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WO2017133521A1 - Fxr受体激动剂 - Google Patents

Fxr受体激动剂 Download PDF

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Publication number
WO2017133521A1
WO2017133521A1 PCT/CN2017/072077 CN2017072077W WO2017133521A1 WO 2017133521 A1 WO2017133521 A1 WO 2017133521A1 CN 2017072077 W CN2017072077 W CN 2017072077W WO 2017133521 A1 WO2017133521 A1 WO 2017133521A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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group
alkyl
alkoxy
alkylamino
mmol
Prior art date
Application number
PCT/CN2017/072077
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
吴永谦
Original Assignee
山东轩竹医药科技有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 山东轩竹医药科技有限公司 filed Critical 山东轩竹医药科技有限公司
Priority to CN201780007789.5A priority Critical patent/CN108602811B/zh
Publication of WO2017133521A1 publication Critical patent/WO2017133521A1/zh

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to FXR receptor agonists, pharmaceutically acceptable salts thereof, esters thereof and stereoisomers thereof, pharmaceutical preparations containing the same, and compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, esters thereof and the like Stereoisomers are useful in the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of FXR receptor-mediated non-alcoholic fatty liver disease, primary biliary cirrhosis, lipid metabolic disorders, diabetic complications, and malignancies. the use of.
  • the FXR receptor (farnesol X receptor) is a member of the ligand-activated transcription factor nuclear receptor family and has a typical nuclear receptor structure, ie, a highly conserved DNA binding region (DBD) at the amino terminus, and a carboxy terminal ligand binding region. (LBD), an amino terminal ligand independent transcriptional activation domain (AF1), a carboxy terminal ligand-dependent transcriptional activation domain (AF2), and an ankyl region. FXR forms a heterodimer with the retinoid X receptor (RXR).
  • DBD highly conserved DNA binding region
  • AF1 amino terminal ligand independent transcriptional activation domain
  • AF2 carboxy terminal ligand-dependent transcriptional activation domain
  • RXR retinoid X receptor
  • the FXR conformation can be altered, and the binding region of the DNA binds to the FXR response element of the target gene promoter.
  • a co-inhibitory factor such as NCOR
  • a coactivator is recruited to exert transcriptional regulation.
  • FXR is expressed in many organ tissues, including adipose tissue, liver, gastrointestinal tract, kidney, etc., and the liver is most abundantly expressed.
  • FXR signaling pathway can directly or indirectly regulate the expression of multiple downstream genes, such as BSEP, SHP, CYP7A1, FGFR4, OST ⁇ / ⁇ , SREBP-1C, etc., and then regulate various metabolic pathways, such as: triglycerides, cholesterol, Blood sugar and energy stability Metabolize the metabolism of bile acids, and have the function of treating diseases such as cancer, nonalcoholic fatty liver disease, metabolic disorders, and inflammation. By inhibiting the synthesis, binding and transport of cholic acid, and regulating its metabolism, it is the main regulator of bile acid balance in the body.
  • FXR agonists currently developed internationally can be divided into two major categories, one is steroids, represented by Intercept's oleic acid (OCA), for nonalcoholic fatty liver disease. Indications, in clinical phase III; the other is a novel molecular entity, an early developed compound such as GW4604 (WO2000/037077), Although it has strong agonistic activity, it is unstable to light and has low bioavailability.
  • PX-104 (WO2011020615A1) developed by Phenex has been transferred to Gilead and is currently in Phase II clinical phase.
  • An object of the present invention is to provide a compound having a novel molecular structure which is effective for agonizing FXR receptors, enhancing the expression levels of BSEP and SHP genes, and effectively inhibiting the expression of the CYP7A1 gene.
  • FXR receptor agonists in order to achieve better therapeutic effects and better meet market demand, it is also desirable to provide FXR receptor agonists with high efficiency, low toxicity and good stability.
  • the object of the present invention is to provide a novel structure of FXR receptor agonist which has excellent pharmacological effects and is a FXR receptor agonist for treating nonalcoholic fatty liver and primary biliary liver. Hardening, disorders of lipid metabolism, complications of diabetes, and malignant tumors offer possibilities.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the above FXR receptor agonist.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition and preparation containing the above FXR receptor agonist.
  • a further object of the present invention is to provide a medicament for the preparation of a FXR receptor agonist for the prevention and/or treatment of nonalcoholic fatty liver disease, primary biliary cirrhosis, lipid metabolism disorder, diabetic complications and malignant tumors. Use in.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to achieve the above object, and as a result, have found that a compound represented by the following formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof, and a stereoisomer thereof are effective for agonizing the FXR receptor, thereby completing The invention has been made.
  • the invention relates to the following technical solutions:
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, and a C 1-6 alkylamino group.
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or a C 1-6 alkyl group optionally substituted by one or more substituents P, a halogenated C 1-6 alkyl group.
  • hydroxy C 1-6 alkyl carboxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkoxy, carboxy C 1-6 alkane Oxy, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylaminosulfonyl, di C 1-6 alkylaminosulfonyl, C 1-6 alkylsulfonylamino, C 1-6 alkyl sulfonate
  • An acyloxy group a 3-8 membered cycloalkyl group, a 3-8 membered cycloalkyl C 1-6 alkyl group, a 3-8 membered heterocyclic group, a 3-8 membered heterocyclic group C 1-6 alkyl group;
  • P is selected from the group consisting of hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, di C 1-6 alkylamino, Halogenated C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylcarbonyloxy , C 1-6 alkylsulfonyl, C 2-8 alkenyl or C 2-8 alkynyl;
  • R 4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C 1-6 alkoxy group, a C 1-6 alkyl group, a hydroxy C 1-6 alkyl group, a halogenated C 1- 6 alkyl, carboxy C 1-6 alkyl, carboxyoxy C 1-6 alkyl, carboxy amino C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, aminocarbonyl C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, carboxy C 1-6 alkoxy, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-6 alkylamino, C 1 -6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylsulfonylaminocarbony
  • W is selected from CH 2 , NH, O, S, SO, SO 2 or CO;
  • A is selected from NH, O or S
  • Z is selected from an aryl group substituted or unsubstituted with one or more substituents Q, a 5-8 membered heteroaryl group, a 3-8 membered cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocyclic group;
  • Q is selected from the group consisting of cyano, amino, hydroxy, carboxy, nitro, halogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylamino, di C 1-6 alkylamino, Halogen C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, C 2-8 alkenyl or C 2-8 alkynyl;
  • E is selected from CH 2 , NH, O, S, SO, SO 2 or CO;
  • F is selected from the absence of CH 2 , NH, O, S, SO, SO 2 or CO;
  • X is selected from CH or N;
  • Y is selected from CH 2 , NH, O, S, SO, SO 2 or CO;
  • connection manner between E, X, Y, and F is independently selected from a single bond
  • n is selected from an integer from 0 to 3;
  • n is selected from an integer of 0-4.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, and a C 1-4 alkylamino group.
  • a di-C 1-4 alkylamino group a C 1-4 alkylthio group, a C 1-4 alkylcarbonyl group, a halogenated C 1-4 alkyl group, a halogenated C 1-4 alkoxy group, C 1-4 Alkoxy C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylcarbonyloxy, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylaminosulfonyl, di C 1-4 alkylaminosulfonyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl;
  • R 3 is selected from a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or a C 1-4 alkyl group optionally substituted by one or more substituents P, a halogenated C 1-4 alkyl group. , C 1-4 alkoxy group, halogenated C 1-4 alkoxy group, 3-6 membered cycloalkyl group, 3-6 membered cycloalkyl C 1-4 alkyl group, 3-6 membered heterocyclic group, 3 -6 membered heterocyclic group C 1-4 alkyl;
  • P is selected from the group consisting of hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino, Halogen C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkylcarbonyloxy , C 1-4 alkylsulfonyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl;
  • R 4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 1-4 alkyl group, a hydroxy C 1-4 alkyl group, a halogenated C 1- 4- alkyl, carboxy C 1-4 alkyl, carboxyoxy C 1-4 alkyl, carboxy amino C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, aminocarbonyl C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkoxy, carboxy C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-4 alkylamino, C 1 -4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfonylaminocarbony
  • W is selected from CH 2 , NH, O, S, SO, SO 2 or CO;
  • A is selected from NH, O or S
  • Z is selected from an aryl group substituted or unsubstituted with one or more substituents Q, a 5-6 membered heteroaryl group, a 3-6 membered cycloalkyl group or a 4-7 membered heterocyclic group;
  • Q is selected from the group consisting of cyano, amino, hydroxy, carboxy, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino, Halogen C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkoxy C 1-4 alkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl;
  • E is selected from CH 2 , NH, O, S or CO;
  • F is selected from the absence of CH 2 , NH, O or S;
  • X is selected from CH or N;
  • Y is selected from CH 2 , NH, O or S;
  • connection manner between E, X, Y, and F is independently selected from a single bond
  • n is selected from an integer of 0-2;
  • n is selected from an integer of 0-3.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, and a C 1-4 alkylamino group. , a di-C 1-4 alkylamino group, a C 1-4 alkylthio group, a C 1-4 alkylcarbonyl group, a halogenated C 1-4 alkyl group, a halogenated C 1-4 alkoxy group or a C 1-4 Alkoxy C 1-4 alkyl;
  • R 3 is selected from cyano, C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more substituents P, halo C 1-4 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered cycloalkyl C 1-4 alkyl, 3-6 membered heterocyclic or 3-6 membered heterocyclic C 1-4 alkyl;
  • P is selected from the group consisting of hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino, Halogenated C 1-4 alkyl or halo C 1-4 alkoxy;
  • R 4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 1-4 alkyl group, a hydroxy C 1-4 alkyl group, a halogenated C 1- 4- alkyl, carboxy C 1-4 alkyl, carboxyoxy C 1-4 alkyl, carboxy amino C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, aminocarbonyl C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkoxy, carboxy C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-4 alkylamino, C 1 -4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylsulfonylaminocarbony
  • W is selected from CH 2 , NH, O, S, SO, SO 2 or CO;
  • A is selected from NH, O or S
  • Z is selected from phenyl substituted or unsubstituted by one or more substituents Q, 5-6 membered heteroaryl group having 1-2 N, O and/or S atoms, 5-6 membered cycloalkyl group, Or a 5-6 membered heterocyclic group containing 1-2 N, O and/or S atoms;
  • Q is selected from the group consisting of cyano, amino, hydroxy, carboxy, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino, Halogenated C 1-4 alkyl or halo C 1-4 alkoxy;
  • E is selected from CH 2 , NH, O or CO;
  • F is selected from the absence of CH 2 , NH or O;
  • X is selected from CH or N;
  • Y is selected from CH 2 , NH or O;
  • connection manner between E, X, Y, and F is independently selected from a single bond
  • n is selected from an integer of 0-2;
  • n is selected from an integer of 0-3.
  • R 3 is selected from cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more substituents P;
  • P is selected from the group consisting of hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino, Halogenated C 1-4 alkyl or halo C 1-4 alkoxy;
  • W is selected from NH, O or S
  • A is selected from NH, O or S
  • Z is selected from phenyl substituted or unsubstituted with one or more substituents Q, or a 5-6 membered heteroaryl containing 1-2 N, O and/or S atoms;
  • Q is selected from the group consisting of cyano, amino, hydroxy, carboxy, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino, Halogenated C 1-4 alkyl or halo C 1-4 alkoxy;
  • Benzodihydropyrrolyl benzodihydrofuranyl, chromanyl, benzotrioxolyl, benzo1,4-dioxanyl, Benzo 1,3-dioxenyl, benzotetrahydropyridyl, benzodihydrooxazinyl, benzotetrahydropyrazinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Base, 1,2,3,4-tetrahydroporphyrinyl, indanyl, tetrahydronaphthyl, tetralone;
  • n is selected from an integer of 0-3.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom, a cyano group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a methoxy group, or the like.
  • R 3 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, trifluoropropyl, cyano, cyclopropyl Base, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, or a trifluoromethyl group.
  • Z is selected from phenyl, pyrrolyl, substituted or unsubstituted with one or more substituents Q, Pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl;
  • Q is selected from the group consisting of cyano, amino, hydroxy, carboxy, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino, Halogenated C 1-4 alkyl or halo C 1-4 alkoxy;
  • n is selected from an integer of 0-2.
  • n is selected from 1 or 2.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom, a cyano group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a methoxy group, a methylamino group, an acetyl group, a trifluoromethyl group or Trifluoromethoxy;
  • R 3 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, cyano, cyclopropyl, cyclobutyl , cyclopentyl, cyclopropylmethyl or cyclobutylmethyl;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, or a trifluoromethyl group.
  • W is selected from NH, O or S;
  • A is selected from NH, O or S;
  • Z is selected from phenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, furyl, pyridine substituted or unsubstituted with one or more substituents Q.
  • Base pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl;
  • Q is selected from the group consisting of cyano, amino, hydroxy, carboxy, nitro, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, butyl, methoxy, ethylamino, dimethylamino, trifluoromethyl Base or trifluoromethoxy;
  • n is selected from 1.
  • the compound according to the first aspect, the pharmaceutically acceptable salt thereof, the ester thereof or the stereoisomer thereof, has the structure of the following formula (I-1):
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a cyano group, a halogen atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, and a C 1-4 alkylamino group. , a di-C 1-4 alkylamino group, a C 1-4 alkylthio group, a C 1-4 alkylcarbonyl group, a halogenated C 1-4 alkyl group, a halogenated C 1-4 alkoxy group or a C 1-4 Alkoxy C 1-4 alkyl;
  • R 3 is selected from cyano, C 1-4 alkyl optionally substituted by one or more substituents P, halo C 1-4 alkyl, 3-6 membered cycloalkyl or 3-6 membered cycloalkyl C 1-4 alkyl;
  • P is selected from the group consisting of hydroxyl, amino, carboxyl, cyano, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino, Halogenated C 1-4 alkyl or halo C 1-4 alkoxy;
  • R 4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 1-4 alkyl group, a hydroxy C 1-4 alkyl group, a halogenated C 1- 4- alkyl, carboxy C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, aminocarbonyl C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkoxy, halogenated C 1-4 alkoxy, carboxy C 1-4 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-4 alkylamino, C 1-4 alkylcarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, C 1-4 An alkylsulfonyl group, a C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl group, a C 1-4 alkylaminosulfon
  • W is selected from CH 2 , NH, O, S, SO or SO 2 ;
  • A is selected from NH, O or S
  • Z is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl substituted or unsubstituted with one or more substituents Q;
  • Q is selected from the group consisting of cyano, amino, hydroxy, carboxy, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino, Halogenated C 1-4 alkyl or halo C 1-4 alkoxy;
  • E is selected from CH 2 , NH, O or CO;
  • F is selected from the absence of CH 2 , NH or O;
  • X is selected from CH or N;
  • Y is selected from CH 2 , NH or O;
  • connection manner between E, X, Y, and F is independently selected from a single bond
  • n is selected from an integer of 0-3.
  • the compound of claim 8 a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof or a stereoisomer thereof,
  • R 1 and R 2 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a cyano group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group.
  • R 3 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, trifluoropropyl, cyano, cyclopropyl Base, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl;
  • R 4 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a methoxy group, an ethoxy group , trifluoromethyl, trifluoromethoxy, ethynyl, methylamino, ethylamino, acetyl, acetylamino, methylsulfonyl, methylsulfonylcarbonyl, ethylsulfonylcarbonyl, dimethylamino, pyridyl An azole, an imidazole, an oxazole, an isoxazole, an oxadiazole, a thiazole, an
  • W is selected from CH 2 , NH, O or S;
  • A is selected from NH, O or S;
  • Z is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl substituted or unsubstituted with one or more substituents Q;
  • Q is selected from the group consisting of cyano, amino, hydroxy, carboxy, nitro, halogen atom, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylamino, di C 1-4 alkylamino, Halogenated C 1-4 alkyl or halo C 1-4 alkoxy;
  • E is selected from CH 2 , NH, O or CO;
  • F is selected from the absence, CH 2 , NH or O;
  • X is selected from CH or N;
  • Y is selected from CH 2 , NH or O;
  • connection manner between E, X, Y, and F is independently selected from a single bond
  • n is selected from 1 or 2.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom, a cyano group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a methoxy group, a methylamino group, an acetyl group, a trifluoromethyl group or Trifluoromethoxy;
  • R 3 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, cyano, cyclopropyl, cyclobutyl , cyclopentyl, cyclopropylmethyl or cyclobutylmethyl;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, or a trifluoromethyl group.
  • W is selected from NH, O or S;
  • A is selected from NH, O or S;
  • Z is selected from phenyl or pyridyl substituted or unsubstituted by one or more substituents Q selected from cyano, amino, hydroxy, carboxy, nitro, halogen atom, C 1-4 An alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 1-4 alkylamino group, a di C 1-4 alkylamino group, a halogenated C 1-4 alkyl group or a halogenated C 1-4 alkoxy group;
  • E is selected from CH 2 , NH, O or CO;
  • F is selected from CH 2 , NH or O;
  • X is selected from CH or N;
  • Y is selected from CH 2 , NH or O;
  • connection manner between E, X, Y, and F is independently selected from a single bond
  • n is selected from 1 or 2.
  • a cyclic group composed of E, X, Y, and F together with a benzene ring forms the following structure:
  • Benzodihydropyranyl benzo1,4-dioxanyl, benzo1,3-dioxanyl, benzotetrahydropyridyl, benzodihydrooxazinyl , benzotetrahydropyrazinyl, 1,2,3,4-tetrahydroquinazolinyl, 1,2,3,4-tetrahydroporphyrinyl, tetrahydronaphthyl, tetralone.
  • Z is selected from phenyl substituted or unsubstituted by one or more substituents Q selected from the group consisting of a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a nitro group, a halogen atom, and a C 1-4 alkane. a group, a C 1-4 alkoxy group, a C 1-4 alkylamino group, a di C 1-4 alkylamino group, a halogenated C 1-4 alkyl group or a halogenated C 1-4 alkoxy group;
  • W is selected from O;
  • A is selected from O;
  • Z is selected from phenyl which is substituted or unsubstituted by 1-2 substituents selected from the group consisting of a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a nitro group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and a Base, ethyl, methoxy, ethoxy, methylamino, dimethylamino, trifluoromethyl or trifluoromethoxy;
  • n is selected from 1.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom, a cyano group, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a methoxy group, a methylamino group, an acetyl group, a trifluoromethyl group or Trifluoromethoxy;
  • R 3 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, cyano, cyclopropyl, cyclobutyl , cyclopentyl, cyclopropylmethyl or cyclobutylmethyl;
  • R 4 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a hydroxymethyl group, a hydroxyethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, or a trifluoromethyl group.
  • W is selected from NH, O or S;
  • A is selected from NH, O or S;
  • Z is selected from phenyl or pyridyl substituted or unsubstituted by one or more substituents Q selected from cyano, amino, hydroxy, carboxy, nitro, halogen atom, C 1-4 An alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 1-4 alkylamino group, a di C 1-4 alkylamino group, a halogenated C 1-4 alkyl group or a halogenated C 1-4 alkoxy group;
  • E is selected from CH 2 , NH or O; F is selected from the absence;
  • X is selected from CH or N; Y is selected from CH 2 or O;
  • connection manner between E, X, Y, and F is independently selected from a single bond
  • n is selected from 1 or 2.
  • a cyclic group composed of E, X, and Y together with a benzene ring forms the following structure:
  • W is selected from O; A is selected from O;
  • Z is selected from phenyl which is substituted or unsubstituted by one or more substituents Q selected from the group consisting of a cyano group, an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, a nitro group, a halogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 1-4 alkylamino group, a di C 1-4 alkylamino group, a halogenated C 1-4 alkyl group or a halogenated C 1-4 alkoxy group;
  • Z is selected from phenyl substituted or unsubstituted with one or more substituents Q;
  • Q is selected from the group consisting of cyano, amino, hydroxy, carboxy, nitro, halogen atom, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, trifluoromethyl or Trifluoromethoxy;
  • E is selected from CH 2 , O or CO; F is selected from the absence, CH 2 or O;
  • X is selected from CH or N;
  • Y is selected from CH 2 ;
  • connection manner between E, X, Y, and F is independently selected from a single bond
  • n is selected from 1 or 2.
  • E is selected from O or CH 2 ;
  • F is selected from the absence of CH 2 or O;
  • X is selected from CH; Y is selected from CH 2 ;
  • connection manner between E, X, Y, and F is independently selected from a single bond
  • n is selected from 1.
  • E is selected from O; F is selected from the absence or CH 2 ;
  • X is selected from CH; Y is selected from CH 2 ;
  • connection manner between E, X, Y, and F is independently selected from a single bond
  • n is selected from 1.
  • a cyclic group composed of E, X, Y, and F together with a benzene ring forms the following structure:
  • E is selected from CH 2 ;
  • F is selected from the absence or CH 2 ;
  • X is selected from N; Y is selected from CH 2 ;
  • connection manner between E, X, Y, and F is independently selected from a single bond
  • n is selected from 1.
  • E, X, Y, and F are each independently selected from CH 2 ;
  • connection manner between E, X, Y, and F is independently selected from a single bond
  • n is selected from 1.
  • halogen atom as used in the present invention includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom and the like.
  • C 1-6 alkyl group as used in the present invention means a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes, for example, "C 1-4 alkyl group” or "C 1-3 alkyl group”. Etc.
  • Specific examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl , n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, or 1,2-dimethylpropyl, and the like.
  • C 1-4 alkyl group as used in the present invention means a straight or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and includes, for example, "C 1-4 alkyl group” and "C 1-3 alkyl group”. Etc. Specific examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, or 1,1-dimethyl Base.
  • C 2-8 alkenyl group as used in the present invention means a linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms containing at least one double bond, and includes, for example, "C 2-6 alkenyl group", C 2-4 alkenyl", "C 2-3 alkenyl” and the like, specific examples include, but are not limited to, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3 -methyl-1-butenyl, 2-methyl-3-butenyl, 1,1-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2-methyl-1-pentenyl, 3-methyl-1-pentenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl
  • C 2-8 alkynyl group as used in the present invention means a linear or branched alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms and having a triple bond, and includes, for example, "C 2-6 alkynyl group", "C”.
  • alkynyl "C 2-3 alkynyl" and the like, specific examples include, but are not limited to, ethynyl, 1-propynyl, 2-butynyl, 1-methyl-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 1-methyl-2-butynyl, 2-methyl-3-butynyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1- Ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-3- Pentynyl, 1,1-dimethyl-3-butynyl, 2-ethyl-3-butynyl, 2-heptynyl, 3-heptynyl, 4-methyl-2-hexyne , 5-methyl-2-hexynyl, 2-methyl-3-hexynyl, 5-methyl-3-hex
  • -6 alkylcarbonyloxy, C 1-6 alkylsulfonyl, C 1-6 alkylaminosulfonyl, di C 1-6 alkylsulfamoyl, C 1-6 alkylsulfonylamino, C 1 -6 alkylsulfonyloxy, C 1-6 alkylsulfonylaminocarbonyl means C 1-6 alkyl-O-, C 1-6 alkyl-NH-, (C 1-6 alkane) 2 )-N-, C 1-6 alkyl-S-, C 1-6 alkyl-C(O)-, C 1-6 alkyl-C(O)-O-, C 1-6 alkane -SO 2 -, C 1-6 alkyl-NH
  • -4 alkylcarbonyloxy, C 1-4 alkylsulfonyl, C 1-4 alkylaminosulfonyl, di C 1-4 alkylsulfamoyl, C 1-4 alkylsulfonylamino, C 1 -4 alkylsulfonyloxy, C 1-4 alkylsulfonylaminocarbonyl means C 1-4 alkyl-O-, C 1-4 alkyl-NH-, (C 1-4 alkane 2 )-N-, C 1-4 alkyl-S-, C 1-4 alkyl-C(O)-, C 1-4 alkyl-C(O)-O-, C 1-4 alkane -SO 2 -, C 1-4 alkyl-NH-SO 2 -, (C
  • the present invention "halogenated C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, carboxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy C 1-6
  • the aminocarbonyl C 1-6 alkyl group means one to more, for example, 1 to 4, 1 to 3, 1 to 2 halogen atoms, a hydroxyl group, an amino group, a C 1-6 alkoxy group, a carboxyl group, a carboxyl group.
