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Enfoque patológico y terapéutico de las bacterias secretoras de endotoxinas

implicadas en la enfermedad periodontal

Rosalía Marcano1, m.Aangeles rojo2, Damian Córdoba-Díaz3 y manuel garrosa1,*

1 Departamento de Biología Celular, Histología y Farmacología, Facultad de Medicina e INCYL, Universidad de

Valladolid, 47005 Valladolid, España; rosaliamarcano@gmail.com
2 Área de Ciencias Experimentales, Universidad Europea Miguel de Cervantes, 47012 Valladolid, España;
marojo@uemc.es
3 Área de Farmacéutica y Tecnología de Alimentos, Facultad de Farmacia e IUFI, Universidad Complutense de
Madrid, 28040 Madrid, España; damianco@farm.ucm.es
* Correspondencia: garrosa@med.uva.es

Abstracto:Es ampliamente reconocido que la enfermedad periodontal es una entidad inflamatoria de origen
infeccioso, en la que la activación inmune del huésped conduce a la destrucción de los tejidos de soporte del
diente. Bacterias periodontales patógenas comoPorphyromonas gingivalis, que pertenece a la red compleja de
la microflora oral, presenta un potencial toxicogénico al liberar endotoxinas, que son el componente
lipopolisacárido (LPS) disponible en la pared celular externa de las bacterias Gram-negativas. Las endotoxinas se
liberan en los tejidos y causan daño después de la lisis de la célula. En el LPS existen tres regiones bien
definidas: una de ellas, el lípido A, tiene naturaleza lipídica, y las otras dos, el Núcleo y el antígeno O, tienen
naturaleza glicosídica, todas ellas con funciones independientes y sinérgicas. . El lípido A es el “centro bioactivo”
del LPS, responsable de su toxicidad, y muestra una gran variabilidad a lo largo de las bacterias. En general, las
endotoxinas tienen receptores específicos en las células, lo que provoca una amplia respuesta
----
--- inmunoinflamatoria al inducir la liberación de citocinas proinflamatorias y la producción de metaloproteinasas
de matriz. Esta respuesta no está coordinada, favoreciendo la diseminación del LPS a través de los vasos
Citación:Marcano, R.; Rojo, M.Á.;
sanguíneos, además de unirse principalmente al receptor Toll-like 4 (TLR4) expresado en las células huésped,
Córdoba-Díaz, D.; Garrosa, M. Enfoque
patológico y terapéutico de las
provocando la destrucción de los tejidos y el efecto perjudicial en algunas patologías sistémicas. . El lípido A

bacterias secretoras de endotoxinas también puede actuar como antagonista de los TLR provocando una desregulación inmunitaria. Aunque las
implicadas en la enfermedad endotoxinas bacterianas han sido ampliamente estudiadas clínicamente y en laboratorio, sus efectos sobre la
periodontal.Toxinas2021,13, 533. cavidad bucal y particularmente sobre el periodonto merecen especial atención ya que afectan el tejido
https://doi.org/10.3390/ conectivo que sostiene el diente y pueden estar relacionados con condiciones médicas avanzadas. Esta revisión
toxins13080533 aborda la distribución de endotoxinas asociadas a bacterias periodontales patógenas y su relación con
enfermedades sistémicas, así como el efecto de algunas alternativas terapéuticas.
Recibido: 15 de julio de 2021

Aceptado: 26 de julio de 2021

Palabras clave:endotoxinas; LPS; lipopolisacárido;Porphyromonas gingivalis; enfermedad periodontal;
Publicado: 29 de julio de 2021
fluoruro; enfoque terapéutico

Nota del editor:MDPI se mantiene neutral

Contribución clave:Las endotoxinas secretadas en la cavidad bucal por especies de bacterias Gram-negativas pueden
con respecto a reclamos jurisdiccionales en
causar no sólo cambios patológicos bucales sino también endotoxemia. La propuesta es modular el LPS en las
mapas publicados y afiliaciones
infecciones bucales con una eliminación profesional periódica de la placa, un tratamiento con flúor junto con un
institucionales.
refuerzo de los cuidados domiciliarios y el uso de un tratamiento antibiótico de amplio espectro. La neutralización de
LPS con lipoproteínas también puede considerarse como un posible enfoque terapéutico.

Derechos de autor:© 2021 por los

autores. Licenciatario MDPI, Basilea,
1. Introducción
Suiza. Este artículo es un artículo de
acceso abierto distribuido bajo los La cavidad bucal es una de las zonas de los organismos vivos donde se localizan mayores índices de
términos y condiciones de la licencia microorganismos. Entre ellos, las bacterias son las más comunes [1], y las bacterias Gramnegativas
Creative Commons Attribution (CC BY) desempeñan un papel clave en las infecciones bucales. Los factores de virulencia utilizados por algunas de las
(https:// creativecommons.org/ bacterias implicadas en la evolución de las infecciones bucales incluyen la liberación de lipopolisac-
licenses/by/4.0/).

Toxina s2021,13, 533. https://doi.org/10.3390/toxins13080533 https://www.mdpi.com/journal/toxins

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Carido, un componente estructural de la pared celular bacteriana que interactúa con las células del tejido conectivo de
la cavidad bucal del huésped, modulando su respuesta inmune y capaz de causar enfermedades.2].
Una de las infecciones bucales que mayor interés despierta por su epidemiología es la enfermedad
periodontal y sus formas, periodontitis y gingivitis. La periodontitis se caracteriza por la inflamación y
destrucción de los tejidos conectivos y perirradiculares, como resultado de la interacción entre factores
microbianos y la respuesta inmune del huésped, que puede provocar la pérdida de dientes.3]. La
literatura apoya el vínculo entre periodontitis y enfermedades sistémicas [4], debido a una inflamación
continua, circulación bacteriana y productos bacterianos [5].
Entre los patógenos periodontales,P. gingivalises uno de los más estudiados, capaz de liberar
grandes cantidades de vesículas externas que contienen endotoxinas [6]. Es una bacteria Gram
negativa, presente en pacientes con enfermedad periodontal (EP), que pertenece al grupo de los
Bacteroides pigmentados de negro y que suele presentarse en forma de cocobacteria. Puede
producir colagenasa, proteasas, hemolisinas, endotoxinas, ácidos grasos, amoníaco, sulfuro de
hidrógeno e indol, entre otros productos.5].
P. gingivalises un colonizador tardío de la biopelícula que se forma después del cepillado de dientes y la
desarrollo de la glicoproteína del esmalte dental [5]. Puede penetrar el tejido periodontal y
así participar en la respuesta innata destructiva del huésped asociada con la enfermedad.7].
Los nutrientes esenciales para el crecimiento deP. gingivalisincluyen hemina y fosfato. Dada
la imposibilidad de las bacterias de retener el hierro [8], los hace dependientes del grupo
hemo de los eritrocitos, lo que resulta en una disminución de oxígeno en el tejido
periodontal que favorece la aparición de isquemia [9].
El potencial patógeno deP. gingivalisno se limita a la cavidad bucal; puede causar endotoxemia. Por
ejemplo,P. gingivalisSe ha demostrado que influye en el metabolismo de la glucosa/lípidos, la esteatosis
hepática y la microbiota intestinal en ratones.10]. Asimismo, altera la función cardíaca en ratones
activando las células de fibroblastos del miocardio.11]. Además, en estudios en modelos animales se ha
observado una estrecha relación con la artritis reumatoide [12,13]. Un número cada vez mayor de
estudios apoya la presencia dePAG.gingival-LPS en tejido cerebral de personas con enfermedad de
Alzheimer 12 h post mortem [14]. Estos LPS también parecen promover la aterogénesis y la distribución
de lípidos séricos, lo que eventualmente conduce a inflamación vascular y acumulación de lípidos en los
macrófagos.15].
Artículos anteriores han comprobado la descripción de la biosíntesis de LPS [2,dieciséis–18] o la
respuesta biológica de la endotoxina lípido A en las células huésped [19]. Nuestra revisión se centra en la
enfermedad periodontal y las bacterias secretoras de endotoxinas involucradas en la periodontitis, el
efecto de las endotoxinas en los tejidos bucales, su relación con enfermedades sistémicas y los avances
en alternativas terapéuticas con énfasis en el control del LPS. Se presta especial atención desde un punto
de vista microscópico a los posibles marcadores biológicos, con el fin de evitar el potencial daño al tejido
conectivo periodontal que soporta los dientes y las graves consecuencias en los pacientes debido a la
distribución de endotoxinas por la circulación.

