DNA수리결핍장애

DNA repair-deficiency disorder
DNA수리결핍장애
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DNA복구결핍장애는 DNA복구의 기능이 저하되어 있는 의학적 질환이다.

DNA 복구 결함은 노화 질병의 가속화나 암의 위험 증가 또는 때로는 둘 다의 원인이 될 수 있다.

DNA 복구 결함 및 노화 가속화

DNA 복구 결함은 가속화된 노화 질병으로 묘사되는 거의 모든 질병에서 나타나는데, 이 질병에서 인체의 다양한 조직, 장기 또는 체계가 조숙하게 노화된다. 가속화된 노화 질병은 노화의 다른 측면을 보여주지만, 결코 모든 측면을 보여주지 않기 때문에 생물학자에 의해 종종 분할적 프로게리아라고 불린다.

노화가 가속화되는 인간 장애

예

인간이나 생쥐에서 프로게로이드 신드롬을 일으키는 DNA 수리 결함의 예는 표 1에 나와 있다.

표 1. DNA는 부족할 때 가속 노화(분할증)의 특징을 일으키는 단백질을 복구한다.
단백질 경로 설명
ATR 뉴클레오티드 절개 수리[1] 성인 생쥐에서 ATR을 삭제하면 탈모와 회백, 척추증, 골다공증, 흉선의 조기 비자발, 심장과 신장의 섬유화, 정조세포[2] 감소 등 여러 질환이 발생한다.
DNA-PKCS 비호몰성 엔드 결합 수명 단축, 초기 노화 관련 병리학 시작,[3][4] 높은 수준의 DNA 손상 지속성[5]
ERCC1 뉴클레오티드 절연 수리, 인터스트랜드 교차 링크 수리[6] 불충분한 전사가 결합된 NER과 전사를 차단하는 손상의 시간 의존적 누적;[7] 생쥐 수명은 2.5년에서 5개월로 감소;)[8] Ercc1−/− 생쥐는 백혈구 및 혈소판성이며, 골수의 광범위한 지방 변형, 생쥐의[6] 정상적인 노화의 특징들이 있다.
ERCC2(XPD) 뉴클레오티드 절연 수리(TFIIH의 일부로 전사하기도 함) ERCC2의 일부 돌연변이는 신장 저하, 정신지체, 캐시샤(피하 지방조직 상실), 센서리노럴 청각장애, 망막변성, 중추신경계 석회화 등을 동반하는 부분적 프로게이드를 유발하고, ERCC2의 다른 돌연변이는 환자가 세그미(segme)를 갖는 트리코티오디스트증을 유발한다.부서지기 쉬운 머리카락, 짧은 키, 진행성 인지 장애 및 비정상적인 얼굴 모양을 가진 ntal progeria; 여전히 ERCC2의 다른 돌연변이는 (프로제로이드 증후군이 없는) 자궁경색소증을 유발하고 태양에 의해 유발되는 피부암[9] 소인이 극심하다.
ERCC4(XPF) 뉴클레오티드 절연 수리, 인터스트랜드 교차 링크 수리[6], 단일 스트랜드 앤링, 미생물 매개 엔드 결합 ERCC4의 돌연변이는 노화가 가속화되어 신경계, 간경도, 근골격계, 조혈계에 영향을 미치고, 늙고 칙칙해진 외모, 피하지방 상실, 간기능장애, 시력장애, 청력 상실, 만성 신장병, 근육낭비, 골수포니아, 척추후만, 뇌위축증을[6] 유발한다.
ERCC5(XPG) 뉴클레오티드 절개 수리,[10] 호몰로코 재조합 수리,[11] 베이스 절개 수리[12][13] ERCC5가 부족한 생쥐는 피하지방, 척추후만, 골다공증, 망막광수용체 손실, 간노화, 광범위한 신경분열, 4~5개월의 짧은 수명을 보인다.
ERCC6(Cockayne syndrome B 또는 CS-B) 뉴클레오티드 절연 수리[특히 전사 결합 수리(TC-NER) 및 인터스트랜드 크로스링크 수리] 수명과 광감도가 짧은 조기 노화 특징,[14] 손상된 DNA 손상이 누적된 불완전한 전사 결합 NER,[15] 8-옥소구아닌, 5-하이드록시토신, 사이클로푸린[15] 등 산화적으로 생성된 DNA 손상의 수리도 불량하다.
ERCC8(Cockayne 증후군 A 또는 CS-A) 뉴클레오티드 절연 수리[특히 전사 결합 수리(TC-NER) 및 인터스트랜드 크로스링크 수리] 수명과 광감도가 짧은 조기 노화 특징,[14] 손상된 DNA 손상이 누적된 불완전한 전사 결합 NER,[15] 8-옥소구아닌, 5-하이드록시토신, 사이클로푸린[15] 등 산화적으로 생성된 DNA 손상의 수리도 불량하다.
GTF2H5(TTDA) 뉴클레오티드 절개 수리 결핍은 조기 노화 및 신경계피질 질환을 유발한다; GTF2H5 돌연변이를 가진 인간은 부분적으로 비활성화된 단백질을[16] 가지고 있고 6-4-포토프로덕트의[17] 지연된 수리를 가지고 있다.
Ku70 비호몰성 엔드 결합 수명 단축, 초기 노화 관련 병리학 시작,[18] DNA 이중 가닥과 파손 수리 단백질의[19] 지속적인 집중
Ku80 비호몰성 엔드 결합 수명 단축, 노화 관련 병리학의 초기 시작;[20] 자발적 DNA 손상의[18] 결함 수리
라민 A 비호몰성 엔드 결합, 호몰로성 재결합 증가된 DNA 손상과 염색체 이상, 프로게리아, 조기 노화의 양상, 수많은 DNA 수리 인자의[21] 변형된 표현
NRMT1 뉴클레오티드 절개 수리[22] NRMT1의 돌연변이는 신체크기 감소, 여성 특유의 불임, 척추후만, 미토콘드리아 기능 저하, 조기 간 퇴화를[23] 초래한다.
RECQL4 베이스 절연 수리, 뉴클레오티드 절연 수리, 호몰로ous 재결합, 비호몰로ous 엔드 결합[24] RECQL4의 돌연변이는 탈모증, 희박한 눈 눈썹과 속눈썹, 백내장, 골다공증[24] 등의 로트먼드톰슨 증후군을 유발한다.
SIRT6 베이스 절연 수리, 뉴클레오티드 절연 수리, 호몰로ous 재결합, 비호몰로ous 엔드 결합 SIRT6 결핍 생쥐는 심오한 림프절개증, 피하지방 손실 및 주독증이 발생하며 이러한 결함은 노화와 관련된 퇴행성 과정과[26] 중복된다.
SIRT7 비호몰성 엔드 결합 SIRT7에 결함이 있는 생쥐는 척추의 조기 확연한 곡률, 수명 단축, 비호몰로직 엔드 결합[27] 감소와 같은 노화 가속화의 표현 및 분자 신호를 보여준다.
베르너증후군 헬리코아제 호몰로지 재결합,[28][29] 비호몰지 엔드 결합,[30] 베이스 절개 수리,[31][32] 복제 방지 복구[33] 수명 단축, 초기 노화 관련 병리학 시작, 게놈 불안정[34][35]
ZMPSTE24 호몰로 재조합 Zmpste24 부족은 라민A 형성을 방지하고 생쥐와 인간에게 프로게로이드 발현형, DNA 손상 및 염색체 이상 증가, DNA 손상 물질에 대한 민감성, 동질 재조합의[36] 결핍을 유발한다.

