DE3342164A1

DE3342164A1 - Antipsychotisch wirkende benzoxazine, verfahren zu deren herstellung sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese enthalten

Info

Publication number: DE3342164A1
Application number: DE19833342164
Authority: DE
Inventors: Luigi Bernardi; Ettore Milano Lazzari; Maria Luisa Alzano Lombardo Malnati; Giuseppe Mazzini; Lorenzo Pegrassi; Alessandro Milano Rossi
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1982-11-24
Filing date: 1983-11-22
Publication date: 1984-05-24
Also published as: IT8323808A0; JPH0222758B2; US4558049A; IT1210489B; JPS59106491A; BE898278A; DE3342164C2

Description

FARMITALIACARLO ERBA S.ρ.Α., MAILAND/ITALIEN

Antipsychotisch wirkende Benzoxazine, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten

Die Erfindung betrifft antipsychotisch wirkende Benzoxazine, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Klasse von Benzoxazinen, die wertvole pharmakologische Aktivitäten auf das Zentralnervensystem ausüben und zur Behandlung psychischer Störungen, insbesondere schizophrener Syndrome, geeignet sind.

Die Literatur beschreibt Verbindungen, die den erfindungsgemässen Verbindungen zwar ähnlich sind,

-s-

jedoch eine andere Aktivität aufweisen. ΕΡ-Α-0Ό65864 und EP-A-0070171 beschreiben z.B. spiro-Piperidinderivate mit antihypertensiver Aktivität.

Die vorliegende Erfindung stellt 1'-(3-Benzoylpropyl) spiro-(3,1-benzoxazin-4(2H)4'-piperidin)-2-one der Formel (I)

(D

worin R ein Halogenatom oder eine Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe darstellt, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze zur Verfügung. Diese Verbindungen besitzen antipsychotische Aktivität.

"Pharmazeutisch annehmbare Salze" sind Salze, die die biologische Wirksamkeit und die Eigenschaften der freien Base beibehalten und keine biologisch oder anderweitig unerwünschten Eigenschaften besitzen. Geeignete Säuren für die Herstellung dieser Salze umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und dergleichen .

Bevorzugte Halogene für R umfassen Chlor, Brom und Fluor.

Besonders bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind:

1 ' -/3- (4-Fluorbenzoyl) propyVspiro- (3,1 -benzoxazin-6-brom-4(2H)4'-piperidin)-2-on,

1'-/3-(4-Fluorbenzoyl)propyl/spiro-(3,1-benzoxazin-6-nitro-4(2H)4'-piperidin)-2-on,

1'-/3-(4-Fluorbenzoyl)propylVspiro-(3,1-benzoxazin-6-fluor-4(2H)4'-piperidin)-2-on, und 15

1 '-/3-(4-Fluorbenzoyl)propyl7spiro-(3,1-benzoxazin-6-cyano-4(2H)4'-piperidin)-2-on.

Die Verbindungen der Formel (I) werden gemäss der Erfindung wie folgt hergestellt:

Alkylierung von spiro-(3,1-Benzoxazin-4(2H)4'-piperidin) -2-on der Formel (III)

ι wi υ

(III)

mit Verbindungen der Formel (IV) oder (V)

33421Ö4

C1-(CH₂)₃

Cl-(CH₉) -

^Z > ' CH CH

3 3

(IV) (V)

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

Diese Reaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit von Kaliumjodid oder einer organischen oder anorganischem Base, wie Triethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Toluol, Benzol, Acetonitril, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von ca, 50 bis ca. 160⁰C ausgeführt. Bevorzugt wird die Alkylierung durch Reaktion einer Verbindung der Formel (III) bei 100⁰C in Gegenwart von Kaliumjodid und wasserfreiem Kaliumcarbonat und unter Verwendung von Dimethylformamid als Lösungsmittel mit der geschützten Verbindung (V) als Alkylierungsreagens durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure in Methanol behandelt, wobei 1'-Benzoylpropylspiro-(3,1-benzoxazin-4(2H)4'-piperidin)-2-one der Formel

(I) erhalten werden. Die Verbindungen der Formel (III)', die die hauptsächlichen Zwischenverbindungen darstellen, werden nach dem. nachfolgend aufgeführten Schema A hergestellt.

BAD ORIGINAL

«ft 0 0 Λ · ·*····

Schema A

10 15 20

CH.

