Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

MX2013007180A - Composiciones y metodos para modular el fxr. - Google Patents

Composiciones y metodos para modular el fxr.

Info

Publication number
MX2013007180A
MX2013007180A MX2013007180A MX2013007180A MX2013007180A MX 2013007180 A MX2013007180 A MX 2013007180A MX 2013007180 A MX2013007180 A MX 2013007180A MX 2013007180 A MX2013007180 A MX 2013007180A MX 2013007180 A MX2013007180 A MX 2013007180A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
cyclopropyl
azabicyclo
octan
oxazol
carboxylic acid
Prior art date
Application number
MX2013007180A
Other languages
English (en)
Other versions
MX338845B (es
Inventor
Phillip B Alper
David C Tully
Daniel Mutnick
Donatella Chianelli
Paul Vincent Rucker
Original Assignee
Irm Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Irm Llc filed Critical Irm Llc
Publication of MX2013007180A publication Critical patent/MX2013007180A/es
Publication of MX338845B publication Critical patent/MX338845B/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I), (Ver Formula) un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos del mismo; en donde las variables son como se definen en la presente, y sus composiciones farmacéuticas, que son útiles como moduladores de la actividad de los receptores X Fernesoides (FXR).

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA MODULAR EL FXR Referencia Recíproca a Solicitudes Relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud estadounidense provisional número de serie 61/554, 297, presentada el 01 de noviembre 2011, y de la solicitud estadounidense provisional número de serie 61/425, 189, presentada el 20 de diciembre 2010, cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Campo Técnico La presente invención se refiere a composiciones y métodos para modular la actividad de los receptores X farnesoides (FXRs). Antecedentes El receptor X farnesoide (FXR) es un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares y se expresa principalmente en el hígado, el riñón y el intestino (véase, por ejemplo, Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9:72- 85 y Forman et al. (1995) Cell 81:687- 693). Funciona como un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR) y se une a los elementos de respuesta en los promotores de los genes diana para regular la transcripción : de genes. El heterodímero FXR- RXR se une con la más alta afinidad a un elemento de respuesta de repetición invertida- 1 (IR- 1), en el que los hexámeros de unión de receptores de consenso están separados por un nucleótido. FXR es parte de un proceso interrelacionado, en el que FXR es activado por los ácidos biliares (el producto final del metabolismo del colesterol) (véase, por ejemplo, Makishima et al (1999) Science 284: 1362- 1365, Parks (1999) Science 284:1365- 1368, Wang (1999) Mol. Cell. 3:543-553), que sirven para inhibir el catabolismo del colesterol. Véase también, Urizar (2000) J. Biol. Chem. 275:39313- 39317.
FXR es un regulador clave de la homeostasis del colesterol, la síntesis de triglicéridos y la lipogénesis. (Crawley, Expert Opinión Ther. Patents (2010), 20 (8): 1047- 57). Además del tratamiento de la dislipidemia, múltiples indicaciones para FXR han sido descritas, incluyendo el tratamiento de la enfermedad hepática, diabetes, enfermedades relacionadas con la vitamina D, efectos secundarios inducidos por fármacos y la hepatitis. (Crawley, supra). Aunque se han logrado avances en el desarrollo de nuevos agonistas de FXR, todavía hay suficiente campo para mejoras. Es objeto del presente invento proporcionar compuestos novedosos que sean agonistas o parcialmente agonistas de FXR que exhiban propiedades fisicoquímicas, propiedades ADME (adsorción, distribución, metabolismo, y excreción) in vitro y/o in vivo superiores a agonistas de FXR conocidos y/o una farmacocinética superior in vivo.
Divulgación de la Invención La presente invención se refiere a composiciones y métodos para modular la actividad de los receptores X farnesoides (FXRS). En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos que actúan como agonistas o agonistas parciales del FXR.
En una primera modalidad, los compuestos de la invención se definen por la fórmula (I): o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos del mismo; Z es fenileno, cicloalquileno C5- 7 o heteroarilo monoctclico o bicíclico de 5- 10 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1- 2 radicales R6 seleccionados de halógeno, alquilo C1- 6, halo C - 6 alquilo, alcoxilo C1- 6, halo alcoxilo Ci. e, o ciclopropilo; R1 es fenilo, piridilo, biciclo [3.1.0] hexanilo, espiro [2,3] hexanilo, biciclo [3.1.1] heptanilo, espiro [2,5] octanilo, biciclo [4.1.0] heptanilo, biciclo [3.1.0] hexano- 6- ilo, espiro [2,3] hexano-5- ilo, biciclo [3.1.1] heptan- 3- ilo, espiro [2,5] octan- 4- ilo, biciclo [4.1.0] heptan- 3- ilo, ciclohexilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1- 3 R1a, o R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1- 2 R1a o fenilo; R1a es halógeno, alquilo C1- 6, halo alquilo Ci.6, alcoxilo Ci.6l halo alcoxilo Ci_6 o ciclopropilo; R2 es alquilo C^. 3, halo alquilo 3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C1- 3 o halo alquilo C1- 3; R3 es- X- C02R4, hidroxiC1- 6 alquilo, CONR R5, CONR (CRz),. 4C02R4, CONR (CR2) 1- SO3R5 o tetrazolilo, donde X es un enlace, alquileno 2 o ciclopropilo, y R, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C-i.6.
En una segunda modalidad, los compuestos de la invención se definen por la fórmula (I) en donde R2 es ciclopropilo.
En una tercera modalidad, los compuestos de la invención se definen por la fórmula (I) en cualquiera de primera y segunda modalidades, en donde Z es fenileno, piridileno, pirimidinileno, pirazinileno, piridazinileno, tizolileno, benzotiazolilo, benzo [d] isotiazolilo, imidazo [1,2- a] piridinilo, quinolinilo, 1H- indolilo, pirrólo [1,2- b] piridazinilo, benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, 1H-indazolilo, benzo [d] isoxazolilo, quinazolinilo, 1H- pirrólo [3,2- c] piridinilo, pirazolo [1,5- a] pirimidinilo, imidazo [1,2- b] piridazinilo, pirazolo [1,5- a piridinilo], cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1- 2 radicales R6 seleccionados de halógeno, alquilo C1- 6, halo alquilo Ci- 6, alcoxilo C1- 6, halo alcoxilo o ciclopropilo.
En una cuarta modalidad, los compuestos de la invención se seleccionan del grupo que consta de: o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de la misma; m es 0- 1, y R1, R3 y R6 son como se definen en la Fórmula (I).
En una quinta modalidad, los compuestos de la invención se seleccionan del grupo que consta de: o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de la misma; m es 0- 1, y R1, R3 y R6 son como se definen en la Fórmula (I).
En una sexta modalidad, los compuestos de la invención se seleccionan del grupo que consta de: ?? o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de la misma, en donde: X1 y X2 son independientemente N, CH o CR6; X3 es O o S; R6 puede acoplarse a cualquier posición en el anillo; m es 0- 1, y R , R3 y R6 son como se definen en la Fórmula (I)· En una séptima modalidad, los compuestos de la invención se definen por la fórmula (I) y (IA)- (IY) en cualquiera de las modalidades anteriores, en donde R1 es fenilo sustituido con 1- 3 R1a, y R1a es halógeno, alquilo C-,.6, haloalquilo C-|.6, alcoxilo Ci- 6, halo alcoxilo C,.6.
En una octava modalidad, los compuestos de la invención se definen por la fórmula (I) y (IA)- (IY) en cualquiera de las modalidades anteriores, donde R3 es- X- C02R4; X es un enlace y R4 es hidrógeno o alquilo 6.
En una novena modalidad, los compuestos de la invención se definen por la fórmula (I) y (IA)- (IY) en cualquiera de las modalidades anteriores, en donde R6 es metilo, metoxilo, flúor o trifluorometoxilo.
Compuestos específicos de la invención se seleccionan a partir del grupo que consta de: 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1.2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3-; benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trif I u o ro m et¡ l)f e n i I]- 1,2- oxazol- 4- MJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (tr¡fluorometoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- {2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- il}propan- 2- ol; 2- {2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- iljpropan- 2- ol; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxamida; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxamida; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] piridina- 3-carboxamida; 6- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxamida; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4-carboxamida; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxamida; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol-4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6-carboxilato de etilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol-4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6-carboxilato de etilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol-4- iljmetoxí)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1.2- oxazol- 4- iljmetoxí)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxí)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6-carboxilato de etilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- metoxi- 1.3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1 ,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- ((trans)- 2-(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol- 4- ¡l)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)ciclohexil]-1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2- (trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)ciclohexil]-1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-(trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)ciclohexil]-1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-(trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (4,4- dimetilciclohexil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (4,4-dimetilciclohexil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (4,4- dimetilciclohexil)- 1,2-oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (4,4-dimetilciclohexil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 5- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil)ciclohexil)isoxazol-4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)pirazina- 2-carboxilato de metilo; 5- (3- ((5- ciclopropil- 3- ((1S.2S)- 2-(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol- 4- il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)pirazina- 2- carboxilato de metilo; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)ciclohexil]-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina-2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-(trifluorometil)ciclo exil]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil)ciclohexil)isoxazol-4- ¡l)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- metilpirimidina- 5-carboxilato de metilo; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- ((1S.2S)- 2-(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- metilpirimidina- 5- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-(trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; 2- (3- ((3- ciclohexil- 5- ciclopropilisoxazol- 4- il)metoxi)- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 6- metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; ácido 2- (3- ((3- ciclohexil- 5- ciclopropilisoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 6- metilpirimidina- 4-carboxílico; Ácido 2- [3- [(3- ciclohexil- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4-il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(3- ciclohexil- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxilico; Ácido 2- [3- [(3- ciclohexil- 5- ciclo propil- 1,2- oxazol- 4-il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(3- ciclohexil- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- fenilciclopropil)isoxazol- 4-¡l)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6-carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- fenilciclopropil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-fenilciclopropil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)ciclopropil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-(trifluorometil)ciclopropil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- metilciclopropil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-metilciclopropil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- [(3,5- diciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il)metox¡]- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(3,5- diciclopropil- 1,2- oxazol- 4-il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- [(3,5- diciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(3,5- diciclopropil- 1,2- oxazol- 4-il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (espiro [2.5] octan- 6- il)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6-carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6- il}- 1,2-oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6-il}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (espiro [2.5] octan- 6- il)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6- il}- 1,2-oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6-il}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (espiro [2.5] octan- 6- il)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6- ¡I}- 1,2-oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6-¡I}- 1,2- oxazol- 4- il)metox¡]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6- il}- 1,2-oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6-¡I}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- ({2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3-benzotiazol- 6- il}formamido)acét¡co; Ácido 2- ({2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)acético; Ácido 2- ({2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)acético; Ácido 2- ({2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6-il}formamido)acético; Ácido 2- ({6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin-3- ¡l}formamido)acético; Ácido 2- ({6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin- 3- ¡l}formamido)acético; Ácido 2- ({2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)acético; Ácido 2- ({2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)acético; Ácido 2- ({2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- il}formamido)etano- 1- sulfónico; Ácido 2- ({2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)etano- 1-sulfónico; Ácido 2- ({2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)etano- 1- sulfónico; Ácido 2- ({2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6-il}formamido)etano- 1- sulfónico; Ácido 2- ({2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)etano- 1- sulfónico; Ácido 2- ({2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)etano- 1-sulfónico; Ácido 2- ({6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin-3- il}formamido)etano- 1- sulfónico; Ácido 2- ({6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin- 3- ¡l}formamido)etano- 1- sulfónico; 5- bromo- 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxilato de metilo; 5- bromo- 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] piridina- 3- carboxilato de metilo; 5- ciclopropil- 6- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)nicotinato de metilo; 5- ciclopropil- 6- ((1S.3R)- 3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)nicotinato de metilo; Ácido 5- ciclopropil- 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 5- ciclopropil- 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5-carboxilato de metilo; 2- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxílico; 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2-carboxilato de metilo; 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] pirazina-2- carboxilato de metilo; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2-carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol-4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; 2- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 6- metilpirimidina- 4-carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; 2- {6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin- 3-iljacetato de metilo; 2- {6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin- 3- il}acetato de metilo; Ácido 2- {6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin-3- il}acético; Ácido 2- {6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin- 3- iljacético; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4-(trifluorometil)pirimidina- 5- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4-(trifluorometil)pirimidina- 5- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4-(trifluorometil)pirimidina- 5- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- (trifluorometil)pirimidina- 5- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- (trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metilpiridina- 3- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5-metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5-metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2 1] octan- 8- il]- 5-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5- metilpiridina- 3- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina-2- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometóxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4-carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2-carboxilato de metilo; 6- [(1 R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-2- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] piridina- 2-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol-4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 4-carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1 ,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] piridina- 4-carboxilato de metilo; ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1 ,2-oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 4-carboxílico; Ácido 2- [(1 R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 4- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trif I u o ro meti I )f e n i I ]- 1,2- oxazol-4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2- metilpiridina- 4-carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 2-metilpiridina- 4- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpiridina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpiridina- 4- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol-4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5-carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5-carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] pirimidina- 5-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxílico; 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol-4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2-carboxilato de metilo; 5- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxilato de metilo; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2-carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol-4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- (trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4-carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4-carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol-4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2-carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2-carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol-4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- (trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- (trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] ; octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol-¦ 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxilato de metilo; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)feníl]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4-metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metilpiridina- 3- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol-4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4-carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; 4- cloro- 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxilato de metilo; 4- cloro- 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; ácido 4- cloro- 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 4- cloro- 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol-4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5- metilpiridina- 3-carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5-metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol-4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridazina- 3-carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridazina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridazina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridazina- 3- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxilato de metilo; 2- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxilato de metilo; ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5-: carboxílico; ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-• (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxílico; 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxilato de metilo; 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxilato de metilo; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] pirazina- 2-carboxílico; Ácido 5- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxilico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxilico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxílico; 5- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxilato de metilo; 5- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-: oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxilato de metilo; Ácido 5- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxílico; 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- (trifluorometil)piridina-3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- diflu orofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; 5- ciclopropil- 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxilato de metilo; 5- ciclopropil- 6- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 5- ciclopropil- 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 5- ciclopropil- 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- ¡I] piridina- 3- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 6-metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; 2- cloro- 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4-carboxilato de metilo; 2- cloro- 6- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il] pirimidina- 4- carboxilato de metilo; 6- cloro- 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4-carboxilato de metilo; 6- cloro- 2- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il] pirimidina- 4- carboxilato de metilo; 5- bromo- 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxilato de metilo; 5- bromo- 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoato de metilo; 4- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoato de metilo; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoico; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoato de metilo; 4- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoato de metilo; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5- difluorobenzoico; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol-4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 3,5-difluorobenzoato metilo; 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoato de metilo; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5- difluorobenzoico; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol-4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoato de metilo; 4- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoato de metilo; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5- difluorobenzoico; 4- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1 ,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoato de metilo; 4- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoato metilo; Ácido 4- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoico; 4- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1 ,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5- difluorobenzoato de metilo; 4- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoato metilo; Ácido 4- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoico; 4- [3- ({5- ciclopro pil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol-4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoato de metilo; 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoato de metilo; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoico; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol-4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoato de metilo; 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoato de metilo; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoico; 4- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (difluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)m etoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 3- fluorobenzonitrilo; 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4-iljmetoxi)- 8- [2- fluoro- 4- (5H- 1,2,3,4- tetrazol- 5- il)fenil]- 8-azabiciclo [3.2.1] octano; (1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- [2- fluoro- 4- (5H- 1,2,3,4- tetrazol- 5-il)fenil]- 8- azabiciclo [3.2.1] octano; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol-4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzamida; 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 3-fluorobenzamida; 6- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] isotiazol- 3-carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2-benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2- benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2-benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,2- benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2-a] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico; Ácido 7- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorom etoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 3-carboxílico; Ácido 7- [(1 R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil- 1H-indol- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil- 1H- indol- 2- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirrólo [1,2-b] piridazina- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] pirrólo [1,2- b] piridazina- 6- carboxílico; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] benzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] benzoico; Ácido 1- {4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] fenil}ciclopropano- 1- carboxílico; Ácido 1- {4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] fenil}ciclopropano- 1- carboxílico; Ácido 5- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1-benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metil- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4-¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1-benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1-benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1-benzofuran- 2- carboxilico; Ácido 5- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metil- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1-benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1-benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1-benzotiofen- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- benzotiofen- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1-benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil- 1H-indazol- 3- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil- 1H- indazol- 3- carboxílico; Ácido 8- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 3-carboxílico; Ácido 8- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] quinolina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,2-benzoxazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,2- benzoxazol- 3- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil- 1H- indol- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil- 1H- ¡ndol- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2-: benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2- benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil)- 1,2-: oxazol- 4- il] metoxij- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2-: benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,2-benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5- fluoro-1 ,2- benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5- fluoro- 1,2- benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 7- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2-a] piridina- 2- carboxílico; Ácido 7- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- a] piridina- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil- 1H-indazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil- 1H- indazol- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- ({3- [biciclo [3.1.0] hexan- 6- il]- 5- ciclopropil-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({3- [(1R.5S)- biciclo [3.1.0] hexan- 6-il]- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [1- metilbiciclo [3.1.0] hexan-6- ¡I]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxiJ- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1R.5R.6S)- 1-metilbiciclo [3.1.0] hexan- 6- il]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6-carboxílico; Ácido 2- [3- [(3- ciclopentil- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4-il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(3- ciclopentil- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.3] hexan- 5- il}- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.3] hexan-5- il}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] heptan- 3- il]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5SJ- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1 R,2S,3S,5S)-2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] heptan- 3- il]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6-carboxílico; Ácido 2- [3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 4- ¡I}- 1,2-oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1 ,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 4-il}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({3- [biciclo [4.1.0] heptan- 3- il]- 5- ciclopropil-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({3- [(1S.3S.6S)- biciclo [4.1.0] heptan-3- il]- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4-carboxilico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (4- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (4- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (4- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (4- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-1 ,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-1 ,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6-metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6-metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6-metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)- 1,2- oxazol-4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)- 1,2- oxazol-4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxilico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina-4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5-ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R,5S)- 3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5-ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5-ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4-¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 2- [3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil)- 1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)feníl]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1.2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1.3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol-4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxij- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- metil-1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (4- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (4- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- metil-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol-4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 4- bromo- 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 4- bromo- 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 4- bromo- 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 4- bromo- 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilico; Ácido 6- ciclopropil- Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxilico; Ácido 6- ciclopropil- 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- ciclopropil- 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- ciclopropil- 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- ciclopropil- 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- ciclopropil- 2- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 2- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2- metilpiridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2- metilpiridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 2- metilpiridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2- metilpiridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6-metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-¡I]- 2- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5-ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-¡I]- 2- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 6-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 5-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 5- carboxílico; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinazolina-7- carboxílico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinazolina- 7- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4-metilpiridina- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- metilpiridina- 2- carboxílico; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1- metil- 1H-pirrolo [3,2- c] piridina- 7- carboxílico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1- metil- 1H- pirrólo [3,2- c] piridina- 7-carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5-a] pirimidina- 3- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5- a] pirimidina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2-b] piridazina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trífluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- b] piridazina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1.2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- metoxi- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxilico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil)- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4-carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4-il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- diclorofenil)- 1,2- oxazol-4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3- benzotiazol- 6-carboxilico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- diclorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- diclorofenil)- 1,2- oxazol-4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- diclorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- diclorofenil)- 1,2- oxazol-4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- diclorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)piridin- 3- il]-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)piridin- 3- il]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- tiazol- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- tiazol- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- tiazol- 5- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- tiazol- 5- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- tiazol-5- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- tiazol- 5- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2-b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] pirazolo [1,5-a] pirimidina- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5- a] pirimidina- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5-a] pirimidina- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- MJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] pirazolo [1,5- a] pirimidina- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2-b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2-b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6-metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-il] imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 7- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2-a] piridina- 3- carboxílico; Ácido 7- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5-a] piridina- 3- carboxílico; Ácido 5- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5- a] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- ((2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometil)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carbonil)oxi)- 3,4,5-trihidroxitetrahidro- 2H- piran- 2- carboxílico; Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)- 6- ((2- ((1R.3S.5S)- 3- ((5-ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6-carbonil)oxi)- 3,4,5- trihidroxitetrahidro- 2H- piran- 2- carboxílico; Ácido 6- ((2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carbonil)oxi)- 3,4,5-trihidroxitetrahidro- 2H- piran- 2- carboxílico; Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)- 6- ((2- ((1R.3S.5S)- 3- ((5-ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6-carbonil)oxi)- 3,4,5- trihidroxitetrahidro- 2H- piran- 2- carboxílico; Ácido 6- ((6- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)nicotinoil)ox¡)- 3,4,5- trihidroxitetrahidro- 2H- piran- 2-carboxílico; y Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)- 6- ((6- ((1R.3S.5S)- 3- ((5-ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fen¡l)¡soxazol- 4- il)metoxi)- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)nicotinoil)oxi)- 3,4,5-trihidroxitetrahidro- 2H- piran- 2- carboxílico; o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado aminoácido del mismo.
En una modalidad, la invención proporciona un conjugado de glicina de un compuesto de la invención. En otra modalidad, la invención proporciona un conjugado de taurina de un compuesto de la invención. En aún otra modalidad, la invención proporciona un conjugado de acilglucuronida de un compuesto de la invención.
La presente invención también proporciona un compuesto que tiene la fórmula (III) en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad, R2 en la fórmula (III) es ciclopropilo.
Por otra parte, la presente invención proporciona un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I), que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de YZ-R3; En donde Y es un grupo saliente (por ejemplo, cloro o bromo), y R1, R2, R3 y Z son como se definen en la fórmula (I); y, opcionalmente, convertir un compuesto de la fórmula (I), en donde los sustituyentes tienen el significado que se define en la fórmula (I), en otro compuesto de la fórmula (I) tal como se define en la fórmula (I), y recuperar el compuesto resultante de la fórmula (I) en forma libre o como una sal, y opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula (I) obtenido en la forma libre en una sal deseada, o una sal obtenida en la forma libre.
Definiciones Para propósitos de la interpretación de esta especificación, las siguientes definiciones se aplican y en su caso, los términos utilizados en el singular también incluyen el plural y viceversa.
Como se utiliza en la presente, "alquilo 6" se refiere a un radical alquilo que tiene de 1 a 6, especialmente hasta 4 átomos de carbono, los radicales siendo lineales o ramificados, con ramificación simple o múltiple, por ejemplo, butilo, tal como n-butilo, sec- butilo, isobutilo, tere- butilo, propilo, tal como n- propilo o isopropilo, etilo o metilo; en particular, metilo, propilo o tere-butilo. "Alquilo C1- 3" se refiere a un radical alquilo como se define en la presente, que contiene uno a tres átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alquileno" se refiere al grupo alquilo divalente tal como se define anteriormente en la presente tiene un número determinado de átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, n- propileno, n-, iso- propileno, n- butileno, sec- butileno, iso- butileno, tere- butileno, y similares.
Como se utiliza en la presente, "cicloalquilo C3.8 " se refiere a grupos hidrocarburos monocíclicos o bicíclicos saturados o insaturados de 3- 8 átomos de carbono (incluyendo anillos espirocíclicos). Además, el término "cicloalquilo C3. 8" como se utiliza en la presente puede abarcar cicloalquilos monovalentes y bivalentes, que serán evidentes para los expertos en el estado de la técnica. Grupos de hidrocarburos monocíclicos de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y similares, y las formas monovalentes o bivalentes de los mismos. Grupos de hidrocarburos bicíclicos de ejemplo incluyen pero no se limitan a biciclo [2.1.1] hexilo, biciclo [2.2.1] heptilo, 6,6- dimetilbiciclo [3.1.1] heptilo, 2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] heptilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [3.1.0] hexanilo, biciclo [3.1.0] hexano- 6- ilo, espiro [2,3] hexanilo, espiro [2,3] hexano- 5- ilo, espiro [2,5] octanilo, biciclo [3.1.1] heptanilo, biciclo [3.1.1] heptan- 3- ilo, biciclo [4.1.0] heptanilo, biciclo [4.1.0] heptan- 3- il y similares, y las formas monocíclicas o divalentes de los mismos. Anillos espirocíclicos de ejemplo incluyen pero no se limitan a espiro [2,5] octan- 6- ilo y similares, y las formas monocíclica o divalente de los mismos.
Como se utiliza en la presente, "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que tiene 6- 20 átomos de carbono en la porción de anillo. Por lo general, arilo es arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico arilo que tiene 6- 20 átomos de carbono. Además, el término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sustituyente aromático que puede ser un anillo aromático sencillo, o varios anillos aromáticos que se fusionan, y pueden abarcar arilos monovalentes y bivalentes, que serán evidentes para los expertos en el estado de la técnica. Ejemplos no limitantes incluyen fenileno, fenilo, naftilo, naftileno, tetrahidronaftilo o tetrahidronaftileno.
Como se utiliza en la presente, "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico aromático de 5-14 miembros que tiene 1 a 8 heteroátomos. Por lo general, el heteroarilo es un sistema de anillo de 5- 10 miembros (por ejemplo, monociclo de 5- 7 miembros o un biciclo de 8- 10 miembros) o un sistema de anillo de 5- 7 miembros. Además, el término "heteroarilo" como se utiliza en la presente puede abarcar heteroarilos monovalentes o divalentes, que serán evidentes para los expertos en el estado de la técnica. Grupos heteroarilos monocíclicos típicos incluyen 2- o 3- tienilo, 2- o 3- furilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5- ¡midazolilo, 3-, 4- o 5- pirazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 4- o 5- oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 3- o 5- 1,2,4- triazolilo, 4- o 5- 1,2, 3- triazolilo, tetrazolilo, 2-, 3- o 4- piridilo, 3- o 4 piridazinilo, 3-, 4- o 5-pirazinilo, 2- pirazinilo, 2-, 4- o 5- pirimidinilo, y las formas monovalentes o divalentes de los mismos. Grupos heteroarilo bicíclicos típicos incluyen benzofuranilo, benzo [d] isotiazolilo, benzo [d] isoxazolilo, benzotiazolilo, benzo [b] tiofenilo, imidazo [1,2- a] piridinilo, imidazo [1,2- b] piridazinilo, 1H- indolilo, 1H-indazolilo, pirazolo [1,5- a] piridinilo, pirrólo [1,2- b] piridazinilo, 1H- pirrólo [3,2- c] piridinilo, pirazolo [1,5- a] pirimidinilo, quinazolinilo y similares, y formas monovalentes o divalentes de los mismos.