"가속 노화 가속화"와 구별되는 DNA 수리 결함

대부분의 DNA 수리 결핍증은 "가속 노화"나 암(종종 두 가지 중 일부)의 다양한 정도를 보여준다.[37] 그러나 기저 절개 수리에 필수적인 유전자를 제거하면 배아가 죽는다. 증상을 나타내기에는 너무 치명적이다. (암이나 "가속 노화"의 증상은 거의 없다.)[38] 로트문트톰슨 증후군과 제로데르마 색소증은 암에 대한 취약성이 지배하는 증상을 보이는 반면 프로게리아와 베르너 증후군은 '가속 노화'의 가장 큰 특징을 보인다. 유전성 비종양성대장암(HNPCC)은 MSH2 유전자의 결함으로 인해 불일치 수리에 결함이 생기기 일쑤지만, "가속 노화" 증상은 보이지 않는다.[39] 반면 고령 가속화, 적지만 DNA수리 결함 cancer[40]의 위험을 증가시키는 것 없이, Cockayne 증후군과trichothiodystrophy 주로 보여기능 neurodegeneration보다는 암이나"가속 노화"로 나타난다.[41](또한 DNA손상 i.는 증거에 대한 논의는"노화의 DNA손상 이론"를 참조하십시오s 노화의 주요 근본 원인)