  • the group formed by a hydrogen atom in a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group is substituted by a carboxy group or an aminocarbonyl group, respectively.
  • the present invention "halogenated C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, carboxy C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy C 1-4
  • the aminocarbonyl C 1-4 alkyl group means one to more, for example, 1 to 4, 1 to 3, 1 to 2 halogen atoms, a hydroxyl group, an amino group, a C 1-4 alkoxy group, a carboxyl group, a carboxyl group.
  • the group formed by a hydrogen atom in a C 1-4 alkyl group or a C 1-4 alkoxy group is substituted by a carboxy group or an aminocarbonyl group, respectively.
  • the "3-8 membered cycloalkyl C 1-6 alkyl group and the 3-8 membered heterocyclic group C 1-6 alkyl group" as used in the present invention means a 3-8 membered cycloalkyl group and a 3-8 membered heterocyclic group.
  • the cyclic group "substitutes a group formed by a hydrogen atom in a C 1-6 alkyl group.
  • 3-6 membered cycloalkyl C 1-4 alkyl group, 3-6 membered heterocyclic group C 1-4 alkyl group as used in the present invention means 3-6 membered cycloalkyl group, 3-6 membered hetero
  • the cyclic group "substitutes a group formed by a hydrogen atom in a C 1-4 alkyl group.
  • aryl group as used in the present invention means an aromatic ring such as a phenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group or the like.
  • the "5-8 membered heteroaryl group" as used in the present invention means an unsaturated group having 5 to 8 ring atoms having at least one hetero atom, and the hetero atom has nitrogen, oxygen and sulfur. Also includes the case where carbon atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms are replaced by oxo.
  • Specific examples include, but are not limited to, furyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1, 2,3-Triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5- Oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, pyridyl, 2-pyridone, 4-pyridone, pyrimidinyl, Pyridazinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, or 1,2,4,5-tetraazinyl, and the like.
  • 3-8 membered cycloalkyl means a partially saturated or saturated monocyclic cyclic alkyl group derived from a hydrogen atom of 3 to 8 carbon atoms, including, for example, a "3-6 membered cycloalkyl group”. "4-7 membered cycloalkyl group”, “4-6 membered cycloalkyl group”, “5-6 membered cycloalkyl group” and the like. Specifically, it may be "3-8 membered saturated cycloalkyl group”, “3-8 membered partially saturated cycloalkyl group”, “5-6 membered saturated cycloalkyl group”, or "5-6 membered partially saturated cycloalkyl group”.
  • the 3-8 membered saturated cycloalkyl group includes, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutane, cyclopentyl, cyclohexane, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclopropane, dimethyl Base cyclopropane group, methylcyclobutane group, dimethylcyclobutane group, methylcyclopentyl group, dimethylcyclopentyl group, methylcyclohexane group, dimethylcyclohexane group, etc.
  • a 3-8 membered partially saturated cycloalkyl group includes, but is not limited to, cyclopentenyl, 1,3-cyclopentadienyl, cyclohexenyl, 1,4-cyclohexadienyl, cycloheptenyl, 1,4-cycloheptadienyl or cyclooctenyl.
  • 3-8 membered heterocyclyl means a saturated or partially saturated monocyclic heterocycle containing from 3 to 8 ring atoms and containing at least one hetero atom (eg 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms) A group obtained by removing a hydrogen atom from a compound.
  • hetero atom eg 1, 2, 3, 4 or 5 heteroatoms
  • a group obtained by removing a hydrogen atom from a compound Including, for example, “3-7 membered heterocyclic group”, “3-6 membered heterocyclic group”, “3-5 membered heterocyclic group”, “4-7 membered heterocyclic group”, "4-6 membered heterocyclic group” ""5-6 membered heterocyclic group”, 6-7 membered heterocyclic group”, “6-8 membered heterocyclic group”, etc.
  • it may be: "containing 1-2 N, O and/or S atoms.
  • 3-8 membered heterocyclic group means a cyclic group containing a double bond or a hetero atom.
  • the 3-8 membered saturated monoheterocyclic group means a hetero atom-containing cyclic group which is all a saturated bond.
  • Examples include but Limited to: aziridine, 2H-azepine, diaziryl, 3H-diazapropenyl, azetidinyl, 1,4-dioxanyl , 1,3-dioxanyl, 1,3-dioxolyl, 1,4-dioxadienyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, 4,5-dihydrogen Imidazolyl, pyrazolidinyl, 4,5-dihydropyrazolyl, 2,5-dihydrothienyl, tetrahydrothiophenyl, 4,5-dihydrothiazolyl, piperidinyl, piperazinyl, Orolinyl, 4,5-dihydrooxazolyl, 4,5-dihydroisoxazolyl, 2,3-dihydroisoxazolyl, 2H-1,2-
  • hetero atom as used in the present invention means N, O, S, SO, and/or SO 2 or the like, and preferably N, O, and S.
  • Partially saturated as used herein means that the ring portion includes at least one double or triple bond.
  • F is selected from the absence of as used in the present invention means that Y is directly bonded to a phenyl group.
  • the cyclic group formed by E, X, Y, and F together with the benzene ring may form the following structure:
  • the present invention provides a method of producing a compound represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof, and a stereoisomer thereof.
  • the preparation method includes, but is not limited to, the following route (wherein the abbreviations represent the following definitions: DCM: dichloromethane; DMF: N, N dimethylformamide; DMSO: dimethyl Sulfoxide; EA: ethyl acetate; MeOH: methanol; NBS: N-bromosuccinimide; NCS: N-chlorosuccinimide; PE: petroleum ether; THF: tetrahydrofuran; DIBAL-H : diisobutylaluminum hydride; Pd(dppf)C1 2 :[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride); PPTS: p-toluenesulfonic acid pyridinium; DHP: 3 , 4-2H-dihydropyran; TFAA: trifluoroacetic anhydride; LiHMDS: lithium bis(trimethylsilyl)amide;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , m, n, W, A, Z, E, F, X, Y are as described above, and A' represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the starting material 1 is dissolved in an organic solvent (for example, a lower alcohol such as ethanol), and the starting material 2 is slowly added in portions, and after adding, an alkaline solution (for example, a NaOH solution or the like) is added, and the reaction is heated to 60 ° C to 90 ° C. 5-48 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was evaporated under reduced pressure.
  • an organic solvent for example, a lower alcohol such as ethanol
  • the intermediate 1 is dissolved in an organic solvent (for example, DMF or the like), and an electrophilic substitution reagent (for example, N-chlorosuccinimide or the like) is slowly added in portions, and after the addition, the mixture is stirred for 0.2 to 5 hours, and the reaction solution is stirred. Pour into the water. It is extracted with an organic solvent (e.g., ethyl acetate, etc.), and the organic phase is washed with water and a saturated sodium chloride solution, and dried to remove the solvent.
  • an organic solvent for example, DMF or the like
  • an electrophilic substitution reagent for example, N-chlorosuccinimide or the like
  • organic solvent e.g., triethylamine, etc.
  • the intermediate 3 is dissolved in an organic solvent (for example, tetrahydrofuran, etc.), cooled in an ice bath, and a toluene solution of diisobutylaluminum hydride (DIBAL-H) is added, and the reaction is heated to 20-30 ° C for 5-20 hours. After completion, the reaction is quenched by adding a saturated halogenating agent (for example, an ammonium chloride solution, etc.), and extracted with an organic solvent (for example, ethyl acetate or the like), and the organic phase is saturated with a halogenating agent (for example, an ammonium chloride solution and chlorination). The sodium solution or the like is washed, dried, and the solvent is removed to obtain Intermediate 4.
  • an organic solvent for example, tetrahydrofuran, etc.
  • DIBAL-H diisobutylaluminum hydride
  • organic solvent for example, dichloromethane or the like
  • a halide for example, phosphorus trichloride, phosphorus tribromide, etc.
  • the intermediate 6 is dissolved in an organic solvent (for example, N,N-dimethylformamide, acetonitrile, toluene, etc.), and an alkaline agent (for example, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium iodide, etc.) and an intermediate 5 are added.
  • an organic solvent for example, N,N-dimethylformamide, acetonitrile, toluene, etc.
  • an alkaline agent for example, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium iodide, etc.
  • the intermediate 7 is dissolved in an organic solvent (for example, methanol/water, tetrahydrofuran, methanol, tetrahydrofuran/methanol, methanol/tetrahydrofuran/water, etc.), and a basic compound (for example, lithium hydroxide monohydrate, sodium hydroxide, etc.) is added, 15 Stir at -60 ° C for 8-72 hours.
  • the reaction solution is diluted with water, adjusted to pH 2-7 with an acidic solution (such as citric acid, hydrochloric acid, etc.), added with an organic solvent (such as ethyl acetate, etc.), and the organic phase is saturated with a halogenating agent (such as sodium chloride).
  • the solution is washed, dried, concentrated, and purified (preferably, by preparative high performance liquid chromatography, silica gel column chromatography, etc.) to obtain a compound of the formula (I).
  • the "pharmaceutically acceptable salt" of the compound of the formula (I) of the present invention means a salt formed by an acidic functional group present in the compound of the formula (I) with a suitable inorganic or organic cation (base), including an alkali metal or an alkaline earth. a salt formed from a metal, an ammonium salt, and a salt formed with a nitrogen-containing organic base; and a salt formed by a basic functional group (for example, -NH 2 or the like) present in the compound of the formula (I) and a suitable inorganic or organic anion (acid) Including with inorganic acids and with organic carboxylic acids.
  • base including an alkali metal or an alkaline earth.
  • a salt formed from a metal, an ammonium salt, and a salt formed with a nitrogen-containing organic base and a salt formed by a basic functional group (for example, -NH 2 or the like) present in the compound of the formula (I) and a suitable inorganic or organic anion (
  • the "ester” of the compound of the formula (I) of the present invention means an ester which can be formed by esterification reaction with an alcohol when a compound of the formula (I) is present, and when the compound of the formula (I) has a hydroxyl group, An ester formed by an esterification reaction of an organic acid, an inorganic acid, an organic acid salt or the like. The ester can be hydrolyzed to form the corresponding acid or alcohol in the presence of an acid or a base.
  • the “stereoisomers” of the compounds of the invention are classified into conformational and conformational isomers, while the configurational isomerism is further divided into cis-trans isomerization and optical isomerism.
  • Conformational isomerism refers to a stereoisomerism in which organic molecules of a certain configuration cause different arrangement of atoms or groups of molecules in space due to the rotation or distortion of carbon and carbon single bonds. Common alkanes and rings are common. The structure of an alkane compound, such as the chair conformation and the ship conformation that appear in the cyclohexane structure.
  • Stepoisomer means that when the compound of the invention contains one or more asymmetric centers, it can be used as a racemate and a racemic mixture, a single enantiomer, a mixture of diastereomers and a single Diastereomers.
  • the compounds of the invention have asymmetric centers, each of which will independently produce two optical isomers, the scope of the invention including all possible optical isomers and mixtures of diastereomers and pure or partially Pure compound. If the compound of the present invention contains an olefinic double bond, the present invention includes a cis isomer and a trans isomer unless otherwise specified.
  • the compounds of the present invention may exist in tautomeric forms which have different hydrogen attachment points by displacement of one or more double bonds.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof and a stereoisomer thereof.
  • a pharmaceutical composition for treating and/or preventing FXR-mediated diseases which comprises the compound represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof and their Stereoisomers.
  • the present invention further provides a pharmaceutical preparation comprising the compound of the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof, and a stereoisomer thereof, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers and/or diluents, It can be formulated into any of the pharmaceutically acceptable dosage forms. It is administered to a patient in need of such treatment by oral, parenteral, rectal or pulmonary administration. For oral administration, it can be prepared into a conventional solid preparation such as a tablet, a capsule, a pill, a granule or the like; or an oral liquid preparation such as an oral solution, an oral suspension, a syrup or the like.
  • an oral preparation When an oral preparation is prepared, a suitable filler, a binder, a disintegrant, a lubricant, or the like may be added.
  • parenteral administration it can be prepared as an injection, including an injection solution, a sterile powder for injection, and a concentrated solution for injection.
  • an additional agent When the injection is prepared, it can be produced by a conventional method in the prior art, and when the injection is formulated, an additional agent may be added, or a suitable additive may be added depending on the nature of the drug.
  • rectal administration When used for rectal administration, it can be made into a suppository or the like.
  • pulmonary administration it can be prepared as an inhalant or a spray.
  • the present invention also provides a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof and stereoisomers thereof for use in the treatment and/or prevention of FXR-mediated diseases and related diseases.
  • the application of the drug include: (1) chronic intrahepatic or some forms of extrahepatic cholestasis, or liver fibrosis caused by chronic cholestasis or acute intrahepatic cholestasis, cirrhosis, obstructive or chronic inflammation of the liver Sexual disorders, fatty liver and its complications, alcohol-related fatty liver and its complications, acute liver failure, cholelithiasis, and / or inflammatory bowel disease, primary biliary cirrhosis; due to forced lipids, In particular, triglycerides accumulate and then promote conditions and diseases caused by chronic fatty and fibrotic degeneration caused by activation of liver fibrosis, such as nonalcoholic fatty liver disease or nonalcoholic steatohepatitis; lipid or lipoprotein disorders
  • Non-malignant hyperproliferative diseases or hyperproliferative diseases selected from: hepatocellular carcinoma, colon adenoma and polyposis, colon adenocarcinoma, breast cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, and other forms of gastrointestinal and liver Neoplastic disease.
  • Abnormal blood lipid metabolism diseases including atherosclerosis , bile acid disorder, benign intrahepatic cholestasis, progressive familial intrahepatic cholestasis, primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, cholesterol gallstones, dyslipidemia, fibrosis-related diseases, chronic hepatitis , non-viral hepatitis, inflammatory bowel disease, intestinal flora imbalance, liver transplantation, fatty liver, cirrhosis, hepatitis, liver failure, cholestasis, cholelithiasis, nonalcoholic fatty liver disease, alcoholic fatty liver disease, Diabetes, myocardial infarction, stroke, blood clots, cancer, etc.
  • the present invention also provides a method of treating and/or preventing a FXR-mediated disease comprising administering a compound represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof, and a stereoisomer thereof, in need of such treatment.
  • a method of treating and/or preventing a FXR-mediated disease comprising administering a compound represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof, and a stereoisomer thereof, in need of such treatment.
  • the steps of the mammal comprising administering a compound represented by the above formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof, and a stereoisomer thereof, in need of such treatment.
  • the compound of the formula (I) of the present invention a pharmaceutically acceptable salt thereof, an ester thereof and stereoisomers thereof have excellent FXR receptor agonistic activity and can be safely used for the treatment and/or prevention of non-alcoholic substances.
  • Test substance The chemical name and preparation method of the compound of the present invention can be found in the preparation examples of the respective compounds.
  • test compound was dissolved in 100% DMSO, diluted 1000 times, 160 nL, then 3.84 ⁇ L detection buffer; Target/Antibody mixture, diluted 2 times, then 8 ⁇ L solution; 4.0 ⁇ L diluted 4 times co-activator Incubate for 60 minutes at room temperature; after incubation, the data is detected and analyzed on a fluorescent plate reader.
  • the compounds of the present invention have different degrees of agonistic effects on FXR, and are important for treating non-alcoholic fatty liver, primary biliary cirrhosis, lipid metabolism disorders, diabetic complications, and malignant tumors.
  • the meaning is especially compound 1, compound 2, compound 4, compound 5, compound 6, compound 7, compound 9.
  • Test substance The chemical name and preparation method of the compound of the present invention can be found in the preparation examples of the respective compounds.
  • a polystyrene-TC treated microwell reaction plate (Corning Cat. #3712) was used in this experiment.
  • 1000 ⁇ compound 40 nL was added to the experimental plate together with 4 ⁇ L of the analysis medium; 32 ⁇ L of the cells were added to the assay medium and diluted to the appropriate cell density and added to the experimental plate; 4 ⁇ L of the analysis medium was added to all wells for the final analysis volume. 40 ⁇ L; the plate was incubated for 16-24 h in a 37 ° C / 5% CO 2 humidified incubator; then 8 ⁇ L of substrate was added to the assay plate; the plate was incubated for 2 h at room temperature, protected from light; The instrument was tested (Tecan Safire 2 ) and analyzed.
  • the compounds of the present invention have different degrees of agonistic effects on UAS-bla HEK 293T cells for the treatment of nonalcoholic fatty liver, primary biliary cirrhosis, lipid metabolism disorders, diabetic complications and malignant tumors.
  • Related diseases are of great significance, especially compound 2, compound 4 and compound 9.
  • Test substance The chemical name and preparation method of the compound of the present invention can be found in the preparation examples of the respective compounds.
  • PBS stands for phosphate buffer.
  • PX-104 the specific structure see background technology
  • PX-102 is the elimination of PX-104 Spin body.
  • the cells were collected by trypsinization, and the cell concentration was determined. According to the counting result, the cells were resuspended to a density of 7.5e5 cells/mL; 6-well cell culture plates were inoculated with 2 mL of cells per well; and the culture plates were placed in an incubator at 37 ° C. Incubate for 24 hours under 5% CO 2 conditions.
  • the test compound was diluted with DMSO to 12150, 4050, 1350, 450, 150, 50, 16.67, 5.56 and 1.85 ⁇ M; 5 ⁇ L of the stock solution obtained by the previous dilution was added to 5 mL of the medium, respectively.
  • the working fluid concentrations obtained were 12150, 4050, 1350, 450, 150, 50, 16.67, 5.56, 1.85 nM, respectively.
  • the control medium was prepared by using an equal volume of DMSO instead of the stock solution; the cell culture plate was taken out from the incubator, the medium was removed, the working solution and the control medium were added; the plate was returned to the incubator at 37 ° C, 5% The conditions were incubated for 24 hours under CO 2 conditions.
  • the cell culture plates were removed from the incubator, the medium was removed, and the cells were washed 3 times with pre-cooled (4 ° C) PBS; 200 ⁇ L of trypsin was added to each well (preheated to 37 ° C), gently Shaking causes the pancreatic enzyme to evenly cover the bottom of the plate.
  • the plate was returned to the incubator for incubation until the cells were detached from the bottom of the plate. Digestion was stopped by adding 1 mL of medium. After gently pipetting several times with a pipette, all the contents of the wells were aspirated into a 1.5 mL Rnase-free centrifuge tube and centrifuged at 200 x g for 5 minutes; the supernatant was removed and the cell samples were collected.
  • Cell lysis Prepare fresh RNA lysate (1 mL lysate plus 10 ⁇ L 2-mercaptoethanol); add 600 ⁇ L lysate to the cell sample; vortex vigorously for 1-2 minutes to completely lyse the cells; cell lysate at 12,000 ⁇ g Centrifuge for 5 minutes; transfer the supernatant to a RNase-free 1.5 mL centrifuge tube.
  • RNA extraction and purification add an equal amount of 70% ethanol to the cell lysate; shake the tube vigorously, mix well, and disperse as much as possible after the ethanol is precipitated; place the adsorption column on the collection tube and transfer the mixture to the adsorption In the column. Transfer up to 700 ⁇ L at a time; centrifuge at room temperature 12,000 x g for 15 seconds. Discard the solution in the collection tube and reposition the column on the collection tube; transfer all remaining mixture to the column. Add 700 ⁇ L of eluent I to the adsorption column; centrifuge at room temperature 12,000 x g for 15 seconds.
  • the column was placed on a new collection tube; 500 ⁇ L of Eluent II was added to the column; and centrifuged at 12,000 x g for 15 seconds at room temperature. Discard the solution in the collection tube and reposition the adsorption column on the collection tube; add 500 ⁇ L to wash Delisorb II into the adsorption column; centrifuge at 12,000 ⁇ g for 1-2 minutes at room temperature, place the adsorption column on the RNA collection tube; add 50 ⁇ L of RNase-free water to the center of the adsorption column, incubate for 1 minute at room temperature; room temperature 14,000 ⁇ g After centrifugation for 2 minutes, the RNA was eluted into a collection tube.
  • RNA extracted in the second step was incubated at 70 ° C for 5 minutes to denature the RNA. Place the sample on ice after treatment;
  • RNA samples were diluted to 200 ng/ ⁇ L using RNAse-free water; 10 ⁇ L of reverse transcription solution was prepared according to the following table and mixed with 10 ⁇ L of denatured RNA. The total amount of RNA in the reverse transcription reaction was 2 ⁇ g. All reagents were placed on ice during the experiment.
  • Reverse transcription was performed on a G-Storm GS1 thermal cycler PCR thermal cycler.
  • the reverse transcription process was set as follows: 25 ° C for 10 minutes ⁇ 37 ° C for 120 minutes ⁇ 85 ° C for 5 minutes ⁇ 4 ° C ⁇ .
  • the reverse transcription product (cDNA) was stored at -20 °C.
  • a qPCR experiment of the sample was performed by selecting an appropriate cDNA concentration.
  • the cDNA sample obtained by reverse transcription in the third step was diluted 7 times with 10 ⁇ L of 60 ⁇ L of Rnase-free water.
  • reaction mixture 80 ⁇ L was prepared according to the following table, and 20 ⁇ L of a 96-well PCR reaction plate was pipetted, and 3 replicates (7 ⁇ L of 100 ng per reaction well) of the cDNA sample were used.
  • qPCR was performed on an ABI7500 real-time quantitative PCR machine.
  • the program settings were as follows: 50 ° C for 2 minutes ⁇ 95 ° C for 10 minutes ⁇ 95 ° C for 15 seconds ⁇ 60 ° C for 60 seconds, of which 40 cycles between 95 ° C for 15 seconds and 60 ° C for 60 seconds. .
  • the compound 1 of the present invention has a good agonistic effect on BSEP (EC50nM) and SHP (EC50nM), and has a good inhibitory effect on CYP7A1; from Tables 4 to 9, it is known that the compound of the present invention is in HepG2 cells.
  • BSEP mRNA has a good expression and is of great significance for the treatment of nonalcoholic fatty liver.
  • Test article The compound of the present invention is self-made, and its chemical name and preparation method are shown in the preparation examples of each compound.
  • the compound of the present invention was administered intravenously (iv) with a formulation of 5% DMSO + 10% PEG 400 + 85% (28% HP- ⁇ -CD).
  • HP- ⁇ -CD hydroxypropyl ⁇ -cyclodextrin
  • the compound for oral administration (po) of the compounds of the present invention is 0.1% Tween 80 + 2% HPC.
  • 35.04 mg of the compound of the present invention was accurately weighed, 64 ml of the above solvent was added, and the tissue was ground for 5 minutes to make the dispersion uniform, and the mixture was ground into a fine and uniform suspension, that is, a suspension solution was administered by intragastric administration at a concentration of 0.5 mg/mL.