Como se utiliza en la presente, "alcoxilo 6" se refiere a alquilo Ci. 6- O-, y es particularmente metoxilo, etoxilo, isopropiloxilo, o tere- butoxilo.
Como se utiliza en la presente, "hidroxialquilo Ci. e" se refiere a alquilod. 6- OH, en donde alquilo C,. 6 es como se definió anteriormente. El grupo hidroxilo puede estar unido al radical alquilo sobre cualquier carbono dentro del radical alquilo, y es especialmente hidroximetilo, 2- hidroxietilo y 2- hidroxi- 2- propilo.
Como se utiliza en la presente, "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, y más particularmente, flúor o cloro.
Como se utiliza en la presente, "haloalquilo C1- 6" se refiere a un radical alquilo, tal como se definió anteriormente, que es sustituido por uno o más radicales halo, como se definió anteriormente, y es particularmente fluoroalquilo C,.6. en particular trifluorometilo.
Como se utiliza en la presente, "haloalcoxiloCi.6" se refiere a un radical alcoxilo, según la definición anterior, que es sustituido por uno o más radicales halo, tal como se define más arriba, y es particularmente fluoroalcoxilo C1- 6, en particular, trifluorometoxilo o difluorometoxilo.
Tal como se utiliza en la presente, un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces, pero con diferentes estructuras en tres dimensiones, que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos, e incluye "enantiómeros", lo que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares que no se pueden superponer entre sí.
Como se utiliza en la presente, el término "conjugado aminoácido" se refiere a conjugados del compuesto de la fórmula I, (IA) a (I- Y), (I'), II, y (II- A)- (II- K) con cualquier aminoácido adecuado. Preferiblemente, tales conjugados aminoácidos adecuados del compuesto de la fórmula I, (IA) a (IY), (I '), II, y (II-A)- (II- K) tendrán la ventaja agregada de una integridad aumentada en fluidos biliares o intestinales. Aminoácidos adecuados incluyen, pero no se limitan a glicina, taurina y acilglucuronido. Por lo tanto, la presente invención abarca los conjugados de glicina, taurina y acilglucuronido del compuesto de la fórmula I, (IA) a (IY), (I '), II, y (II- A)- (II- K).
Como se utiliza en la presente, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, surfactantes, antioxidantes, preservativos (ej., agentes antibacterianos, agentes antimicóticos), agentes isotónicos, agentes retardantes de absorción, sales, preservativos, fármacos, fármacos estabilizadores, aglutinantes, excipientes, agentes de desintegración, lubricantes, edulcorantes, agentes sapófiros, tintes, y similares y combinaciones de los mismos, como se conocerá por aquellos con experiencia en el estado de la técnica (ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329). Excepto en lo que respecta a cualquier vehículo convencional incompatible con el ingrediente activo, su uso es contemplado en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
Tal como se utiliza en la presente, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K), que es suficiente para lograr el efecto mencionado. En consecuencia, una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (G), II, y (II- A)- (II- K) utilizado en el tratamiento de una condición mediada por FX será una cantidad suficiente para el tratamiento de la enfermedad mediada por FXR.
Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se refiere a un animal o un humano. Típicamente el animal es un mamífero. Un sujeto también se refiere a por ejemplo, primates (ey\, humanos, hombres o mujeres), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces, aves y similares. En ciertas modalidades, el sujeto es un primate. En aún otras modalidades, el sujeto es un humano.
Como se utiliza en la presente, el término "tratar", o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, retardar o detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad "tratar" o "tratamiento" se refiere a aliviar o mejorar al menos parámetro físico incluyendo aquellos los cuales pueden ser no discernibles por el paciente. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, bien sea físicamente, (ey. , estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (ey. , estabilización de un parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "tratar" o "tratamiento" se refiere a prevenir o retardar el comienzo o desarrollo o progresión de la enfermedad o trastorno.
Como se utiliza en la presente, un sujeto esta "en necesidad de" un tratamiento si tal sujeto se beneficia biológicamente, médicamente o mejora su calidad de vida a partir de tal tratamiento.
Como se utiliza en la presente, el término "dislipidemia" se refiere a una anormalidad, o cantidades anormales de lípidos y lipoproteínas en la sangre y los estados patológicos que resultan de, causados por, agravados por, o adjuntos a tal anomalía (véase, Dorland llustrated Medical Dictionary, 29a edición, W.B Saunders Publishing Company, New York, NY). Los estados patológicos incluidos dentro de la definición de dislipidemia como se utiliza en la presente incluyen hiperlipidemia, hipertrigliceremia, un bajo colesterol HDL en bajo plasma, un alto LDL en plasma, un alto VLDL en plasma, colestasis hepática e hipercolesterolemia.
Como se utiliza en la presente, la frase "enfermedades relacionadas con dislipemia" como se utiliza en la presente se refiere a enfermedades incluyendo pero sin limitar a aterosclerosis, trombosis, enfermedad arterial coronaria, accidente cerebrovascular y la hipertensión. Enfermedades relacionadas con la dislipidemia también incluyen enfermedades metabólicas tales como la obesidad, diabetes, resistencia a la insulina y complicaciones de las mismas.
Como se utiliza en la presente, el término "colestasis" se refiere a cualquier condición en donde se obstruye el flujo de bilis desde el hígado, y puede ser intrahepática (es decir, que se produce en el interior del hígado) o extrahepática (es decir, que se produce fuera del hígado).
Como se utiliza en la presente, "fibrosis hepática" incluye la fibrosis hepática debida a cualquier causa, incluyendo pero sin limitar a fibrosis hepática inducida por virus tal como aquella producida por hepatitis B y C, el consumo de alcohol (enfermedad hepática alcohólica), compuestos farmacéuticos, estrés oxidativo, terapia de radiación contra el cáncer o productos químicos industriales; y enfermedades como la cirrosis biliar primaria, hígado graso, la obesidad, la esteatohepatitis no alcohólica, fibrosis quística, hemocromatosis, y la hepatitis auto- inmune.
"Agonista FXR" como se utiliza en la presente se refiere a un agente que se une directamente a y regula de manera positiva la actividad de FXR.
Como se utiliza en la presente, el término "un," "una," "el", "los" y términos similares se utilizan en el contexto del presente invento (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) para cubrir formas tanto singulares como plurales a menos que se indique lo contrario o claramente sea contradicho por el contexto.
El protocolo de denominación química y diagramas de estructura utilizados en la presente emplean y dependen de las características de denominación química como las utilizadas por el programa ChemDraw (disponible en Cam bridgeSoft Corp., Cambridge, MA). En particular, las estructuras y nombres de compuestos se derivaron utilizando Chemdraw Ultra (Versión 10.0) y/o Generador de Nombres ChemAxon (JChem Versión 5.3.1.0). Modos de Realizar la Invención La presente invención se refiere a composiciones y métodos para FXR. Diversas modalidades de la invención se describen en la presente. Se reconoce que las características especificadas en cada modalidad se pueden combinar con otras características específicas para proporcionar otras modalidades.
En un aspecto, los compuestos de la invención se definen por la fórmula (I): o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de la misma; Z es fenileno, cicloalquileno C5.7 o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5- 10 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1- 2 radicales R6 seleccionados de halógeno, alquilo C-,. 6, haloalquilo 6, alcoxilo C-,. 6, halo alcoxiloCi.6, o ciclopropilo; R1 es fenilo, piridilo, biciclo [3.1.0] hexanilo, espiro [2,3] hexanilo, biciclo [3.1.1] heptanilo, espiro [2,5] octanilo, biciclo [4.1.0] heptanilo, biciclo [3.1.0] hexano- 6- ¡lo, espiro [2,3] hexano- 5- ilo, biciclo [3.1.1] heptan- 3- ilo, espiro [2,5] octan- 4- ilo, biciclo [4.1.0] heptan- 3- ilo, ciclohexilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1- 3 R1a, o R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1- 2 R1a o fenilo; R1a es halógeno, alquilo Ci. 6, haloalquilo d.6, alcoxilo d. e, haloalcoxilo C1- 6 o ciclopropilo; R2 es alquilo 3, haloalquilo d. 3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido por alquilo C .3 o halo alquiloC-?.3; R3 es- X- C02R4, hidroxialquilo C .6, CONR4R5, CONR (CR2) i. 4C02R4, CONR (CR2) 1- 4SO3R5 o tetrazolilo, donde X es un enlace, alquileno d.2 o ciclopropilo, y R, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo 01- 6.
En una modalidad, los compuestos de la invención se seleccionan del grupo que consta de: o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de la misma; m es 0- 1, y R1, R3 y R6 son como se definen en la Fórmula (I).
En otra modalidad, los compuestos de la invención se seleccionan del grupo que consta de: o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de la misma; m es 0- 1, y R1, R3 y R6 son como se definen en la Fórmula (I).
En todavía otra modalidad, los compuestos de la invención se seleccionan del grupo que consta de: o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de la misma, en donde: X1 y X2 son independientemente N, CH o CR6; X3 es O o S; R6 puede acoplarse a cualquier posición en el anillo; m es 0- 1 , y R1, R3 y R6 son como se definen en la Fórmula (I).
En otro aspecto, los compuestos de la invención se definen por la fórmula (G): donde L es un enlace, alquileno d.4 o alquileno C1- 4- O- ; Z es fenilo, cicloalquilo C5. 7, heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5- 10 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1- 2 radicales R6 seleccionados de halógeno, alquilo d- 6, haloalquilo d- 6, alcoxilo d- 6> halo alcoxilod- e, ciclopropilo o NR4R5; R1 es fenilo sustituido con 1- 3 R1a, o R es cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido con 1- 3 R1a o fenilo; R1a es halógeno, alquilo d- 6, haloalquilo C1- 6, alcoxilo Ci- 6 o halo alcoxilod.6; R2 es alquilo d- 3, haloalquilo d- 3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C,.3 o halo alquiloC1- 3; R3 es- X- COzR4, hidroxialquilo d- 6, CONR4R5, CONR (CR2) i. 4C02R4, CONR (CR2) i- 4S03R5, ciano, tetrazolilo o S02NR4R5, donde X es un enlace o alquileno C1- 2, y R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C - 6, o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de la misma.
En una modalidad, los compuestos de la invención se definen por la fórmula (I '), donde L es un enlace,- CH2- o- CH2- O-, y más concretamente, en donde L es un enlace.
En otra modalidad, los compuestos de la invención se definen por la Fórmula II: en donde Z es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazin ilo, benzotiazolilo o benzo [d] isotiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1- 2 radicales R6 seleccionados de halógeno, alquilo Ci.6, haloalquilo Ci.6, alcoxilo C1- 6, halo alcoxilod.6, ciclopropilo o NR4R5; R1 es fenilo sustituido con 1- 3 R1a, o R1 es cicloalquilo C3- 8 opcionalmente sustituido con 1- 3 R1a o fenilo; R1a es halógeno, alquilo Ci- 6, haloalquilo C1- 6, alcoxilo C - 6 o halo alcoxiloC!.6¡ R2 es alquilo C,. 3, haloalquilo 3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C^ 3 o halo alquiloCi.3; R3 es C02R4, hidroxialquilo d.6, CONR4R5, CONR (CR2) 1-4C02R4, CONR (CR2) 1- 4S03R5 o tetrazolilo, y R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C1- 6, o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de la misma.
En otra modalidad, los compuestos de la invención seleccionan del grupo que consta de: H; R1 es fenilo sustituido con 1- 3 R1a, o R1 es cicloalquilo C3. s opcionalmente sustituido con 1- 3 R1a o fenilo; R a es halógeno, alquilo Ci- 6, haloalquilo Ci- 6, alcoxilo C1- 6 o halo alcoxiloC!.6; R3 es C02R4, hidroxialquilo d.6, CONR4R5, CONR (CR2) 1-4C02R4, CONR (CR2) 1- 4S03R5 o tetrazolilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C,.6; R6 es halógeno, alquilo Ci.6, haloalquilo C-¡.6, alcoxilo C,. ß o halo alcoxiloC!.6; m es 0- 1 ; o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de la misma.
En otras modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula I, I- A, I- B, I- C, I- D, I- E, I- F, I- G, I- H, I- I, I- J, I-K, I- L, I- M, I- N, I- O, I- P, I- Q, I- R, E- S, I- T, I- U, I- V, I- W, I- X, I- Y, (I '), II, II- A, II- B, II- C, II- D, II- E, II- F, II- G, II- H, II- I, II- J o K- II (en adelante, la Fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II-A)- (II- K)), en donde un sustituyente se define, de forma colectiva o en cualquier combinación o sub- combinación, de la siguiente manera: a) Z es fenilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzotiazolilo o benzo [d]- isotiazolilo; cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1- 2 radicales R6, y más particularmente, Z es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo o benzotiazolilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por 1- 2 radicales R6; b) R1 es fenilo sustituido con 1- 3 R1a, o R1 es cicloalquilo C3.8 opcionalmente sustituido con 1- 3 R1a o fenilo, en particular, R es fenilo, espiro [2,5] octan- 6- ilo, biciclo [3.1.0] hexano- 6- ilo, espiro [2,3] hexano- 5- ilo, biciclo [3.1.1] heptan- 3- ilo, biciclo [4.1.0] heptan- 3- ilo, ciclohexilo, ciclopentilo o norbornilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1- 3 R1a, o R es ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1- 2 R1a o fenilo, y más particularmente, R1 es fenilo o espiro [2,5] octan- 6- ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1- 2 R1a¡ c) R1a es halógeno, alquilo 6, haloalquilo Ci.6, alcoxilo Ci. 6 o halo alcoxiloCT. 6, en particular R1a es flúor, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo o metoxilo; d) R2 es alquilo C,. 3, haloalquilo C1- 3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C-i.3 o haloalquilo C-|.3, y más particularmente, R2 es ciclopropilo; e) R3 es- X- COzR4, hidroxialquilo C,. 6, CONR4R5, CONR (CR2) 1- 4C02R4, CONR (CR2) 1- 4S03R5, ciano, tetrazolilo o S02NR4R5, en particular, R3 es- X- C02R4, CONR (CR2 ) C02R4, CONR (CR2) 2S03R5, y más particularmente, R3 es- X- C02R4; X es un enlace y cada uno de R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C-,.6; f) R6 se selecciona de halógeno, alquilo Ci.6- haloalquilo Ci- 6, alcoxilo Ci- 6, halo alcoxiloCi.6, ciclopropilo o NR R5 donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C^ 6, en particular, R6 se selecciona de halo (particularmente flúor, cloro, bromo), alquilo d. 6 (particularmente metilo), haloalquilo C,. 6 (especialmente trifluorometilo), alcoxilo C . 6 (particularmente metoxilo) o haloalcoxilo C^ 6 (particularmente trifluorometoxilo), y más concretamente, R6 es metilo, metoxilo, flúor o trifluorometoxilo, y g) m es 0- 2, y más particularmente, m es 0- 1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K), y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) para su uso en el tratamiento de una condición mediada por FXR.
Los compuestos de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K), y sus sales farmacéuticamente aceptables exhiben valiosas propiedades farmacológicas cuando se prueban in vitro en ensayos de cinasa libre de células y en ensayos celulares, y por lo tanto son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención son agonistas de los receptores X farnesoides (FXRs), y son útiles como productos farmacéuticos para el tratamiento de condiciones mediadas por FXR tales como colestasis, colestasis intrahepática, colestasis inducida por estrógenos, colestasis inducida por fármacos, colestasis del embarazo, colestasis asociada con nutrición parenteral, cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP), colestasis familiar progresiva (CFP), hepatopatía grasa no alcohólica (EGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), lesión del ducto biliar inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepática, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes, nefropatía diabética, colitis, ictericia del recién nacido, prevención de kernícterus, enfermedad venooclusiva, hipertensión portal, síndrome metabólico, hipercolesterolemia, sobrecrecimiento bacteriano intestinal, disfunción eréctil, fibrosis progresiva del hígado causada por cualquiera de las enfermedades antes mencionadas o por la hepatitis infecciosa, u otras condiciones mediadas por FXR que llevan a colestasis extrahepática. Los compuestos de la invención también son útiles para reducir el colesterol total, reducir el colesterol LDL, reducir el colesterol VLDL, elevar los niveles de HDL, y/o reducir los niveles de triglicéridos.
En un aspecto, la invención proporciona métodos para la modulación de FXR en una celda, comprendiendo poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A )- (II- K), o una composición farmacéutica del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para tratar, aliviar o prevenir un trastorno mediado por FXR en un sujeto que sufre de I mismo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (?'), II, y (II- A)- (II- ), o una composición farmacéutica del mismo, y, opcionalmente, en combinación con un segundo agente terapéutico. La presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K), y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, en la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno mediado por FXR como colestasis, colestasis intrahepática, colestasis inducida por estrógenos, colestasis inducida por fármacos, colestasis del embarazo, colestasis asociada a nutrición parenteral, cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP), colestasis familiar progresiva (CFP), sin alcohol, hepatopatía grasa no alcohólica (EGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), lesión del ducto biliar inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepática, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes, nefropatía diabética, colitis, ictericia del recién nacido, prevención de kernícterus, enfermedad venooclusiva, hipertensión portal, síndrome metabólico, hipercolesterolemia, sobrecrecimiento bacteriano intestinal o disfunción eréctil.
En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K), y un segundo agente terapéutico de gran utilidad en el tratamiento de colestasis, colestasis intrahepática, colestasis inducida por estrógenos, colestasis inducida por fármacos, colestasis del embarazo, colestasis asociada a nutrición parenteral, cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP), colestasis familiar progresiva (CFP), hepatopatía grasa no alcohólica (EGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), lesión del ducto biliar inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepática, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes, nefropatía diabética, colitis, ictericia del recién nacido, prevención de kernícterus, enfermedad venooclusiva, hipertensión portal, síndrome metabólico, hipercolesterolemia, sobrecrecimiento bacteriano intestinal o disfunción eréctil.
A menos que se especifique lo contrario, el término "compuestos de la presente invención" se refiere a compuestos de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K), profármacos de los mismos, sales del compuesto y/o profármacos, solvatos o hidratos de los compuestos, sales y/o profármacos, así como todos los estereoisómeros (incluyendo diaestereoisómeros y enantiómeros), tautómeros y compuestos rotulados isotópicamente (incluyendo la sustitución de deuterio), así como fracciones inherentemente formadas (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos).
Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen uno o más centros o ejes asimétricos y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diaestereómeros, y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de la estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)- . La presente invención se entiende incluye todos los isómeros posibles, incluyendo las mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros ópticamente activos (R)- y (S) se pueden preparar usando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente de cicloalquilo puede tener una configuración cis- o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Cualquier fórmula dada en la presente también pretende representar formas no rotuladas así como también formas isotópicamente rotuladas de los compuestos. Los compuestos isotópicamente rotulados tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en la presente, salvo que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 3 P, 32P, 35S, 36CI y 125l, respectivamente. La invención incluye varios compuestos isotópicamente rotulados como se define en la presente, por ejemplo aquellos en los que los isótopos radiactivos, tales como 3H, 13C, y 14C, están presentes. Tales compuestos isotópicamente rotulados son útiles en los estudios metabólicos (con 4C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de imágenes, tal como la tomografía de emisión de positrones (PET, por su sigla en inglés) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT, por su sigla en inglés) incluyendo ensayos de distribución en tejidos para fármacos o substratos, o en el tratamiento radioactivo de pacientes. En particular, un 8F o compuesto rotulado puede ser particularmente deseable para estudios PET o SPECT. Compuestos isotópicamente rotulados de la presente invención y profármacos de los mismos por lo general se pueden preparar mediante la modalidad de los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación mediante la sustitución de un reactivo isotópicamente rotulado fácilmente disponible por un reactivo no isotópicamente rotulado.
Además, la sustitución con Isótopos más pesados, en particular, el deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media aumentada in vivo o necesidades de dosificación reducida o una mejora en el índice terapéutico. Se entiende que el deuterio en este contexto, se considera como sustituyente de un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K). La concentración de este isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. El término "factor de enriquecimiento isotópico" como se utiliza en la presente es la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo específico. Si un sustituyente en un compuesto de esta invención se denota deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de por lo menos 3.500 (incorporación de deuterio 52,5% en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (incorporación de deuterio 60%), por lo menos 4500 (incorporación de deuterio 67,5%), por lo menos 5.000 (incorporación de deuterio 75%), por lo menos 5.500 (incorporación de deuterio 82,5%), por lo menos 6.000 (incorporación de deuterio 90%), al menos, 6.333,3 (incorporación de deuterio 95%), al menos, 6.466,7 (incorporación de deuterio 97%), por lo menos 6.600 (incorporación de deuterio 99%), o por lo menos 6.633,3 (incorporación de deuterio 99,5%).
Los compuestos isotópicamente rotulados de la fórmula I, (I-A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) por lo general se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en el estado de la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y procedimientos anexos utilizando un reactivo isotópicamente rotulado apropiado en cambio del reactivo no rotulado previamente empleado.
Solvatos farmacéuticamente aceptables según la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6- acetona, d6-DMSO.
Los compuestos de la invención, es decir, los compuestos de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) que contienen grupos capaces de actuar como donantes y/o receptores para enlaces de hidrógeno pueden ser capaces de formar co- cristales con formadores de co- cristales adecuados. Estos co- cristales pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) mediante procedimientos conocidos de formación de co- cristales. Tales procedimientos incluyen trituración, calentamiento, co- sublimación, co- fusión, o poner en contacto con los compuestos en solución de la fórmula I, (I- A) a (I-Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K ) con el formador de co- cristales bajo condiciones de cristalización y el aislamiento de co- cristales así formados. Formadores de co- cristales apropiados incluyen aquellos descritos en WO 2004/078163. De ahí que la invención proporcione además co- cristales que comprenden un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K).
Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similares) del compuesto o compuestos de la presente invención puede estar presente en forma racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración (R)- (S)- o (R, S). En ciertas modalidades, cada átomo asimétrico tienen al menos exceso enantiomérico del 50%, por lo menos exceso enantiomérico del 60%, al menos exceso enantiomérico del 70%, al menos exceso enantiomérico del 80%, por lo menos exceso enantiomérico del 90%, al menos exceso enantiomérico del 95%, o por lo menos exceso enantiomérico del 99% en la configuración (R)- o (S)- . Sustituyentes en átomos con enlaces insaturados pueden, si es posible, estar presentes en la forma cis- (Z)- o trans- (E).
En consecuencia, como se utiliza en la presente un compuesto del presente invento puede estar en la forma de uno de los posibles isómeros, rotámeros, atropisómeros, tautómeros o mezclas de los mismos, por ejemplo, como isómeros geométricos sustancialmente puros (cis o trans), diaestereómeros, isómeros ópticos (antípodos), racematos o mezclas de los mismos. Cualquier mezcla resultante de isómeros puede ser separada sobre la base de las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diaestereoisómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccional. Cualquiera de los racematos resultantes de los productos finales o intermedios pueden ser resueltos en los antípodos ópticos mediante métodos conocidos, ej., mediante separación de las sales diaestereoisoméricas de los mismos, obtenidas con un ácido o base óptimamente activos, y liberando el compuesto ácido o alcalino ópticamente activo. En particular, una fracción alcalina puede emplearse para separar los compuestos del presente invento en sus antípodos ópticos, ej., mediante cristalización fraccional de una sal formada con un ácido ópticamente activo, ej. , ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di- ?,?'- p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor- 10-sulfónico. Los productos racémicos también pueden separarse mediante cromatografía quiral, ej., cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un absorbente quiral.
Farmacología y utilidad Los compuestos de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II-A)- (II- K) en forma libre o como una sal, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, propiedades de modulación de FXR, por ejemplo, como se indicó en pruebas in vitro y/o in vivo de lo dispuesto en las siguientes secciones, y por lo tanto se indican para la terapia en el tratamiento de un trastorno que puede tratarse mediante la modulación de FXR, tales como los descritos a continuación.
FXR regula un complejo patrón de genes de respuesta en el hígado que tienen impacto en diversos procesos fisiológicos. FXR reprime la inducción de Cyp7A1 a través de la regulación positiva de ARNm que codifica SHP, un receptor nuclear adicional es dominante represivo sobre LRH- 1. Paralelamente a la represión de la síntesis de ácidos biliares a través de SHP, FXR induce un rango de unos tales transportadores ABC (por cásete fijador de ATP) que se encargan de la exportación de los ácidos biliares tóxicos desde el citosol de hepatocitos hacia los canalículos, las pequeñas ramificaciones del ducto biliar donde la bilis se origina. Esta función hepatoprotectora de FXR se volvió primero manifiesta con el análisis de ratones knockout FXR donde se mostró la sobre o sub- expresión de varios transportadores ABC- en el hígado (Sinai ., Cell 2000, 102 (6), 731- 744). Análisis detallado adicional reveló que la bomba excretora de sal biliar principal BSEP ABCB11, así como también la enzima clave que media la transferencia de lípidos desde lipoproteínas a fosfolípidos, PLTP, y los dos transportadores de membrana canalicular clave para fosfolípidos, MRP- 2 (ABCC4) y MDR- 3 (ABCB4), son dianas directas para la activación transcripcional mediante ligando por FXR. El hecho de que FXR parezca ser el principal sensor y regulador de metabolitos de la síntesis, exportación y re- circulación de los ácidos biliares sugirió el uso de ligandos FXR para inducir el flujo de bilis y cambiar la composición de ácidos biliares hacia una composición más hidrofílica.
Con el desarrollo del primer ligando FXR sintético GW4064 como un compuesto herramienta (Maloney, J. Med Chem 2000, 43 (16), 2971- 2974; Willson, Rev. Med Res 2001, 21 (6) 513- 22), y el desarrollo de ligando artificial semi- sintético de ácidos biliares 6-alfa- etil- CDCA, los efectos de la superestimulación de FXR por potentes agonistas podrían ser analizados. Se mostró que ambos ligandos inducen flujo de bilis en animales con ductos biliares ligados. Además de los efectos coleréticos, los efectos hepatoprotectores también se pudieron demostrar (Pellicciari, J. Med Chem 2002, 45 (17), 3569- 3572; Liu, J. Clin. Invest. 2003, 112 (11), 1.678- 1.687). Este efecto hepatoprotector se redujo aún más hasta un efecto anti- fibrótico que resulta de la represión de los Inhibidores Tisulares de Metaloproteinasas de Matriz-, TIMP- 1 y 2, la inducción de la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP- 2) separadora de depósitos de colágeno en células estrelladas hepáticas y la reducción subsiguiente del ARNm del alfa-colágeno y ARNm del TGF-beta los cuales ambos son factores pro-fibróticos por agonistas de los FXR (Fiorucci, Gastroenterology 2004, 127 (5), 1497- 1512.; Fiorucci Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 314 (2), 584 a 595).
La actividad anti- fibrótica de FXR es al menos parcialmente mediada por la inducción de PPARy, un receptor nuclear adicional, con el cual la actividad anti- fibrótica se asocia (Fiorucci, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315 (1 ), 58- 68; Gal I i , Gastroenterology 2002, 122 (7), 1924- 1940;. Pineda Torra, Mol Endocrinol 2003, 17 (2), 259- 272). Además, la actividad anti-colestática se demostró en modelos animales con ductos biliares ligados así como también en modelos animales con colestasis inducida por estrógenos (Fiorucci, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313 (2), 604- 612 ).
Los estudios genéticos demuestran que en las formas hereditarias de colestasis (Colestasis Intrahepática Familiar Progresiva = PFIC, Tipo I- IV), ya sea la localización nuclear de FXR en sí se reduce como una consecuencia de una mutación en el gen FIC1 (en PFIC Tipo I, también llamada Enfermedad Biler) (Chen, Gastroenterology 2004, 126 (3..), 756- 64; Alvarez, Hum Mol. Genet 2004, 13 (20), 2.451- 60) o se reducen los niveles del gen diana FXR que codifica la bomba exportadora de fosfolípidos MDR-3 (en la PFIC tipo III). En conjunto, hay un creciente cuerpo de evidencia que los compuestos fijadores de FXR demostrarán utilidad clínica sustancial en el régimen terapéutico de condiciones colestáticas crónicas tal como Cirrosis Biliar Primaria (CBP) o Colangitis Esclerosante Primaria (CEP) (revisado en: Rizzo, Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 2005, 5 (3), 289- 303; Zollner, Mol. Pharm 2006, 3 (3), 231- 51, Cai, Expert Opin. Ther. Targets 2006, 10(3), 409- 421).
Además, FXR parece estar implicado en la regulación de muchos procesos fisiológicos distintos que son relevantes en la etiología y el tratamiento de enfermedades tan diversas como cálculos biliares de colesterol, trastornos metabólicos tales como la diabetes tipo II, dislipemias o la obesidad, enfermedades inflamatorias crónicas, tales como Enfermedades Inflamatorias del Intestino o formas intrahepáticas crónicas de la colestasis y muchas otras enfermedades (Claudel, Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005, 25 (10), 2020- 2030; Westin y otros, ini Rev. Med Chem.2005, 5 (8), 719- 727).
Los cálculos biliares de colesterol se forman debido a la baja solubilidad de colesterol que es activamente bombeado fuera de la célula del hígado en el lumen de los canalículos. El porcentaje relativo de los tres componentes principales, los ácidos biliares, fosfolípidos y colesterol libre, determina la formación de micelas mixtas y por lo tanto la solubilidad aparente, de colesterol en la bilis. Los polimorfismos del FXR mapean como loci de caracteres cuantitativos como un factor que desencadena una patología de la vesícula biliar (cálculos) (Wittenberg, Gastroenterology 2003, 125 (3), 868- 881). Usando el compuesto herramienta FXR sintético GW4064, podría demostrarse que la activación de FXR conduce a una mejora del índice de Saturación de Colesterol (ISC) y directamente a la abolición de la formación de cálculos biliares en ratones susceptibles de cálculos biliares C57L, mientras que el tratamiento farmacológico en ratones knockout FXR no muestra ningún efecto sobre la formación de cálculos biliares (Moschetta, Nature Medicine 2004, 10 (12), 1.352 a 1.358). Estos resultados califican al FXR como un buen objetivo para el desarrollo de agonistas de moléculas pequeñas que pueden ser usados para prevenir la formación de cálculos biliares de colesterol o para evitar la re- formación de los cálculos biliares después de la extirpación quirúrgica o litotricia extracorpórea por ondas de choque (discutido en: S. Doggrell " New targets in and potential treatments for cholesterol gallstone disease" Curr. Opin. Investig. Drugs de 2006, 7 (4), 344 a 348).
También se ha mostrado que FXR es un regulador clave de los triglicéridos séricos (Maloney, J. Med Chem 2000, 43 (16), 2971- 2974; Willson, Med Res. Rev. 2001, 21 (6), 513- 22). Informes recientes indican que la activación de FXR por los agonistas sintéticos conduce a una reducción significativa de los triglicéridos séricos, principalmente en forma de VLDL reducido, sino también a colesterol sérico total reducido (Kast, Mol. Endocrinol. 2001, 15 (10), 1720- 1728; Urizar, Science 2002, 296 (5573), 1703- 1706; Lambert, J. Biol Chem. 2003, 278, 2563- 2570; Watanabe, J. Clin Endocrinol Metab. 2004, 113 (10), 1408- 1418; Figge, J. Biol Chem. 2004, 279 (4), 2790- 2799; Bilz, Am J. Physiol Endocrinol Metab 2006, 290 (4), E716- 22).
Sin embargo, la reducción de los triglicéridos en suero no es un efecto independiente. El tratamiento de ratones db/db, o ob/ob con agonista FXR sintético GW4064 resultó en una reducción marcada y combinada de los triglicéridos séricos, el colesterol total, los ácidos grasos libres, los cuerpos de cetona tal como 3-OH butirato. Por otra parte, la activación de FXR se relaciona con la ruta de señalización de insulina intracelular en los hepatocitos, lo que resulta en una menor producción de glucosa a partir de la gluconeogénesis hepática, pero un aumento concomitante en el glucógeno del hígado. La sensibilidad a la insulina, así como la tolerancia a la glucosa fueron impactadas de manera positiva mediante el tratamiento FXR (Stayrook, Endocrinology 2005, 146 (3), 984- 91;. Zhang, Proc Nati Acad Sci EE.UU. 2006, 103 (4), 1006- 1011; Cariou, J. Biol Chem. 2006, 281, 11039- 11049, Ma, J. Clin Endocrinol Metab 2006, 116 (4), 1102- 1109; Duran- Sandoval. Biochimie 2005, 87 (1), 93- 98).
Un efecto en la reducción del peso corporal también fue recientemente observada en los ratones sobrealimentados con una dieta alta en lípidos (Lihong, Asociación Americana de la Diabetes (ADA) 66a sesiones científicas anuales, junio de 2006, Número 856 Resumen- . P). Este efecto de pérdida de peso podría resultar de la inducción de FXR de FGF- 19, un factor de crecimiento de fibroblastos que se sabe conduce a la pérdida de peso y el fenotipo atlético (Holt, Genes Dev. 2003, 17 (13), 1581- 1591; Tomlinson, Endocrinology 2002, 143 (5), 1741/47). En conjunto, los compuestos fijadores de FXR se cree que son buenos candidatos para el tratamiento de la diabetes tipo II por su sensibilización a la insulina, efectos glicogenogénicos, y efectos reductores de lípidos.
En una modalidad, dichos compuestos y composiciones farmacéuticas se utilizan para la preparación de un medicamento para el tratamiento de formas intrahepáticas crónicas y algunos tipos de condiciones de colestasis extrahepática, como la cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP), colestasis familiar progresiva (CFP), cirrosis inducida por el alcohol y colestasis asociada, o fibrosis hepática que resultan de condiciones de colestasis crónica o condiciones de colestasis intrahepática aguda tales como colestasis inducida por estrógenos o fármacos.
En otra modalidad, los compuestos según la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo II, que puede ser superada por la regulación positiva mediada por FXR de la sensibilidad sistémica a la insulina y señalización de insulina intracelular en el hígado, absorción aumentada de glucosa periférica y metabolización , mayor almacenamiento de glucógeno en el hígado, disminución de la producción de glucosa en suero desde gluconeogénesis hepática.
La invención también se refiere a un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K), o a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, con una con una reducida absorción de grasa alimenticia y de vitaminas alimenticias lipo-solubles que pueden ser superados mediante niveles intestinales aumentados de ácidos biliares y fosfolípidos.
En otra modalidad, los compuestos según la invención son útiles para alterar beneficiosamente los perfiles de lípidos, incluyendo pero no limitado a la reducción de los niveles de colesterol total, reducción de los niveles de colesterol LDL, reducción de los niveles de colesterol VLDL, aumento de los niveles de colesterol HDL, y/o reducción de los niveles de triglicéridos. Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de condiciones mediadas por FXR como la dislipidemia y enfermedades relacionadas con dislipemias que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un sujeto que lo necesita.
En otra modalidad, dicho compuesto o composición farmacéutica se utiliza para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consta de los trastornos de lípidos y lipoproteínas como la hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y arteriosclerosis como una enfermedad clínicamente manifiesta que puede ser mejorada por el efecto beneficioso de FXR para aumentar el colesterol HDL, disminuir los triglicéridos en suero, aumentar la conversión de colesterol hepático en ácidos biliares y depuración aumentada y conversión metabolica de VLDL y otras lipoproteínas en el hígado.
En una modalidad adicional, dicho compuesto y composición farmacéutica se utilizan para la preparación de un medicamento donde los efectos combinados reductores de lípidos, anti-colestásicos y anti- fibróticos de medicamentos dirigidos por FXR pueden ser explotados para el tratamiento de la esteatosis hepática y síndromes asociados, como la esteatohepatitis no alcohólica ("NASH"), o para el tratamiento de los efectos de colestasis y fibrosis que se asocian con la cirrosis inducida por alcohol, o con tipos de hepatitis de origen viral.
En conjunción con los efectos hipolipidémicos, también se demostró que la pérdida de FXR funcional conduce a aumento de la aterosclerosis en ratones knockout ApoE (Hanniman, J. Lipid Res. 2005, 46 (12), 2595- 2604). Por lo tanto, los agonistas de FXR pueden tener utilidad clínica como fármacos anti- ateroescleróticos y cardioprotectores. La regulación negativa de la endotelina- 1 en células de músculo liso vascular también puede contribuir a estos efectos beneficiosos terapéuticos (He, Circ. Res. 2006, 98 (2), 192-9).
La invención también se refiere a un compuesto según la Fórmula I, (I- A) a (IY), (G), II, y (II- A)- (II- K), o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto, para tratamiento preventivo y post- traumático de trastornos cardiovasculares tales como infarto agudo del miocardio, accidente cerebrovascuiar agudo o trombosis que se producen como un punto final de la aterosclerosis obstructiva crónica. En algunas publicaciones seleccionadas, los efectos del FXR y agonistas del FXR en la proliferación del cáncer y células no malignas y la apoptosis han sido evaluados. A partir de estos resultados preliminares, parece como si los agonistas de FXR pudieran también influir en la apoptosis en líneas celulares de cáncer (Niesor, Curr. Pharm. Des. De 2001, 7 (4), 231- 59) y en células musculares lisas vasculares (CMLV) (Bishop- Bailey, Proc. Nati. Acad. Sci.. EE.UU. 2004, 101 (10), 3668- 3673).
Además, FXR parece ser expresado en las células de cáncer de mama en metástasis y en cáncer de colon (Silva, J. Lipid Res. 2006, 47 (4), 724- 733;. De Gottardi, Dig Dis Sci 2004, 49 (6), 982-989). Otras publicaciones que se enfocan principalmente en el efecto del FXR sobre el metabolismo sugieren como mecanismo de acción la señalización intracelular a partir de FXR mediante la familia FOXO de moduladores de transcripción a la vía de señal de transducción PI3-cinasa / Akt (Durán- Sandoval, J. Biol Chem 2005, 280 (33), 29971 a 29979, Zhang, Proc Nati Acad Sci EE.UU. A. 2006, 103 (4), 1.006 a 1011) que se emplea de manera similar por la señalización intracelular de insulina, así como las células neoplásicamente transformadas. Por lo tanto, FXR también puede ser un objetivo potencial para el tratamiento de enfermedades proliferativas, especialmente formas de cáncer metastásicas que sobre-expresan FXR o aquellas en donde la vía FOXO /PI3-cinasa / Akt es responsable de impulsar la proliferación. Por lo tanto, los compuestos de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K), o una composición farmacéutica que comprende dichos compuestos son adecuados para el tratamiento enfermedades hiperproliferativas no malignas como el aumento de la formación de neoíntima, dilatación de vasos mediante balón y aplicación de stent debido a una mayor proliferación de células musculares lisas vasculares (CMLV) o hiperplasia de próstata benigna (HPB), una forma pre- neoplásica de hiperproliferación, otras formas de formación de tejido cicatricial y fibrotización que pueden ser superadas mediante por ejemplo, intervención mediada por FXR en la en la vía de señalización intracelular Pl- 3 Quinase / AKT / mTOR, reducción de la actividad de la Matriz-Metaloproteinasa y de depósitos de colágeno alfa.