2. Endotoxina como componente de bacterias gramnegativas

Una endotoxina es un LPS liberado por la mayoría de las bacterias Gram negativas y se encuentra
en la membrana externa de su pared celular.17,20–23]. La capa externa de la pared celular está
compuesta por una bicapa de fosfolípidos asimétrica que contiene LPS, y la capa interna de la
membrana incluye glicerofosfolípidos. La presencia de LPS aumenta la resistencia de las bacterias a los
componentes antimicrobianos y al estrés ambiental.24,25].
La estructura y composición del LPS, una molécula anfipática, permite establecer
interacciones iónicas con los componentes de la membrana celular externa, favoreciendo el
empaquetamiento del LPS y alterando la fluidez de la membrana. Es bien sabido que las
endotoxinas tienen tres dominios estructurales: el lípido A, de carácter hidrófobo, el oligosacárido
central y una porción polisacárida conocida como antígeno O.2,24] (Cifra1). Su actividad biológica
depende del lípido A, una parte bien conservada del LPS, esencial para su unión a la membrana
externa bacteriana.
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Figura 1.Endotoxina de bacterias Gram negativas.

El lípido A es un disacárido de glucosamina fosforilado acilado con ácidos grasos saturados

con hidroxilo.24,26], responsable de los efectos tóxicos de las infecciones bacterianas Gram-
negativas. Los ácidos grasos saturados acilan aún más en 3-O los grupos 3-hidroxilo de los ácidos
grasos del lípido A [19,27]. El oligosacárido central se une directamente al lípido A y contribuye a la
viabilidad y estabilidad bacteriana de la membrana externa. Este heterooligosacárido fosforilado
también está bien conservado en la zona proximal al lípido A.
Aunque la ruta biosintética y los mecanismos de exportación de LPS son comunes a la mayoría de
las bacterias Gram-negativas, la estructura detallada del LPS varía de una bacteria a otra y esto podría
afectar la virulencia. Además, algunos patógenos pueden modificar la estructura básica de su LPS
durante la infección.17,19]. La diferencia entre los LPS de varias bacterias Gram negativas está en la
longitud de las cadenas de ácidos grasos y éstas parecen estar relacionadas con la patogenicidad de las
bacterias.28,29]. Estas variaciones son la base de la respuesta inmune alterada del huésped.dieciséis].

El antígeno O es una porción de polisacárido con carácter hidrófilo y un componente

principal con alta variabilidad en la superficie del LPS. Además de actuar como barrera de defensa
en la célula bacteriana, facilita su adhesión a las células huésped mediada por adhesinas a través
de la vía de captación vesicular.30]. El O-polisacárido está formado por varias unidades de
oligosacárido y puede ser homopolimérico o heteropolimérico. El antígeno O LPS confiere
antigenicidad a la célula bacteriana y, gracias a la variabilidad en su longitud, puede evitar el
control del sistema inmunológico del huésped y escapar de la muerte.25,31–33]. El tamaño y la
composición del antígeno O están relacionados con el potencial de virulencia de la cepa
bacteriana; de ahí que jueguen un papel fundamental en el proceso de infección, siendo un factor
clave para la interacción y colonización de las células huésped, así como para la capacidad de
eludir los mecanismos de defensa del huésped.24].
En general, las endotoxinas se liberan por secreción, en vesículas formadas en la membrana externa
bacteriana durante la fase de crecimiento de la bacteria o se liberan durante la muerte celular, dañando los
tejidos periodontales y desencadenando inflamación.34]. Las vesículas pueden entregar factores de virulencia y
modular el sistema inmunológico del huésped durante la patogénesis bacteriana. Los LPS también se liberan
cuando la célula se trata químicamente para eliminar este glicolípido.
El LPS deP. gingivalisproporciona integridad a la bacteria y ofrece un mecanismo para su interacción con
otras superficies, permitiendo la formación de biopelículas [35]. Durante su fase de crecimiento, los factores de
patogenicidad se liberan desde las vesículas de la membrana externa (cuerpos microestructurales esféricos).36,
37], que son potentes estimuladores de las vías de transducción de señales inmunitarias innatas de manera
específica para cada tejido o célula [38]. ElP. gingivalis- La composición química básica del LPS es típica de una
endotoxina bacteriana con una diferencia principal:
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la estructura del lípido A puede sufrir acilación isomérica de dos formas, tetraacilación y pentaacilación,
dependiendo de factores ambientales como los niveles de hemina, la disponibilidad de fosfato y las
temperaturas de incubación; por lo tanto, provoca respuestas inmunoinflamatorias diferenciales [39].

Hay dos formas aisladas de LPS deP. gingivalis: O-LPS y A-LPS. La principal variación
constitutiva es la naturaleza de su polisacárido. O-LPS es un polisacárido de las unidades repetidas
de tetrasacárido del antígeno O, que se encuentra en la mayoría de las bacterias Gram-negativas,
mientras que A-LPS es una unidad repetida de polisacárido aniónico. Ambos, O- y A-LPS, están
unidos al lípido A [9,39,40]. Además, dentro del A-LPS, se han aislado las formas pentaacilada no
fosforilada y tetraacilada no fosforilada. Estos lipopolisacáridos difieren en tamaño y se reconocen
por su peso molecular: LPS 1435/1449 para la forma tetraacilada y LPS 1690 para la forma
pentaacilada.41]. Estas regiones siguen diferentes vías de señalización en las células efectoras
presentes en diferentes órganos y, por lo tanto, parecen estar involucradas en diferentes
enfermedades sistémicas.9].
O-LPS y A-LPS juegan un papel clave en la actividad patógena deP. gingivalis. Los estudios han
demostrado la capacidad del mutante no pigmentado deP. gingivalis(gtfB mutante) con defectos en las
porciones polisacáridas de O-LPS y A-LPS y su relación con una pérdida completa de los complejos de
adhesión gingipaína, favoreciendo la autoagregación y una mayor formación de biopelículas.42].

