MSH2

MSH2
MSH2
Protein MSH2 PDB 2o8b.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스MSH2, mutS homolog2, COKA1, FCC1, HNPCC, HNPCC1, LCFS2, hMMRCS2, MSH-2
외부 IDOMIM : 609309 MGI : 101816 HomoloGene : 210 GenCard : MSH2
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

4436

17685

앙상블

ENSG00000095002

ENSMUSG000024151

유니프로트

P43246

P43247

RefSeq(mRNA)

NM_000251
NM_001258281

NM_008628

RefSeq(단백질)

NP_000242
NP_001245210

NP_032654

장소(UCSC)Chr 2: 47.4 ~47.66 MbChr 17: 87.98 ~88.03 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

MutS 호몰로그 2 또는 MSH2로도 알려진 DNA 불일치 복구 단백질 Msh2는 인간에서 염색체 2에 위치한 MSH2 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다. MSH2는 종양 억제 유전자이며, 보다 구체적으로는 헤테로 ODIMER를 형성하는 DNA 불일치 복구(MMR) 단백질, MSH2를 코드하는 관리 유전자이다.복구 콤플렉스가 일치하지 않습니다.또한 MSH3와 함께 이합체를 형성하여 MutSβ DNA 복구 복합체를 형성한다.MSH2는 전사 결합 복구,[5] 상동 재조합 [6]및 염기 절제 복구 [7]등 다양한 형태의 DNA 복구에 관여합니다.

MSH2 유전자의 돌연변이는 특히 유전성 비폴리포시스 대장암(HNPCC)과 같은 마이크로위성 불안정성과 일부 암과 관련이 있다.이 유전자에 질병을 일으키는 변이가 적어도 114개 발견되었다.[8]

임상적 의의

유전성 비폴리포시스 대장암(HNPCC)은 때로는 린치 증후군으로 불리며, 상염색체 우성 유전자로 유전되며, 여기서 돌연변이된 불일치 복구 유전자의 한 복사본만 유전되어도 질병 표현형을 일으키기에 충분하다.MSH2 유전자의 돌연변이는 이 질병과 관련된 유전자 변화의 40%를 차지하며 MLH1 [9]돌연변이와 함께 주요 원인이다.HNPCC와 관련된 돌연변이는 MSH2의 모든 영역에 광범위하게 분포되어 있으며, MutSα의 결정 구조에 기초한 이러한 돌연변이의 가정적인 기능에는 단백질-단백질 상호작용, 안정성, 알로스테릭 조절, MSH2-MSH6 인터페이스 및 DNA [10]결합이 포함된다.MSH2와 다른 불일치 복구 유전자의 돌연변이는 DNA 손상을 수리하지 않고, 돌연변이 빈도를 증가시킨다.이러한 돌연변이는 DNA가 제대로 복구되었다면 일어나지 않았을 사람의 일생 동안 축적된다.

마이크로 위성 불안정성

MSH2를 포함한 MMR 유전자의 생존성은 기능 불일치 복구 시스템 없이 세포가 복제하기 매우 어려운 짧은 염기서열 반복을 분석하는 바이오마커 시험인 마이크로 위성 불안정성을 통해 추적할 수 있다.이러한 시퀀스는 모집단에 따라 다르기 때문에 짧은 시퀀스 반복의 실제 복사본 수는 중요하지 않습니다. 다만 환자가 가지고 있는 숫자는 조직마다 그리고 시간이 지남에 따라 일관됩니다.이러한 현상은 이러한 배열이 DNA 복제 복합체에 의해 실수를 하기 쉽기 때문에 발생하며, 이는 불일치 복구 유전자에 의해 수정될 필요가 있다.이러한 방법이 작동하지 않으면 시간이 지남에 따라 이러한 시퀀스가 중복되거나 삭제되어 동일한 환자에서 반복 횟수가 달라집니다.

HNPCC 환자의 71%가 마이크로 위성 [11]불안정성을 보인다.마이크로위성 불안정 검출 방법에는 중합효소 연쇄반응(PCR) 및 면역조직화학(IHC) 방법, DNA 검사 중합효소 연쇄 및 면역조직화학 조사 불일치 복구 단백질 레벨이 포함된다.「현재는, IHC 또는 PCR 베이스의 MSI 테스트로부터 시작되는 범용 테스트가 비용 효율이 높고, 기밀성이 높고, 구체적이며, 일반적으로 널리 받아들여지고 [12]있다는 증거가 있습니다.」

불일치 복구 역할

효모에서 인간에 이르는 진핵생물에서 MSH2는 MSH6와 함께 이합체를 형성하여 MutSα [13]복합체를 형성하며, 이는 염기 불일치 복구 및 짧은 삽입/[14]삭제 루프에 관여한다.MSH2 헤테로다이머화는 MSH6를 안정화시킵니다.MSH6는 N 터미널의 무질서 도메인으로 인해 안정적이지 않습니다.반대로 MSH2는 핵국재배열(NLS)을 가지고 있지 않기 때문에 MSH2와 MSH6는 세포질 내에서 이합체화된 후 함께 [15]핵으로 수입되는 것으로 생각된다.MutSα 이합체에서 MSH6는 불일치 인식을 위해 DNA와 상호작용하는 반면 MSH2는 MSH6에 필요한 안정성을 제공합니다.MSH2는 MSH6로 이량화하지 않고 핵으로 수입될 수 있으며, 이 경우 MSH2는 MSH3으로 이량화되어 MutSβ를 [16]형성할 수 있다. MSH2는 MutSα 헤테로디머에서 MSH6와 2개의 상호작용 도메인, DNA 상호작용 도메인 및 ATPase [17]도메인을 가진다.