"가속 고령화"에 관한 논쟁

일부 생물학자는 적어도 부분적으로는 소위 가속화된 노화 질병이 모두 분절성 프로게리아라는 이유로 '가속성 노화'와 같은 것이 실제로 존재한다고 의문을 제기한다. 당뇨, 고혈압 등과 같은 많은 질병 조건은 사망률 증가와 관련이 있다. 신뢰할 수 있는 노화 바이오마커 없이는 질병 상태가 가속화된 사망률 이상을 나타낸다는 주장을 뒷받침하기 어렵다.[42]

이러한 입장에 맞서 다른 생물학자들은 조기 노화 표현형은 분자손상의 메커니즘과 관련된 식별 가능한 증상이라고 주장한다.[37] 이러한 표현형태가 널리 인정되고 있다는 사실은 관련 질환의 분류를 '가속 노화'로 정당화한다.[43] 그러한 조건은 사망률 증가와 관련된 유전적 질병과 쉽게 구별할 수 있지만 낭포성 섬유증이나 겸상세포 빈혈과 같은 노화 표현형과는 관련이 없다고 주장한다. 또한 유전적 변이가 어떤 사람들로 하여금 암이나 알츠하이머병과 같은 노화 관련 질병으로 다른 사람들보다 더 많이 처분하게 하는 한, 부분적 노화 표현형은 노화의 자연스러운 부분이라는 주장도 있다.[44]

DNA 복구 결함 및 암 위험 증가

유전적으로 유전되는 DNA 수리 능력 장애를 가진 사람들은 종종 암의 위험성을 증가시킨다.[45] DNA 수리 유전자에 돌연변이가 존재할 때, 수리 유전자는 표현되지 않거나 변형된 형태로 표현될 것이다. 그러면 수리 기능이 부족해질 가능성이 있고, 그 결과 손상이 누적되는 경향이 있다. 그러한 DNA 손상은 DNA 합성 중에 오류를 일으켜 돌연변이를 일으킬 수 있으며, 그 중 일부는 암을 유발할 수 있다. 암의 위험을 증가시키는 세균선 DNA 수리 돌연변이는 표에 수록되어 있다.

암 위험을 높이는 유전적 DNA 수리 유전자 돌연변이
DNA수리유전자 단백질 영향을 받는 수리 경로 위험도가 높은 암
유방암 1&2 BRCA1 BRCA2 이중 가닥 깨짐과 딸 가닥 틈새의[46] HRRR 유방, 난소
아탁시아 텔랑게릭타시아 돌연변이 현금 자동 입출금기 ATM의 다른 돌연변이로 인해 HRR, SSA 또는 NHEJ 감소 백혈병, 림프종, 유방
니즈메겐파괴증후군 NBS(NBN) NHEJ [50] 림프성 암
MRE11A MRE11 HRR 및 NHEJ 젖가슴
블룸 증후군 BLM(헬리카아제) HRR [53] 백혈병, 림프종, 대장, 유방, 피부, 폐, 청각관, 혀, 식도, 위, 편도선, 후두, 자궁
WRN WRN HRR, NHEJ, 긴 패치 BER 연조직 육종, 대장, 피부, 갑상선, 췌장
RECQL4 RECQ4 헬리코아제는 HRR에서 활성 가능성이 있음 기저세포암, 편평세포암, 피부내암
판코니 빈혈 유전자 FANCA, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M, N FANCA 등 HRR 및 TLS 백혈병, 간종양, 고형종양 많은 부위
XPC, XPE(DDB2) XPC, XPE 글로벌 게놈 NER, 전사 및 기록되지 않은 DNA의 손상 복구 피부암(피부종 및 비피부종)
XPA, XPB, XPD, XPF, XPG XPA XPB XPD XPF XPG 전사 결합 NER는 전사적으로 활성 유전자의 전사 가닥을 수리한다. 피부암(피부종 및 비피부종)
XPV(중합효소 H라고도 함) XPV(POLH) TLS(Translesion Composition [64] 피부암(기본세포, 편평세포, 흑색종)
mutS (대장균) 호몰로고 2, mutS (대장균) 호몰로고 6, mutL (대장균) 호몰로고 1,

생화학 후 분리 증가 2 (S. 세레비시아)

MSH2 MSH6 MLH1 PMS2 MMR [65] 대장내막내막
돌연변이 호몰로지(대장균) 무티히 8-oxo-dG와 쌍을 이룬 A의 BER 결장의
TP53 P53 HRR, BER, NER에서의 직접적인 역할 및 그러한 경로와 NHEJ 및 MMR에 대한 DNA 손상 반응에[67] 작용 사코마, 유방암, 뇌종양, 부신암
NTHL1 NTHL1 BER for TG, FaperyG, 5-HC, 5-HU(dsDNA) 대장암, 자궁내막암, 십이지장암, 기저세포암[71]

참고 항목

참조

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