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TWI638817B - 免疫疾病之預防及／或治療劑 - Google Patents

免疫疾病之預防及／或治療劑 Download PDF

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TWI638817B
TWI638817B TW105102962A TW105102962A TWI638817B TW I638817 B TWI638817 B TW I638817B TW 105102962 A TW105102962 A TW 105102962A TW 105102962 A TW105102962 A TW 105102962A TW I638817 B TWI638817 B TW I638817B
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仲地義憲
梶原大輔
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大鵬藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種免疫疾病之預防及/或治療劑，其含有具有BTK抑制作用之化合物或其鹽作為有效成分。
本發明之免疫疾病之預防及/或治療劑含有式(I)[式中，R1~R3、W、X、Y、Z及n具有如說明書中所定義之含義]所表示之化合物或其鹽作為有效成分。

Description

免疫疾病之預防及/或治療劑
本發明係關於一種含有具有BTK(Bruton's tyrosine kinase，布魯頓氏酪胺酸激酶)抑制作用之新穎縮合嘧啶化合物或其鹽作為有效成分的免疫疾病之預防及/或治療劑，尤其是關於過敏性疾病、自體免疫疾病之預防及/或治療劑者。
已知蛋白激酶於活體內存在各種類，其與廣範圍之功能調節相關。BTK(Bruton's tyrosine kinase)係屬於Tec激酶家族(Tec kinase family)之蛋白激酶，其於B細胞、單核球/巨噬細胞、嗜中性白血球、肥胖細胞及破骨細胞等骨髄球系細胞中表現，與該等細胞之功能控制相關(非專利文獻1、2)。BTK係位於B細胞受體(B cell receptor(BCR))或Fc受體(FcR)家族等之免疫受體訊號之下游，於B細胞中與增生、存活、分化及活化相關，於單核球/巨噬細胞或肥胖細胞等中與炎症性細胞激素(腫瘤壞死因子α或介白素1β等)或化學介質(組胺或白三烯等)之表現控制相關(非專利文獻3)。認為可控制BTK活性之抑制劑可用作與BTK訊號途徑之異常亢進相關之疾病(例如，癌、過敏性疾病、自體免疫疾病)之治療藥。
近年來，除了與抗體產生相關之B細胞外，認為表現Fc受體(FcR)家族或其相關分子之單核球/巨噬細胞、嗜中性白血球、肥胖細胞及破骨細胞等各種細胞與類風濕性關節炎等自體免疫疾病之發病或疾病進展密切相關(非專利文獻4)。該等細胞之活化或其功能異常亢 進係與BTK訊號相關(非專利文獻2、3)，因此期待具有BTK抑制活性之化合物對自體免疫疾病之治療效果。又，BTK亦與肥胖細胞之活化相關，因此對於具有BTK抑制活性之化合物，期待針對與B細胞或肥胖細胞等相關之過敏性疾病之治療效果。
關於目前已知之BTK抑制劑，有PCI-32765(非專利文獻5)、或專利文獻1及2所記載之化合物(專利文獻1、2)。已知PCI-32765於抑制BTK之同時亦抑制EGFR，並且係作為免疫疾病治療劑(風濕等)有用之化合物(非專利文獻5)。
另一方面，已知EGFR會與作為配位子之上皮生長因子(Epidermal Growth Factor，EGF)等結合，而與各種細胞之增生或存活(抑制細胞凋亡等)等相關(非專利文獻6)。已知以EGFR為目標之抑制劑會共通地產生皮膚障礙或消化道障礙等副作用，廣泛認為該等副作用可能與野生型EGFR訊號途徑之抑制相關(非專利文獻7)，因此業界謀求作為免疫疾病之預防及/或治療劑之有用性較高且BTK選擇性較高之抑制劑。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/090760號
[專利文獻2]國際公開第2009/158571號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm, 2000, p282-288
[非專利文獻2]Schmidt U., et al., Int Arch Allergy Immunol, 134, 2004,
[非專利文獻3]Ellmeier W., et al., FEBS Journal., 278, 2011
[非專利文獻4]Rommel C., et al., Nature reviews immunology, 7, 2007
[非專利文獻5]Honigberg LA., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 107, 2010
[非專利文獻6]Lacouture ME., Nature ReviewsCancer, 6, 2006
[非專利文獻7]Keefe DM and Bateman EH. Nature Reviews Clinical Oncology. 9, 2012
若BTK與EGFR之抑制活性相背離，則可期待如上述之副作用之減輕。
即，就副作用減少之觀點而言，期望一面對BTK具有較高之抑制活性一面對如EGFR之其他激酶之抑制活性較低，且藥效亦優異之免疫疾病之預防及/或治療劑。
因此，本發明之課題在於提供一種對免疫疾病之效果優於既存之BTK抑制劑，且副作用較少之免疫疾病之預防及/或治療劑，尤其是過敏性疾病、自體免疫疾病之預防及/或治療劑。
本發明者等人為解決上述課題而反覆進行努力研究，結果發現：下述通式(I)所表示之化合物群對BTK顯示出優異之抑制活性及選擇性，而可用作用以治療類風濕性關節炎或全身性紅斑狼瘡等自體免疫疾病或異位性皮膚炎等過敏性疾病等免疫疾病之醫藥，從而完成本發明。
即，本發明提供一種免疫疾病之預防及/或治療劑，其以下述通式(I)所表示之化合物或其鹽為有效成分， [化1]
(式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基；Y表示-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；W及Z分別獨立地表示N或CH；n表示0至2之整數；R1表示可具有取代基之胺基；R2及R3相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之包含1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子之同種或異種之雜原子的4~10員之單環式或多環式之不飽和雜環基、或氰基；R4、R5、R6及R7相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。
又，本發明提供一種上述通式(I)所表示之化合物或其鹽，其用以免疫疾病之預防及/或治療。
又，本發明提供一種上述通式(I)所表示之化合物或其鹽之用途，其用以免疫疾病之預防劑及/或治療劑之製造。
又，本發明提供一種免疫疾病之預防及/或治療方法，其特徵在於：投予上述通式(I)所表示之化合物或其鹽。
如上所述，PCI-32765係作為BTK抑制劑為人所知，其特徵在於具有苯氧基苯基，但不具有作為本發明化合物之特徵之苯并唑基或唑并吡啶基，該方面與本發明化合物存在較大差異。又，如下述般，本發明之化合物有與PCI-32765(比較例化合物1)相比，具有較高之BTK選擇性的特長。
又，專利文獻1及2所記載之化合物亦不具有作為本發明化合物之特徵之苯并唑基或唑并吡啶基，而於結構上存在較大差異。
又，已知有國際公開第2007/067781號所揭示之化合物。但是，此處所揭示之化合物係抑制極光激酶(aurora kinases)之化合物，亦未揭示具有苯并唑基或唑并吡啶基之具體化合物。又，對於有無BTK抑制活性並無記載，對於關於免疫疾病之預防及/或治療劑之有用性，亦無記載。
根據本發明，提供一種以可用作BTK抑制劑之上述通式(I)所表示之新穎化合物或其鹽為有效成分之免疫疾病、尤其是過敏性疾病、自體免疫疾病之預防及/或治療劑。
已明確本發明化合物或其鹽具有優異之BTK抑制活性，且對免疫疾病模型顯示出優異之藥效。進而，本發明化合物或其鹽由於與EGFR相比，選擇性地較強抑制BTK，故而可減輕副作用，而可期待提昇安全性。因此，本發明化合物或其鹽可用作免疫疾病之預防及/或治療劑、尤其是過敏性疾病或自體免疫疾病之預防及/或治療劑。
圖1係表示對小鼠膠原蛋白誘發關節炎模型(預防效果)之作用。
圖2係表示對小鼠膠原蛋白誘發關節炎模型(治療效果)之作用。
圖3係表示對小鼠膠原蛋白誘發關節炎模型(治療效果)之作用。
圖4係表示對豚鼠抗原誘發鼻炎模型之作用。
圖5係表示對小鼠全身性紅斑狼瘡模型之作用。
本發明之上述式(I)所表示之化合物係具有經由醯胺鍵而以苯并唑基或唑并吡啶基作為取代基之1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶骨架或7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架的化合物，且係於上述任一先前技術文獻中均無記載之新穎化合物。
於本案說明書中，作為「取代基」，例如可列舉：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、環烷基-烷硫基、胺基、單烷基胺基或二烷基胺基、環烷基-烷基胺基、醯基、醯氧基、側氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、胺甲醯基、飽和或不飽和雜環基、芳香族烴基、飽和雜環氧基等，於存在上述取代基之情形時，其個數典型而言為1個、2個或3個。
於本案說明書中，作為「鹵素原子」，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
於本案說明書中，作為「烷基」，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一種，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基等C1-C6烷基。
於本案說明書中，作為「鹵代烷基」，為具有1~13個鹵素原子之碳數1至6之直鏈狀或支鏈狀烷基(鹵代C1-C6烷基)，例如可列舉：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、單氟正丙基、全氟正丙基、全氟異丙基等鹵代C1-C6烷基，較佳為鹵代C1-C4烷基。
於本案說明書中，作為「環烷基」之具體例，可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基等C3-C7環烷基。於本案說明 書中，所謂「伸環烷基」表示2價之環烷基。
於本案說明書中，作為「環烷基-烷基」，可列舉：環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及環庚基甲基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷基。
於本案說明書中，作為「芳烷基」，可列舉：苄基、苯乙基、萘基甲基、茀基甲基等C7-C13芳烷基。
於本案說明書中，作為「烯基」，可為直鏈狀、支鏈狀或環狀中之任一種，意指具有至少1個雙鍵之不飽和烴基，例如可列舉：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、1-環戊烯基、1-環己烯基、3-甲基-3-丁烯基等C2-C6烯基。
於本案說明書中，作為「炔基」，可為直鏈狀、支鏈狀或環狀中之任一種，意指具有至少1個三鍵之不飽和烴基，例如可列舉：乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等C2-C6炔基。
於本案說明書中，作為「烷氧基」，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一種，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基及己氧基等C1-C6烷氧基。
於本案說明書中，作為「鹵化烷氧基」，可為具有1~13個鹵素原子之碳數1至6之直鏈狀或支鏈狀烷氧基(鹵代C1-C6烷氧基)，例如可列舉：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、單氟正丙氧基、全氟正丙氧基、全氟異丙氧基等鹵代C1-C6烷氧基，較佳為鹵代C1-C4烷氧基。
於本案說明書中，作為「環烷氧基」之具體例，可列舉：環丙 氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基等C3-C7環烷氧基。
於本案說明書中，作為「環烷基-烷氧基」，可列舉：環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基及環庚基甲氧基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷氧基。
於本案說明書中，作為「芳烷氧基」，可列舉：苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、茀基甲氧基等C7-C13芳烷氧基。
於本案說明書中，作為「烷硫基」，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一種，例如可列舉：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、異戊基硫基、己硫基等C1-C6烷硫基。
於本案說明書中，作為「環烷基-烷硫基」，可列舉：環丙基甲硫基、環丁基甲硫基、環戊基甲硫基、環己基甲硫基及環庚基甲硫基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷硫基。
於本案說明書中，作為「單烷基胺基」，可列舉：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、異戊基胺基、己基胺基等經直鏈狀或支鏈狀之C1-C6烷基進行單取代之胺基。
於本案說明書中，作為「二烷基胺基」，可列舉：二甲胺基、二乙胺基、二(正丙基)胺基、二異丙胺基、二(正丁基)胺基、二異丁胺基、二(第三丁基)胺基、二(正戊基)胺基、二異戊胺基、二己胺基等經直鏈狀或支鏈狀之C1-C6烷基進行二取代之胺基。
於本案說明書中，作為「環烷基-烷基胺基」，可列舉：環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基、環己基甲基胺基及環庚基甲基胺基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷基胺基。
於本案說明書中，「醯基」意指烷基羰基或芳基羰基。
於本案說明書中，作為「烷基羰基」，可列舉：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基等直鏈狀或支鏈狀之(C1-C6烷基)羰基。
於本案說明書中，作為「芳基羰基」，可列舉：苯基羰基、萘基羰基、茀基羰基、蒽基羰基、聯苯基羰基、四氫萘基羰基、烷基羰基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰基、二氫茚基羰基及菲基羰基等(C6-C14芳基)羰基。
於本案說明書中，「醯氧基」意指烷基羰氧基或芳基羰氧基。
於本案說明書中，作為「烷基羰氧基」，可列舉：甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基羰氧基、正丁基羰氧基、異丁基羰氧基、第三丁基羰氧基、正戊基羰氧基、異戊基羰氧基、己基羰氧基等直鏈狀或支鏈狀之(C1-C6烷基)羰氧基。
於本案說明書中，作為「芳基羰氧基」，可列舉：苯基羰氧基、萘基羰氧基、茀基羰氧基、蒽基羰氧基、聯苯基羰氧基、四氫萘基羰氧基、烷基羰氧基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰氧基、二氫茚基羰氧基及菲基羰氧基等(C6-C13芳基)羰氧基。
於本案說明書中，作為「烷氧羰基」，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一種，例如可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基及己氧基羰基等(C1-C6烷氧基)羰基。
於本案說明書中，作為「芳烷氧羰基」，可列舉：苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基、茀基甲氧基羰基等(C7-C13芳烷基)氧基羰基。
於本案說明書中，所謂「飽和雜環基」，係具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子的飽和雜環基，具體而言，可列舉：啉 基、1-吡咯啶基、哌啶基、哌基、4-甲基-1-哌基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫噻唑基(thiazolidinyl)、唑啶基。
於本案說明書中，所謂「不飽和雜環式基」，係具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子的單環式或多環式之完全不飽和或部分不飽和之雜環式基，具體而言，可列舉：咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、二氫苯并呋喃基等。
於本案說明書中，作為「芳香族烴基」，可列舉：苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、蒽基、菲基、茀基、四氫萘基等C6-C14之芳香族烴基。
於本案說明書中，所謂「飽和雜環氧基」，係鍵結有具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之飽和雜環之氧基，具體而言，可列舉：啉基氧基、1-吡咯啶基氧基、哌啶基氧基、哌基氧基、4-甲基-1-哌基氧基、四氫呋喃基氧基、四氫吡喃基氧基、四氫噻吩基氧基、噻唑烷氧基、唑啶基氧基。
再者，於本說明書中之取代基之記載中，所謂「CA-CB」，係表示碳數為A~B之取代基。例如「C1-C6烷基」表示碳數1~6之烷基，「C6-C14芳香族烴氧基」表示鍵結有碳數6~14之芳香族烴基的氧基。又，所謂「A~B員」，係表示構成環之原子數(環員數)為A~B。例如所謂「4~10員飽和雜環式基」意指環員數為4~10之飽和雜環式基。
通式(I)中，X表示可具有取代基之於環內包含至少1個氮原子， 進而於環內包含0~2個選自氧原子或硫原子之同種或異種之雜原子的碳數3~10之2價伸雜環烷基(含氮C3-C10伸雜環烷基)，具體而言，可列舉：伸吖丁啶基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸哌基、伸啉基、伸八氫喹啉基、伸八氫吲哚啉基等。
較佳為可具有取代基之於環內含有1個氮原子之碳數3~5之伸雜環烷基(含氮C3-C5伸雜環烷基)，進而較佳為伸吖丁啶基、伸吡咯啶基、或伸哌啶基，進而較佳為1,3-伸吖丁啶基、1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基。
作為該等伸雜環烷基上之取代基，可例示如上述之取代基，但較佳為未經取代。
X所表示之含氮C3-C10伸雜環烷基之氮原子較佳為與通式(I)中之-COY之羰基鍵結。
進而，X所表示之含氮C3-C5伸雜環烷基之氮原子較佳為與通式(I)中之-COY之羰基鍵結。
通式(I)中，Y係-C(R4)=C(R5)(R6)或-C≡C-R7。
通式(I)中，W及Z分別獨立為N或CH，較佳為Z為N且W為N，或者Z為CH且W為N或CH。
通式(I)中，n較佳為0。
通式(I)中，作為R1所示之「可具有取代基之胺基」中之「取代基」，可例示如上述之取代基，但較佳為未經取代。
R1所示之「可具有取代基之胺基」較佳為胺基。
通式(I)中，R2或R3所示之「鹵素原子」較佳為氟原子、氯原子、或溴原子。
通式(I)中，R2或R3所示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為C1-C4烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或第三丁基，進而較佳為甲基、或乙基。
作為R2或R3所示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，較佳為未經取代、鹵素原子、或C1-C4烷氧基，進而較佳為未經取代、氟原子、或甲氧基。於具有取代基之情形時，取代基之數量並無特別限制，於取代基為鹵素原子之情形時，取代基之數量較佳為1~3個，於取代基為C1-C4烷氧基之情形時，取代基之數量較佳為1個。
R2或R3所示之「可具有取代基之C1-C6烷基」較佳為C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、或C1-C4烷氧基取代C1-C6烷基，更佳為C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基取代C1-C4烷基，進而較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、三氯甲基、甲氧基乙基、或乙氧基乙基，進而較佳為甲基、三氟甲基、或甲氧基乙基。
通式(I)中，作為R2或R3所示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」中之「C1-C6烷氧基」，較佳為「C1-C4烷氧基」，更佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、或正丁氧基，進而較佳為甲氧基。
作為R2或R3所示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」中之「取代基」，可例示如上述之取代基，但較佳為未經取代。
作為R2或R3所示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」，較佳為C1-C6烷氧基，更佳為C1-C4烷氧基，進而較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、或正丁氧基，進而較佳為甲氧基。
通式(I)中，作為R2或R3所示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」中之「C3-C7環烷基」，較佳為C3-C6環烷基，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
作為R2或R3所示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」中之「取代基」，可例示如上述之取代基，但較佳為未經取代。
作為R2或R3所示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」，較佳為C3- C6環烷基，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
通式(I)中，R2或R3所示之「可具有取代基之C6-C14芳香族烴基」中之「C6-C14芳香族烴基」較佳為苯基、萘基，更佳為苯基。
作為R2或R3所示之「可具有取代基之C6-C14芳香族烴基」中之「取代基」，較佳為未經取代、或鹵素原子，進而較佳為未經取代、或氯原子、氟原子。於具有取代基之情形時，取代基之數量並無特別限制，較佳為1~3個。
R2或R3所示之「可具有取代基之C6-C14芳香族烴基」較佳為未經取代、或可經鹵素原子取代之苯基或萘基，更佳為苯基、氯苯基、氟苯基、二氯苯基、或三氯苯基，進而較佳為苯基、或氯苯基，尤佳為苯基、或4-氯苯基。
通式(I)中，R2或R3所示之「可具有取代基之包含1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4~10員之單環式或多環式之不飽和雜環式基」中之「包含1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4~10員之單環式或多環式之不飽和雜環式基」較佳為包含1個氮原子、氧原子或硫原子的4~6員之單環式之不飽和雜環式基，更佳為包含1個硫原子的4~6員之單環式之不飽和雜環式基，進而較佳為噻吩基，進而較佳為2-噻吩基。
