diese Diastereomeren durch selektives Umkristallisieren In die jeweiligen Komponenten
auftrennt. Durch diese selektive Umkristalllsatlon wird das am schlechtesten lösliche Diastereomere in Kristallen aus
dem Reaktionsgemisch Isoliert, und das löslichere Diastereomere bleibt In Lösung. Vorzugsweise führt man
die :alektive Umkristalllsatlon bei einer Temperatur von
-20 bis 25" C aus. Derivate der optisch aktiven Weinsäure (beispielsweise optisch aktive Enantiomere von
Dlbenzoylwelnsäure, Diacetylwelnsäure und Monobenzoylwelnsäure),
d-Camphersulfonsäure, d-jr-Bromcamphersulfonsäure,
L-(-)-Äpfelsäure,
I-Mandelsäure, Chinasäure und von optisch aktiven
Aminosäuren oder Ihren Derivaten (beispielsweise optisch aktiven Enantlomeren von N-Acetylphenylalanln,
Glutaminsäure und N-Carbobenzyloxyglutamlnsäure)
können als Auftrennmlttel verwendet werden. Das hierbei
eingesetzte Lösungsmittel sollte so gewählt werden, daß die Löslichkeiten der beiden Diastereomeren darin
sich voneinander genügend unterscheiden. Für diesen Zweck Ist die Verwendung von Wasser, niederen Alkanolen
(beispielsweise Methanol, Ethanol), Esslgsäureethylester.
Chloroform, Dimethylformamid oder eines Gemisches dieser Lösungsmittel geeignet.
Die katalytlsche Hydrierung des racemischen 2-Benzyloxybenzylalkoholderlvats
(IV) oder seiner optisch aktiven Enantlomeren wird In Gegenwart eines Katalysators
In einem Lösungsmittel und In Wasserstoffatmosphäre durchgeführt. Bevorzugte Beispiele für Katalysatoren
sind Platin, Plailndloxld, Palladlum/Russ öder
Palladium/Kohle. Niedere Alkanole (beispielsweise Methanol, Ethanol) werden als Lösungsmittel bevorzugt
eingesetzt. Vorzugswelse führt man die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 500C unter einem Druck
von 1 bis 5 bar durch.
Die vorliegenden Beispiele erläutern die vorliegende
Erfindung.
1. 10 g 2-Benzyloxyacetophenon werden in 40 ml Dloxan
gelöst und hierzu wird eine Lösung von 6,4 g Selendioxid in 3 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden
zum Rückfluß erhitzt- Nach Beendigung der Reaktion werden unlösliche Materialien durch Filtration abgetrennt
und das Filtrat wird eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird In Essigsäureethylester gelöst. Die Essigesterlösunp
wird nacheinander mit Wasser, einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und nochmals Wasser
gewaschen. Dann wird die Lösung getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält
10,5 g 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat als öliges Rohprodukt.
2. 10,5 g 2-Benzyloxyphenylglyoxalhydrat (Rohöl) werden in 30 ml Dimeihylsulfoxid gelöst und hierzu 9 g
2,3,4-TrimethoxyphenethyIamin gegeben. Das Gemisch wlru 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wobei
man ein Lösung von ;t-(2,3,4-TrtmethoxyphenethyI-imino)-2-benzyloxyacetophenon
in Dimethylsulfoxld erhält.
3. 60 ml Ethanol werden zu der nach Absatz 2 erhaltenen
Lösung von ar-(2,3,4-Trimethoxyphenethylimino)-2-benzyloxyacetophenon gegeben. Nach Eiskühlung werden
2,5 g Natriumborhydrid allmählich zur Lösung gegeben und das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Abtrennung von Ethanol eingedampft. Der so erhaltene Rückstand
wird in Essigester gelöst. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel
abgezogen. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst. Die ethanolische Lösung wird mit ethanollscher HCl angesäuert
und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus einem
Gemisch von Ethanol und Ether umkristallisiert. Man erhält 13,1 g «-(2,3,4-TrimethoxyphenethylaminomethyI)-2-benzyloxybenzylalkoholhydrochlorid
vom F 129 bis 130° C In einer Ausbeute von 66% (bezogen auf 2-Benzyloxyacetophenon).