  • test solution is administered according to the following method:
  • Iv 0.083h, 0.25h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h, 48h.
  • Po 0.167h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 24h, 48h, 72h.
  • Plasma collection fixed animals, 400 ⁇ l of blood was collected through the forelimb vein at each time point, placed in an EDTA-K 2 anticoagulation tube, and the blood samples were mixed and centrifuged at 8000 rpm for 6 minutes at 4 ° C to separate the plasma. Store in a freezer at -80 °C.
  • Plasma sample analysis was performed by protein precipitation method: 20 ⁇ l of plasma was aspirated, 200 ⁇ l of internal standard containing Tolbutamide (toluene) (50 ng/ml in acetonitrile) was added, vortexed at 1000 rpm for 10 minutes, centrifuged at 4000 rpm for 20 minutes, and aspirated. The supernatant was 100 ⁇ l, and then 100 ⁇ l of water was added thereto, vortexed and mixed, and analyzed by LC-MS/MS.
  • Tolbutamide toluene
  • the compounds of the examples of the invention have high exposure, long half-life and bioavailability of more than 50%.
  • Ethyl 5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)isoxazole-4-carboxylate (20 g, 61.3 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (300 mL).
  • a solution of aluminum hydride (DIBAL-H) in toluene (1.5 mol / L, 123 mL, 0.184 mol), after the addition is completed, the temperature is raised to 25 ° C for 12 hours, the reaction is completed, ice bath, quenched with saturated ammonium chloride solution (200 mL) The reaction was quenched with EtOAc EtOAc (EtOAc)EtOAc. %.
  • reaction mixture was diluted with water (100 mL), and the aqueous solution was adjusted to pH 3, ethyl acetate (500 mL) was added, and the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution (100 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate. Concentration in vacuo and purification of EtOAc EtOAc.
  • Methyltriphenylphosphonium bromide (4 g, 11.17 mmol) and potassium tert-butoxide (1.5 g, 13.37 mmol) were added to tetrahydrofuran (80 mL), cooled to 0 ° C under N2
  • a solution of ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)benzaldehyde (2.5 g, 10.4 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was stirred at 25 ° C for 3 hr.
  • the reaction mixture was concentrated to give purified crystals crystals eluted eluted elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut elut .
  • Methyl 4-(cyanomethyl)benzoate (6.0 g, 34.2 mmol) was dissolved in dihydrogen chloride in saturated aqueous hydrogen chloride (10 mL), then methanol (10 mL), palladium carbon (10%) (0.6 g) After the hydrogen gas was replaced, the reaction was carried out at 25 ° C for 24 hours, filtered, and the filter cake was washed with methanol (20 mL). , yield 24.6%).
  • the isoquinoline-5-carboxylic acid (0.8 g, 4.62 mmol) was added to methanol (30 mL), and concentrated sulfuric acid (0.5 mL) was added thereto, and the mixture was heated to 83 ° C for 24 hours, and the reaction was completely confirmed by TLC. The crude product is used directly in the next step.
  • Methyl isoquinoline-5-carboxylate (crude) was added to glacial acetic acid (30 mL), and platinum chloride (86 mg) was added with stirring, and hydrogen was replaced and reacted at 25 ° C for 4 hours. The reaction was completed by TLC, EtOAc (EtOAc) (EtOAc) 0.87 g, yield 98.9%).
  • 6-bromo-3,4-dihydronaphthalene-2(1H)-one 10 g, 44.43 mmol
  • tetrahydrofuran 250 mL
  • 3,4-Dimethylbenzoic acid (5.0 g, 33.3 mmol) was dissolved in methanol (50 mL), and thionyl chloride (7.9 g, 66.4 mmol) was added dropwise in an ice water bath, and the mixture was stirred at 25 ° C, stirring was continued. After 6 hours, the solvent was removed and the residue was taken to the next step.
  • Methyl 3-hydroxybenzoate (30.00 g, 197.2 mmol) was added to trifluoroacetic acid (500 mL), HMTA (33.20 g, 236.8 mmol) was slowly added, and the mixture was heated to 80 ° C for 6 hours.
  • the filtrate (60 mL) obtained in the above step was placed in a 250 mL flask, and sodium borohydride (197 mg, 5.2 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour. After adding 100 mL of water and ethyl acetate, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
  • Methyl 2-(2-chloro-4-methoxyphenyl)chroman-5-carboxylate (800 mg, 2.4 mmol) was dissolved in DCM (20 mL). A solution of boron tribromide in DCM (7.2 mL) was added and the reaction was continued for 2 hours. Quenched by adding 5 mL of water. After adding water (50 mL) and DCM (80 mL), EtOAc (EtOAc m. The yield was 11.7%.
  • Methyl 2-(2-chloro-4-hydroxyphenyl)chroman-5-carboxylate (90 mg, 0.28 mmol), 4-(bromomethyl)-5-cyclopropyl-3- (2,6-Dichlorophenyl)isoxazole (145 mg, 0.42 mmol) and potassium carbonate (77 mg, 0.56 mmol) were added to DMF (5 mL). After adding 80 mL of water and ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated brine (60 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The rate is 72.7%.
  • 3-hydroxy-4-methylbenzoic acid (5.0 g, 32.8 mmol) was weighed into 100 mL of ethanol, 0.5 mL of concentrated sulfuric acid was added dropwise, the temperature was raised to 81 ° C for 24 hours, concentrated, and 100 mL of water and ethyl acetate were added. The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to yield (5.17 g, yield: 87.5%).
  • Methyl 2-(4-methoxyphenyl)chroman-6-carboxylate (0.37 g, 1.24 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL), cooled to -60 ° C, Boron tribromide (0.93 g, 3.71 mmol) was heated to 25 ° C and stirred for 6 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc EtOAc EtOAc.
  • Methyl 2-(6-hydroxypyridin-3-yl)chroman-6-carboxylate (100 mg, 0.35 mmol), 4-(bromomethyl)-5-cyclopropyl-3-(2) , 6-dichlorophenyl)isoxazole (122 mg, 0.35 mmol), silver carbonate (193 mg, 0.7 mmol), dissolved in toluene (5 mL), warmed to 100 ° C, stirred for 12 hours, filtered, crude The title compound (127 mg, yield: 65.8%).
  • reaction solution was cooled to 0 ° C and quenched by the addition of hydrochloric acid (2N). After adding 100 mL of ethyl acetate, the mixture was diluted with EtOAc (EtOAc) (EtOAc)
  • the reaction was quenched by dropwise addition of methanol (140 mL), and the mixture was warmed to room temperature for 5 minutes, sodium potassium tartrate (280 mL aqueous solution) was added dropwise, the solid was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate (2000 mL), and saturated brine (3 ⁇ 2000 mL) was added. washing. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate (MgSO4).
  • HgCl 2 (6.96 g) and hydrochloric acid (5 N) (150 mL) were added to a 250-mL three-necked flask, and then the temperature was lowered to 0 ° C, and Zn (16.4 g) was added in portions. The system was stirred at room temperature for 30 minutes, and the liquid phase was separated. Hydrochloric acid (5N, 100 mL) was added to the solid under the mixture, and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • reaction mixture was reacted at 60 ° C for 16 hours, cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate (200 mL) and washed with brine (3 ⁇ 200 mL). The organic phase was separated, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
  • the compound 1-bromo-4-methoxy-2-trifluorotoluene (12.7 g, 49.8 mmol) was placed in a 250 ml three-necked flask, dissolved in 150 ml of THF, and N 2 was ventilated three times after sealing.
  • the reaction flask was stirred under dry ice at -78 °C.
  • 22 ml of n-butyllithium (2.5 M) was added to the above reaction flask, and after stirring at -78 ° C for 30 min, 4 g of DMF was slowly added thereto, the reaction was continued for about 15 minutes, and then the reaction was carried out at room temperature, and the progress of the reaction was monitored by TLC.
  • the compound 4-methoxy-2-trifluoromethylbenzaldehyde (4.7 g, 23.0 mmol) was placed in a 250 ml three-necked flask, dissolved in 100 ml of THF, and N 2 was ventilated three times after sealing. 27.6 ml of vinylmagnesium bromide (1 M) was slowly added to the above reaction flask under ice bath, and the reaction was allowed to proceed for about 15 minutes and then moved to room temperature to continue the reaction for about 2 hours.
  • reaction crude 4 Cl solution was quenched with saturated NH, and extracted three times with ethyl acetate (150ml ⁇ 3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was concentrated (5.75 g of), continue to the next step without purification reaction.
  • the crude product was obtained by the preparation method of the step (5) of Example 17 and used directly for the next reaction.
  • 2,6-Dichloro-4-methoxybenzaldehyde (8.0 g, 39.0 mmol) was added to 100 ml of THF, and vinylmagnesium bromide (1 M/L, 46.8 mL, 46.8 mmol) was added dropwise in an ice bath. After the dropwise addition was completed, the reaction was continued at 25 ° C for about 6 hours. Saturated NH 4 Cl was then quenched with a solution (30 mL), extracted with ethyl acetate (200mL) and water (100 mL) and extracted liquid separation, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent removed by rotary evaporation to give the product (7.5 g of, yield 82.5%).
  • Methyl 2-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)chroman-6-carboxylate 600 mg, 1.6 mmol was dissolved in dichloromethane (20 mL), -78 A solution of boron tribromide in dichloromethane (1 M/L, 8.2 mL, 8.2 mmol) in DCM was slowly added dropwise at ° C, then slowly warmed to 25 ° C and allowed to react for 2 hours. The system was quenched by the addition of 1 mL of MeOH (EtOAc: EtOAc (EtOAc)
  • Methyl 2-(2,6-dichloro-4-hydroxyphenyl)chroman-6-carboxylate 60 mg, 0.17 mmol
  • 4-(bromomethyl)-5-cyclopropyl 3-(2,6-Dichlorophenyl)isoxazole 60 mg, 0.17 mmol
  • cesium carbonate 111 mg, 0.34 mmol
  • DMF 10 mL
  • the extract was extracted with ethyl acetate (50 mL) and water (30 mL).

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Abstract

本发明提供下述通式(1)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，本发明还提供上述化合物的制备方法以及在制备用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤的药物中的用途。其中，R1、R2、R3、R4、m、n、W、A、Z、E、F、X、Y如说明书中所定义。

Description

FXR受体激动剂 技术领域
本发明涉及FXR受体激动剂、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体，含有这些化合物的药物制剂，以及该化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体在制备治疗和/或预防由FXR受体介导的非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病的药物中的用途。
背景技术
FXR受体(法尼醇X受体)属于配体激活转录因子核受体家族成员，具有典型的核受体结构，即氨基末端高度保守的DNA结合区(DBD)、羧基末端配体结合区(LBD)、氨基末端配体非依赖性转录激活功能区(AF1)、羧基末端配体依赖性转录激活功能区(AF2)和脚链区。FXR可与视黄醇类X受体(RXR)形成异二聚体，当配体与FXR的LBD区域结合后，FXR构象可发生改变，DNA的结合区结合到靶基因启动子的FXR反应元件(IR-1)上面，释放辅抑制因子(如NCOR)，招募了辅激活因子，从而发挥转录调控作用。
FXR在多个器官组织中均有表达，包括脂肪组织、肝脏、胃肠道、肾脏等，其中肝脏中表达量最为丰富。FXR信号通路，可直接或间接调节多个下游基因的表达，如BSEP、SHP、CYP7A1、FGFR4、OSTα/β、SREBP-1C等基因，进而调节多种代谢途径，如：甘油三酯、胆固醇、血糖及能量稳定性代谢胆酸的代谢，具有治疗癌症、非酒精性脂肪肝、代谢紊乱、炎症等疾病的功能。通过抑制胆酸的合成、结合及转运，调节其代谢，是体内胆酸平衡的主要调节者。
部分天然胆酸类化合物可激动FXR受体，如鹅去氧胆酸(CDCA)、脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA)及牛磺酸和这些胆酸的甘氨酸结合物。除去天然的化合物，目前国际上研发的FXR激动剂可主要分为两大类，一类是甾体类，以Intercept公司的奥贝胆酸为代表(obeticholicacid，OCA)，针对非酒精性脂肪肝适应症，处于临床III期；另一类是新型分子实体，早期研发的化合物如GW4604(WO2000/037077)， 虽然具有较强的激动活性，但其对光不稳定且生物利用度较低，另外，Phenex公司研发的PX-104(WO2011020615A1)已转让给Gilead公司，目前处于临床II期研究阶段。
Figure PCTCN2017072077-appb-000001
但是，目前依然希望能够开发出高效、低毒、且稳定性较好的新型FXR受体激动剂。
发明内容
本发明的课题在于提供具有新型分子结构的化合物，其可有效激动FXR受体，提升BSEP及SHP基因表达水平，同时有效抑制CYP7A1基因的表达。另外，为了达到更好的治疗效果的目的，更好的满足市场需求，还希望能够提供高效、低毒、且稳定性较好的FXR受体激动剂。
具体而言，本发明的目的在于提供一种新型结构的FXR受体激动剂，其具有很好的药效，为FXR受体激动剂用于治疗非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤提供了可能性。
本发明的其他目的在于提供上述FXR受体激动剂的制备方法。
本发明的另一目的在于提供含有上述FXR受体激动剂的药物组合物和制剂。
本发明的再一目的在于提供上述FXR受体激动剂在制备用于预防和/或治疗非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明人为了实现上述目的持续悉心研究，结果发现下述通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体可有效激动FXR受体，从而完成了本发明。
具体而言，本发明涉及下述技术方案：
方案1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
Figure PCTCN2017072077-appb-000002
其中，
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R3选自氢原子，氰基，卤素原子，硝基，氨基，羟基，羧基，或任选被一个或多个取代基P取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6烷基；
P选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C2-8烯基或C2-8炔基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羧基氧基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、 C2-8炔基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基、5-8元杂芳基或3-8元杂环基；
W选自CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
A选自NH、O或S；
Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的芳基、5-8元杂芳基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；
E选自CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
F选自不存在、CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
X选自CH或N；
Y选自CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
m选自0-3的整数；
n选自0-4的整数。
方案2、如方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基磺酰基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3选自氢原子，氰基，卤素原子，硝基，氨基，羟基，羧基，或任选被一个或多个取代基P取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、3-6元环烷基、3-6元环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-4烷基；
P选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷 氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羧基C1-4烷基、羧基氧基C1-4烷基、羧基氨基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氨基羰基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基、5-6元杂芳基或4-7元杂环基；
W选自CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
A选自NH、O或S；
Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的芳基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或4-7元杂环基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
E选自CH2、NH、O、S或CO；
F选自不存在、CH2、NH、O或S；
X选自CH或N；
Y选自CH2、NH、O或S；
E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
m选自0-2的整数；
n选自0-3的整数。
方案3、如方案2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R3选自氰基，任选被一个或多个取代基P取代的C1-4烷基、卤代 C1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基或3-6元杂环基C1-4烷基；
P选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羧基C1-4烷基、羧基氧基C1-4烷基、羧基氨基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氨基羰基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
W选自CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
A选自NH、O或S；
Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基，含1-2个N、O和/或S原子的5-6元杂芳基，5-6元环烷基，或含1-2个N、O和/或S原子的5-6元杂环基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E选自CH2、NH、O或CO；
F选自不存在、CH2、NH或O；
X选自CH或N；
Y选自CH2、NH或O；
E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
m选自0-2的整数；
n选自0-3的整数。
方案4、如方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R3选自氰基，任选被一个或多个取代基P取代的C1-4烷基、卤代 C1-4烷基或C3-6环烷基C1-4烷基；
P选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
W选自NH、O或S；
A选自NH、O或S；
Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基，或者含1-2个N、O和/或S原子的5-6元杂芳基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E、X、Y、F共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
苯并二氢吡咯基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并1，3-二氧杂环戊烯基、苯并1，4-二氧杂环己烯基、苯并1，3-二氧杂环己烯基、苯并四氢吡啶基、苯并二氢噁嗪基、苯并四氢吡嗪基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、1，2，3，4-四氢噌啉基、二氢茚基、四氢萘基、四氢萘酮；
n选自0-3的整数。
方案5、如方案4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、甲基氨基、乙酰基、三氟甲基、三氟乙基或三氟甲氧基；
R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙炔基、甲氨基、乙氨基、乙酰基、乙酰氨基、甲磺酰基、二甲氨基、甲基磺酰胺基羰基、乙基磺酰胺基羰基、恶二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三氮唑或四氮唑；
Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基、吡咯基、 吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E、X、Y、F共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
Figure PCTCN2017072077-appb-000003
n选自0-2的整数。
方案6、如方案5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
E、X、Y、F共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
Figure PCTCN2017072077-appb-000004
Figure PCTCN2017072077-appb-000005
n选自1或2。
方案7、如方案6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、甲基氨基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基或环丁基甲基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、乙酰氨基、甲基磺酰胺基羰基、乙基磺酰胺基羰基、恶二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三氮唑或四氮唑；
W选自NH、O或S；A选自NH、O或S；
Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；
n选自1。
方案8、如方案1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有下式(I-1)的结构：
Figure PCTCN2017072077-appb-000006
其中，
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R3选自氰基，任选被一个或多个取代基P取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3-6元环烷基或3-6元环烷基C1-4烷基；
P选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氨基羰基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基或5-6元杂芳基；
W选自CH2、NH、O、S、SO或SO2；
A选自NH、O或S；
Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基或5-6元杂芳基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E选自CH2、NH、O或CO；
F选自不存在、CH2、NH或O；
X选自CH或N；
Y选自CH2、NH或O；
E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
n选自0-3的整数。
方案9、如方案8所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，
其中，
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、甲基氨基、乙酰基、三氟甲基、三氟乙基或三氟甲氧基；