IX

25 30

IX

HI

- ίο -

Ein 2-Broranitrobenzol (IV) wird bei ca. -100⁰C durch Halogen-Metall-Austausch mit n-BuLi metalliert und dann mit 1-Methy1-4-piperidon (VII) unter Bildung von Nitrocarbinol (VIII) umgesetzt. Die Nitrogruppe wird dann katalytisch zu Aminocarbinol (IX) reduziert, welches durch Umsetzung mit Phosgen oder Carbonyldiimidazol zur Verbindung (X) zyklisiert wird.

Verbindungen der Formel (X) werden zu Verbindungen der Formel (XI), worin R ein Halogenatom, oder eine Nitro-, Amino- oder Cyanogruppe darstellt, durch eine an sich bekannte Reaktion umgewandelt, z.B. durch aromatische Halogenierung, Nitratation, Nitratation und Reduktion, Diazotierung und Diazoersatz, wie dies in den nachfolgenden Beispielen beschrieben wird.

Die Zwischenverbindung der Formel (III) wird aus der Verbindung (XI) mittels Dealkylierung über eine Braun-Reaktion erhalten.

Die Verbindungen und Salze der vorliegenden Erfindung weisen interessante pharmakologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem auf. Insbesondere zeigen sie eine signifikante Aktivität als antipsychotische Agentien mit einer sehr niederen Toxizität und dem äusserst geringen Auftreten von Nebeneffekten im Ver gleich zu Haioperidol (II)■

OH

BAD ORIGINAL

welches ein häufig angewendetes Arzneimittel in der Therapie psychischer Störungen, insbesondere schizophrener Syndrome, darstellt.

Die Verbindungen und Salze gemäss der Erfindung zeigten sich als Antagonisten gegenüber Apomorphininduziertem Kletterverhalten bei Mäusen, d.h. als zentral-dopaminergische Antagonisten, sehr aktiv, wobei nach der Methode von Protais P. et al. (Psychopharmacology, 5_£, 1 (1976)) verfahren wurde.

Die klassischen Neuroleptika sind wahrscheinlich auf das vorstehend genannte experimentelle Modell noch aktiver; sie sind in ausserordentlichem Masse aktiv ·im Stören des Verhaltensmodus. Andererseits führten die Verbindungen und Salze gemäss der Erfindung zu Ergebnissen, wonach diese in einer Reihe von Testen, die unerwünschte Nebeneffekte auf die neuromuskuläre Koordination bei der Ratte mittels des Rotarod-Testes (Dunham. M.W. et al, J. Am. Pharm. Ass. A6_, 208 (1957)), die Beeinflussung der konditionierten "Avoidance Response" bei der Ratte (Gupta, B.D. et al, Psychopharmacologia, 1_4, 95 (1969)), die potentielle Induzierung von Katalepsie bei Ratten (Katalepsie wird im allgemeinen als der Zustand definiert, bei welchem ein Tier willentlich ungewöhnliche. Körperpositionen annimmt, die über einen ausgedehnten Zeitraum beibehalten werden. Siehe z.B. Rech, R.H. et al, "An Introduction to Psychopharmacalogy", Raven Press, N.Y. 1971, und "The potential antagonism to rational behaviour produced by dopaminergic agents in rats with 6-OHDA induced unilateral

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lesions of the dopaminergic nigrostriatal pathway", Ungerstedt, U. et al_f Brain Res. 14, 461, 1969)/ ergaben, weniger aktive oder nicht-aktive Waren.

Die Verbindungen und Salze gemäss der Erfindung wurden auch nach der "Methode bei Mäusen" von S.

Irwin (Psychopharmacologia Ji_3, 322 (1968)) getestet, wobei sich zeigte, dass diese in geringem Masse die spontane Aktivität und die Körpertemperatur beeinflussen und sehr niedere Toxizitätswerte aufweisen. Eine Zusammenfassung der wesentlichen pharmakologisehen Merkmale der Verbindungen und Salze gemäss der Erfindung im Vergleich zu Haioperidol werden in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

Teste

Verbindung von Beispiel 1

Verbindung von Beispiel 3

HaIoperidol

Apomorphm- antagonismus bei Mäusen (.ED50,mg/kg p.o.)	1,7	2,7	0,2
Reduzierung der spontanen Akti vität und Kör pertemperatur bei Mäusen (Min. aktive Dosis, mg/kg, p.o.)	12,5 100	15 110	0,78 3,12
LD50 bei Mäusen (mg/kg p.o.)	>800	>800	75
Min. aktive Dosen (Ratte, mg/kg p.o.) .bei: ■
Rotarod-Test	>50	50	0,5
C.A.R.-Test	25	20	0,5
Drehverhal ten	>20	>15	0,5
Induzierung der Katalep sie	>200	200	0,5

Wie aus dieser Übersicht pharmakologischer Daten hervorgeht, stellen die Verbindungen gemäss der Erfindung selektivere antipsychotische Agentien als HaIoperidol dar. Sie sind in der Tat potente zentrale Dopamin-Antagonisten mit wesentlich geringeren Störeffekten auf den Verhaltensmodus und mit sehr niedrigen Toxizitätswerten.