Algunos estudios basados en cepas específicas también observaron una tercera forma, la K-
LPS, que contribuye al efecto patogénico deP. gingivalisayudando a mantener la integridad
estructural de las bacterias en ambientes hostiles. Contribuciones relativas de estos LPS al
potencial inflamatorio deP. gingivalisy las posibles variaciones en sus proporciones pueden influir
en el fenotipo patógeno [43].
De los tres componentes del LPS, la parte de glicano es responsable de la inmunogenicidad y
puede usarse para detectar la presencia de una infección, ya que induce una respuesta inmune
innata a través de receptores tipo Toll (TLR). El LPS constituye la principal superficie antigénica deP.
gingivalisy exhibe gran actividad en los receptores humanos TLR4/MD2/CD14 respecto a lo
observado en el ratón [44]. El LPS es reconocido por el complejo TLR4/MD2, mediado por CD14 y la
proteína accesoria LBP, que induce la activación de varios reguladores transcripcionales como el
factor nuclear kB (NF-kB), la proteína activadora 1 (AP-1) y el interferón (IFN). factores reguladores,
que conducen a la expresión de genes implicados en la respuesta inmune del huésped.45,46].

3.Porphyromonas gingivalisy biopelícula dental

La biopelícula dental es un sistema complejo de múltiples cepas bacterianas que cooperan y al
mismo tiempo compiten para colonizar los tejidos dentales y periodontales. Las primeras interacciones
ocurren entre las superficies bucales y las células bacterianas, lo que permite las condiciones para un
proceso de coagregación.47]. Existen más de 700 especies bacterianas que pueden colonizar la cavidad
bucal, y algunas han sido identificadas como las principales responsables de la expresión de
enfermedades dentales y periodontales.48–50]. La parejaEstreptococo oralyestreptococo mitis por un
lado;Streptococcus gordoniiyEstreptococo oralpor otro lado; y finalmente, estreptococo sanguisson
identificados como colonizadores primarios. Posteriormente ocurre un complejo proceso de agregación
bacteriana con la incorporación deFusobacterium nucleatum que garantiza, directamente o a través de
Treponema denticola, la adhesión deP. gingivalis.P. gingivalises un colonizador tardío, comoActinomyces
actinomycetemcomitanso el intermedio Prevotella[5,51]. Sorprendentemente, la mayoría de los
periodontopatógenos son especies gramnegativas estrictamente anaeróbicas.47] que requieren hemina
y vitamina K para crecer [52].
P. gingivalispuede invadir localmente el tejido periodontal iniciando inmunidad e inflamación.
respuestas históricas [53,54]. Coloniza las biopelículas de placa en y debajo del margen gingival, así como en
otras ubicaciones como las criptas profundas de la lengua. La carga bacteriana está controlada por la respuesta
inmune del huésped, manteniendo los números bajos en el surco. Sin embargo, los cambios en los hábitos de
higiene bucal o en las respuestas del huésped pueden llevar a un manejo y manejo insuficientes.
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desarrollo de inflamación gingival, migración del tejido epitelial y conectivo y

compromiso de la unión entre el diente y el hueso alveolar.55].
Bostanci et al. (2012) [49] describirP. gingivaliscomo un microorganismo Gram-negativo, asacarolítico, no
móvil, pigmentado de negro, que sintetiza aminoácidos para ganar energía y necesita condiciones anaeróbicas
para vivir. Penetra en las células epiteliales gingivales y atraviesa la barrera epitelial hacia los tejidos más
profundos. Desde la posición intracelular, utiliza las vías de reciclaje celular para salir de las células invadidas e
interferir con la formación de coágulos al digerir el fibrinógeno, esencial para la cicatrización de heridas, lo que
resulta en una infección persistente de los tejidos periodontales.56,57]. El microorganismo se adhiere a la
superficie de la célula huésped en un proceso que sigue a la incorporación a través de balsas lipídicas y la
integración de la bacteria en los fagosomas tempranos, activando la autofagia celular y suprimiendo la
apoptosis proporcionando un nicho replicativo. La vacuola replicante contiene proteínas del huésped liberadas
por autofagia que son utilizadas por
P. gingivalissobrevivir y replicarse dentro de la célula huésped [58].
P. gingivalisPuede producir varios factores de virulencia, que permiten evadir la defensa del huésped.
sistema y eventualmente causar daño y progresión de la enfermedad periodontal, como gingipaínas,
colagenasa, lectinas, proteasa, superóxido dismutasa (SOD) y LPS.7,38]. Además, estos productos
pueden ingresar al torrente sanguíneo a través del tejido periodontal y los vasos linfáticos inflamados o a
través de la saliva hasta el tracto gastrointestinal, por procedimientos ocasionales como la práctica
dental o por rutinas diarias como el cepillado de dientes, provocando bacteriemia o endotoxemia.59].