En otra modalidad, dichos compuestos y composiciones farmacéuticas se utilizan para el tratamiento de trastornos malignos hiperproliferativos como el cáncer (por ejemplo, ciertas formas de cáncer de mama o próstata), donde la interferencia con la señalización Pl- 3- cinasa / Akt / mTOR y/o la inducción de p27kip y/o la inducción de la apoptosis tendrá un impacto positivo.
FXR también parece estar involucrado en el control de la defensa anti- bacteriana en el intestino (Inagaki, Proc Nati Acad Sci EE.UU 2006, 103 (10), 3920- 3905), aunque un mecanismo exacto no está previsto. A partir de estos datos publicados, sin embargo, se puede concluir que el tratamiento con agonistas de FXR podría tener un impacto beneficioso en el tratamiento de los Trastornos Inflamatorios Intestinal (Til), en particular las formas en que la parte superior (íleon) del intestino es afectada (por ejemplo enfermedad ileal de Crohn), ya que este parece ser el sitio de acción de control de FXR en el crecimiento bacteriano. En Til, la desensibilización de la respuesta inmune adaptativa está algo deteriorada en el sistema inmune intestinal. El sobrecrecimiento bacteriano podría ser entonces el gatillo causal hacia el establecimiento de una respuesta inflamatoria crónica. Por lo tanto, atenuar el crecimiento bacteriano mediante mecanismos de origen en FXR podría ser un mecanismo clave para prevenir episodios inflamatorios agudos. Por lo tanto, la invención también se refiere a un compuesto según la fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto para el tratamiento de una enfermedad relacionada con Enfermedades Inflamatorias Intestinales como la enfermedad de Crohn o Colitis ulcerosa. La restauración mediada por FXR de la función de barrera intestinal y la reducción en carga bacteriana se cree es útil para reducir la exposición de los antígenos bacterianos al sistema inmune intestinal y por lo tanto puede reducir la respuesta inflamatoria.
La invención se refiere además a un compuesto o una composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad y trastornos asociados, como el síndrome metabólico (condiciones combinadas de dislipemias, diabetes e índice de masa corporal anormalmente alto), que pueden superarse por la reducción mediada por FXR de los triglicéridos en suero, glucosa en la sangre y la sensibilidad aumentada a la insulina y pérdida de peso mediada por FXR.
En una modalidad adicional, dicho compuesto o composición farmacéutica es para el tratamiento de infecciones persistentes por bacterias intracelulares o protozoae parasitarias como Mycobacterium spec. (Tratamiento de la Tuberculosis o Lepra), monocitógenos de Listeria (Tratamiento de Listeriosis), Leishmania spec. (Leishmaniosis), Trypanosoma espec. (Enfermedad de Chagas, Tripanosomiasis, Enfermedad del Sueño).
En otra modalidad, los compuestos o composición farmacéutica del presente invención son útiles en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las complicaciones clínicas de la diabetes tipo I y tipo II. Ejemplos de tales complicaciones incluyen la Nefropatía Diabética, la Retinopatía Diabética, Neuropatías Diabéticas, Enfermedad Oclusiva Arterial periférica (EOAP). Otras complicaciones clínicas de la diabetes también son contempladas en la presente invención.
Además, las condiciones y enfermedades que resultan de una degeneración grasa, crónica y fibrótica de órganos debido a lípido depositado y específicamente la acumulación de tríglicéridos y la posterior activación de las vías profibróticas también se pueden tratar mediante la aplicación de los compuestos o la composición farmacéutica de la presente invención. Tales condiciones y enfermedades abarcan esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y enfermedades colestáticas crónicas del hígado, glomeruloesclerosis y Nefropatía Diabética en el riñon, Degeneración Macular y la Retinopatía Diabética en el ojo y enfermedades Neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer en el cerebro o Neuropatías Diabéticas en el sistema nervioso periférico.
Administración y Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede ser formulada para determinadas rutas de administración, tales como la administración oral, administración parenteral, y la administración rectal, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden hacer en una forma sólida (incluyendo, sin limitación cápsulas, tabletas, pastillas, gránulos, polvos o supositorios), o en forma líquida (incluyendo sin limitación soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden ser sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como la esterilización y/o pueden contener diluyentes inertes convencionales, agentes lubricantes o agentes amortiguantes, así como adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificadores y buffers, etc.
Por lo general, las composiciones farmacéuticas son tabletas o cápsulas de gelatina que contienen el ingrediente activo junto con a) diluyentes, ej., lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol celulosa, y/o glicina; b) lubricantes, ej., sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol, para las tabletas también c) aglomerantes, ej., silicato de aluminio magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona, si se desea d) desintegrantes, ej., almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o ) absorbentes, colorantes, aromas y edulcorantes.
Los comprimidos pueden ser recubiertos con película o recubiertos entéricos según los métodos conocidos en el estado de la técnica.
Composiciones adecuadas para administración oral incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención en forma de tabletas, comprimidos, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Composiciones para uso oral se preparan según cualquier método conocido en el estado de la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consta de agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes y conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y agradables al paladar. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes son, ej., diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes granulantes y agentes de desintegración, ej., almidón de maíz, o el ácido algínico, agentes aglomerantes, ej., almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, ej., estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos son recubiertos o no por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo pueden ser empleados. Las formulaciones para uso oral pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura, donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, ej., carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda que el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio aceitoso, ej., aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Ciertas composiciones inyectables son soluciones acuosas isotónicas o suspensiones, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Dichas composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o buffers. Además, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Dichas composiciones se preparan según los métodos convencionales de mezclado, granulación o recubrimiento, respectivamente, y contienen alrededor de 0.1- 75%, o contienen alrededor de 10-50%, del ingrediente activo.
Composiciones adecuadas para la aplicación transdérmica incluyen una cantidad eficaz de un compuesto de la invención con un vehículo adecuado. Vehículos adecuados para la administración transdérmica incluyen solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un vendaje que comprende un elemento de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con los vehículos, opcionalmente, una barrera de control de la tasa para liberar el compuesto de la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada durante un prolongado período de tiempo y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
Las composiciones adecuadas para la aplicación tópica, ej., a los ojos y la piel, incluyen soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos, cremas, geles o formulaciones para atomizar, ej., para la entrega en forma de aerosol o similares. Estos sistemas de liberación tópica, en particular, serán apropiados para la aplicación dermal, ej., para el tratamiento de cáncer de piel, ej., para el uso profiláctico de las cremas solares, lociones, sprays, etc. Son particularmente adecuados para su uso en formulaciones tópicas, incluyendo formulaciones cosméticas, bien conocidas en el estado de la técnica. Pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de la tonicidad, buffers y conservantes.
Como se utiliza en la presente, una aplicación tópica también puede pertenecer a una inhalación o una aplicación intranasal. Que puede ser convenientemente liberada en forma de un polvo seco (ya sea solo, como una mezcla, por ejemplo, una mezcla seca con lactosa, o una partícula de componente mixto, por ejemplo, con fosfolípidos) a partir de un inhalador de polvo seco o una presentación de aerosol desde un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualquier conservante, buffer o propelente que pueda ser deseable.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como las grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de la celulosa, polietilenglicol, siliconas, bentonitas, ácido silícico, óxido de zinc y talco, o mezclas de los mismos.
Polvos y sprays pueden contener, además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los sprays pueden contener adicionalmente propelentes comunes, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar liberación controlada de un compuesto de la presente invención para el cuerpo. Tales formas de dosificación se puede hacer mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio adecuado. Potenciadores de la absorción también se pueden utilizar para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa de tal flujo puede ser controlada bien sea proporcionando una membrana controladora de tasa o mediante la dispersión de la sustancia activa en una matriz de polímero o gel.
Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones y similares, también están contempladas dentro del alcance de esta invención.
La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden los compuestos de la presente invención como ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de ciertos compuestos. Las composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación de la invención se pueden preparar usando ingredientes anhidros o que contengan una baja humedad y condiciones de baja humectación o baja humedad. Una composición farmacéutica anhidra puede ser preparada y almacenada de manera que su naturaleza anhidra se mantiene. En consecuencia, las composiciones anhidras se empaquetan utilizando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua de manera que puedan ser incluidas en adecuados kits de formulación. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, láminas herméticamente selladas, plásticos, envases de dosis unitarias (ej., viales), empaques blíster, y empaques en tira.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más agentes que reducen la tasa mediante la cual se descompone el compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Tales agentes, los cuales se conocen en la presente como "estabilizadores", incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes como el ácido ascórbico, buffers del pH, o buffers de sal, etc.
La composición farmacéutica o combinación de la presente invención puede estar en dosis unitaria de alrededor de 1- 1.000 mg de ingrediente activo para un sujeto de unos 50- 70 kg, o de 1 a 500 mg o aproximadamente 1- 250 mg o aproximadamente 1- 150 mg o aproximadamente 0.5 - 100 mg, o aproximadamente 1- 50 mg de ingredientes activos. La dosis terapéuticamente eficaz de un compuesto, la composición farmacéutica, o combinaciones de las mismas, depende de la especie del sujeto, el peso corporal, edad y condición del individuo, el trastorno o la enfermedad o la gravedad de la misma siendo tratada. Un médico o veterinario experto puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o la enfermedad.
Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son demostrables en pruebas in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, ej., ratones, ratas, perros, monos u órganos aislados, tejidos y sus preparaciones. Los compuestos de la presente invención pueden ser aplicados in vitro en la forma de soluciones, ej., soluciones acuosas, y in vivo por vía enteral, parenteral, ej., ventajosamente por vía intravenosa, en forma de suspensión o en solución acuosa. La dosificación in vitro puede variar entre alrededor de 3- 10 molar y 10- 9 concentraciones molares. Una cantidad terapéuticamente efectiva in vivo puede variar dependiendo de la vía de administración, entre aproximadamente 0.1 a 500 mg / kg, o aproximadamente entre 1-100 mg / kg.
El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con, o antes o después de, uno o varios agentes terapéuticos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
En una modalidad, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) y al menos un agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia. En una modalidad, la terapia es el tratamiento de una enfermedad o afección mediada por FXR. Productos proporcionados como una preparación combinada incluyen una composición que comprende un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K), y el otro agente terapéutico juntos en la misma composición farmacéutica, o el compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) y el otro agente terapéutico en forma separada, ej., en la forma de un kit.
En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K), y otro(s) agente(s) terapéutico(s). Se contempla que la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) en combinación con un ácido biliar no tóxicos natural, como el ácido ursodesoxicólico, como una ayuda en la prevención de posible agotamiento de vitaminas solubles en grasa secundaria a tratamiento con un agonista FXR. En consecuencia, los compuestos de la invención se pueden administrar al mismo tiempo que el ácido biliar natural no tóxico, ya sea como entidades separadas o como una formulación única que comprende un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) y ácido biliar natural.
Opcionalmente, la composición farmacéutica puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como se describe anteriormente.
En una modalidad, la invención proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la fórmula I, (I-A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K). En una modalidad, el kit comprende un medio para retener por separado dichas composiciones, como un recipiente, botella dividida o un empaque en aluminio dividido. Un ejemplo de tal kit es un empaque blister, ya que normalmente se utiliza para el envasado de tabletas, cápsulas y similares.
El kit de la invención puede ser utilizado para la administración de las diferentes formas de dosificación, por ejemplo, por vía oral y parenteral, para la administración de las composiciones por separado a diferentes intervalos de dosificación o para titular las distintas composiciones entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la invención comprende típicamente instrucciones para la administración.
En las terapias de combinación de la invención, el compuesto de la invención y el otro agente terapéutico pueden fabricarse y/o formularse por los mismos o diferentes fabricantes. Por otra parte, el compuesto de la invención y el otro terapéutico pueden ser reunidos en una terapia de combinación: (i) antes de entregar el producto de combinación a los médicos (ej., en el caso de un kit que comprende el compuesto de la invención y el otra agente terapéutico), (ii) por los propios médicos (o bajo la supervisión del médico) poco antes de la administración, (iii) en el propio paciente, ej., durante la administración secuencial de los compuestos de la invención y el otro agente terapéutico.
En consecuencia, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por FXR, en donde el medicamento se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por FXR, en donde el medicamento se administra con un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I ·), II, y (II- A)- (II- K).
La invención también proporciona un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) para su uso en un método para tratar una enfermedad o condición mediada por FXR, en donde el compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)-(II- K) se prepara para la administración con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para el uso en un método para tratar una enfermedad o afección mediada por FXR, en donde el agente terapéutico se prepara para la administración un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K). La invención también proporciona un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) para su uso en un método para tratar una enfermedad o condición mediada por FXR, donde el compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I-Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) se administra junto con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para utilizar en un método para tratar una enfermedad o afección mediada por FXR, en donde el agente terapéutico se administra con un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II y (II- A)- (II- K).
La invención también proporciona el uso de un Fórmula I, (I-A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K) para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por FXR, en donde paciente con anterioridad (ej., dentro de las 24 horas) ha sido tratado con otro agente terapéutico. La invención también proporciona el uso de otro agente terapéutico para el tratamiento de una enfermedad o condición mediada por FXR, en donde el paciente ha sido previamente (ej., dentro de las 24 horas) tratado con un compuesto de la fórmula I, (I- A) a (I- Y), (I '), II, y (II- A)- (II- K).
En una modalidad, el otro agente terapéutico es útil en el tratamiento de dislipidemia, colestasis, colestasis inducida por estrógenos, colestasis inducida por fármacos, cirrosis biliar primaria (CBP), colangistis esclerosante primaria (CEP), colestatis familiar progresiva (CFP), cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, colelitiasis, fibrosis del hígado, aterosclerosis o diabetes, diabetes tipo II en particular.
Procesos para la Fabricación de Compuestos de la Invención Por lo general, los compuestos de la fórmula I, (I- A) a (I- Y) y (II- A)- (II- K) pueden ser preparados según cualquiera de los esquemas I, II y III, proporcionados a continuación.
La presente invención también proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III: con un compuesto de la fórmula Y- Z- R3; donde Y es un grupo saliente; R1, R2 y Z son como se definen en la Fórmula I; R3 es- X- C02R4 en donde X es un enlace o metileno; R4 es alquilo C1- 6, y R7 es H o un grupo protector, y opcionalmente, convertir un compuesto de la fórmula I, en donde los sustituyentes tienen el significado definido, en otro compuesto de la fórmula I como se define, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o como una sal, y opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre en una sal deseada, o una sal obtenida en la forma libre.
Cada paso de la reacción puede llevarse a cabo en una forma conocida por los expertos en el estado de la técnica. Por ejemplo, una reacción se puede realizar en presencia de un solvente o diluyente apropiado o una mezcla de los mismos. Una reacción también se puede realizar, si es necesario, en presencia de un ácido o una base, con refrigeración o calefacción, por ejemplo, en un rango de temperatura de aproximadamente- 30 0 C a aproximadamente 150 °C. En ejemplos concretos, una reacción se realiza en un rango de temperatura de aproximadamente 0 0 C a 100 0 C, y más concretamente, en un rango de temperatura desde temperatura ambiente hasta unos 80 0 C aproximadamente, en un recipiente de reacción abierto o cerrado y/o en la atmósfera de un gas inerte, por ejemplo nitrógeno.
En una modalidad, los compuestos de la fórmula I, (I- A) a (I-Y) y (II- A)- (II- K) pueden prepararse siguiendo los procedimientos en el Esquema 1 : Esquema 1 en donde R , R2 y Z son como se definen en la Fórmula I, R es alquilo C,.6, e Y es un grupo saliente.
En otra modalidad, los compuestos de la fórmula I, (I- A) a (I-Y) y (II- A)- (II- K) pueden prepararse siguiendo los procedimientos en el Esquema 2: Esquema 2 en donde R1, R2 y Z son como se definen en la Fórmula I, R es alquilo C1- 6, e Y es un grupo saliente.
En aún otra modalidad, los compuestos de la fórmula I, (I- A) a (I- Y)> I'- y (II- A)- (II- K) pueden prepararse siguiendo los procedimientos en el Esquema 3: Esquema 3 en donde R1, R2 y Z son como se definen en la Fórmula I, R es alquilo C 6, e Y es un grupo saliente.
La invención también se refiere a las formas del proceso en las cuales se utiliza un compuesto obtenible como producto intermedio en cualquier etapa del proceso como material de partida y el resto de las etapas del proceso se llevan a cabo, o en donde un material de partida se forma bajo las condiciones de reacción o se utiliza en la forma de un derivado, ej., en una forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto obtenible por el proceso según la invención se produce bajo las condiciones del proceso y se procesa adicionalmente in situ. Los compuestos de la invención y los intermedios también se pueden convertir unos en otros según los métodos generalmente conocidos por los expertos en el estado de la técnica. Productos intermedios y finales se pueden purificar según métodos estándares, ej., utilizando métodos cromatográficos, métodos de distribución, (re- ) cristalización, y similares.
Dentro del ámbito de este texto, sólo un grupo fácilmente extraíble que no es un componente del producto final deseado en particular de los compuestos de la presente invención se designa un "grupo protector", a menos que el contexto indique lo contrario. La protección de grupos funcionales por tales grupos protectores, los grupos protectores mismos, y sus reacciones de escisión se describen por ejemplo en obras de referencia estándar, como J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973, en TW Greene y Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, New York 1999, en "Los péptidos", volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, en "Methoden der Chemie organischen" (Métodos de Química Orgánica), Houben Weyl, cuarta edición, Volumen 15 / I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.- D. Jakubke y Jeschkeit H., "Aminosáuren, Peptides, Proteine" (aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basilea 1982, y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: und Monosacáridos Derivados" (Química de carbohidratos: monosacáridos y sus derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Una característica de los grupos protectores es que se pueden quitar fácilmente (es decir, sin la presencia de reacciones secundarias no deseadas), por ejemplo mediante solvólisis, reducción, fotolisis, alternativamente en condiciones fisiológicas (ej., mediante escisión enzimática).
Todas las etapas del proceso mencionado anteriormente en la presente se pueden realizar bajo condiciones de reacción que son conocidas por los expertos en el estado de la técnica, incluidas las mencionadas específicamente, en la ausencia o, habitualmente, en presencia de solventes o diluyentes, incluyendo, ej., solventes o diluyentes que son inertes a los reactivos utilizados y los disuelven, en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensación o neutralizantes, por ejemplo, los intercambiadores de iones, tales como intercambiadores de cationes, ej., en la forma H + , dependiendo de la naturaleza de la reacción y/o los reactivos a una temperatura reducida, normal o elevada, ej., en un rango de temperatura de aproximadamente- 100 0 C a unos 190 0 C, incluyendo, por ejemplo, entre - 80 0 C a aproximadamente 150 0 C, por ejemplo, desde- 80 a- 60 0 C, a temperatura ambiente, a- 20 a 40 0 C o a temperatura de reflujo, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, donde sea apropiado bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, en una atmósfera de argón o de nitrógeno.
En todas las etapas de la reacción, las mezclas de isómeros que se forman se pueden separar en los isómeros individuales, ej., diaestereoisómeros o enantiómeros, o en cualquier mezcla deseada de isómeros, ej., racematos o mezclas de diaestereoisómeros. Mezclas de isómeros obtenibles según el invento se pueden separar de una manera conocida por los expertos en el estado de la técnica en los isómeros individuales; los diaestereoisómeros se pueden separar, por ejemplo, al particionar entre mezclas solventes polifásicas, recristalización y/o separación cromatográfica, por ejemplo sobre gel de sílice o mediante por ejemplo, cromatografía líquida de presión media sobre una columna de fase inversa, y los racematos se pueden separar, ej., mediante la formación de sales con agentes formadores de sales ópticamente puros y la separación de la mezcla de diaestereoisomeros así obtenibles, por ejemplo por medio de cristalización fraccional, o mediante cromatografía sobre materiales de columna ópticamente activos.
Los solventes desde los cuales los sol entes que son adecuados para cualquier reacción particular pueden ser seleccionados incluyen aquellos mencionados específicamente o, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo inferior- alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo éter dietílico, o éteres cíclicos, por ejemplo, tetrahidrofurano o díoxano, hidrocarburos aromáticos líquidos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2- propanol, nitrilos, como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como el cloruro de metileno o cloroformo, amidas ácidas, tales como dimetílformamida o acetamida de dimetilo, bases, tales como bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina o N- metilpirrolidin- 2- ona, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o isopentano, meticiclohexano, o mezclas de estos solventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripción de los procesos. Tales mezclas solventes también pueden utilizarse en la purificación, por ejemplo medíante cromatografía o partícionamíento.
Los compuestos de la presente invención son obtenidos en la forma libre, como una de sus sales, o como derivados profármacos de los mismos. Cuando ambos un grupo básico y un grupo ácido están presentes en la misma molécula, los compuestos de la presente invención también pueden formar sales internas, ejemplo, moléculas zwiteriónicas. En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales acidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos. Como se utiliza en la presente, los términos "sal" o "sales" se refieren a una sal de adición acida o de adición básica de un compuesto de la invención. "Sales" incluyen en particular "sales farmacéuticamente aceptables". El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de los compuestos de esta invención, y que por lo general no son biológicamente o de otra manera indeseables.
Sales de los compuestos de la presente invención que tienen por lo menos un grupo formador de sal se puede preparar de una manera conocida por los expertos en el estado de la técnica. Por ejemplo, se pueden formar sales de los compuestos de la presente invención que tienen grupos ácidos, por ejemplo, mediante el tratamiento de los compuestos con compuestos metálicos, tales como sales de metales alcalinos de ácidos orgánicos carboxílicos, ej., la sal sódica del ácido 2- etilhexanoico, con metal orgánico alcalino o compuestos de metales alcalinotérreos, tales como los correspondientes hidróxidos, carbonatos o carbonatos de hidrógeno, como el hidróxido de sodio o de potasio, carbonato o carbonato de hidrógeno, con los correspondientes compuestos de calcio o con amoníaco o una amina orgánica adecuada, cantidades estequiométricas o sólo un pequeño exceso del agente formador de sal de preferencia que se utilizó. Las sales de adición ácida de los compuestos de la presente invención se obtienen en forma habitual, ej., por el tratamiento de los compuestos con un ácido o un reactivo de intercambio de aniones adecuado. Sales internas de los compuestos de la presente invención que contienen grupos formadores de sales ácidas y básicas, ej., un grupo carboxilo libre y un grupo amino libre, se pueden formar, ej., por la neutralización de las sales, tales como las sales de adición ácida, hasta el punto isoeléctrico, ej., con bases débiles, o por tratamiento con intercambiadores de iones. Las sales se pueden convertir en los compuestos libres según métodos conocidos por los expertos en el estado de la técnica. Las sales metálicas y de amonio se pueden convertir, por ejemplo, mediante tratamiento con ácidos adecuados, y sales de adición ácida, ej., mediante tratamiento con un agente básico adecuado.
Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables se pueden formar con ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos, ej., sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bromuro / hidrobromuro, bicarbonato / carbonato, bisulfato/sulfato, caNforsulfonato, cloruro/clorhidrato, clorteofilonato, citrato, etandisulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroyoduro / yoduro, isetionato, lactato, laurilsulfato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato / fosfato de hidrógeno / dihidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, s u Ifo s a I ici l ato , tartrato, tosilato, trifluoroacetato y tris(hidroximetil)aminometano. Ácidos inorgánicos de ios que las sales se pueden derivar incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares. Ácidos orgánicos de los que las sales que se pueden derivar incluyen, ej., ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfosalicílico, y similares. Sales de adición básica farmacéuticamente aceptables pueden formarse con bases orgánicas e inorgánicas.
Las bases inorgánicas de las cuales pueden derivarse las sales incluyen, por ejemplo, sales de amonio y metales de las columnas I a XII de la tabla periódica. En ciertas modalidades, las sales se derivan a partir de sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, hierro, plata, y cobre, sales particularmente adecuadas incluyen sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Las bases orgánicas de las cuales se pueden derivar las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, resinas básicas de intercambio iónico, y similares. Ciertas aminas orgánicas incluyen isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, Usina, meglumina, piperazina y trometamina.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un compuesto precursor, una fracción básica o ácida, por métodos químicos convencionales. Por lo general, estas sales se pueden preparar por reacción de las formas ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido de Na, Ca, Mg, o K, carbonato, bicarbonato o similares), o mediante la reacción de las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Estas reacciones se llevan a cabo típicamente en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo es deseable, siempre que sea posible. Listas de sales adecuadas adicionales se pueden encontrar, ej., en " Remington's Pharmaceutical Sciences", 20 edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, (1985), y en "Manual de Sales Farmacéuticas: Propiedades, Selección y Uso" por Stahl y Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
La presente invención también proporciona pro- fármacos de los compuestos de la presente invención que se convierten in vivo en los compuestos de la presente invención. Un pro- fármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente por la acción fisiológica in vivo, tal como la hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un sujeto. La idoneidad y técnicas involucradas en la fabricación y uso de pro- fármacos son bien conocidas por los expertos en el estado de la técnica. Los profármacos pueden ser conceptualmente divididos en dos categorías no excluyentes, profármacos bioprecursores y profármacos portadores. Véase The Practice of Medicinal Chemistry, Cap. 31- 32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, California, 2001). En general, los profármacos bioprecursores son compuestos que se encuentran inactivos o tienen una actividad baja en comparación con el fármaco activo correspondiente, que contienen uno o más grupos de protectores y se convierten en una forma activa por el metabolismo o solvólisis. Tanto la forma del fármaco activo como cualquier producto metabólico liberados deben tener toxicidad aceptablemente baja.
Los profármacos vehículo son compuestos farmacológicos que contienen una fracción de transporte, ej., que mejora la absorción y/o distribución localizada a un sitio o sitios de acción. Deseablemente para tal profármaco vehículo, el vínculo entre la fracción farmacológica y la fracción de transporte es un enlace covalente, el profármaco es inactivo o menos activo que el compuesto farmacológico, y cualquier fracción de transporte liberada es aceptablemente no tóxica. Para profármacos donde la fracción de transporte pretende mejorar la absorción, por lo general la liberación de la fracción de transporte debe ser rápida. En otros casos, es conveniente utilizar una fracción que proporcione una liberación lenta, ej., ciertos polímeros u otras fracciones, tales como las ciclodextrinas. Los profármacos vehículo pueden, por ejemplo, utilizarse para mejorar una o más de las siguientes propiedades: lipofilicidad aumentada, duración aumentada de los efectos farmacológicos, especificidad a sitio aumentada, toxicidad disminuida y reacciones adversas, y/o mejora de la formulación del fármaco (ej., la estabilidad, solubilidad en agua, la supresión de una propiedad organoléptica o fisioquímica indeseable). Por ejemplo, la lipofilicidad puede aumentarse mediante esterificacion de (a) grupos hidroxilo con ácidos carboxílicos lipofílicos (ej., un ácido carboxílico que tiene al menos una fracción lipofílica), o (b) grupos de ácido carboxílico con alcoholes lipofílicos (ej., un alcohol que tiene por lo menos una fracción lipofílica, por ejemplo, alcoholes alifáticos).
Los profármacos de ejemplo son, ej., ésteres de ácidos carboxílicos libres y derivados S- acilo de tioles y derivados O-acilo de alcoholes o fenoles, en donde acilo tiene un significado tal como se define en la presente. Profármacos adecuados son a menudo derivados de ésteres farmacéuticamente aceptables convertibles por solvólisis en condiciones fisiológicas a su ácido carboxílico precursor, ej., ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo inferior mono- o di- sustituido, tales como co (amino, alquilamino mono- o di- inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior)- ésteres de alquilo inferior, ?- (alcanoiloxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o alquilaminocarbonilo di- inferior)- ésteres de alquilo inferior, tales como el éster pivaloiloximetilo y similares convencionalmente utilizados en el estado de la técnica. Además, las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo que son escindidos por esterasas in vivo liberando el fármaco libre y formaldehído (Bundgaard, J. Med. Chem.. 2503 (1989)). Por otra parte, los medicamentos que contienen un grupo NH ácido, como imidazol, ¡mida, indol y similares, se han enmascarado con grupos N- aciloximetilo (Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)). Los grupos hidroxilo han sido enmascarados en forma de ésteres y éteres. EP 039.051 (Sloan y Little) divulga profármacos de ácido hidroxámico de base Manninch, su preparación y uso.
Además, los compuestos de la presente invención, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden, por ejemplo incluir el solvente utilizado para la cristalización. Diferentes formas cristalinas pueden estar presentes. Los compuestos de la presente invención pueden inherentemente o por diseño formar solvatos con solventes farmacéuticamente aceptables (incluida el agua), por lo tanto, que se pretende que la invención abarque tanto formas solvatadas y no solvatadas. El término "solvato" se refiere a un complejo molecular de un compuesto de la presente invención (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) con una o más moléculas solventes. Tales moléculas solventes son las utilizadas habitualmente en la técnica farmacéutica, que se sabe son inocuas para el receptor, ej., agua, etanol, etc. El término "hidrato" se refiere al complejo en donde la molécula solvente es agua. Los compuestos de la presente invención, incluyendo sales, hidratos y solvatos de los mismos, pueden inherentemente o por diseño formar polimorfos.
Los compuestos de la invención en forma no oxidada pueden prepararse a partir de N- óxidos de los compuestos de la invención mediante el tratamiento con un agente reductor (ej., dióxido de azufre, azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fósforo, tribromuro, o similares) en un solvente orgánico inerte adecuado (ej., acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o similares) a 0 a 80 0 C.
Todos los materiales de inicio, bloques de construcción, reactivos, ácidos, bases, agentes deshidratantes, solventes y catalizadores utilizados para sintetizar los compuestos de la presente invención están comercialmente disponibles o pueden ser producidos por métodos de síntesis orgánica conocidos por los expertos en el estado de la técnica ( Houben- Weyl 4a ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Tomo 21). Todos los métodos descritos en la presente se pueden realizar en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en la presente o de lo contrario lo contradiga claramente el contexto. El uso de ejemplos lenguaje de ejemplo (ej., "tal como") proporcionado en la presente pretende solamente ilustrar mejor la invención y no supone una limitación en el alcance de la invención de otra manera reivindicada.
Preparación de los Intermedios Intermedio 1 R,n = OCHF,; R,n' = H (1-1 J) R1a, R, ' = fluoro(l-1K) 2- (trifluorometoxi) benzaldehído de oxima (I- 1B). A una solución de hidróxido de sodio (7 g, 175,00 mmol, 1,19 equiv) en agua (120 mi) se añadió una solución agitada de NH2OH.HCI (11,8 g, 169,78 mmol, 1,15 equiv) en agua (120 mi) a 00 C. La solución resultante se agitó durante 10 min a 0 °C. A continuación se agregó una solución de 2- (trifluorometoxi) benzaldehído (28 g, 147,29 mmol, 1,00 equiv) en etanol (120 mi). La solución resultante se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 500 mi de H20, se extrajo con 2x700 mi de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 2x300 mi de salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar (E)- 2- ( trifluorometoxi) benzaldehído de oxima como un sólido cristalino blancuzco.
Cloruro de N- hidroxi- 2- (trifluorometoxi)benzimidoílo (I- 1C).
Se añadió NCS (22 g, 166,04 mmol, 1,12 equiv) lentamente a una solución agitada de (E)- 2- (trifluorometoxi) benzaldehído de oxima (30 g, 146,27 mmol, 1,00 equiv) en N, N- dimetilformamida (300 mi) manteniendo la temperatura interna por debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyo con agua (300 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 x 300 mi), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar (Z)- 2-(trifluorometoxi) benzoil cloruro de oxima como un sólido cristalino de color amarillo. 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol- 4-carboxilato de metilo(l- 1D). El carbonato de potasio (11 g, 79,7 mmol, 1,09 equiv) se suspendió en THF (100 mi) y la mezcla se agitó. Una solución de 3- ciclopropil- 3- oxopropanoato de metilo (11 g, 77,5 mmol, 1.06 equiv) en 50 mi de THF se añadió a la mezcla agitada anterior y se agitó durante 30 minutos a- 10 °C. A esta mezcla de reacción se añadió una solución de (Z)- 2-(Trifluorometoxi) benzoil cloruro de oxima (17,6 g, 73,3 mmol, 1,00 equiv) en THF (50 mi) a- 5 ° C y luego se dejó en agitación durante 6 horas a 35 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 200 mi de H20, se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 200 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró al vacío, y después se purifico por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando eluyente de acetato de etilo / éter de petróleo (1:100- 1:20) para proporcionar 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol- 4- carboxilato de metilo como un sólido blanco. (5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol- 4- ¡I)-metanol (I- 1E). Un matraz de fondo redondo de 250 mi se purgó con nitrógeno y se agregó una suspensión de LiAIH4 (2,5 g, 65,8 mmol, 2,87 equiv) en tetrahidrofurano (50 mi). Esto fue seguido por la adición de una solución de 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol- 4- carboxilato de metilo (7,5 g, 22,9 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (50 mi) por goteo a- 10 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos a- 10 °C. Cuando la reacción se completó se interrumpió mediante la adición de 3 mi de acetato de etilo, seguido de 3 mi de agua y 10 mi de NaOH acuoso al 15%, mientras se mantuvo una agitación vigorosa. El precipitado blanco resultante se filtró a través de Celite, y la torta de filtro se lavó con 200 mi de acetato de etilo. El filtrado se lavó con salmuera (2 x 100 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. Esto dio lugar a 7 g de (5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi) fenil) isoxazol- 4- il) metanol como aceite amarillo. (1H- RMN 300 MHz, CDCI3) d 7,56 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,72 (s, 1H, OH- ) 1.11 a 1.28 (m, 4H). 4- (bromometil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)- fenil) isoxazol (I- 1F). En un matraz de fondo redondo de 100 mi se colocan (5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol- 4- ¡I)-metanol (4g, 13.3mmol), trifenilfosfina (5,6 g, 20 mmol, 1.5 equiv) y diclorometano (40 mi). La mezcla se agitó hasta que se disolvió completamente, y luego se canuló lentamente por goteo en una solución en agitación de tetrabromuro de carbono (6.6g, 20 mmol, 1.5eq) en diclorometano (20 mi). La mezcla se agitó durante una hora y el solvente se evaporó al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 0-50% de acetato de etilo / hexano. El producto deseado se obtuvo como un aceite incoloro. MS m / z 361.9/363.9 ( + 1, patrón de isótopos Br79 / BR8i). 3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- ¡l)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tere- butilo (I- 1G). Un matraz de 250 mi se purgó con nitrógeno y luego se cargó con N- Boc- nortropina (2,9 g, 12.8mmol), 18- corona- 6 (3.4 g, 12.8 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (80ml). Se agregó terc-butóxido de Potasio (2.9 g, 25.6 mmol) en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó vigorosamente bajo nitrógeno durante 1 hora se disolvió 4- (bromometil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)-fenil) isoxazol (4,18 g, 11.6mmol) en tetrahidrofurano anhidro (20 mi) y se añadió por goteo, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche en una presión positiva de nitrógeno. El solvente se eliminó al vacío y la mezcla se diluyó con agua (100 mi) y acetato de etilo (100 ml_). La capa orgánica se separó, se secó con anhidro MgS04 y se evaporó al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 0 a 100% acetato de etilo / hexano para el proporcionar el producto deseado como un aceite amarillo. MS m / z 509,2 (M + 1). 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil-3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol (I- 1H). Se disolvió ter- butil-3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato en 30 mi de una solución al 20% de ácido trifluoroacético en diclorometano. La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (125 mi), se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mi), la capa orgánica se secó con MgS04 anhidro y se evaporó al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 0- 20% de etanol / diclorometano para obtener el producto deseado como un aceite incoloro. MS m / z 409,2 (M + 1j 1H RMN (DMSOd6, 400 MHz); d 8.51 (br s, 1H, NH), 7.72 a 7.68 (m, 1H), 7,64 (dd, J =7.6, 1.8Hz, 1H), 7,58- 7,52 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,81 (bs, 2H), 3,55 (t, J =4.5Hz, 1H), 2.36 a 2.33 (m, 1H), 1,98 (app dt, J =14.8, 4.0Hz, 2H), 1,91 a 1,76 (m, 6H), 1,14- 1,07 (m, 4H). 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- i I o i ) metil)- 5- ciclopropil-3- (2- (trifluorometil) fenil) isoxazol (I- 11) se preparó siguiendo el mismo procedimiento. MS m / z 393,2 (M + 1)¡ 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz); d 8.51 (br s, 1H, NH), 7,92 (d, J =8.0, 1.8Hz, 1H), 7.81 (app t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,78 (app t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,81 (bs, 2H), 3,52 (t, J =3,7 Hz, 1H), 2.36 a 2.33 (m, 1H), 1,92 (app dt, J =14,8, 4,0 Hz, 2H), 1.81 a 1.69 (m, 6H), 1 ,14- 1 ,09 (m, 4H).
Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5-ciclopropil- 3- (2- (difluorometoxi) fenil) isoxazol (I- 1J) siguiendo los mismos procedimientos. MS m / z 391,3 (M + 1); 1H NMR (CDCI3, 400 MHz); d 9.10 (br s, 1H, NH), 7.32 (app t, J =8.4Hz, 2H), 7,26 (app d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,44 (t, J = 74 Hz, 1H, CHF2), 4,32 (s, 2H), 3,82 (bs, 2H), 3,56 (t, J =4,0 Hz, 1H), 2,32 (app dt, J = 15,2, 4,6 Hz, 2H), 2,08 a 2,04 (m, 1H), 1.98 a 1.89 (m, 4H), 1,78 (app BR d, J = 15,9 Hz, 2H), 1,26- 1,20 (m, 2H), 1,14 a 1,09 (m, 2H).
Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- ¡loxi) metil)- 5-ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil) isoxazol (I- 1K) siguiendo el mismo procedimiento. MS m / z 361,2 (M + 1); 1H NMR (CDCI3, 400 MHz); d 9.18 (br s, 1H, NH), 7,48 a 7,40 (m, 1H), 7,06- 6,99 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,82 (bs, 2H), 3,59 (t, J =4,7 Hz, 1H), 2,16 (app dt, J =15,9, 4,0 Hz, 2H), 2,09- 2,02 (m, 1H), 1,98- 1,92 (m, 4H), 1,76 (app BR d, J = 15,2 Hz, 2H), 1,26- 1,19 (m, 2H), 1,15- 1,09 (m, 2H).
Intermedio 2 2- cloro- 4- metoxibenzotiazol- 6- carboxilato de metilo (I- 2- amino- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo (I- 2A). Una solución de NaSCN (27 g, 333,33 mmol, 4.00 equiv) en AcOH (50 mi) se preparó en un matraz de tres cuellos, de fondo redondo de 100 mi. Se agregó una solución de 4- amino- 3-metoxibenzoato de metilo (15 g, 82.87 mmol, 1,00 equiv) en AcOH (50 mi) por goteo a 0 ° C, seguido por la adición de una solución de Br2 (12 g, 75.00 mmol, 1.10 equiv) en AcOH (20 mi) por goteo a 00 C. La solución resultante se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, después de lo cual se diluyó con 200 mi de agua. El pH de la solución se ajustó a pH = 8 con carbonato de sodio. Los sólidos se recolectaron por filtración y se secaron en un horno a presión reducida para proporcionar 2- amino- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo como un sólido amarillo. 2- cloro- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo (I- 2). A un matraz de 3 cuellos de fondo redondo 1000 mi fue cargado con una solución de 2- amino- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6-carboxilato de metilo (5 g, 21.01 mmol, 1,00 equiv) y H3P04 (40 mi). A esto se agregó una solución de NaN02 (4,5 g, 65.22 mmol, 3,00 equiv) en agua (10 mi) por goteo a 0 0 C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a 0 °C. Luego se agregó una solución de CuS04 (10 g, 62.50 mmol, 5,00 equiv) en agua (10 mi) por goteo a 00 C, seguido por una solución de NaCI (18,5 g, 318,97 mmol, 15,00 equiv) en agua (10 mi) por goteo a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se diluye con 100 mi de agua. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi) y la capa orgánica combinada se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo / éter de petróleo (3:1) para proporcionar 2- cloro- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6-carboxilato de metilo como un sólido blanco. (ES, m / z): Calculada para C10H8CINO3S [ +1] + = 258, encontrada 258. 1H- RMN (CDCI3l ppm) 3,98 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,60 (d, 1H, J =1.2), 8.12 (d, 1 H, J =1.2).
Intermedio 3 2- bromo- 4- fluorobenzotiazol- 6- carboxilato de metilo (I- 3- fluoro- 4- nitrobenzoato de metilo(l- 3A). En un matraz de 2- L se colocó una solución de ácido 3- fluoro- 4- nitrobenzoico (100 g, 540,54 mmol, 1,00 equiv) y HCI (50 mi) en metanol (800 mi). La solución resultante se calentó a reflujo durante 16 h. La solución resultante se diluyó con 1000 mi de acetato de etilo. El pH de la solución se ajustó a neutro con solución saturada de bicarbonato de potasio. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 500 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 3- fluoro- 4- nitrobenzoato de metilo como un sólido de color amarillo pálido. 4- amino- 3- fluorobenzoato de metilo (I- 3B). En un matraz de fondo redondo de 2000 mi mantenido con una atmósfera de nitrógeno, se colocó una solución de 3- fluoro- 4- nitrobenzoato de metilo (98 g, 492,46 mmol, 1,00 equiv) en acetato de etilo: metanol = 1:1 (1000 mi ). Luego se agregó Pd / C (10 g, 10% por peso, tipo Degussa). El matraz se equipó con un globo de hidrógeno, y la mezcla de reacción heterogénea se agitó durante 16 horas bajo una atmósfera de hidrógeno a 30°C. Los sólidos catalizados se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado 4- amino- 3- fluorobenzoato de metilo. 2- amino- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- caboxilato de metilo (I-3C). En un matraz de fondo redondo de 1000 mi, se colocó una solución de 4- amino- 3- fluorobenzoato de metilo (45 g, 266,27 mmol, 1,00 equiv) y NaSCN (86 g, 1,06 mol, 3.99 equiv) en AcOH (350 mi ). Esto fue seguido por la adición de una solución de Br2 (42 g, 262,50 mmol, 0,99 equiv) en AcOH (150 mi) por goteo a 00 C durante 1 h. La solución resultante se agitó durante 48 horas a 30 0 C, después de lo cual los sólidos se filtraron. La solución resultante se diluyó con H20 y el pH se ajustó a pH = 8.9 con hidróxido de amonio. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración para proporcionar el producto deseado 2-amino- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo como un sólido amarillo. 2- bromo- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo (I-3). En un matraz de 3 cuellos de fondo redondo de 2.000 mi, se colocó una suspensión de CuBr2 (61 g, 272,32 mmol, 1,54 equiv) en acetonitrilo (800 mi). Esto fue seguido por la adición de t- BuONO (48 mi) a 0 0 C por goteo a lo largo de 10 min. A esta solución se añadió 2- amino- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo (40 g, 176,99 mmol, 1,00 equiv), y la mezcla de reacción se agitó a 30 0 C durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt (1 L), y la capa orgánica se lavó con agua (3 x 400 mi) y salmuera (3 x 400 mi), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo crudo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo / éter de petróleo (1:100 - 1:5) para proporcionar 2- bromo- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo como un sólido blanco. LCMS (m / z): Calculada para C9H5BrFN02S [M +1] + = 290, encontrada 290. 1 H- RMN: (CDCI3, ppm): 8,22 (d, 1H, J =0,9 Hz), 7,86 (dd, 1H, J =1.2,9.6 Hz), 3,99 (s, 3H).
Intermedio 4 2- (trifluorometil) ciclohexancarboxilato de (trans)- metilo (rae- I- 4B). Una solución de ácido 2- (trifluorometil) ciclohexancarboxílico (I- 4A, JP 63051354 A 19880304, 42 g, 214 mmol) de ácido en metanol (150 mi) se trató con ortoformato de trimetilo (39 mi, 358 mmol), seguido por p- TsOH (3,7 g, 21,4 mmol) y se sometió a reflujo durante 48 horas. Luego la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. Orgánicos se secaron (MgS04), filtraron, se concentraron y se destilaron (50- 52 0 C, 0,1 Torr) para proporcionar el compuesto trans del título como un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3,67 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 4,7, 4,7 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,71 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,34 (m, 1H), MS m / z 211,1 (M + 1).
(Trans)- 2- (trifluorometil) ciclohexilo) metanol (rae- I- 4). Una solución fría (0 ° C) de rae- 1- 4B (35 g, 166 mmol) en THF (250 mL) se agitó con la adición lenta de hidruro de litio y aluminio en THF (solución 1 M, 250 mi), y luego se agitó durante 1 hora. La reacción se enfrió a 0 0 C, se agitó, y se trata con la adición por goteo de HCI 1 N (25 mi). Un volumen adicional de HCI 1 N (500 ml) se añadió hasta que las sales de la reacción se disolvieron. Luego la reacción se extrajo con Et20 y la fase orgánica recolectada, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se destiló (73- 76 0 C, 0,1 mm Hg) para proporcionar el alcohol deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3,78 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,63 (m, 3H), 1,50 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), MS m / z 165,1 (M- H20). 5- ciclopropil- 3- ((trans)- 2- (trifluorometil) ciclohexil)-isoxazol- 4- carboxilato de metilo (rae- I- 4D). Una solución fría (0 ° C) de rae- 4- C (28.3g, 155 mmol) y ácido tricloroisocianúrico (37.9g, 163 mmol) en CH2CI2 (310 mi) se trató con TEMPO (242 mg, 1,55 mmol) y la reacción se agitó durante 2 h. Luego la reacción se lavó con una solución saturada de Na2C03 (100 mi), seguido por HCI 1 M (50 mi), se secó sobre MgS04, se filtró, se evaporó y disolvió en etanol (15 mi). Esta solución se enfrió a 00 C y tratados con un 50% (aq) hidroxilamina (11,4 mi) y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los volátiles se eliminaron al vacío y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se recolectaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La oxima cruda (27,5 g, 141 mmol) se disolvió en DMF (200 mL) y se trató mediante la adición en porciones de N-Clorosuccinimida (21,1 g, 157 mmol). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se trató con solución saturada de NaCI (ac.) y se extrajo con Et20. los orgánicos se recolectaron, se secaron (MgS04), filtraron, se concentraron y se cromatografícaron (Si02, gradiente lineal, 0- 80% EtOAc en Hex) para proporcionar el cloro- oxima que se disolvió en metanol (5 mi).
En otro matraz, se trató una solución fría (0 ° C) de 3-ciclopropil- 3- oxopropanoato de metilo (23.7g, 170 mmol) en metanol (35 mL) con metóxido de sodio (25% en peso, solución de metanol, 30 mi). Después de agitar durante 20 minutos, la reacción se trató mediante la adición por goteo de la cloro- oxima ya en metanol. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se concentró al vacío y se diluye con EtOAc. Los compuestos orgánicos se lavaron con NaCI (acuoso) saturada y NaHC03 (acuoso) saturada. Los orgánicos se recolectaron, se secaron (MgS04), filtraron, se concentraron, y se cromatografícaron (Si02, gradiente lineal, 0- 80%, EtOAc en hexanos) para proporcionar el éster deseado como un aceite. (5- ciclopropil- 3- (( trans)- 2- (Trifluorometil) ciclohexilo) isoxazol- 4- il) metanol (I- 4E). Una solución fría de (0 ° C) de la rae- 4- D (5,1 g, 20,5 mmol) en THF (70 mL) se trató mediante la adición de hidruro de litio y aluminio por goteo (26,6 mi, solución 1 M en THF). Después de 2 horas de agitación, la reacción se enfrió a 0 0 C y trató mediante la adición por goteo de HCI 1 N (acuoso) hasta que una solución persistió. La reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó ( gS04), filtró, se concentró, y se cromatografícó (Si02, gradiente lineal, 0- 80%, acetato de etilo en hexano) para proporcionar una mezcla racémica del compuesto del título que se resolvió con un columna Chiralpak AD- H 4.6x100mm eluyendo a 30 ° C con sistema solvente 85% C02/15% MeOH. La elución máxima a 1.82 minutos se recolectó. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,52 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,97 hasta 1,66 (m, 5H), 1,52 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), MS m / z 290,1 (M + 1). 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (( trans)- 2- (Trifluorometil) ciclohexilo) isoxazol (I- 4). Una solución fría (0 ° C) de (5-ciclopropil- 3- ((1S, 2S)- 2- (trifluorometil) ciclohexilo) isoxazol- 4-il) metanol (1,8 g, 6,2 mmol) diclorometano se trató con una base de Hunig (953 DL, 6,8 mmol) seguido por cloruro de metano sulfonilo (508 ? 6,5 mmol). Después de 6 h de agitación, la reacción se trató con H20 y las fases separaron. La fase orgánica se recolectó, se secó (MgS04), filtró, se concentró, y se cromatografícó(Si02, gradiente lineal, 0- 80% EtOAc en Hex) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,48 (dd, J = 36,5, 12,6 Hz, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,15 (ddd, J = 25,5, 12,8, 3,6 Hz, 1H), 2,04- 1,87 (m, 4H), 1,82- 1,68 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), MS m / z 308,1 (M + 1).
Intermedio 5 4- (clorometil)-5-ciclopropil- 3- ((trans)- 2- (trifluorometil) ciclopropilo) isoxazol (rae- 5) trans-rac-\-5B trans-rac-\-5 5- ciclopropil- 3- {{trans)- 2- (Trifluorometil) ciclopropilo) isoxazol- 4- carboxilato de metilo (rae- I- 5A). Una solución fría (0 ° C) de (1S, 2S)- 2- (trifluorometil)- ciclopropanocarbaldehído en etanol ((J. Chem Soc, Perkin Trans 2, 1984, 1907- 1915 ;2,0 g, 14,5 mmol) (5 mL) se trató con 50% (aq) hidroxilamina (1,3 mi) y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Los volátiles se retiraron al vacío y se extrajo con EtOAc. Los orgánicos se recolectaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La oxima cruda (1,0 g, 6,5 mmol) se disolvió en DMF (11,3 mi) y se trató mediante la adición en porciones de N-clorosuccinimida (980 mg, 7,3 mmol). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se trató con solución de NaCI (acuosa.) saturada y se extrajo con Et20. Los orgánicos se recolectaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron para producir la cloro-oxima cruda que se disolvió en metanol (5 mi).
En otro matraz, se trató una solución fría (0 ° C) de 3-ciclopropil- 3- oxopropanoato de metilo (930 mg, 6,5 mmol) en metanol (15 mL) con metóxido de sodio (25% en peso. Solución en metanol, 1.55 mL ). Después de agitar durante 15 minutos, la reacción se trató mediante la adición de la cloro- oxima por goteo ya en metanol. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos adicionales. La reacción se concentró al vacío y se diluyó con EtOAC. Los compuestos orgánicos se lavaron con solución de NaCI (ac) saturada y NaHC03 (ac.) saturada. Los orgánicos se recolectaron, se secaron (MgS04), filtraron, se concentraron, y se cromatografícaron (Si02, gradiente lineal, 0-80%, EtOAc en hexanos) para proporcionar el éster deseado como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3,89 (s, 3H), 2,79 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,22 (m, 4H), MS m / z 276.1 ( M + 1). (5- ciclopropil- 3- ((trans)- 2- (Trifluorometil)- ciclopropil) isoxazol- 4- il) metanol (rae- I- 5B). Una solución fría (0 ° C) de 5-ciclopropil- 3- ((trans)- 2- (Trifluorometil) ciclopropilo) isoxazol- 4-carboxilato de metilo (193 mg, 0,7 mmol) en THF (2,3 mi) se trató mediante la adición por goteo de hidruro de litio y aluminio (1,4 mi, solución 1 M en THF). Después de 2 horas de agitación, la reacción se enfrió a 00 C y tratada con la adición por goteo de HCI 1 N (ac.) hasta que una solución persistió. La reacción se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (MgS04), filtró, se concentró, y se cromatografícó(S¡02, gradiente lineal, 0- 80%, acetato de etOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 4,63 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,67 (dd, J = 5,1, 4,9 Hz, 1H), 1,42 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), MS m / z 248,1 (M + 1). 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- ((trans)- 2- (Trifluorometil) ciclopropilo) isoxazol (rae- I- 5). Una solución de (5- ciclopropil- 3-((trans)- 2- (Trifluorometil)- ciclopropil) isoxazol- 4- il) metanol (136 mg, 0,55 mmol) en diclorometano (2 mL) se trató con trietilamina (230 DL) seguido de cloruro de sulfonil metano (45GL: 0,58 mmol). Después de 2h de agitación, la rxn se trató con H20 y las fases separadas. La fase orgánica se recolectó, se secó (MgS04), filtró, se concentró, y se cromatografícó (Si02, gradiente lineal, 0- 80% EtOAc en Hex) para proporcionar el compuesto del título. MS m / z 266,1 (M + 1).
Intermedio 6 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (2- fenilciclopropil) isoxazol (rae- I-6) rac-l-6F rac-l-6 trans- 2- fenilciclopropil) metanol (rae- I- 6A). A una solución de ácido trans- etílico fenilciclopropanocarboxílico comercialmente disponible (3,0 g, 18,5 mmol) en THF anhidro (27 mL) y se enfrió a 0 ° C, se agregó por goteo hidruro de litio y aluminio (24 mi, de una solución 1 M en THF). Después de agitar durante 14 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0 0 C y después se inactivo por la adición por goteo de H20 (1,6 mi), 15% de NaOH (1,6 mi), H20 (2,4 mi), seguido de Na2S04 y se filtró en vacío para proporcionar trans- 2- fenilciclopropil) metanol que se utilizó sin purificación.1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.22 a 720 (m, 2H), 7,12 a 7,08 (1H), 7,06- 7,04 (m, 2H), 4,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,48- 3,42 ( m, 1H), 3,37- 3,31 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,79 hasta 1,74 (m, 1H), 1,29- 1,21 (m, 1H), 0.88- 0.79 (m, 2H). EM m / z 149,2 (M + 1). trans- 2- fenilciclopropanocarbaldehído (rae- I- 6B). A una solución de trans- 2- fenilciclopropil) metanol rae- I- 6A (1,5 g, 10,1 mmol) en 1,4- dioxano (20 mL) Mn04 (4,4 g, 50,1 mmol). La mezcla oscura se calentó a 150 ° C durante 0.5 horas a la radiación de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se recolectó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar trans- 2- fenilciclopropanocarbaldehído como un aceite de color marrón (0,89 g) que se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9.09 (d, J = 5.6Hz, 1H), 7.31- 7.27 (m, 2H), 7,21- 7.18 (m, 3H), 2.27 a 2.65 (m, 1H). 2.14- 2,08 (m, 1H), 1.73- 1.68 (m, 1H), 1.60- 1.55 (m, 1H). MS m / z 147.2 (M + 1). trans- 2- fenilciclopropanocarbaldehído de oxima (rae- I- 6C). Una solución de trans- 2- fenilciclopropanocarbaldehído rae- I- 6B (0,89 g, 6,1 mmol) en EtOH (12 mi) y se enfrió a 0 0 C se trató con clorhidrato de hidroxilamina (0,43 g, 6,1 mmol) y Na2C03. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Los productos volátiles se retiraron al vacío y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se recolectaron, se secaron sobre Na2S04 se filtraron y se concentraron para proporcionar trans- 2-fenilciclopropanocarbaldehído de oxima que se utilizó sin purificación adicional. cloruro de trans- N- hidroxi- 2- fenilciclopropanocarbimidoílo (rae- I- 6D). A una disolución del crudo trans- 2- oxima fenilciclopropanocarbaldehído rae- I- 6C (04 g, 2,51 mmol) en DMF (5 ml_) y se enfrió a 0 ° C se agregó N- clorosuccinimida (0,37 g, 2.7mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La reacción se apagó con solución saturada de NaCI (ac.) y se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos se recolectaron, se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano- acetato de etilo (5 a 20% de gradiente como eluyente) para proporcionar trans- N- hidroxi- 2-fenilciclopropanocarbimidoil. Ácido 5- ciclopropil- 3- (2fenilciclopropil) isoxazol- 4-carboxílico (rae- I- 6E). Una solución de 3- ciclopropil- 3-oxopropanoato de metilo (0,36 mi, 2,9 mmol) en metanol (8 mi) se enfrió a 00 C y trató con metóxido de sodio (0,76 mi de un 25% en peso. Solución en MeOH). Después de agitar durante 20 minutos, cloruro de trans- N- hidroxi- 2- fenilciclopropanocarbimidoil cloruro de rae- I- 6D (0.57 g, 2.9 mmol) en metanol (0.5 mi) por goteo. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró al vacío, Se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase acuosa se acidifico con HCI 6N hasta pH = 5 y se trajo nuevamente con diclorometano.
Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron para proporcionar ácido 5-ciclopropil- 3- (2fenilciclopropil) isoxazol- 4- carboxílico como aceite transparente que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional. MS m / z 270,1 (M + 1). (5- ciclopropil- 3- 2fenilciclopropil) isoxazol- 4- il) metanol (rae- I- 6F). A una solución de ácido 5- ciclopropil- 3- (2-fenilciclopropil) isoxazol- 4- carboxílico rae- I- 6E (0.49g, 1,82 mmol) en THF y se enfrió a 0 0 C se agregó por goteo hidruro de litio y aluminio (4,5 mi, de una solución 1M en THF). Después de agitar durante 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió a 0 0 C y se inactivó mediante la adición por goteo de H20 (0.5 mi), el 15% de NaOH (0.5 mi), HzO (1 mi), seguido por Na2S04 y se filtró a través de Celite al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con DCM- acetato de etilo gradiente de 0 a 5% como eluyente para proporcionar (5- ciclopropil- 3- (2- fenilciclopropil) isoxazol- 4- il) metanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,31 a 727 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 3H), 5,00 (t, J = 5.2Hz, 1H), 4,42 a 4,33 (m, 2H), 2.39-2,35 (m, 1H), 2.23 a 2.13 (m, 2H), 1,57- 1,52 (m, 1H), 1,46- 1,42 (m, 1H), 1,05- 1,04 (m, 2H), 0,95- 0,91 (m, 2H ). MS m / z 256,1 (M + 1)· 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (2- fenilciclopropil) isoxazol (rae- I- 6). A una solución de rae- I- 6F (0,16 g, 0,63 mmol) en diclorometano (6 mi) y trietilamina (0,12 mi, 0,81 mmol) y se enfrió a O ° C, se agregó metano cloruro de sulfonilo (0,06 mi, 0,81 mmol). Después de agitar durante 6 horas la reacción se diluyó con agua y la fase orgánica se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró, se concentró para proporcionar 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (2-fenilciclopropil) isoxazol como un aceite claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7.32 a 718 (m, 5H), 4.82 (s, 1H), 2,41- 2.36 (m, 1H), desde 2,31 hasta 2.23 (m, 2H), 1.58- 1.53 (m, 1H ), 1.51 a 1.46 (m, 1H), 1.21 a 1.07 (m, 2H), 1.01- 0.97 (m, 2H). MS m / z 273,1 (M + 1).
Intermedio 7 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (espiro [2,5] octan- 6- il) isoxazol (I- 7) Espiro [2.5] octano- 6- carboxilato de etilo(l- 7A). A una solución de zinc de dietilo (35 mi, de una solución 1M en hexano) en DCM (30 mL) enfrió a 0 ° C, se agregó por goteo una solución de TFA (2.7 mi_, 35.0 mmol) en DCM (12 ml_). Después de agitar la mezcla de reacción a O 0 C durante 1 hora, se añadió lentamente CH2I2 (2.8 ml_, 35.0 mmol) en DCM (12 ml_) y la mezcla se agitó durante 40 min. Después de este tiempo, se agregó por goteo al matraz 4- metilenociclohexanocarboxilato de etilo (2.36 g, 14.0 mmol) en DCM (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NH4CI. La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró para proporcionar un residuo de aceite que se ha pasado a través de una columna corta de gel de sílice para proporcionar espiro [2,5] octano- 6- carboxilato de etilo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4.13 (q, J = 7,2 Hz. 2H), 2.31 (m, 1H), 1.90- 1.86 (m, 2H), 1.67- 1.61 (m, 4H), 1.24 (t, H = 7.2 Hz, 3H), 0.95 - 0.95 (m, 2H), 0,29 a 0.18 (m, 4H). MS m / z 183 (M + 1).
Espiro [2,5] octan- 6- ilmetanol (I- 7B). Se preparó Espiro [2,5] octan- 6- ilmetanol utilizando el protocolo análogo a lo descrito previamente para la preparación del alcohol I- 6A. H RMN (400 MHz, DMSO) d 4,38 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 6,4 Hz y 5,2, 2H), 1,69 a 1,59 (m, 4H), 1.35 a 1.32 (m, 1H), 1,06- 1,05 (m, 2H), 0,87- 0,84 (m, 2H), 0,25- 0,22 (m, 2H), 0.13- 0.11 (m, 2H). MS m / z 141 (M + 1).
Espiro [2,5] octano- 6- carbaldehído (I- 7C). A una solución de espiro [2,5] octan- 6- ilmetanol (1.83 g, 13 mmol) en diclorometano (60 mi) se agregó NaHCQ3 (30 mi de una solución acuosa 0,5 M) y K2C03 (30 mi de una solución acuosa 0,05 M ) y luego se enfrió a 0 ° C. Se agregó sucesivamente TEMPO (0,203 g, 1,3 mmol), TBACI (0,361 g, 1,3 mmol), y NCS (0.36g, 1.3 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Utilizando un embudo de separación la capa orgánica se recolectó y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04. Los extractos orgánicos se concentraron al vacío y el residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con un gradiente de 20 a 60% de hexano- DCM como eluyente para proporcionar el producto deseado espiro [2,5] octano- 6-carbaldehído. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,66 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.91 - 1.88 (m, 2H), 1,67 a 1,48 (m, 4H), 1,09 a 104 ( m, 2H), 0.31- 0.29 (m, 2H), desde 0,22 hasta 0,20 (m, 2H). MS m / z 139,0 (M + 1).
Se preparó espiro [2,5] octano- 6- carbaldehído de oxima (I-7D), N- hidroxiespiro [2,5] octano- 6- carbimidoil cloruro de (I- 7E), (5- ciclopropil- 3- (espiro [2,5] octan- 6- ¡I) isoxazol- 4- il) metanol (I- 7F) siguiendo protocolos similares a los descritos anteriormente para la preparación de la I- 6C, I- 6D y 6E-, respectivamente, y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. Se preparó 4-(clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (espiro [2,5] octan- 6- il) isoxazol según un procedimiento análogo al descrito previamente para la preparación del intermedio 6. 1H RMN (400 MHz, DMDO) d 4,79 (s, 2H), 2,81 a 2,74 (m, 1H), 2,32- 2,25 (m, 1H), 1,91 a 1,87 (m, 2H), 1,83- 1,77 (m, H ), 1,64 a 1,55 (m, 2H), 1,10 a 1,06 (m, 2H), 1,00 a 0,95 (m, 4H), 0,32- 0,2 (m, 4H).
Intermedio 8 x=0 (I-8A) x=0 (I-8C) x=1 (I-8B) x=1 (I-8D) Los intermedios I- 8A [MS m / z 375,2 (M- fBu + 1)], I- 8B [MS m / z 361,2 (M- fBu + 1)], I- 8C y 8D- fueron preparados a partir de los correspondientes ciclopentanocarbaldehído o ciclohexanocarbaldehído utilizando procedimientos análogos a aquellos descritos para la preparación del intermedio 1.
Intermedio 9 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (4,4- dimetilciclohexil) isoxazol 4- (Metoximetileno)- 1,1- dimetilciclohexano (I- 9A). Un matraz de fondo redondo de un cuello, secado en horno, de 500 ml fue cargado con bromuro de (metoximetil) trifenilfosfonio (22,4 g, 65,4 mmol) y THF seco (40 ml) y luego se enfrío a- 78 0 C. A esta solución se añadió n- BuLi (2,8 M en hexano, 23,3 ml, 65,4 mmol) durante 10 minutos con jeringa. La solución de iluro rojo resultante se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas, y se enfrió a- 78 0 C. A esta solución se añadió iluro 4- dimetil-ciclohexano (5,5 g, 43,6 mmol) en THF seco (5 ml) con una jeringa durante 10 minutos. Después de ser agitada durante 1 hora a- 78 ° C, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 10 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C, se apagó con NaHC03 acuoso (60 ml), y se extrajo con éter (3 x 60 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (60 mL) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de sílice utilizando hexano- Et20 20% ¡socrático como eluyente, para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5,75 (bs, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,18 (ddd, J = 12.8, 6.4, 1.2 Hz, 2H), 1,95 (ddd, J= 12.8, 6.4, 1.2 Hz, 2H), 1,27 (ddd, J = 12.8, 6.8, 2.0 Hz, 4H), 0,91 (s, 6H). No ionización por LCMS. 4,4- Dimetilciclohexoncarbaldehído (I- 9B). Una solución de 4-(metoximetileno)- 1,1- dimetilciclohexano (2,3 g, 14,9 mmol) en una mezcla de 4:1 THF /2N HCI (100 mi) se sometió a reflujo durante 1 hora. La volatilidad fue eliminada al vacío y el residuo se enfrío a 0 0 C y se neutralizó con 1N NaOH y se extrajo con Et20 (3 x 60 mi). La capa orgánica se lavó con agua (50 mi) y salmuera (60 mL) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía con hexano- DCM 10% gradiente lineal como eluyente, para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2.19 a 2.12 (m, 1H), 1,79- 1,72 (m, 2H), 1,59- 1,40 (m, 5H), 1,25- 1,18 (m, 1H), 0,92 (s, 3H), 0,87 (s, 3H). No ionización por LCMS.
Se preparó 4,4- Dimetilciclohexanocarbaldeh ido de oxima (I-9C) por reacción de 4,4- dimetilciclohexanocarbaldehído y clorhidrato de hidroxilamina, siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 6C. MS m /z 156.1 (M + 1). cloruro de N- hidroxi- 4,4- dimetilciclohexanocarbimidoílo (I-9D) fue preparado por reacción de 4,4-dimetilciclohexanocarbaldehído de oxima y succinimida de N- cloro siguiendo el mismo protocolo como se describió para I- 6B. MS m / z 190.1 (M + 1).
Se preparó ácido 5- ciclopropil- 3- (4,4- dimetilciclohexil) isoxazol- 4- carboxílico (I- 9E) por reacción de cloruro de N-hidroxi- 4,4- dimetilciclohexanocarbimidoílo y 3- ciclopropil- 3-oxopropanoato de metilo siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 6E. MS m / z 264.1 (M + 1). (5- ciclopropil- 3- (4,4- dimetilciclohexil) isoxazol- 4- il) metanol (I- 9F) fue preparado por la reacción de 5- ciclopropil- 3-(4,4- dimetilciclohexil) isoxazol- 4- carboxilato de metilo LiAIH y siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 6F. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,56 (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.81 a 1.75 (m, 4H), 1.52- 1,48 (m, 2H), 1.33 a 1.28 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H), 1.04- 1.01 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). MS m / 2250.1 (M + 1).
Se preparó 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (4,4-dimetilciclohexil) isoxazol (I- 9G) siguiendo el procedimiento análogo a lo descrito previamente para el intermedio I- 6. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,50 (s, 2H), 2.62- 2.54 (m, 1H), 2.02 a 1.95 (m, 1H), 1.83- 1.72 (m, 4H), 1.52- 1.49 (m, 2H ), 1.31 (ddd, J = 25.2, 17.6, 5.6 Hz, 2H), 1.16 a 1.04 (m, 2H), 1.03- 1.04 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H). MS m/z 268.1 (M + 1). 3- ((5- ciclopropil- 3- (4,4- dimet¡lciclohexil)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tere- Butilo (I- 9H) se preparó siguiendo el procedimiento análogo a lo descrito previamente, por el ejemplo, 13. MS m / z 403.2 (M- 56 +1). 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil-3- (4,4- dimetilciclohexil) isoxazol (I- 91) se preparó siguiendo el procedimiento análogo a lo descrito previamente para el ejemplo 13. MS m/z 359.2 (M +1).
Intermedio 10 Biciclo [3.1.0] hexano- 6- carboxilato de etilo (I- 10A). Se trató una solución de ciclopenteno (5.0 g, 0.073 mol) y Rh2 (OAc)2 (23.8 mg, 0.073 mmol) en diclorometano (23 mL) con adición por goteo de diazoacetato de etilo (7.6 mL, 0.073 mol) en diclorometano (23 mi) durante 5 horas a través de bomba de jeringa. La reacción se agitó durante 30 minutos y luego se hizo pasar a través de un tapón alcalino de Alúmina (diclorometano como eluyente la) para eliminar cualquier catalizador. La reacción se concentró al vacío y se cromatografícó (Si02, gradiente lineal, 0-60% EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto deseado como una mezcla de diaestereómeros. MS m / z 155,3 (M + 1).
Biciclo [3.1.0] hexano- 6- carbaldehído de oxima (I- 10B). Un solución fría (0 0 C) de la I- 1 OA (5.2 g, 0.034 mol) en THF (113 mi) se trató mediante la adición por goteo de hidruro de litio y aluminio (44 mi, solución 1 M en Et20). Después de 1 hora, la reacción se volvió a enfriar a 0 0 C y se trató mediante la adición por goteo de HCI ? N (acuoso.) hasta que una solución persistió. Luego la reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recolectó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El líquido crudo se destiló (62- 67 0 C en 0.1 mm Hg) para proporcionar el material deseado como una mezcla de diaestereómeros.
Una solución fría (- 78 ° C) de cloruro de oxalilo (2.6 mL, 0.031 mol) en diclorometano (70 mL) se trató mediante la adición por goteo de D SO (3.4 mL, 0.047 mol) en diclorometano (15 mi). Después de 2 minutos, se introdujo el alcohol anterior (3.1 g, 0.028 mol) en 30 mi de diclorometano. Después de 15 minutos, se introdujo por goteo trietilamina (19.3 mi). Luego la reacción se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano y agua. La fase orgánica se recolectó, se lavó con HCI 1 N (ac), agua, Na2C03 (ac.) saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se diluyó con etanol (10 mi). La solución etanólica se enfrió a 0 ° C y se trató con 50% de hidroxilamina (ac.) (2.2 mi). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se concentró al vacío, se diluyó con EtOAc, y luego se lavó con agua, se secó (MgS04), filtró, y se concentró. MS m / z 126.2 (M + 1).
Cloruro de N- hidroxibiciclo [3.1.0] hexano- 6- carbimidoílo (I- 10C). Una solución fría (0 ° C) de I- 10B (2.9 g, 0.022 mol) en DMF (25 mL) se trató mediante la adición en porciones de NCS (3.4 g, mmol 0.026). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una hora adicional. La reacción se trató con NaCI (acuoso) saturado y se extrajo con Et20. Los extractos orgánicos se secaron ( gS04), se filtraron y se concentraron. El material crudo se utilizó posteriormente sin purificación adicional. MS m / z 160.1 ( + 1). 3- (biciclo [3.1.0] hexano- 6- ¡I)- 5- ciclopropilisoxazol- 4-carboxilato de metilo (I- 10D). Una solución fría (0 0 C) de 3-ciclopropil- 3- oxopropanoato de metilo (4.2 g, 0.030 mol) en metanol (100 mi) se trató mediante la adición por goteo de metóxido sódico en metanol (6.2 mi, 25% en peso). Después de 10 min., se introdujo el Intermedio I- 10C (3.7 g, 0.023 mol). La reacción se agitó durante 1 hora y luego se concentró al vacío, Se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado (acuoso) y después se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó y los isómeros se separaron mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente lineal, 0- 15% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar los productos deseados. Primer pico de elución (400 MHz, CDCI3): d 3.87 (s, 3H), 2.75 (m, 1H), 2.16 (dd, J = 3.4, 3.2 Hz, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.26 (m, 1H), 1.20 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), segundo pico de elución (400 MHz, CDCI3): 3.85 (s, 3H), 2.78 (m, 1H), 1.84 a 1.72 (m, 7H), 1.42 (m, 1H), 1.22 ( m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.37 (m, 1H); MS m / z 248.1 (M + 1).
Se preparó 3- ((3- (biciclo [3.1.0] hexan- 6- ¡I)- 5-ciclopropilisoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8-carboxilato de tere- butilo (I- 10E) siguiendo procedimientos análogos a aquellos para la preparación del Intermedio 9. MS m / z 373.2 (M- fBu + 1)).
Se preparó 3- ((5- ciclopropil- 3- (1- metilbiciclo [3.1.0] hexan- 6- il)isoxazol- 4- y ¡l)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tere- butilo (I- 10F) siguiendo los procedimientos análogos a aquellos para la preparación del Intermedio 9. MS m / z 387.3 (M- 'Bu + 1)).
Intermedio 11 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (espiro [2.5] octan- 4- il) isoxazol TE PO 1-11L -11M 1,4- dioxaespiro [4,5] decano- 6- carboxilato de metilo (I-11A). A una solución de 2- oxociclohexanocarboxilato (10.7 g, 68.5 mmol) en tolueno anhidro (80 mi) se añadió glicol de etileno (38.2 mL, 685 mmol) y la pTSA (3,5 g, 20.55 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 ° C durante 18 horas. Luego la mezcla se enfrió a 0 0 C y se apagó cuidadosamente con carbonato de sodio acuoso. Los volátiles se separaron y el acuoso se extrajo con éter (3 x 50 mi). La capa orgánica combinada se lavó con carbonato de sodio (2 x 50 mi) y salmuera (60 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía con gradiente lineal de hexano- EtOAc 10% como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente. MS m / z 201.1 (M + 1). 1,4- dioxaespiro [4,5] decan- 6- ilmetanol (I- 11B). A una solución de 1,4- dioxaespiro [4,5] decano- 6- carboxilato de metilo (3.87g, 19,3 mmol) en THF (40 mi) y enfriada a 00 C se agregó por goteo LiAIH y se agitó durante 5 horas. La reacción se apagó mediante la adición posterior de agua por goteo (1.3 mi), NaOH al 15% (1.3 mi) y agua (2.6 mi) y se filtró a través de una almohadilla de Celite ®.l_a concentración del filtrado proporcionó el compuesto del título como un aceite claro que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. MS m / z 173.1 (M + 1). 6- ((benciloxi) metil)- 1,4- dioxaespiro [4,5] decano (I- 11C). Una solución de 1,4- dioxaespiro [4,5] decan- 6- ilmetanol (2.3 g, 13.3 mmol) en THF (20 mi) y enfriada en un baño de hielo, se trató con un NaH (0.48 g, 20.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego se agregó bromuro de bencilo (2,4 mi, 20 mmol) en THF (5 mL) por goteo. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. La purificación mediante cromatografía de sílice utilizando gradiente lineal de hexano- Et20 al 20% proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido. MS m / z 263.2 (M + 1). 2- ((benciloxi) metil) ciclohexanona (I- 11D). Una solución de 6- ((benciloxi) metil)- 1,4- dioxaespiro [4,5] decano (2,4 g 9,1 mmol) en acetona (40 mL) se trató con HCI 1.5N (18 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . La mezcla de reacción se neutralizó con carbonato de sodio acuoso y se retiró el volátil al vacío. El residuo se extrajo con Et20 (3 x 50 mi) y la capa orgánica se lavó con agua (30 mi), salmuera (30 mL) y se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el producto deseado como aceite amarillo pálido que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS m / z 219.1 ( + 1). (((2- Metilenociclohexil) metoxi) metil) benceno (I- 11E). Un matraz de fondo redondo de un cuello de 250 mi, secado en horno fue cargado con bromuro de metiltrifenilfosfonio (4.3 g, 12.3 mmol) y THF seco (20 mi) y después se enfrió a- 78 0 C. A esta solución se agregó n- BuLi (2.8 M en hexano, 4.3 mi, 12.3 mmol) durante 10 minutos con una jeringa. Luego la solución de iluro rojo resultante se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 3 horas, y se enfrió a- 78 0 C. A esta solución de iluro se agregó 2- ((benciloxi) metil) ciclohexanona (1.8 g, 8.6 mmol) en THF seco (5 mi) con una jeringa durante 10 minutos. Después de ser agitada durante 1 hora a- 78 ° C, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 10 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C, se apagó con NaHC03 acuoso (60 mi) y se extrajo con éter (3 x 60 mi). La capa orgánica se lavó con salmuera (60 mL) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se cromatografícó con hexano- Et20 10% ¡socrático como eluyente, para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente. MS m / z 217.1 (M + 1). 4- ((benciloxi) metil) espiro [2,5] octano (I- 11F). Este producto intermedio se preparó a partir de (((2- metilenociclohexil) metoxi) metil)benceno utilizando el mismo protocolo que se describió para espiro [2,5] octano- 6- carboxilato de etilo (I- 7A). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,35 a 7,31 (m, 4H), 7,29 (m, 1H) 4,49 (q, J = 12,4 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 9.2, 5.2 Hz, 1H), 1,72- 1,67 (m, 1H), 1.49 a 1.43 (m, 4H), 1.33- 1.26 (m, 1H), 0.88- 0.85 (m, 1H), 0.37 - 0.31 (m, 2H), 0.19- 0.14 (m, 2H). MS m / z 231.1 (M + 1).
Espiro [2,5] octan- 4- ilmetanol (I- 11G). A una solución de 4-((benciloxi) metil) espiro [2,5]- octano (0.42g, 1.8 mmol) en un 5:01 MeOH- EtOAc (12 mi) se agregó Pd / C (0.05 g, 5% por peso, húmedo al 50% tipo Degussa). El matraz se equipó con un globo de hidrógeno, y la mezcla de reacción heterogénea se agitó durante 2 horas en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Se filtraron los sólidos del catalizador y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado espiro [2,5] octan- 4-ilmetanol como aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3,74 - 3.62 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.65 a 1.59 (m, 2H), 1.51- 1.43 (m, 3H), 1.27- 1.24 (m, 1H), 1.12- 1.11 (m, 1H), 0.96 a 0.95 (m, 1H ), 0.41- 0.37 (m, 1H), 0.29 a 0.17 (m, 3H). MS m / z 123.1 (M + 1- 17).
Se preparó espiro [2,5] octano- 4- carbaldehído (I- 11H) siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 7B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 2.08- 2.04 (m, 1H), 1.67 a 2.56 (m, 4H), 1.48- 1.34 (m, 4H), 0.95- 0.92 (m, 1H), 0.62- 0.57 (m, 1H), 0.51 a 0.46 (m, 1), 0.35 - 0.32 (m, 2H). MS m / z 139.1 (M + 1).
Se preparó espiro [2,5] octano- 4- carbaldehído de oxima (I-111) mediante la reacción de espiro [2,5] octano- 4- carbaldehído e hidroxilamina siguiendo el mismo protocolo que se describió para I- 6c. MS m/z 154.1 (M + 1).
Se preparó cloruro de N- hidroxiespiro [2,5] octano- 4-carbimidoílo (I- 11J) mediante la reacción de espiro [2,5] octano- 4-carbaldehído de oxima y N- cloro- succinimida siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 6B. MS m / z 188.0 (M + 1).
Se preparó ácido 5- ciclopropil- 3- (espiro [2,5] octan- 4- il) isoxazol- 4- carboxílico (I- 11 K) a partir de cloruro de N-hidroxiespiro [2,5] octano- 4carbimidoílo y 3- ciclopropil- 3 -oxopropanoato de metilo siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 6E. MS m/z 262.1 (M + 1).
Se preparó (5- ciclopropil- 3- (espiro [2,5] octan- 4- il) isoxazol- 4- il) metanol (I- 11 L) mediante la reacción de ácido 5-ciclopropil- 3- (espiro [2,5] octan- 4- il) isoxazol- 4- carboxílico y LiAIH4 siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 6F. MS m / z 248.1 (M + 1).
Se preparó 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (espiro [2,5] octan- 4- il) isoxazol (I- 11M) mediante la reacción de 5-ciclopropil- 3- (espiro [2,5] octan- 4- il ) isoxazol- 4- il) metanol y cloruro de metansulfonilo siguiendo el mismo protocolo descrito para el I- 6G. MS m / z 266.1 (M + 1).
Intermedio 12 3- (biciclo [4.1.0] heptan- 3- il)- 4- (clorometil)- 5-ciclopropilisoxazol -12F 1-12G 1-12H Acido biciclo [4.1.0] heptano- 3- carboxílico (I- 12A). Una solución de ácido ciclohex- 3- enocarboxílico (1,8 g, 26 mmol) en diclorometano (20 mi) se agregó a una solución 1.1 M de Et, Zn en tolueno (26 mL, 28.5 mmol) a 0 ° C y la suspensión resultante se agitó durante 15 min. Luego se agregó por goteo diyodometano (2,9 mL, 25,6 mmol) en diclorometano (3 mi) y la suspensión de color amarillo pálido se agitó a temperatura ambiente durante la noche a medida que apareció un precipitado blanco. La mezcla de reacción se vertió en 1 N HC1 y se extrajo con éter dietílico (3 x 60 mi). La fase orgánica se extrajo con KOH 1N. Luego la fase acuosa se acidificó con HC1 1N y se extrajo con diclorometano. La evaporación del solvente proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco, solamente un diaestereómero se detectó por 1H NMR. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 2.34- 2.26 (m, 1H), 2.21- 2.13 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H), 1.84- 1.78 (m, 1H), 1.76- 1.70 (m, 1H), 1.59- 1.52 (m, 1H), 1.75- 1.07 (m, 1H), 0.93- 0.88 (m, 2H), 0.62- 0.57 (m, 1H). MS m / z 141.2 ( + 1).