Auf die Mitwirkung von Dopamin in psychotischen Zuständen wird durch verschiedene klinische Beobachtungen in starken Masse hingewiesen, wobei diese Beobachtungen nicht nur auf der Tatsache basieren, dass alle bekannten neuroleptischen Arzneimittel die Dopamin-Rezeptoren blockieren, wohingegen selbst strukturell verwandte Verbindungen, die diese Wirkung nicht aufweisen, keine therapeutische Wirkung besitzen , sondern auch auf der Erkenntnis, dass" Dopamin-Antagonisten oder Dopamin freisetzende Agentien zu einer Verschlechterung einer bereits existierenden Psychose bei Patienten mit aktiver schizophrener Erkrankung führen können. Die Blockierung des Dopamin-Rezeptorsystems kann mehr oder weniger spezifisch sein und in verschiedenen Bereichen des Organismus auftreten.. Eine ausgedehnte Blockierung der Dopamin-Rezeptoren führt im allgemeinen zu einer grösseren Verhaltensschädigung, wie dies bei Behandlung mit den typischen sogenannten Neuroleptika auftritt. Fast alle der gegenwärtig zur Verfügung stehenden neuroleptischen Agentien führen in der Tat zu einer Vielfalt neurologischer Störungen sowohl bei Labortieren als auch bei Patienten. Die Verbindungen und

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Salze gemäss der Erfindung zeigen ein selektiveres antipsychotisches Profil, indem sie sehr protente Zentral-Dopamin-Antagonisten, die nur einen geringen oder keinen Einfluss auf den Muskeltonus, die neuromuskuläre Koordinierung, den Verhaltensmodus und den Blutdruck zeigen; dies ist den Daten von Tabelle 1 zu entnehmen. Somit kann von den genannten Verbindungen erwartet werden, dass sie in besonderem Masse bei. der Therapie psychotischer Störungen geeignet sind.

Darüber hinaus wurde eine repräsentative Verbindung der vorliegenden Erfindung, nämlich die Verbindung des nachstehenden Beispiels 1, getestet und mit der Verbindung, die in Beispiel 5 gemäss EP-A-0065864 hergestellt wurde (in der nachfolgenden Tabelle 2 . als 20855 bezeichnet) verglichen.

Die Verbindung 20855 ist 1-/4-(4-Fluorphenyl)-4-oxon-butyl7-spiro/piperidin-4,4'-2'-oxo-3',1'-benzoxazin7 und stellt die in EP-A-0065864 und EP-A-0070171 beschriebene Verbindung dar, die den erfindungsgemässen Verbindungen am ähnlichsten sind. Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt deutlich, dass die im Stand der Technik bekannte Verbindung keine antipsychotische Wirkung aufweist.

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Tabelle 2

Test Verbindung von 20855

Beispiel 1

Apomorphin-Antagonismus bei _{1 7}

Mäusen (ED₅₀/ '

mg/kg p.o.)

Die Erfindung betrifft im weiteren pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfassen.' Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze eignen sich bei der Behandlung psychotischer Störungen. Die Verbindungen der Formel

(I) und deren Salze können parenteral oder oral, vorzugsweise oral, verabreicht werden und werden dem menschlichen Patienten in einer therapeutisch wirksamen Menge verabreicht.

Je nach der Verabreichungsweise können die Zubereitungen in Form eines Feststoffes, eines Semifeststoffes oder einer flüssigen Dosierung, so z.B. als Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Flüssigkeiten, Suspensionen oder dergleiche'n, vorliegen. Die Zubereitung umfasst einen üblichen pharmazeutischen Träger oder ein entsprechendes Verdünnungsmittel und einen

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Wirkstoff, der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben, und kann ausserdem weitere medizinische Agentien, pharmazeutische Agentien, Träger, Hilfsstoffe, etc., umfassen. 5

Die Dosierung der vorliegenden Arzneimittel variiert in Abhängigkeit vom Geschlecht, dem Alter, dem Zustand und Krankengeschichte des Patienten, wie auch in Abhängigkeit von der Art und dem Zweck der Verabreichung.