4. Respuesta inmunoinflamatoria en tejidos bucales debido a la presencia de endotoxinas

liberadas porP.gingivalis.Efectos generales
La inflamación es una respuesta inmune a un agente infeccioso y/o una señal de peligro
molecular. Muchos receptores de inmunidad innata participan en la respuesta inflamatoria e
inducen activación transcripcional para producir numerosas citocinas, quimiocinas y otros
mediadores inflamatorios que pueden conducir a la osteoclastogénesis a través de actividades
relacionadas con los osteoblastos.60] (Cifra2). Las citocinas de la familia IL-1, además de la
activación transcripcional, requieren de procesamiento proteolítico para generar citocinas con
actividad biológica. Este proceso está mediado por la caspasa-1, que a su vez está controlada por
varios complejos multimoleculares citosólicos, entre ellos, el NLRP3.49,61]. Chen et al. (2017) [62]
observado mediante estudios inmunohistoquímicos en modelos animales queP. gingivalis-LPS está
regulado negativamente por NLRP3, precursor de IL-1b(pro-IL-1b), y que IL-1bmadura bajo
normoxia. En cambio, en condiciones de hipoxia moderada (2% O2),P. gingivalis-LPS aumentó la
expresión de NLRP3 potenciando la actividad transcripcional de NF-kB.
En las bacterias Gram negativas, el lípido A activa respuestas uniéndose al TLR4 del sistema
inmunológico innato del huésped, lo que desencadena la producción de citoquinas proinflamatorias y
promueve la eliminación de bacterias (Figura3). En el caso deP. gingivalis, el lípido A es un activador de
TLR2, y con respecto a TLR4, se ha observado que la forma pentaacilada lo activa, mientras que la forma
tetraacilada induce una actividad antagonista débil sobre TLR4 y no provoca un efecto
inmunoinflamatorio significativo.41]. La acilación del lípido A depende de las condiciones del
microambiente yP. gingivalises capaz de modular su unión a los receptores TLR. Asimismo, el A-LPS
necesario para la integridad celular y la resistencia sérica es un inductor más débil de las respuestas de
citocinas de monocitos humanos, en comparación con el LPS convencional. La heterogeneidad deP.
gingivalis-El LPS a través de sus acciones contrarias favorece la desregulación inmunológica.
Estratégicamente, esto está en consonancia con la manipulación del sistema inmunológico innato del
huésped. [49,63]. Además, cabe destacar el fenómeno conocido como “tolerancia a las endotoxinas”,
consistente en una exposición continuada a LPS que produce como respuesta una disminución de los
niveles de citocinas.64].
El efecto de resorción ósea mediado por TLR2 se ha observado in vitro en modelos animales.9].
Varios autores refirieron disminución de oxígeno y signos de isquemia aparentemente asociados a la lisis
de los eritrocitos, permitiendoP. gingivalisobtener hemo para alimentarlo y crecer de manera persistente
en condiciones favorables [9,sesenta y cinco–67].
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Figura 2.Adhesión de LPS a una célula epitelial gingival que induce la secreción de citocinas.

Las formas heterogéneas de lípido A a partir de LPS deP. gingivalispodría ser un factor clave para
comprender cómo se alteran y, por lo tanto, se desregulan los mecanismos de señalización de defensa
del huésped.68,69]. Herath et al. (2013) [41] mencionó que la vía de señalización NF-kB fue activada en
fibroblastos gingivales humanos (HGF) por al menos una forma de LPS. Los autores también se refieren a
los fibroblastos humanos y la secreción de un perfil diferente de expresión de citoquinas
proinflamatorias como IL-6 e IL-8 y cómo una forma particular deP. gingivalisLos LPS regulan
significativamente la expresión del ARNm de IL-6 e IL-8 a nivel genético en HGF.9,41]. Bozkurt et al.
(2021) [60] estudió el impacto deP. gingivalisLPS en HGF, observándose una supresión de la proliferación
celular y un aumento de cambios proinflamatorios en HGF. Sus hallazgos sugieren queP. gingivalisLos
cambios inducidos por LPS en las características fenotípicas e inflamatorias en HGF podrían ser
potencialmente un mecanismo patogénico fundamental para la destrucción de tejido, lo que resulta en
la destrucción de la matriz extracelular por el aumento de enzimas colagenolíticas como las MMP. En un
estudio posterior, los autores trataron células cementoblásticas animales (OCCM-30) conP. gingivalis-LPS,
observándose una inducción significativa de MMP-1 y MMP-2 más la expresión de MMP-3, lo que indica
una degradación excesiva del tejido conectivo periodontal.

Según Rangarajan et al. (2008) [70], el A-LPS induce la producción de IL-1α, IL-1b, IL-6 e IL-8. Los
genes proinflamatorios fueron regulados significativamente por algunas isoformas de LPS. La
metaloproteinasa de matriz MMP-3 de HGF y su proteína fueron reguladas positivamente por un sistema
pentaacilado.P. gingivalis-LPS [41]. Lu y col. (2009) [71] se refiere a la regulación positiva de los ARNm de
beta-defensinas humanas, hBD-1, hBD-2 y hBD-3 en epitelios humanos mediante una isoforma deP.
gingivalis. Además, según Ding et al. (2017) [72], las diferentes isoformas de LPS también pueden afectar
la patogénesis periodontal al alterar los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) como la
proteína de unión a LPS (LBP), ayudando a un patógeno comoP. gingivalisescapar de las defensas del
huésped, lo que lleva a signos persistentes de enfermedad periodontal.
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(A)

(B)

Figura 3.Liberación de LPS y respuestas inmunes aP. gingivalis. (A): En el proceso de liberación de LPS por gemación, se
acumulan como vesículas ubicadas en la membrana externa bacteriana. (B): Durante la infección conP. gingivalis, su
lipopolisacárido estimula el sistema inmunológico ubicado en el tejido conectivo subyacente uniéndose a los TLR en la célula
diana. El LPS activa la vía de señalización TLR4 en los neutrófilos reclutados, provocando fuertes respuestas inflamatorias
diseñadas para inactivar el patógeno.

Al considerar los mecanismos de las bacterias para inducir la liberación de sustancias

proinflamatorias debemos tener en cuenta que la interacción entre las bacterias y las células huésped da
como resultado la liberación de una o más citocinas, dependiendo su producción principalmente de la
naturaleza de la bacteria y de la células huésped involucradas. El LPS modula el comportamiento celular
debido a la inducción de la síntesis de citocinas. Por lo tanto, el LPS deP. gingivalispuede activar las
respuestas inflamatorias y de defensa del huésped [73]. El LPS lo recibe principalmente el TLR4, que lo
expresan las células inmunitarias y otros tipos de células. Inducido por LPS, TLR4 activa el factor de
transcripción proinflamatorio NF-κB que ingresa al núcleo e inicia la transcripción del gen proinflamatorio
que codifica las citoquinas proinflamatorias, IL-1.b, IL-6 e IL-8, lo que lleva a la destrucción del tejido
periodontal [54]. Aumenta la expresión del receptor 4 de Ephrin tipo B (EphB4) e inhibe la expresión de la
proteína EphrinB2.74]. También inhibe la fosfatasa alcalina.
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actividad, colágeno tipo 1 Alfa 1, y la producción de osteocalcina y mineralización en la

proliferación de células madre del ligamento periodontal. También produce IL-1b, IL-6 e IL-8 [7,75].
Varios estudios clínicos han demostrado un aumento en los niveles de citocina IL-17 en el suero de
pacientes con periodontitis agresiva y niveles elevados de citocinas relacionadas con IL-17 en tejidos con
enfermedad periodontal.76–78]. Mediante ensayos inmunopatológicos se ha observado una correlación
significativa entre la expresión de IL-17 y la pérdida ósea en periodontitis, mediada por la generación de
células patógenas Th17 (células T efectoras diferenciadas). Se ha demostrado que la presencia constante
de Th17 favorece la cronicidad de la inflamación y media la destrucción del tejido debido a la activación
de células residentes de la matriz, como los fibroblastos y los osteoclastos.79–81].