4. EIr Gemisch von 5 g ar-(2,3,4-Trlmethoxyphenethylamlnomethyl)-2-benzyloxybenzylalkohol-hydrochlorid,
1 g 10% Palladium/Kohle und 50 ml 90%igem wäßrigem Methanol wird in Wasserstoffatmosphäre unter Atmosphärendruck
bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme werden unlösliche
Materlallen durch Filtration entfernt und das Filtrat wird
eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Ethanol und Ether umkristallisiert. Man
erhält 3,4 g ;r-(2,3,4-Trlmethoxyphenethylamlnometliyl)-2-hydroxybenzyIaikohol-hydrochlorid
vom F 133 bis 134° C in einer Ausbeute von 85%.
AnaWse: berechnet für CqH2SO5N ■ HCl
C 59,45; H 6,83; N 3,65; CI 9,24
C 59,45; H 6,83; N 3,65; CI 9,24
gefunden: C 59,29; H 6,82; N 3,94; CI 9,55
Semioxalat: F 192° C (Zers., aus Ethanol)
F 157 bis 158° C (aus 80% wäßrigem Ethanol).
1. 6,8 g ar-(2,3,4-Trimethoxyphenethylaminomethyl)-2-benzyloxybenzylalkohol-hydrochlorid
werden mit 10% wäßrigem Kaliumcarbonat neutralisiert und die erhaltene freie Base wird mit 3 g N-Acetyl-L-phenylalanin in 15 ml
Essigsäureethylester gelöst. 10 ml Ether werden der Essigesterlösung zugesetzt und das Gemisch wird 96 Stunden
bei Raumtemperatur stehengelassen. Die kristallinen Niederschläge werden durch Filtration gesammelt und
aus einem Gemisch von Essfgec'er und Ether umkristallisiert.
Man erhält 2,3 g l-a-(2.j.4-Trlmethoxyphenethylam
i nornet hy I )-2-benzy Ioxy be nzy lalkoho! -N -acety 1 -L-phenylalaninsalz
vom F 109 bis 110°C mit [xl}} -15.2°
(c = 1,0 In Methanol).
2,3 g des erhaltenen Salzes werden In Methylenchlorid
gelöst und die Lösung wird mit 10%igem wäßrigem Kaliumcarbonat gewaschen. Dann wird die Lösung getrocknet
und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.
Die so erhaltenen Kristalle weiden aus Dllsopropylether
umkristallisiert, wobei man 1,35 g I-a-(2,3,4-Trimethoxyphenethylaminomethyl)-2-benzyloxybenzylalkohol
vom F 82 bis 83° C mit laß -43,4° (c = 1,0 in Methanol)
erhält.
Hydrochlorld: F 142 bis 144° C (aus einem Gemisch von
Ethanol und Ether)
[aß} -59,1° (c = 1,0 in Methanol)
1/2 Oxalat: F 165 bis 166° C (aus Ethanol)
fapj -56,8° (c = 0,5 In Methanol)
[aß} -59,1° (c = 1,0 in Methanol)
1/2 Oxalat: F 165 bis 166° C (aus Ethanol)
fapj -56,8° (c = 0,5 In Methanol)
2. Ein Gemisch von 0,2 g l-aM2,3,4-Trimethoxyphenethylamlnomethyl)-2-benzyIoxybenzylalkohol-Semloxalat,
60 mg 10% Palladium/Kohle und 10 ml 90%igem wäßrigem Methanol wird wie In Beispiel l-(4) beschrieben
behandelt. Das so erhaltene kristalline Rohprodukt wird aus 70%lgem wäßrigem Methanol umkristallisiert.
Man erhält 110 mg l-*-(2,3,4-Trlmethoxyphenethylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol-Semioxalat
vom F 193 bis 194° C (Zers.) mit IxI1J -35,4° (c = 0,26 in
70%lgem wäßrigem Methanol).
Claims (3)
1. Racemischer oder optisch aktiver ar-(2,3,4-TrirnethoxyphenethylaminomethyD-2-hydroxybenzylalkohol oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz davon.
2. I-jt-(2,3,4-Ti1methoxyphenethylaminomethyl)-2-hydroxybenzylalkohol oder ein pharmazeutisch
brauchbares Säureadditionssalz davon.
3. Verfahren zur Herstellung eines racemlschen oder optisch aktiven ar-(2,3,4-TrimeihoxyphenethylamlnomethyI)-2-hydroxybenzylaIkohols oder eines
pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes davon gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man jeweils In an sich bekannter Weise
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