Im allgemeinen werden die Arzneimittel in einer Einzeldosis oder in aufgeteilten Dosen verabreicht, so dass ca. 0,01 bis 20 mg/kg Köprergewicht pro Tag an Wirkstoff, vorzugsweise ca. 0,03 bis 11 mg/kg Körpergewicht gegeben werden.

Die pharmazeutischen Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, können nach konventionellen Methoden mit üblichen Bestandteilen hergestellt werden. So stellen die pharmazeutischen Zubereitungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, für die orale Verabreichung vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Kapseln dar, die den Wirkstoff zusammen mit folgenden Hilfsstoffen enthalten können:

Streckmittel, wie Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Schmiermittel, wie Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycole;" oder sie können auch Bindemittel enthalten, wie Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Gummiarabicum, Tragacanth, Polyvinylpyrrolidon;

disintegrierende Mittel/ wie Stärke, Algininsäure, Alginate; efferveszierende Mixturen; Farbstoffe; Süßungsmittel; Netzmittel oder anfeuchtende Mittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate; und im allgemeinen nicht-toxische und pharmakologisch inaktive Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Die genannten pharmazeutischen Zubereitungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Vermischen, Granulieren,

.10 Tablettieren, Zucker- oder Fi lmbeschichtungs verfahren. Auch die anderen pharmazeutischen Formulierungen, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, können nach bekannten Methoden hergestellt werden; sie können z.B. für die orale Verabreichung einen Sirup oder Drops, für die Injektion sterile Lösungen, oder Suppositorien darstellen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. Die Temperaturen beziehen sich auf ⁰C. 20

Beispiel 1
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Erster Schritt; Zwischenverbindung 1-Methyl-4-(2-nitrophenyl)-4-hydroxypiperidin -

Zu einer Lösung aus 19,3 g 2-Bromnitrobenzol in 480 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, gekühlt auf -100⁰C,

lässt man unter Stickstoff 79 ml 1,6M Lösung aus n-BuLi in Hexan eintropfen. Nach 2 Stunden werden 10,9g 1-Methyl-4-piperidon zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 8 Stunden lang bei -100⁰C gerührt. Dann wird bis zur Ansäuerung auf pH 2 1N Salzsäure bei O⁰C zugegeben und die Lösung mit Hexan extrahiert. Die. wässrige Phase wird auf pH 10 gebracht und mit Ethylether extrahiert. Durch Eindampfen der Extrakte erhält man 8,95 g 1-Methyl-4(2-nitrophenyl)-4-hydroxypiperidin, Schmelzpunkt 166 bis 167⁰C

Zweiter Schritt: Zwischenverbindung 1-Methyl-4-(2-aminophenyl)-4-hydroxypiperidin

Ein Gemisch aus 25 g der im ersten Schritt hergestellten Verbindung und 2 g 10 % Pd/C in 1000 ml Ethanol wird bei 2O⁰C und unter atmosphärischem Druck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und bis zur Trockne eingedampft, wobei 20,5 g 1-Methy1-4(2-aminophenyl) -4-hydroxypiperidin, Schmelzpunkt 135 bis 136°C, aus Diisopropylether erhalten werden.

Dritter Schritt; Zwischenverbindung 1'-Methylspiro-O/i-benzoxazin^ (2H)4'-piperidin)-2-on

Zu einer kräftig gerührten Lösung aus 13 g 1-Methyl-4-{2-aminophenyl)-4-hydroxypiperidin in 400 ml wasserfreiem'Tetrahydrofuran gibt man eine Lösung aus 12,74 g Carbonyldiimidazol in 120 ml Tetrahydrofuran.

Nach 20-stündigem Rühren wird die Lösung auf ein kleines Volumen konzentriert und 200 ml Chloroform zugegeben. Die Lösung wird viermal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 14,52 g 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 156 bis 157⁰C, nach Umkristallisieren aus Ethylacetat erhalten werden.

Vierter Schritt; Zwischenverbindung 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4'-piperidin)-2-on

Eine Lösung aus 22,3 g Brom in 75 ml Essigsäure lässt man bei 15⁰C in eine Lösung aus 16,2 g 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-4(2H)4'piperidin)-2-on und 6,3 g · wasserfreiem Natriumacetat in 280 ml Essigsäure eintropfen. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der rötliche Feststoff wird in Methylenchlorid aufgelöst und mit einer 15 %-igen wässrigen Natriumbisulfit-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 16,45 g 1'-Methylspiro-(3,1-benzqxazin-6-brom-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 210 bis 212⁰C, erhalten werden.