作為R2或R3所示之「可具有取代基之包含1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4~10員之單環式或多環式之不飽和雜環式基」中之「取代基」，可例示如上述之取代基，但較佳為未經取代。
R2或R3所示之「可具有取代基之包含1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4~10員之單環式或多環式之不飽和雜環式基」較佳為包含1個氮原子、氧原子或硫原子的4~6員之單環式之不飽和雜環式基，更佳為包含1個硫原子的4~6員之單環式 之不飽和雜環式基，進而較佳為噻吩基，進而較佳為2-噻吩基。
通式(I)中，作為R4、R5、或R6所示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」，較佳為C1-C4烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或第三丁基，進而較佳為甲基。
作為R4、R5、或R6所示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，較佳為未經取代、或經2個C1-C4烷基取代之胺基(C1-C4烷基亦可與該等所鍵結之氮原子一併形成4~8員環之雜環烷基)，進而較佳為未經取代、二甲胺基、甲基乙基胺基、二乙胺基、甲基異丙基胺基、1-哌啶基、或1-吡咯啶基。於「可具有取代基之C1-C6烷基」具有取代基之情形時，取代基之數量並無特別限制，較佳為1個。
作為R4、R5、或R6所示之「可具有取代基之C1-C6烷基」，較佳為C1-C4烷基、或取代有經2個C1-C4烷基取代之胺基的C1-C4烷基(C1-C4烷基亦可與該等所鍵結之氮原子一併形成4~8員環之雜環烷基)，進而較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二甲胺基甲基、甲乙胺基甲基、二乙胺基甲基、甲異丙胺基甲基、二甲胺基乙基、二乙胺基乙基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基。
通式(I)中，R7所示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為C1-C4烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或正丁基，進而較佳為甲基。
作為R7所示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，可例示如上述之取代基，但較佳為未經取代。
作為R7所示之「可具有取代基之C1-C6烷基」，較佳為C1-C4烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或正丁基，進而較佳為甲基。
通式(I)中，Y所示之-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7尤佳為選自如 下之任一者。
通式(I)所表示之本發明化合物較佳為如下化合物或其鹽：X為含氮C3-C10伸雜環烷基；Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；W及Z各自獨立為N或CH；n為0；R1為胺基；R2及R3相同或不同，為氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之包含1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4~10員之單環式或多環式之不飽和雜環式基、或氰基；R4、R5、R6及R7相同或不同，為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。
於該情形時，通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：X為含氮C3-C10伸雜環烷基(此處，氮原子係與通式(I)之-COY之羰基鍵結)； Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；W及Z分別獨立為N或CH；n為0；R1為胺基；R2及R3相同或不同，為氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之包含1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4~10員之單環式或多環式之不飽和雜環式基、或氰基；R4、R5、R6及R7相同或不同，為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。
通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：X為伸吖丁啶基、伸吡咯啶基、或伸哌啶基；Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；W及Z各自獨立為N或CH；n為0；R1為胺基；R2及R3相同或不同，為氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之包含1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4~10員之單環式或多環式之不飽和雜環式基、或氰基；R4、R5、R6及R7相同或不同，為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。
於該情形時，通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽： X為伸吖丁啶基、伸吡咯啶基、或伸哌啶基(此處，氮原子係與通式(I)之-COY之羰基鍵結)；Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；W及Z各自獨立為N或CH；n為0；R1為胺基；R2及R3相同或不同，為氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之包含1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4~10員之單環式或多環式之不飽和雜環式基、或氰基；R4、R5、R6及R7相同或不同，為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。
通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：X為伸吖丁啶基、伸吡咯啶基、或伸哌啶基；Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；W及Z獨立為N或CH；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子或C1-C6烷基，另一者為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可經鹵素原子取代之苯基、包含1個硫原子的4~6員之單環式之不飽和雜環式基、或氰基；於Y為-C(R4)=C(R5)(R6)之情形時，R4、R5、及R6相同或不同，為氫原子、C1-C6烷基、取代有經2個C1-C6烷基取代之胺基的C1-C6烷基(C1-C6烷基亦可與該等所鍵結 之氮原子一併形成4~8員環之雜環烷基)；於Y為-C≡C-R7之情形時，R7為氫原子或C1-C6烷基。
於該情形時，通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：X為伸吖丁啶基、伸吡咯啶基、或伸哌啶基(此處，氮原子係與通式(I)之-COY之羰基鍵結)；Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；W及Z獨立為N或CH；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子或C1-C6烷基，另一者為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可經鹵素原子取代之苯基、包含1個硫原子的4~6員之單環式之不飽和雜環式基、或氰基；於Y為-C(R4)=C(R5)(R6)之情形時，R4、R5、及R6相同或不同，為氫原子、C1-C6烷基、取代有經2個C1-C6烷基取代之胺基的C1-C6烷基(C1-C6烷基亦可與該等所鍵結之氮原子一併形成4~8員環之雜環烷基)；於Y為-C≡C-R7之情形時，R7為氫原子或C1-C6烷基。
通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：X為1,3-伸吖丁啶基、1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基；Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；Z為N時W為N，Z為CH時W為N或CH；n為0； R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子或C1-C4烷基，另一者為氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、可經鹵素原子取代之苯基、包含1個硫原子的4~6員之單環式之不飽和雜環式基、或氰基；於Y為-C(R4)=C(R5)(R6)之情形時，R4、R5、及R6相同或不同，為氫原子、C1-C6烷基、取代有經2個C1-C6烷基取代之胺基的C1-C6烷基(C1-C6烷基亦可與該等所鍵結之氮原子一併形成4~8員環之雜環烷基)；於Y為-C≡C-R7之情形時，R7為氫原子或C1-C4烷基。
於該情形時，通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：X為1,3-伸吖丁啶基、1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基(此處，氮原子係與通式(I)中之-COY之羰基鍵結)；Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；Z為N時W為N，Z為CH時W為N或CH；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子或C1-C4烷基，另一者為氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、可經鹵素原子取代之苯基、包含1個硫原子之4~6員之單環式之不飽和雜環基、或氰基；於Y為-C(R4)=C(R5)(R6)之情形時，R4、R5、及R6相同或不同，氫原子、C1-C6烷基、取代有經2個C1-C6烷基取代之胺基的C1-C6烷基(C1-C6烷基亦可與該等所鍵結之 氮原子一併形成4~8員環之雜環烷基)；於Y為-C≡C-R7之情形時，R7為氫原子或C1-C4烷基。
通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：X為1,3-伸吖丁啶基、1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基；Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；Z為N時W為N，Z為CH時W為N或CH；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子或甲基，另一者為氫原子、鹵素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基、苯基、4-氯苯基、2-噻吩基、或氰基；於Y為-C(R4)=C(R5)(R6)之情形時，R4、R5及R6相同或不同，為氫原子、甲基、二甲胺基甲基、甲乙胺基甲基、二乙胺基甲基、甲異丙胺基甲基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基；於Y為-C≡C-R7之情形時，R7為甲基。
於該情形時，通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：X為1,3-伸吖丁啶基、1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基(此處，氮原子係與通式(I)中之-COY之羰基鍵結)；Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；Z為N時W為N，Z為CH時W為N或CH；n為0；R1為胺基； R2及R3之一者為氫原子或甲基，另一者為氫原子、鹵素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基、苯基、4-氯苯基、2-噻吩基、或氰基；於Y為-C(R4)=C(R5)(R6)之情形時，R4、R5及R6相同或不同，為氫原子、甲基、二甲胺基甲基、甲乙胺基甲基、二乙胺基甲基、甲異丙胺基甲基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基；於Y為-C≡C-R7之情形時，R7為甲基。
通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：(1)Z為N且W為N之情形時，X為1,3-伸哌啶基，且Y為乙烯基，(2)Z為CH且W為N之情形時，X為1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基，且Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-(R7)，於Y為-C(R4)=C(R5)(R6)之情形時，R4、R5及R6相同或不同，為氫原子、甲基、二甲胺基甲基、甲乙胺基甲基、二乙胺基甲基、甲異丙胺基甲基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基，於Y為-C≡C-(R7)之情形時，R7為甲基，(3)Z為CH且W為CH之情形時，X為1,3-伸吖丁啶基、或1,3-伸吡咯啶基，且Y為-C(R4)=C(R5)(R6)，R4、R5及R6相同或不同，為氫原子、二甲胺基甲基、甲乙胺基甲 基、二乙胺基甲基、甲異丙胺基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯啶基甲基；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子或甲基，另一者為氫原子、鹵素原子、三氟甲基、甲氧基乙基、苯基、2-噻吩基、或氰基。
於該情形時，通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：(1)Z為N且W為N之情形時，X為1,3-伸哌啶基(此處，氮原子係與通式(I)中之-COY之羰基鍵結)，且Y為乙烯基，(2)Z為CH且W為N之情形時，X為1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基(此處，氮原子係與通式(I)中之-COY之羰基鍵結)，且Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-(R7)，於Y為-C(R4)=C(R5)(R6)之情形時，R4、R5及R6相同或不同，為氫原子、甲基、二甲胺基甲基、甲乙胺基甲基、二乙胺基甲基、甲異丙胺基甲基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基，於Y為-C≡C-(R7)之情形時，R7為甲基，(3)Z為CH且W為CH之情形時，X為1,3-伸吖丁啶基、或1,3-伸吡咯啶基(此處，氮原子係與通式(I)中之-COY之羰基鍵結)，且Y為-C(R4)=C(R5)(R6)， R4、R5及R6相同或不同，為氫原子、二甲胺基甲基、甲乙胺基甲基、二乙胺基甲基、甲異丙胺基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯啶基甲基；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子或甲基，另一者為氫原子、鹵素原子、三氟甲基、甲氧基乙基、苯基、2-噻吩基、或氰基。
通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：X為1,3-伸哌啶基；Y為乙烯基；Z為CH；W為N；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。
於該情形時，通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：X為1,3-伸哌啶基(此處，氮原子係與通式(I)中之-COY之羰基鍵結)；Y為乙烯基；Z為CH；W為N；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。
通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽： X為1,3-伸哌啶基；Y為乙烯基；Z為CH；W為N；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子，另一者為氫原子、或鹵素原子。
於該情形時，通式(I)所表示之本發明化合物更佳為如下化合物或其鹽：X為1,3-伸哌啶基(此處，氮原子係與通式(I)中之-COY之羰基鍵結)；Y為乙烯基；Z為CH；W為N；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子，另一者為氫原子、或鹵素原子。
作為具體之本發明化合物，可例示下述實施例中所製造之化合物，但並不限定於該等。
作為較佳之本發明化合物，可例示以下者：
(1)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物1)
(2)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-溴苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物2)
(3)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物3)
(4)(R)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯醯基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物4)
(5)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物5)
(6)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氰基苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物6)
(7)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-甲氧基苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物7)
(8)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物8)
(9)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物9)
(10)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-甲基苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物10)
(11)(R)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d]唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯醯基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物11)
(12)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物12)
(13)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物13)
(14)(R,E)-4-胺基-N-(苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物14)
(15)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物15)
(16)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(乙基(甲基) 胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物16)
(17)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(二乙胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物17)
(18)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物18)
(19)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物19)
(20)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物20)
(21)(R,E)-4-胺基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物21)
(22)(R)-4-胺基-N-(苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物22)
(23)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5,6-二甲基苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物23)
(24)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物24)
(25)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物25)
(26)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(3-甲基丁-2-烯 醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物26)
(27)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物27)
(28)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物28)
(29)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-甲基苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物29)
(30)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物30)
(31)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(4-氯苯基)苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物31)
(32)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物32)
(33)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物33)
(34)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(二乙胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物34)