R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙炔基、甲氨基、乙氨基、乙酰基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲基磺酰胺基羰基、乙基磺酰胺基羰基、二甲氨基、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、恶二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三氮唑或四氮唑；
W选自CH2、NH、O或S；A选自NH、O或S；
Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基或5-6元杂芳基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E选自CH2、NH、O或CO；F选自不存在、CH2、NH或O；
X选自CH或N；Y选自CH2、NH或O；
E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
n选自1或2。
方案10、如方案9所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、甲基氨基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基或环丁基甲基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、乙酰氨基、甲基磺酰氨基羰基、乙基磺酰氨基羰基、恶二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三氮唑或四氮唑；
W选自NH、O或S；A选自NH、O或S；
Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基或吡啶基，所述的取代基Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E选自CH2、NH、O或CO；F选自CH2、NH或O；
X选自CH或N；Y选自CH2、NH或O；
E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
n选自1或2。
方案11、如方案10所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，E、X、Y、F共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
苯并二氢吡喃基、苯并1，4-二氧杂环己烯基、苯并1，3-二氧杂环己烯基、苯并四氢吡啶基、苯并二氢噁嗪基、苯并四氢吡嗪基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、1，2，3，4-四氢噌啉基、四氢萘基、四氢萘酮。
方案12、如方案11所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基，所述的取代基Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4 烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E、X、Y、F共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
Figure PCTCN2017072077-appb-000007
方案13、如方案12所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，W选自O；
A选自O；
Z选自被1-2个取代基Q取代或未被取代的苯基，所述的取代基Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；
E、X、Y、F共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
Figure PCTCN2017072077-appb-000008
n选自1。
方案14、如方案9所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、甲基氨基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基或环丁基甲基；
R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、乙酰氨基、甲基磺酰胺基羰基、乙基磺酰胺基羰基、恶二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三氮唑或四氮唑；
W选自NH、O或S；A选自NH、O或S；
Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基或吡啶基，所述的取代基Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E选自CH2、NH或O；F选自不存在；
X选自CH或N；Y选自CH2或O；
E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
n选自1或2。
方案15、如方案14所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，E、X、Y共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
苯并二氢吡咯基、苯并二氢呋喃基、苯并1，3-二氧杂环戊烯基或二氢茚基。
方案16、如方案15所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，W选自O；A选自O；
Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基，所述的取代基Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
E、X、Y、F共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
Figure PCTCN2017072077-appb-000009
方案17、如方案9所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，
Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基；
Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；
E选自CH2、O或CO；F选自不存在、CH2或O；
X选自CH或N；Y选自CH2；
E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
n选自1或2。
方案18、如方案17所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，E选自O或CH2；F选自不存在、CH2或O；
X选自CH；Y选自CH2；
E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
n选自1。
方案19、如方案18所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，E选自O；F选自不存在或CH2；
X选自CH；Y选自CH2；
E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
n选自1。
方案20、如方案19所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，E、X、Y、F共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
Figure PCTCN2017072077-appb-000010
方案21、如方案17所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，E选自CH2；F选自不存在或CH2；
X选自N；Y选自CH2；
E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
n选自1。
方案22、如方案17所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
其中，E、X、Y、F分别独立地选自CH2；
E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
n选自1。
上述方案之间的基团可以任意组合，所得到的技术方案均记载于本文中。
本发明的部分化合物
Figure PCTCN2017072077-appb-000011
Figure PCTCN2017072077-appb-000012
Figure PCTCN2017072077-appb-000013
Figure PCTCN2017072077-appb-000014
发明详述
本发明所述的“卤素原子”包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、或1，2-二甲基丙基等。
本发明所述的“C1-4烷基”表示直链或支链的含有1-4个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、或1，1-二甲基乙基等。
本发明所述的“C2-8烯基”是指含有至少一个双键的碳原子数为2-8的直链或支链的烯基，包括例如“C2-6烯基”、“C2-4烯基”、“C2-3烯基”等，具体实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-甲基-1- 戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-3-丁烯基、1，3-二甲基-2-丁烯基、2，2-二甲基-3-丁烯基、2，3-二甲基-2-丁烯基、2，3-二甲基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、1，3-丁二烯基、2，4-戊二烯基、1，4-己二烯基、2，4-己二烯基、1，5-庚二烯基、2，5-庚二烯基、或2，6-辛二烯基等。
本发明所述的“C2-8炔基”是指含有三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，其中包括例如“C2-6炔基”、“C2-4炔基”、“C2-3炔基”等，具体实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、1，1-二甲基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-甲基-2-己炔基、5-甲基-2-己炔基、2-甲基-3-己炔基、5-甲基-3-己炔基、2-甲基-4-己炔基、4-甲基-5-己炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、4-甲基-2-庚炔基、5-甲基-3-庚炔基、6-甲基-3-庚炔基、2-甲基-4-庚炔基、2-甲基-5-庚炔基、或3-甲基-6-庚炔基等。
本发明所述的“C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺酰氨基羰基”，是指以C1-6烷基-O-、C1-6烷基-NH-、(C1-6烷基)2-N-、C1-6烷基-S-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷基-C(O)-O-、C1-6烷基-SO2-、C1-6烷基-NH-SO2-、(C1-6烷基)2-N-SO2-、C1-6烷基-SO2-NH-、C1-6烷基-SO2-O-、C1-6烷基-SO2-NH-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-6烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基、C1-4烷基磺酰氧基、C1-4烷基磺酰氨基羰基”，是指以C1-4烷基-O-、C1-4烷基-NH-、(C1-4烷基)2-N-、C1-4烷基-S-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-C(O)-O-、C1-4烷基-SO2-、C1-4烷基-NH-SO2-、(C1-4烷基)2-N-SO2-、C1-4烷基 -SO2-NH-、C1-4烷基-SO2-O-、C1-4烷基-SO2-NH-C(O)-方式形成的基团，其中“C1-4烷基”的定义如前文所述。
本发明所述的“卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、羧基氧基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基”，是指一至多个，例如1～4个、1～3个、1～2个卤素原子、羟基、氨基、C1-6烷氧基、羧基、羧基氧基、羧基氨基、氨基羰基分别取代C1-6烷基、C1-6烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、羧基C1-4烷氧基、羧基氧基C1-4烷基、羧基氨基C1-4烷基、氨基羰基C1-4烷基”，是指一至多个，例如1～4个、1～3个、1～2个卤素原子、羟基、氨基、C1-4烷氧基、羧基、羧基氧基、羧基氨基、氨基羰基分别取代C1-4烷基、C1-4烷氧基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基C1-6烷基”，是指3-8元环烷基、3-8元杂环基”取代C1-6烷基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述的“3-6元环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基C1-4烷基”，是指3-6元环烷基、3-6元杂环基”取代C1-4烷基中的氢原子所形成的基团。
本发明所述“芳基”是指芳香族环，例如苯基、萘基、蒽基等。
本发明所述“5-8元杂芳基”是指含有至少一个杂原子的不饱和的环原子数为5～8个的环状基团，所述的杂原子有氮、氧和硫等，同时包括碳原子、氮原子和硫原子被氧代的情况。包括例如“5-7元杂芳基”、“5-6元杂芳基”、“7-8元杂芳基”，具体可以为“含1～3个O、S和/或N的5-8元杂芳基”、“含1～2个O、S和/或N的5-8元杂芳基”、“含2～3个O、S和/或N的5-8元杂芳基”、“含1-2个N、O和/或S原子的5-6元杂芳基”、“含1-2个N、O和/或S原子的6元杂芳基”。具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、 哒嗪基、吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、或1，2，4，5-四嗪基等。
“3-8元环烷基”，是指3-8个碳原子的烷烃部分去除一个氢原子衍生的部分饱和或饱和的单环环状烷基，包括例如“3-6元环烷基”、“4-7元环烷基”、“4-6元环烷基”、“5-6元环烷基”等。具体可以为“3-8元饱和环烷基”、“3-8元部分饱和环烷基”、“5-6元饱和环烷基”、“5-6元部分饱和环烷基”。3-8元饱和环烷基包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、甲基环丙烷基、二甲基环丙烷基、甲基环丁烷基、二甲基环丁烷基、甲基环戊烷基、二甲基环戊烷基、甲基环己烷基、二甲基环己烷基等；3-8元部分饱和环烷基包括但不限于：环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、1，4-环庚二烯基、或环辛烯基。
“3-8元杂环基”是指含有3-8个环原子、且含有至少一个杂原子(例如1、2、3、4或5个杂原子)的饱和或部分饱和的单环杂环化合物除去一个氢原子得到的基团。包括例如“3-7元杂环基”、“3-6元杂环基”、“3-5元杂环基”、“4-7元杂环基”、“4-6元杂环基”、“5-6元杂环基”、6-7元杂环基”、“6-8元杂环基”等。具体可以为：“含1-2个N、O和/或S原子的3-8元杂环基”、“含1-2个N、O和/或S原子的3-8元饱和杂环基”、“5-6元饱和杂环基”、“含1-2个N、O和/或S原子的5-6元杂环基”、“含1-2个N、O和/或S原子的5-6元饱和杂环基”。3-8元部分饱和单杂环基，是指含有双键、杂原子的环状基团。3-8元饱和单杂环基，是指全部为饱和键的含有杂原子的环状基团。实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环己烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、1，4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4，5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4，5-二氢吡唑基、2，5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4，5-二氢噻唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4，5-二氢噁唑基、4，5-二氢异噁唑基、2，3-二氢异噁唑基、2H-1，2-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、4H-1，3-噻嗪基、6H-1，3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3，4-二氢-2H-吡喃基、2，5-二氢噻吩基、3，4-二氢-2H-吡喃基、5，6-二氢-4H-1，3-噁嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，2，3，4-四氢吡啶基、或2，3，4，5-四氢吡啶基等。
本发明所述的“杂原子”是指N、O、S、SO和/或SO2等，优选N、 O、S。
本发明所述的“部分饱和”是指环部分包括至少一个双键或三键。
本发明所述的“F选自不存在”，是指Y直接与苯基连接。
E、X、Y、F共同构成的环状基团与苯环可以一起形成以下的结构：
Figure PCTCN2017072077-appb-000015
Figure PCTCN2017072077-appb-000016
其中，优选
Figure PCTCN2017072077-appb-000017
Figure PCTCN2017072077-appb-000018
进一步优选
Figure PCTCN2017072077-appb-000019
Figure PCTCN2017072077-appb-000020
另外，本发明还提供上述通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体的制备方法。
具体而言，所述制备方法，其包括但不限于下述工艺路线(其中，各缩写所代表的定义如下：DCM：二氯甲烷；DMF：N，N二甲基甲酰胺；DMSO：二甲基亚砜；EA：乙酸乙酯；MeOH：甲醇；NBS：N-溴代丁二酰亚胺；NCS：N-氯代丁二酰亚胺；PE：石油醚；THF：四氢呋喃；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；Pd(dppf)C12：[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯)；PPTS：对甲苯磺酸吡啶盐；DHP：3，4-2H-二氢吡喃；TFAA：三氟乙酸酐；LiHMDS：二(三甲基硅基)氨基锂；TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；TBAF：四丁基氟化铵三水合物；DEAD：偶氮二甲酸二乙酯)：
Figure PCTCN2017072077-appb-000021
R1、R2、R3、R4、m、n、W、A、Z、E、F、X、Y如前文所述，A′代表氟原子、氯原子、溴原子，碘原子。
具体的示例性步骤如下：
1、中间体1的制备
将起始原料1溶于有机溶剂(例如乙醇等低级醇等)中，分批缓慢加入起始原料2，加毕，加入碱性溶液(例如NaOH溶液等)，加热到60℃-90℃反应5-48小时。反应完毕，反应液减压除去溶剂，固体用水洗涤，干燥，得中间体1。
2、中间体2的制备
将中间体1溶于有机溶剂(例如DMF等)中，分批缓慢加入亲电取代试剂(例如N-氯代丁二酰亚胺等)，加完后，搅拌0.2-5小时，将反应液倒入水中。用有机溶剂(例如乙酸乙酯等)萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，除去溶剂得中间体2。
3、中间体3的制备
将中间体2溶于有机溶剂(例如三乙胺等)中，加入起始原料3，反应5-20小时。反应完毕，减压脱除溶剂，柱色谱分离(例如PE∶EA＝10∶1)得中间体3。
4、中间体4的制备
将中间体3溶于有机溶剂(例如四氢呋喃等)中，冰浴冷却，加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液，加入完毕升温至20-30℃反应5-20小时，反应完毕，冰浴，加入饱和的卤化剂(例如氯化铵溶液等)淬灭反应，用有机溶剂(例如乙酸乙酯等)萃取，有机相用饱和的卤化剂(例如氯化铵溶液和氯化钠溶液等)洗涤，干燥，除去溶剂得中间体4。
5、中间体5的制备
将中间体4溶于有机溶剂(例如二氯甲烷等)中，加入三乙胺，然后加入卤化物(例如三氯化磷，三溴化磷等)，20-40℃反应0.5-5小时。反应完毕后除去溶剂，柱色谱分离(例如PE∶EA＝10∶1)得中间体5。
6、中间体6的制备
制备或购买中间体6。
7、中间体7的制备
将中间体6溶于有机溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯等)中，加碱性试剂(例如碳酸钾、碳酸铯、碘化钠等)和中间体5，在0-100℃搅拌(0.5-24小时)。加入有机溶剂(例如乙酸乙酯等)稀释，用饱和的卤化剂(例如氯化钠溶液等)或水洗，干燥，浓缩， 经硅胶柱层析(例如乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1-10，二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)纯化得中间体7。
8、式(I)化合物的制备
将中间体7溶于有机溶剂(例如甲醇/水，四氢呋喃，甲醇，四氢呋喃/甲醇，甲醇/四氢呋喃/水等)中，加入碱性化合物(例如一水合氢氧化锂，氢氧化钠等)，15-60℃搅拌8-72小时。反应液加入水稀释，酸性溶液(例如柠檬酸，盐酸等)调节pH值至2-7，加入有机溶剂(例如乙酸乙酯等)，分液，有机相用饱和的卤化剂(例如氯化钠溶液等)洗，干燥，浓缩，经纯化(纯化方式优选为：制备高效液相色谱，硅胶柱层析等)得式(I)化合物。
本发明式(I)所示化合物的“药学上可接受的盐”是指式(I)化合物中存在的酸性官能团与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及式(I)化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸、与有机羧酸。
本发明式(I)所示化合物的“酯”是指，当式(I)化合物存在羧基时，可以与醇发生酯化反应而形成的酯，当式(I)化合物存在羟基时，可以与有机酸、无机酸、有机酸盐等发生酯化反应而形成的酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。
本发明化合物的“立体异构”分为构象和构型异构，而构型异构还分为顺反异构和旋光异构。构象异构是指具有一定构型的有机物分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲而使得分子各原子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象，常见的有烷烃和环烷烃类化合物的结构，如环己烷结构中出现的椅式构象和船式构象。“立体异构体”，指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心，这类不对称中心各自会独立地产生两个光学异构体，本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，本发明包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。
本发明还提供一种药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体。特别是，本发明提供一种用于治疗和/或预防FXR介导的疾病的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体。
本发明进一步提供包括上述式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及他们的立体异构体与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物制剂，其可以制成药学上可接受的任一剂型。以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明还提供了本发明式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体在制备用于治疗和/或预防FXR介导的疾病及相关疾病的药物中的应用。所述的疾病包括：(1)慢性肝内或一些形式的肝外胆汁郁积病症，或慢性胆汁郁积病症或急性肝内胆汁郁积病症导致的肝纤维化，肝硬化，肝的梗阻性或慢性炎性紊乱，脂肪肝及其并发症，与酒精有关的脂肪肝及其并发症，急性肝衰竭，胆石病，和/或炎性肠道疾病，原发性胆汁性肝硬化；由于强迫脂质，特别是甘油三酯蓄积，然后促进肝纤维化激活导致的慢性脂肪性和纤维性变性引起的病症和疾病，如非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎；脂质或脂蛋白紊乱，如动脉粥样硬化、血脂异常、血栓。(2)I型或II型糖尿病的临床并发症，包括糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、及其临床显性长期糖尿病的其他观察到的结果。(3)非恶性过度增殖性疾病或过度增殖性疾病，选自：肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌和其他形式的胃肠道和肝脏肿瘤性疾病。(4)血脂代谢异常性疾病包括动脉粥样硬 化、胆汁酸紊乱、良性肝内胆汁淤积、进行性家族性肝内胆汁淤积、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、胆固醇结石、血脂异常、纤维化相关疾病、慢性肝炎、非病毒性肝炎、炎症性肠病、肠道菌群失调、肝脏移植、脂肪肝、肝硬化、肝炎、肝脏衰竭、胆汁郁积、胆石病、非酒精性脂肪性肝病、酒精性脂肪性肝病、糖尿病、心肌梗塞、中风、血栓、癌症等。
本发明还提供治疗和/或预防FXR介导的疾病的方法，包括将上述式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体给予需要此治疗的哺乳动物的步骤。
本发明化合物具有以下优点：
(1)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体具有优异的FXR受体激动活性，能被安全的用于治疗和/或预防非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病；
(2)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体显示出良好的生物稳定性，作用更持久，生物利用度高；
(3)本发明式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其酯以及它们的立体异构体显示出较低的毒性，耐药性好，安全性高。
以下通过生物学实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例1：本发明化合物体外生化分析
(1)测试物：本发明化合物，其化学名称和制备方法见各个化合物的制备实施例。
(2)实验方法：
检测化合物溶解在100％DMSO中，稀释1000倍后，取160nL，然后加入3.84μL检测缓冲液；Target/Antibody混合物，稀释2倍后，再加入8μL溶液；加入4.0μL稀释4倍的共激活肽；在室温孵育60分钟；孵育后在荧光酶标仪检测并分析数据。
(3)实验结果和结论：
表1 本发明化合物的生化分析
Figure PCTCN2017072077-appb-000022
由表1可见，本发明化合物对FXR均有不同程度的激动作用，对于治疗非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病具有重要的意义，尤其是化合物1，化合物2，化合物4，化合物5，化合物6，化合物7，化合物9。
实验例2：本发明化合物体外细胞水平的检测
(1)测试物：本发明化合物，其化学名称和制备方法见各个化合物的制备实施例。
(2)实验方法：
本实验用的是聚苯乙烯-TC处理的微孔反应板(康宁Cat.#3712)。
1000×化合物40nL和4μL的分析介质一起添加到实验板上；在分析介质中加入32μL的细胞稀释到合适的细胞密度后加入到实验板上；将4μL分析介质加入到所有孔中最终的分析体积是40μL；将实验板放在37℃/5％CO2加湿的培养箱中孵育16-24h；之后在实验板上加入8μL底物；实验板在室温孵育2h，避光；孵育后在荧光酶标仪检测(Tecan Safire2)并分析数据。
(3)实验结果和结论：
表2.本发明化合物的FXR激动活性
Figure PCTCN2017072077-appb-000023
由表2可见，本发明化合物对UAS-bla HEK 293T细胞均有不同程度的激动作用，对于治疗非酒精性脂肪肝、原发性胆汁性肝硬化、脂质代谢紊乱、糖尿病并发症及恶性肿瘤等相关疾病具有重要的意义，尤其是化合物2、化合物4和化合物9。
实验例3：本发明化合物对HepG2细胞和人源肝细胞BSEP， CYP7A1和SHP mRNA相对表达量的影响
(1)测试物：本发明化合物，其化学名称和制备方法见各个化合物的制备实施例。
PBS代表磷酸盐缓冲液。
对照药：PX-104，具体结构见背景技术；PX-102，为PX-104的消 旋体。
(2)实验方法：
①铺细胞，加化合物和收集细胞
使用胰酶消化、收集细胞，测定细胞浓度；根据计数结果，重悬细胞至7.5e5cell/mL密度；6孔细胞培养板，每孔接种2mL细胞；将培养板至于培养箱中，于37℃，5％CO2条件培养24小时。
使用DMSO稀释待测化合物至12150，4050，1350，450，150，50，16.67，5.56以及1.85μM；取上一步稀释得到的储液5μL分别加到5mL培养基中。得到的工作液浓度分别为12150，4050，1350，450，150，50，16.67，5.56，1.85nM。对照组培养基使用等体积的DMSO代替储液配制；从培养箱中取出细胞培养板，移除培养基，加入工作液和对照培养基；将培养板放回培养箱，于37℃，5％CO2条件培养24小时。
处理24小时后，从培养箱中取出细胞培养板，移除培养基，用预冷(4℃)的PBS润洗细胞3次；每孔加入200μL胰酶(预热至37℃)，轻轻晃动使得胰酶均匀覆盖板底。将培养板放回培养箱温育直至细胞脱离板底。加入1mL培养基终止消化。用移液器轻轻吹打几次后，将孔中所有物质吸入到1.5mL的Rnase-free的离心管中，200×g离心5分钟；移除上清，收集细胞样品。
②从细胞样品中提取和纯化RNA
细胞裂解：准备新鲜的RNA裂解液(1mL裂解液加10μL 2-巯基乙醇)；向细胞样品加入600μL裂解液；剧烈涡旋1-2分钟，使细胞完全裂解；将细胞裂解液于12,000×g离心5分钟；取上清转移至RNase-free的1.5mL离心管中。
RNA提取纯化：添加等量的70％的乙醇到细胞裂解液中；剧烈震荡离心管，充分混合，尽量分散加入乙醇后可能形成的微粒沉淀；将吸附柱置于收集管上，转移混合物至吸附柱中。每次最多转移700μL；室温12,000×g离心15秒。弃掉收集管中的溶液，并将吸附柱重新放置于收集管上；将剩余的混合物全部转移到吸附柱中。加700μL洗脱液I至吸附柱中；室温12,000×g离心15秒。将吸附柱放置于新的收集管上；加500μL洗脱液II到吸附柱中；室温12,000×g离心15秒。弃掉收集管中的溶液，并将吸附柱重新放置于收集管上；加500μL洗 脱液II到吸附柱中；室温12,000×g离心1-2分钟，将吸附柱放置于RNA收集管上；加入50μL RNase-free水至吸附柱的中心位置，室温孵育1分钟；室温14,000×g离心2分钟，将RNA洗脱至收集管中。
测量提取的RNA的浓度和质量。RNA存储于-80℃。
③RNA逆转录为cDNA
将第二步骤中提取的RNA在70℃孵育5分钟使RNA变性。处理后将样品置于冰上；
使用RNAse-free水稀释RNA样品至200ng/μL；按照下表配制10μL的逆转录溶液，并和10μL变性RNA混合。逆转录反应中RNA的总量为2μg。实验过程中，所有试剂均放置于冰上。
Figure PCTCN2017072077-appb-000024
逆转录在G-Storm GS1 thermal cycler PCR热循环仪上进行。逆转录过程设置如下：25℃10分钟→37℃120分钟→85℃5分钟→4℃∞。逆转录产物(cDNA)存储于-20℃。
④样品qPCR实验
根据qPCR扩增效率，选择合适的cDNA浓度进行样品的qPCR实验。第三步骤逆转录得到的cDNA样品，取10μL加60μL Rnase-free水稀释7倍。
按照下表准备80μL的反应混合物，用移液器取20μL到96孔PCR反应板中，3个重复(每个反应孔加7μL 100ng)cDNA样品。
Figure PCTCN2017072077-appb-000025
Figure PCTCN2017072077-appb-000026
qPCR在ABI7500实时定量PCR仪上进行，程序设置如下：50℃2分钟→95℃10分钟→95℃15秒→60℃60秒，其中95℃15秒与60℃60秒之间设置40个循环。
(3)实验结果和结论：
表3.不同浓度的BSEP，SHP，CYP7A1mRNA检测结果
Figure PCTCN2017072077-appb-000027
表4.本发明化合物处理的HepG2细胞中BSEP mRNA相对表达量的检测结果
Figure PCTCN2017072077-appb-000028
表5.本发明化合物处理的HepG2细胞中BSEP mRNA相对表达量的检测结果
Figure PCTCN2017072077-appb-000029
表6.本发明化合物处理的HepG2细胞中BSEP mRNA相对表达量的检测结果
Figure PCTCN2017072077-appb-000030
表7.本发明化合物处理的HepG2细胞中BSEP mRNA相对表达量的检测结果
Figure PCTCN2017072077-appb-000031
表8.本发明化合物处理的HepG2细胞中BSEP mRNA相对表达量的检测结果
Figure PCTCN2017072077-appb-000032
表9.本发明化合物处理的HepG2细胞中BSEP mRNA相对表达量的检测结果
Figure PCTCN2017072077-appb-000033
备注：mRNA的相对表达量％＝100*[mRNA(测试物)/mRNA(PX-102或PX-104)]
由表3可知，本发明化合物1对BSEP(EC50nM)和SHP(EC50nM)有较好的激动作用，对CYP7A1有较好的抑制作用；由表4-表9可知，本发明化合物对HepG2细胞中BSEP mRNA有较好的表达作用，对于治疗非酒精性脂肪肝具有重要的意义。
实验例4：本发明化合物的Beagle犬药代动力学实验
供试品：本发明实施例化合物，自制，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
本发明实施例化合物供试品溶液制备：
本发明实施例化合物静脉注射(iv)给药处方为5％DMSO+10％PEG400+85％(28％HP-β-CD)。
28％HP-β-CD的配制：称取HP-β-CD(羟丙基β环糊精)2.8g，加入少量灭菌注射用水超声溶解，再用灭菌注射用水定容至10ml，涡旋混匀即得。
称取本发明实施例化合物18.10mg，加入1.65ml DMSO，涡旋溶解，再加入3.3ml PEG400，涡旋混合，再加入28.05ml 28％HP-β-CD，涡旋混匀，50℃保温20分钟，即得浓度为0.5mg/mL静脉注射给药溶液。
本发明实施例化合物口服给药(po)处方为0.1％吐温80+2％HPC。
0.1％吐温80+2％HPC的配制：称取HPC(羟丙基纤维素)2g，加入纯化水至100ml，持续搅拌使溶解，再加入0.1ml吐温80，搅拌溶解后，摇匀，即得0.1％吐温80+2％HPC的空白溶媒。
精密称定本发明实施例化合物35.04mg，加入64ml上述溶媒，组织研磨器研磨5分钟使分散均匀，研磨为细腻均匀的混悬液，即得浓度为0.5mg/mL灌胃给药混悬溶液。
实验方法
将供试品药液按照下表方法进行给药：
Figure PCTCN2017072077-appb-000034
采血时间点：
iv：药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h，48h.
po：药后0.167h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，24h，48h，72h.