Se preparó biciclo [4.1.0] heptan- 3- ilmetanol) (I- 12B) mediante la reacción de ácido biciclo [4.1.0] heptano- 3- carboxílico y LiAIH4 siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 6A. MS m / z 248.1 (M + 1).
Se preparó biciclo [4.1.0] heptano- 3- carbaldehído (I- 12C) a partir de biciclo [4.1.0]- 3- heptan- 3- ilmetanol siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 7B. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9.57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2.27 a 2.19 (m, 1H), 2.15 (2.07 (m, 1H), 2.01 a 1.96 (m 2H), 1.85- 1.76 (m, 1H), 1.74- 1.68 (m, 1H), 1.53- 2.46 (m, 1H), 1.04 a 0.90 (m, 3H), 0.63 (ddd, J = 18.0, 8.8, 4.8 Hz, 1H),-0.015 (q, J = 5.2 Hz, 1H). MS m / z 125.1 (M + 1).
Se preparó biciclo [4.1.0] heptano- 3- carbaldehído de oxima (I- 12D) mediante la reacción de biciclo [4.1.0] heptano- 3-carbaldehído e hidroxilamina siguiendo el mismo protocolo como se describió para I- 6c. S m/z 140,1 (M + 1).
Se preparó cloruro de N- hidroxibiciclo [4.1.0] heptano- 3-carbimidoílo (I- 12E) mediante la reacción de biciclo [4.1.0] heptano- 3- carbaldehído de oxima y N- cloro- succinimida siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 6B. S m / z 174.0 (M + 1).
Se preparó ácido 3- (biciclo [4.1.0] heptan- 3- ¡I)- 5-ciclopropilisoxazol- 4- carboxílico (I- 12F) a partir de cloruro de N-hidroxibiciclo [4.1.0] heptano- 3- carbimidoílo y 3- ciclopropil- 3-oxopropanoato de metilo siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 6E. MS m/z 248.1 (M + 1).
Se preparó (3- (biciclo [4.1.0] heptan- 3- il)- 5-ciclopropilisoxazol- 4- il) metanol (I- 12G) mediante la reacción de ácido 3- (biciclo [4.1.0] heptan- 3- il )- 5- ciclopropilisoxazol- 4-carboxílico y LÍAIH4 siguiendo el mismo protocolo descrito para I-6G. MS m / z 234.1 (M + 1).
Se preparó 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (espiro [2,5] octan- 4- il) isoxazol (I- 12H) mediante la reacción de 3- (biciclo [4.1.0] heptan- 3- il)- 5- ciclopropilisoxazol- 4- il) metanol y cloruro de metansulfonilo siguiendo el mismo protocolo descrito para I- 6G. MS m / z 252.1 (M + 1).
Intermedio 13 3- metilenciclobutanocarboxilato de metilo (I- 13). Una solución fría (0 0 C) de ácido 3- metilenciclobutanocarboxílico (WO2007/063391 , 6.07 g, 54.1 mmol) en diclorometano (180 mi) y metanol (18 mL) se trató mediante la adición por goteo de (trimetilsilil) diazometano (28.4 mi, 2.0 M en hexanos). Después de 30 min, se agregó 1 mi de HOAc concentrado y la reacción se concentró al vacío. (400 MHz, CDCI3) d 4.78 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.88 (m, 2H); MS m / z 127.1 (M + 1).
Espiro [2,3] hexano- 5- carboxilato de metilo (I- 13B). Una solución fría (0 ° C) de zinc de dietilo (79.3 mi, 1.0 M en hexanos) en diclorometano (66 mL) se trató mediante la adición por goteo de TFA (6,11 mi, 79,3 mi) en diclorometano (27 mi). Después de 1 hora de agitación, se introdujo diyodometano (6.39 mL, 79.3 mmol) en diclorometano (27 mL). Después de 40 min, se agregó por goteó I- 13 (4,00 g, 31,7 mmol) de diclorometano (10 mi). La reacción se dejó en agitación durante 2 horas y luego se apagó con NH4CI saturado (acuoso.). Las fases se separaron y la fase orgánica se recolectó, se secó (MgS04), se filtró, se concentró y se destiló (42- 44 0 C, 0.1 mm Hg) para proporcionar el espirociclo deseado. (400 MHz, CDCI3)Dó 3.69 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 0.43 (m, 4H); MS m / z 141.1 (M + 1).
Espiro [2,3] hexano- 5- ilmetanol (I- 13C). Una solución fría (0 0 C) de I- 13B (2.00 g, 14.3 mmol) en THF (48 mL) se trató mediante la adición por goteo de hidruro de litio y aluminio (18.6 mi, solución 1.0 M en THF). Después de 2 horas de agitación, la reacción se enfrió a O 0 C y trató mediante la adición por goteo de HCI 1 N (acuoso) hasta que una solución persistió. La reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04), filtró, se concentró y se destiló (51- 52 0 C, 0,1 mm Hg) para proporcionar el material deseado. (400 MHz, CDCI3) d 3.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.73 (s, 1H), 0.38 (m, 4H); MS m / z 113.2 ( + 1).
Cloruro de N- Hidroxiespiro [2,3] hexano- 5- carbimidoílo (I-13D). Una solución fría (- 780 C) de cloruro de oxalilo (0.58 mi, 6.7 mmol) en diclorometano (13 mL) se trató mediante la adición por goteo de DMSO (0.74 mL) en diclorometano (4 mi). Después de 2 minutos, se introdujo I- 13C (684 mg, 6,10 mmol) en diclorometano (8 mi). Después de 15 minutos, se introdujo por goteo trietilamina (4,25 mi). Luego la reacción se calentó a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano y agua. La fase orgánica se recolectó y se lavó con HCI 1 N (acuoso ), agua, Na2C03 (acuoso) saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El material crudo se colocó en etanol (10 mi) y se trató con hidroxilamina al 50% (0.56 mi). Después de agitar durante la noche, la reacción se concentró al vacío. Este residuo se diluyó con DMF (3.5 mi) y se enfrió a 0 ° C. Se introdujo NCS (0.91 g, 6.8 mmol) y la reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se trató con solución de NaCI saturado (acuoso) y se extrajo con Et20. Los orgánicos se lavaron con salmuera y luego se secaron (MgSQ4), se filtraron y se concentraron. MS m /z 160.1 (M + 1). 5- ciclopropil- 3- (espiro [2,3] hexano- 5- ¡I) isoxazol- 4-carboxilato de metilo (I- 13E): Una solución fría (0 0 C) 3-ciclopropil- 3- oxopropanoato de metilo (1,13 g, 7,93 mmol) en metanol (26 mL) se trató mediante la adición por goteo de metóxido sódico en metanol (1.65 mi, 25% en peso). Después de 10 min., se introdujo I- 13D (0.97 g, 6.1 mmol). La reacción se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHC03 saturado (acuoso) y luego se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía en columna (S¡02, gradiente lineal, O- 10% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el espirociclo deseado. (400 MHz, CDCI3) d 3.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.51 (m, 2H), 0.39 (m, 2H); MS m / z 248.2 (M + 1).
Se preparó 3- ((5- ciclopropil- 3- (espiro [2.3] hexan- 5-il)isoxazol- 4- ¡l)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tere- butilo (I- 13F) siguiendo los mismos procedimientos utilizados para el intermedio 1. MS m / z 373.3 (M- 'Bu + 1).
Intermedio 14 3- ((5- ciclopropil- 3- (2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] heptan- 3-il)isoxazol- 4- ¡l)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tere- butilo Se preparó 3- ((5- ciclopropil- 3- (2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] heptan- 3- il)isoxazol- 4- ¡l)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8-carboxilato de tere- butilo a partir de ácido 2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] heptano- 3- carboxílico comercialmente disponible siguiendo los procedimientos análogos a los utilizados en el intermedio 13. MS m / z 429.3 (M- fBu + 1).
Intermedio 15 (E)- 2- metilbenzaldehído de oxima (I- 15B). Una solución de hidróxido de sodio (2,00 g, 50,0 mmol, 1,19 equiv) en agua (25 mi) se agregó a una solución agitada de hidrocloruro de hidroxilamina (3.30 g, 47.8 mmol, 1.15 equiv) en agua (25 mi) a 0°C. La solución resultante se agitó durante 10 min a 0 oC. Luego se agregó lentamente una solución de 2- metilbenzaldehído (5.00 g, 41.6 mmol, 1.00 equiv) en etanol (25 mi) durante 5.0 min. La solución resultante se dejó en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se diluyó con H20 (100 mi), se extrajo con acetato de etilo (120 mi) y las capas orgánicas combinadas, se lavaron con salmuera (100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para proporcionar (E)- 2-metilbenzaldehído de oxima como un sólido cristalino blanco. MS m / z 136.0 (M + 1).
Cloruro de (Z)- N- hidroxi- 2- metilbenzimidoílo (I- 15C). Se agregó por porciones N- clorosuccinimida (6.22 g, 46.59 mmol, 1.12 equiv) a una solución agitada de (E)- 2- (trifluorometoxi) benzaldehído de oxima (5.62 g, 41.6 mmol, 1.00 equiv) en N, N-dimetilformamida ( 25 mi) manteniendo la temperatura interna por debajo de 25 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mi). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 x 100 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron al vacío para proporcionar cloruro de (Z)- N- hidroxi- 2- metilbenzimidoílo como un sólido cristalino de color amarillo. 1H- RMN (DMSO- d6, 400 MHz) 012.32 (s, 1H), 7.46- 7.28 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), MS m / z 169.9, 171.9 (M + 1, Cl35 / C/37 patrón de isótopos). 5- ciclopropil- 3- (o- tolil) isoxazol- 4- carboxilato de metilo (I-15D). Se combinó 3- ciclopropropil- 3- oxopropanoato de metilo (5.23 g, 36.8 mmol) y cloruro de (Z)- 5- ciclopropil- N- hidroxi- 3-(o- tolil) isoxazol- 4- carbimidoílo (6.23 g, 36.8 mmol) en metanol anhidro (50 mi) y se enfrió a 00 C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregó por goteo metóxido de sodio (25% en metanol, 11.0 mi, 44.2 mmol, 1.2 eq) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (120 mL) y agua (100 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (75 mL) y luego se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El aceite se purificó por cromatografía en columna (Si02, gradiente lineal, 0- 100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado. MS m / z 258.0 (M + 1). (5- ciclopropil- 3- (o- tolil) isoxazol- 4- il) metanol (I- 15- E). Se agregó hidruro de litio y aluminio (1 M en tetrahidrofurano, 29 mi, 29 mmol, 2.5 eq) a un matraz de tres cuellos seco llenado con nitrógeno y se enfrió a 0 ° C. Se disolvió 5- ciclopropil- 3- (o- tolil) isoxazol- 4- carboxilato de metilo (3.02 g, 11.7 mmol) en tetrahidrofurano (40 mi) y se agregó por goteo al matraz, asegurando mantener la temperatura interna por debajo de- 10 ° C. La mezcla se agitó durante una hora, luego se agregó acetato de etilo (1,3 mi) por goteo, manteniendo la temperatura por debajo de O 0 C, seguido por agua (1,3 mi), teniendo cuidado de agitar vigorosamente la mezcla en todo momento. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (3,9 mi, solución al 15% por peso) por goteo y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, que se lavó con acetato de etilo (120 mL). Los compuestos orgánicos se lavaron con agua (100 mi) y salmuera (75 mL) y luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna (Si02, gradiente lineal, 0- 100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto deseado . 1H- RMN (MeOH-dA, 400 MHz) d 7.41 a 7.26 (m, 4H), 4.36 (s, 2H), 2.34 a 2.27 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.19- 1. 5 (m, 4H), MS m/z 230.0 (M + 1). 4- (bromometil)- 5- ciclopropil- 3- (o- tolil) isoxazol (I- 15F). En un matraz de fondo redondo de 100 mi se colocó (5- ciclopropil-3- (o- tolil) isoxazol- 4- il) metanol (1.86 g, 8.11 mmol), trifenilfosfina (3.50 g, 12.2 mmol, 1.5 equiv) y diclorometano ( 50 mi). La mezcla se agitó hasta que se disolvió completamente, y luego se canuló lentamente por goteo en una solución agitada de tetrabromuro de carbono (4.00 g, 12.2 mmol, 1.5 eq) en diclorometano (20 mi). La solución se agitó durante una hora y el solvente se evaporó al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice usando un gradiente de 0- 50% de acetato de etilo / hexanos. El producto deseado se obtuvo como un aceite de color amarillo. MS m / z 292.0/294.0 (M + 1 , Br79 / BR8i patrón de isótopos). 3- ((5- ciclopropil- 3- (o- tolil) isoxazol- 4- il) metoxi)- 8-azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tert- butilo (I- 15G). Un matraz se purgó con nitrógeno y luego se cargó con N- Boc-nortropina (1.64 g, 7.20 mmol), 18- corona- 6 (1.59 g, 6.00 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (60 mi). Se agregó tere- butóxido de potasio (1.34 g, 12.0 mmol) en porciones, y la mezcla se agitó vigorosamente en atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Se agregó 4- (bromometil)- 5- ciclopropil- 3- (o- tolil) isoxazol (1.75 g, 6.00 mmol) en tetrahidrofurano (20 mi, anhidro) por goteo, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno. El solvente se redujo al vacío y la mezcla se diluyó con agua (100 mi) y acetato de etilo (100 ml_). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente de 0 a 100% acetato de etilo / hexanos para proporcionar el producto deseado como un aceite de color amarillo. MS m I z 439,2 (M + 1). 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil-3- (o- tolil) isoxazol (I- 15H). La amina anterior, se disolvió 3- ((5-ciclopropil- 3- (o- tolil) isoxazol- 4- il) metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de metilo (1.60 g, 3.65 mmol ) en ácido trifluoroacético en diclorometano (30 mi, solución al 20%) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se evaporó el solvente. El residuo se disolvió en acetato de etilo (125 mi), se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mi), la capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó al vacío. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente de 0- 20% de etanol / diclorometano para obtener el producto deseado como un aceite incoloro. 1H- RMN (DMSO- cf6, 400 MHz) d 8.44 (bs, 1H), 7.43- 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.83 (bs, 2H), 3.55 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.35- 2.28 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.96 - 1.70 (m, 8H), 1.16- 1.06 (m, 4H). MS m /z 339.2 (M + 1).
Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (3,4- difluorofenil) isoxazol (I- 151) a partir de 3,4- difluorobenzaldehído según el mismo procedimiento descrito para (I- 15H). MS m / z 343.1 (M + 1).
Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5-ciclopropil- 3- (3- fluorofenil) isoxazol (I- 15J) a partir de 3-fluorobenzaldehído según los mismos procedimientos descrito para (I- 15H). MS m / z 343.1 (M + 1).
Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5-ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil) isoxazol (I- 15K) a partir de 2- fluoro- 6- metil- benzaldehído según el mismo procedimiento descrito para (I- 15H). RMN (DMSO- d6, 400 MHz) d 8.54 (bs, 1H), 7.49 a 7.43 (m, 1H), 7.24 a 7.16 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.52 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.95- 1.66 (m, 8H), 1.20- 1.06 (m, 4H). MS m / z 357.2 (M + 1).
Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5-ciclopropil- 3- (2,6- dimetil- fenil) isoxazol (I- 15L) a partir de 2,6-dimetilbenzaldehído según el mismo procedimiento descrito para (I-15H). S m/z 353.2 (M + 1).
Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 3-(2- cloro- 6- fluorofenil)- 5- ciclopropilisoxazol (I- 15M) a partir de 2- cloro- 6- fluorobenzaldehído según el mismo procedimiento descrito para (I- 15H). MS m / z 377.1, 379.1 (M + 1, Cl35 / C/37 patrón de isótopos).
Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 3-(2- clorofenil)- 5- ciclopropilisoxazol (I- 15N) a partir de 2 ciclopropilbenzaldehído según los mismos procedimientos que se describieron para (I- 15H). MS m/z 359.1 (M + 1).
Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil) isoxazol (I- 150) a partir de 2 clorobenzaldehído según los mismos procedimientos descritos por (I- 15H). S m/z 365.2 (M + 1).
Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5-ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil) isoxazol (I- 15P) a partir de 2,4-difluorobenzaldehído según los mismos procedimientos descritos para (I- 15H). MS m / z 361,2 (M + 1).
Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5-ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil) isoxazol (I- 15Q) a partir de 2,3-difluorobenzaldehído según los mismos procedimientos descritos para (I- 15H). MS m / z 361,2 (M + 1).
Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5-ciclopropil- 3- (2- fluorofenil) isoxazol (I- 15R) a partir de 2 fluorobenzaldeh ido según los mismos procedimientos descritos para (I- 15H). MS m / z 343,2 (M + 1).
Intermedio 16 2- bromo- 4- metil- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo (I- 16B) 2- amino- 4- metil- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo (I-16A). En un matraz de fondo redondo de 500 mi se colocó una solución de 4- amino- 3- metilbenzoato de metilo (4.00 g, 24.2 mmol, 1.00 equiv) y NaSCN (7.00 g, 86.4 mol, 3.57 equiv) en AcOH (90 mi) que se enfrió a 0 ° C. Esto fue seguido mediante la adición de una solución de Br2 (3.9 g, 25 mmol, 1.0 equiv) en AcOH (25 mi) por goteo, manteniendo a 0 ° C durante 20 min. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente por si sola (durante aproximadamente 10 min.) y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. En este momento, los sólidos de la reacción fueron filtrados. La solución resultante se diluyó con 100 mi de H20. El valor del pH de la solución se ajustó a 8- 9 con amoníaco (usando una tira de papel indicador de pH Whatman para monitorear el ajuste del pH) lo cual proporcionó una precipitación inmediata. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron una vez con MeOH frío (50 mi) para proporcionar un sólido de color amarillo. MS m / z 223.0 (M +1). 1H RMN (400 MHz, MeOH- d4) d 8.17 (app d, J = 1,0 Hz, 1H), 8.03 (br s, 2H, NH2), 7.68 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). 2- bromo- 4- metil- benzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo (I- 16B). En un vaso de reacción de 40 mL equipado con un septum, una barra agitadora y una línea de nitrógeno y se colocó complejo de bromuro de cobre sólido (I)- DMS (824 mg, 4.00 mmol) que se diluyó con acetonitrilo seco (8 mi). La suspensión oscura resultante se enfrió a 0 0 C con un baño de hielo. A continuación se agregó una solución concentrada comercial al 90% de tBuONO (tertbutil nitrito, 1,0 mi, a 90% por peso proporciona una entrega de material calculado de 7,6 mmol) por goteo durante 5 minutos. Luego se agregó una pasta aguada de 2- amino- 4- metil- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo (627 mg, 2.81 mmol) en acetonitrilo (3 ml_) a través de una pipeta, durante de 2 min. para prevenir cualquier evento exotérmico posible. El baño fue retirado y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas la reacción se calentó a 45 0 C durante 45 min .Ningún material de inicio pudo observarse en este momento según se monitoreó mediante análisis LCMS contra una solución estándar. A continuación la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró para eliminar los sólidos no deseados, y el licor madre resultante se añadió al agua (20 mi) como una solución rápidamente agitada. El sólido resultante se recolectó. MS m / z 285.9/287.9 (M + 1, Br79 / BR81 patrón de isótopos). 1H RMN (400 MHz, D SO- d6): d 8.62 (app d, J = 1,0 Hz, 1H), 7.93 (app dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
Intermedio 17 Ácido 7- bromo- ¡midazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (I- 17B) I-17A I-17B 7- bromoimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de eti lo( I -17A) Una solución de 2- cloro- 3- oxopropanoato de etilo (245 g, 1.64mol) y 4- bromopiridin- 2- amina (94 g, 546 mmol) en etanol (2L) se calentó a 80 0 C durante 5 horas, y luego se concentró al vacío. El residuo se aplicó a la columna de gel de sílice (EA / PE, 1 / 2) para la purificación para proporcionar 7- bromoimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo como un sólido blanco. Ácido 7- bromo- imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico (I-17B). A una solución de 7- bromoimidazo [1,2- a] piridina- 3-carboxilato de metilo (67 g, 250 mmol) en metanol (500 mi), se agregó hidróxido de sodio (2N, 249ml, 500 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a pH = 6 con HCI (2 N). Los sólidos se recolectaron mediante filtración para proporcionar ácido 7- bromoimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico como un sólido blanco. MS [M + H] + 241/243.1H- NMR: (DMSO- d6, 300 MHz): 13.3 (br, 1H), 9.19 (dd, J = 7.5, 0.9Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1 H) Intermedio 18 6- etil- bromoH- imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (I-18B) 2- cloro- 3- oxopropanoato de etilo (I- 18A). Una mezcla de ácido fórmico (385 g, 5.20mol) y el cloro acetato de etilo (640 g, 5.20mol) se agregó a una suspensión de t- butóxido potásico (583 g, 5.2mol) en éter diisopropilo (5 L) a 0 ° C, y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Luego el pH de la solución se ajustó a un pH= 6 con ácido sulfúrico concentrado. El sólido se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar 2- cloro- 3- oxopropanoato de etilo (18- A) como aceite. 6- bromoH imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (I-18B). Una solución de 2- cloro- 3- oxopropanoato de etilo (261 g, 1.74mol) 5- bromopiridin- 2- amina (100 g, 581 mmol) en etanol (2L) se calentó a 800 C durante 5 horas y se concentró al vacío. El residuo se aplicó a la columna de gel de sílice (EA / PE, 1 / 2) para la purificación para proporcionar 6- bromoH imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo como un sólido blanco.
Intermedio 19 2,4- dibromo- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo (I- 19B) 2- amino- 4- bromo- benzotiazol- 6- carboxilato (1- 19A). En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de 4-amino- 3- bromobenzoato de metilo (500 mg, 2.17 mmol, 1.00 equiv) y AcOH (9 mi) que se enfrió a 0 ° C. Esto fue seguido por la adición de una solución de Br2 (500 mg, 3.12 mmol, 1.44 equiv) en AcOH (2 mi) por goteo a 0 0 C durante 20 min. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente por si sola (durante 10 min.) una vez completado el evento de adición. A continuación, la reacción a temperatura ambiente se calentó suavemente a 45 ° C durante 35 min hasta la formación casi completa especie di-bromo intermedia in situ (M + H con un patrón de espectro de masas de doble Br, m / z 308/310/312, relación 1:2:1). A la reacción luego se agregó NaSCN (500 mg, 6.17 mol, 2.84 equiv) en AcOH (9 mi). Después de 4 horas la reacción se calentó a 600 C durante 24 horas. En este momento, se agregó una porción adicional de NaSCN (500 mg, 6,17 mol, 2.84 equiv) en AcOH (9 mi) y la reacción se mantuvo a 60 ° C durante 12 horas más. En este momento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se realizó la filtración de todos los sólidos no deseados, con un lavado de MeOH (10 ml_) de la almohadilla del filtro para asegurar que todo el licor se haya extraído. Luego el licor resultante se diluyó y se concentró al vacío y se redujo a un volumen final de 20 mi, el cual se sometió a cromatografía de fase inversa C- 18 (30 a 100% de acetonitrilo: agua, 0,05% TFA modificado). La concentración de las fracciones cromatográficas fue seguida por la eliminación de cualquier TFA residual posible utilizando un cartucho de captura ácida (extracción) con polímero SPE (extracción en fase sólida) (PLHC03 MP, parte no PL3540-C603- Varían) con MeOH (6 mi) como agente de movilización. Al concentrar el eluyente final, se obtuvo el producto como un sólido marrón claro. MS m / z 286.9/288.9 (M + 1, Br79 / BR8i patrón de isótopos). 1H- RMN (400 MHz, eOH- d4): d 8.38 (br s, 2H, NH2), 7.96 (app d, J = 0.90 Hz, 1H), 7.92 (app d, J = 0.90 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). 2,4- dibromo- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo (I- 19B). En un vaso de reacción de 40 ml_ equipado con un septum, una barra agitadora y una línea de nitrógeno se colocó complejo de bromuro de cobre sólido (I) - DMS (70.0 mg, 0.341 mmol) que se diluyó con acetonitrilo seco (2 mi). La suspensión oscura resultante se enfrió a 0 ° C con un baño de hielo. A continuación se agregó una solución concentrada al 90% comercial de tBuONO (tertbutil nitrito, 1,0 mi, a 90% por peso proporciona una entrega de material calculado de 7,6 mmol) por goteo durante 5 minutos. Luego se agregó una pasta aguada de 2- amino- 4- metil- benzotiazol- 6-carboxilato de metilo (50 mg, 0.175 mmol) en acetonitrilo (1 ml_) a través de una pipeta, durante de 2 min. para prevenir cualquier evento exotérmico posible. El baño fue retirado y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, ningún material de inicio pudo observarse en este momento según se monitoreó mediante análisis LC S contra una solución estándar. A continuación la reacción se diluyó con agua (4 ml_) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml_). El extracto orgánico se lavó adicionaimente con salmuera (1 mi) y luego se secó sobre sulfato de sodio para proporcionar un sólido que se utilizó sin purificación adicional. MS m /z principal observable: 249.9/251.9/253.9 (M + 1 patrón de isótopos Br79 / Br81 para el compuesto con dos átomos Br.
Intermedio 20 6- ciclopropil- 2- (metilsulfonil) pirimidina- 4- carboxilato de metilo (I- 20B) I-20A I.20B Acidó 6- ciclopropil- 2- (metilsulfonil) pirimidina- 4-carboxílico (I- 20A). En un vaso de 40 mi se agregó ácido 6-ciclopropil- 2- (metiltio) pirimidina- 4- carboxílico (comercialmente disponible, Enamine Ltd, número de catálogo EN300- 422 464, 250 mg, 1,19 mmol) y acetonitrilo (12.5 mi). Esta solución resultante se añadió por goteo, a temperatura ambiente durante 5 minutos a un recipiente de reacción por separado de 40 mi que fue cargado con una suspensión agitada rápidamente de Oxone™ (usando Oxone de Aldrich que es una mezcla de sal triple multi- componente que contiene monopersulfato de potasio, 2KHS05'KHS04'K2S04> 2.50 g, 4.10 mmol) y agua (15 mi). Luego de completar la adición de la tiopirimidina de metilo, la suspensión resultante se calentó a 65 ° C durante 20 min. y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión de color amarillo resultante se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mi) y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar la metil- sulfonil pirimidina como un residuo que se utilizó directamente en la etapa siguiente sin aislamiento. MS m / z 243,1 (M +1). 6- ciclopropil- 2- (metilsulfonil) pirimidina- 4- carboxilato de metilo (I- 20B). Una suspensión de ácido 6- ciclopropil- 2-(metilsulfonil) pirimidina- 4- carboxílico (200 mg, 0.82 mmol) en diclorometano (2 ml_) y metanol (0,5 ml_) se enfrió a 0 ° C. Se agregó diazometano de trimetilsililo (2.0 M en éter dietílico, 1.0 mi, 2.0 mmol) por goteo para no incrementar la temperatura interna de la reacción. Luego de completar la adición, la suspensión se convirtió en una solución de color amarillo que se dejó calentar a temperatura ambiente y se mantuvo durante 1 hora a esa temperatura. En este momento, se agregó el ácido acético por goteo, hasta que la mezcla se tornó incolora (c.a. 2 gotas, M 12) y la solución resultante se concentró al vacío a un residuo. El sólido amarillo aceitoso resultante se disolvió en escaso acetonitrilo helado (0,5 mi) y se dejó precipitar para proporcionar un sólido ceroso de color blanco. MS m / z 257, 1 (M + 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): d 8.22 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.40- 2.36 (m, 1H), 1.20 a 1.15 (m, 2H), 1.12- 1.06 (m, 2H) .
Intermedio 21 1-21 Se preparó metil- 6- fluoro- 2- metilnicotinato (I- 21) a partir de ácido 6- fluoro- 2- metilnicotínico comercialmente disponible utilizando el procedimiento análogo descrito previamente para la preparación del Intermedio I- 20b.
Intermedio 22 Acido Acético H2S04 -22D I-22E I-22F I-22G 2- metoxipirrolo [1,2- b] piridazina- 5,6,7- tricarboxilato de trimetilo (I- 22B). Se disolvió 3- metoxipiridazina (3.00 g, 27.3 mmol) comercialmente disponible en metanol (60 mi) y se enfrió a 0 ° C. Se agregó dicarboxilato de dimetilacetileno (4.00 ml_, 32.8 mmol, 1.2 eq) por goteo, mientras que la reacción se agitó rápidamente. La mezcla se mantuvo a- 20 ° C durante dos días. Durante este tiempo se formó un sólido amarillo pálido, el cual se recuperó mediante filtración y se lavó con metanol frío (2 mi) para proporcionar un sólido blancuzco. MS m / z 323.1 (M + 1).
Acido 2- Metoxipirrolo [1,2- b] piridazina- 6- carboxílico (I-22D). Se suspendió 2 metoxipirrolo [1,2- b] piridazina- 5,6,7-tricarboxilato de trimetilo (1.84 g, 5.72 mmol) en una solución de hidróxido de potasio (1.60 g, 28.6 mmol, 5 eq) en agua (5 mi ) y la mezcla se calentó a 60 ° C durante 1 hora tiempo en el cual todos los sólidos se disolvieron en una solución de color amarillo. La solución se acidificó con HCI concentrado (12 N, 5 mi) hasta que se logró un pH = 1, y la mezcla se calentó a 90 0 C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se recuperó un sólido oscuro por filtración. MS m / z 193.1 (M + 1). Ácido 2- hidroxipirrolo [1,2- b] piridazina- 6- carboxílico (I-22E). Se suspendió ácido 2- metoxipirrolo [1,2- b] piridazina- 6-carboxílico (1.06 g, 5.50 mmol) en HBr (10 mi, solución al 33% en ácido acético) y se calentó a 50 ° C durante 2 horas. El solvente se evaporó al vacío y se utilizó directamente (500 mg). Un estándar analítico fue preparado utilizando HPLC de fase inversa con un gradiente de acetonitrilo / agua y TFA al 0.05% como modificador. MS m /z 179.1 (M + 1). 1H RMN (DMSO- d6, 400 MHz) d12.29 (bs, 1H), 11.60 (bs, 1H), 7.89- 7.86 (m, 2H), 6.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 9.6 Hz, 1H). 2- hidroxipirrolo [1,2- b] piridazina- 6- carboxilato de metilo (I-22F). El material semi- crudo a partir del anterior, ácido 2-hidroxipirrolo [1,2- b] piridazina- 6- carboxílico (100 mg, 0.56 mmol) se disolvió en metanol (5 mL) y ácido sulfúrico concentrado (2 gotas). La solución se calentó a 800 C durante 4 horas, y luego se evaporó el solvente al vacío. El material crudo se utilizó directamente en el siguiente paso. MS m /z 193.1 (M + 1). 2- (((trifluorometil) sulfonil) oxi) pirrólo [1,2- b] piridazina- 6-carboxilato de metilo (I- 22G). Se combinó 2- hidroxipirrolo [1,2- b] piridazina- 6- carboxilato de metilo (50 mg, 0.26 mmol) y diisopropiletilamina (0.13 mi, 0.78 mmol, 3 eq) en diclorometano (5 mi) y se enfrió a 0 ° C. Se agregó anhídrido tríflico (0.09 mi, 0.52 mmol, 2 eq) y la mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se diluyó con diclorometano (10 mi) y solución de bicarbonato de sodio (5 mi). Los extractos orgánicos se separaron y se secaron, luego se evaporaron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía rápida (0- 100% acetato de etilo / hexanos) para proporcionar un sólido de color marrón pálido. MS m / z 325.0 (M + 1).
Intermedio 23 Se preparó 1- (4- bromofenil) ciclopropanocarboxilato de metilo (I- 23) a partir de ácido 1- (4- bromofenil) ciclopropanocarboxílico comercialmente disponible utilizando el protocolo de esterificación análogo previamente descrito para la preparación del Intermedio I- 20b. MS m / z 255.1/257.1 (M + 1, patrón de isótopos Br79 / BR81). 1H- RMN (MeOH- d4, 400 MHz) d 7.42 (d, J =9.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J =9.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.21 - 1.17 (m, 2H).
Intermedio 24 óxido de 5- (metoxicarbonil) quinolina (I- 24A). En un matraz de fondo redondo de 50 mi, se colocó una solución de quinolina- 5- carboxilato de metilo (94 mg, 0.50 mmol) y cloruro de metileno (2 mi) que se enfrió a 0 ° C. Esto fue seguido mediante la adición de un m- CPBA sólido (comercial 65%, utilizando 200 mg proporciona el reactivo efectivo calculado a 0.70 mmol) por porciones. La suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente por si sola y se mantuvo durante 20 min. En este momento la reacción se diluyó con MeOH (2 mL), se filtró para remover los sólidos no deseados, y luego se purificó directamente mediante cromatografía de fase inversa utilizando un sistema eluyente de 30% de acetonitrilo /agua para proporcionar el producto deseado como un ¦ sólido blanco. S m / z 204.0 (M + 1). 1H RMN (400 MHz, MeOH-'· d4): d 9.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.92 (app t, J = 8,6 Hz, 1H). 7,60 (dd, J= 8,8, 7,5 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H). 2,4- dibromo- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo (I- 24B). En un vaso de reacción de 2 mi equipado con un septum, una barra agitadora y una línea de nitrógeno y se colocó 1- óxido de 5- (metoxicarbonil) quinolina (70.0 mg, 0.345 mmol) y POCI3. La solución rojiza resultante se calentó a 80 0 C durante 10 min, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se concentró directamente a un residuo sólido al vacío (1 mm Hg) a 50 0 C. El sólido resultante se enjuagó con acetonitrilo helado (0.5 mi) para proporcionar un sólido blancuzco. MS m / z 222.0/224.0 (M + 1, Cl35 / C/37 patrón de isótopos). 1H RMN (400 MHz, MeOH- d4): d 9.24 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H) I-24C I-24D Se preparó 2- cloroquinolina- 6- carboxilato de metilo (I- 24D) a partir de quinolina- 6- carboxilato de metilo según el procedimiento análogo descrito anteriormente para la preparación del Intermedio I- 24B.
Intermedio 25 I-25D I-25E 6- bromo- 5- fluorobenzo [b] tiofeno- 2,3- diona (I- 25A). Una solución de 3- bromo- 4- fluorobenzenotiol (1 g, 4,8 mmol) comercialmente disponible en diclorometano seco (3 mi) se agregó por goteo a cloruro de oxalilo puro (2.1 mi, 24.1 mmol) a temperatura ambiente. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción amarilla se calentó a reflujo durante 14 horas. Los volátiles se removieron al vacío para proporcionar un residuo semi-sólido amarillo que se suspendió en disulfuro de carbono seco (2 mi) y se agregó a una suspensión de cloruro de aluminio muy lentamente (2.1 g, 21.6 mmol) en disulfuro de carbono seco (2 ml_) a temperatura ambiente. Una vez completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a 45 0 C durante 3 horas. Después de este tiempo, la reacción se enfrió de nuevo a temperatura ambiente y muy lentamente se vertió en agua helada (10 mi), el sólido precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 6- bromo-5- fluorobenzo [b] tiofeno- 2,3- diona como un sólido rojo naranja. MS m / z 260.8 y 262.9 (M + 1 ; Br79 / BR61 patrón de isótopos. 6- bromo- 5- fluorobenzo [d] isotiazol- 3- carboxamida (I-25B). A una solución de 6- bromo- 5- fluorobenzo [b] tiofeno- 2,3-diona (I- 25A) (0.3 g, 1.1 mmol) en metanol (2 ml_) enfriada a 10 ° se agregó por goteo hidróxido de amonio (3 mi, 26.4 mmol, de una solución acuosa al 28%) y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, el matraz de reacción se enfrió de nuevo a 10 0 C y se agregó por goteo peróxido de hidrógeno (0.3 mi de una solución acuosa al 30%) y la suspensión resultante se agitó durante 1 hora. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y se seco al vacío para proporcionar 6- bromo- 5- fluorobenzo [d] isotiazol- 3- carboxamida (I- 25B) y 4- bromo- 5- fluorobenzo [d] isotiazol- 3- carboxamida (I-25 C) en una mezcla 1: 1, que se llevó a la etapa siguiente sin purificación adicional. MS 274.9 276.9 y (M + 1, patrón de isótopos B r7g / B Reí ) . Ácido 6- bromo- 5- fluorobenzo [d] isotiazol- 3- carboxílico (I-25D). Una suspensión de 6- bromo- 5- fluorobenzo [d] isotiazol- 3-carboxamida (I- 25B) y 4- bromo- 5- fluorobenzo [d] isotiazol- 3-carboxamida (I- 25C) (93 mg, 0.34 mmol ) en etanol (1.5 mi) y 6N de hidróxido de sodio (0.22 mi, 1.35 mmol) se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (2 mi) y se acidificó con HCI 2N. El sólido se removió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 6- bromo- 5- fluorobenzo [d] isotiazol- 3-carboxílico (I- 25D). 1H- RMN (400 MHz, DMSO) d 8.69 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 9.6 Hz, 1H). MS 275.9 y 277.9 y (M + 1 , patrón de isótopos Br79 / BR8i). 6- bromo- 5- fluorobenzo [d] isotiazol- 3- carboxilato de metilo (I- 25E). Se suspendió ácido 6- bromo- 5- fluorobenzo [d] isotiazol-3- carboxílico (I- 25D) (57 mg, 0.21 mmol) en metanol seco (5 mi) y H2S04 (0.2 mi) y se sometió a reflujo durante 3 horas. Después de este tiempo la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (3 mi) y se neutralizó con 5% de Na2C03 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y concentró al vacío para proporcionar 6- bromo- 5- fluorobenzo [d] isotiazol- 3- carboxilato de metilo (I- 25E). MS 289.9 y 291.9 y (M + 1 , patrón de isótopos Br7g / BRei).
Intermedio 26 6- bromo- 1- metil- 1H- indazol- 3- carboxilato de etilo (I- 26). Se agregó una solución de tere- butóxido de potasio (0.46 g, 4.1 mmol) en tetrahidrofurano seco (5 mi) por goteó a una solución de 6- cloro- 1- metil- 1H- indazol- 3- carboxilato de etilo (0.9 g, 3.3 mmol ) en tetrahidrofurano (15 mi) y se enfrió a 0 ° C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y luego se agregó una solución de yodometano (10 mi, 4.45 mmol) en tetrahidrofurano (8 mi) por goteo. La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se diluye con agua (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del volátil al vacío proporcionó un sólido de color amarillo que mediante trituración con éter dietílico proporcionó 6-cloro- 1- metil- 1 H- indazol- 3- carboxilato de etilo (I- 26) como un sólido blancuzco. 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.8 y 1.6 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m / z 283.0 y 285.0 ((M + 1; Br79 / BR8, patrón de isótopos).
Intermedio 27 6- bromo- 1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il)- 1H- indazol- 3-carboxilato de etilo (I- 27). A una suspensión de 6- cloro- 1- metil-1H- indazol- 3- carboxilato de etilo (0.43 g, 1.6 mmol) en diclorometano seco (10 mi) se agregó por goteo ácido p-Toluensulfónico (27 mg, 0.16 mmol) seguido por 2,3 dihidropiranilo puro (0.28 mi, 3.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, y luego se diluyó con diclorometano (30 mi). La capa orgánica se lavó con 5% de Na2C03, agua, salmuera, y luego se secó sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente al vacío proporcionó un residuo amarillo el cual trituró con un 9: 1 hexano-mezcla de acetato de etilo para proporcionar 6- cloro- 1-(tetrahidro- 2H- piran- 2- il)- 1H- indazol- 3- carboxilato de etilo (I-27) como un polvo blanco. 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.09 (dd, J = 8.4 y 0.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.6 y 0.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8 y 1.6 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 9.6 y 2.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4- 10- 4.14 (m, 1H), 3.80- 3.74 (m, 1H), 2.51- 2.48 (m, 1H), 2.17- 2.10 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m / z 353,0 y 355,1 (M + 1; Br79 / BR81 patrón de isótopos. Intermedio 28 4- yodo- 5- metilpiridin- 2- amina (I- 28A). En un tubo sellado de 500 mi se calentó 2- fluoro- 4- yodo- 5- metilpiridina (4,0 g, 16,81 mmol) en 12N hidróxido de amonio (300 mi) a 110 ° C durante 72 horas. Luego de enfriar a temperatura ambiente se separó un sólido blanco. El sólido se recolectó, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 4- yodo- 5- metilpiridin- 2-amina (I- 28A) como un sólido blanco el cual se llevó a la siguiente etapa sin purificación. 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.82 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.27 (bs, 2H), 2.24 (s, 3H). MS m / z 235.0 (M + 1). 7- yodo- 6- metilimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de eti lo ( I - 28B). A una suspensión de 4- yodo- 5- metilpiridin- 2- amina (I- 28A) (1.55g.6.6 mmol), bicarbonato de sodio (0.67 g, 7.9 mmol) en dimetoxietano seco (10 mL) a temperatura ambiente, se agregó por goteo 2- cloro- 3- oxopropanoato de etilo(1 g, 6.41 mmol) en dimetoxietano (1 mi). La mezcla de reacción se calentó a 100 ° C durante 1 hora y luego se enfrío a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano (50 mi). La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La petróleo marrón crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con un gradiente de 0- 15% de acetato de etilo / hexanos para proporcionar etil 7- yodo- 6- metilimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato de etilo (I- 28B) como un sólido de color canela claro. 1H- RMN (400 MHz, DMSO) d 9.11 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m / z 331.0 (M + 1).
Intermedio 29 I-29A I-29B (2- (Trifluorometil) piridin- 3- il) metanol (I- 29A). Una solución de ácido 2- (trifluorometil)nicotínico (5 g, 26.2 mml) en tetrahidrofurano seco (50 ml_) se enfrió a- 10 0 C y luego se trató con L1AIH4 (39 mi, de una solución 1 M en THF) mediante la adición muy lenta . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Luego la reacción se enfrió a- 10 0 C y se apagó con una adición muy lenta por goteo de agua (2 mi) y HCI 6N (1.2 mi). La mezcla de reacción se diluyó adicionalmente con agua y se extrajo con éter dietilo (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo aceitoso crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con un gradiente de O- 10% de acetato de etilo- diclorometano para proporcionar (2-(trifluorometil) piridin- 3- ¡I) metanol (I- 29A) como un aceite de color amarillo pálido. 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, y 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0 y 4.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H). S m / z 178,0 (M + 1). 2- (Trifluorometil) nicotinaldehído (I- 29B). Se agregó Mn02 (6.10 g, 70.6 mmol) en porciones a una solución de (2-(trifluorometil) piridin- 3- il) metanol (I- 29A) (2.5 g, 14.1 mmol) anterior en diclorometano seco (300 mi), y la suspensión resultante se calentó a 50 ° C durante 72 horas. Después de este tiempo la mezcla se filtró a través de Celite ® y el filtrado concentró al vacío para proporcionar un aceite marrón. Este aceite crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice utilizando un gradiente de 0- 30% de acetato de etilo- hexano para proporcionar 2-(trifluorometíl) nicotinaldehído (I- 29B) como aceite transparente. H- RMN (400 MHz, CDCI3) d 10.4 (m, 1H), 8.89 (dd, J = 4.8 y 1.2 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.0, y 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0 y 4.8 Hz, 1H). MS m / z 176.0 (M + 1).
Intermedio I- 30 I-30 Se preparó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- ¡lox¡)metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil)piridin- 3- il)isoxazol (I- 30) a partir Intermedio I- 29 según los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los Intermedios I- 15.