Fünfter Schritt; Zwischenverbindung 1'-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4'-piperidin)-2-on 30

Eine Lösung aus 15,5 g 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4'-piperidin)-2-on in 150 ml Chloroform

wird langsam zu einer gerührten, siedenden Lösung aus 7,91 g Cyanogenbromid in 160 ml Chloroform unter Stickstoff zugegeben; die erhaltene Lösung wird 10 Stunden lang unter Rückfluss gehalten. Das nichtumgesetzte Ausgangsmaterial wird mit 0,5N Salzsäure extrahiert. Die Chloroform-Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 12,75 g 1'-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 275 bis 276⁰C,aus Acetonitril erhalten werden.

Sechster Schritt: Zwischenverbindung spiro-(3,1-Benzoxazin-6-brom-4(2H)4'-piperidin)-2-on

Eine Lösung aus 12 g 1'-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4'-piperidin)-2-on in 180 ml Dimethylformamid, 80 ml Wasser und 120 ml 37 %-ige Salzsäure wird 3 Stunden lang unter Rückfluss behandelt. Das abgekühlte Gemisch, verdünnt mit 500 ml Wasser, wird mit einer konzentrierten Natriumhydroxid-Lösung basisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Durch Vakuumkonzentrierung des Butanols erhält man 10,8 g spiro-(3,1-Benzoxazin-6-brom-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 253 bis 255⁰C, nach ümkristallisierung aus Acetonitril.

Siebter Schritt; Titelverbirfdung 30

Ein Gemisch aus 0,6 g des vorstehend beschriebenen

3342 lb"4

spiro-(3,1-Benzoxazin-6-brom-4(2H)4'-piperidin)-2-ons, 0,36 g Kaliumjodid, 0,6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,53 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan in 6 ml Dimethylformamid wird auf 100⁰C erwärmt. Nach 4 Stunden werden die anorganischen Salze abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das auf diese Weise erhaltene Rohacetal wird dann durch 2-stündiges Rühren bei Raumtemperatur in 15 ml Methanol und 7,5 ml 2,5N SaIzsäure hydrolysiert. Die Lösung wird konzentriert, mit 20 %-igem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft, wobei 0,57 g 1'-/3-(4-Fluorbenzoyl)propyl7spiro-(3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4·-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 206 bis 208⁰C, aus Ethylacetat erhalten werden.

Beispiel 2

Erster Schritt: Zwischenverbindung 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-chlor-4(2H)4'-piperidin)-2-on

Eine Lösung aus 5,6 ml Sulphurylchlorid in 55 ml Dichloromethan wird tropfenweise zu einer Lösung aus 8g 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-4(2H)4'-piperidin) 2-on (Beispiel 1) in 80 ml Dichloromethan bei 0⁰C

BAD ORIGINAL

zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird nach 2-tägigem Rühren bei Raumtemperatur filtriert, wobei 9,8 g 1^l-Methylspiro-(3_/1-benzoxazin-6-chlor-4(2H)4'-piperidin)-2-on-Hydrochlorid erhalten werden. Die freie Base schmilzt bei 209 bis 212⁰C.

Zweiter Schritt; Zwischenverbindung 1'-Cyanospiro-(3-, 1-benzoxazin-6-chlor-4 (2H)4 '-piperidin) -2-on

1.0

Ausgehend von 6 g des vorstehend hergestellten 6- ~ *'^! Chlorderivates und 3,9 g Cyanogenbromid werden entsprechend dem vorstehend beschriebenen Verfahren (siehe Beispiel 1, fünfter Schritt) 4,7 g 1'-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-r6-chlor-4 (2H) 4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 250⁰C, erhalten.

Dritter Schritt: Zwisehenverbindung spiro-(3,1-Benzoxazin-6-chlor-4(2H)4'-piperidin)-2-on

4,5 g des vorstehend beschriebenen 1'-Cyanospiroderivates werden nach dem üblichen Verfahren hydrolysiert, wobei 3,3 g spiro-(3,i-Benzoxazin-6-chlor-4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 230 bis 232°C, erhalten werden.

Vierter Schritt: Titelverbindung 30

Ausgehend von 2,6 g spiro-(3,i-Benzoxazin-6-chlor-4(2H)4'-piperidin)-2-on, 1,8 g Kaliumjodid, 3,1 g

3342Ί64

wasserfreies Kaliumcarbonat und 2,4 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan in 30 ml Dimethylformamid, werden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren 2,6 g 1 '-/3- (4-Fluorb'enzoyl)propyl/-spiro-(3,1-benzoxazin-6-chlor-4(2H)4'-piperidin)-2-on mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 188⁰C erhalten.