MutSα 이합체는 핵에서 이중 가닥 DNA를 스캔하여 일치하지 않는 염기를 찾습니다.복합체가 하나를 발견하면, ATP 의존적인 방식으로 돌연변이를 복구합니다.MutSα의 MSH2 도메인은 ATP보다 ADP를 선호하며, MSH6 도메인은 그 반대이다.연구에 따르면 MutSα는 ADP를 가진 MSH2 도메인으로만 DNA를 스캔하는 반면 MSH6 도메인은 ADP 또는 [18]ATP를 포함할 수 있습니다.그런 다음 MutSα는 MLH1과 결합하여 손상된 DNA를 복구합니다.

MutSβ는 MSH2가 MSH6 대신 MSH3와 복합할 때 형성된다.이 조광기는 MutSα보다 [19]긴 삽입/삭제 루프를 수리합니다.이 복합체가 복구하는 돌연변이의 특성 때문에, 이것은 아마도 마이크로 위성 불안정 표현형을 야기하는 MSH2의 상태일 것이다.큰 DNA 삽입 및 결실은 DNA 이중 나선을 본질적으로 구부립니다.MSH2/MSH3 디머는 이 토폴로지를 인식하고 복구를 시작할 수 있습니다.돌연변이를 인식하는 메커니즘도 다릅니다. 왜냐하면 MutSα는 그렇지 [20]않지만 두 개의 DNA 가닥을 분리하기 때문입니다.

상호 작용

MSH2는 다음과 상호작용하는 것으로 나타났습니다.

후생 MSH2 암 결핍증

DNA 손상은 [33]암의 주요 근본 원인인 것으로 보이며, DNA 복구 유전자의 발현 부족은 많은 형태의 [34][35]암의 근저에 있는 것으로 보인다.DNA 복구가 부족하면 DNA 손상이 축적되는 경향이 있다.그러한 과잉 DNA 손상은 오류 발생성 전이 합성 및 오류 발생 수리로 인해 돌연변이를 증가시킬 수 있다(예: 마이크로 호몰로지 매개 엔드 결합 참조).DNA 손상이 증가하면 DNA [36][37]복구 중 오류로 인한 후생유전적 변화도 증가할 수 있습니다.그러한 돌연변이와 후생유전적 변화는 암을 유발할 수 있다.

DNA 수복 유전자의 발현 감소(보통 후생유전자의 변화에 의해 발생)는 암에서 매우 흔하며,[citation needed] 일반적으로 암에서 DNA 수복 유전자의 돌연변이 결함보다 훨씬 더 자주 발생한다(DNA 수복 유전자의 후생 빈도 참조).비소세포 폐암(NSCLC)에서 MSH2에 대한 연구에서, NSCLC의 29%가 MSH2 [38]발현을 후생적으로 감소시키는 동안 돌연변이가 발견되지 않았다.급성 림프아세포 백혈병(ALL)에서 MSH2 돌연변이는 발견되지[39] 않았으며, 모든 환자의 43%는 MSH2 프로모터 메틸화를 보였고, 재발된 모든 환자의 86%는 MSH2 프로모터 [40]메틸화를 보였다.그러나 MSH2 단백질을 불안정하게 만드는 다른 4개의 유전자 돌연변이가 모든 환자의 11%와 이 [39]암에 걸린 성인의 16%에서 결함이 있었다.

MSH2 유전자의 프로모터 영역의 메틸화는 식도암,[41] 비소세포 폐암 [38][42]및 대장암에서의 [43]MSH2 단백질 발현 부족과 상관관계가 있다.이러한 상관관계는 MSH2 유전자의 프로모터 영역의 메틸화가 MSH2 단백질의 발현을 감소시킨다는 것을 암시한다.이러한 프로모터 메틸화는 MSH2가 참여하는 네 가지 경로, 즉 DNA 불일치 복구, 전사 결합[5] 복구 상동 재조합 [6][44][45]및 염기 절제 [7]복구에서 DNA 복구를 감소시킬 것이다.이러한 복구 감소는 과도한 DNA 손상이 축적되어 발암에 기여할 수 있습니다.

여러 다른 암에서 MSH2 프로모터 메틸화의 빈도는 표에 나와 있다.

산발성 암에서의 MSH2 프로모터 메틸화
암 MSH2 프로모터 메틸화 빈도 레퍼런스
급성림프아구성백혈병 43% [40]
재발성 급성 림프아구성 백혈병 86% [40]
신장세포암 51–55% [46][47]
식도 편평상피암 29–48% [41][48]
두경부 편평상피암 27–36% [49][50][51]
비소세포폐암 29–34% [38][42]
간세포암 10–29% [52]
대장암 3–24% [43][53][54][55]
연조직육종 8% [56]

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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