Ejemplo 1 1a = OCF3(1-1A, 1-1B) R1a = CF3(1-2A, 1-2B) 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo (1- 1A). En una matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con una barra agitadora se agregó secuencialmente 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol (I- 1H) (0.525 g, 1.29 mmol), 3.6 mi de N, N- dimetilacetamida, carbonato de cesio (1.08 g, 3.31 mmol), y 2- bromo- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6 - carboxilato de metilo (1.12 g, 3.87 mmol). Después de agitar la pasta aguada resultante a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego la mezcla se calentó a 600 C y se agitó durante 1 h. La pasta aguada de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se diluyó con 200 mi de acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 30 mi). Los extractos orgánicos se concentraron al vacío y se purificaron directamente utilizando cromatografía de gel de sílice de fase normal (columna de sílice de 40 g) con un gradiente de 15 minutos de 10% a 60% de acetato de etilo / hexanos. Las fracciones deseadas se concentraron al vacío, y el residuo resultante se cristalizó al sentarse para proporcionar el producto deseado como un sólido cristalino de color blanco. Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico (1- 1B). A un matraz de fondo redondo de 25 mi equipado con una barra agitadora se agregó secuencialmente 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo (0.55 g, 0.89 mmol), 4.0 mi de THF, 2.0 mi de MeOH y solución acuosa de KOH 3N (1 mi, 3 mmol). La solución homogénea resultante se agitó durante 1 hora a 700 C, se enfrió a temperatura ambiente, y luego se apagó con AcOH (0,2 mi aproximadamente acético glacial, 3 mmoles) hasta pH = 6 (tira de papel indicador de pH Whatman). En este momento la reacción se diluyó con acetato de etilo (40 mi) y se lavó con agua (3 x 5 mi). La fracción de acetato de etilo se concentró al vacío para proporcionar un residuo aceitoso. Al aceite resultante se agregó 6 mi de MeOH. El aceite se disolvió rápidamente, luego empezó inmediatamente cristalizarse. Al sentar durante 2.5 horas el licor madre se retiró y los cristales se lavaron (3 x 2 mi de MeOH helado). Los cristales se secaron al vacío (10 mm Hg de presión a 45 0 C durante la noche) y luego se recristalizaron a partir de acetonitrilo, se filtraron y se secaron al vacío para proporcionar el producto deseado ácido 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carboxílico Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico (I-2B). Los ejemplos 1- 2A y el ácido correspondiente 1- 2B se puede preparar siguiendo los mismos procedimientos, a partir de la reacción del intermedio 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil) fenil) isoxazol.
R1a = OCFa(2-1A, 2-1 B) R1a = CF3 (2-2A, 2-2B) 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometox¡)fenil)isoxazol- 4-il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo (2- 1A). 2- cloro- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de éster metilo (124 mg, 0.48 mmol) y 4- ((8-azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi) fenil) isoxazol (200 mg, 0.48mmol) y diisopropiletilamina (0.1 mi, 0.7 mmol) se disolvieron secuencialmente en dimetilacetamida (1 mi) y se calentó a 1200 C durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Los extractos orgánicos se separaron, la capa acuosa se sometió a un lavado adicional con acetato de etilo, y los compuestos orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04) luego se evaporaron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con un gradiente de 0 a 100% acetato de etilo / hexanos para proporcionar 161 mg de un aceite transparente que se utilizó directamente en la siguiente transformación sin manipulación adicional. Ácido 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- ¡l)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilico (2- 2B). Se disolvió 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol-4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de éster metilo (161 mg, 0.26 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y etanol (1 mi) y se sometió a una solución acuosa de hidróxido de potasio (100 mg, 2.5 mmol 2 ml_ de agua). La mezcla se calentó a 60 0 C durante 2 horas y después el solvente se removió al vacío. La mezcla se diluyó con 5% de solución acuosa de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) luego se evaporó al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía rápida con un gradiente de 0 a 100% acetato de etilo / hexanos para proporcionar ácido 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxílico.
Los ejemplos 2- 2A y los ácido correspondiente 2- 2B se pueden preparar siguiendo los mismos procedimientos, a partir de la reacción del intermedio 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil) fenil) isoxazol, el cual se preparó siguiendo los procedimientos para la preparación del intermedio 1.
Ejemplo 3 Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol (I- 1) y 2- clorobenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de etilo comercialmente disponible según los procedimientos descritos para la preparación del Ejemplo 1 ó 2.
Ejemplo 4 2- (2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- ¡l)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡l)benzo [d] tiazol- 6- il)propan- 2- ol El éster etílico del ejemplo 3- A, 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil)isoxazol- 4- il) metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il) benzo [d] tiazol- 6- carboxilato de etilo (20 mg, 0.033 mmol) se disolvió en THF (1.0 mi), y se cargó a temperatura ambiente con una solución de cloruro de metilo de magnesio (0.4 mi, 3.0 M de THF, 1.2 mmol) por goteo durante pocos minutos, lo suficientemente lento como para no permitir que la temperatura interna de la reacción supere los 30 oC. Después de 1 hora la reacción se enfrió a O 0 C y se trató con MeOH (3 ml_) por goteo (la rápida evolución de gas, la temperatura interna no supero los 10 °C). La reacción se dejó calentar por si sola a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (9 mi) y la suspensión turbia se lavó con 2 x 1 mi de HCI 1 N. Los extractos orgánicos se secaron al vacío y el residuo resultante se purificó utilizando HPLC de fase inversa dirigida a masa utilizando una gradiente de 30 a 90% de acetonitrilo / agua con 0.05% TFA como modificador. El producto resultante se concentró al vacío en frío y se obtuvo la base libre utilizando un cartucho SPE y solvente de movilización MeOH (2 mL) (producto SPE PLHC03 parte No. MP- C603 PL3540). Todo el efluente resultante de metanol se concentró para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco.
Ejemplo 5 El ejemplo descrito anteriormente 1- 1B, ácido 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carboxílico (20 mg, 0.033 mmol), se suspendió en cloruro de metileno (0.6 mi), se enfrió a 0 0 C y se trató con N, N- diisopropiletilamina (aprox. 10 uL, 0,07 mmol) y cloruro de oxalilo (10 uL, 0,10 mmol) . Después de 20 minutos la reacción se concentró al vacío a un residuo de color rojizo, se suspendió en THF (0.5 mi) y luego se trató con 10 N de hidróxido de amonio. Después de 1 hora de agitación, la reacción se diluyó con acetato de etilo (1 mi), agua y se lavó con agua (2 x 0,5 mi). Los extractos orgánicos resultantes se concentraron hasta sequedad, se diluyeron con MeOH (2 ml_), y se purificaron directamente utilizando HPLC de fase inversa dirigida a masa utilizando un gradiente de 30 a 90% de acetonitrilo / agua, y el TFA al 0.05% como modificador. Todas las fracciones del producto se concentraron al vacío en frío y se obtuvo la base libre utilizando un cartucho SPE y solvente de movilización MeOH (2 mL) (producto SPE PLHC03 parte No. MP- C603 PL3540). Todo el efluente resultante de metanol se concentró para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco, 14 mg (70%). MS m / z 603.1 (M + 1).
Los ejemplos 5- 2 y 5- 3 se prepararon siguiendo procedimientos análogos.
Ejemplo 6 Los intermedios 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil) fenil) isoxazol, 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (difluorometoxi) fenil) isoxazol o 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil) isoxazol se prepararon como se describió anteriormente para la preparación del intermedio 1. Luego los siguientes compuestos fueron preparados a partir de los intermedios amina correspondientes y benzotiazoles correspondientes según los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los ejemplos 1 y 2.
Ejemplo 7 3- ((5- ciclopropil- 3- ((trans)- 2- (Trifluorometil) ciclohexilo) isoxazol- 4- ¡I) metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tere- butilo (7- I). Una solución de N- Boc- nortropina (579 mg, 2.55 mmol) y 18- corona- 6 (808 mg, 3.06 mmol) en THF (8.5 mi) se trató con el rere- Butóxido de potasio (343 mg, 3.06 mmol) y se agitó durante 10 minutos. Se agregó una solución de 4-(clorometil)- 5- ciclopropil- 3- ((trans)- 2- (Trifluorometil) ciclohexilo) isoxazol (784 mg, 2.55 mmol) en THF. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se recolectaron, se secaron (MgS0 ), filtraron, se concentraron y se cromatografícaron (Si02, gradiente lineal, 0- 60% EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,28 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,66 (dd, j= 4,8, 4,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,19 (ddd, J = 25,2, 12,5, 3,4 Hz, 1H), 2,00- 1,77 (m, 13H), 1,69 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,35 (m, 1H), 1.12 ( m, 2H), 1,03 (m, 2H) 4; MS m / z 443,2 (M- 'Bu + 1).
Etil 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- ((trans)- 2-(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxilato de etilo (7A). Una solución de 3- ((5- ciclopropil- 3- ((trans)- 2- (Trifluorometil) ciclohexilo) ¡soxazol- 4- ¡I) metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8-carboxílico de tere- butilo (67 mg, 0.13 mmol) en diclorometano (1 ml_) se trató con TFA (500 DL ) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró al vacío y luego se diluyó con NMP (1 mi) y luego se trató con base de Hunig (110 DL, 0.67 mmol), seguido por 2- clorobenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de etilo (33 mg, 0.13 mmol). Después de calentar durante la noche a 120 0 C, la reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se recolectó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó mediante cromatografía (Si02, gradiente lineal, 0- 60%, acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Acido 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- ((trans)- 2-(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxílico (7B). Una solución de etil 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- ((trans)- 2- (trifluorometil)ciclohexil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxilato de etilo (16 mg, 0.03 mmol) en etanol (1 mi) se trató con hidróxido de potasio (4.5 mg, 0.08 mmol) y se calentó a 60 ° C durante 2 horas. La reacción se enfrío a temperatura ambiente, se concentró al vacío y luego se trató con 10% de ácido cítrico (acuoso.) y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se recolectaron y se concentraron. El material crudo se purificó vía HPLC de fase inversa a masa dirigida.
Ejemplo 8 Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de 3- ((3- ciclohexil- 5- ciclopropilisoxazol- 4- il) metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8 carboxilato de tert- butilo, 3- ((5- ciclopropil- 3- (4,4- dimetilciclohexil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tert- butilo ó 3- ((3- ciclohexil- 5- ciclopropilisoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de ter- butilo y los derivados de benzotiazol, pirimidilo y pirazina correspondientes siguiendo los procedimientos descritos análogos para la preparación del ejemplo 7.
Ejemplo 9 Los siguientes ejemplos pueden prepararse a partir de Intermedio 8, 3- ((3- ciclohexil- 5- ciclopropilisoxazol- 4- il) metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8 carboxilato de tert- butilo y benzotiazol correspondiente siguiendo los procedimientos análog se describen para la preparación del ejemplo 7.
Ejemplo 10 3- ((5- ciclopropil- 3- (2- fenilciclopropil)¡soxazol- 4-il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tere- butilo Una solución de N- Boc- nortropina (80 mg, 0.35 mmol) y 18-corona- 6 (125 mg, 0.5 mmol) en THF (2.5 mi) se enfrió a 0 0 C, se trató con tere- butóxido de potasio (59 mg, 0.53 mmol) y se agitó durante 10 min. Se agregó una solución de 4- (clorometil)- 5-ciclopropil- 3- (2- fenilciclopropil) isoxazol (80 mg, 0.29 mmol) en THF (0.5 mi) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se vertió en agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró para proporcionar 3- ((5- ciclopropil- 3- (2- fenilciclopropil)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tere- butilo MS m / z 409.1 (- 56 M 1). 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- fenilciclopropil)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6-carboxilato de etilo (10A) se preparó a partir de 3- ((5- ciclopropil-3- (2- fenilciclopropil)isoxazol- 4- il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tere- butilo y 2- clorobenzotiazol- 6-carboxilato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del ejemplo 7. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con hexano- acetato de etilo 20% ¡socrático como eluyente para proporcionar el compuesto del título. Ácido 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- fenilciclopropil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxílico (10B). Una suspensión 2- (3- ((5- ciclo propil- 3- (2- fenilciclopropil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxilato de etilo (0.03g, 0.05 mmol) en THF: MeOH: H20 = 3: 2: 1 solución (0.6 mi) se trató con LiOH 6N (0.05 mL) a temperatura ambiente durante 14 h. Los volátiles se removieron al vacío, El residuo se diluyo con agua (1 mi), y se agregó HCI 6N para ajustar el pH a 2. Los sólidos se recolectaron mediante filtración y se secaron al vacío para proporcionar ácido 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- fenilciclopropil)isoxazol- 4- il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxílico como la sal de clorhidrato.
Ejemplo 11 El siguiente compuesto se preparó a partir de 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil) ciclopropil) isoxazol (rae- 9) y el benzotiazol correspondiente siguiendo los procedimientos descritos para la preparación del ejemplo 7.
Ejemplo 12 Los siguientes compuestos pueden prepararse a partir de 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (2- metilciclopropil) ¡soxazol ó 4- (clorometil)- 5- ciclopropil- 3- (ciclopropilo) isoxazol y el benzotiazol correspondiente siguiendo los procedimientos análogos descritos para la preparación del ejemplo 7.
Ejemplo 13 3- ((5- ciclopropil- 3- (espiro [2.5] octan- 6- il)isoxazol- 4-il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tere- butilo (I- 10) siguiendo el mismo procedimiento descrito para el 7- I (Ejemplo 7) y se utilizó sin purificación en el siguiente paso. MS m / z 401.0 (M + 1- 56).
Se preparó 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (espiro [2.5] octan- 6-il)isoxazol- 4- ¡l)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxilato de etilo (13- 1A) utilizando el mismo procedimiento descrito para el 7A en el ejemplo 7. El crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano- acetato de etilo 20% ¡socrático como eluyente. 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (espiro [2.5] octan- 6- il)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxilato de etílico (13- 1B) se hidrolizó con el mismo protocolo descrito para el Ejemplo 7. El residuo crudo se diluyó con agua (1 mi) y se agregó HCI 6N hasta un pH = 6. El sólido formado se recolectó por filtración para proporcionar un polvo blanco.
Los ejemplos 13- 2A y 3A- 13 y sus correspondientes ácidos 13- 2B y 3B- 13 fueron preparados siguiendo los mismos procedimientos, a partir de la reacción de 3- ((5- ciclopropil- 3- (espiro [2.5] octan- 6- il)isoxazol- 4- il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tere- butilo (I- 10) y el benzotiazol correspondiente.
Los siguientes ejemplos fueron preparados a partir de 3- ((5-ciclopropil- 3- (espiro [2.5] octan- 6- il)isoxazol- 4- ¡l)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octano- 8- carboxilato de tere- butilo (I- 15) y los derivados correspondientes de benzotiazol, piridilo o pirimidilo siguiendo los procedimientos análogos descritos para la preparación del ejemplo 13.
Ejemplo 15 2- (2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fen¡l)isoxazol-4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡l)benzo [d] tiazol- 6-carboxamido)acetato de metilo(15- 1A). Se combinaron ácido 2- (3-((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)-8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxílico (34mg, 0.06mmol) con clorhidrato de glicina éster metílico (8 mg, 0.06mmol), hexafluorofosfato O- (7- Azabenzotriazol- 1- il)- ', ?/' N, N, N- Tetrametiluronio (25 mg, 0.065 mmol), diisopropiletilacetato (0.05 mi) y diclorometano (2 mi). La mezcla se agitó durante 1 hora, luego se removió el solvente al vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo (15 mi) y se lavó con solución de bicarbonato de sodio (5 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04) luego se evaporó al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía rápida con 0 a 100% acetato de etilo en hexanos y se utilizó directamente en el siguiente procedimiento. Ácido 2- (2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxamido)acético (15- 1B). Se sometió 2- (2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- ¡l)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxamido)acetato de metilo a una solución de LiOH 4N en el agua (2 mi) y dioxano (2 mi) y se agitó durante 2 horas. El solvente se redujo al vacío y la mezcla diluyó con un 5% de ácido cítrico (10 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 8 mi). Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron (MgS04) luego se evaporó ai vacío. El producto se purificó con cromatografía rápida con metanol / diclorometano con un gradiente de 0- 40% para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Ácido 2- (2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxamido)etanosulfón¡co (16- 1). Se sumó lo siguiente de en un recipiente resellable y tolerable a la presión, en orden secuencial:: ácido 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxílico (58.3 mg, 0.1 mmol), tetrahidrofurano (1.0 mi), morfolina N- metil (aproximadamente 0.1 mi, 0.7 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante pocos minutos hasta completar disolución del ácido inicial. A continuación se añadió 2- cloro- 4,6- dimetoxi- 1,3,5- triazina (27 mg, 0.15 mmol) y la solución resultante se agitó a 50 0 C durante 20 minutos hasta la formación de un precipitado fino. Este precipitado se agitó físicamente para asegurar que todos los materiales fueran completamente mezclados. A continuación se agregó, taurina (50 mg, 0.40 mmol) como una suspensión de acetamida de dimetilo (4 mi). La suspensión resultante fue sellada en el recipiente y se calentó a 80 oC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y 20 mi de agua se lavó (2 x 3 mi). Los extractos orgánicos se secaron al vacío a un residuo, el residuo resultante se diluyó con 3 mi de MeOH, y el líquido se purificó directamente utilizando HPLC de fase inversa dirigida a masa con gradiente de 20 a 70% de acetonitrilo / agua con acetato de amonio (0.05% ) como modificador. El producto resultante se concentró al vacío en frío para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanco.
Los ejemplos 16- 2 y 16- 3 fueron preparados siguiendo los mismos procedimientos. 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo (17A). La amina, 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fe n i I )- isoxazol (125 mg, 0.31mmol), dimetilacetamida ( 1,5 mi), 6-cloro- 4- metilnicotinato de metilo (157 mg, 0.93 mmol) y carbonato de cesio (303mg, 0.93 mmol) se combinaron de forma secuencial y se calentaron a 60 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mi). Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) luego se evaporaron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía rápida con un gradiente de 0 a 100% acetato de etilo / hexanos para proporcionar el compuesto deseado como un aceite transparente. Ácido 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)-¡soxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 4-fluorobenzo [d] tiazol- 6- carboxílico (17B). El éster anterior, 2- (3-((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- ¡l)metox¡)-8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6-carboxilato de metilo se disolvió en tetrahidrofurano (2 mi) y metanol (2 mi) y se sometió a una solución acuosa de hidróxido de potasio (solución acuosa 1 N, 2 mi, 2.0 mmol). La mezcla se calentó a 60 0 C durante 2 horas después el solvente redujo al vacío. La mezcla se diluyó con 5% de ácido cítrico en agua (8 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 8 mi). Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) luego se evaporó al vacío. El producto se purificó utilizando cromatografía rápida con un gradiente de 0 a 100% acetato de etilo / hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 1 8 5- bromo- 6- ((1S.3R)- 3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)n¡cotinato de metilo (18- 1). La amina, 4- ((8-azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi) fenil) isoxazol (83 mg, 0.20 mmol), N, N dimetilacetamida (0.6 mi), 5- bromo- 6- cloronicotinato de metilo (75 mg, 0,3 mmol) y carbonato de cesio (108 mg, 0.33 mmol) se combinaron secuencialmente y se calentaron a 60 0 C durante 3 horas aproximadamente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo 20 mi y se lavó con agua (2 x 3 mi). Los extractos orgánicos se secaron al vacío a un residuo y se sometieron a sílice rápido con un gradiente de 0 a 100% acetato de etilo / hexanos para proporcionar el compuesto del título como un aceite denso claro. MS m / z 622.2/624 (M + 1 , Br79 / BR8i patrón de isótopos). 5- ciclopropil- 6- ((1S.3R)- 3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)nicotinato de metilo (18- 2A). El éster anterior, 5-bromo- 6- ((1S,3R)- 3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)nicotinato de metilo (80 mg, 0.13 mmol) se cargaron en un recipiente de microondas de 8 mi y disolvió en tetrahidrofurano anhidro (0.5 mL) bajo una presión positiva de Ar, y se trató con Pd (PPh3) 4, (45 mg, 0.039 mmol, Número de Catalogo Strem 46- 2150.
Código de lote A2890118). Luego la pasta aguada resultante se trató con una solución de bromuro de ciclopropil zinc (THF, 0,5 M, 4 mi, 2 mmoles, Reactivos Rieke de organozinc de Lincoln NE, Cat no 2259 lote JEB10 - 17). La pasta aguada resultante se desgasificó con Ar (tasa de flujo aproximada de 1 ce, en 1 min de tiempo de purga). Luego la reacción fue sometida a condiciones de microondas (35 minutos en un sistema de instrumentos CEM Discover, un máximo de 10 W de energía, con agitación). Después que se completó el evento de microondas y la reacción se enfrío, la reacción se concentró a sequedad y se suspendió nuevamente en acetato de etilo (4 mi) y se cargó en la cromatografía de fase normal de sílice con 10- 100% de acetato de etilo hexanos / para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso claro. Ácido 5- ciclopropil- 6- ((1S.3R)- 3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- ¡l)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)nicotín¡co (18- 2B). El éster anterior, 5- ciclopropil- 6-i ((1S.3R)- 3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- i I ) n icoti n ato de metilo (60 mg, 0.103 mmoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (0.5 mi) y metanol (0.5 mi) y se sometieron a una solución acuosa de hidróxido de potasio (solución acuosa de 6 N, 0,5 mi, 3,0 mmoles). La mezcla se calentó a 70 0 C durante 2 horas y luego se enfrío a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a pH = 6 con AcOH acuoso (0.5 mi de 6M). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se extrajo y lavó con agua (3 x 1 mi). Los extractos orgánicos se secaron (MgS0 ) y luego se evaporó al vacío. El producto cristalizado sobre la concentración del licor madre de acetato de etilo, se lavó con escaso acetato de etilo helado / hexanos (1:1) (0,5 mi) y el sólido blanco se secó para proporcionar el compuesto del título. Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico (18- 3B) y ácido 6-[(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol-4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico (18- 6B) se prepararon a partir de ejemplos 18- 3A y 6B- 18, a partir de la reacción de 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3-iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- ( 2- (trifluorometoxi) fenil) ¡soxazol (I-1) ó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil-3- (2- (trifluorometil) fenil) ¡soxazol y el derivado de piridilo correspondiente.
Los ejemplos 18- 4a y 18- 5A y sus correspondientes ácidos 18- 4B y 6B- 18 fueron preparados siguiendo los mismos procedimientos, a partir de la reacción de 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) ¡soxazol (I- 1) y los correspondientes derivados de pirimidinilo o pirazinilo.
R a = OCF3; Z\Z2=C(18-7B) R1a = CF3; Z1,Z2 = C(18-8B) Los ejemplos 18- 7A y 8A- 18 y sus correspondientes ácidos 18- 7B y 8B- 18 fueron preparados siguiendo los mismos procedimientos, a partir de la reacción de 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol (I- 1)- ó 4 ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5-ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil) fenil) isoxazol y los derivados correspondiente de pirimidinilo.
Ejemplo 19 Los siguientes ejemplos son preparados a partir de 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol (I- 1) y los derivados correspondientes de piridilo, pirimidinilo o pirazinilo según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 18. 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)isonicotinato de metilo (20A). Se agregó la amina, 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil) fenil) isoxazol (40 mg, 0.102 mmol) en un recipiente de 10 ml_ resellable tolerable a presión y se cargó con 0,6 mi de THF seco y el aceite se dejó disolver completamente con calentamiento suave (40 0 C, a 5 minutos). Después la solución se enfrió a temperatura ambiente, la solución se trató con 75 mg de NaH-aceite mineral al 60% peso/peso (cantidad efectiva de 45 mg, 1.9 mmol). Se observó un cambio de color a amarillo y la solución de burbujeó dramáticamente. Después de 1 min, se agregó 0.4 mi de THF anhidro adicional. La solución se calentó a 50 0 C durante 3 minutos y en ese momento se agregó secuencialmente 2-cloroisonicotinato de metilo (60 mg, 0.35 mmol) y CsF (51 mg, 0.33 mmol). La reacción se mantuvo ventilación durante 4 minutos hasta que la mayoría del burbujeó se detuvo. La reacción se selló y se calentó a 80 0 C con agitación rápida de la pasta aguada densa resultante. Después de 3 horas la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se ventiló. La pasta aguada resultante se diluyó con 3 mi de MeOH y el líquido se purificó mediante cromatografía de fase inversa C- 18 compatible, utilizando un instrumento equipado con un dispositivo de recolección activado mediante masas y un gradiente de 30 a 90% de acetonitrilo / agua que fue modificado por TFA (0.05 %). El producto resultante fue concentrado al vacío en frío y obtenida la base libre usando un cartucho SPE y el disolvente de fase móvil MeOH (2 ml_) (producto SPE PLHC03 MP parte No. PL3540- C603). Todo el efluente resultante de metanol se concentró para proporcionar el éster intermedio de base libre como un aceite viscoso. Ácido 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorom etil)-fenil)-isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-il)isonicotínico(20B). El éster anterior, 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluoro-metoxi)-fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)isonicotinato de metilo (10.5 mg, 0.02 mmol), se disolvió en piridina anhidra (2 mi), y se trató con Lil (65 mg, 0.5 mmol). La suspensión se agitó durante 10 min. a temperatura ambiente y se calentó a 115 0 C durante 14 horas. La reacción se enfrió y se trata con 0.3 mi de AcOH, se diluyó con agua (1 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mi). Los extractos orgánicos resultantes se concentraron a sequedad, se diluyeron nuevamente con MeOH (2 mL), y se purificaron directamente utilizando cromatografía de fase inversa dirigida a masa bajo un gradiente de 30 a 90% de acetonitrilo / agua que fue modificado a acetato de amonio (0.05%). Todas las fracciones del producto se concentraron al vacío en frío para proporcionar el producto de ácido carboxílico como un sólido blanco.
Ejemplo 21 Los sigu ientes ejemplos fueron preparados a pa rtir de 4- ((8- azabiciclo [3.2.1 ] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil) fenil) isoxazol y los derivados correspond ientes de piridilo, pirimidinilo o pirazinilo según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 18.
Ejemplo 22 Los siguientes ejemplos son preparados a partir de 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (difluorometoxi) fenil) isoxazol o 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil) y los derivados correspondiente de piridilo pirimidinilo ó pirazinilo según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 18.
Ejemplo 23 4- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (tr¡fluorometoxi)fenil)¡soxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 3- fluorobenzoato de metilo (23A). La amina, 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol (41.5 mg, 0.102 mmol), dimetilacetamida (0.6 mL), 3,4 difluorobenzoato de metilo(510 mg, 3.0 mmol) y carbonato de cesio (108 mg, 0.33 mmol) se combinaron secuencialmente y se calentó a 100 0 C durante unos 20 minutos y luego °C 120 durante 1 hora aproximadamente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo 20 mL y se lavó con agua (2 x 3 mi). Los extractos orgánicos se secaron al vacío a un residuo, el residuo resultante se diluyó con 3 mi de metanol, y el líquido se purificó directamente utilizando HPLC de fase inversa dirigida a masa bajo un gradiente de 30 a 90% de acetonitrilo / agua que fue modificado por TFA (0,05 %). El producto resultante se concentró al vacío en frío y se obtuvo la base libre utilizando un cartucho SPE y solvente de movilización MeOH (5 mL) (producto SPE PLHC03 parte No. PL3540MP- C603). Todo el efluente resultante de metanol se concentró para proporcionar el éster intermedio de base libre como un aceite denso. Ácido 4- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- ¡l)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 3- fluorobenzoico (23B). El éster anterior, 4- (3- ((5-ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- ¡l)metoxi)- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 3- fluorobenzoato de metilo (24 mg, 0.043 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (0.5 mi) y metanol (0,5 mi) y se sometió a una solución acuosa de hidróxido de potasio (6 N solución acuosa, 0.5 mi, 3.0 mmol). La mezcla se calentó a 700 C durante 2 horas y luego se enfrío a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a 6 con HCI acuoso (0.5 mi de 6N). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mi), se extrajo y se lavó con agua (3 x 1 mi). Los extractos orgánicos se secaron (MgS04) luego se evaporaron al vacío. El producto cristalizó mediante la concentración del licor madre de acetato de etilo, se lavó con acetato de etilo frío (0.5 mi), y el sólido blanco se secó para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 24 Los sig uientes ejemplos son prepa rados a partir de 4- ((8-azabiciclo [3.2.1 ] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi) fen il) isoxazol (I- 1 ) y el correspondiente metilbenzoato fl uorado según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 23.
Ejemplo 25 Los siguientes ejemplos son preparados a partir de 4- ((8-azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2-(difluorometoxi) fenil) isoxazol, 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3-iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil) fenil) isoxazol, y 4-((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil )- 5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil) isoxazol, y el metilbenzoato fluorado correspondiente según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 23.
Ejemplo 26 4- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (difluorometoxi)fenil)¡soxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 3- fluorobenzonitrilo (26- A) se preparó a partir de 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3-iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (difluorometoxi) fenil) isoxazol y 3,4 difluorobenzonitrilo según el procedimiento descrito para la preparación del ejemplo 23. 5- ciclopropil- 3- (2- (difluorometoxi)fenil)- 4- (((8- (2- fluoro-4- (2H- tetrazol- 5- il)fenil)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3-il)oxi)metil)isoxazolo (26- B). Se disolvió 4- (3- ((5- ciclopropil- 3-(2- (difluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 3- fluorobenzonitrilo (70 mg, 0.14mmol) en N, N-dimetilacetamida (2 mi), se agregó azida de sodio (91mg, 10eq, 1.40mmol) y cloruro de amonio (75 mg, 10eq, 1.40mmol), y la mezcla se agitó a 120 0 C durante la noche . luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se lavó con salmuera (2 x 20 mi). Los extractos orgánicos combinados se separaron, se secaron ( gS04) y se evaporaron al vacío. El producto se purificó por masa HPLC de fase inversa dirigida a masa para proporcionar un sólido blanco.
Ejemplo 27 Ejemplo 27 se preparó a partir del ejemplo 25- 6B según el procedimiento descrito anteriormente para la preparación del ejemplo 5.
Ejemplo 28 6- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometox¡)fen¡l)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] isotiazol- 3-carboxilato de metilo (28- 1A). Un vial microondas fue cargado con 6 bromobenzo [d] isotiazol- 3- carboxilato de metilo (WO07056582, 85 mg, 0.31 mmol), carbonato de cesio (220 mg, 0,68 mmol), tris (dibencilidenacetona) dipaladio(O) (13 mg, 0.014 mmol), 2-diciclohexilfosfino- 2 ', 4', 6'- triisopropilbifenil (XPhos) (14 mg, mmol 0.028), y el xileno desgasificado (1.5 mi). La mezcla se desgasificó durante 10 minutos y luego se agregó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol (I- 1H) (115 mg, 0.28 mmol) en xileno (1 mi). El matraz de reacción se evacuó y se rellenó con argón tres veces y luego se calentó a 120 0 C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de Celite ®, el filtrado se concentró, y se cromatografícó en sílice utilizando gradiente lineal, 20- 80%, acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el éster deseado como un sólido amarillo . MS m / z 600.2 (M + 1), 622,2. (M + 23).
Acido 6- (3- ((5- Ciclopropil- 3- (2- (trifluoro-metoxi)-fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] isotiazol- 3- carboxílico (28- 1B). 6- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] isotiazol- 3- carboxilato de metilo (37 mg, 0.062 mg) en una solución de 3 : 2: 1 THF- MeOH- H20 (1 mi) se trató con una solución 6N LiOH (85 0.49 mmol) a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de este tiempo, el orgánico se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con agua (1 mi.) y se enfrió en hielo. Se agregó 3N NaOH por goteo hasta que el pH 7. El sólido que se separó se recolectó por filtración, se lavó con agua adicional y se secó al vacío para proporcionar el ácido 6- (3- ((5-ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- ¡l)metoxi)- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] isotiazol- 3- carboxílico como de sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68- 7,62 (m, 2H), 7,57- 7,52 (m, 2H), 7,18 (bs, 1H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,18 (bs, 2H), 3,42 (m, 1H), 1,88- 1,84 (m, 2H), 1,80 (1,78 (m, 4H), 1.53 a 1.49 ( m, 2H), 1.15 -1.03 (m, 5H). MS m / z 586.2 (M + 1).
Los ejemplos 28- 2 a ejemplos 28- 26 se prepararon a partir de los intermedios de nortropina correspondientes según los procedimientos descritos en el ejemplo 28- 1.
Ejemplo 29 Los siguientes ejemplos fueron preparados a partir de los intermedios correspondientes de azabiciclo [3.2.1] octano y los derivados correspondientes de benzotiazol siguiendo los procedimientos análogos descritos en el Ejemplo 1.
Ejemplo 30 Los siguientes compuestos fueron preparados a partir de los intermedios de nortropina correspondientes según los procedimientos descritos anteriormente para la preparación del ejemplo 1, ejemplo 2 o Ejemplo 18.
Ejemplo 31 31-1B 6- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4-il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)imidazo [1,2- b] piridazino- 2- carboxilato de etílico (31- 1 a). A una suspensión de 6- cloroimidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxilato de etilo comercialmente disponible (II Drug, 1997, 52, 4, 213) (66 mg, 0,255 mmol) en NMP (2,5 mi) se agregó 4- ((8- azabiciclo [3.2.1] octan- 3-iloxi) metil)- 5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol (I-1) (120 mg, 0,29 mmol) y fluoruro de potasio (51mg, 0.88 mmol). La mezcla se calentó a 2000 C durante 30 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó utilizando HPLC de fase inversa dirigida a masa con gradiente de 40 a 60% de acetonitrilo / agua con 0,05% TFA como modificador para proporcionar 6- (3- ((5-ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)imidazo [1,2- b] piridazina- 2-carboxilato de etil como la sal de TFA. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,17 (s, 1H), 7,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7.6 y 2.0Hz 1H,), 7,51 (dd, J =7.6 y 0.8Hz 1H,), 7.40- 7.37 (m, 2H), 6,72 (d, J = 10.0Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7.2Hz, 4H), 4,32 (bs, 2H), 4,28 (bs, 2H), 3,48 (m, 1H), 2,14 a 2,07 (m, 1H), 2,05- 1,86 (m, 6H), 1,69 (bs, 1H), 1,65 (bs, 1H), 1,42 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.25- 1.20 (m, 2H), 1,13-1,08 (m, 2H). MS m / z 598,2 (M +1). Ácido 6- (3- ((5- Ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico (31- 1B) se preparó a partir de 6- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxilato de etilo (31-A) utilizando los procedimientos análogos descritos para el ejemplo 1 B. MS m / z 570.1 (M +1).
Los ejemplos 31- 2, 31- 6 fueron preparados a través de los intermedios de nortropina correspondiente según los procedimientos descritos en el ejemplo 31- 1.
Ejemplo 32 7- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)¡soxazol- 4-il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)imidazo [1,2- a] piridina-3- carboxilato de Etilo (32- 1A). Un recipiente hermético fue cargado con etil- 7 bromoimidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilato (67 mg, 0.25 mmol), 4- ((8: azabiciclo [3.2.1] octan- 3- iloxi) metil)-5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi) fenil) isoxazol (I- 1H) carbonato de cesio (122 mg, 0,38 mmol), 1,4- dioxano (2 mi). La mezcla fue desgasificada (argón burbuja, 10 min) y tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (11 mg, 0,012 mmol), se agregó 4,5- bis (difenilfosfino)- 9,9- dimetilxanteno (14 mg, 0.025 mmol). El matraz de reacción se evacuó y se rellenó con Ar tres veces consecutivas, y luego se calentó a 120 ° C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (8 mi) y se filtró a través de una almohadilla de Celite ®, el filtrado se lavó con agua (7 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografícó sobre sílice utilizando gradiente lineal, 0- 100%, acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto deseado como un sólido ceroso. Ácido 7- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilico (32- 1). El éster etílico (32- A) se disolvió en THF (1 mi), EtOH (1 mi) y se trató con KOH solución (1 N, 0.6 mi, 0.6 mmol) y se calentó a 650 C durante 1 hora seguido de un enfriamiento a temperatura ambiente y el ajuste del pH con HCI (1 N, 0.6 mi, 0.6 mmol) hasta un pH de 5. En este momento la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 5 mi) y los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio, concentraron al vacío, Y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa utilizando acetonitrilo y agua que fue modificado TFA (0.5%) para proporcionar el sólido deseado como TFA- sal.
El ejemplo 32- 2 se preparó a partir del intermedio de nortropina correspondiente según los procedimientos descritos para el 32- 1.
Ejemplo 33 Los siguientes ejemplos fueron preparados según los procedimientos descritos en Kittelmann, M, Adv. Sintetizador. Catal. 2003,345, 825 a 829.
Descripción del ensayo Ensayo de interacción de co- activadores de GST- FXR LBD humano. El ensayo FXR HTRF es un ensayo bioquímico para medir la interacción entre FXR y una proteína coactivadora (SRC1). La interacción inducida por ligando con una proteína coactivadora es un paso crítico en la activación transcripcional de FXR. Por lo tanto, este es un ensayo diseñado para medir la actividad de agonistas FXR de los compuestos.
Se adquirió (Invitrogen) el dominio fijador de ligandos de Receptores X Farnesoides Humanos Recombinantes (FXR) (aminoácidos 193- 472) fusionado con proteína purificada de glutatión S- transferasa (GST) (GST- FXR LBD). La interacción ligando- dependiente entre GST- FXR LBD y un péptido derivado del coactivador- 1 receptor de esteroides (SRC- 1) fue supervisada por Transferencia de Energía de Resonancia de Fluorescencia (FRET por su sigla en inglés). GST- FXR LBD se mezcló con un péptido SRC- 1 biotina- rotulado (secuencia: Biotina CPSSHSSLTERHKILHRLLQEG- SPS- CONH2, Péptido estadounidense) en buffer de ensayo (50 mM Tris- HCI, pH 7,4, 50 mM NaCI, 1 mM TCEP y albúmina de suero bovino al 2%) y sembrado en 384 placas Proxi negras (Greiner Bio- One). Los compuestos de ensayo (en solución DMSO) y reactivos de detección anticuerpo rotulado anti-GST-Criptato y conjugado de Streptavidina-XL665; CisBio) se agregaron en buffer de ensayo conteniendo 50 mM KF. Las placas se incubaron a temperatura ambiente en la oscuridad durante 2,5 horas antes de la lectura en un Envision (PerkinElmer) a 665 nm y 590 nm. Los resultados del ensayo HTRF se calcula a partir de la tasa 665 nm /590 nm (tasa = (A665nm / A590nm) x 104) y se expresaron en Delta F% = (muestra de relación - relación de posibilidad negativa) / relación de posibilidad negativa x 100.
Un control negativo (sin estreptavidina- XL665) se realizó con cada ensayo y representó a la fluorescencia de fondo. Un agonista FXR de referencia, GW4064, se incluyó en cada experimento como control positivo. La eficacia de cada compuesto de ensayo se comparó con la de GW4064. En cada concentración, la actividad relativa del compuesto de prueba se expresó como porcentaje de respuesta = (Rmuestra- RDMSO) / (Rpositiva" RD SO)I donde Rmuestra es la respuesta HTRF (expresada en % Delta F) para el compuesto de ensayo, Rposmva es la respuesta máxima para GW4064 a concentraciones de saturación, y RDMSO es la respuesta para el control DMSO. Los valores de EC50 se calcularon utilizando GraphPad Prism (Software GraphPad) utilizando ajuste de la curva de regresión no lineal (log (agonista) vs respuesta - pendiente variable (cuatro parámetros)).
La Tabla 1 resume Los valores EC5o para los compuestos de la invención en ensayo de interacción de co- activadores GST- FXR LBD humano.