(35)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物35)
(36)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物36)
(37)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物37)
(38)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-甲氧基苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物38)
(39)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氰基苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物39)
(40)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物40)
(41)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物41)
(42)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物42)
(43)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物43)
(44)(R,E)-4-胺基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物44)
(45)1-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物45)
(46)7-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物46)
(47)(E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吖丁啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物47)
(48)(R)-7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物48)
(49)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物49)
(50)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物50)
(51)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物51)
(52)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物52)
(53)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物53)
(54)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物54)
(55)(R)-7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物55)
(56)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物56)
(57)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲 基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物57)
(58)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物58)
(59)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物59)
(60)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物60)
(61)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物61)
繼而，對本發明之化合物之製造法進行說明。
本發明化合物(I)例如可藉由下述之製造法或實施例所示之方法等進行製造。其中，本發明化合物(I)之製造法並不限定於該等反應例。
[式中，Z、R2及R3係與上述同義]。
(步驟1)本步驟係由通式(II)所表示之胺基苯酚合成通式(III)所表示之苯并唑化合物之步驟。通式(II)所表示之化合物可使用市售品，或依據公知之方法進行製造。
作為可使用之試劑，可例示溴氰化物、氯氰化物、碘氰化物、1,1-香芹酮醯亞胺基雙-1H-咪唑等氰基化合物。相對於通式(II)所表示之化合物1莫耳，使用氰基化合物0.5~5莫耳、較佳為0.9~1.5莫耳而進行上述步驟。再者，該氰基化合物可使用市售品、或依據公知之方法進行製造。作為用於反應之溶劑，只要為對反應不產生不良影響者即可，例如可使用醇類(例如，甲醇、乙醇等)、烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈等)、醚類(例如，二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~24小時。作為反應溫度，為0~120℃，較佳為0~90℃。
以上述方式獲得之通式(III)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等而進行單離純化，或者於不進行單離純化之情況下供於下一步驟。
[化4]
[式中，L3、L4表示脫離基；P1表示X所含有之胺基之保護基；W、X、Y、Z、R1、R2、R3及n係與上述含義相同]。
(步驟2)本步驟係使用通式(IV)與通式(V)或通式(VI)所表示之化合物而製造通式(VII)所表示之化合物之步驟。通式(Ⅳ)所表示之化合物可使用市售品、或依據公知之方法進行製造。
於使用通式(V)所表示之化合物作為烷基化試劑之情形時，可於鹼存在下進行製造。於通式(V)中，L4例如可列舉：氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯等脫離基，可使用市售品，或者依據公知之方法進行製造。關於通式(V)所表示之化合物，相對於通式(IV)所表示之化合物1莫耳，可使用1~10莫耳，較佳為1~5莫耳。
作為鹼，可列舉：碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼或三甲胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉、吡啶、4-(N,N-二甲胺基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機胺類，作為鹼之使用量，相對於通式(IV)所表示之化合物1莫耳，可使用1~100莫耳，較佳為2~10莫耳。
作為溶劑，可單獨使用N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、1,4-二烷、N-甲基吡咯啶-2-酮、乙腈等，或者將該等混合使用。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~24小時。作為反應溫度，為0℃~溶劑沸騰之溫度，較佳為0~100℃。
於使用通式(VI)所表示之化合物作為烷基化試劑之情形時，可使用光延反應而進行製造。本步驟可依據通常公知之方法(例如，Chemical Reviews,Vol.109,p.2551,2009)而進行，例如可於光延試劑(Mitsunobu Reagents)、膦試劑存在下，於對反應不產生不良影響之溶劑中實施。本步驟係通常相對於通式(IV)所表示之化合物1莫耳，使用通式(VI)所表示之化合物1~10莫耳、較佳為1~5莫耳而進行。
光延試劑例如可例示偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯等。關於光延試劑之使用量，係相對於通式(IV)所表示之化合物1莫耳，使用1~10莫耳、較佳為1~5莫耳而進行製造。
膦試劑例如可例示三苯基膦、三丁基膦。關於膦試劑，係相對於通式(IV)所表示之化合物1莫耳，使用1~10莫耳、較佳為1~5莫耳而進行製造。
反應溶劑只要為不妨礙反應者，則無特別限定，例如較佳為甲苯、苯四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或該等之混合溶劑等。反應溫度通常為-78~200℃，較佳為0~50℃。反應時間通常為5分鐘~3天，較佳為10分鐘~10小時。
以上述方式獲得之通式(VII)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等而進行單離純化，或者於不進行單離純化之情況下供於下一步驟。
(步驟3)本步驟係使通式(VII)所表示之化合物於一氧化碳環境下且於醇存在下，例如於對反應不產生不良影響之溶劑中與過渡金屬及視需要之鹼進行反應，藉此製造通式(VIII)所表示之化合物之步驟。
通式(VII)中，作為L3所表示之脫離基，為溴原子或碘原子，該化合物可使用市售品，或依據公知之方法進行製造。
本步驟中，一氧化碳之壓力通常為1氣壓~10氣壓，較佳為1氣壓~5氣壓。關於醇化合物之使用量，相對於通式(VII)所表示之化合物1莫耳，可使用1~10莫耳，較佳為1~5莫耳。作為醇化合物之例，可列舉：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二乙胺基乙醇、異丁醇、4-(2-羥乙基)啉、3-啉丙醇、二乙胺基丙醇等。
作為本步驟中可應用之過渡金屬觸媒，例如為鈀觸媒(例如，乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物等)，且視需要添加配位子(例如，三苯基膦、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、三-第三丁基膦等)。關於過渡金屬觸媒之使用量，係根據觸媒之種類而不同，相對於通式(VII)所表示之化合物1莫耳，通常為0.0001~1莫耳，較佳為0.001~0.5莫耳。作為配位子之使用量，相對於通式(VII)所表示之化合物1莫耳，通常為0.0001~4莫耳，較佳為0.01~2莫耳。
又，上述反應可視需要而添加鹼。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基啉、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基 鉀、丁基鋰等有機鹼、或者碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鈉等無機鹼。關於鹼之使用量，相對於通式(VII)所表示之化合物1莫耳，通常為0.1~50莫耳，較佳為1~20莫耳。
反應溶劑只要為不妨礙反應者，則無特別限定，例如可列舉：烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、腈類(例如，乙腈等)、醚類(例如，二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、醇類(例如，甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如，二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。
反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~24小時。作為反應溫度，為0℃~溶劑沸騰之溫度，較佳為0~150℃。
因於該反應後成為羧酸化合物(VIII)與對應於所使用之醇之酯體的混合物，故進行水解反應，而進行轉換為通式(VIII)所表示之化合物之處理。水解係使用鹼進行，例如可列舉：二乙胺、二異丙基胺、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼、或者碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉等無機鹼。
反應溶劑只要為不妨礙反應者，則無特別限定，例如可列舉：烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、腈類(例如，乙腈等)、醚類(例如，二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、醇類(例如，甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如，二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。
反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~24小時。作為反應溫度，為0℃~溶劑沸騰之溫度，較佳為0~150℃。
以上述方式獲得之通式(VIII)所表示之化合物可藉由公知之分離 純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等而進行單離純化，或者於不進行單離純化之情況下供於下一步驟。
(步驟4)本步驟係使用通式(VIII)與通式(III)所表示之化合物而進行醯胺化反應，從而製造通式(IX)所表示之化合物之步驟。
關於醯胺化試劑，係於適當之縮合劑、或活化劑之存在下，相對於通式(VIII)所表示之化合物1莫耳，使用通式(III)所表示之化合物0.5~10莫耳、較佳為1~3莫耳而進行製造。
反應溶劑只要為不妨礙反應者，則無特別限定，例如較佳為異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或該等之混合溶劑等。反應溫度通常為-78~200℃，較佳為0~50℃。反應時間通常為5分鐘~3天，較佳為5分鐘~10小時。
作為縮合劑、活化劑，例如可列舉：疊氮磷酸二苯酯、N,N'-二環己基碳二醯亞胺、苯并三唑-1-基氧基-三-二甲胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并三唑之組合、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鹽酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六脲六氟磷酸鹽、1,1-羰基二咪唑、N-羥基丁二酸醯亞胺等。
又，上述反應可視需要而添加鹼。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、二氮雜雙環十一烯、二氮雜雙環壬烯、丁基鋰等有機鹼、或者碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鈉等無機鹼。作為鹼之添加 量，相對於通式(VIII)所表示之化合物1莫耳，為1~100莫耳，較佳為1~10莫耳。
以上述方式獲得之通式(IX)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等而進行單離純化，或者於不進行單離純化之情況下用於本發明化合物(I)之製造。
[式中，L3表示脫離基；W、X、Y、Z、P1、R1、R2、R3及n係與上述含義相同]。
(步驟5)本步驟係使通式(VII)所表示之化合物於一氧化碳環境下且於化合物(III)存在下，例如於對反應不產生不良影響之溶劑中與過渡金屬及視需要之鹼進行反應，藉此製造通式(IX)所表示之化合物之步驟。
通式(VII)中，作為L3所表示之脫離基，為溴原子或碘原子，該化合物可使用市售品，或依據公知之方法進行製造。
本步驟中，一氧化碳之壓力為1氣壓~10氣壓，較佳為1氣壓~5氣壓。
作為本步驟中可應用之過渡金屬觸媒，例如為鈀觸媒(例如，乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物等)，且視需要添加配位子(例如，三苯基膦、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽、三-第三丁基膦等)。過渡金屬觸媒之使用量係根據觸媒之種類而不同，相對於通式(IX)所表示之化合物1莫耳，通常為0.0001~1莫耳，較佳為0.001~0.5莫耳。作為配位子之使用量，相對於通式(VII)所表示之化合物1莫耳，通常為0.0001~4莫耳，較佳為0.01~2莫耳。
又，上述反應可視需要而添加鹼。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、N-甲基啉、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼、或者碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鈉等無機鹼。關於鹼之使用量，相對於通式(VII)所表示之化合物1莫耳，通常為0.1~50莫耳，較佳為1~20莫耳。
反應溶劑只要為不妨礙反應者，則無特別限定，例如可列舉：烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯等)、腈類(例如，乙腈等)、醚類(例如，二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二烷等)、醇類(例如，甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如，二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。
反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~24小時。作為反應溫度，為0℃~溶劑沸騰之溫度，較佳為0~150℃。
以上述方式獲得之通式(IX)所表示之化合物可藉由公知之分離純 化方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等而進行單離純化，或者於不進行單離純化之情況下用於本發明化合物(I)之製造。
[式中，P1、W、X、Y、Z、R1、R2、R3及n係與上述含義相同]。
(步驟6)本步驟係對通式(IX)所表示之化合物之胺基保護進行脫保護，而製造通式(X)所表示之化合物之步驟。作為脫保護之方法，可藉由通常公知之方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene,John Wiley & Sons(1981年)所記載之方法、或依據其之方法而進行。作為保護基，可例示第三丁氧羰基。於使用第三丁氧羰基作為保護基之情形時，較佳為於酸性條件下進行脫保護，作為酸，可列舉：鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。或者亦較佳為使用路易斯酸之脫保護，可列舉三甲基矽烷基碘、三氟化硼‧二乙醚錯合物等作為例。關於酸之使用量，相對於化合物(IX)1莫耳，較佳為1~100莫耳。
作為用於反應之溶劑，只要為對反應不產生不良影響者即可，例如可使用醇類(例如，甲醇等)、烴類(例如，苯、甲苯、二甲苯 等)、鹵化烴類(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如，乙腈等)、醚類(例如，二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如，N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或該等之混合物。反應時間為0.1~100小時，較佳為0.5~24小時。作為反應溫度，為0~120℃，較佳為0~90℃。
以上述方式獲得之通式(X)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等而進行單離純化，或者於不進行單離純化之情況下供於下一步驟。
(步驟7)本步驟係藉由通式(X)所表示之化合物與Y-COOH所表示之羧酸或Y-C(=O)-L(L表示氯原子或溴原子)所表示之醯鹵的醯胺化反應，而製造通式(I)所表示之本發明化合物之步驟。
於使用Y-COOH所表示之羧酸作為醯胺化試劑之情形時，於適當之縮合劑之存在下，相對於通式(X)所表示之化合物1莫耳，使用羧酸0.5~10莫耳、較佳為1~3莫耳而進行製造。再者，該羧酸可使用市售品，或依據公知之方法進行製造。
反應溶劑只要為不妨礙反應者，則無特別限定，例如較佳為異丙醇、第三丁醇、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸等或該等之混合溶劑等。反應溫度通常為-78~200℃，較佳為0~50℃。反應時間通常為5分鐘~3天，較佳為5分鐘~10小時。
作為縮合劑，例如可列舉：迭氮磷酸二苯酯、N,N'-二環己基碳二亞胺、苯并三唑-1-基氧基-三-二甲胺基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉鹽酸鹽、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺與1-羥基苯并三唑之組合、2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鹽酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基六脲六氟磷酸鹽等。
又，上述反應可視需要而添加鹼。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼、或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鈉等無機鹼。作為添加量，相對於通式(X)所表示之化合物1莫耳，為1~100莫耳，較佳為1~10莫耳。
於使用Y-C(=O)-L(L表示氯原子或溴原子)所表示之醯鹵作為醯胺化試劑之情形時，相對於通式(X)所表示之化合物1莫耳，使用醯鹵0.5~5莫耳、較佳為0.9~1.1莫耳而進行製造。再者，該醯鹵可使用市售品，或依據公知之方法進行製造。
反應溶劑只要為不妨礙反應者，則無特別限定，例如較佳為水、甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、1,4-二烷、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等或該等之混合溶劑等。反應溫度通常為-78~200℃，較佳為-20~50℃。反應時間通常為5分鐘~3天，較佳為5分鐘~10小時。
又，上述反應可視需要而添加鹼。關於鹼，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲胺基吡啶、第三丁酸鉀、第三丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鋰、雙(三甲基矽烷)胺基鈉、雙(三甲基矽烷)胺基鉀、丁基鋰等有機鹼、或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鈉等無機鹼。作為添加量，相對於通式(X)所表示之化合物1莫耳，可使用1~100莫耳，較佳為1~10莫耳。
以上述方式獲得之通式(I)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等而進行單離純化。
[式中，P1、W、X、Y、Z、R1、R2、R3及n係與上述含義相同]。
(步驟8、步驟9)
本步驟係針對通式(VIII)所表示之化合物，以與製造法4-步驟6、7相同之操作而製造通式(XII)所表示之化合物之步驟。
(步驟10)
本步驟係針對通式(XII)所表示之化合物，以與製造法2-步驟4相同之操作而製造通式(I)所表示之化合物之步驟。
以上述方式獲得之通式(I)所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等而進行單離純化。
於上述製造法1~5中，使用胺基、亞胺基、羥基、羧基、羰基及醯胺基、以及具有如吲哚之活性質子之官能基等於各製造法中之適當步驟中得到保護之試劑，或者依據常法，向該官能基導入保護基後，將該保護基去除。