血浆采集：固定动物，每个时间点通过前肢静脉采集400μl左右的血液，放置到含有EDTA-K2抗凝管中，混匀血液样品在4℃条件下8000转/分钟离心6分钟分离血浆，于-80℃冰箱冻存。
血浆样品分析：
血浆样品分析采用蛋白沉淀法：吸取20μl血浆，加入200μl内标含Tolbutamide(甲苯磺丁脲)50ng/ml的乙腈溶液)，1000转/分钟涡旋10分钟，4000转/分钟离心20分钟，吸取上清液100μl，再加入100μl水，涡旋混匀，LC-MS/MS分析。
实验结果：
本发明实施例化合物暴露量高、半衰期较长，生物利用度在50％以上。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
制备例1：(E)-2，6-二氯苯甲醛肟的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000035
将2，6-二氯苯甲醛(25g，0.14mol)溶于乙醇(200mL)中，分批缓慢加入盐酸羟胺(11g，0.16mol)，加入完毕，加入NaOH溶液(6.4g，0.16mol，溶于100mL水)，加热到90℃反应24小时。反应完毕，反应液减压除去溶剂，固体用水(200mL)洗涤，干燥，得标题化合物25.9g，产率97％。
制备例2：(Z)-2，6-二氯-N-羟基亚氨苄基氯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000036
将(E)-2，6-二氯苯甲醛肟(25.9g，0.136mol)溶入到DMF(300mL)，分批缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(18.2g，0.136mol)，加完后，25℃搅拌一小时，将反应液倒入水(500mL)中。用乙酸乙酯(500mL)萃取，有机相用水(200mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得标题化合物28g，粗产物不提纯，进行下一步。
制备例3：5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000037
将(Z)-2，6-二氯-N-羟基亚氨苄基氯(28g，0.125mol)溶于三乙胺中(100mL)，加入3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(19.5g，0.125mol)，25℃反应12小时。反应完毕，减压脱除溶剂，柱色谱分离(PE∶EA＝10∶1)得标题化合物24.4g，两步产率55.1％。
制备例4：(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000038
将5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯(20g，61.3mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中，冰浴冷却，加入二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶液(1.5mol/L，123mL，0.184mol)，加入完毕，升温至25℃反应12小时，反应完毕，冰浴，加入饱和氯化铵溶液(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(500mL)萃取，有机相用饱和氯化铵溶液(200mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂得标题化合物16g，产率92.0％。
制备例5-1：4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000039
将(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲醇(5.0g，17.6mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(1.78g，17.6mmol)，然后加入三溴化磷(4.77g，17.6mmol)，30℃反应2小时。反应完毕后除去溶剂，柱色谱分离(PE∶EA＝10∶1)得标题化合物4.3g，产率70.4％。
制备例5-2：4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000040
将(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲醇(5.0g，17.6mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，加入三乙胺(1.78g，17.6mmol)，然后加入三氯化磷(2.42g，17.6mmol)，30℃反应2小时。反应完毕后除去溶剂，柱色谱分离(PE∶EA＝10∶1)得标题化合物3.60g，产率67.7％。
实施例1 2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲 氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸的制备(化合物1)
Figure PCTCN2017072077-appb-000041
(1)(E)-1-(5-溴-2-羟基苯基)-3-(2-氯-4-羟基苯基)丙烷-2-烯-1-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000042
将1-(5-溴-2-羟基苯基)乙酮(40.7g，189.26mmol)和2-氯-4-羟基苯甲醛(30g，191.61mmol)溶于乙醇(1000mL)中，加入氢氧化钾(42.56g，760mmol)。反应液室温搅拌24小时，加入冰水淬灭(5L)，用2mol/L盐酸调节pH值至2，析出固体过滤，得标题化合物(42g粗品)。
(2)6-溴-2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-4-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000043
将(E)-1-(5-溴-2-羟基苯基)-3-(2-氯-4-羟基苯基)丙烷-2-烯-1-酮(42g粗品)溶于醋酸(500mL)，加入浓盐酸(100mL)，加热至回流反应4天。冷却至室温，加入乙酸乙酯(2L)稀释，用饱和氯化钠溶液洗(500mL×4)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得标题化合物(34g粗品)。
(3)4-(6-溴-苯并二氢吡喃-2-基)-3-氯苯酚的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000044
将二氯化汞(39.4g，0.1449mol)溶于5mol/L盐酸(500mL)中，分批加入锌粉(92.7g，1.449mol)，控制温度小于20℃，加完后室温搅拌30分钟，倒掉液体，固体加入5mol/L盐酸(500mL)，室温下搅拌5分钟，倒掉液体。向残余固体中加入5mol/L盐酸(1000mL)和6-溴-2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-4-酮(34g粗品)的甲苯溶液(500mL)，加完后加热至80℃反应4小时，冷却至室温，乙酸乙酯萃取(400mL×2)，有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)纯化，得标题化合物11g，3步产率16.9％。
(4)2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-甲腈的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000045
将4-(6-溴-苯并二氢吡喃-2-基)-3-氯苯酚(11g，32.5mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(200mL)中，加入氰化锌(2g，17mmol)和四(三苯基膦)钯(1.87g，1.62mmol)，氮气保护下加热至110℃反应过夜。冷却至室温，加入乙酸乙酯(500mL)稀释，用饱和氯化钠溶液洗(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)纯化，得标题化合物3.1g，产率33％。
(5)2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000046
将2-(2-氯-4-羟基苯基)-苯并二氢吡喃-6-甲腈(3.1g，10.85mmol)溶于甲醇(100mL)中，室温搅拌下滴加浓硫酸(10mL)，加完后加热至回流反应4天。降温到室温后加入乙酸乙酯(500mL)稀释，用饱和氯化钠溶液洗(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶5)纯化，得标题化合物(2g粗品)。
(6)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000047
将2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(2g粗品)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碘化钠(1.89g，12.60mmol)、碳酸钾(2.61g，18.90mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(2.27g，7.50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)，升温至60℃搅拌过夜。加入乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和氯化钠溶液洗(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)纯化，得产物(1.2g粗品)。
(7)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000048
将2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯(1.2g，2.00mmol)溶于甲醇/水(100mL/20 mL)，加入一水合氢氧化锂(252mg，6.00mmol)，室温搅拌过夜。反应液加入水(100mL)稀释，柠檬酸水溶液调节pH值至3，加入乙酸乙酯(500mL)，分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经制备高效液相色谱纯化，得标题化合物45mg，3步产率0.73％。
分子式：C29H22Cl3NO5 分子量：570.85 LC-MS(negative，m/z)：570(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：7.82-7.77(m，2H)，7.54-7.38(m，4H)，6.90-6.79(m，3H)，4.94-4.85(m，2H)，3.09-2.98(m，1H)，2.86-2.81(m，2H)，2.37-2.25(m，2H)，1.97-1.90(m，1H)，1.30-1.19(m，4H).
实施例2 2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基) 甲氧基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸(化合物2)
Figure PCTCN2017072077-appb-000049
(1)2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000050
2-氯-4-羟基苯甲醛(1.0g，6.38mmol)，3，4-二氢吡喃(1.1g，13.1mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(0.8g，3.18mmol)依次加入到二氯甲烷(100mL)，25℃反应4小时，反应完毕后，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得标题化合物1.2g，产率78.1％。
(2)2-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000051
将2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛(1.1g，4.57mmol)，3- 甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(1.07g，5.48mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.24g，9.6mmol)和四丁基氟化铵(8.2mL，8.2mmol，1M四氢呋喃溶液)依次加入到四氢呋喃(10mL)中，80℃反应16小时，反应完毕后除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)，得标题化合物1.1g，产率61.9％。
(3)2-(2-氯-4-羟基苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000052
将2-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯(1.1g，2.83mmol)和对甲苯磺酸(0.2g，1.16mmol)加入到甲醇(20mL)中，25℃反应2小时，反应完毕后，除去溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得标题化合物0.54g，产率62.6％。
(4)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000053
制备过程参照实施例1，反应步骤(6)。
(5)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000054
制备过程参照实施例1，反应步骤(7)。
分子式：C28H20Cl3NO5 分子量：556.8 LC-MS(m/z)：556.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ：7.90(d，J＝4.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.42-7.51(m，3H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(d，J＝4.4Hz，1H)，6.86(s， 1H)，6.73(d，J＝8.8Hz，1H)，6.06(t，J＝8.8Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.74-3.81(m，1H)，3.01-3.07(m，1H)，2.32(t，J＝6.0Hz，1H)，1.18-1.21(m，4H).
实施例3 2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基) 甲氧基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-甲酸的制备(化合物3)
Figure PCTCN2017072077-appb-000055
(1)2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000056
将2-氯-4-羟基苯甲醛(2g，12.77mmol)和3，4-2H-二氢吡喃(1.5g，17.83mmol)加至二氯甲烷(50mL)中，加入对甲苯磺酸吡啶盐(0.3g，1.19mmol)，25℃搅拌反应6小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化，即得标题化合物2.6g，产率83.9％。
(2)2-(3-氯-4-乙烯基苯氧基)四氢-2H-吡喃的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000057
将甲基三苯基溴化膦(4g，11.17mmol)和叔丁醇钾(1.5g，13.37mmol)加至四氢呋喃(80mL)中，氮气保护下冷却至0℃，加入2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醛(2.5g，10.4mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，25℃搅拌反应3小时。加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化，即得标题化合物2g，产率80.6％。
(3)1-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙烷-1，2-二醇的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000058
将2-(3-氯-4-乙烯基苯氧基)四氢-2H-吡喃(1.6g，6.7mmol)溶于叔丁醇(20mL)和水(20mL)混合溶剂中，冷却至0℃，加入AD-mix-beta(2g)，25℃搅拌反应6小时。加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，即得标题化合物1.2g，产率65.7％。
(4)2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙醇的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000059
将1-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙烷-1，2-二醇(1g，3.67mmol)和咪唑(0.5g，7.34mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.7g，4.64mmol)，25℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化，即得标题化合物1.2g，产率84.7％。
(5)4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙氧基)-3-碘苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000060
将2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙醇(1g，2.58mmol)，4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(0.7g，2.52mmol)和三苯基磷(0.8g，3.05mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，冷却至0℃， 氮气保护下加入偶氮二甲酸二乙酯(0.6g，3.44mmol)，25℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，即得标题化合物0.9g，产率55.2％。
(6)4-(1-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000061
将4-(2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-1-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)乙氧基)-3-碘苯甲酸酯(0.9g，1.39mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入四丁基氟化铵三水合物(0.44g，1.39mmol)，25℃搅拌反应2小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，即得标题化合物0.7g，产率94.6％。
(7)2-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000062
将4-(1-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2-羟基乙氧基)-3-碘苯甲酸甲酯(0.6g，1.13mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，加入叔丁醇钠(0.11g，1.14mmol)，1，10-菲哕啉(25mg，0.13mmol)，碘化亚铜(24mg，0.13mmol)，氮气保护下加热至100℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)即得标题化合物0.25g，产率54.4％。
(8)2-(2-氯-4-羟基苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000063
将2-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-甲酸酯(0.25g，0.62mmol)溶于无水乙醇(5mL)中，加入对甲苯磺酸吡啶盐(20mg，0.08mmol)，加热至80℃搅拌反应2小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，即得标题化合物0.16g，产率80.0％。
(9)4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000064
将(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲醇(0.5g，1.76mmol)和三苯基磷(0.6g，2.29mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，冷却至0℃，加入四溴化碳(0.76g，2.29mmol)，25℃搅拌反应2小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，即得标题化合物0.5g，产率81.9％。
(10)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000065
将2-(2-氯-4-羟基苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-甲酸甲酯(0.12g，0.37mmol)和4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(0.13g，0.37mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(0.1g，0.72mmol)，加热至80℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，即得标题化合物0.15g，产率68.2％。
(11)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000066
将2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-甲酸甲酯(0.12g，0.2mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中，加入一水氢氧化锂(12mg，0.28mmol)水(1mL)溶液，25℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)和Combiflash(乙腈/水10％-35％-80％)纯化，即得标题化合物20mg，产率17.1％。
分子式：C28H20Cl3NO6  分子量：572.8  LC-MS(m/z)：572.1，574.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ：7.41-7.61(m，6H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.85(dd，J1＝8.8Hz，J＝2.6Hz，1H)，5.42(dd，J1＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.45(dd，J1＝11.6Hz，J＝2.4Hz，1H)，3.90-3.95(m，1H)，2.32-2.42(m，1H)，1.22-1.24(m，4H).
实施例4 2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基) 甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸的制备(化合物4)
Figure PCTCN2017072077-appb-000067
(1)4-((4-溴-3-氯苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000068
将4-溴-3-氯苯酚(11g，53.02mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150 mL)中，加入碘化钠(16g，106.74mmol)、碳酸钾(44g，318.36mmol)和4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(17.6g，58.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)，升温至60℃搅拌过夜。冷却至室温，加入乙酸乙酯(1L)稀释，用饱和氯化钠溶液洗(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)纯化，得标题化合物(19.6g，2步产率78.5％)。
(2)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000069
将4-((4-溴-3-氯苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(2.1g，4.43mmol)溶于1，4-二氧六环(60mL)，加入1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯盐酸盐(1g，4.39mmol)、碳酸铯(4.3g，13.20mmol)和Brettphos-Pd(100mg，0.11mmol)，加热至回流反应3天。反应液加入水(20mL)和乙酸乙酯(300mL)，用饱和氯化钠溶液洗(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶5)纯化，得标题化合物(180mg粗品)。
(3)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000070
参考实施例1步骤(7)的制备方法，加入2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯(180mg粗品)，得标题化合物(8mg，2步产率0.3％)。
分子式：C29H23Cl3N2O4  分子量：569.86  LC-MS(positive，m/z)：571(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CD3OCD3)δ：7.86-7.81(m，2H)，7.60-7.52(m，3H)，7.28-7.25(m，1H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝2.7Hz，1H)，6.82(dd，J1＝3Hz，J2＝8.7Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.21(s，2H)，3.30-3.26(m，2H)，3.08-2.95(m，2H)，2.47-2.38(m，1H)，1.23-1.17(m，4H).
实施例5 2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲 氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸的制备(化合物5)
Figure PCTCN2017072077-appb-000071
(1)4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000072
将4-(氰基甲基)苯甲酸甲酯(6.0g，34.2mmol)溶于二氧六环的氯化氢饱和溶液(10mL)中，加入甲醇(10mL)，钯碳(10％)(0.6g)，置换氢气后，25℃下反应24小时，过滤，滤饼用甲醇(20mL)冲洗，滤液浓缩后，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得标题化合物(1.5g，产率24.6％)。
(2)4-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000073
将4-(2-氨基乙基)苯甲酸甲酯(1.5g，8.4mmol)加入到三氟乙酸酐(10mL)中，25℃下搅拌反应3小时，然后将反应液倒入20mL冰水中，继续搅拌30分钟，将析出的固体过滤，用正己烷(10mL)洗涤，干燥得标题化合物(1.5g，产率65.2％)。
(3)2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000074
冰浴下，向冰醋酸(6mL)和浓硫酸(9mL)的混合溶液中加入4-(2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙基)苯甲酸甲酯(1.5g，5.5mmol)，多聚甲醛(250mg，8.3mmol)，25℃下搅拌16小时后，将反应液倒入150mL冰水中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得标题化合物(1.3g，产率82.3％)。
(4)1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000075
将2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯(1.2g，4.2mmol)溶于甲醇(10mL)和水(4mL)的混合溶液中，加入碳酸钾(0.9g，6.5mmol)，25℃下搅拌反应3小时，减压蒸除甲醇后，加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得标题化合物(0.6g，产率75％)。
(5)1-溴-2-氯-4-甲氧基苯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000076
将4-溴-3-氯苯酚(0.3g，1.4mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(0.3g，2.2mol)，碘甲烷(0.3g，2.1mmol)，25℃下搅拌反应2小时，加入乙酸乙酯(50mL)，加水(50mL)洗涤，饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得标题化合物(0.3g，产率93.7％)。
(6)2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000077
将1-溴-2-氯-4-甲氧基苯(0.3g，1.4mmol)，1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯(0.3g，1.6mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入1，1′-联萘-2，2′-双二苯基膦(87mg，0.14mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(130mg，0.14mmol)，叔丁醇钠(270mg，2.8mmol)，升温至100℃反应8小时，反应完毕将 反应液浓缩，剩余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得标题化合物(80mg，产率18％)。
(7)2-(2-氯-4-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000078
冰浴下，将2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸(80mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三溴化硼(125mg，0.5mmol)，升至25℃搅拌反应6小时，冷却至0℃，向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液2mL，分离得有机相，无水硫酸钠干燥后蒸干溶液，得标题化合物(75mg，产率98.8％)。
(8)2-(2-氯-4-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000079
将2-(2-氯-4-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸(75mg，0.24mmol)溶于甲醇(5mL)中，滴加二氯亚砜(60mg，0.50mmol)，升温至90℃反应2小时，将反应液浓缩，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得标题化合物(60mg，产率78.6％)。
(9)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000080
将4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(66mg，0.19mmol)，2-(2-氯-4-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸铯(130mg，0.4mmol)，升温至40℃搅拌反应3小时后，加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得标题化合物(70mg，产率63.1％)。
(10)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000081
将2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯(70mg，0.12mmol)，溶于四氢呋喃(5mL)中，加入氢氧化钠(10mg，0.25mmol)，25℃下搅拌反应12小时后，加入1N HCl溶液调节pH至6，将溶液蒸干，剩余物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得标题化合物(40mg，产率58.5％)。
分子式：C29H23Cl3N2O4  分子量：569.9  LC-MS(m/z)：571.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32-7.36(m，1H)，7.28(s，1H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(dd，J1＝8.8Hz，J2＝6.0Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.23(s，2H)，3.30-3.33(m，2H)，3.02-3.09(m，2H)，2.11-2.19(m，1H)，1.27-1.32(m，2H)，1.14-1.16(m，2H).
实施例6 2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲 氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸的制备(化合物6)
Figure PCTCN2017072077-appb-000082
(1)5-氰基异喹啉的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000083
将5-溴异喹啉(2.0g，9.6mmol)，氰化锌(0.68g，5.8mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，氮气保护下加入四(三苯基膦)钯(0.45g，0.39mmol)，升温至100℃反应16小时，TLC检测反应完全，降温至 25℃，加入水(200mL)，抽滤，滤饼用水(100mL)洗涤，真空干燥得标题化合物(0.9g，产率60.8％)。
(2)异喹啉-5-羧酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000084
将5-氰基异喹啉(0.9g，5.8mmol)加入到50％硫酸溶液(30mL)中，升温至100℃反应16小时，降温至25℃，倒入冰水(100mL)中，搅拌，析出白色沉淀，抽滤，滤饼真空干燥，得标题化合物(0.8g，产率80％)。
(3)异喹啉-5-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000085
将异喹啉-5-羧酸(0.8g，4.62mmol)加入到甲醇(30mL)中，搅拌下加入浓硫酸(0.5mL)，升温至83℃反应24小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，粗品直接用于下一步。
(4)1，2，3，4-四氢异喹啉-5-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000086
将异喹啉-5-羧酸甲酯(粗品)加入到冰乙酸(30mL)中，搅拌下加入二氧化铂(86mg)，置换氢气，25℃下反应4小时。TLC检测反应完全，抽滤，滤液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得标题化合物(0.87g，产率98.9％)。
(5)2-(2-氯-4-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000087
将1，2，3，4-四氢异喹啉-5-羧酸甲酯(0.84g，4.4mmol)、2-氯-1-氟-4-硝基苯(0.85g，4.8mmol)和碳酸铯(2.87g，8.8mmol)加入到N，N-二甲基 乙酰胺(50mL)中，升温至70℃反应16小时，TLC检测反应完全，加水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得标题化合物(860mg，产率56.2％)。
(6)2-(4-氨基-2-氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000088
将2-(2-氯-4-硝基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-羧酸甲酯(0.86g，2.5mmol)加入到四氢呋喃(20mL)中，氮气保护下加入雷尼镍(86mg，质量比10％)，置换氢气，25℃反应1.5小时。TLC检测反应完全，抽滤，滤液浓缩得标题化合物(730mg，产率92.2％)。
(7)2-(2-氯-4-羟基苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000089
将2-(4-氨基-2-氯苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-羧酸甲酯(700mg，2.2mmol)加入到1mol/L硫酸(10mL)和甲醇(2mL)的混合溶剂中，降温至0℃，加入亚硝酸钠(167mg，2.42mmol)，反应1小时后加入50％硫酸(10mL)，升温至100℃反应2小时，用1mol/L氢氧化钠水溶液调节pH为7，加入乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)，得标题化合物(130mg，产率18.6％)。
(8)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000090
制备过程参照实施例5，反应步骤(9)。
(9)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000091
制备过程参照实施例5，反应步骤(10)。
分子式：C29H23Cl3N2O4  分子量：569.9  LC-MS(m/z)：569.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.99-7.96(m，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.36-7.29(m，3H)，7.00(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝2.8Hz，1H)，6.72-6.69(m，1H)，4.78(s，2H)，4.22(s，2H)，3.43-3.41(m，2H)，3.30-3.27(m，2H)，2.19-2.15(m，1H)，1.19-1.14(m，4H).
实施例7 6-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基) 甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸的制备(化合物7)
Figure PCTCN2017072077-appb-000092
(1)6-溴-3，4-二氢萘-2-基三氟甲磺酸酯
Figure PCTCN2017072077-appb-000093
氮气保护下，在三口瓶中加入6-溴-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(10g，44.43mmol)和四氢呋喃(250mL)，冷至-78℃，然后滴加二(三甲基硅基)氨基锂(89.2mL，89.2mmol)。-78℃搅拌1小时，滴加1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰)甲烷磺酰胺(19.1g，53.46mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)，搅拌30分钟，恢复至室温搅拌30分钟。加入30mL的水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，合并有机相，用水(3×50mL)洗涤，无水硫酸镁干燥浓缩，剩余物经硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝ 1∶100-1∶50)，得4.6g标题化合物，产率为29％。
(2)2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000094
在三口瓶中加入1-溴-2-氯-4-甲氧基苯(10g，45.15mmol)，1，4-二氧六环(200mL)，联硼酸频那醇酯(12g，47.24mmol)，醋酸钾(13.4g，136.54mmol)，Pd(dppf)Cl2二氯甲烷复合物(1.86g，2.28mmol)。氮气置换三次，然后加热至90℃反应过夜。反应混合物冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，加入水(3×100mL)洗涤。无水硫酸镁干燥浓缩得残余物，过硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100-1∶20)，得7g的标题化合物，产率为58％。
(3)7-溴-3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，2-二氢萘的合成
Figure PCTCN2017072077-appb-000095
三口瓶中加入2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(3g，11.17mmol)、1，4-二氧六环(40mL)、6-溴-3，4-二氢萘-2-基三氟甲烷磺酸酯(4.39g，12.29mmol)和碳酸钠(2.97g，27.76mmol)的水溶液(5mL)、Pd(dppf)Cl2DCM(89.9mg)，置换氮气三次，加热至80℃反应过夜。冷却，加入乙酸乙酯(50mL)稀释。混合物用水(3×20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物过硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶100-1∶30)得1.5g的标题化合物，产率为38％。
(4)6-(2-氯-4-甲氧基苯基)-7，8-二氢萘-2-甲腈的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000096
在单口瓶中加入7-溴-3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1，2-二氢萘(1.5g，4.29mmol)、DMF(30mL)、二氰基锌(748mg，6.37mmol)和四(三苯基膦)钯(497mg，0.43mmol)，抽换氮气三次，125℃反应过夜。冷却，滤除不 溶固体，加入乙酸乙酯(50mL)稀释。混合物用水(3×20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物过硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50-1∶20)。得0.9g的标题化合物，产率为71％。
(5)6-(2-氯-4-甲氧基苯基)-7，8-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000097
在单口瓶中加入6-(2-氯-4-甲氧基苯基)-7，8-二氢萘-2-甲腈(900mg，3.04mmol)和甲醇(15mL)，然后0℃滴加H2SO4(5mL)，滴加完毕，80℃反应过夜，冷却，加入乙酸乙酯(50mL)稀释。混合物用水(3×20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物过硅胶柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶50-1∶30)得0.7g的标题化合物，产率为70％。
(6)6-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000098
在50mL单口瓶中加入6-(2-氯-4-甲氧基苯基)-7，8-二氢萘-2-甲酸甲酯(700mg，2.13mmol)、乙酸乙酯(20mL)、PtO2(96mg)于0℃氢化1小时。滤除不溶的固体，滤液浓缩得到690mg产物，产率98％。
(7)6-(2-氯-4-羟基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000099
在50mL单口瓶中加入6-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(680mg，2.06mmol)、二氯甲烷(30mL)，然后冷至0℃滴加BF3(Me2S)(2.68g)。反应液0℃搅拌5小时。然后加入二氯甲烷(50mL)稀释，用水(3×30mL)洗涤。分出有机层干燥，浓缩，剩余物过柱纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20-1∶5)，得到390mg的产物，产率为60％。
(8)(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000100
在50mL的单口瓶中加入(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲醇(524mg，1.84mmol)和二氯甲烷(10mL)，然后0℃滴加入SOCl2(871mg，7.32mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，保持0℃搅拌30分钟，浓缩加入6-(2-氯-4-羟基苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(390mg，1.23mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，碘化钠(55mg，0.369mmol)和K2CO3(1.02g，7.33mmol)。混合物60℃搅拌过夜。反应混合物冷却，加入乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用水(3×30mL)洗涤。分出有机层干燥，浓缩得到750mg的标题化合物。
(9)6-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000101
在50mL的单口瓶中加入6-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(750mg，1.29mmol)、甲醇(20mL)和氢氧化钠(103mg，2.58mmol)的水溶液(1mL)，加热至60℃搅拌过夜，冷却浓缩，剩余物用prep-HPLC纯化，得到标题化合物100mg。
分子式：C30H24Cl3NO4，  分子量：568.87  LC-MS(ES，m/z)：566(M+H)+
1H-NMR(DMSO，ppm)：δ：7.5-7.7(m，5H)，7.25-7.3(m，3H)，6.91(s，1H)，6.7-6.8(m，1H)，4.9(s，2H)，2.8-2.99(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，1.11-1.29(m，5H).