Se entiende q ue los ejemplos y modalidades descritas en la presente son sólo para fines ilustrativos y que varias mod ificaciones o cambios a la luz de los mismos se sug ieren para los expertos en el estado de la técnica y se incluyen dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y alcance , de las reivindicaciones. Todas las publicaciones , las patentes y solicitudes de patentes citadas en la presente se incorporan como referencia para todos los efectos.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula o un estereoisómero, enantiómero, una sal ; farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos del mismo; Z es fenileno, cicloalquilenoC5. 7 o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5- 10 miembros que contiene 1- 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por 1- 2 radicales R6 seleccionados de halógeno, alquilo C,. 6, haloalquilo Ci. 6, alcoxilo Ci. 6. haloalcoxiloC!.6, o ciclopropilo; R es fenilo, piridilo, biciclo [3.1.0] hexanilo, espiro [2,3] hexanilo, biciclo [3.1.1] heptanilo, espiro [2,5] octanilo, biciclo [4.1.0] heptanilo, biciclo [3.1.0] hexano- 6- ilo, espiro [2,3] hexano- 5- ilo, biciclo [3.1.1] heptan- 3- ilo, espiro [2,5] octan- 4- ilo, biciclo [4.1.0] heptan- 3- ilo, ciclohexilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1- 3 R1a, o R1 es , ciclopropilo opcionalmente sustituido con 1- 2 R1a o fenilo; R1a es halógeno, alquilo C1- 6, haloalquilo C^e, alcoxilo Ci.6, haloalcoxilo C1- 6 o ciclopropilo; R2 es alquilo C-,. 3, haloalquilo C.,. 3 o ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo 3 o halo alquiloCi.3; R3 es- X- C02R4, hidroxialquilo Ci.6, CONR4R5, CONR (CR2) 1- 4C02R4, CONR (CR2) 1- 4S03R5 o tetrazolilo, donde X es : un enlace, alquileno CL 2 o ciclopropilo, y R, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alquilo C-l- 6-
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es ciclopropilo.
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 2, en donde Z es fenileno, piridileno, pirimidinileno, pirazinileno, piridazinileno, tizolileno, benzotiazolilo, benzo [d] isotiazolilo, imidazo [1,2- a] piridinilo, quinolinilo, 1 H- indolilo, pirrólo [1,2- b] piridazinilo, benzofuranilo, benzo [b] tiofenilo, 1H- indazolilo, benzo [d] isoxazolilo, quinazolinilo, 1H- pirrólo [3,2- c] piridinilo, pirazolo [1,5- a] pirimidinilo, imidazo [1,2- b] piridazinilo, pirazolo [1,5- a] piridinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1- 2 radicales R6 seleccionados de halógeno, alquilo Ci. e, haloalquilo C1- 6, alcoxilo Ci- 6, halo alcoxilo C1- 6, o ciclopropilo.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 2, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por: o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de los mismos, y m es 0- 1.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 2, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por: estereoisómero, enantiómero, farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de los mismos, y m es O- 1.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 2, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por: o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado de aminoácidos de los mismos, en donde: X1 y X2 son independientemente N, CH o CR6; X3 es O o S; R6 puede acoplarse a cualquier posición en el anillo, y m es 0- 1.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 6, donde R1 es fenilo sustituido con 1- 3 R1a, y R1a es halógeno, alquilo Ci.6, haloalquilo Ci.6, alcoxilo Ci_ 6, halo- alcoxilo 6.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 7, en donde R3 es- X- C02R4, X es un enlace y R4 es hidrógeno o alquilo CL 6-
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 8, donde R6 es metilo, metoxilo, flúor o trifluorometoxilo.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 9, en donde dicho compuesto se selecciona de: 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1 R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil) isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-: metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil)fenil)isoxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trif I uorom eti l)fen il]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-: (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo : [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- {2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- iljpropan- 2- ol; 2- {2- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)feníl]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3- benzotiazol- 6- iljpropan- 2- ol; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxamida; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxamida; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxamida; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxamida; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxamida; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 6- metilpirimidina- 4- carboxamida; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-: benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- : (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1.2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1.3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- NJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4-metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1.3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- metoxi-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- ((trans)- 2-(trifluorometil)ciclohexil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-(trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- MJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-(trifluorometil)ciclohexil]- 1 ,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-(trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (4,4- dimetilciclohexil) 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1 ,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (4,4-dimetilciclohexil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1 ,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (4,4- dimetilciclohexil) 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1 ,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (4,4- dimetilciclohexil)- 1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilico; 5- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil)ciclohexil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il) pi razina- 2- carboxilato de metilo; 5- (3- ((5- ciclopropil- 3- ((1S.2S)- 2- (trifluorometil)ciclohexil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)pirazina- 2- carboxilato de metilo; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (triflu orometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2- (trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil)ciclohexil)isoxazol- 4- ¡l)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] ; octan- 8- il)- 4- metilpirimidina- 5- carboxilato de metilo; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- ((1S.2S)- 2-: (trifluorometil)ciclohexil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- metilpirimidina- 5- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2- (trifluorometil)ciclohexil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; 2- (3- ((3- ciclohexil- 5- ciclopropilisoxazol- 4-il)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 6- metilpirimidina- 4-carboxilato de metilo; ácido 2- (3- ((3- ciclohexil- 5- ciclopropilisoxazol- 4-¡l)metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 6- metilpirimidina- 4-carboxílico; Ácido 2- [3- [(3- ciclohexil- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4 il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(3- ciclohexil- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- [(3- ciclohexil- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4 M)metox¡]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(3- ciclohexil- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2- fenilciclopropil)isoxazol- 4-il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6-carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- fenilciclopropil]- 1,2-oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-fenilciclopropil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)ciclopropil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-(trifluorometil)ciclopropil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- metilciclopropil]- 1,2 oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1S.2S)- 2-metilciclopropil]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- [(3,5- diciclopropil- 1,2- oxazol- 4-il)metox¡]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(3,5- diciclopropil- 1,2- oxazol- 4 il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- [(3,5- diciclopropil- 1,2- oxazol- 4-il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(3,5- diciclopropil- 1,2- oxazol- 4 il)metox¡]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (espiro [2.5] octan- 6- il)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] tiazol- 6- carboxilato de etilo; Ácido 2- [3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6- il}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6- il}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (espiro [2.5] octan- 6- il)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6- ¡I}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] : octan- 6- il}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (espiro [2.5] octan- 6- il)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 4- metoxibenzo [d] tiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6- il}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6- ¡I}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6- ¡I}-1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 6- il}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- ({2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)acético; Ácido 2- ({2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- ¡l}formamido)acético; Ácido 2- ({2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6-il}formamido)acético; Ácido 2- ({2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6-¡l}form a mido) acético; Ácido 2- ({6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] piridin- 3- il}formamido)acético; Ácido 2- ({6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] piridin- 3- il}formamido)acético; Ácido 2- ({2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)acético; Ácido 2- ({2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)acético; Ácido 2- ({2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)etano- 1-sulfónico; Ácido 2- ({2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)etano- 1-sulfónico; Ácido 2- ({2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6-il}formamido)etano- 1- sulfónico; Ácido 2- ({2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6-il}formamido)etano- 1- sulfónico; Ácido 2- ({2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)etano- 1-sulfónico; Ácido 2- ({2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- il}formamido)etano- 1-sulfónico; Ácido 2- ({6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin- 3- il}formamido)etano- 1- sulfónico; Ácido 2- ({6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin- 3- iljformam ido)etano- 1- sulfónico; 5- bromo- 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; 5- bromo- 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; 5- ciclopropil- 6- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)nicotinato de metilo; 5- ciclopropil- 6- ((1S.3R)- 3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)nicotinato de metilo; Ácido 5- ciclopropil- 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 5- ciclopropil- 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3-[2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] piridina-3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirim ¡dina- 5-carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxílico; 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxilato de metilo; 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxilato de metilo; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina-: 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo : [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- , carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fe nil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; 2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometil)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 6- metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; 2- {6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin-3- il}acetato de metilo; 2- {6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin- 3- iljacetato de metilo; Ácido 2- {6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1 ,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] piridin- 3- il acético; Ácido 2- {6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1 ,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridin- 3- iljacético; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)pirimidina- 5- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1 ,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- (trifluorometil)pirimidina- 5- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)pirimidina- 5- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- (trifluorometil)pirimidina- 5- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- (trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- (trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- metilpiridina- 3- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 5-metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 5- metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 5-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5- metilpiridina- 3- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2-carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] pirazina- 2- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2-; carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo ; [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2^] octan- 8- il] piridina- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-; (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 4-carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 4- carboxilato de metilo; Acido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 4- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 4- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2- metilpiridina- 4- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpiridina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpiridina- 4- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] pirim ¡dina- 5-carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxílico; 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2-carboxilato de metilo; 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxilato de metilo; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina-2- carboxílico; Ácido 5- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] pirazina- 2- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- (trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(tnfluorometil)piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- (trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4-carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifl uorometiljfenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- MJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- MJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- MJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- MJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- MJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- (trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- MJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- MJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- (trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- MJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4-carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1 ,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxilato de metilo; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-: oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-; metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-: (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- m etilpi rid in a- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1 R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metilpiridina- 3- carboxilico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; 4- cloro- 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; 4- cloro- 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; ácido 4- cloro- 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] : octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 4- cloro- 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-' (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] : octan- 8- ¡I] piridina- 3- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5- metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 5- metilpiridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 5-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 5- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidína- 4- carboxílico; 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridazina- 3-carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridazina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridazina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridazina- 3- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- M}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxílico; Acido 2- [(1 R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxílico; 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxilato de metilo; 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-: (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] : octan- 8- il] pirazina- 2- carboxilato de metilo; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] pirazina- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-! (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1 ,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1 ,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il] piridina- 3- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5-carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1 ,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 5- carboxilico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il] pirimidina- 5- carboxilico; 5- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2-carboxilato de metilo; 5- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina-2- carboxilato de metilo; Ácido 5- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazina- 2-carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- ¡I] pirazina- 2- carboxilico; 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-(trifluorometil)piridina- 3- carboxilico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- (trifluorometil)piridina- 3- carboxílico; 5- ciclopropil- 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; 5- ciclopropil- 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-, 8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; Ácido 5- ciclopropil- 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 5- ciclopropil- 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-: oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-; oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; 2- cloro- 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirim ¡dina- 4- carboxilato de metilo; 2- cloro- 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan 8- il] pirimidina- 4- carboxilato de metilo; 6- cloro- 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxilato de metilo; 6- cloro- 2- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan 8- il] pirimidina- 4- carboxilato de metilo; 5- bromo- 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina 3- carboxilato de metilo; 5- bromo- 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan 8- il] piridina- 3- carboxilato de metilo; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoato de metilo; 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 3- fluorobenzoato de metilo; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoico; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenilj- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoato de metilo; 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5- difluorobenzoato de metilo; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5- difluorobenzoico; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)feníl]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoato metilo; 4- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5- difluorobenzoato de metilo; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5- difluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5- difluorobenzoico; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5- difluorobenzoato de metilo; 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 3,5- difluorobenzoato de metilo; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 3,5- difluorobenzoico; Ácido 4- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-• (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5- difluorobenzoico; 4- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxij- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoato de metilo; 4- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxij- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoato metilo; Ácido 4- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1 ,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 3-fluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1 ,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan 8- il]- 3- fluorobenzoico; 4- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoato de metilo; 4- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoato metilo; Ácido 4- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3,5-difluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1 ,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan 8- il]- 3,5- difluorobenzoico; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1 ,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoato de metilo; 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoato de metilo; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 3- fluorobenzoico; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoato de metilo; 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoato de metilo; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3-fluorobenzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzoico; 4- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(difluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 3- fluorobenzonitrilo; 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- [2- fluoro- 4- (5H- 1,2,3,4- tetrazol- 5-í I )f e n i I ]- 8- azabiciclo [3.2.1] octano; (1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- [2- fluoro- 4- (5H- 1,2,3,4- tetrazol- 5-il)fenil]- 8- azabiciclo [3.2.1] octano; 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 3-fluorobenzamida; 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 3- fluorobenzamida; 6- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)benzo [d] isotiazol- 3- carboxilato de metilo; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2-benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2- benzotíazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2-benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2- benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxilico; Ácido 7- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 3- carboxílico; Ácido 7- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil 1H- indol- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil- 1H- indol- 2- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirrólo [1,2- b] piridazina- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirrólo [1,2- b] piridazina- 6- carboxílico; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] benzoico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] benzoico; Ácido 1- {4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] fenil}c¡clopropano- 1- carboxílico; Ácido 1- {4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] feniljciclopropano- 1- carboxílico; Ácido 5- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil)- 1,2 oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1-benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2-ciclopropilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2-' oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1-benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metil- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1-benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan 8- il]- 4- metil- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1 R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- benzotiofen- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-: (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- benzotiofen- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-i (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1-benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil 1H- indazol- 3- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil- 1H- indazol- 3- carboxílico; Ácido 8- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 3- carboxílico; Ácido 8- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2-benzoxazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2- benzoxazol- 3- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil 1H- indol- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1- metil- 1H- indol- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1-benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1- benzofuran- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,2-benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2- benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2-benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2-ciclopropilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,2- benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5-fluoro- 1,2- benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 5- fluoro- 1,2- benzotiazol- 3- carboxílico; Ácido 7- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- a] piridina- 2- carboxílico; Ácido 7- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- a] piridina- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil-1H- indazol- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil- 1H- indazol- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- ({3- [bíciclo [3.1.0] hexan- 6- il]- 5-ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({3- [(1R.5S)- bíciclo [3.1.0] hexan- 6- il]- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [1- metilbiciclo [3.1.0] hexan- 6- il]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1R.5R.6S)- 1- metilbiciclo [3.1.0] hexan- 6- ¡I]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- [(3- ciclopentil- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il)metox¡]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(3- ciclopentil- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-: 1 ,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.3] hexan- 5- ¡I}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.3] hexan- 5- il}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] heptan- 3- il]- 1,2- oxazol- 4- ¡Ijmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [(1 R,2S,3S,5S)-: 2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] heptan- 3- il]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 4- il}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-: fluoro- ,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- [(5- ciclopropil- 3- {espiro [2.5] octan- 4- ¡I}- 1,2- oxazol- 4- il)metoxi]- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({3- [biciclo [4.1.0] heptan- 3- il]- 5-ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({3- [(1S.3S.6S)- biciclo [4.1.0] heptan- 3- ¡I]- 5- ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)-1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (4- fluorofenil)- 1 ,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3-; benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (4- fluorofenil)- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (4- fluorofenil)- 1,2-: oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (4- fluorofenil)-; 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- metoxi-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil) 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil) 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina 3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6-metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-¡I]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1 ,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-: dimetilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-. carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)- 1 ,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-dimetilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofen il)- 5- ciclo pro p il-1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5-ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8 il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5- ciclopropil-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5-ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8 il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5- ciclopropil-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5-ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8 il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina 3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1,2-oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- clorofenil)- 5- ciclopropil- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6-metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil)- 1,2 oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2-ciclopropilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- fluoro- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- ciclopropilfenil)- 1,2 oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-carboxilico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2-ciclopropilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 5-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 5- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 4- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (difluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] piridina-2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 2- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2-oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1.2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2-oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1.2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxij- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil-1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (4- fluorofenil)- 1 ,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (4- fluorofenil)- 1.2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4-; metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1.3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)-: 1,2- oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2- oxazol- 4-¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil- 1,3-benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil-1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metil-1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4-difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 4- metil- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; 4- bromo- 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; 4- bromo- 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilato de metilo; Ácido 4- bromo- 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 4- bromo- 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- ciclopropil- Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- ciclopropil- 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3-[2- (difluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- ciclopropil- 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- ciclopropil- 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3-[2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- ciclopropil- 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- ciclopropil- 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3-[2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fen ¡I]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 2- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)- 1 ,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- metilfenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-difluorofenil)- 1 ,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan 8- ¡I]- 2- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil) 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- dimetilfenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-dimetilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il]- 2- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (3- fluorofenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6-metilfenil)- 1 ,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-¡I]- 2- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5- ciclopropil-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 2-metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [3- (2- cloro- 6- fluorofenil)- 5-ciclopropil- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8 il]- 2- metilpiridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] quinolina- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 5- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinolina- 5- carboxílico; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] : quinazolina- 7- carboxílico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] quinazolina- 7- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-; 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- metilpiridina- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1 R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metilpiridina- 2- carboxilico; Ácido 4- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil 1H- pirrólo [3,2- c] piridina- 7- carboxílico; Ácido 4- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1- metil- 1H- pirrólo [3,2- c] piridina- 7-carboxilico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5- a] pirimidina- 3- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5- a] pirimidina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- ¡l}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- b] piridazina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- b] piridazina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- ¡I] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxilico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 4- metoxi- 1 ,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,4- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi-I 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] piridina- 3-; carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1 R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,3- difluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)-; 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 6- metilpirimidina- 4- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2- ; oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3-I carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina-; 3- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- diclorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- diclorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- diclorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 2- [(1 R,5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- diclorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 4- metoxi- 1,3- benzotiazol- 6- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- diclorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-I diclorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-' 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)piridin- 3- il]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)piridin- 3- il]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] piridina- 3- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-tiazol- 4- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- tiazol- 4- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-tiazol- 5- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- tiazol- 5- carboxílico; Ácido 2- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3-tiazol- 5- carboxílico; Ácido 2- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il]- 1,3- tiazol- 5- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil] 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] ¡midazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R,5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- il}metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5- a] pirimidina- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5- a] pirimidina- 2- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometil)fenil]-1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5- a] pirimidina- 2- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometil)fenil]- 1,2- oxazol- 4- iljmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5- a] pirimidina- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6- difluorofenil)- 1,2-oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2-b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2,6-dífluorofenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan-8- il] imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6- metilfenil)-1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 6- [(1R.5S)- 3- { [5- ciclopropil- 3- (2- fluoro- 6-metilfenil)- 1,2- oxazol- 4- il] metoxi}- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8-il] imidazo [1,2- b] piridazina- 2- carboxílico; Ácido 7- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico; Ácido 7- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] imidazo [1,2- a] piridina- 3- carboxílico; Ácido 5- [3- ({5- ciclopropil- 3- [2- (trifluorometoxi)fenil]-1,2- oxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I] pirazolo [1,5- a] piridina- 3- carboxílico; Ácido 5- [(1R.5S)- 3- ({5- ciclopropil- 3- [2-(trifluorometoxi)fenil]- 1,2- oxazol- 4- il}metox¡)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il] pirazolo [1,5- a] piridina- 3- carboxílico; Ácido 6- ((2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometil)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carbonil)oxi)- 3,4,5-trihidroxitetrahidro- 2H- piran- 2- carboxílico; Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)- 6- ((2- ((1R,3S,5S)- 3- ((5-ciclopropil- 3- (2- (trifluorometil)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6-carbonil)oxi)- 3,4,5- trihidroxitetrahidro- 2H- piran- 2- carboxílico; Ácido 6- ((2- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- ¡IJmetoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- ¡I)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6- carbonil)oxi)- 3,4,5-trihidroxitetrahidro- 2H- piran- 2- carboxílico; Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)- 6- ((2- ((1R,3S,5S)- 3- ((5-ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)- 4- fluorobenzo [d] tiazol- 6-carbonil)oxi)- 3,4,5- trihidroxitetrahidro- 2H- piran- 2- carboxílico; Ácido 6- ((6- (3- ((5- ciclopropil- 3- (2-(trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8- azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)nicotinoil)oxi)- 3,4,5- trihidroxitetrahidro- 2H- piran- 2-carboxílico; y Ácido (2S,3S,4S,5R,6S)- 6- ((6- ((1R.3S.5S)- 3- ((5-ciclopropil- 3- (2- (trifluorometoxi)fenil)isoxazol- 4- il)metoxi)- 8-azabiciclo [3.2.1] octan- 8- il)nicotinoil)oxi)- 3,4,5-trihidroxitetrahidro- 2H- piran- 2- carboxílico; o un estereoisómero, enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un conjugado aminoácido del mismo.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde dicho compuesto es el conjugado de glicina, taurina o acilglucurónido de dicho compuesto.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1- 11, y un segundo agente terapéutico de gran utilidad en el tratamiento de la colestasis, colestasis intrahepática, colestasis inducida por estrógenos, colestasis inducida por fármacos, colestasis del embarazo, colestasis asociada con nutrición parenteral, cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP), colestasis progresiva familiar (CFP), hepatopatía grasa no alcohólica (EPGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), lesión del ducto biliar inducida por fármacos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepática, dislipidem ia , aterosclerosis, diabetes, nefropatía diabética, colitis, ictericia del recién nacido, prevención de kernícterus, enfermedad venooclusiva, hipertensión portal, síndrome metabólico, hipercolesterolemia, sobrecrecimiento bacteriano intestinal, o disfunción eréctil.
14. Un método para tratar una enfermedad mediada por el FXR en un sujeto que sufre de ella, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 11, o una composición farmacéutica del mismo, y, opcionalmente, en combinación con un segundo agente terapéutico.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1- 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por el FXR.
16. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1- 11, o una composición farmacéutica del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el FXR en un sujeto.
17. El uso del compuesto 16, en donde dicha condición es colestasis, colestasis intrahepática, colestasis inducida por estrógenos, colestasis inducida por fármacos, colestasis del embarazo, colestasis asociada a nutrición parenteral, cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (PSC), colangitis familiar progresiva (CFP), hepatopatía grasa no alcohólica (EPGNA), esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), lesión del conducto biliar inducida por medicamentos, cálculos biliares, cirrosis hepática, cirrosis inducida por el alcohol, fibrosis quística, obstrucción del conducto biliar, colelitiasis, fibrosis hepática, dislipidemia, aterosclerosis, diabetes, nefropatía diabética, colitis, ictericia del recién nacido, prevención de kernícterus, enfermedad venooclusiva, hipertensión portal, síndrome metabólico, hipercolesterolemia, sobrecrecimiento bacteriano intestinal, o disfunción eréctil.
18. Un compuesto de Fórmula II donde R1 y R2 son como se definen reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto de la reivindicación 18, en donde R2 es ciclopropilo.
20. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: con un compuesto de Y- Z- R3¡ donde Y es un grupo saliente, y R1, R2, R3 y Z son como se definen en la reivindicación 1; y, opcionalmente, convertir un compuesto de la fórmula I, en donde los sustituyentes tienen el significado como se define en la reivindicación 1, en otro compuesto de la fórmula I como se define en la reivindicación 1, y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o como una sal, y opcionalmente convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre en una sal deseada, o una sal obtenida en la forma libre.
21. El proceso de la reivindicación 20, donde Y es cloro o bromo.
MX2013007180A 2010-12-20 2011-11-30 Composiciones y metodos para modular el fxr. MX338845B (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061425189P 2010-12-20 2010-12-20
US201161554297P 2011-11-01 2011-11-01
PCT/US2011/062724 WO2012087519A1 (en) 2010-12-20 2011-11-30 Compositions and methods for modulating fxr