作為「胺基或亞胺基之保護基」，只要為具有其功能者，則無特別限定，可列舉：例如苄基、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、異丙苯基等芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、特戊醯基、三氟乙醯基、三 氯乙醯基等低級烷醯基；例如苯甲醯基；例如苯基乙醯基、苯氧基乙醯基等芳基烷醯基；例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等低級烷氧基羰基；例如對硝基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等低級烷基矽烷基；例如四氫吡喃基；例如三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、第三丁基磺醯基等低級烷基磺醯基等；例如第三丁基亞磺醯基等低級烷基亞磺醯基等；例如苯磺醯基、甲苯磺醯基等芳基磺醯基等、例如鄰苯二甲醯亞胺基等醯亞胺基，尤佳為三氟乙醯基、乙醯基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、異丙苯基等。
作為「羥基之保護基」，只要為具有其功能者，則無特別限定，可列舉：例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基；例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等低級烷基矽烷基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級烷氧基甲基；例如四氫吡喃基；例如三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如苄基、對甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、三苯甲基等芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等醯基等，尤佳為甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、乙醯基等。
作為「羧基之保護基」，只要為具有其功能者，則無特別限定，可列舉：例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基；例如2,2,2-三氯乙基等鹵化低級烷基；例如烯丙基等低級烯基；例如三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，尤佳為甲基、乙基、第三丁基、烯丙基、苄基、對甲氧基苄基、三甲基矽烷基乙氧基甲基；等。
作為「羰基之保護基」，只要為具有其功能者，則無特別限定， 可列舉：例如乙二醇縮酮、三亞甲基縮酮、二甲基縮酮、乙二醇縮醛、三亞甲基縮醛、二甲基縮醛等縮酮、縮醛等。
作為「具有如醯胺基或吲哚之活性質子之官能基之保護基」，只要為具有其功能者，則無特別限定，可列舉：例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基；例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等低級烷基矽烷基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等低級烷氧基甲基；例如四氫吡喃基；例如三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如苄基、對甲氧基苄基、2,3-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、三苯甲基等芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基等醯基等，尤佳為甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、第三丁基二甲基矽烷基、乙醯基。
保護基之去除法係根據該保護基之種類及目標化合物之穩定性等而不同，例如依據文獻記載之方法(參照Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、T.W.Greene著、John Wiley & Sons公司、1999年)或依據其之方法，例如藉由使用酸或鹼之加溶劑分解，即例如使0.01莫耳或過量之酸、較佳為三氟乙酸、甲酸、鹽酸等、或者等莫耳或過量之鹼、較佳為氫氧化鉀、氫氧化鈣等作用之方法；及使用氫氧化金屬錯合物等之化學還原或使用鈀-碳觸媒、雷氏鎳觸媒等之接觸還原等而進行。
本發明化合物可藉由通常之分離方法而容易地進行單離純化。作為該方法，例如可例示：溶劑萃取、再結晶、分取用逆相高效液相層析法、管柱層析法、分取薄層層析法等。
於本發明化合物具有光學異構物、立體異構物、位置異構物、旋轉異構物等異構物之情形時，本發明化合物亦包含任一種異構物之混合物。例如於本發明化合物存在光學異構物之情形時，本發明化合物亦包含自外消旋體分割而成之光學異構物。該等異構物可藉由原本 公知之合成方法、分離方法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)而獲得各自之單一化合物。
本發明化合物或其鹽亦可為結晶，無論是晶形單一之結晶，還是多形混合物，均屬於本發明化合物或其鹽。結晶可藉由應用原本公知之結晶化法進行結晶化而製造。本發明化合物或其鹽可為溶劑合物(例如，水合物等)，亦可為無溶劑合物，該等均屬於本發明化合物或其鹽。本發明化合物或其鹽亦包括由同位元素(例如，3H、14C、35S、125I等)等所標記之化合物。
本發明化合物或其鹽之前藥係指於活體內之生理條件下藉由由酵素或胃酸等引起之反應而轉換為本發明化合物或其鹽的化合物，即由於酵素而引起氧化、還原、水解等從而轉換為本發明化合物或其鹽之化合物、及由於胃酸等而引起水解等從而轉換為本發明化合物或其鹽之化合物。又，本發明化合物或其鹽之前藥亦可為如廣川書店1990年出版之「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁所記載之於生理條件下轉換為本發明化合物或其鹽者。
所謂本發明化合物之鹽，意指於有機化學之領域所使用之慣用者，例如可列舉：具有羧基之情形之該羧基之鹼加成鹽、或者具有胺基或鹼性雜環基之情形之該胺基或鹼性雜環基之酸加成鹽等鹽類。
作為該鹼加成鹽，可列舉：例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；例如鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；例如銨鹽；例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、奧布卡因鹽、N,N'-二苄乙二胺鹽等有機胺鹽等。
作為該酸加成鹽，可列舉：例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；例如乙酸鹽、甲酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽；例如甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
本發明化合物或其鹽具有優異之BTK抑制活性，而可用作各種免疫疾病之預防及/或治療劑、例如過敏性疾病、自體免疫疾病、炎症性疾病之預防及/或治療劑、尤其是過敏性疾病或自體免疫疾病之預防及/或治療劑。又，具有對BTK之優異選擇性，而具有如下優點，即由亦抑制其他激酶(例如EGFR)引起之副作用較少。
於本說明書中，所謂「BTK」，係包括人類或非人類哺乳動物之BTK，較佳為人類BTK。又，「BTK」這一單詞包括同功異型物。
又，本發明化合物或其鹽由於其優異之BTK抑制活性，故可用作用以預防或治療與BTK相關之免疫疾病、例如過敏性疾病、自體免疫疾病、炎症性疾病、尤其是過敏性疾病或自體免疫疾病之醫藥。
所謂「與BTK相關之免疫疾病」，可列舉藉由使BTK之功能缺失、及抑制及/或阻礙BTK之功能，從而發病率降低、症狀減輕、緩和、及/或痊癒之疾病。
作為成為對象之免疫疾病，只要為原因在於BTK之表現及/或活性之異常之免疫疾病，則無特別限制，例如可列舉：過敏性疾病、自體免疫疾病、炎症性疾病等。
關於既有之類風濕性關節炎藥(例如作為pan-JAK抑制劑之Tofacitnib)，指出存在如下問題：由於使NK細胞數降低而宿主之免疫能力降低，而由疱疹病毒引起之感染或患癌之風險較高(ACR HOTILINE,December 14,2012)。
本發明化合物或其鹽具有如下優點：由於細胞選擇性較高，對NK細胞等之抑制能力較低，故而宿主免疫抑制風險較低而安全性較高。
又，本發明化合物或其鹽由於抑制小鼠破骨細胞中之骨吸收，恢復骨密度，故而亦對與破骨細胞相關之病態(骨質疏鬆症等)有用。
作為成為對象之過敏性疾病，並無特別限制，例如可列舉：支 氣管哮喘、過敏性鼻炎、花粉症、異位性皮膚炎、食物過敏、重度過敏、藥物過敏、蕁麻疹、結膜炎等。較佳為支氣管哮喘、過敏性鼻炎、花粉症、異位性皮膚炎，尤佳為過敏性鼻炎、花粉症、異位性皮膚炎。
作為成為對象之自體免疫疾病，並無特別限制，例如可列舉：類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性筋炎、舍格倫症候群、貝西氏病。較佳為類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡，尤佳為類風濕性關節炎。
作為成為對象之炎症性疾病，並無特別限制，例如可列舉：闌尾炎、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、急躁性腸疾病、膀胱炎、淚腺炎、接觸性皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、附睾炎、筋膜炎、結締組織炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、胰臟炎、耳下腺炎、心包膜炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、耳管炎、鼻竇炎、口炎、變形性關節病、滑膜炎、腱鞘炎、扁桃體炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎、外陰炎。較佳為潰瘍性結腸炎、克隆氏病、急躁性腸疾病、接觸性皮膚炎、膀胱炎、變形性關節病。尤佳為可列舉：接觸性皮膚炎、膀胱炎、變形性關節病。
作為成為對象之免疫疾病，較佳為過敏性疾病及自體免疫疾病，更佳為異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、過敏性鼻炎或花粉症，尤佳為類風濕性關節炎。
本發明化合物或其鹽用作醫藥時，可視需要調配藥學上之載體，且根據預防或治療目標而採用各種投予形態，作為該形態，例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等中之任一種。該等投 予形態可由各業者藉由公知慣用之製劑方法而製造。
作為藥學上之載體，可使用慣用之各種有機或無機載體物質作為製劑素材，且以作為固體製劑之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、塗佈劑等；作為液狀製劑之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、pH調節劑‧緩衝劑、鎮靜劑等之形態進行調配。又，可視需要而使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、矯味‧矯臭劑、穩定劑等製劑添加物。
作為賦形劑，可列舉：乳糖、白糖、D-甘露醇、澱粉、結晶纖維素、矽酸鈣等。
作為結合劑，可列舉：羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、飴糖粉、羥丙甲纖維素等。
作為崩解劑，可列舉：澱粉乙醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、局部α化澱粉等。
作為潤滑劑，可列舉：滑石、硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、十八烷基富馬酸鈉等。
作為塗佈劑，可列舉：乙基纖維素、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS、羥丙甲纖維素、白糖等。
作為溶劑，可列舉：水、丙二醇、生理食鹽水。
作為增溶劑，可列舉：聚乙二醇、乙醇、α-環糊精、聚乙二醇400、聚山梨糖醇酯80等。
作為懸浮劑，可列舉：鹿角菜膠、結晶纖維素‧羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯氫化蓖麻油。
作為等張劑，可列舉：氯化鈉、甘油、氯化鉀等。
作為pH值調節劑‧緩衝劑，可列舉：檸檬酸鈉、鹽酸、乳酸、磷酸、磷酸二氫鈉等。
作為舒緩劑，可列舉：普魯卡因鹽酸鹽、利多卡因等。
作為防腐劑，可列舉：對傘花烴、甲酚、氯化苄烷銨等。
作為抗氧化劑，可列舉：亞硫酸鈉、抗壞血酸、天然維生素E等。
作為著色劑，可列舉：氧化鈦、三-二氧化鐵、食用青色1號、葉綠素銅等。
作為矯味‧矯臭劑，可列舉：阿斯巴甜、糖精、蔗糖素、1-薄荷腦、薄荷香料等。
作為穩定劑，可列舉：焦亞硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、異抗壞血酸、氧化鎂、二丁基羥基甲苯等。
於製備經口用固體製劑之情形時，可視需要向本發明化合物添加賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味‧矯臭劑等後，藉由常法而製造片劑、包衣片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。
於製備注射劑之情形時，可向本發明化合物添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，藉由常法而製造皮下、肌肉內及靜脈內用注射劑。
關於本發明化合物應調配於上述各投予單位形態中之量，係根據應適用本發明化合物之患者之症狀、或其劑形等而不同，通常每投予單位形態，就經口劑而言較理想設為0.05~1000mg，就注射劑而言較理想設為0.01~500mg，就栓劑而言較理想設為1~1000mg。
又，關於具有上述投予形態之藥劑之每天之投予量，係根據患者之症狀、體重、年齡、性別等而不同，無法一概而論，作為本發明化合物，通常只要設為成人(體重50kg)每天0.05~5000mg、較佳為0.1~1000mg即可，較佳為將本發明化合物以1天1次之方式或者1天分2~3次左右之方式進行投予。
[實施例]
以下，列舉實施例，對本發明進一步具體地進行說明，但本發明並不受該等任何限定。
關於實施例所使用之各種試劑，只要沒有特別記載，則使用市售品。對於矽膠管柱層析法而言，使用MORITEX公司製造之Purif-Pack(註冊商標)SI、Biotage公司製造之KP-Sil(註冊商標)矽膠預填充管柱、或Biotage公司製造之HP-Si1(註冊商標)矽膠預填充管柱。對於鹼性矽膠管柱層析法而言，使用MORITEX公司製造之Purif-Pack(註冊商標)NH或Biotage公司製造之KP-NH(註冊商標)預填充管柱。對於分取用薄層層析法而言，使用Merck公司製造之Kieselgel TM60F254,Art.5744或和光社NH2矽膠60F254平板。NMR(Nuclear Magnetic Resonance，核磁共振)圖譜係使用AL400(400MHz；日本電子(JEOL))、Mercury400(400MHz；安捷倫科技)型核磁共振波譜儀、或裝備有OMNMR探針(Protasis)之Inova400(400MHz；安捷倫科技)型核磁共振波譜儀，於氘代溶劑中含有四甲基矽烷之情形時，使用四甲基矽烷作為內部基準，於除此以外之情形時，使用NMR溶劑作為內部基準而進行測定，將全δ值以ppm表示。微波反應係使用CEM公司製造之DiscoverS類而進行。
又，LCMS(Liquid Chromatography Mass Spectrometry，液相色譜-質譜)圖譜係使用Waters公司製造之ACQUITY SQD(四重極型)，於下述條件下進行測定。
管柱：YMC公司製造之YMC-Triart C18,2.0×50mm,1.9μm
MS檢測：ESI positive
UV檢測：254及210nm
管柱流速：0.5mL/min
流動相：水/乙腈(0.1%甲酸)
注入量：1μL
梯度(表1)
又，逆相分取HPLC(High performance liquid chromatography，高效液相層析法)純化係使用WATERS公司製造之分取系統，於下述條件下實施。
管柱：使用將YMC公司製造之YMC-Actus Triart C18,20×50mm,5μm與YMC公司製造之YMC-Actus Triart C18,20×10mm,5μm連結者。
UV檢測：254nm
MS檢測：ESI positive
管柱流速：25mL/min
流動相：水/乙腈(0.1%甲酸)
注入量：0.1-0.5mL
將縮寫之含義示於以下。
s：單峰
d：二重峰
t：三重峰
q：四重峰
dd：雙-二重峰
dt：雙-三重峰
td：三-二重峰
tt：三-三重峰
ddd：雙-雙-二重峰
ddt：雙-雙-三重峰
dtd：雙-三-二重峰
tdd：三-雙-二重峰
m：多重峰
br：寬峰
brs：寬單峰
CDI：羰基二咪唑
DMSO-d6：氘化二甲基亞碸
CDCl3：氘化氯仿
CD3OD：氘代甲醇
THF：四氫呋喃
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮
DMSO：二甲基亞碸
TFA：三氟乙酸
WSC：1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑一水合物
HATU：(二甲胺基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲烷亞胺六氟磷酸鹽
DIAD：偶氮二甲酸二異丙酯
TBAF：四丁基氟化銨
DIPEA：二異丙基乙基胺
Boc：第三丁氧基羰基
Boc2O：二碳酸二第三丁酯
DMAP：二甲胺基吡啶
合成例1 (R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
(步驟1)(S)-3-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
使(S)-N-Boc-3-哌啶醇20g溶解於甲苯100mL中，於0℃下添加三乙胺21mL、甲磺醯氯9.2mL。於冰浴冷卻下攪拌1小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、及水對有機層進行清洗後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑減壓蒸餾去除，而獲得作為無色固體之標題化合物26.8g。
(步驟2)(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
將使利用國際公開第2007/126841號說明書所記載之方法而合成之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺14.6g、步驟1中所獲得之(S)-3-(甲基磺醯氧基)哌啶-1-羧酸第三丁酯25g、及碳酸鉀69g懸浮於DMA 150mL中而成之溶液加熱至100℃，並攪拌10小時。冷卻至室溫後，添加水300mL，濾取所產生之固體，利用水進行清洗後，進行乾燥，而獲得作為黃色固體之標題化合物26.9g。
物性值：m/z[M+H]+ 446.2
合成例2 (R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-3-羧酸之合成
使合成例1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯2g、2-二乙胺基乙醇3mL、Pd(PPh3)2Cl2 158mg溶解於NMP 20mL中，對系統內進行一氧化碳置換後，加熱至120℃。攪拌1小時後，冷卻至室溫，添加甲醇10mL後，添加5N之氫氧化鈉水溶液6mL並攪拌10分鐘。添加水後，利用乙酸乙酯將水層進行清洗利用鹽酸將水層之pH值調整為4，濾取所析出之固體，利用水進行清洗後，進行乾燥，而獲得作為淡黃色固體之標題化合物1.26g。
物性值：m/z[M+H]+ 363.1
合成例3 (R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸之合成
(步驟1)(S)-3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成
使(S)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)935mg溶解於氯仿15mL中，於冰浴冷卻下添加三乙胺1.04mL、甲磺醯氯467μL。於室溫下攪拌1.5小時後，添加乙酸乙酯與水，將有機層分離。利用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化銨水溶液、及水對有機層進行清洗後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，將溶劑減壓蒸餾去除，而獲得無色油狀之標題化合物1.3g。
物性值：m/z[M+H]+ 266.1
(步驟2)(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成
將使利用國際公開第2007/126841號說明書所記載之方法而合成之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺20.0g、步驟1中所獲得之(S)-3-(甲基磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯23g、及碳酸鉀32g懸浮於DMA 200mL中而成之溶液加熱至85℃，並攪拌3小時。冷卻至室溫後，添加水400mL，濾取所產生之固體，利用水清洗後，進行乾燥，而獲得作為淡黃色固體之標題化合物23.5g。
物性值：m/z[M+H]+ 431.0
(步驟3)(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸之合成
使上述步驟2中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯2.0g、2-二乙胺基乙醇3.1mL、Pd(PPh3)2Cl2 163mg溶解於NMP 20mL中，對系統內進行一氧化碳置換後，加熱至120℃。攪拌1小時後，冷卻至室溫，添加甲醇10mL後，添加5N之氫氧化鈉水溶液6mL並攪拌10分鐘。添加水後，利用氯仿將水層進行清洗，利用鹽酸將水層之pH值調整為4，濾取所析出之固體，利用水進行清洗後，進行乾燥，而獲得作為淡黃色固體之標 題化合物1.35g。
物性值：m/z[M+H]+ 349.1
合成例4 5-氰基苯并[d] 唑-2-胺之合成
使3-胺基-4-羥基苯甲腈15.1g溶解於乙醇75mL、水75mL中，於冰浴冷卻下將溴化氰14.7g慢慢地添加於溶液中。於室溫下攪拌2小時，再次進行冰浴冷卻。向溶液添加2N氫氧化鈉水溶液112mL，進而攪拌30分鐘。利用蒸發器將大半之乙醇去除，濾取殘渣。利用水將濾取物進行清洗，而獲得標題化合物12.12g。
物性值：m/z[M+H]+ 161.1
實施例1 (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物1)之合成 (步驟1)(R)-3-(4-胺基-3-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
向合成例2中所獲得之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸94mg之THF 4mL之懸浮溶液添加CDI 50mg，於室溫下攪拌3小時。於冰浴冷卻下添加5-氯苯并[d]唑-2-胺66mg，並滴加六甲基二矽氮烷鋰-THF 1.0M溶液。於冰浴冷卻下攪拌30分鐘後，添加水1mL，將THF去除。向殘渣添加水4mL，將所產生之固體過濾分離，利用己烷/乙酸乙酯=1/1 5mL進行清洗，而獲得作為白色固體之標題化合物106mg。
物性值：m/z[M+H]+ 513.2
(步驟2)實施例化合物1之合成