实施例8 2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基) 甲氧基)苯基)二氢异吲哚-5-甲酸制备(化合物8)
Figure PCTCN2017072077-appb-000102
(1)3，4-二甲基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000103
将3，4-二甲基苯甲酸(5.0g，33.3mmol)溶于甲醇(50mL)中，冰水浴下逐滴加入氯化亚砜(7.9g，66.4mmol)，升至25℃，继续搅拌6小时，除去溶剂，剩余物继续用于下一步。
(2)3，4-二(溴甲基)苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000104
将3，4-二甲基苯甲酸甲酯(5.4g，32.9mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(12.8g，71.9mmol)和催化量的过氧化苯甲酰(100mg，0.4mmol)溶于四氯化碳(50mL)中，加热至80℃，反应12小时。冷却至25℃，过滤，滤液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得标题化合物10.6g，产率100.0％。
(3)2-(4-甲氧基苄基)异吲哚-5-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000105
将3，4-二(溴甲基)苯甲酸甲酯(10.6g，32.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入对甲氧基苄胺(4.5g，32.8mmol)和三乙胺(6.6g，65.3mmol)，25℃下搅拌16小时，除去溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)，分液，除去有机相，剩余物经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得标题化合物4.5g，产率46％。
(4)二氢异吲哚啉-5-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000106
将2-(4-甲氧基苄基)异吲哚-5-甲酸甲酯(1.7g，5.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入1-氯乙基氯甲酸酯(5.7g，39.9mmol)，25℃下搅拌反应30小时，加入甲醇(5mL)，继续搅拌1小时。将溶剂除去，加入乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，分液，浓缩，剩余物经柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得标题化合物0.7g，产率70％。
(5)1-溴-2-氯-4-甲氧基苯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000107
将4-溴-3-氯苯酚(2.0g，9.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(2.0g，14.5mol)，碘甲烷(1.6g，11.3mmol)，25℃下搅拌反应2小时，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩，剩余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得标题化合物1.7g，产率80％。
(6)2-(2-氯-4-甲氧基苯基)二氢异吲哚-5-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000108
将1-溴-2-氯-4-甲氧基苯(0.62g，2.8mmol)，二氢异吲哚-5-甲酸甲酯(0.5g，2.8mmol)溶于甲苯(10mL)中，加入1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(0.35g，0.56mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.26g，0.28mmol)，叔丁醇钠(0.82g，8.5mmol)，升温至100℃反应8小时，将反应液浓缩，剩余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得产物0.15g，产率16.9％。
(7)2-(2-氯-4-羟基苯基)二氢异吲哚-5-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000109
冰浴下，将2-(2-氯-4-甲氧基苯基)二氢异吲哚-5-甲酸甲酯(0.15g，0.47mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三溴化硼(1.9mL，1.9mmol)，升至25℃搅拌反应6小时，冷却至0℃，向反应液中加入饱和碳酸氢 钠溶液(2mL)，浓缩，剩余物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得标题化合物0.07g，产率50％。
(8)2-(2-氯-4-羟基苯基)二氢异吲哚-5-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000110
将2-(2-氯-4-羟基苯基)二氢异吲哚-5-甲酸(0.07g，0.24mmol)溶于甲醇(5mL)中，滴加二氯亚砜(0.06g，0.50mmol)，升温至90℃反应2小时，将反应液浓缩，剩余物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)，得标题化合物0.05g，产率68.5％。
(9)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)二氢异吲哚-5-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000111
参考实施例5步骤(9)中的制备方法，加入将4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑(0.055g，0.16mmol)，2-(2-氯-4-羟基苯基)二氢异吲哚-5-甲酸甲酯(0.05g，0.16mmol)得产物0.03g，产率33.0％。
(10)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)二氢异吲哚-5-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000112
将2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)二氢异吲哚-5-甲酸甲酯(0.03g，0.05mmol)，溶于甲醇(5mL)中，加入一水氢氧化锂(21mg，0.5mmol)，25℃下搅拌反应48小时，浓缩，加入水(5mL)，加入1N HCl溶液调pH至6，浓缩，剩余物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得标题化合物15mg，产率53.9％。
分子式：C28H21Cl3N2O4分子量：555.8LC-MS(m/z)：555.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ：7.94(s，2H)，7.48-7.53(m，3H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，6.81(d，J＝2.8Hz，1H)，6.72(dd，J＝9.2Hz，2.8Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.58(s，4H)，2.31-2.37(m，1H)，0.88-0.92(m，4H).
实施例9(R)-2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基) 甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸的制备(化合物9)
Figure PCTCN2017072077-appb-000113
(1)2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000114
具体制备方法参考实施例1步骤(1)-(5)的制备。
(2)(R)-2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯和(S)-2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯的拆分
Figure PCTCN2017072077-appb-000115
将2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯的粗品(4.5g)通过手性制备柱(Chiral-Prep-HPLC)进行分离：手性柱，DAICEL CHIRALPAK AD-H；流动相，流动相A：正己烷(0.1％TFA)，流动相B：异丙醇，A∶B＝80∶20。得到(R)-2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(2.3g，粗品)和(S)-2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(1.2g)。
(3)(R)-2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000116
将(5-环丙烷基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲醇(1.066g，3.75mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)加到一个50mL的圆底烧瓶中，然后在室温搅拌的条件下向溶液中缓慢滴加亚磺酰氯(10mL)，加料完全后，室温搅拌2.5小时，减压浓缩得到粗品。另取一个100mL的三口烧瓶，依次加入(R)-2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(1g，3.14mmol)的DMF溶液(40mL)，碳酸钾(2.167g)，碘化钠(1.4g)。室温搅拌下，向其中缓慢滴加上面得到的粗品的DMF溶液，加料完全后，60℃搅拌18h。向反应液中加入乙酸乙酯(200mL)，然后用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，分出有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到产物(粗品，1.6g)。
(4)(R)-2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000117
将(R)-2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(1.6g，粗品)的甲醇/水(20/5mL)溶液加到一个50mL的圆底烧瓶中，0℃条件下，向其中分批加入氢氧化锂(328.8mg)，加料完全后，室温搅拌2天。用柠檬酸将反应液的pH值调至4-5，然后加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经过快速分离(乙腈，水，1％氨水)，得到标题化合物270mg，两步产率为15.1％。
分子式：C29H22Cl3NO5分子量：570.85LC-MS：(ES，m/z)：568.1(M-1)-
1H-NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ12.5(brs，1H)，7.52-7.75(m，5H)，7.37-7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97-6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82-6.89(m，2H)，5.32-5.36(m，1H)，4.94(s，2H)，2.98-3.02(m，1H)，2.79-2.84(m，1H)，2.44(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，1.95-2.07(m，1H)，1.10-1.23(m，4H).
实施例10(S)-2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4- 基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸的制备(化合物10)
Figure PCTCN2017072077-appb-000118
(1)(S)-2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000119
制备方法参考实施例9步骤(3)，得到标题化合物粗品。
(2)(S)-2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000120
制备方法参考实施例9步骤(4)，得到标题化合物(150mg)，两步产率为16.7％。
分子式：C29H22Cl3NO5分子量：570.85LC-MS：568.1(M-1)-
1H NMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.52-7.73(m，5H)，7.37-7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96-6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82-6.87(m，2H)，5.31-5.35(m，1H)，4.94(s，2H)，2.97-3.01(m，1H)，2.73-2.83(m，1H)，2.43(m，1H)，2.18-2.27(m，1H)，1.94-1.99(m，1H)，1.12-1.21(m，4H).
实施例11(S)-2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4- 基)甲氧基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸的制备(化合物11)
Figure PCTCN2017072077-appb-000121
将2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸(291mg，0.52mmol，制备方法见实施例2，步骤1-5)进行拆分，拆分条件：色谱柱DAICEL CHIRALPAK AD-3(4.6mm×50mm，3.0μm)，column temp：25℃，phase A：n-Hexane(0.1％TFA)，phase B：Ethanlol，total flow：1.0mL/min，Wavelength：from 190nm to 500nm，得产物60mg，产率20.6％，ee值为99.66％。
分子式：C28H20Cl3NO5分子量：556.8LC-MS(m/z)：554(M-H+)
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：7.80(d，J＝5.1Hz，2H)，7.59-7.63(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01(d，J＝2.7Hz，1H)，6.96(d，J＝3.9Hz，1H)，6.78(dd，J1＝2.7Hz，J2＝5.7Hz，1H)，6.03-6.09(m，1H)，4.93(s，2H)，3.71-3.80(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.43-2.45(m，1H)，1.10-1.22(m，4H).
实施例12(R)-2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4- 基)甲氧基)苯基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸的制备(化合物12)
Figure PCTCN2017072077-appb-000122
将2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)-2，3-二氢苯并呋喃-5-甲酸(291mg，0.52mmol，制备方法见实施例2，步骤1-5)进行拆分，拆分条件与实施例11中的拆分条件相同，得到产物90mg，产率30.9％，ee值为90.48％。
分子式：C28H20Cl3NO5分子量：556.8LC-MS(m/z)：556(M+H+)
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ：7.80(d，J＝5.7Hz，2H)，7.59-7.63(m，2H)，7.52-7.56(m，1H)，7.27(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01(d，J＝2.7Hz，1H)，6.96(d，J＝3.6Hz，1H)，6.78(dd，J1＝2.7Hz，J2＝5.7Hz，1H)，6.03-6.09(m，1H)，4.93(s，2H)，3.71-3.80(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，2.43-2.45(m，1H)，1.10-1.22(m，4H).
实施例13 2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基) 甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-5-羧酸的制备(化合物13)
Figure PCTCN2017072077-appb-000123
(1)2-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000124
将3-羟基苯甲酸甲酯(30.00g，197.2mmol)，加入到三氟乙酸(500mL)中，慢慢加入HMTA(33.20g，236.8mmol)，加完，升温至80℃下反应6小时，反应液倾入到1.5L冰水中，加入1L乙酸乙酯萃取，有机相依次用水和饱和食盐水各800mL洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经柱层析(PE∶EA＝8∶1)得标题化合物20.30g，产率57.1％。
(2)1-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙-1-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000125
0℃下将间氯苯甲醚(30.00g，210.4mmol)滴加到含有乙酰氯(19.80g，252.2mmol)和无水氯化铝(36.45g，273.4mmol)的DCM(200mL)溶液中，滴毕，继续反应2小时。将反应液倾入到冰水(500mL)中，加入1M的HCl(300mL)和DCM(800mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经柱层析(PE∶EA＝10∶1)得标题化合物13.7g，产率35.3％。
(3)2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙-1-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000126
将1-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(8.01g，43.4mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)中，冰水浴下滴加溴素(6.94g，43.4mmol)，滴毕，继续反应2小时。反应液直接浓缩经柱层析(PE∶EA＝8∶1)得产物8.34g，产率73.0％。
(4)(2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000127
将2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(8.34g，31.7mmol)和亚磷酸三乙酯(7.89g，47.6mmol)加入到甲苯(100mL)中，升温至110℃反应24小时。反应液直接浓缩经柱层析(PE∶EA＝5∶1)得产物4.40g，产率43.3％。
(5)2-(3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000128
将(2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)膦酸二乙酯(4.40g，13.7mmol)，2-甲酰基-3-羟基苯甲酸甲酯(4.90g，27.4mmol)和DBU(4.20g，27.4mmol)，加入到THF(100mL)中，反应3小时。加入水和乙酸乙酯各200mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经柱层析(PE∶EA＝5∶1)得标题化合物2.08g，产率43.7％。
(6)2-(3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-3-羟基苯甲酸甲酯的制 备
Figure PCTCN2017072077-appb-000129
将2-(3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-羟基苯甲酸甲酯(1.50g，4.3mmol)，加入到THF(50mL)中，加入Pt/C(150mg)，氢气氛下反应2小时。抽滤，滤饼用THF(10mL)洗，滤液直接用于下一步反应。
(7)2-(3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-3-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000130
将上步所得滤液(60mL)置于250mL烧瓶中，加入硼氢化钠(197mg，5.2mmol)，加完搅拌1小时。加入水和乙酸乙酯各100mL萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(PE∶EA＝1∶1)得标题化合物1.45g，两步产率95.6％。
(8)2-(2-氯-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-5-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000131
将2-(3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-3-羟基苯甲酸甲酯(1.45g，4.1mmol)，三苯基膦(5.37g，20.5mmol)和DEAD(3.57g，20.5mmol)加入到THF(50mL)中反应2小时。反应液直接旋干，剩余物经柱层析(PE∶EA＝25∶1)得标题化合物800mg，产率58.1％。
(9)2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-5-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000132
2-(2-氯-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-5-羧酸甲酯(800mg，2.4mmol)溶于DCM(20ml)中，-10℃下滴加1M的三溴化硼的DCM溶液(7.2mL)，滴毕，继续反应2小时。加入5mL水淬灭。加入水(50mL)和DCM(80mL)萃取，有机相用饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经柱层析(PE∶EA＝10∶1)得标题化合物90mg，产率11.7％。
(10)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-5-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000133
将2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-5-羧酸甲酯(90mg，0.28mmol)，4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑(145mg，0.42mmol)和碳酸钾(77mg，0.56mmol)加入到DMF(5mL)中，反应2小时。加入水和乙酸乙酯各80mL萃取，有机相用饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经柱层析(PE∶EA＝3∶1)得标题化合物120mg，产率72.7％。
(11)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-5-羧酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000134
将甲基2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-5-羧酸甲酯(120mg，0.2mmol)加入到THF(2mL)中，加入甲醇(2mL)，水(2mL)，再加入一水合氢氧化锂(51mg，1.2mmol)，反应6小时。用1M的HCl调节pH至2，加入水(30mL)和乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)得标题化合物28mg，产率23.9％。
分子式：C29H22Cl3NO5分子量：570.85LC-MS(M/e)：570.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：7.65-7.60(m，2H)，7.59-7.51(m，1H)，7.48-7.39(m，2H)，7.25-7.17(m，1H)，7.03(d，J＝1.2Hz，1H)，7.01(d，J＝1.2Hz，1H)，6.90-6.80(m，1H)，5.30-5.25(m，1H)，4.94(s，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.49-2.40(m，1H)，2.22-2.10(m，1H)，1.89-1.80(m，1H)，1.23-1.17(m，2H)，1.17-1.11(m，2H).
实施例14 2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基) 甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-7-羧酸的制备(化合物14)
Figure PCTCN2017072077-appb-000135
(1)(E)-1-(4-溴-2-羟基苯基)-3-(2-氯-4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000136
参考实施例1步骤(1)中的制备方法制备，加入1-(4-溴-2-羟基苯基)乙-1-酮(27.4g，127.42mmol)，2-氯-4-羟基苯甲醛(20g，127.74mmol)，得产物36g(产率80％)。
(2)7-溴-2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-4-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000137
3L的四口烧瓶中，将(E)-1-(4-溴-2-羟基苯基)-3-(2-氯-4-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(36g，101.81mmol)溶于甲醇(720mL)和盐酸(12N，720mL)混合溶剂中，升温至73℃反应72小时。将反应液倒入3L冰水中搅拌出现大量沉淀，抽滤，滤饼干燥得产物21g(产率58％)。
(3)4-(7-溴色满-2-基)-3-氯苯酚的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000138
参考实施例1步骤(3)的制备方法，加入7-溴-2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-4-酮(21g，59.39mmol)得产物13g(产率64％)。
(4)2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-7-甲腈的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000139
250mL三口圆底瓶中加入4-(7-溴色满-2-基)-3-氯苯酚(13g，38.28mmol)，参考实施例1步骤(4)的制备方法，得产物6.0g(产率55％)。
(5)2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-7-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000140
参考实施例1步骤(5)的制备方法，加入2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-7-甲腈(6g，21.00mmol)，得产物2.5g(产率37％)。
(6)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-7-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000141
参考实施例1步骤(6)的制备方法，加入2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-7-甲酸甲酯(2.5g，7.84mmol)，4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑(2.84g，9.39mmol)，得产物1.2g(产率26％)。
(7)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-7-羧酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000142
向100mL三口瓶中加入2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-7-羧酸甲酯(1.2g，2.05mmol)的甲醇和水的混合溶剂，降温至0℃，分批加入氢氧化锂一水合物(260mg，6.19mmol)，升温至30℃反应2天。用盐酸(1mol/L)调节pH＝4，加入乙酸乙酯(500mL)和饱和食盐水(500mL)，分出有机相用饱和食盐水洗涤(2×500mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，剩余物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1～1∶1)得产物0.28g(产率24％)。
分子式：C29H22Cl3NO5分子量：570.85LC-MS：(ES，m/z)：570(M+1)+
1H NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ12.82(brs，1H)，7.64-7.39(m，5H)，7.32-7.31(d，J＝1.2Hz，1H)，7.26-7.23(m，1H)，6.70-6.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.86-6.85(m，1H)，5.31-5.28(d，J＝9.0Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.07-2.73(m，2H)，2.47-2.45(m，1H)，2.19-2.14(m，1H)，1.99-1.90(m，1H)，1.23-1.134(m，4H).