Beispiel 3

Erster Schritt; Zwischenverbindung 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-nitro-4(2H)4'-piperidin)-2-on

19,2 g 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-4(2H)4·- piperidin)-2-on (Beispiel 1) werden in 80 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgelöst und 6,2 ml 65 %-ige Salpetersäure bei -15⁰C zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren wird das erhaltene Gemisch in 300 g Eiswasser gegossen und dann filtriert, wobei das Sulfat von 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-nitrö-4(2H)4'-piperidin)-2-on erhalten wird, aus welchem 21,2 g der freien "Base mit einem Schmelzpunkt von 258 bis 261⁰C nach basischer Behandlung erhalten werden.

BAD ORIGINAL

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Zweiter Schritt; Zwischenverbindung 1'-Cyanospiro-(3/1 -benzoxazin-6--nitro-4 (2H) 4 '-piperidin) -2-on

Eine Lösung aus 10g des vorstehend beschriebenen 6-Nitroderivates in 80 ml Dimethylformamid und 120 ml Chloroform werden zu einer siedenden Lösung aus 8,3 g Cyanogenbromid in 100 ml Chloroform zugegeben; das Gemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss behandelt. 200 ml Chloroform werden zugegeben und die Lösung mit 10 %-iger wässriger Weinsäure-Lösung, mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Durch Eindampfen des Chloroforms erhält man 7,1 g 1'-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-6-nitro-4(2H)4'-piperidin)-2-on, das sich bei 270⁰C zersetzt.

Dritter Schritt; Zwischenverbindung spiro-(3,1-Benzoxazin-6-nitro-4(2H)4'-piperidin)-2-on

Eine Lösung aus 7,05 g 1'-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-6-nitro-4(2H)4'-piperidin)-2-on in 125 ml Dimethylformamid, 58 ml Wasser und 81,5 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluss behandelt. Das Gemisch wird gekühlt und filtriert, wobei 5,5 g spiro-(3,1-Benzoxazin-6-nitro-4(2H)4'-piperidin)-2-on als Hydrochlorid (Schmelzpunkt 300⁰C), nach Umkristallisierung aus Wasser erhalten werden.

Vierter Schritt: Titelverbindung

Ausgehend von einem Gemisch aus 4,32 g spiro-(3,1-Benzoxazin-6-nitro-4(2H)4'-piperidin)-2-on-Hydrochlorid, 2,6 ml Triethylamin, 2,78 g Kaliumjodid, 4,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 3,73 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan in 60 ml Dimethylformamid, werden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren (siehe Beispiel 1, siebter Schritt) 2,58 g 1'-/3-(4 -Fluorbenzoyl)propyl7spiro-(3,1-benzoxazin-6-nitro-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 215 bis 216⁰C, erhalten.

Beispiel 4

Erster Schritt: Zwischenverbindung 1'-Methylspiro-(3,1 benzoxazin-6-amino-4(2H)4'-piperidin)-2-on

Eine Lösung aus 9,5 g 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-nitro-4(2H)4'-piperidin)-2-on (siehe Beispiel 3) in 250 ml absolutem Ethanol wird über 3,8 g 10 % Pd/C hydriert. Wenn kein weiterer Wasserstoff mehr absorbiert wird, wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und zur Trockne eingedampft, wobei 7,75 g 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-amino-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 247 bis 249⁰C, aus Ethanol erhalten werden.

Zweiter Schritt: Zwischenverbindung 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-fluor-4(2H)4'-piperidin)-2-on

Eine Lösung aus 3,9g Natriumnitrit in 4,9 ml Wasser wird tropfenweise über einen Zeitraum von 30 Minuten zu einem gerührten Gemisch aus 12,2 g des vorstehend, hergestellten 6-Aminoderivates in 25,5 ml Wasser und 32 ml einer 40 %-igen wässrigen Fluorborsäure-Lösung bei -5⁰C zugegeben.

Nach 1 Stunde wird der Diazonium-Fluorborat-Niederschlag abfiltriert, im Vakuum getrocknet und dann 2 Stunden lang unter Stickstoff auf 190⁰C erwärmt. Der erhaltene viskose Rückstand wird in Wasser aufgelöst und mit Ethylacetat aus der basisch gemachten wässrigen'Lösung extrahiert. Durch Eindampfen der organischen Phase erhält man 7,38 g 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazinr6-fluor-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 221 bis 223°C.