5. Efectos sistémicos relacionados con las endotoxinas secretadas por microorganismos implicados en la
periodontitis

La colonización de tejidos endodónticos o periodontales por microorganismos en lesiones cariosas,

periodontales y traumáticas conduce a infecciones persistentes como pulpitis dental, necrosis dental,
periodontitis y lesiones endoperio, entre otras.82]. Las infecciones locales de la cavidad bucal se han
relacionado con afecciones sistémicas. La microbiota favorece la exposición a los lipopolisacáridos, lo
que resulta en una condición de endotoxemia metabólica con signos de inflamación de bajo grado,
resistencia a la insulina y aumento del riesgo cardiovascular.59,83]. La toxicidad provocada por los
productos bacterianos puede causar daño celular y tisular mediante la estimulación y liberación de
mediadores químicos.84] que parecen estar estrechamente relacionados con la virulencia y el progreso
de las patologías bucales [85]. Además, se ha informado que se dirigen a macrófagos, fibroblastos y
neutrófilos.84,86], activa el factor de necrosis tumoral (TNF) [84,87], interleucinas (IL-1, IL-5, IL-6, IL-8) [84
,85,88] prostaglandinas, alfa-interferón, factor XII de coagulación y sistema del complemento. Esto da
como resultado un aumento de la permeabilidad vascular, la quimiotaxis vascular y de neutrófilos y la
liberación de lisozima y linfocinas, lo que eventualmente causa una reacción inflamatoria local y
resorción ósea alveolar.84].
Además de los efectos locales, se ha observado una relación entre las enfermedades bucales y
afecciones sistémicas como la aterosclerosis, la diabetes, el parto prematuro, la artritis reumatoide, el
cáncer de páncreas y la enfermedad de Alzheimer (EA). Los LPS pueden inducir la liberación de
prostaglandinas y citocinas con un potencial efecto sistémico, como respuestas inflamatorias,
disfunciones cardiovasculares, respiratorias, cognitivas y otras.12,54,89–91].

5.1. hepatología
Fujita et al. (2018) [90] estableció la relación entre la enfermedad del hígado graso no
alcohólico yP. gingivalis-LPS. Este microorganismo fue cultivado para extraer LPS, y una vez
obtenido y purificado, fue inyectado diariamente en la encía palatina derecha de ratas, dando
como resultado un hígado graso leve. Esta relación también se detectó debido a la presencia de
depósito de lípidos y necrosis focal con células inflamatorias.90,92,93]. Estas observaciones son
consistentes con las reportadas por Isogai et al. (1988) [94], en el que 10µgramos deP. gingivalis-El
LPS inyectado en la mucosa vestibular oral del maxilar de ratas indujo inflamación y edema,
mientras que la inyección intravenosa de 100µg resultó en lesiones necróticas con muchos
trombos en el hígado.

5.2. Diabetología
La exposición crónica del huésped al LPS se ha asociado con resistencia a la insulina, aumento de
peso e inflamación de bajo grado en estudios de modelos animales. Las dietas ricas en grasas facilitan la
absorción de LPS a través de la barrera intestinal, lo que provoca inflamación.59,95]. Manco et al. (2009) [
96] sugirió que el LPS es un factor que puede desencadenar obesidad y diabetes tipo 2 (DT2) asociada
con dietas altas en grasas. Los estudios epidemiológicos en humanos apoyan la asociación entre
periodontitis y peso corporal elevado.59,97–100]. Los autores han observado una correlación entre los
niveles de, por ejemplo, TNF-α en el líquido crevicular gingival y el plasma con el índice de masa
corporal.101,102], y la expresión de hiperlipidemia cuando se observan valores más altos de los
parámetros de la enfermedad periodontal [59,103].
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Mesia et al. (2016) [104] estudió las respuestas inflamatorias en pacientes con diabetes tipo 2
utilizando muestras de sangre estimuladas con ultrapuraP. gingivalis-LPS y se procedió a la
cuantificación de citocinas/quimiocinas en sobrenadantes de cultivo. Sus resultados demostraron
niveles más altos no estimulados de interleucina 6 (IL-6), IL-1b, factor de necrosis tumoral α,
interferón γ, IL-10, IL-8, proteína inflamatoria de macrófagos 1α (MIP1α) y 1b(MIP1b) y niveles
estimulados más altos de IL-6, IL-8, IL-10, MIP1αy MIP1ben diabetes tipo 2. Además, los niveles
inducidos por LPS de IL-6, IL-8, IL-10 y MIP1αestaban fuertemente asociados con la gravedad de la
enfermedad.

5.3. Neurología
En cuanto a la relación entreP. gingivalis-LPS y mecanismo cognitivo, Zhang et al. (2018) [91]
se centró en el comportamiento y los cambios emocionales en animales, el aprendizaje espacial y
la memoria, la activación de la microglía y los astrocitos en la corteza y el hipocampo, la expresión
de citocinas y la activación de la vía de señalización TRL4. Sus resultados mostraron signos de
pérdida de memoria.P. gingivalis-El LPS juega un papel importante en la neurodegeneración e
inflamación observada en pacientes con EA a través de receptores de reconocimiento (PRR), como
los TLR, que estimulan CD14, TLR2 o TLR4 y envían señales al núcleo a través del MyD88 (el
adaptador para la señalización inflamatoria) vía, desencadenando una cascada de eventos que
resultan en una mayor expresión de citocinas proinflamatorias.
Poole y cols. (2013) [105] evaluó la presencia deP. gingivalisy componentes bacterianos mediante
inmunomarcaje e inmunotransferencia en tejido cerebral de personas con y sin demencia. Sus
resultados mostraron la presencia deP. gingivalis-LPS en casos de EA, lo que confirma que el LPS de las
bacterias periodontales puede llegar al cerebro durante la vida y podría contribuir potencialmente al
riesgo de progresión de la enfermedad.
Kamer et al. (2008) [106] sugirió que la enfermedad periodontal puede estimular la producción de
beta amiloide (Aβ), el componente principal de las placas amiloides que se encuentran en el cerebro de
personas con EA y proteína tau en el cerebro, lo que eventualmente conduce a la neuropatología. Wu et
al. (2014) [14] observó que el tratamiento sistémico crónico conP. gingivalis-LPS indujo la acumulación
intracelular en las neuronas piramidales del hipocampo de Aβ1–42y cromogranina A (CGA), una
glicoproteína ácida neurosecretora presente en las placas seniles de pacientes con EA. Esto provocó
déficits de memoria en ratones de mediana edad.
Estudios recientes concluyen queP. gingivalis-El LPS en las células microgliales podría activar
las vías de señalización NF-κB/STAT3 mediadas por TLR2/TRL4, lo que lleva a una respuesta
inmunoinflamatoria en la línea celular de microglia BV-2.107]. La exposición continua del cerebro a
P. gingivalis-LPS inició sarcopenia y lesión cardíaca sin mejorar el deterioro cognitivo [108,109].