实施例15 2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基) 甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-8-甲酸的制备(化合物15)
Figure PCTCN2017072077-appb-000143
(1)水杨酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000144
将水杨酸(20.0g，0.14mol)加入到甲醇(100ml)中，25℃下向该体系分批滴加氯化亚砜(20.7g，0.17mol)，升至50℃搅拌反应12小时，将反应液旋干，向该反应体系中加入二氯甲烷(500ml)，用碳酸氢钠调节pH值至7，分出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(20.0g，产率90.9％)。
(2)3-醛基-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000145
将水杨酸甲酯(20.0g，0.13mol)加入到三氟乙酸(200mL)中，向此体系中加入乌洛托品(28.0g，0.2mol)，氧化亚铜(14.8g，0.13mol)，加热至60℃搅拌反应24小时，反应液倒入水(1000ml)中，加入二氯甲烷(500ml)，分出有机相，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)纯化，得到标题化合物(7.0g，产率29.5％)。
(3)二乙基(2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)膦酸酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000146
将间氯苯甲醚(15.0g，0.11mol)加入到三氟乙酸酐(115.5g，0.55mol)中，再加入二乙基磷乙酸(25.5g，0.13mol)，25℃下滴加磷酸(15.0g)，25℃搅拌反应24小时，反应液倒入冰水(500ml)中，用二氯甲烷(500ml)萃取，分出有机相，将反应液浓缩，剩余物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化，得到标题化合物(18.0g，粗品)。
(4)(E，Z)-3-(3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000147
将二乙基(2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧乙基)膦酸酯(5.9g，18.5mmol)，3-醛基-2-羟基苯甲酸甲酯(3.0g，16.6mmol)，1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一-5-烯(3.4g，22.2mmol)加入到四氢呋喃(50ml)中，25℃下搅拌反应24小时，将反应液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)纯化，得到标题化合物(2.0g，产率34.7％)。
(5)3-(3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000148
将(Z)-3-(3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-羟基苯甲酸甲酯(1.0g，2.9mmol)，加入到四氢呋喃(20ml)中，用氢气置换3次，25℃下加氢反应12小时，反应液过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(900mg，产率90％)。
(6)3-(3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-羟丙基)-2-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000149
将3-(3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-2-羟基苯甲酸甲酯(900mg，2.6mmol)加入到四氢呋喃(20ml)中，加入硼氢化钠(97.5mg，2.6mmol)，25℃下搅拌反应2小时，将反应液加入水(50ml)、乙酸乙酯(30ml)，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到产物(900mg，粗品)。
(7)2-(2-氯-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-8-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000150
将3-(3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-羟丙基)-2-羟基苯甲酸甲酯(900mg，2.6mmol)加入到四氢呋喃(20ml)中，加入三苯基膦(1.3g，5.0mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(0.89g，5.13mmol)，25℃搅拌反应12小时，反应液 浓缩，柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到产物(300mg，产率35.0％)。
(8)2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-8-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000151
将2-(2-氯-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-8甲酸甲酯(300.0mg，0.9mmol)加入到二氯甲烷(20ml)中，降温至-25℃，滴加三溴化硼(1.1g，4.5mmol)，反应1小时，将反应液中滴加甲醇(10ml)，用碳酸氢钠水溶液调节pH至7，分出有机相经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得到标题化合物(120mg，产率41.8％)。
(9)2-(2-氯-4-(5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-8-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000152
将2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-8-甲酸甲酯(120.0mg，0.38mmol)，4-溴甲基-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑(131.9mg，0.38mmol)，加入到N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和碳酸铯(245.3mg，0.75mmol)中，加热至50℃，反应1小时，将反应液倒入水(50ml)中，用乙酸乙酯(100ml)萃取，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得标题化合物(100mg，产率45.5％)。
(10)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-8-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000153
将2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基) 苯并二氢吡喃-8-甲酸甲酯(100mg，0.17mmol)，加入氢氧化锂(20.5mg，0.85mmol)，四氢呋喃(1ml)，水(1ml)，25℃下搅拌12小时，加入乙酸乙酯(100ml)分出有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(60.8mg，产率62.0％)。
分子式：C29H22Cl3NO5 分子量：570.85 LC-MS(M/e)：569.8，571.7(M+H+)
1H NMR(CDCl3)δ：8.05-8.06(d，J＝6.4Hz，1H)，7.32-7.43(m，5H)，7.05-7.09(m，1H)，6.88(s，1H)，6.77-6.80(m，1H)，5.59-5.62(d，J＝10.4Hz，1H)，4.84(s，2H)，2.87-3.15(m，2H)，2.05-2.17(m，3H)，1.16-1.33(m，5H)。
实施例16 3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基) 甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-7-羧酸的制备(化合物16)
Figure PCTCN2017072077-appb-000154
(1)3-羟基-4-甲基苯甲酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000155
称取3-羟基-4-甲基苯甲酸(5.0g，32.8mmol)加入到100mL乙醇中，滴加0.5mL浓硫酸，升温至81℃反应24小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯各100mL，分层得有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物(5.17g，产率87.5％)。
(2)1-(溴甲基)-2-氯-4-甲氧基苯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000156
将2-氯-4-甲氧基-1-甲基苯(4.46g，28.5mmol)加入到60mL四氯化碳中，加入NBS(5.06g，28.4mmol)和AIBN(468mg，2.85mmol)，升温至80℃反应2.0小时，降温至25℃，抽滤，滤液浓缩，剩余物经柱层析(PE∶EA＝10∶1)得产物(5.52g，产率82.3％)。
(3)2-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙腈的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000157
将1-(溴甲基)-2-氯-4-甲氧基苯(5.52g，23.4mmol)和碳酸钾(6.46g，46.8mmol)加入到100mL乙腈中，搅拌下加入TMSCN(2.78g，28.0mmol)。升温至60℃反应8.0小时，TLC检测反应完全，浓缩，加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)，分层得有机相，浓缩，剩余物经柱层析(PE∶EA＝5∶1)得产物(4.1g，产率96.5％)。
(4)3-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯甲酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000158
将3-羟基-4-甲基苯甲酸乙酯(5.17g，28.7mmol)溶于DCM(100mL)，降温至0℃，加入DIPEA(8.14g，63.1mmol)和氯甲基甲醚(4.62g，57.4mmol)，升温至25℃反应24小时，TLC检测反应完全，浓缩，加入水和乙酸乙酯各150mL，分层得乙酸乙酯相，EA相用水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物(5.8g，产率90.1％)。
(5)2-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000159
将2-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙腈(4.1g，22.6mmol)加入到HAc(60mL)和水(60mL)的混合溶剂中，搅拌下滴加浓硫酸(20mL)，升温至100℃反应8.0小时，将反应液倒入冰水中，搅拌出现白色沉淀，抽滤，滤饼干燥得产物(3.84g，产率84.8％)。
(6)2-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000160
将2-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙酸(3.84g，19.1mmol)和乙醇(2.64g，57.4mmol)加入到60mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.93g，19.1mmol)和EDCi(3.67g，19.1mmol)，搅拌下加入DMAP(93mg，0.76mmol)，25℃反应4.0小时，TLC检测反应完全，浓缩，加水和乙酸乙酯各100mL，分层得乙酸乙酯相，乙酸乙酯相用1N HCl(50mL)洗，饱和氯化钠水溶 液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得产物(4.1g，产率93.8％)。
(7)4-(溴甲基)-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000161
将3-(甲氧基甲氧基)-4-甲基苯甲酸乙酯(2.24g，10mmol)加入到40mL四氯化碳中，加入NBS(1.78g，10mmol)和AIBN(164mg，1.0mmol)，升温至80℃反应2.0小时，降温至25℃，抽滤，滤液浓缩，剩余物经柱层析(PE∶EA＝5∶1)得产物(2.7g，产率89.1％)。
(8)4-(2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000162
将2-(2-氯-4-甲氧基苯基)乙酸乙酯(1.1g，4.81mmol)溶于20mL四氢呋喃中，降温至0℃，加入NaHMDS(2.0M，4.8mL，9.6mmol)，0℃下搅拌1.0小时后加入4-(溴甲基)-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸乙酯(1.46g，4.82mmol)，升温至25℃反应18小时，加入水(50mL)和EA(100mL)，分层得EA相，浓缩，剩余物经柱层析(PE∶EA＝2∶1)得产物(1.5g，产率69.1％)。
(9)4-(2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-羟基苯甲酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000163
将4-(2-(2-氯-4-甲基苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-(甲氧基甲氧基)苯甲酸乙酯(1.5g，3.33mmol)加入到10mL TFA和DCM(20mL)混合溶剂中，25℃下反应4.0小时，LC-MS检测反应完全，浓缩，剩余物经柱层析(PE∶DCM＝1∶3)得产物(620mg，产率45.9％)。
(10)4-(2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-3-羟基苯甲酸乙酯的 制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000164
将4-(2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-羟基苯甲酸乙酯(620mg，1.52mmol)加入到20mL四氢呋喃中，降温至0℃，缓慢加入四氢铝锂(58mg，1.53mmol)。0℃反应40min后加入1ml水淬灭反应，抽滤，滤液浓缩，剩余物经柱层析(EA∶DCM＝1∶4)得产物(130mg，产率23.5％)。
(11)3-(2-氯-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-羧酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000165
将4-(2-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-3-羟基苯甲酸乙酯(130mg，0.36mmol)加入到20mL四氢呋喃中，降温至0℃，加入三苯基膦(283mg，1.08mmol)和DEAD(188mg，1.08mmol)，25℃下反应18小时，LC-MS检测反应完全，浓缩，剩余物经柱层析(PE∶EA＝25∶1)得产物(120mg，产率96.0％)。
(12)3-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-7-羧酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000166
将3-(2-氯-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-7-羧酸乙酯(120mg，0.35mmol)加入到5mL DCM中，降温至0℃，加入1M BBr3的二氯甲烷溶液(1.4mL，1.4mmol)，升温至10℃反应1.5小时，LC-MS检测反应完全，加入1mL甲醇，浓缩，剩余物经柱层析(PE∶EA＝9∶1)得产物(100mg，产率85.8％)。
(13)3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-7-羧酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000167
将3-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-7-羧酸乙酯(100mg，0.30mmol)和4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑(114mg，0.33mmol)加入到10mL DMF中，搅拌下加入碳酸钾(83mg，0.60mmol)，升温至50℃反应2.0小时，LC-MS检测有产物生成，降温至25℃，加入30mL水，超声出现沉淀，抽滤，滤饼干燥得产物(130mg，产率72.2％)。
(14)3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-7-羧酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000168
将3-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-7-羧酸乙酯(130mg，0.22mmol)溶于THF(4mL)，MeOH(2mL)和水(1mL)的混合溶剂中，25℃下加入一水合氢氧化锂(37mg，0.88mmol)，反应18小时，LC-MS检测反应完全，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，分层得乙酸乙酯相，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1)得产物(80mg，产率63.7％)。
分子式：C29H22Cl3NO5 分子量：570.85 LC-MS(M/e)：570.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，MeOD)δ：7.52-7.42(m，5H)，7.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝2.8Hz，1H)，6.72(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.8HZ，1H)，4.90(s，2H)，4.30(dd，J1＝3.2Hz，J2＝10.4HZ，1H)，4.06(t，1H)，3.63-3.61(m，1H)，3.05(d，J＝7.6Hz，2H)，2.34-2.30(m，1H)，1.21-1.19(m，4H)。
实施例17 2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸的制备(化合物17)
Figure PCTCN2017072077-appb-000169
(1)4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000170
将4-羟基苯甲酸甲酯(3.55g，23.3mmol)溶于乙酸(20mL)中，滴加入氯化碘(3.78g，23.3mmol)的乙酸(5mL)溶液，加热至65℃搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤饼用水(20mL)洗涤，干燥即得标题化合物(4.0g，产率61.7％)。
(2)1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000171
将1-(4-羟基苯基)乙烷-1-酮(5g，36.8mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入碳酸钾(10g，72.3mmol)，冷却至0℃，加入碘甲烷(6.3g，44.4mmol)，升温至25℃搅拌反应3小时。将反应液过滤，滤液浓缩即得标题化合物(5.2g，产率94.5％)。
(3)1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯基-1-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000172
将1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(5g，33.3mmol)，N-甲基三氟乙酸苯胺(11g，49.7mmol)和多聚甲醛(10g，333.3mmol)加至四氢呋喃(100mL)中，加热至80℃搅拌反应24小时。将反应液过滤，滤液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩即得标题化合物粗品(3.9g)，直接用于下一步反应。
(4)甲基4-羟基-3-(3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯甲 酸酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000173
将1-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯基-1-酮(3.5g，粗品)，4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(6g，21.6mmol)，三乙胺(7g，69.2mmol)，三苯基膦(0.3g，1.14mmol)，乙酸钯(0.4g，1.78mmol)加至乙腈(100mL)中，加热至90℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化即得标题化合物(0.9g，两步产率8.6％)。
(5)甲基4-羟基-3-(3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000174
将甲基4-羟基-3-(3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基-1-烯-1-基)苯甲酸酯(0.9g，2.88mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳(0.1g)，25℃氢气加压下搅拌反应16小时。将反应液过滤，滤液浓缩即得标题化合物(0.85g，产率94.4％)。
(6)甲基4-羟基-3-(3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙基)苯甲酸酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000175
将甲基4-羟基-3-(3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)苯甲酸酯(0.85g，2.7mmol)溶于无水乙醇(10mL)中，加入硼氢化钠(0.2g，5.3mmol)，25℃搅拌反应16小时。加入稀盐酸(20mL，1M)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得标题化合物(0.5g，产率58.1％)。
(7)甲基2-(4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000176
将甲基4-羟基-3-(3-羟基-3-(4-甲氧基苯基)丙基)苯甲酸酯(0.5g，1.58mmol)和三苯基膦(0.5g，1.91mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二乙酯(0.4g，2.3mmol)，氮气保护下25℃搅拌反应16小时。加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)分液，水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化即得标题化合物(0.37g，产率78.7％)。
(8)2-(4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000177
将甲基2-(4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸酯(0.37g，1.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冷却至-60℃，加入三溴化硼(0.93g，3.71mmol)，升温至25℃搅拌反应6小时。将反应液用水(20mL)淬灭，加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩即得标题化合物(0.3g，产率89.5％)。
(9)甲基2-(4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000178
将2-(4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸(0.3g，1.11mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，滴加入氯化亚砜(0.13g，1.1mmol)，加热至60℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)即得标题化合物(0.2g，产率63.4％)。
(10)甲基2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000179
将甲基2-(4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸酯(0.15g，0.53mmol)和4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑(0.2g，0.58mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(0.15g，1.1mmol)，加热至80℃搅拌反应6小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)即得标题化合物(0.1g，产率34.5％)。
(11)2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000180
将甲基2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸酯(0.1g，0.18mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中，加入一水合氢氧化锂(15mg，0.36mmol)水(1mL)溶液，25℃搅拌反应16小时。将反应液浓缩，所得粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化即得标题化合物(50mg，产率51.5％)。
分子式：C29H23Cl2NO5 分子量：536.41 LC-MS(M/e)：536.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：7.71(s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61(d，J＝8Hz，2H)，7.53-7.58(m，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，6.80-6.85(m，3H)，5.08(d，J＝10Hz，1H)，4.86(s，1H)，2.91-3.00(m，1H)，2.73-2.80(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，2.08-2.15(m，1H)，1.95-2.02(m，1H)，1.10-1.23(m，4H).
实施例18 2-(6-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-甲酸的制备(化合物18)
Figure PCTCN2017072077-appb-000181
(1)1-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)乙酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000182
将1-(6-羟基吡啶-3-基)乙酮(3.0g，21.9mmol)溶于甲苯(30mL)，加入碳酸银(9.1g，33.3mmol)，缓慢滴加溴化苄(3.8g，22.2mmol)，滴加完毕，升温至100℃，搅拌反应12小时，将反应液过滤，滤液浓缩得标题化合物(3.9g，产率78.3％)。
(2)1-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000183
将1-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)乙酮(3.8g，16.7mmol)，N-甲基三氟乙酸苯胺(5.5g，24.9mmol)和多聚甲醛(5.0g，166.7mmol)加至四氢呋喃(50mL)中，升温至80℃搅拌反应24小时。将反应液过滤，滤液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(150mL)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，得标题化合物粗品(2.0g)，直接用于下一步反应。
(3)(E)-3-(3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000184
将1-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮粗品(2.0g)，4-羟基-3-碘 苯甲酸甲酯(2.3g，8.4mmol)，三乙胺(2.6g，25.7mmol)，三苯基膦(100mg，0.38mmol)，乙酸钯(128mg，0.57mmol)加至乙腈(30mL)中，升温至90℃搅拌反应12小时。将反应液浓缩，经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得标题化合物(0.5g，两步产率7.7％)。
(4)4-羟基-3-(3-(6-羟基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000185
将(E)-3-(3-(6-(苄基氧基)吡啶-3-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-羟基苯(0.5g，1.3mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入钯碳10％(50mg)，25℃氢气加压下搅拌反应12小时。过滤，滤液浓缩得产物(0.3g，产率77.5％)。
(5)4-羟基-3-(3-羟基-3-(6-羟基吡啶-3-基)丙基)苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000186
将4-羟基-3-(3-(6-羟基吡啶-3-基)-3-氧代丙基)苯甲酸甲酯(0.3g，1.0mmol)溶于无水甲醇(5mL)中，加入硼氢化钠(115mg，3.0mmol)，25℃搅拌反应1小时后，降温至0℃加入稀盐酸(1M)调节pH＝7，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得标题化合物(290mg，产率96.7％)。
(6)2-(6-羟基吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000187
将4-羟基-3-(3-羟基-3-(6-羟基吡啶-3-基)丙基)苯甲酸甲酯(290mg，0.96mmol)和三苯基膦(0.76g，2.9mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，加入偶氮二甲酸二乙酯(0.5g，2.9mmol)，氮气保护下25℃搅拌反应12小时。加入水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经 硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)得标题化合物(112mg，产率41.0％)。
(7)2-(6-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000188
将2-(6-羟基吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯(100mg，0.35mmol)，4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑(122mg，0.35mmol)，碳酸银(193mg，0.7mmol)，溶于甲苯(5mL)，升温至100℃，搅拌反应12小时，将反应液过滤，粗品经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得标题化合物(127mg，产率65.8％)。
(8)2-(6-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000189
将2-(6-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯(120mg，0.22mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)中，加入一水合氢氧化锂(47mg，1.1mmol)的水溶液(1mL)，25℃搅拌反应16小时。加入稀盐酸(1M)调节pH＝7，将反应液浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，得标题化合物(40mg，产率33.8％)。
分子式：C28H22C12N2O5  分子量：537.39  LC-MS(M/e)：537.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.08(s，1H)，7.89(d，J＝7.2Hz，2H)，7.61(dd，J1＝8.8Hz，J2＝6.4Hz，1H)，7.38-7.41(m，2H)，7.28-7.34(m，1H)，6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.8Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.09(dd，J1＝10.0Hz，J2＝2.0Hz，1H)，3.01-3.04(m，1H)，2.86-2.90(m，1H)，2.32-2.36 (m，1H)，2.20-2.25(m，1H)，2.09-2.12(m，1H)，1.28-1.31(m，2H)，1.13-1.18(m，2H).
实施例19(2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基) 甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-基)甲醇的制备(化合物19)
Figure PCTCN2017072077-appb-000190
将2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸(220mg，0.39mmol)加入到50mL三口圆底烧瓶中，氮气保护下溶于20mL四氢呋喃，降温至0℃，滴加硼烷(1mol/L的THF溶液)(1.94mL)后升至25℃搅拌1.0小时。将反应液降温至0℃，加入盐酸(2N)淬灭反应。加入100mL乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤(2×30mL)，分层得乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，浓缩，高压制备分离得产物(203mg，产率93.5％)。
分子式：C29H24Cl3NO4  分子量：556.86  LC-MS：(ES，m/z)：578(M+Na)
1H NMR：(CD3OD，ppm)δ：7.38-7.54(m，4H)，7.09-7.11(m，2H)，6.77-6.85(m，3H)，5.27-5.31(dd，J1＝2.1Hz，J2＝10.2Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.51(s，2H)，2.76-3.00(m，2H)，2.21-2.37(m，2H)，1.86-1.89(m，1H)，1.20-1.23(m，4H).
实施例20 2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基) 甲氧基)苯基)-N-(甲基磺酰基)苯并二氢吡喃-6-甲酰胺的制备(化合物 20)
Figure PCTCN2017072077-appb-000191
在一支100-mL的三口瓶中加入2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)-苯并二氢吡喃-6-甲酸(200mg，0.35mmol)，溶于二氯甲烷(50mL)，加入EDCI(134mg，0.70mmol)，4-二 甲基氨基吡啶(128mg，1.05mmol)，甲磺酰胺(66.5mg，0.70mmol)。在氮气保护下室温搅拌过夜。反应混合物加入二氯甲烷(100mL)，然后加入饱和食盐水(3×50mL)洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析纯化得到产物168mg，产率74％。
分子式：C30H25Cl3N2O6S  分子量：647.95  LC-MS：(ES，m/z)：647(M+1)+
1HNMR(DMSO，ppm)：δ11.89(brs，1H)，7.82(s，1H)，7.71-7.74(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.52-7.57(m，1H)，7.38-7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，6.98-6.99(d，J＝2.7Hz，1H)，6.85-6.92(m，1H)，6.82-6.83(m，1H)，5.35-5.38(m，1H)，4.94(s，2H)，3.32-3.34(d，J＝6.6Hz，3H)，2.71-3.06(m，2H)，1.93-2.49(m，3H)，1.13-1.21(m，4H).
实施例21 4-((4-(6-(2H-四唑-5-基)苯并二氢吡喃-2-基)-3-氯苯 氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑的制备(化合物21)
Figure PCTCN2017072077-appb-000192
(1)2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲腈的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000193
参考实施例1步骤(6)的制备方法，加入2-(2-氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-甲腈(3g，10.50mmol)，4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑(3.802g，12.57mmol)。得产物2.8g，产率为48.4％。
(2)4-((4-(6-(2H-四唑-5-基)苯并二氢吡喃-2-基)-3-氯苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000194
在一支50mL的圆底瓶中加入2-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲腈(500mg，0.91mmol)，氯化铵(975mg，18.23mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(15mL)，NaN3(900mg，13.84mmol)。反应混合物加热至120℃反应12小时，体系加入NaHSO3(30mL)淬灭反应。加入乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机相浓缩得到标题化合物261mg，产率为48.4％。
分子式：C29H22Cl3N5O3  分子量：594.88  LC-MS(ES，m/z)：594(M+1)+
1HNMR(DMSO-d6，ppm)：δ7.79(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.52-7.57(m，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82-6.88(m，2H)，5.32(d，J＝8.4Hz，1H)，4.94(s，2H)，3.03-3.10(m，1H)，2.80-2.88(m，1H)，2.45(d，J＝3.3Hz，1H)，2.14-2.19(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)，1.10-1.22(m，4H).
实施例22 2-(6-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-羧酸的制备(化合物23)
Figure PCTCN2017072077-appb-000195
(1)6-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000196
在一支2000mL的三口瓶中加入6-氧代-2-(三氟甲基)-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(90g，379.5mmol)，CCl4(900mL)，NBS(81.88g，460.05mmol)。反应混合物升温至80℃反应24小时，降至室温，滤除固体，滤液加入二氯甲烷(1000mL)，用饱和食盐水(3×2000mL)洗涤。 分出有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10)纯化得标题化合物50g，产率56％。
(2)6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000197
在一支1000mL的三口瓶中加入6-氧代-2-(三氟甲基)-1，6-二氢吡啶-3-羧酸乙酯(50g，212.6mmol)，甲苯(500mL)，Ag2CO3(76g，276.7mmol)和BnBr(43.7g，255.5mmol)。反应混合物加热至50℃反应12小时，冷至室温，加入乙酸乙酯(1000mL)稀释，饱和食盐水(3×1000mL)洗涤，分出有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶20～1∶10)纯化得标题化合物37.5g，产率54％。
(3)(6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000198
在一支2000mL的三口瓶中加入6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)烟酸乙酯(30g，92.23mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液，氮气保护下，温度降至-78℃，然后滴加DIBAL-H(1M in toluene，277mL)，滴加完毕继续保持-78℃搅拌3小时。滴加甲醇(140mL)淬灭反应，升温至室温反应5分钟，滴加酒石酸钠钾(280mL水溶液)，滤除固体，滤液加入乙酸乙酯(2000mL)稀释，加入饱和食盐水(3×2000mL)洗涤。分出有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶6～1∶4)纯化得标题化合物24g，产率92％。
(4)6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)烟醛的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000199
在一支1000mL的三口瓶中加入(6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(24g，84.73mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液。温度降至0℃，分批加入Dess-Martin periodinane(43.1g，101.6mmol)。反应混合物室温搅拌18小时。滤除固体，滤液加入二氯甲烷(500mL)稀释，加入饱和食 盐水(3×1000mL)洗涤。分出有机层无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶8～1∶6)纯化得产物23g，产率97％。
(5)(E)-3-(6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(5-溴-2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000200
在一支2000mL的三口瓶中加入6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)烟醛(23g，81.78mmol)的乙醇溶液(460mL)和1-(5-溴-2-羟基苯基)乙-1-酮(17.5g，81.38mmol)。然后分批加入KOH(32.1g，572.2mmol)溶液，60℃加热搅拌48小时，反应液加入冰/水(1000mL)淬灭反应。用盐酸(6mol/L)调节溶液的pH值为7。过滤得固体，减压干燥得36g产物，产率为92％。
(6)6-溴-2-(6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-4-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000201
在一支2000mL的三口瓶中加入(E)-3-(6-(苄氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(5-溴-2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮(36g，75.27mmol)，醋酸(360mL)，盐酸(12N，360mL)，硫酸(1mL)。反应液88℃反应16小时，冷至室温，倒入冰水(2000mL)中，过滤，得固体，减压烘干得23.6g标题化合物，产率81％。
(7)5-(6-溴色烯-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000202
在一支250-mL的三口瓶中加入HgCl2(6.96g)和盐酸(5N)(150 mL)，然后温度降至0℃，分批加入Zn(16.4g)。体系室温搅拌30分钟，分去液相，向佘下的固体加入盐酸(5N，100mL)，室温搅拌10分钟，分去液相，向佘下的固体加入加入盐酸(5N，150mL)和6-溴-2-(6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-4-酮(6.6g，17.00mmol)的甲苯(100mL)溶液。反应混合物80℃搅拌16小时，冷却，加入乙酸乙酯(500mL)，有机层用饱和食盐水(3×500mL)洗涤。分出有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10～1∶5)纯化，分离得到3g产物，产率47％。
(8)2-(6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-甲腈的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000203
在一支100mL的三口瓶中加入5-(6-溴苯并二氢吡喃-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(3g，8.02mmol)，NMP(30mL)，ZnCN2(1.12g，9.5mmol)，Pd(PPh3)4(930mg，0.81mmol)。在氮气保护下，120℃反应16小时。反应液冷至室温，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，滤除固体，滤液用饱和食盐水(3×200mL)洗涤，分出有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物经柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1∶10～1∶6)得到1.7g产物，产率66％。
(9)2-(6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000204
在一支100mL的三口瓶中加入2-(6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-甲腈(1.7g，5.31mmol)，甲醇(30mL)，然后室温滴加浓硫酸(3mL)。反应液加热回流三天，冷至室温，倒入冰水(200mL)中，收集固体，用水(3×50mL)洗涤，固体减压烘干，得到标题化合物1.3g，产率69％。
(10)2-(6-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000205
在一支100mL的三口瓶中加入2-(6-羟基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(1.3g，3.68mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)，K2CO3(2.55g，18.45mmol)，NaI(1.66g，11.07mmol)，4-(氯甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基1)-异恶唑(1.33g，4.40mmol)。反应液60℃反应16小时，冷至室温，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和食盐水(3×200mL)洗涤。分出有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到0.7g产物，产率31％。
(11)2-(6-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-羧酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000206
在一支250mL的三口瓶中加入2-(6-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(700mg，1.13mmol)的甲醇(100mL)溶液，水(10mL)和LiOH.H2O(143mg，3.40mmol)。反应液室温搅拌3天。减压浓缩，剩余物加入冰水(100mL)，用盐酸(1mol/L)调节pH至7。过滤得固体，该固体用水(3×100mL)和正己烷(3×100mL)洗涤得到210mg标题化合物，产率31％。
分子式：C29H21Cl2F3N2O5分子量：605.39LC-MS：(ES，m/z)：605.1(M+1)+
1HNMR(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ12.60(brs，1H)，8.08-8.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.00-6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.90-6.87(d，J＝8.7Hz，1H)，5.40-5.27(m，3H)，3.11-3.00(m，1H)，2.90-2.85(m，1H)，2.57-2.55(m，1H)，2.09-2.00(m，2H)，1.23-1.14(m，4H).