向(步驟1)中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-(5-氯苯并[d]唑-2-基羰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯5.6mg添加4N-鹽酸/1,4-二烷1mL，攪拌1小時後，利用蒸發器進行溶劑去除。向殘渣添加氯仿2mL、三乙胺7.6μL，冰浴冷卻後，添加丙烯醯氯0.9μL。攪拌1.5小時後，利用飽和碳酸氫鈉水使反應停止，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層進行乾燥後，利用矽膠管柱對溶劑去除後之殘渣進行純化(展開溶劑：乙酸乙酯/甲醇)，而獲得作為白色固體之標題化合物2.6mg。
實施例2 (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-溴苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物2)之合成
依據實施例1，自合成例2之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與5-溴苯并[d]唑-2-胺獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例3 (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物3)之合成 (步驟1)5-(噻吩-2-基)苯并[d]唑-2-胺之合成
使5-溴苯并[d]唑-2-胺100mg、磷酸鉀249mg、噻吩-2-硼酸90mg懸浮於DME 2.5mL、水0.5mL中，添加1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷38mg，利用微波反應裝置於140℃下加熱20分鐘。對反應溶液進行溶劑去除，利用胺凝膠層析法進行純化(溶出液：氯仿/甲醇)，而獲得作為淡褐色固體之標題化合物93mg。
物性值：m/z[M+H]+ 216.8
(步驟2)(R)-3-(4-胺基-3-((5-(噻吩-2-基)苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
向合成例2中所獲得之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3- 基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸19mg之THF 2mL之懸浮溶液添加CDI 10mg，並於室溫下攪拌2小時。於冰浴冷卻下添加步驟1中所獲得之5-(噻吩-2-基)苯并[d]唑-2-胺17mg，並滴加六甲基二矽氮烷鋰-THF 1.0M溶液105μL。於冰浴冷卻下攪拌30分鐘後，添加水1mL，將THF去除。向殘渣添加水4mL，將所產生之固體過濾分離，利用己烷/乙酸乙酯=1/1 5mL進行清洗，而獲得作為淡茶色固體之目標物13mg。物性值：m/z[M+H]+ 561.3
(步驟3)實施例化合物3之合成
向(步驟2)中所獲得之((R)-3-(4-胺基-3-((5-(噻吩-2-基)苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯9mg添加4N鹽酸/1,4-二烷1mL，攪拌1小時後，利用蒸發器進行溶劑去除。向殘渣添加氯仿2mL、三乙胺12μL，冰浴冷卻後，添加丙烯醯氯1.3μL。攪拌1.5小時後，利用飽和碳酸氫鈉水使反應停止，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥後，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))對溶劑去除後之殘渣進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物2.1mg。
實施例4 (R)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯醯基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物4)之合成
依據實施例1，使用甲基丙稀醯氯代替丙烯醯氯，而獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例5 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物5)之合成
依據實施例1，使用丁烯醯氯代替丙烯醯氯，而獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例6 (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物6)之合成 (步驟1)(R)-3-(4-胺基-3-((5-氰基苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
使合成例2中所獲得之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸2.32g溶解於DMA 25mL中，添加CDI 2.01g，於室溫下攪拌1小時。向反應溶液添加5-氰基苯并[d]唑-2-胺1.12g，其後添加第三丁酸鈉1.23g。於室溫下攪拌2小時，添加水後，利用2N鹽酸調節pH值，使固體析出，進行濾取並進行乾燥，而獲得作為淡黃色固體之標題化合物2.66g。物性值：m/z[M+H]+ 505.3
(步驟2)實施例化合物6之合成
使步驟1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-((5-氰基苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯2.1g懸浮於二氯甲烷10mL，於室溫下添加TFA 10mL。攪拌2小時後，利用蒸發器將TFA去除。進而於甲苯中進行共沸，向殘渣添加NMP 20mL、水2mL，進行冰浴冷卻。添加碳酸鉀2.88g、丙烯醯氯0.4mL，於冰浴冷卻下進行攪拌。2小時後添加水、2N鹽酸而調整pH值，濾取所產生之固體。其後利用矽膠層析法(氯仿-甲醇)進行純化，而獲得作為白色固體之目標物0.7g。
實施例7 (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-甲氧基苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物7)之合成
依據實施例6，自合成例2之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與5-甲氧基苯并[d]唑-2-胺獲得作為淡褐色固體之標題化合物。
實施例8 (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物8)之合成
依據實施例6，自合成例2之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]唑-2-胺獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例9 (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-( 唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物9)之合成
依據實施例6，自合成例2之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與唑并[4,5-b]吡啶-2-胺獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例10 (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-甲基苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物10)之合成
依據實施例6，自合成例2之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與4-甲基苯并[d]唑-2-胺獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例11 (R)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯醯基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物11)之合成
依據實施例6，使用實施例12(步驟2)中所獲得之(R)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d]唑-2-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺與代替丙烯醯氯之甲基丙稀醯氯，而獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例12 (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物12)之合成 (步驟1)(R)-3-(4-胺基-3-((5-氟苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
向合成例2中所獲得之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸1.0g之DMA 10mL之溶液添加CDI 895mg，於室溫下攪拌1小時。添加5-氟苯并[d]唑-2-胺462mg，並滴加第三丁酸鈉-THF 1.0M溶液9mL。於室溫下攪拌30分鐘後，添加 1N之氫氧化鈉水溶液10mL，將THF去除。攪拌1小時後，利用2N鹽酸進行晶析，添加水/甲醇而完全晶析後，濾取所產生之固體，而獲得作為微黃色固體之標題化合物1.14g。物性值：m/z[M+H]+ 497.2(步驟2)(R)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d]唑-2-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺之合成
使步驟1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-(5-氟苯并[d]唑-2-基羰基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯3.06g與碘化鈉5.5g懸浮於乙腈30mL，於室溫下添加氯化三甲基矽烷4.7mL。於室溫下攪拌1小時，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，使固體析出。攪拌10分鐘後濾取固體，進行乾燥，而獲得作為淺褐色固體之標題化合物2.07g。物性值：m/z[M+H]+ 398.0
(步驟3)實施例化合物12之合成
使步驟2中所獲得之(R)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d]唑-2-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺2g與碳酸鉀2.1g溶解於NMP 20mL、水2mL中，於冰浴冷卻下進行攪拌。添加丙烯醯氯0.4mL並攪拌1小時。添加水，利用鹽酸調整pH值，濾取所析出之固體。利用矽膠層析法(溶出液：氯仿-甲醇)對所濾取之固體進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物1.79g。
實施例13 (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物13)之合成 (步驟1)(R)-3-(4-胺基-3-((苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
使合成例1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯300mg溶解於NMP 3mL中。添加苯并[d]唑-2-胺118mg、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽20mg、N-甲基啉0.15mL，進行脫氣操作。其後添加乙酸鈀7.6mg，於一氧化碳環 境下加熱至110℃並攪拌2小時。冷卻後，添加甲醇4.5mL與5N氫氧化鈉水溶液0.45mL，於室溫下攪拌30分鐘。其後利用2N鹽酸將pH值調整為5.3，濾取所產生之固體。利用矽膠管柱對粗體進行純化(氯仿-甲醇)，而獲得作為白色固體之標題化合物257mg。物性值：m/z[M+H]+ 479.3
(步驟2)實施例化合物13之合成
使步驟1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-((苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯5g懸浮於乙腈50mL，添加碘化鈉7.85g。於室溫下進行攪拌，滴加氯化三甲基矽烷6.65mL並攪拌1小時。添加水87.5mL與5N氫氧化鈉水溶液12.5mL後，進行冰浴冷卻。滴加丙烯醯氯0.895mL，於冰浴冷卻下攪拌1小時。添加水，濾取所產生之固體，進行水洗並進行乾燥，而獲得作為白色固體之標題化合物4.13g。
實施例14 (R,E)-4-胺基-N-(苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物14)之合成
依據實施例13，使用丁烯醯氯代替丙烯醯氯，而獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例15 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物15)之合成
向實施例1之步驟1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯5mg添加4N鹽酸/1,4-二烷1mL，攪拌10分鐘。其後利用蒸發器進行溶劑去除，於甲苯中進行共沸。使殘渣溶解於DMF 1mL中，添加DIPEA 8.5μL、(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽2.4mg及HATU 5.5mg。於室溫下攪拌1小時後，將溶液進行減壓濃縮。利用逆相分取 HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))對殘渣進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物3.96mg。
實施例16 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物16)之合成
依據實施例15，使用(E)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例17 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(二乙胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物17)之合成
依據實施例15，使用(E)-4-(二乙胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例18 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物18)之合成
依據實施例15，使用(E)-4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例19 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物19)之合成
依據實施例15，使用(E)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例20 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基) 丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物20)之合成
依據實施例15，使用(E)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例21 (R,E)-4-胺基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物21)之合成
依據實施例15，使用實施例3(步驟2)中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-((5-(噻吩-2-基)苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例22 (R)-4-胺基-N-(苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物22)之合成
依據實施例15，使用實施例13(步驟1)中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-((苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯、及使用丁-2-炔醯酸代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為淡黃色固體之標題化合物。
實施例23 (R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5,6-二甲基苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物23)之合成 (步驟1)(R)-1-(1-醯氧基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸之合成
向合成例2中所獲得之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸1g添加4N鹽酸/1,4-二烷15mL，於室溫下攪拌1小時。其後進行溶劑去除，進而添加甲苯進行共沸。向殘渣添加氯仿50mL、三乙胺3.8mL。一面進行攪拌，一面慢慢地 添加丙烯醯氯780μL。確認反應結束後，添加2-丙醇使反應停止。進行溶劑去除，向殘渣添加甲酸水溶液，若將pH值調節為3，則固體析出。濾取所產生之固體，進行乾燥，而獲得作為黃色固體之標題化合物840mg。
物性值：m/z[M+H]+ 318.1
(步驟2)實施例化合物23之合成
使上述步驟1中所獲得之(R)-1-(1-醯氧基哌啶-3-基)-4-胺基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸5mg溶解於DMF 150μL中。向該溶液添加二異丙基乙基胺8.26μL、5,6-二甲基苯并[d]唑-2-胺3.85mg、及HATU 9mg。攪拌整夜後，添加DMSO 850μL，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物1.2mg。
實施例24 (R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物24)之合成 (步驟1)(R)-3-(4-胺基-3-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡啶-1-羧酸第三丁酯之合成
向合成例3中所獲得之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸100mg之DMF 5mL之溶液添加CDI 56mg，於室溫下攪拌1小時。
於冰浴冷卻下添加5-氯苯并[d]唑-2-胺73mg，並添加60%氫化鈉17mg。於冰浴冷卻下攪拌30分鐘後，添加水1mL使反應停止。將反應溶液進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：氯仿/甲醇)進行純化，藉此獲得作為白色固體之標題化合物114mg。
物性值：m/z[M+H]+ 499.1
(步驟2)實施例化合物24之合成
向步驟1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺甲 醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯15mg添加4N鹽酸/1,4-二烷1.5mL，攪拌1小時後，利用蒸發器進行溶劑去除。向殘渣添加氯仿2mL、三乙胺21μL，冰浴冷卻後，添加丙烯醯氯2.4μL。攪拌3小時後，利用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應停止，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層進行乾燥後，利用矽膠管柱對溶劑去除後之殘渣進行純化(展開溶劑：乙酸乙酯/甲醇)，而獲得作為白色固體之標題化合物6.8mg。
實施例25 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物25)之合成
依據實施例24，使用丁烯醯氯代替丙烯醯氯，而獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例26 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(3-甲基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物26)之合成
依據實施例24，使用3-甲基丁-2-烯醯氯代替丙烯醯氯，而獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例27 (R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物27)之合成
依據實施例24，自合成例3之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與苯并[d]唑-2-胺獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例28 (R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物28)之合成
依據實施例24，自合成例3之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡 咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與5-(噻吩-2-基)苯并[d]唑-2-胺獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例29 (R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-甲基苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物29)之合成
依據實施例24，自合成例3之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與5-甲基苯并[d]唑-2-胺獲得作為淡黃色固體之標題化合物。
實施例30 (R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物30)之合成
依據實施例24，自合成例3之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與5-氟苯并[d]唑-2-胺獲得作為淡黃色固體之標題化合物。
實施例31 (R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(4-氯苯基)苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物31)之合成 (步驟1)5-(4-氯苯基)苯并[d]唑-2-胺之合成
依據實施例3之步驟1，使用4-氯苯基硼酸代替噻吩-2-硼酸，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