5.4. Oncología
En cuanto a patologías malignas, recientes estudios in vitro sugieren una relación entreP. gingivalis
-Estimulación de LPS y producción exacerbada de citoquinas proinflamatorias en afecciones crónicas
como el liquen plano oral (OLP), una condición precancerosa que afecta el epitelio escamoso
estratificado de la mucosa oral y la lámina propia subyacente. Según la literatura, la patogénesis de OLP
está asociada con respuestas desreguladas de las células T a desencadenantes exógenos y un
mecanismo específico de antígeno por parte de los queratinocitos y las células de Langerhans que
resulta en la activación de las células T.110]. Se ha observado que los fibroblastos bucales normales
secretan citocinas más débiles que los fibroblastos asociados a OLP bajo estimulación con LPS.110–112].

Tanto TLR2 como TLR4 se encuentran frecuentemente sobreexpresados en el carcinoma

ductal de páncreas. Estos TLR reconocenP. gingivalis-LPS. Lanki et al. (2018) [113] exploró el efecto
de la administración sistémica deP. gingivalis-LPS en páncreas de ratón. El LPS se preparó en
solución salina fisiológica y se administró por vía intraperitoneal en una concentración de 5 mg/kg
cada 3 días durante 1 mes. Análisis de microarrays de ADN de expresión génica, tinción con
hematoxilina-eosina e inmunohistoquímica con 3A y G antirregeneradores derivados de islotes (
Reg3A/G) se realizó el anticuerpo. Datos que permitieron observar quereg3g, un gen relacionado
con el cáncer de páncreas, fue uno de los 10 genes con mayores niveles de expresión
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en el páncreas estimulado conP. gingivalis-LPS sugiere la noción de que la enfermedad periodontal

puede ser un factor de riesgo para el cáncer de páncreas.
Existe evidencia experimental, tanto in vitro como in vivo, que respalda que la infección por
P. gingivalispromueve las metástasis a distancia del cáncer oral, así como su resistencia a los agentes
anticancerígenos. Woo et al. (2017) [114] han sugerido que las señales inflamatorias son uno de los factores
más importantes para modular la quimiorresistencia y establecer lesiones metastásicas, como se demostró en
xenoinjertos tumorales que contienen células de carcinoma oral de células escamosas (OSCC) infectadas conP.
gingivalisque mostró mayor resistencia al paclitaxel (Taxol®) mediante la activación del gen Notch1, en
comparación con el tumor provocado con células no infectadas. Incluso se observa la presencia de un mayor
número de focos metastásicos en el pulmón. Estos resultados llevaron a Woo et al. (2017) [114] para sugerir que
la erradicación de la periodontitis crónica podría servir como objetivo terapéutico para los cánceres orales
quimiorresistentes, metastásicos al pulmón.

5.5. Reumatología
La artritis reumatoide (AR) parece estar estrechamente relacionada con la enfermedad periodontal.
Esta sinovitis inflamatoria crónica basada en una enfermedad inmune sistémica se manifiesta
principalmente como poliartritis periférica. Puede provocar la destrucción del cartílago articular y de la
cápsula articular y provocar deformidades articulares.115–117].P. gingivalis-Los LPS, junto con las
fimbrias y las gingipaínas, aseguran la activación de TLR2, TLR4, la proteína 2 que contiene el dominio de
oligomerización de unión a nucleótidos (NOD2) y el receptor 2 activado por proteinasa (PAR2), lo que
provoca inflamación. Los TLR han estado implicados en el desencadenamiento y la perpetuación de
eventos sinoviales con la expresión de TLRS 2, 3, 4, 6, 7 y 9 demostrada en la articulación reumatoide.
Las endotoxinas bacterianas unidas a los receptores TLR de las células bucales del huésped contribuyen
a la patogenicidad y desencadenan la enfermedad periodontal.118]. La acumulación y maduración de la
placa con el tiempo, además de la falta de contramedidas higiénicas, así como la susceptibilidad del
huésped, conducirán a cambios en la composición de las biopelículas, permitiendo la proliferación de
bacterias Gram-negativas.119]. Estos patógenos exhiben características metabólicas determinantes para
su virulencia, como la producción de proteasas, sulfuros de hidrógeno, ácidos grasos y las propiedades
moleculares del componente LPS de su pared.120–123]. Además, la desregulación de la red de citocinas
y la activación aberrante de los leucocitos que participan en la respuesta inmune innata contra los
patógenos periodontales activan el sistema del complemento, el activador del receptor para el ligando
NF-κB y las vías de señalización, así como la diferenciación de las células T colaboradoras. , que
contribuyen a la activación de los osteoclastos en las articulaciones afectadas [12].

6. Sinergia oral polimicrobiana y endotoxinas

La presencia de patógenos periodontales y sus subproductos metabólicos en la boca
modulan la respuesta inmune más allá de la cavidad bucal, promoviendo así el desarrollo de
patologías sistémicas. Los microorganismos más frecuentes en las enfermedades periodontales
son Treponema, Bacteroides, Porphyromonas, Prevotella, Capnocytophaga, Peptostreptococcus,
Fusobacterium, ActinobacillusyEikenella[124].
bacterias de laactinomicesgénero son comunes para la flora de microorganismos orales. Estos
microorganismos tienen un papel importante en la formación de biopelículas y acumulación de placa
tanto en localizaciones supra como subgingivales.125]. Estas bacterias grampositivas anaeróbicas
opcionales se asocian muy a menudo con caries, infección endodóntica primaria y secundaria, así como
con una progresión de la caries.126]. La evidencia ubica a estos microorganismos entre los principales
responsables de infecciones extrarradiculares persistentes, tratamientos endodónticos complicados y
lesiones periapicales en presencia o no de restauraciones de conducto, como concluyeron Dioguardi et
al. (2020) [82], en una revisión sistemática que proporcionó datos sobre la prevalencia de Actinomyces en
lesiones radiculares persistentes. También se menciona que la infección puede ocurrir a través de
lesiones mucosas, vías endodónticas y enfermedad periodontal.
Konönen et al. (2015) [127] se refiere a la expresión clínica de la actinomicosis humana como
una enfermedad granulomatosa indolente y de progresión lenta, que puede clasificarse según la
zona del cuerpo en formas orocervicofacial, torácica y abdominopélvica. Otras formas incluyen
actinomicosis cutánea, pericarditis, infección del sistema nervioso central,
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macroglosia y osteonecrosis de la mandíbula asociadas con el tratamiento con bifosfonatos, así