Dritter Schritt: Zwischenverbindung 1'-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-6-fluor-4(2H)4'-piperidin)-2-on

Ausgehend von 7,5 g der vorstehend hergestellten Verbindung erhält man durch Behandlung mit 5,6 g Cyanogenbromid nach den vorstehend beschriebenen Verfahren 7,6 g 1'-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-6-fluor-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 227 bis 229⁰C.

J4Z I b4

Vierter Schritt: Zwischenverbindung spiro-(3,1-Benzoxazin-6-fluor-4(2H)4'-piperidin)-2-on

Ausgehend von 6,25 g des vorstehend beschriebenen 1'-Cyanospiroderivates erhält man gemäss dem vorstehend beschriebenen Verfahren (siehe Beispiel 1, sechster Schritt) 5,5 g spiro-(3,1-Benzoxazin-6-fluor-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 245 bis 247°C.
10

Fünfter Schritt: Tite!verbindung

Ausgehend von 4,8 g spiro-(3,1-Benzoxazin-6-fluor-4(2H)4'-piperidin)-2-on, 3,46 g Kaliumjodid, 5,8.g wasserfreiem Kaliumcarbonat, 5 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxan in 55 ml Dimethylformamid werden nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren (siehe Beispiel 1, siebter Schritt), 4,8 g 1'-£3-(4-Fluorbenzoyl)propyl7spiro-(3,1-benzoxazin-6-fluor-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 170 bis 172°C, aus Ethylacetat.erhalten.

Beispiel 5

Erster Schritt: Zwischenverbindung 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-cyano-4(2H)4'-piperidin)-2-on

BAD ORIGINAL

Eine Lösung aus 2 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 8,3 g 1 '-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-amino-4(2H)4'-piperidin) -2-on in 9,7 ml Wasser und 9,7 ml konzentrierter Salzsäure bei 0⁰C zugegeben. Nach 1 Stunde wird diese kalte Lösung, die das Diazoniumsalz enthält, zu einer Lösung aus 3,3 g Kupfercyanid und 4 g Natriumcyanid in 10 ml Wasser, erwärmt auf 70⁰C, zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei dieser Temperatur und 20 Minuten bei 100⁰C wird das Gemisch gekühlt, basisch gemacht und mit n-Butanol extrahiert. Durch Verdampfen im Vakuum werden 6 g 1'-Methylspiro-(3,1-benzoxazin-6-cyano-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 247 bis 249⁰C, erhalten.

Zweiter Schritt; Zwischenverbindung 1'-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-6-cyano-4(2H)4'-piperidin)-2-on

Ausgehend von 1,6g der vorstehend hergestellten Verbindung und 1,5g Cyanogenbromid werden gemäss dem vorstehend .beschriebenen Verfahren 1,3 g 1'-Cyanospiro-(3,1-benzoxazin-6-cyano-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 284 bis 286⁰C, erhalten.

Dritter Schritt: Zwischenverbindung spiro-(3,1-Benzoxazin-6~cyano-4(2H)4'-piperidin)-2-on

Ein Gemisch aus 2,7 g der vorstehend erhaltenen Verbindung, 14g Zinkstaub in 250 ml einer 95 %-igen

wässrigen Essigsäurelösung wird 2 Stunden lang auf 80⁰C erwärmt. Das Lösungsmittel wird eingedampft
und der Rückstand mit einem Gemisch.aus Chloroform und einer 2N Ammoniumhydroxid-Lösung wieder aufgenommen. Durch Eindampfen der organischen Schicht
erhält man 1,3 g spiro-(3,1-Benzoxazin-6-cyano-4(2H)4'-piperidin)-2-on, Schmelzpunkt 268 bis 270⁰C, aus Acetonitril.

Vierter Schritt; Titelverbindung

Ausgehend von 1 g spiro-(3,1-Benzoxazin-e-cyano-4(2H)4'-piperidin)-2-on, 0,73 g Kaliumjodid, 1,23 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,99 g 2-(3-Chlorpropyl)-2-(4-fluorphenyl)-5,5-dimethyl-1,3-dioxah in 15 ml Dimethylformamid erhält man nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren (siehe Beispiel 1 ,
siebter Schritt) 0,6 g 1'-/3-(4-Fluorbenzoyl)-

propyljspiro-(3,1-benzoxazin-6-cyano-4(2H)4'-piperidin) -2-on, Schmelzpunkt 194 bis 195°C, aus Ethylacetat.