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2013007180A true MX2013007180A (es) 2014-01-23
MX338845B MX338845B (es) 2016-05-03

Family

ID=45349296

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013007180A MX338845B (es) 2010-12-20 2011-11-30 Composiciones y metodos para modular el fxr.

Country Status (38)

Country Link
US (2) US9150568B2 (es)
EP (1) EP2655370B1 (es)
JP (1) JP5740483B2 (es)
KR (1) KR101626046B1 (es)
CN (1) CN103443099B (es)
AP (1) AP3414A (es)
AR (1) AR084425A1 (es)
AU (1) AU2011345233B2 (es)
BR (1) BR112013015452B1 (es)
CA (1) CA2819825C (es)
CL (1) CL2013001677A1 (es)
CO (1) CO6801729A2 (es)
CR (1) CR20130307A (es)
CU (1) CU24152B1 (es)
CY (1) CY1119530T1 (es)
DK (1) DK2655370T3 (es)
EA (1) EA025569B1 (es)
ES (1) ES2645728T3 (es)
GT (1) GT201300159A (es)
HR (1) HRP20171615T1 (es)
HU (1) HUE034150T2 (es)
IL (1) IL226853A (es)
JO (1) JO3297B1 (es)
LT (1) LT2655370T (es)
MA (1) MA34767B1 (es)
MX (1) MX338845B (es)
MY (1) MY163216A (es)
NZ (1) NZ613234A (es)
PE (1) PE20140207A1 (es)
PL (1) PL2655370T3 (es)
PT (1) PT2655370T (es)
RS (1) RS56335B1 (es)
SG (1) SG191046A1 (es)
SI (1) SI2655370T1 (es)
TW (1) TWI427078B (es)
UY (1) UY33815A (es)
WO (1) WO2012087519A1 (es)
ZA (1) ZA201304044B (es)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014500318A (ja) * 2010-12-20 2014-01-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
PE20150400A1 (es) 2012-05-22 2015-03-27 Genentech Inc Benzamidas n-sustituidas y su uso en el tratamiento del dolor
CN103007081B (zh) * 2012-11-27 2013-12-04 鞠法红 一种治疗非酒精性脂肪肝的中药组合物
EP2964230A4 (en) 2013-03-07 2016-10-26 Califia Bio Inc KINASEHEMMER WITH MIXED ABSTRACT AND TREATMENT PROCESS THEREWITH
CU24375B1 (es) * 2013-11-05 2018-12-05 Novartis Ag Derivados de pirazol fusionados activos como moduladores del receptor de farnesoide x
EP3034501A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034499A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
RU2017125365A (ru) * 2014-12-18 2019-01-21 Новартис Аг Производные азабициклооктана в качестве агонистов fxr для применения при лечении заболеваний печени и желудочно-кишечных заболеваний
TWI698430B (zh) 2015-02-13 2020-07-11 南北兄弟藥業投資有限公司 三環化合物及其在藥物中的應用
SG11201707263XA (en) 2015-03-31 2017-10-30 Enanta Pharm Inc Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
CN106146483A (zh) * 2015-04-23 2016-11-23 上海迪诺医药科技有限公司 杂环类法尼酯衍生物x受体调节剂
CN106946867B (zh) * 2016-01-06 2019-11-12 广州市恒诺康医药科技有限公司 Fxr受体调节剂及其制备方法和用途
WO2017133521A1 (zh) * 2016-02-01 2017-08-10 山东轩竹医药科技有限公司 Fxr受体激动剂
CA3012583A1 (en) * 2016-02-08 2017-08-17 Redx Pharma Plc Heterocyclic compounds, in particular 2-oxo-4,4,5,5,6,6,7,7-octahydrobenzoxazole derivatives, and their use as antibacterial compounds
PT3419625T (pt) 2016-02-22 2021-07-07 Novartis Ag Métodos para utilizar agonistas de fxr
PT3419624T (pt) * 2016-02-22 2021-04-07 Novartis Ag Métodos para utilizar agonistas de fxr
KR20180116275A (ko) * 2016-02-22 2018-10-24 노파르티스 아게 Fxr 효능제를 사용하는 방법
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
WO2017189651A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10138228B2 (en) 2016-05-18 2018-11-27 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use therof
WO2017201155A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2017201150A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
AR108711A1 (es) * 2016-06-13 2018-09-19 Gilead Sciences Inc Compuestos moduladores de fxr (nr1h4)
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
PL3730487T3 (pl) 2016-06-13 2022-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pochodne azetydyny jako modulatory fxr (nr1h4)
TW201808283A (zh) 2016-08-05 2018-03-16 廣東東陽光藥業有限公司 含氮三環化合物及其在藥物中的應用
EP3954684A1 (en) * 2016-08-23 2022-02-16 Ardelyx, Inc. Process for the preparation of hormone receptor modulators for treating metabolic conditions and disorders
WO2018039384A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Ardelyx, Inc. Isoxazolyl-carbonyloxy azabicyclo[3.2.1]octanyl compounds as fxr activators
US10633375B2 (en) 2016-08-31 2020-04-28 Jinagsu Hengrui Medicine Co., Ltd Oxopicolinamide derivative, preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
JOP20190040A1 (ar) * 2016-09-14 2019-03-10 Novartis Ag توليفة من ناهضات fxr
KR20210110407A (ko) * 2016-09-14 2021-09-07 노파르티스 아게 Fxr 작용제의 신규 요법
CN108430998B (zh) * 2016-09-28 2021-07-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂双环衍生物及其制备方法和用途
BR112019006651A2 (pt) 2016-10-04 2019-07-02 Enanta Pharm Inc análogos de isoxazol como agonistas de fxr e métodos de uso do mesmo
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN108017636A (zh) * 2016-11-04 2018-05-11 合帕吉恩治疗公司 作为fxr调节剂的含氮杂环化合物
AU2018223146B2 (en) 2017-02-21 2023-12-21 Genfit Combination of a PPAR agonist with a FXR agonist
KR20190126920A (ko) 2017-03-28 2019-11-12 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 간 질환을 치료하기 위한 치료 조합물
JP6886074B2 (ja) 2017-04-12 2021-06-16 イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 核受容体の効能剤であるイソオキサゾール誘導体及びその用途
WO2018190643A1 (en) * 2017-04-12 2018-10-18 Il Dong Pharmaceutical Co., Ltd. An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof
CN109265471B (zh) * 2017-06-30 2021-06-04 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
EP3650449B1 (en) * 2017-07-06 2023-08-23 Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd. Fxr receptor agonist
CN109320517B (zh) * 2017-07-31 2021-08-17 轩竹生物科技有限公司 Fxr受体激动剂
AR114930A1 (es) * 2017-09-12 2020-11-11 Novartis Ag Composición farmacéutica
EP3681881B1 (en) * 2017-09-14 2022-11-02 Ardelyx, Inc. Hormone receptor modulators for treating metabolic mutagenic and fibrotic conditions and disorders
JP7264906B2 (ja) * 2017-11-01 2023-04-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしてのアルケン化合物
EP3704107B1 (en) 2017-11-01 2023-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Multicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
SG11202003827YA (en) 2017-11-01 2020-05-28 Bristol Myers Squibb Co Bridged bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
EA202091101A1 (ru) 2017-11-01 2020-08-06 Бристол-Маерс Сквибб Компани Спироциклические соединения в качестве модуляторов фарнезоидного x-рецептора
CA3080893A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Alkene spirocyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
US20210361638A1 (en) 2017-11-30 2021-11-25 Novartis Ag Fxr agonists for the treatment of liver diseases
US10689391B2 (en) 2017-12-12 2020-06-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
CN111263759B (zh) 2017-12-22 2023-03-28 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 异噁唑衍生物及其制备方法和用途
CN110128432B (zh) 2018-02-02 2021-03-02 广东东阳光药业有限公司 含氮三环化合物及其在药物中的应用
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
CN110357875B (zh) * 2018-04-10 2022-06-21 浙江海正药业股份有限公司 氮杂双环辛烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
US20210186950A1 (en) 2018-05-31 2021-06-24 Novartis Ag Combinations comprising tropifexor and cenicriviroc
CA3045644C (en) 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
CN112334467B (zh) * 2018-06-26 2023-06-20 轩竹生物科技股份有限公司 Fxr受体激动剂
CN111868056B (zh) * 2018-07-11 2023-02-03 中国医药研究开发中心有限公司 1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途
AU2019309727B2 (en) 2018-07-25 2021-12-23 Novartis Ag NLRP3 inflammasome inhibitors
IL280520B2 (en) * 2018-08-08 2023-11-01 Inorbit Therapeutics Ab Compounds useful in paranoid X receptor modulation and methods of making and using them
BR112021003039A2 (pt) 2018-08-31 2021-05-18 Pfizer Inc. combinações para o tratamento de nash/nafld e doenças relacionadas
WO2020117962A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation
PT3911647T (pt) 2019-01-15 2024-03-04 Gilead Sciences Inc Composto de isoxazole como agonista de fxr e composições farmacêuticas que o contenham
KR20210123337A (ko) * 2019-01-31 2021-10-13 더 내셔널 인스티튜츠 오브 파마슈티컬 알앤디 컴퍼니 리미티드 방향족 고리 또는 헤테로방향족 고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 의학 용도
AR118050A1 (es) 2019-02-15 2021-09-15 Bristol Myers Squibb Co Compuestos bicíclicos sustituidos como moduladores del receptor farnesoide x
US12030835B2 (en) 2019-02-15 2024-07-09 Bristol-Myers Squibb Company Substituted amide compounds useful as farnesoid X receptor modulators
CA3129949C (en) 2019-02-19 2024-04-30 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
TW202100152A (zh) * 2019-03-13 2021-01-01 瑞士商諾華公司 藥物組成物
CN111825701B (zh) * 2019-04-19 2023-12-08 正大天晴药业集团股份有限公司 含苯并噻唑的三环类fxr调节剂化合物
BR112021020681A2 (pt) * 2019-04-19 2021-12-07 Shanghai Inst Materia Medica Cas Agonista de molécula pequena de fxr e método de preparação para o mesmo e uso do mesmo
CN111825667B (zh) * 2019-04-19 2023-07-25 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
AR119731A1 (es) 2019-05-17 2022-01-05 Novartis Ag Inhibidores del inflamasoma nlrp3
WO2020234726A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Pfizer Inc. Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases
US20220241376A1 (en) 2019-07-18 2022-08-04 Enyo Pharma Method for decreasing adverse-effects of interferon
CA3142905A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Novartis Ag Combination treatment of liver diseases using fxr agonists
AU2020316740A1 (en) 2019-07-23 2022-01-27 Novartis Ag Treatment comprising FXR agonists
TW202122078A (zh) 2019-09-06 2021-06-16 瑞士商諾華公司 使用lta4h抑制劑治療肝臟疾病之方法
CN114401745A (zh) 2019-09-19 2022-04-26 诺华股份有限公司 包含fxr激动剂的治疗
WO2021064575A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Novartis Ag Treatment comprising the use of fxr agonists
CN114728955A (zh) * 2019-11-29 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 Tropifexor的新晶型及其制备方法
WO2021104022A1 (zh) * 2019-11-29 2021-06-03 广东东阳光药业有限公司 Tropifexor的新晶型及其制备方法
CN115175893A (zh) 2019-12-10 2022-10-11 辉瑞公司 2-((4-((S)-2-(5-氯吡啶-2-基)-2-甲基苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)哌啶-1-基)甲基)-1-(((S)-氧杂环丁烷-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸, 1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙烷-2-胺盐的固体形式
KR20220121838A (ko) * 2019-12-20 2022-09-01 노파르티스 아게 인테그린 억제제를 사용한 간 질환의 조합 치료
US20230105984A1 (en) 2019-12-23 2023-04-06 Svetlana Marukian Compositions and methods for the treatment of liver diseases and disorders
AU2021207253A1 (en) 2020-01-15 2022-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique Use of FXR agonists for treating an infection by hepatitis D virus
BR112022017578A2 (pt) 2020-03-27 2022-10-18 Pfizer Tratamento do diabetes tipo 2 ou obesidade ou sobrepeso com ácido 2-[(4-{6-[(4-ciano-2-fluorobenzil)óxi]piridin-2-il}piperidin-1-il)metil]-1-[(2s)-oxetan-2-ilmetil]-1h-benzimidazol-6-carboxílico ou um sal farmacêutico do mesmo
WO2021233461A1 (zh) * 2020-05-22 2021-11-25 苏州晶云药物科技股份有限公司 苯并噻唑类化合物的新晶型及其制备方法
WO2021252392A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Viking Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of liver disorders
EP4211171A2 (en) 2020-09-10 2023-07-19 Precirix N.V. Antibody fragment against fap
CN114315830A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 中国科学院上海药物研究所 Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途
KR20230154806A (ko) 2021-01-14 2023-11-09 엔요 파마 Hbv 감염 치료를 위한 fxr 작용제 및 ifn의 상승작용효과
CN113024552B (zh) * 2021-03-26 2022-08-05 厦门市博瑞来医药科技有限公司 一类新型非甾体fxr激动剂的合成及其应用
CN117320722A (zh) 2021-04-28 2023-12-29 埃尼奥制药公司 使用fxr激动剂作为联合治疗强烈增强tlr3激动剂的作用
CN113292555B (zh) * 2021-04-28 2022-03-18 武汉纽瑞斯医药科技有限公司 一种Tropifexor的制备方法
KR20240054335A (ko) 2021-08-31 2024-04-25 화이자 인코포레이티드 2-[(4-｛6-[(4-시아노-2-플루오로벤질)옥시]피리딘-2-일｝피페리딘-1-일)메틸]-1-[(2s)-옥세탄-2-일메틸]-1h-벤즈이미다졸-6-카르복실산,1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태
EP4245365A1 (en) * 2022-03-16 2023-09-20 Cascade Pharmaceuticals, Inc. A fxr small molecule agonist, the preparation and use thereof
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
WO2023213801A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Precirix N.V. Pre-targeting
WO2023228023A1 (en) 2022-05-23 2023-11-30 Pfizer Inc. Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof
WO2024005586A1 (ko) * 2022-06-30 2024-01-04 일동제약(주) 아이속사졸 유도체 또는 이의 염의 신규한 결정형
US20240067627A1 (en) 2022-08-03 2024-02-29 Novartis Ag Nlrp3 inflammasome inhibitors

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT72878B (en) 1980-04-24 1983-03-29 Merck & Co Inc Process for preparing mannich-base hydroxamic acid pro-drugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents
JPH0672123B2 (ja) 1986-08-21 1994-09-14 セントラル硝子株式会社 トリフルオロメチル基を有するシクロヘキサンカルボン酸の製造方法
WO2004048349A1 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Smithkline Beecham Corporation Farnesoid x receptor agonists
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
KR20080067339A (ko) 2005-11-09 2008-07-18 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 1ｈ-인다졸, 벤조티아졸, 1,2-벤조이속사졸,1,2-벤조이소티아졸, 및 크로몬 및 그들의 제조법 및 용도
JP2009517453A (ja) 2005-12-02 2009-04-30 ファイザー・リミテッド Ｐｄｅ７阻害剤としてのスピロ環式キナゾリン誘導体
AU2007212126B2 (en) 2006-02-03 2012-07-19 Eli Lilly And Company Compounds and methods for modulating FX-receptors
JP2007230909A (ja) * 2006-03-01 2007-09-13 Univ Of Tokyo 置換イソキサゾール誘導体
PE20080259A1 (es) 2006-05-24 2008-04-10 Lilly Co Eli Compuestos y metodos para modular fxr
EP1894924A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-05 Phenex Pharmaceuticals AG Heterocyclic FXR binding compounds
BRPI0812851A2 (pt) * 2007-07-02 2014-09-30 Glaxosmithkline Llc Composto, composição farmacêutica, métodos para o tratamento de uma doença e de uma condição em um indivíduo, processo para preparar um composto, e, uso de um composto
TW200906823A (en) * 2007-07-16 2009-02-16 Lilly Co Eli Compounds and methods for modulating FXR
MX2010004450A (es) 2007-10-22 2010-05-05 Schering Corp Derivados heterociclo biciclicos y su uso como moduladores de la actividad de gpr119.
EP2289883A1 (en) * 2009-08-19 2011-03-02 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
US9409918B2 (en) 2009-10-29 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
CU24152B1 (es) * 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
JP2014500318A (ja) 2010-12-20 2014-01-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
JP2014500319A (ja) 2010-12-20 2014-01-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法

Also Published As

Publication number Publication date
PT2655370T (pt) 2017-11-14
GT201300159A (es) 2014-06-06
CO6801729A2 (es) 2013-11-29
ZA201304044B (en) 2014-02-26
LT2655370T (lt) 2017-10-25
JP2014500317A (ja) 2014-01-09
NZ613234A (en) 2015-01-30
CA2819825A1 (en) 2012-06-28
SG191046A1 (en) 2013-07-31
KR101626046B1 (ko) 2016-06-01
US20150366856A1 (en) 2015-12-24
CN103443099A (zh) 2013-12-11
AU2011345233B2 (en) 2015-11-12
CU24152B1 (es) 2016-02-29
MX338845B (es) 2016-05-03
CL2013001677A1 (es) 2013-12-27
HRP20171615T1 (hr) 2017-12-01
CY1119530T1 (el) 2018-03-07
CU20130082A7 (es) 2013-10-29
AP3414A (en) 2015-09-30
JP5740483B2 (ja) 2015-06-24
DK2655370T3 (da) 2017-11-06
CA2819825C (en) 2019-05-07
KR20130109210A (ko) 2013-10-07
MA34767B1 (fr) 2013-12-03
MY163216A (en) 2017-08-30
BR112013015452B1 (pt) 2021-02-02
JO3297B1 (ar) 2018-09-16
ES2645728T3 (es) 2017-12-07
HUE034150T2 (en) 2018-01-29
AR084425A1 (es) 2013-05-15
TW201302739A (zh) 2013-01-16
EA025569B1 (ru) 2017-01-30
WO2012087519A1 (en) 2012-06-28
EA201390934A1 (ru) 2013-11-29
SI2655370T1 (sl) 2017-12-29
IL226853A (en) 2015-11-30
CR20130307A (es) 2013-08-07
EP2655370B1 (en) 2017-08-02
AU2011345233A1 (en) 2013-07-18
PL2655370T3 (pl) 2018-01-31
US9150568B2 (en) 2015-10-06
EP2655370A1 (en) 2013-10-30
US20130331349A1 (en) 2013-12-12
BR112013015452A2 (pt) 2016-09-20
TWI427078B (zh) 2014-02-21
AP2013006926A0 (en) 2013-06-30
CN103443099B (zh) 2016-03-23
RS56335B1 (sr) 2017-12-29
UY33815A (es) 2012-07-31
PE20140207A1 (es) 2014-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2013007180A (es) Composiciones y metodos para modular el fxr.
JP6374889B2 (ja) β−セクレターゼ阻害剤としての過フッ素化シクロプロピル縮合１，３−オキサジン−２−アミン化合物、及び使用方法
CA2930414C (en) Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
JP2021520350A (ja) Ｂｒｍ標的化化合物および関連使用方法
JP7035055B2 (ja) Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－スルホンアミド誘導体および疾患の処置におけるそれらの使用
JP2014500318A (ja) ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
JP6517340B2 (ja) ６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン化合物およびＭＧＬＵＲ２受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用
US20140039007A1 (en) Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
US10017514B2 (en) 6,7-dihydropyrazolo[1,5-α]pyrazin-4(5H)-one compounds and their use as negative allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP7264906B2 (ja) ファルネソイドｘ受容体モジュレーターとしてのアルケン化合物
TW201922737A (zh) 作為法尼醇x受體調節劑之螺環化合物
CN114008040B (zh) 用于调节fxr的化合物
CA3180132A1 (en) Pyrimidin-4(3h)-one derivatives as trpv4 antagonists
KR102732404B1 (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
US20230365551A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights

Owner name: NOVARTIS AG.*

FG Grant or registration