como enfermedad diseminada. Los signos y síntomas incluyen una lesión masiva persistente
acompañada de formación de abscesos, fibrosis y gránulos de azufre, hinchazón, tos, fiebre baja y
pérdida de peso.
Fusobacterium nucleatum, una bacteria anaeróbica Gram-negativa, ubicada en las capas
intermedias de las biopelículas subgingivales maduras [128], se asocia con periodontitis y cáncer
colorrectal [129,130]. Los estudios histológicos han revelado que los macrófagos inducidos porF.
nucleatumagravar la progresión de la colitis [131] y también están relacionados con
complicaciones del embarazo [132], siendo importante considerar la síntesis de LPS entre sus
factores de patogenicidad [133]. Además, se ha observado queF. nucleatummuestra una sinergia
con la presencia deP. gingivalisfavoreciendo la pérdida de hueso alveolar [134]. Ambos
microorganismos aumentaron la expresión génica de TLR2 y TLR4.135,136]. Sin embargo, al
analizar la relación entre periodontitis y artritis en ratones, en los que se utilizó una mezcla deP.
gingivalis,F. nucleatumyActinobacillus actinomycetemcomintansse inoculó, se observó menos
pérdida de hueso alveolar que cuando se inoculó a los ratones conP. gingivalissola y la inoculación
oral conF. nucleatumoA. actinomycetemcomintanspor sí solo aceleró la posterior aparición y
progresión de la artritis.137].
A. actinomycetemcomitans, una bacteria periodontal [138], contiene virulencia múltiple
Factores, incluidos los lipopolisacáridos, que pueden activar las respuestas inflamatorias del
huésped para iniciar la resorción ósea alveolar.139,140]. ComoP. gingivalis, produce citoquinas en
reacción a la respuesta inflamatoria.A. actinomycetemcomitansyP. gingivalisse han asociado con
enfermedades coronarias y mediante pruebas de microscopía de inmunofluorescencia se ha
comprobado que también eran capaces de invadir células de la placa aterosclerótica [141].

La última revisión de Aquino-Martínez (2021) [142] destaca cómo la diseminación de bacterias

periodontales en los tejidos pulmonares puede causar senescencia inducida por lipopolisacáridos, lo que
facilita la unión, entrada y replicación de las células del SARS-CoV-2. Los autores explican que el LPS
interactúa con la proteína de pico del SARS-CoV-2, que potencia la activación de NF-kB, y se refirieron a
publicaciones recientes en las que se sugiere una conexión entre la periodontitis y la COVID-19 mediante
un perfil de expresión de citoquinas proinflamatorias común. Los pacientes con síntomas graves de
COVID-19 tienen niveles séricos elevados de IL-1, IL-7, IL-10, IL-17, IL-8, TNF y MCP-1 cuando también
padecen enfermedad periodontal. Algunas de estas citoquinas parecen tener un papel importante en la
exacerbación de la enfermedad pulmonar e incluso pueden servir como biomarcador de COVID-19.

Los pacientes con SARS-CoV-2 pueden presentar insuficiencia respiratoria progresiva, la causa más
común para requerir asistencia en cuidados intensivos. La intubación y ventilación invasiva necesaria en
algunos de los casos es un procedimiento de alto riesgo con potenciales complicaciones como la
neumonía asociada a ventilación mecánica (NAV) descrita por Aquino-Martínez et al. (2021) [142]. La
enfermedad es una infección polimicrobiana, pero el grupo principal de patógenos aislados de muestras
de pacientes con NAV son bacterias gramnegativas como patógenos periodontales y bacterias de la
superficie dorsal de la lengua o aquellas contaminadas presentes en las secreciones de las vías
respiratorias superiores. Esto puede estar directamente implicado en la patogénesis de la NAV y
posiblemente conducir a un aumento de la secreción de citoquinas.

7. Enfoques terapéuticos de las enfermedades bucales y su efecto sobre el LPS

7.1. Fluoruro como inactivador bacteriano de LPS

En general, el enfoque preventivo y terapéutico de las enfermedades periodontales y otras enfermedades

bucales incluye el control de la placa para reducir la agregación de microorganismos. Esto se logra mediante
una higiene bucal sostenida y frecuente empleando herramientas mecánicas y químicas para reducir la carga
viral. El fluoruro se ha utilizado ampliamente en odontología debido a su efecto anticaries, propiedades
antimicrobianas y potencial desensibilizante.143–149].
madlmina et al. (2012) [150] observaron una disminución en el índice de placa, el índice gingival y el
sangrado cuando se realizaron pruebas en pacientes de ortodoncia usando fluoruro de amina y fluoruro
estannoso (Am/SnF2) pasta de dientes en combinación o no con un enjuague bucal con Am/SnF2. Bajo
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En estas condiciones, la placa dental se vuelve menos acidogénica, lo que respalda la propiedad
antibacteriana de los agentes fluorados.150,151].
Haught et al. (2016) [152] soluciones antimicrobianas aplicadas que contienen fluoruro de estaño
(SnF2), a LPS desdeE. coliyP. gingivalisdeterminar, mediante ensayos de fluorescencia y espectroscopia
de masas, la capacidad de unión de SnF2. El fluoruro de estaño interfirió con el LPS e inhibió la unión a
TLR4 tanto en los ensayos celulares como en los de muerte, reduciendo potencialmente su efecto en las
células huésped. En otro estudio, el fluoruro de estaño inhibió la respuesta de expresión génica de TLR4
y TLR2 en células HEK293, produciendo una inhibición completa en concentraciones micromolares.
Además, la adición de fluoruro estannoso suprimió la producción de TNF.α, IFN-g, IL-12p70, IL10, IL-1b,
IL-2 e IL-6, y aumento de la secreción de IL-8. Por lo tanto, el fluoruro de estaño tiene el potencial de
proporcionar beneficios en los signos tempranos de la enfermedad periodontal, disminuyendo
directamente la patogenicidad de las biopelículas de placa al bloquear la reactividad del LPS con los
receptores tisulares asociados con la inflamación.153].
También se han informado mejoras clínicas en la gingivitis después de aplicar un dentífrico con
fluoruro de estaño.118]. Estos autores encontraron cambios significativos en el número de organismos
Gram-negativos cultivables en muestras de placa supragingival y subgingival y una reducción
considerable en la promoción de la activación de TLR para muestras de placa subgingival. Además, Xie et
al. (2018) [154], en un análisis ampliado de estudios previos, observó los efectos del tratamiento
higiénico de la pasta dental con fluoruro de estaño estabilizado sobre las endotoxinas medidas
químicamente y la activación de la expresión genética basada en TLR en la línea celular específica de
TLR2 y en una línea celular THP-1 (reportero multi TLR). . Estos autores encontraron que SnF2El
tratamiento con dentífrico redujo potencialmente el contenido de endotoxinas y las propiedades de
potenciación de la virulencia de la placa dental subgingival, por lo que se concluyó que SnF2podría ser
beneficioso para reducir la patogenicidad de la placa dental subgingival.