物性值：m/z[M+H]+ 245.1
(步驟2)實施例化合物31之合成
依據實施例24，自合成例3之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與上述步驟1中所獲得之5-(4-氯苯基)苯并[d]唑-2-胺獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例32 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物32)之合成
向實施例24之步驟1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯15mg添加4N鹽酸/1,4-二烷1.5mL，攪拌10分鐘。其後利用蒸發器進行溶劑去除，於甲苯中進行共沸。使殘渣溶解於DMF 1mL，添加DIPEA 13μL、(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽3.7mg及HATU 8.4mg。於室溫下攪拌1小時後，將溶液進行減壓濃縮。利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))對殘渣進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物4.2mg。
實施例33 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物33)之合成
依據實施例32，使用(E)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例34 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(二乙胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物34)之合成
依據實施例32，使用(E)-4-(二乙胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例35 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物35)之合成
依據實施例32，使用(E)-4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例36 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯啶-1- 基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物36)之合成
依據實施例32，使用(E)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例37 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物37)之合成
依據實施例32，使用(E)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例38 (R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-甲氧基苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物38)之合成
依據實施例6，自合成例3之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與5-甲氧基苯并[d]唑-2-胺獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例39 (R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氰基苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物39)之合成
依據實施例6，自合成例3之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與5-氰基苯并[d]唑-2-胺獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例40 (R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物40)之合成
依據實施例6，自合成例3之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸與5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]唑 -2-胺獲得作為淡黃色固體之標題化合物。
實施例41 (R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物41)之合成 (步驟1)(R)-3-(4-胺基-3-((5-苯基苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成
使合成例3之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸20mg懸浮於THF 1mL，於攪拌下且於室溫下添加CDI 12mg。於室溫下攪拌整夜，添加5-苯基苯并[d]唑-2-胺24mg後進行冰浴冷卻，滴加六甲基二矽氮烷鋰-THF 1.0M溶液172μL。攪拌1小時後，添加乙酸30μL使反應停止。溶劑去除後，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))對殘渣進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物12.8mg。物性值：m/z[M+H]+ 541.1
(步驟2)實施例化合物41之合成
向上述步驟1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-((5-苯基苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯12.8mg添加4N鹽酸/1,4-二烷1.5mL，並攪拌1小時。其後進行溶劑去除，進而於甲苯1mL中進行共沸。向殘渣添加氯仿1mL、三乙胺16μL，於冰浴冷卻下進行攪拌。向溶液添加丙烯醯氯1.9μL並攪拌1小時後，利用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應停止，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層進行乾燥後，針對溶劑去除後之殘渣，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物3.46mg。
實施例42 (R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物42)之合成
向實施例41之步驟1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-((5-苯基苯并 [d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯5mg添加4N鹽酸/1,4-二烷1mL，並攪拌30分鐘。其後進行溶劑去除，進而於甲苯1mL中進行共沸。使殘渣溶解於DMF 1mL中，添加DIPEA 7.9μL、(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽2.2mg及HATU 5.18mg。於室溫下攪拌1小時後，將溶液進行減壓濃縮。利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))對殘渣進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物3.04mg。
實施例43 (R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物43)之合成 (步驟1)(R)-3-(4-胺基-3-((5-(三氟甲基)苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成
使合成例3之(R)-4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸32mg懸浮於THF 2mL，於攪拌下且於室溫下添加CDI 55mg。於室溫下攪拌整夜，添加5-(三氟甲基)苯并[d]唑-2-胺28mg後進行冰浴冷卻，滴加六甲基二矽氮烷鋰-THF 1.0M溶液183μL。攪拌1小時後，添加水，濾取所產生之固體。利用己烷/乙酸乙酯之混合溶劑對固體進行清洗，而獲得作為淡黃色固體之標題化合物35mg。
物性值：m/z[M+H]+ 533.3
(步驟2)實施例43化合物之合成
向上述步驟1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-((5-(三氟甲基)苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯8mg添加二氯甲烷500μL，進而添加三氟乙酸200μL並攪拌30分鐘。其後進行溶劑去除，進而於甲苯1mL中進行共沸。向殘渣添加氯仿2mL、三乙胺11μL，於冰浴冷卻下進行攪拌。向溶液添加丙烯 醯氯1.2μL並攪拌1小時後，利用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應停止，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層進行乾燥後，針對溶劑去除後之殘渣，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物1.58mg。
實施例44 (R,E)-4-胺基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d] 唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物44)之合成
向實施例43之步驟1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-3-((5-(三氟甲基)苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯5mg添加二氯甲烷500μL，進而添加三氟乙酸200μL並攪拌30分鐘。其後進行溶劑去除，進而於甲苯1mL中進行共沸。使殘渣溶解於DMF 1mL，添加DIPEA 6.5μL、(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽1.9mg及HATU 4.3mg。於室溫下攪拌1小時後，將溶液進行減壓濃縮。針對殘渣，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物2.88mg。
實施例45 1-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(實施例化合物45)之合成 (步驟1)3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯之合成
使3-羥基吖丁啶-1-羧酸第三丁酯240mg溶解於氯仿2mL中，於0℃下添加三乙胺290μL、甲磺醯氯130μL。於冰浴冷卻下攪拌1小時後，添加氯仿與水，將有機層分離。利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水對有機層進行清洗後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並將溶劑減壓蒸餾去除。向該殘渣添加利用國際公開第2007/126841號說明書所記載之方法而合成之3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺300mg、碳酸鉀570mg、及DMA 3mL，加熱至100℃，攪拌11小時。冷卻至室溫後，利用乙酸 乙酯進行萃取，利用水對有機層進行清洗，利用無水硫酸鎂進行乾燥。針對殘渣，利用胺凝膠層析法進行純化(己烷/乙酸乙酯=1：1→0：1)，而獲得作為淡黃色固體之標題化合物232mg。
物性值：m/z[M+H]+ 417.1
(步驟2)4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吖丁啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸之合成
使步驟1中所獲得之3-(4-胺基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯262mg溶解於甲醇10mL、三乙胺1mL中。變換為一氧化碳環境後，添加1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷51mg，於80℃下加熱14小時。冷卻後，對溶液進行溶劑去除，向殘渣添加1,4-二烷1mL，進而添加5N氫氧化鈉水溶液500μL。於室溫下攪拌3小時後，利用2N鹽酸將pH值調整為4，進行冰浴冷卻，添加水，濾取所析出之固體，並進行乾燥，藉此獲得作為淡褐色固體之標題化合物42mg。物性值：m/z[M+H]+ 335.2
(步驟3)3-(4-胺基-3-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯之合成
使上述步驟2中所獲得之4-胺基-1-(1-(第三丁氧羰基)吖丁啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧酸42mg溶解於DMF 3mL中，添加CDI 24mg並於室溫下攪拌整夜。進而添加CDI 4mg並攪拌30分鐘。向溶液添加5-氯苯并[d]唑-2-胺42mg，進行冰浴冷卻，添加氫化鈉(60%)10mg。攪拌1小時後，利用水使反應停止，並進行溶劑去除。針對殘渣，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物34mg。
物性值：m/z[M+H]+ 485.2
(步驟4)實施例化合物45之合成
向上述步驟3中所獲得之3-(4-胺基-3-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺 甲醯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯10mg添加4N鹽酸/1,4-二烷1mL，並攪拌1小時。其後進行溶劑去除，進而於甲苯1mL中進行共沸。向殘渣添加氯仿1mL、三乙胺14μL，於冰浴冷卻下進行攪拌。向溶液添加丙烯醯氯1.7μL並攪拌1小時後，利用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應停止，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層進行乾燥後，針對溶劑去除後之殘渣，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物0.69mg。
實施例46 7-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物46)之合成 (步驟1)3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯之合成
向4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶2.00g、N-Boc-3-羥基吖丁啶1.86g、三苯基膦3.75g之THF溶液80mL溶液添加DEAD 2.3mL，並將反應液攪拌1小時。將反應液進行濃縮，利用乙酸乙酯進行清洗，而獲得白色固體之標題化合物2.55g。物性值：m/z[M+H]+435.0(步驟2)3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯之合成
[化13]
向上述步驟1中所獲得之3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯1.5g添加THF 6mL及28%氨水6mL，於微波反應裝置中，於100℃下將反應液攪拌1.5小時。添加氯仿與水，將有機層分離，利用無水硫酸鈉將有機層進行乾燥，並將溶劑減壓蒸餾去除，而獲得白色固體之標題化合物1.5g。
物性值：m/z[M+H]+416.0
(步驟3)3-(4-胺基-5-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯之合成
使上述步驟2中所獲得之3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯32mg、5-氯苯并[d]唑-2-胺20mg、及二氮雜雙環十一烯28μL溶解於DMF 1mL中，進而添加1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷9mg，於一氧化碳環境下且於80℃下攪拌1.5小時。以氯仿與水進行分配，利用硫酸鈉將有機層進行乾燥後，針對經溶劑去除之殘渣，利用矽膠層析法進行純化(己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯/甲醇=10/1)，而獲得作為淡褐色固體之標題化合物20mg。
物性值：m/z[M+H]+ 484.2
(步驟4)實施例化合物46之合成
向上述步驟3中所獲得之3-(4-胺基-5-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯5mg添加4N鹽酸/1,4-二烷1mL，並攪拌1小時。其後進行溶劑去除，進而於甲苯1mL中進行共沸。向殘渣添加氯仿1mL、三乙胺14μL，並於冰浴冷卻下進行攪拌。向溶液添加丙烯醯氯1.7μL，攪拌1小時後，利 用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應停止，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層進行乾燥後，針對溶劑去除後之殘渣，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物2.21mg。
實施例47 (E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吖丁啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物47)之合成
向實施例46之步驟3中所獲得之3-(4-胺基-5-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吖丁啶-1-羧酸第三丁酯5mg添加4N鹽酸/1,4-二烷1mL，並攪拌1小時。其後進行溶劑去除，進而於甲苯1mL中進行共沸。使殘渣溶解於DMF 1mL中，添加DIPEA 14.4μL、(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽4.1mg及HATU 9.4mg。於室溫下攪拌1小時後，將溶液進行減壓濃縮。針對殘渣，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))進行純化，而獲得標題化合物4.67mg。
實施例48 (R)-7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物48)之合成 (步驟1)(R)-3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成
使利用國際公開第2005/042556號說明書所記載之方法而合成之4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶5.00g、(S)-3-(甲磺醯氧基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯19.1g、及碳酸銫23.5g懸浮於乙腈25mL，於60℃下加熱3小時。冷卻後，添加水與甲醇，濾取所產生之固體，進行乾燥，而獲得作為淡褐色固體之標題化合物5.65g。
(步驟2)(R)-3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
向上述步驟1中所獲得之(R)-3-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯5g添加28%氨水40mL，於微波反應裝置中，於100℃下將反應液攪拌1.5小時。於冰浴冷卻下攪拌1小時，濾取所析出之固體，利用冷甲醇進行清洗，而獲得作為白色固體之標題化合物3.91g。
(步驟3)(R)-3-(4-胺基-5-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成
使上述步驟2中所獲得之3-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯93mg、5-氯苯并[d]唑-2-胺110mg、及二氮雜雙環十一烯100μL溶解於DMF 2mL中，進而添加1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷35mg，於一氧化碳環境下且於80℃下攪拌2.5小時。以氯仿與水進行分配，利用硫酸鈉將有機層進行乾燥後，針對經溶劑去除之殘渣，利用矽膠層析法進行純化(己烷/乙酸乙酯=1/1→乙酸乙酯/甲醇=10/1)，而獲得作為淡褐色固體之標題化合物106mg。
物性值：m/z[M+H]+ 498.1
(步驟4)實施例化合物48之合成
向上述步驟3中所獲得之(R)-3-(4-胺基-5-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯20mg添加4N鹽酸/1,4-二烷1mL，並攪拌1小時。其後進行溶劑去除，進而於甲苯1mL中進行共沸。向殘渣添加氯仿2mL、三乙胺28μL，並於冰浴冷卻下進行攪拌。向溶液添加丙烯醯氯3.2μL並攪拌1小時後，利用飽和碳酸氫鈉水溶液使反應停止，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層進行乾燥後，針對溶劑去除後之殘渣，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))進行純化，而獲得作為白色固體之標題化合物3.52mg。
實施例49 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物49)之合成
向實施例48之步驟3中所獲得之(R)-3-(4-胺基-5-((5-氯苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯13mg添加4N鹽酸/1,4-二烷1mL，並攪拌1小時。其後進行溶劑去除，進而於甲苯1mL中進行共沸。使殘渣溶解於DMF 1mL中，添加DIPEA 14.4μL、(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽4.1mg及HATU 9.6mg。於室溫下攪拌1小時後，將溶液進行減壓濃縮。針對殘渣，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))進行純化，而獲得標題化合物6.66mg。
實施例50 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物50)之合成
依據實施例49，使用(E)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例51 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物51)之合成
依據實施例49，使用(E)-4-(二乙胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例52 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物52)之合成