实施例23 2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-2-氟苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸的制备(化合物24)
Figure PCTCN2017072077-appb-000207
(1)1-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000208
参考实施例17步骤(3)中的制备方法，加入1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙-1-酮(1.7g，10.1mmol)，得产物2.0g(粗品)。
(2)(E)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000209
参考实施例17步骤(4)中的制备方法得到产物(0.9g，两步产率27.0％)。
(3)3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000210
参考实施例17步骤(5)的制备方法，加入(E)-3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-羟基苯甲酸甲酯(0.83g，2.51mmol)，得到产物0.8g，产率95.8％。
(4)3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000211
将3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯(800mg，2.41mmol)溶于甲醇(20mL)中，降至0℃，然后加入NaBH4(146mg，3.86mmol)，0℃反应2小时。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得产物1.1g(粗品)。
(5)2-(2-氟-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000212
将3-(3-(2-氟-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯(1.1g，粗品)加入到磷酸(10mL)中，加热至90℃反应30分钟。然后倒入水(50mL)中，用碳酸钠中和至中性，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得到产物700mg，两步产率91.9％。
(6)2-(2-氟-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000213
将2-(2-氟-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯(700mg，2.21mmol)溶于DCM(30mL)中，降至-20℃，N2保护下缓慢加入BBr3(2.7g，10.77mmol)，反应4小时。反应完毕后，缓慢加入水(20mL)，再用DCM(50mL×3)萃取，合并有机层，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到产物350mg，产率52.3％。
(7)2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000214
将2-(2-氟-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯(0.3g，0.99mmol)和4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑(0.35g，1.0mmol)和碳 酸钾(0.28g，2.02mmol)依次加入到DMF(20mL)中，加热至60℃反应4.6小时，然后倒入水(100mL)中，析出固体，过滤，滤饼经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物0.43g，产率76.2％。
(8)2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000215
将2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-2-氟苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯(0.3g，0.528mmol)溶于THF(10mL)中，再加入水(10mL)和氢氧化锂一水合物(110mg，2.62mmol)，加热至50℃搅拌24小时。蒸去THF，再加水(10mL)，降至0℃，用稀盐酸(1M)调节pH＝2-3，析出固体，过滤，滤饼依次用水(20mL)，乙腈(20mL)洗涤，干燥得产物(200mg，产率68.4％)。
分子式：C29H22Cl2FNO5  分子量：554.40  LC-MS(M/e)：555.2(M+)
1H-NMR(400MHz，DMSO)δ：12.55(s，1H)，7.73(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.64(m，2H)，7.52-7.55(m，1H)，7.34(t，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(d，J＝10.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，5.29(d，J＝10.0Hz，1H)，4.86(s，2H)，2.96-3.05(m，1H)，2.78-2.82(m，1H)，2.33-2.42(m 1H)，1.95-2.10(m 1H)，1.11-1.21(m，4H)。
实施例24 2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧 基)-2-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸的制备(化合物26)
Figure PCTCN2017072077-appb-000216
(1)4-甲氧基-2-三氟甲基苯甲醛的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000217
将化合物1-溴-4-甲氧基-2-三氟甲苯(12.7g，49.8mmol)置于250ml三口烧瓶中，加入150ml THF溶解，密封后N2换气3次。反应瓶置于-78℃的干冰条件下搅拌。将22ml正丁基锂(2.5M)加入到上述反应瓶，-78℃下搅拌30min后将4g DMF缓慢加入其中，继续反应约15min后移至室温下反应，TLC监测反应进程。待反应结束，溶剂浓缩后倒入150ml饱和NaCl水溶液中，乙酸乙酯萃取3次(150ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后经硅胶柱层析(EA∶PE＝1∶30)，得产物(4.8g，产率47.1％)。
(2)1-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-醇的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000218
将化合物4-甲氧基-2-三氟甲基苯甲醛(4.7g，23.0mmol)置于250ml三口瓶中，加入100ml THF溶解，密封后N2换气3次。将27.6ml乙烯基溴化镁(1M)于冰浴条件下缓慢加入到上述反应瓶，反应约15min后移至室温下继续反应约2h反应结束。反应液用饱和NH4Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取3次(150ml×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂浓缩后得粗品(5.75g)，未经纯化继续用于下一步反应。
(3)1-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000219
将上步所得化合物1-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-醇粗品溶于二氯甲烷中，室温搅拌下加入戴斯马丁氧化剂(12.7g，30.0mmol)，室温搅拌12小时。待反应结束，反应液浓缩，剩余物经柱层析得产物(2.7g，两步产率51.0％)。
(4)4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000220
参考实施例17步骤(1)的制备方法，加入4-羟基苯甲酸甲酯(11.8g，77.6mmol)，得产物(7.6g，产率35.2％)。
(5)(E)-4-羟基-3-(3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000221
将1-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-酮(2.7g，11.7mmol)和4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(3.3g，11.7mmol)参照实施例17的步骤(4)进行反应，得到产物(3.8g，产率85.4％)。
(6)4-羟基-3-(3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-3-氧代丙基)-苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000222
参考实施例17的步骤(5)的制备方法得到粗品，直接用于下一步反应。
(7)4-羟基-3-(3-羟基-3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)-丙基)-苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000223
参考实施例23步骤(4)的制备方法，得产物(3.50g，两步产率91.1％)。
(8)2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000224
将化合物4-羟基-3-(3-羟基-3-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)丙基)-苯甲酸甲酯(1.92g，5mmol)，三苯基膦(1.57g，6mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(1.04g，6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，混合物于0℃下搅拌。待 反应结束，溶剂浓缩，加入100ml清水后用乙酸乙酯萃取3次(100mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，剩余物经硅胶柱层析得产物(1.29g，产率70.5％)。
(9)2-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000225
将化合物2-(4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯(550mg，1.5mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M，7.5mL)，待滴加完毕继续于-78℃下反应3小时。待反应结束将反应液移至室温，并将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，合并有机相，浓缩后经柱层析得产物(200mg，产率37.9％)。
(10)2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000226
将2-(4-羟基-2-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)溶于DMF(5mL)中，加入碳酸钾(58mg，0.42mmol)，25℃搅拌10分钟，然后加入4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑(97mg，0.28mmol)，25℃下反应6小时。反应完毕后，缓慢倒入冰水中，析出固体，过滤，滤饼用水(20mL)洗涤，收集滤饼，干燥得产物粗品(154mg)，直接用于下一步反应。
(11)2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000227
将2-(4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)苯并二氢吡喃-6-甲酸甲酯(154mg)溶于THF(2mL)中，加入甲醇(2mL)和水(1mL)，再加入氢氧化锂一水合物(32mg，0.75mmol)，置于30℃反应2小时。反应完毕后，将反应液倒入50mL清水中，乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，经硅胶柱层析得终产物(50mg，两步产率30％)。
分子式：C30H22Cl2F3NO5分子量：604.40LC-MS(M/e)：604.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.91(s，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8，1H)，7.41-7.43(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.23(s，1H)，7.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.04(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.4Hz，1H)，5.38(d，J＝10.4Hz，1H)，4.89(s，2H)，2.91-3.08(m，1H)，2.85-2.87(m，1H)，2.15-2.19(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，1.16-1.24(m，4H)。
实施例25 2-(2，6-二氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基) 甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸的制备(化合物27)
Figure PCTCN2017072077-appb-000228
(1)4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000229
参考实施例17步骤(1)的制备方法，加入4-羟基苯甲酸甲酯(10.1g，66.4mol)，得到产物(15.0g，产率81.3％)。
(2)(3，5-二氯苯氧基)三异丙基硅烷的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000230
将3，5-二氯苯酚(11.5g，70.6mmol)，DIPEA(13.7g，106.2mmol)，DMAP(861mg，7.06mmol)加入到DCM(200mL)中，在冰浴下分批次加入TIPSCl(16.33g，84.7mmol)，然后升到25℃持续反应8小时。体系加入1N HCl(126mL)，萃取分液，依次用NaHCO3(120mL)和NaCl溶 液(150mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得到产物(20.0g，产率88.8％)。
(3)2，6-二氯-4-羟基苯甲醛的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000231
将(3，5-二氯苯氧基)三异丙基硅烷(20.0g，62.7mmol)加入到无水THF(200mL)中，在-78℃下滴加nBuLi(2.4mol/L，28.7mL，68.9mmol)，持续搅拌1小时。再滴加DMF(6.87g，94.1mmol)，-78℃下持续反应1小时。回到25℃下反应6小时。体系加入1N HCl 100mL和EA(200mL)萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，旋转蒸发除去溶剂。加入DCM(100mL)析出固体，减压抽滤，得到产物(9.5g，产率79.3％)。
(4)2，6-二氯-4-甲氧基苯甲醛的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000232
将2，6-二氯-4-羟基苯甲醛(9.5g，49.7mmol)加入到DMF(200mL)中，向该体系中加入碳酸钾(20.6g，149.3mmol)，然后冰浴下滴加碘甲烷(14.1g，99.3mmol)，体系回到25℃下反应12小时。体系倒入400mL水中，减压抽滤，滤饼用水(10mL)洗涤，烘干得到产物(8.0g，产率78.5％)。
(5)1-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000233
将2，6-二氯-4-甲氧基苯甲醛(8.0g，39.0mmol)，加入100ml THF中，冰浴下滴加乙烯基溴化镁(1M/L，46.8mL，46.8mmol)，滴加完毕回到25℃下继续反应约6小时。然后加入饱和NH4Cl溶液淬灭(30mL)，用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，旋转蒸发除去溶剂得到产物(7.5g，产率82.5％)。
(6)1-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000234
将1-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇(7.5g，32.2mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，冰浴下分批次加入戴斯马丁氧化剂(16.4g，38.7mmol)，在25℃下持续反应12小时。体系减压抽滤，滤液旋干，剩余物经柱层析(PE∶EA＝10∶1)，得到产物(3.6g，产率48.4％)。
(7)(E)-3-(3-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000235
将1-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮(3.6g，15.6mmol)，4-羟基-3-碘苯甲酸甲酯(4.77g，17.2mmol)，三乙胺(3.15g，31.2mmol)，三苯基膦(409mg，1.56mmol)，乙酸钯(175mg，0.78mmol)依次加入到乙腈(150mL)中，氮气保护，加热至90℃反应12小时。反应完毕后，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(PE∶EA＝3∶1)得到产物(3.0g，产率50.5％)。
(8)3-(3-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000236
将(E)-3-(3-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-4-羟基苯甲酸甲酯(3.0g，7.9mmol)，PtO2(300mg)加入到甲醇(100mL)中，氢气环境下25℃反应4小时。反应完毕后，过滤，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析(PE∶EA＝4∶1)得到产物(2.2g，产率72.7％)。
(9)3-(3-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000237
将3-(3-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯 (1.0g，2.6mmol)溶于THF(20mL)中，冰浴下缓慢加入NaBH4(290mg，7.8mmol)，25℃反应约6小时。体系加入1mL水淬灭反应，经硅胶柱层析(PE∶EA＝5∶1)得到产物(850mg，产率84.9％)。
(10)2-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000238
将3-(3-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)-3-羟基丙基)-4-羟基苯甲酸甲酯(850mg，2.2mmol)，偶氮二甲酸二乙酯(957mg，5.5mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，在冰浴下加入三苯基膦(1.44g，5.5mmol)，升到25℃下反应12小时，旋转蒸发除去溶剂，剩余物经硅胶柱层析(PE∶EA＝20∶1)，得到产物(600mg，产率74.3％)。
(11)2-(2，6-二氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000239
将2-(2，6-二氯-4-甲氧基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(600mg，1.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，-78℃下缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M/L，8.2mL，8.2mmol)的DCM溶液，然后缓慢升至25℃，反应2小时。体系加入1mL甲醇淬灭反应，经硅胶柱层析(PE∶EA＝3∶1)得到产物(60mg，产率10.6％)。
(12)2-(2，6-二氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并吡喃-6-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000240
将2-(2，6-二氯-4-羟基苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(60mg，0.17mmol)，4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑(59mg，0.17mmol)，碳酸铯(111mg，0.34mmol)加入到DMF(10mL)中，50℃下反应2小时。体系加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)萃取分液，旋转蒸发除去有机相，剩余物经柱层析(PE∶EA＝3∶1)，得到产物(70mg，产率66.5％)。
(13)2-(2，6-二氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000241
将2-(2，6-二氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)苯并二氢吡喃-6-羧酸甲酯(70mg，0.11mmol)加入到甲醇(4mL)和THF(4mL)中，再加入氢氧化锂一水合物(24mg，0.57mmol)的2mL水溶液，50℃反应12小时，体系降至25℃，用1M HCl调节pH至3-4。体系加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)萃取分液，旋转蒸发除去有机相，剩余物经柱层析(DCM∶MeOH＝40∶1)得到产物(15mg，产率22.5％)。
分子式：C29H21Cl4NO5分子量：605.29LC-MS(M/e)：606.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.95-7.70(m，2H)，7.50-7.25(m，3H)，6.90-6.62(m，3H)，5.85-5.65(m，1H)，4.80(s，2H)，3.55-3.45(m，1H)，3.16-2.45(m，3H)，2.20-1.83(m，2H)，1.38-1.02(m，4H).
实施例26 6-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲 氧基)苯基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸的制备(化合物28)
Figure PCTCN2017072077-appb-000242
(1)2-(4-溴-3-氯苯氧基)四氢-2H-吡喃的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000243
参考实施例2步骤(1)中的制备方法，加入4-溴-3-氯苯酚(10.0g，48.2mmol)，3，4-二氢吡喃(10.5g，124.8mmol)得产物12g，产率85.4％。
(2)5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000244
将6-羟基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(11g，67.8mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，降至-5℃，滴入三乙胺(10.3g，101.8mmol)，再缓慢加入三氟甲磺酸(23g，153.3mmol)，加入完毕，25℃反应4小时，反应完毕后，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)得产物13g，产率：65.2％。
(3)5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000245
将5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基三氟甲磺酸酯(10g，34mmol)溶于DMF(70mL)和甲醇(20mL)中，依次加入三乙胺(7g，69.2mmol)，DPPP(450mg，1.09mmol)，乙酸钯(450mg，2.0mmol)，一氧化碳气球，70℃反应16小时，反应完毕后，将反应液倒入水中，过滤，滤饼经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得产物6.2g，产率：89.3％。
(4)6-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000246
将5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(0.6g，2.94mmol)，2-(4-溴-3-氯苯氧基)四氢-2H-吡喃(1.17g，4.0mmol)，Pd2(dba)3(270mg，0.29mmol)，Xantphos(340mg，0.58mmol)，碳酸铯(1.9g，5.8mmol)，依次加入到甲苯(30mL)中，氮气保护，120℃反应20小时，浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得产物200mg，产率：16.4％。
(5)6-(2-氯-4-羟基苯基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000247
将6-(2-氯-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(0.2g，0.48mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，25℃，反应2小时。浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得产物100mg，产率：63.0％。
(6)6-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000248
将6-(2-氯-4-羟基苯基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(0.1g，0.3mmol)和4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑(0.125g，0.36mmol)和碳酸钾(83mg，0.6mmol)依次加入到DMF(10mL)中，60℃反应4小时，反应完毕后，倒入水中，过滤，滤饼经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1-2∶1)，得产物145mg，产率81.0％。
(7)6-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸的制备
Figure PCTCN2017072077-appb-000249
将6-(2-氯-4-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-基)甲氧基)苯基)-5-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-甲酸甲酯(140mg，0.23mmol)溶于甲醇(4mL)，四氢呋喃(8mL)，水(8mL)，加入氢氧化锂一水合物(50mg，1.19mmol)，25℃搅拌16小时。反应完毕后减压蒸去甲醇和四氢呋喃，再向剩余物加入水(10mL)，用稀盐酸(1M)调pH＝2，用乙酸乙酯(20mL ×3)萃取，合并有机层，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得产物(40mg，产率：29.8％)。
分子式：C30H22Cl3NO5分子量：582.86LC-MS(M/e)：582.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.16(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，2H)，7.32-7.37(m，1H)，7.03(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.21(dd，J＝4.0Hz，J＝12.8Hz，1H)，3.12-3.26(m，2H)，2.31-2.42(m，2H)，2.10-2.21(m，1H)，1.21-1.32(m，2H)，1.16-1.19(m，2H).

Claims (17)

  1. 通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
    Figure PCTCN2017072077-appb-100001
    其中，
    R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷基硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、C2-8烯基或C2-8炔基；
    R3选自氢原子，氰基，卤素原子，硝基，氨基，羟基，羧基，或任选被一个或多个取代基P取代的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰氧基、3-8元环烷基、3-8元环烷基C1-6烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6烷基；
    P选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷基磺酰基、C2-8烯基或C2-8炔基；
    R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基、羧基氧基C1-6烷基、羧基氨基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羧基C1-6烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基 磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、C1-6烷基氨基磺酰基、二C1-6烷基氨基、5-8元杂芳基或3-8元杂环基；
    W选自CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
    A选自NH、O或S；
    Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的芳基、5-8元杂芳基、3-8元环烷基或3-8元杂环基；
    Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；
    E选自CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
    F选自不存在、CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
    X选自CH或N；
    Y选自CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
    E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
    m选自0-3的整数；
    n选自0-4的整数。
  2. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
    其中，
    R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基磺酰基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    R3选自氢原子，氰基，卤素原子，硝基，氨基，羟基，羧基，或任选被一个或多个取代基P取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、3-6元环烷基、3-6元环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-4烷基；
    P选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氧基、C1-4 烷基磺酰基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羧基C1-4烷基、羧基氧基C1-4烷基、羧基氨基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氨基羰基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基、5-6元杂芳基或4-7元杂环基；
    W选自CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
    A选自NH、O或S；
    Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的芳基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或4-7元杂环基；
    Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
    E选自CH2、NH、O、S或CO；
    F选自不存在、CH2、NH、O或S；
    X选自CH或N；
    Y选自CH2、NH、O或S；
    E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
    m选自0-2的整数；
    n选自0-3的整数。
  3. 如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
    其中，
    R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
    R3选自氰基，任选被一个或多个取代基P取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元环烷基C1-4烷基、3-6元杂环基或3-6 元杂环基C1-4烷基；
    P选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
    R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羧基C1-4烷基、羧基氧基C1-4烷基、羧基氨基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氨基羰基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；
    W选自CH2、NH、O、S、SO、SO2或CO；
    A选自NH、O或S；
    Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基，含1-2个N、O和/或S原子的5-6元杂芳基，5-6元环烷基，或含1-2个N、O和/或S原子的5-6元杂环基；
    Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
    E选自CH2、NH、O或CO；
    F选自不存在、CH2、NH或O；
    X选自CH或N；
    Y选自CH2、NH或O；
    E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
    m选自0-2的整数；
    n选自0-3的整数。
  4. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，具有下式(I-1)的结构：
    Figure PCTCN2017072077-appb-100002
    其中，
    R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、卤素原子、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C1-4烷基硫基、C1-4烷基羰基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
    R3选自氰基，任选被一个或多个取代基P取代的C1-4烷基、卤代C1-4烷基、3-6元环烷基或3-6元环烷基C1-4烷基；
    P选自羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
    R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羟基C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羧基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氨基羰基C1-4烷基、羟基C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、羧基C1-4烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基磺酰氨基羰基、C1-4烷基氨基磺酰基、二C1-4烷基氨基或5-6元杂芳基；
    W选自CH2、NH、O、S、SO或SO2；
    A选自NH、O或S；
    Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基或5-6元杂芳基；
    Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
    E选自CH2、NH、O或CO；
    F选自不存在、CH2、NH或O；
    X选自CH或N；
    Y选自CH2、NH或O；
    E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
    n选自0-3的整数。
  5. 如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
    其中，
    R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、溴原子、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、甲基氨基、乙酰基、三氟甲基、三氟乙基或三氟甲氧基；
    R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、三氟丙基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基；
    R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙炔基、甲基氨基、乙基氨基、乙酰基、乙酰氨基、甲磺酰基、甲基磺酰氨基羰基、乙基磺酰氨基羰基、二甲氨基、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、恶二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三氮唑或四氮唑；
    W选自CH2、NH、O或S；
    A选自NH、O或S；
    Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基或5-6元杂芳基；
    Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
    E选自CH2、NH、O或CO；
    F选自不存在、CH2、NH或O；
    X选自CH或N；
    Y选自CH2、NH或O；
    E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
    n选自1或2。
  6. 如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
    其中，
    R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、甲基氨基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
    R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基或环丁基甲基；
    R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、乙酰氨基、甲基磺酰氨基羰基、乙基磺酰氨基羰基、恶二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三氮唑或四氮唑；
    W选自NH、O或S；
    A选自NH、O或S；
    Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基或吡啶基，所述的取代基Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
    E选自CH2、NH、O或CO；
    F选自CH2、NH或O；
    X选自CH或N；
    Y选自CH2、NH或O；
    E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
    n选自1或2。
  7. 如权利要求6所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
    其中，E、X、Y、F共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
    苯并二氢吡喃基、苯并1，4-二氧杂环己烯基、苯并1，3-二氧杂环己烯基、苯并四氢吡啶基、苯并二氢噁嗪基、苯并四氢吡嗪基、1，2，3，4-四氢喹唑啉基、1，2，3，4-四氢噌啉基、四氢萘基、四氢萘酮。
  8. 如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
    其中，Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基，所述的取代基Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
    E、X、Y、F共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
    Figure PCTCN2017072077-appb-100003
  9. 如权利要求8所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
    其中，
    W选自O；
    A选自O；
    Z选自被1-2个取代基Q取代或未被取代的苯基，所述的取代基Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、三氟甲基或三氟甲氧基；
    E、X、Y、F共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
    Figure PCTCN2017072077-appb-100004
    n选自1。
  10. 如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
    其中，
    R1、R2分别独立地选自氢原子、氰基、氟原子、氯原子、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、甲基氨基、乙酰基、三氟甲基或三氟甲氧基；
    R3选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、氰基、环丙基、环丁基、环戊基、环丙基甲基或环丁基甲基；
    R4选自氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、甲基、乙基、丙基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、乙酰氨基、甲基磺酰氨基羰基、乙基磺酰氨基羰基、恶二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、三氮唑或四氮唑；
    W选自NH、O或S；
    A选自NH、O或S；
    Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基或吡啶基，所述的取代基Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
    E选自CH2、NH或O；
    F选自不存在；
    X选自CH或N；
    Y选自CH2或O；
    E、X、Y、F之间的连接方式分别独立地选自单键；
    n选自1或2。
  11. 如权利要求10所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
    其中，E、X、Y共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
    苯并二氢吡咯基、苯并二氢呋喃基、苯并1，3-二氧杂环戊烯基或二氢茚基。
  12. 如权利要求11所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体：
    其中，
    W选自O；
    A选自O；
    Z选自被一个或多个取代基Q取代或未被取代的苯基，所述的取代基Q选自氰基、氨基、羟基、羧基、硝基、卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
    E、X、Y共同构成的环状基团与苯环一起形成以下的结构：
    Figure PCTCN2017072077-appb-100005
  13. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2017072077-appb-100006
    Figure PCTCN2017072077-appb-100007
    Figure PCTCN2017072077-appb-100008
    Figure PCTCN2017072077-appb-100009
  14. 一种药物组合物，其含有权利要求1～13任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，与一种或多种药用载体和/或稀释剂。
  15. 如权利要求1～13任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备用于治疗和/或预防FXR介导的疾病及相关疾病的用途，所述的疾病包括慢性肝内或一些形式的肝外胆汁郁积病症，或慢性胆汁郁积病症或急性肝内胆汁郁积病症导致的肝纤维化，肝硬化，肝的梗阻性或慢性炎性紊乱，脂肪肝及其并发症，与酒精有关的脂肪肝及其并发症，急性肝衰竭，胆石病，和/或炎性肠道疾病，原发性胆汁性肝硬化，慢性脂肪性和纤维性变性引起的病症和疾病，脂质或脂蛋白紊乱，I型或II型糖尿病的临床并发症，非恶性过度增殖性疾病或过度增殖性疾病。
  16. 如权利要求15所述的用途，其中，慢性脂肪性和纤维性变性引起的病症和疾病选自非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎；脂质或脂蛋白紊乱选自动脉粥样硬化、血脂异常、血栓，I型或II型糖尿病的临床并发症选自糖尿病性肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网 膜病、及其临床显性长期糖尿病的其他观察到的结果；非恶性过度增殖性疾病或过度增殖性疾病选自肝细胞癌、结肠腺瘤和息肉病、结肠腺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌和其他形式的胃肠道和肝脏肿瘤性疾病。
  17. 如下所示的制备通式(I)所示化合物过程中的中间体，其中，R4、m、n、A、Z、E、F、X、Y如权利要求6中所述，
    Figure PCTCN2017072077-appb-100010
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