7.2. Tratamiento periodontal quirúrgico y no quirúrgico como modulador de LPS

Los autores coinciden en que el tratamiento periodontal puede reducir la carga bacteriana y por
tanto el nivel de LPS, atenuando su potencial efecto inflamatorio a corto plazo. El enfoque terapéutico,
consistente en la eliminación profesional de la placa junto con el refuerzo de los cuidados domiciliarios,
combinado con un tratamiento antibiótico a base de 500 mg de amoxicilina y 250 mg de metronidazol,
tres veces al día durante siete días, fue eficaz para modular parcialmente la capacidad de respuesta del
LPS.155].
Siguiendo el protocolo de tratamiento periodontal para pacientes con periodontitis agresiva localizada
(LAP) descrito por Shaddox et al. (2013) [155], en el que se realizó un desbridamiento ultrasónico de boca
completa, raspado específico del sitio y alisado radicular junto con la prescripción de antibióticos de amplio
espectro, combinados con instrucciones de cuidado domiciliario, se observó una disminución en los parámetros
clínicos de la enfermedad probablemente debido a una reducción en la respuesta de citocinas/quimiocinas LPS
después del tratamiento [156]. Estos estudios se refieren a un efecto rebote en la respuesta inflamatoria del LPS
después de seis a doce meses, que aparentemente no influye en la capacidad de los pacientes con alta
respuesta para mostrar reducciones en sus parámetros clínicos de la enfermedad, probablemente debido a la
tolerancia al LPS en estos sujetos.155–157].

7.3. Neutralización de LPS por lipoproteínas de alta densidad

Se ha informado que la mayoría de las lipoproteínas se unen al LPS. Las lipoproteínas de alta
densidad (HDL) parecen ser las más eficaces para unirse e inactivar diferentes tipos de LPS. Según
Meilhac (2012) [158], se informó que la proteína de transferencia de fosfolípidos plasmáticos (PLTP)
transfiere LPS a HDL junto con la proteína de unión a LPS (LBP), lo que conduce a la neutralización
del LPS. LBP y PLTP pueden eliminar el LPS de las membranas bacterianas y transferirlo a HDL.158,
159]. La región del lípido A diglucosamina-fosfato parece ser la responsable de la asociación del
LPS con las HDL y su neutralización recae en la LBP, que puede formar un complejo entre CD14 y
LPS, favoreciendo su unión a las partículas HDL y su posterior neutralización, revelando un efecto
protector y posible contributivo. potencial en el tratamiento de la enfermedad periodontal [158,
160].
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8. Observaciones finales
Desde el punto de vista epidemiológico, la enfermedad periodontal es una de las enfermedades
bucales más preocupantes. A través de una activación inmunológica dirigida por endotoxinas de
bacterias Gram negativas presentes en las biopelículas dentales, se puede provocar la destrucción de los
tejidos de soporte de los dientes. Además, numerosos estudios experimentales ofrecen evidencia
suficiente de que la periodontitis afecta negativamente a la salud sistémica a través de mecanismos
biológicamente plausibles.
Más de 700 especies de bacterias colonizan la cavidad bucal, las Gram negativas estrictamente
anaerobias, comoP.gingivalis,siendo identificados como principales periodontopatógenos. La liberación de LPS
presente en la pared celular externa de estas bacterias, ya sea en vesículas o después de la lisis bacteriana,
provoca daño tisular y modulación de la respuesta inmune en el huésped. Entre los componentes del LPS, el
lípido A es responsable de los efectos tóxicos, mientras que el antígeno O es un factor clave para la interacción y
colonización de la célula huésped.
Los cambios en los hábitos de higiene bucal y/o en las respuestas del huésped, junto con factores
de virulencia bacteriana como gingipaínas, colagenasas, lectinas, proteasas, SOD y LPS, conducen a la
aparición de patologías. En este sentido, las endotoxinas secretadas en las infecciones de la cavidad
bucal causan no sólo cambios patológicos bucales, como inflamación gingival, migración del tejido
epitelial y conectivo o compromiso de la unión entre el diente y el hueso alveolar, sino también
endotoxemia que conduce a repercusiones nocivas sistémicas en el resultado de las entidades clínicas.
como aterosclerosis, diabetes, parto prematuro, hígado graso no alcohólico, artritis, cáncer colorrectal,
metástasis de cáncer oral, enfermedad coronaria, enfermedad de Alzheimer y COVID-19.

Otra consideración a destacar es que las endotoxinas, al unirse a los receptores tipo Toll 4 (TLR4) en
el sistema inmunológico innato del huésped, activan el factor nuclear κB (NFκB), lo que desencadena la
producción de citocinas proinflamatorias para promover la destrucción de las bacterias. Al mismo
tiempo, las bacterias se defienden mediante el lípido A del LPS, que puede actuar como antagonista de
TLR4, lo que provoca una desregulación inmunitaria y altera los receptores de reconocimiento de
patrones en las células huésped para ayudar al patógeno a escapar de la muerte. También hay que tener
en cuenta la composición de la microbiota presente en la cavidad bucal ya que se han descrito acciones
sinérgicas entre diferentes bacterias, como la asociación entre Fusobacterium nucleatumyP.gingivalis
favoreciendo la pérdida de hueso alveolar.
Dada la importancia de estas infecciones y su liberación de endotoxinas que conducen a las
repercusiones sistémicas mencionadas, merecen mucha mayor atención. Por lo tanto, se necesita más
investigación para conocer los mecanismos por los cuales el LPS provoca la desregulación del sistema
inmunológico innato y por qué determinadas patologías sistémicas se ven influenciadas, con el fin de
aplicar acciones preventivas, detección temprana y tratamiento curativo. Actualmente, se ha demostrado
que la periodontitis, la gingivitis y otras infecciones bucales responden favorablemente al fluoruro
estannoso o a una mezcla de este con fluoruro de amina, aunque esta respuesta varía según las
diferentes especies bacterianas. La evidencia respalda que mediante un tratamiento periodontal clínico
se disminuye el nivel sérico de factores inflamatorios mientras se mejora el control metabólico y otros
marcadores de enfermedades sistémicas. El mantenimiento también es necesario y, por tanto, es
necesario el uso de otras técnicas terapéuticas y medidas de apoyo como la exposición al flúor. El
fluoruro parece disminuir el número de microorganismos y bloquea la unión de endotoxinas a los TLR, lo
que lo hace adecuado como componente para ser empleado junto con herramientas mecánicas en una
higiene bucal sostenida y frecuente para el control de la placa. La recomendación para modular el LPS en
infecciones bucales es una eliminación profesional de la placa junto con un refuerzo de los cuidados
domiciliarios combinados con un tratamiento antibiótico de amplio espectro. Además, la neutralización
del LPS con lipoproteínas también aparece como una posible estrategia terapéutica.

Contribuciones de autor:RM, M.A.R., DC-D. y MG participó en la redacción: borrador original;

Escritura: revisión y edición, RM, M.A.R. y MG Todos los autores han leído y aceptado la versión
publicada del manuscrito.

Fondos:Esta investigación no recibió financiación externa.

Declaración de la Junta de Revisión Institucional:No aplica.

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Declaración de consentimiento informado:No aplica.

Declaración de disponibilidad de datos:No aplica.

Expresiones de gratitud:Los autores agradecen a Rogelio Mart.inez, Sagrario Marcano y Rodney

Odreman por su asistencia técnica.

Conflictos de interés:Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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