依據實施例49，使用(E)-4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽 代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例53 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物53)之合成
依據實施例49，使用(E)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例54 (R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物54)之合成
依據實施例49，使用(E)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例55 (R)-7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d] 唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物55)之合成 (步驟1)(R)-3-(4-胺基-5-((5-苯基苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯之合成
依據實施例48之步驟3，使用5-苯基苯并[d]唑-2-胺代替5-氯苯并[d]唑-2-胺，藉此獲得作為褐色固體之標題化合物。
物性值：m/z[M+H]+ 540.3
(步驟2)實施例化合物55之合成
依據實施例48之步驟4，使用上述步驟1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-5-((5-苯基苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯而獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例56 (R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲胺 基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物56)之合成
向實施例55之步驟1中所獲得之(R)-3-(4-胺基-5-((5-苯基苯并[d]唑-2-基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯13mg添加4N鹽酸/1,4-二烷1mL，並攪拌1小時。其後進行溶劑去除，進而於甲苯1mL中進行共沸。使殘渣溶解於DMF 1mL中，添加DIPEA 14.4μL、(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽4.1mg及HATU 9.6mg。於室溫下攪拌1小時後，將溶液進行減壓濃縮。針對殘渣，利用逆相分取HPLC純化(水/乙腈(0.1%甲酸))進行純化，而獲得標題化合物6.66mg。
實施例57 (R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物57)之合成
依據實施例56，使用(E)-4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例58 (R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物58)之合成
依據實施例56，使用(E)-4-(二乙胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例59 (R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物59)之合成
依據實施例56，使用(E)-4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標 題化合物。
實施例60 (R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物60)之合成
依據實施例56，使用(E)-4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
實施例61 (R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d] 唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺(實施例化合物61)之合成
依據實施例56，使用(E)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替(E)-4-(二甲胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，藉此獲得作為白色固體之標題化合物。
比較例1 (R)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(比較例化合物1，PCI-32765)之合成
依據國際公開第2008/121742號說明書之方法進行合成，而獲得作為白色固體之標題化合物。
以下，將實施例化合物1~61及比較例化合物1之結構式及物性值示於表2~表14。
試驗例1 BTK抑制活性(體外(in vitro))之測定
於化合物於體外對BTK激酶活性之抑制活性之測定法之條件設定中，於PerkinElmer公司之LabChip(註冊商標)系列試劑消耗品價格表中記載有FL-Peptide 2於BTK激酶活性測定中對應為受質肽之情況，因此將FL-Peptide 2用於受質。試驗所使用之純化重組人BTK蛋白質係自Carna Biosciences公司購入。
於化合物之抑制活性測定中，首先利用二甲基亞碸(DMSO)對本發明化合物進行階段性稀釋。其次，向激酶反應用緩衝液(20mM之HEPES(pH值7.5)、2mM之二硫蘇糖醇(dithiotheitol)、0.01%之Triton X-100)中添加BTK蛋白質、受質肽(最終濃度為1μM)、氯化鎂(最終濃度為10mM)、ATP(最終濃度為45μM)及本發明化合物DMSO溶液(DMSO之最終濃度為5%)，於25℃下培養40分鐘，進行激酶反應。向其中以最終濃度成為30mM之方式添加EDTA，藉此使反應停止。最後，藉由微流路毛細管電泳，利用LabChip EZ Reader II(PerkinElmer公司)將未磷酸化之受質肽(S)與經磷酸化之肽(P)進行分離、檢測。根 據S與P各自之波峰高度求出磷酸化反應量，將可抑制磷酸化反應50%之化合物濃度定義為IC50值(nM)並示於以下之表15~表17。
由該試驗結果明確，本發明化合物於體外(in vitro)具有BTK抑制活性。
試驗例2 與EGFR激酶抑制活性相比之BTK抑制選擇性(體外(in vitro)) 1)BTK抑制活性測定
以與試驗例1相同之方式，進行BTK抑制活性測定。
2)EGFR抑制活性測定
於化合物於體外對EGFR激酶活性之抑制活性之測定法之條件設定中，於PerkinElmer公司之LabChip(註冊商標)系列試劑消耗品價格 表中記載有FL-Peptide 22於EGFR激酶活性測定中對應為受質肽之情況，因此參考其胺基酸序列而製作生物素化肽(biotin-EEPLYWSFPAKKK)。試驗所使用之純化重組人EGFR蛋白質係自Carna Biosciences公司購入。
於化合物之抑制活性測定中，首先，利用二甲基亞碸(DMSO)對本發明化合物進行階段性稀釋。其次，向激酶反應用緩衝液(20mM之HEPES(pH值7.5)、2mM之二硫蘇糖醇(dithiotheitol)、0.01%之Triton X-100)中添加EGFR蛋白質、受質肽(最終濃度為250nM)、氯化鎂(最終濃度為10mM)、氯化錳(最終濃度為10mM)、ATP(最終濃度為1.5μM)及本發明化合物之DMSO溶液(DMSO之最終濃度為2.5%)，於25℃下培養120分鐘，進行激酶反應。向其中以最終濃度成為24mM之方式添加EDTA，藉此使反應停止後，添加含有Eu標記化抗磷酸化酪胺酸抗體PT66(PerkinElmer公司)與SureLight APC-SA(PerkinElmer公司)之檢測液，於室溫下靜置2小時以上。最後，利用PHERAstar FS(BMG LABTECH公司)，於620nm與665nm之兩波長下測定照射波長337nm之激發光時之螢光量。根據兩波長之螢光量比求出磷酸化反應量，將可抑制磷酸化反應50%之化合物濃度定義為IC50值(nM)。
3)BTK抑制選擇性
基於上述1)及2)中所獲得之結果，算出「EGFR抑制活性IC50值(nM)/BTK抑制活性IC50值(nM)」，藉此確認受檢化合物之BTK抑制選擇性。
由該試驗結果明確，於體外(in vitro)，與比較例化合物1相比，本發明化合物對EGFR激酶之BTK抑制選擇性為約7.5倍以上，本發明化合物具有優異之BTK抑制選擇性。由該結果顯示，即與已知之BTK抑制劑相比，本發明化合物可減輕副作用。
試驗例3 對BTK及EGFR表現細胞株之增生抑制活性測定試驗(體外(in vitro))及其選擇性之比較
作為表現BTK之彌漫性大細胞型B細胞性淋巴瘤株之TMD8細胞係懸浮於含有10%胎牛血清之RPMI1640培養基(Life Technologies公司製造)中。作為EGFR過量表現、高度活化人類上皮癌細胞株之A431細胞係懸浮於含有10%胎牛血清之DMEM高糖培養基(Life Technologies公司製造)中。將細胞懸浮液接種至384孔平底微量板之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中於37℃下培養1天。使本發明化合物、及比較例化合物1溶解於DMSO，使用DMSO，將受檢化合物以成為最終濃度之500倍濃度之方式進行稀釋。將受檢化合物之DMSO溶液利用各細胞之懸浮所使用之培養基進行稀釋，將其以DMSO之最終濃度成為0.2%之方式添加至細胞之培養盤之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中於37℃下進而培養3天。添加化合物前之細胞數計測及於化合物存在下培養3天後之細胞數計測係使用CELLTITER-GLO(Promega公司製造)，並基於Promega公司所推薦之操作說明而進行。根據下述式算出增生抑制率，而求出抑制50%之受檢化合物之濃度(GI50(nM))。
[數1] 增生抑制率(%)=(C-T)/(C-C0)×100
T：添加有受檢化合物之孔之發光強度
C：未添加受檢化合物之孔之發光強度
C0：添加受檢化合物前所測得之孔之發光強度
若將針對依存於EGFR增生訊號之A431細胞之細胞增生抑制活性、與針對增生依存於BTK訊號之TMD8細胞之細胞增生抑制活性進行比較，則可對於細胞水準下各自對激酶之影響進行評價。即，算出「A431細胞增生抑制率/TMD8細胞增生抑制率」，該值越大，認為於細胞中對EGFR之BTK選擇性越高。將「A431細胞增生抑制率/TMD8細胞增生抑制率」之值示於表20及表21。
由該試驗結果明確，與比較例化合物1相比，於體外(in vitro)之細胞增生抑制率中之本發明化合物對EGFR激酶之BTK抑制選擇性為約8.5倍以上，而本發明化合物不僅對激酶具有優異之BTK抑制選擇性，於細胞中亦具有優異之BTK抑制選擇性。由該結果顯示，即與已知之BTK抑制劑相比，本發明化合物可減輕副作用。
試驗例4 對使用Ramos細胞之B細胞活化之抑制作用
使源自人類B細胞淋巴瘤之細胞株Ramos於RPMI1640培養基中懸浮後，以2.0×106(cells/well)濃度接種至培養盤，於37℃之CO2培養箱(SANYO公司)內培養12小時。利用DMSO對比較例化合物1、實施例化合物12及實施例化合物13分別進行階段性稀釋，並添加至接種有細 胞之培養盤，於CO2培養箱內培養1小時。其後，利用Goat F(ab')2 anti-hμMan IgM antibody-UNLB(Southern biotech公司)進行10分鐘刺激。其後，回收細胞，向細胞顆粒添加包含50μL(1×蛋白酶抑制劑(Roche公司)、1×磷酸酶混合物抑制劑(Sigma公司)之細胞萃取液(NP-40；Invitrogen公司))，於冰上靜置10分鐘。利用DC蛋白質定量法(protein assay)(Biorad公司)對所回收之細胞萃取液中之蛋白質量進行定量，將每道20μg之蛋白質應用於Criterion TGXTM(Biorad公司)，泳動後，使用Trans-BlotTM TurboTM(Biorad公司)實施西方點墨法。其後，使用BTK phosphor(pY223)抗體(EPITOMICS公司)及BTK抗體(Abcam公司)，利用LAS4000(GE Healthcare公司)對磷酸化BTK蛋白質及BTK蛋白質進行檢測。其後，根據各自檢測到之蛋白質之發光強度，求出磷酸化BTK蛋白質相對於BTK蛋白質之比，將可抑制磷酸化BTK蛋白質50%之化合物濃度定義為IC50值(nM)。將磷酸化BTK抑制濃度(IC50；(nM))示於表22。
自表22可明確，比較例化合物1以0.70(nM)顯示出BTK磷酸化抑制能力，相對於此，本發明化合物顯示出同等以上之BTK之磷酸化抑制能力，且本發明化合物抑制經由B細胞受體刺激之B細胞之活化訊號。
已知以B細胞為標的之利妥昔單抗對包括類風濕性關節炎之由自我抗體誘發之自體免疫疾病顯示出效果(非專利文獻；Rastetter et al.,Annu Rev Med，55,2004)。
自本試驗，確認到本發明化合物抑制經由B細胞受體刺激之B細胞之活化，因此認為本發明化合物對與自我抗體產生相關之B細胞所參與之自體免疫疾病顯示出優異的藥效。
[表22]
試驗例5 使用RBL-2H3細胞之對過敏反應之抑制作用
使人類好鹼球性白血病細胞RBL-2H3於含10%FBS之MEM培養基中懸浮後，接種至培養盤，於37℃之CO2培養箱(SANYO公司)內培養12小時。將培養上清液去除，將細胞進行清洗後，添加抗DNP-mouse IgE(Alpha Diagnostic Inc公司)溶液，於CO2培養箱內培養1小時。將培養上清液去除，將細胞進行清洗後，添加MEM培養基，利用DMSO，對比較例化合物1、實施例化合物1、實施例化合物12及實施例化合物13分別進行階段性稀釋，添加至接種有細胞之培養盤，於CO2培養箱內培養30分鐘。進而添加DNP-BSA(LSL公司)溶液，於CO2培養箱內培養15分鐘。將培養上清液回收，使用PGD2-MOX EIA kit(Cayman Chemical公司)，依據隨附之操作說明進行反應，利用SUNRISE RAINBOW THERMO(TECAM公司)對吸光度進行測定。基於所測得之吸光度，算出培養上清液中之PGD2量，與對照組進行比較，將可抑制PGD2產生量50%之化合物濃度定義為IC50值(nM)。將PGD2產生抑制濃度(IC50；(nM))示於表23。
自表23明確，比較例化合物1以約350(nM)顯示出PGD2產生抑制能力，相對於此，本發明化合物顯示出遠強於比較例化合物1之PGD2產生抑制能力。
IgE抗體結合於肥胖細胞上之FCε受體，若該等抗體藉由抗原而交聯，則肥胖細胞活化，而釋出或分泌出各種化學介質(組胺、PGD2或白三烯)。已知該等與支氣管哮喘或過敏性鼻炎等過敏性疾病之發病密切相關(非專利文獻：Ellmeier W.,et al.,FEBS Journal.,278, 2011)。
確認到本發明化合物於FCε受體下游抑制肥胖細胞之化學介質之釋出或分泌，因此認為本發明化合物對過敏性疾病顯示出優異之藥效。
試驗例6 小鼠膠原蛋白誘發關節炎模型(預防效果)
本試驗係依據非專利文獻(Brand DD,et al.,Nat Protoc.2007；2,1269-1275,Xu D.et al.,JPET,2012 Apr；341(1)：90-103)所記載之方法而進行。向7週齡雄性/DBA/1小鼠(Charles River Laboratories Japan公司)背部皮內注射牛II型膠原蛋白溶液(膠原蛋白技術研修會)4mg/mL與弗氏完全佐劑(DIFCO公司)之等量混合溶液(乳膠)100μL/body(初次免疫)。其21天後，向尾根部皮內注射牛II型膠原蛋白溶液(膠原蛋白技術研修會)4mg/mL與弗氏完全佐劑(DIFCO公司)之等量混合溶液(乳膠)100μL/body而進行追加免疫。繼續包括追加免疫實施日(設為day0)在內之21天的媒劑、實施例化合物12、實施例化合物13或比較例化合物1之1天1次之經口投予。利用肉眼，於day0、day4、day7、day10、day14、day17、day21對關節炎之前兆進行評分化(0：無變化；1：1根趾腫脹；2：2根以上趾腫脹；3：手背腫脹；4：全部趾腫脹且腫脹至手足頭)，將四肢之合計設為個體之分數(最高16分)，將各投予群之同模型中之作用進行比較。將結果示於圖1。
自圖1明確，本發明化合物與比較化合物1相比，完全抑制追加免疫後之關節炎評分之上升，而確認本發明化合物對類風濕性關節炎之發病具有優異之預防效果。再者，關於本試驗所使用之實施例化合物之用量，未發現明顯之體重減少、包括脫毛之皮膚障礙等毒性。
試驗例7 小鼠膠原蛋白誘發關節炎模型(治療效果)
本試驗係依據非專利文獻(Brand DD,et al.,Nat Protoc.2007；2,1269-1275、Xu D.et al.,JPET,2012 Apr；341(1)：90-103)所記載之方法而進行。向7週齡雄性/DBA/1小鼠(Charles River Laboratories Japan公司)背部皮內注射牛II型膠原蛋白溶液(膠原蛋白技術研修會)4mg/mL與弗氏完全佐劑(DIFCO公司)之等量混合溶液(乳膠)100μL/body(初次免疫)。其21天後，向尾根部皮內注射牛II型膠原蛋白溶液(膠原蛋白技術研修會)4mg/mL與弗氏完全佐劑(DIFCO公司)之等量混合溶液(乳膠)100μL/body而進行追加免疫。將追加免疫後第6天設為投予開始日(day0)，繼續媒劑、實施例化合物13或比較例化合物1之1天1次之經口投予15天。利用肉眼，於day0、day4、day7、day11、day14對關節炎之前兆進行評分化(0：無變化；1：1根趾腫脹；2：2根以上趾腫脹；3：手背腫脹；4：全部趾腫脹且腫脹至手足頭)，將四肢之合計設為個體之分數(最高16分)。將結果示於圖2。
自圖2明確，比較例化合物1雖延遲已上升之關節炎評分之進一步上升，但本發明化合物使關節炎評分降低，而確認本發明化合物對已發病之類風濕性關節炎具有優異之治療效果。再者，關於本試驗所使用之實施例化合物之用量，未發現明顯之體重減少、包括脫毛之皮膚障礙等毒性。
試驗例8 小鼠膠原蛋白誘發關節炎模型(治療效果)
使用媒劑、實施例化合物12、及比較例化合物1，進行與試驗例7相同之試驗。將結果示於圖3。
自圖3明確，比較例化合物1雖延遲已上升之關節炎評分之進一步上升，但本發明化合物明顯使關節炎評分降低，而確認本發明化合物對已發病之類風濕性關節炎具有優異之治療效果。再者，關於本試驗所使用之實施例化合物之用量，未發現明顯之體重減少、包括脫毛之皮膚障礙等毒性。
試驗例9 小鼠抗原誘發皮膚炎模型
使用TNP-IgE小鼠(日本柯來亞公司)而製作伴隨著皮膚症狀之I型過敏模型(皮膚炎模型)。關於本小鼠，於向通用作過敏原(抗原)之半抗原TNP(三硝基苯酚)不斷產生特異性IgE之基因改變BALB/c小鼠中，不進行免疫而僅投予過敏原，藉此可誘發過敏反應。將作為過敏原之苦基氯(Nacalai Tesque公司)之0.025%丙酮溶液以10μL/ear塗佈於本小鼠之兩耳之耳廓皮膚，利用針盤式厚度規(尾崎製作所，PEACOCK G-2M)，於抗原塗佈後2小時內測定耳廓之肥厚。將兩耳之肥厚值(將過敏原塗佈前之前值設為0mm)之平均值設為個體之值。媒劑、比較例化合物1、實施例化合物1、實施例化合物6、實施例化合物12、或實施例化合物13係於過敏原塗佈之30分鐘前進行經口投予。
根據以下之計算式算出耳廓腫脹抑制率(%)。將結果示於表24。
[數2]耳廓腫脹抑制率(%)=(1-化合物投予群之耳廓肥厚平均值)/(媒劑投予群之耳廓肥厚平均值))×100
自表24明確，實施例化合物1、實施例化合物6、實施例化合物12及實施例化合物13與比較例化合物1相比，以低用量抑制同等或其以上之過敏原塗佈誘發之耳廓腫脹，而確認本發明化合物對異位性皮膚炎顯示出優異之藥效。
試驗例10 豚鼠抗原誘發鼻炎模型
使用豚鼠(日本SLC公司)，製作伴隨著鼻塞症狀之I型過敏模型(鼻炎模型)。將致敏日設為day0，使用附23G針之1mL注射器，將1mg/mL之卵白蛋白生理食鹽水(OVA溶液)以1mL/body進行皮下投予而進行致敏。將10mg/mL OVA溶液於day7、day14、day21向兩側之鼻腔內各自投予20μL，藉此可誘發過敏反應。於day21之抗原惹起2小時前將媒劑或實施例化合物13進行單次經口投予。於day20對各個體之鼻腔阻力值進行測定，設為各個體之pre值，於day21之抗原惹起15分鐘後及240分鐘後測定鼻腔阻力值。
根據以下之計算式算出鼻腔阻力值(變化率；%)。將結果示於圖4。
[數3]鼻腔阻力值(變化率；%)=((媒劑投予群或實施例化合物投予群之鼻腔阻力值(15分鐘或240分鐘；day21))/(媒劑投予群或實施例化合物投予群之鼻腔阻力值(pre；day20))-1)×100
自圖4明確，與由抗原惹起引起之鼻腔阻力顯示出上升之媒劑投予群相比，於實施例化合物13中，一面顯示用量反應性一面於速發相及晚發相中抑制鼻腔阻力之上升。因此，確認本發明化合物對過敏性鼻炎、花粉症顯示出優異之藥效。
試驗例11 由本發明化合物之反覆投予引起之對SD大鼠體重之影響(體外(in vivo))
使用比較例化合物1及本發明化合物，將由反覆投予兩週引起之對SD大鼠體重增加之影響與溶劑投予群進行比較。藉由分層隨機分配法，以各群之平均體重變得大致均勻之方式，如下述般以每群4匹進行分群(第1天)。
群1：將比較例化合物1(280mg/kg)以1天1次之方式進行經口投予；群2：將實施例化合物12(750mg/kg)以1天1次之方式進行經口投予；群3：將實施例化合物13(750mg/kg)以1天1次之方式進行經口投予。
使用體重變化率(BWC；Body Weight Change)作為表示由化合物投予引起之全身毒性之指標。BWC係依據下述式算出。
[數4]BWC(%)=([(投予第14天之大鼠體重)-(分群時之大鼠體重)]/(分群時之大鼠體重))×100
依據下述式，算出將溶劑投予群之BWC設為1時之各化合物投予群之相對體重變化率，並示於表25。
[數5]相對體重變化率(%)=(化合物投予群之BWC)/(溶劑投予群之BWC)×100
關於該結果，作為比較例化合物1投予群之群1與溶劑投予群相 比，大鼠之體重增加幅度微增，相對於此，作為本發明化合物投予群之群2及3儘管投予了比較例化合物1之2.5倍以上之量(就AUC0-24(μM：hr)而言為約5倍量)，但基本上對大鼠之體重增加不產生影響。又，於群1中發現軟便發病之個體，但於群2及3中未發現。因此，本發明化合物具有如下優異之效果：儘管暴露量遠遠高於比較例化合物1，但副作用較低。
如上所述，明確本發明化合物群係與比較例化合物1相比毒性減輕之具有優異分佈之化合物。
試驗例12 小鼠全身性紅斑狼瘡模型
關於MRL/lpr小鼠(Japan SLC公司)，通用使類似於人類全身性紅斑狼瘡之自體免疫疾病症狀自然發病之小鼠模型，因此用於本試驗之藥效評價。將14週齡時之下顎部及腋下部之淋巴結之腫脹以下述方式進行分群，使用媒劑或實施例化合物13懸浮液，自分群日開始繼續1天1次之經口投予42天。對最終投予日之末梢血液中之尿素氮濃度及抗dsDNA抗體濃度進行測定。將結果示於圖5。
自圖5明確，與媒劑投予相比，實施例化合物13係減少已上升之作為腎功能標記物之尿素氮或作為自我抗體之抗dsDNA抗體，而確認本發明化合物對已發病之全身性紅斑狼瘡顯示出優異之藥效。再者，關於本試驗所使用之實施例化合物之用量，未發現明顯之體重減少。

Claims (12)

  1. 一種化合物或其鹽之用途，其用以製造免疫疾病之預防及/或治療劑，該化合物或其鹽由下述通式(I)表示，
    Figure TWI638817B_C0001
    式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基；Y表示-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；W及Z分別獨立地表示N或CH；n表示0至2之整數；R1表示可具有取代基之胺基；R2及R3相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基之含有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4~10員之單環式或多環式之不飽和雜環式基、或氰基；R4、R5、R6及R7相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基；且上述取代基為鹵素原子、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵化烷氧基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、環烷基-烷硫基、胺基、單烷基胺基或二烷基胺基、環烷基-烷基胺基、醯基、醯氧基、側氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、胺甲醯基、飽和或不飽和雜環基、芳香族烴基、或飽和雜環氧基。