Beispiel 6

1' /^ili-
§I^£2iBzi
30

Zu einer Lösung aus 0,5 g der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in 10 ml Ethanol wird ein Überschuss

BAD ORIGINTÄI

- 31 -

von 5 %-igem Chlorwasserstoff in Ethanol zugegeben. Diethylether wird bis zur vollständigen Ausfällung zugegeben.

Der gebildete Feststoff wird filtriert, mit Ether gewaschen und aus i-Propylalkohol umkristallisiert. Es werden 0,48 g der Titelverbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 248 bis 249⁰C aufweist.

Beispiel 7

500_m2j_L_die_1,00_m2_Wirkstof f .enthalten

Bestandteil: Menge pro 10.000

Tabletten

1'-/3(4-Fluorbenzoy)propyl7~ spiro-(3,1-benzoxazin-6-

brom-4(2H)4'-piperidin)-2-on 1000 g

Mannit 3000 g

Sucrose 6 χ 500 g

Maisstärke 300 g

Talk 125 g

Magnesxumstearat 75 q

Sämtliche Bestandteile, mit Ausnahme von Maisstärke, Magnesiumstearat und Talk, werden vermischt, und zweimal durch ein 0,84 mm (20 mesh) Sieb gegeben.

Das auf diese Weise erhaltene Gemisch wird in einen Twin-Shell-Mixer gegeben und nach Zugabe von Maisstärke, Magnesiumstearat und Talk 10 Minuten lang vermischt und gewichtskomprimiert, wobei 1,27 cm (1/2 inch) Stempel mit flacher Oberfläche und abgerundeten Kanten (flat-face bevel-edge punches) verwendet wurden.

BAD ORIGINAL

Claims

HOFFMANN · EITLE & PARTNER

PATENTANWÄLTE

DR. ING. E. HOFFMANN (1930-1976) . Dl PL.-ING. W. EITLE · DR.RER. NAT. K.HOFFMANN . Dl Pl.-I N G. W. LEHN

DIPL.-ING. K.FOCHSLE . DR. RER. NAT. B. HANSEN ARABELLASTRASSE 4 · D-8000 MÜNCHEN 81 · TELEFON (089) 911087 · TELEX 05-29ί19 (PATHE)

39 400 m/wa

PARMITALIA CARLO ERBA S.p.A., MAILAND/ITALIEN

Antipsychotisch wirkende Benzoxazine, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese enthalten

PATENTANSPRÜCHE

1'- (3-Benzoylpropyl)spiro-(3,1-benzoxazin-4-(2H)4'-piperidin)-2-on entsprechend der Formel (I)

(I)

worin R ein Halogenatom oder eine Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe darstellt, und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass R ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom darstellt.
3. 1 '-/3- (4-Fluorbenzoyl) propy.lVspiro- (3,1-benzoxazin-6-brom-4(2H)4'-piperidin-2-on oder dessen Hydrochlorid.
4. 1'-/3-(4-Fluorbenzoyl)propyl7spiro-(3,1-benzoxazin-6-chlor-4(2H)4'-piperidin)-2-on.
5. 1 '-/3-(4-Fluorbenzoyl)propyVspiro-(3,1-benzoxazin-6-nitro-4(2H)4'-piperidin)-2-on.
6. 1 '-/3-(4-Fluorbenzoyl)propyl/spiro-(3,1-benzoxazin-6-fluor-4(2H)4'-piperidin-2-on.
7. 1'-/3-(4-Fluorbenzoyl)propyl7spiro-(3,1-benzoxazin-6-cyano-4(2H)4'-piperidin)-2-on.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie diese im Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben, gekennzeichnet durch

Alkylierung eines spiro-(3,1-Benzoxazin-4(2H)4'-piperidin)-2-ons der Formel (III)

(III)

worin R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (IV) oder (V)

Cl-(CH₂)3-CO-/O/-F

C1-(CH₂)₃-

6 ^v

(IV)

CH₃ CH₃ (V)

Entfernen der Ketal-Schutζgruppe von der erhaltenen Verbindung, sofern die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (V) durchgeführt worden ist und

sofern dies gewünscht wird, Umwandlung der erhaltenen Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
9. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch g e k e η η zeichnet , dass diese eine Verbindung der Formel (I), wie sie im Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben als aktiven Bestandteil zusammen mit

einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten umfasst.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie dies im Anspruch 1 definiert ist/ oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben zur Behandlung psychotischer Störungen beim Menschen.