  2. 如請求項1之用途，其中通式(I)中，X為含氮C3-C10伸雜環烷基；n為0；R1為胺基。
  3. 如請求項1之用途，其中通式(I)中，X為伸吖丁啶基、伸吡咯啶基、或伸哌啶基；n為0；R1為胺基。
  4. 如請求項1之用途，其中通式(I)中，X為伸吖丁啶基、伸吡咯啶基、或伸哌啶基；Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子或C1-C6烷基，另一者為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可經鹵素原子取代之苯基、含有1個硫原子之4~6員之單環式之不飽和雜環基、或氰基；於Y為-C(R4)=C(R5)(R6)之情形時，R4、R5、及R6相同或不同，為氫原子、C1-C6烷基、取代有經2個C1-C6烷基取代之胺基的C1-C6烷基，C1-C6烷基亦可與該等所鍵結之氮原子一併形成4~8員環之雜環烷基；於Y為-C≡C-R7之情形時，R7為氫原子或C1-C6烷基。
  5. 如請求項1之用途，其中通式(I)中，X為1,3-伸吖丁啶基、1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基；Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；Z為N時W為N，Z為CH時W為N或CH；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子或C1-C4烷基，另一者為氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、可經鹵素原子取代之苯基、含有1個硫原子之4~6員之單環式之不飽和雜環基、或氰基；於Y為-C(R4)=C(R5)(R6)之情形時，R4、R5、及R6相同或不同，為氫原子、C1-C6烷基、取代有經2個C1-C6烷基取代之胺基的C1-C6烷基，C1-C6烷基亦可與該等所鍵結之氮原子一併形成4~8員環之雜環烷基；於Y為-C≡C-R7之情形時，R7為氫原子或C1-C4烷基。
  6. 如請求項1之用途，其中通式(I)中，X為1,3-伸吖丁啶基、1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基；Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-R7；Z為N時W為N，Z為CH時W為N或CH；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子或甲基，另一者為氫原子、鹵素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基、苯基、4-氯苯基、2-噻吩基、或氰基；於Y為-C(R4)=C(R5)(R6)之情形時，R4、R5及R6相同或不同，為氫原子、甲基、二甲胺基甲基、甲乙胺基甲基、二乙胺基甲基、甲異丙胺基甲基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基；於Y為-C≡C-R7之情形時，R7為甲基。
  7. 如請求項1之用途，其中通式(I)中，n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子或甲基，另一者為氫原子、鹵素原子、三氟甲基、甲氧基乙基、苯基、2-噻吩基、或氰基；其中(1)於Z為N且W為N之情形時，X為1,3-伸哌啶基，且Y為乙烯基，(2)於Z為CH且W為N之情形時，X為1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基，且Y為-C(R4)=C(R5)(R6)、或-C≡C-(R7)，於Y為-C(R4)=C(R5)(R6)之情形時，R4、R5及R6相同或不同，為氫原子、甲基、二甲胺基甲基、甲乙胺基甲基、二乙胺基甲基、甲異丙胺基甲基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基，於Y為-C≡C-(R7)之情形時，R7為甲基，(3)於Z為CH且W為CH之情形時，X為1,3-伸吖丁啶基、或1,3-伸吡咯啶基，且Y為-C(R4)=C(R5)(R6)，R4、R5及R6相同或不同，為氫原子、二甲胺基甲基、甲乙胺基甲基、二乙胺基甲基、甲異丙胺基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯啶基甲基。
  8. 如請求項1之用途，其中通式(I)中，X為1,3-伸哌啶基；Y為乙烯基；Z為CH；W為N；n為0；R1為胺基；R2及R3之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。
  9. 如請求項1之用途，其中通式(I)所表示之化合物為選自以下之化合物群者，(1)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0002
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(2)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-溴苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0003
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(3)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0004
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(4)(R)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0005
    唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯醯基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(5)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0006
    唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(6)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氰基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0007
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(7)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-甲氧基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0008
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(8)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0009
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(9)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(
    Figure TWI638817B_C0010
    唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(10)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-甲基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0011
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(11)(R)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0012
    唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯醯基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(12)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0013
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(13)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0014
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(14)(R,E)-4-胺基-N-(苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0015
    唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(15)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0016
    唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(16)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0017
    唑-2-基)-1-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(17)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0018
    唑-2-基)-1-(1-(4-(二乙胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(18)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0019
    唑-2-基)-1-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(19)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0020
    唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(20)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0021
    唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(21)(R,E)-4-胺基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0022
    唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(22)(R)-4-胺基-N-(苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0023
    唑-2-基)-1-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(23)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5,6-二甲基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0024
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(24)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0025
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(25)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0026
    唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(26)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0027
    唑-2-基)-1-(1-(3-甲基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(27)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0028
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(28)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0029
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(29)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-甲基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0030
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(30)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0031
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(31)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(4-氯苯基)苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0032
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(32)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0033
    唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(33)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0034
    唑-2-基)-1-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(34)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0035
    唑-2-基)-1-(1-(4-(二乙胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(35)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0036
    唑-2-基)-1-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(36)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0037
    唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(37)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0038
    唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(38)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-甲氧基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0039
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(39)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氰基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0040
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(40)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0041
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(41)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0042
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(42)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0043
    唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(43)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0044
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(44)(R,E)-4-胺基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0045
    唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(45)1-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0046
    唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、(46)7-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0047
    唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(47)(E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0048
    唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吖丁啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(48)(R)-7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0049
    唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(49)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0050
    唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(50)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0051
    唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(51)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0052
    唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(52)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0053
    唑-2-基)-7-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(53)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0054
    唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(54)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0055
    唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(55)(R)-7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0056
    唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(56)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0057
    唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(57)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0058
    唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(58)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0059
    唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(59)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0060
    唑-2-基)-7-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(60)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0061
    唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、(61)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]
    Figure TWI638817B_C0062
    唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺。
  10. 如請求項1至9中任一項之用途，其中免疫疾病為過敏性疾病、自體免疫疾病、或炎症性疾病。
  11. 如請求項1至9中任一項之用途，其中免疫疾病為異位性皮膚炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、過敏性鼻炎或花粉症。
  12. 如請求項1至9中任一項之用途，其中免疫疾病為類風濕性關節炎。
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