KR101858421B1 - 면역 질환의 예방 및/또는 치료제 - Google Patents

Abstract

BTK 저해 작용을 갖는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 면역 질환의 예방 및/또는 치료제를 제공한다. 식 (I) [식 중, R₁ ∼ R₃, W, X, Y, Z 및 n 은 명세서 중에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다] 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 면역 질환의 예방 및 또는 치료제.

Description

면역 질환의 예방 및/또는 치료제{PROPHYLACTIC AND/OR THERAPEUTIC AGENT FOR IMMUNE DISEASES}

본 발명은 브루톤 타이로신 키나제 (Bruton's tyrosine kinase, BTK) 저해 작용을 갖는 신규한 축합 피리미딘 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 면역 질환의 예방 및/또는 치료제, 특히 알레르기 질환, 자기 면역 질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.

프로테인키나아제는 생체 내에 여러 가지 존재하고, 광범위한 기능 조절에 관련되어 있는 것이 알려져 있다. 브루톤 타이로신 키나제 (Bruton's tyrosine kinase, BTK) 는 Tec 키나제 패밀리 (Tec kinase family) 에 속하는 프로테인키나아제이고, B 세포, 단구/매크로파지, 호중구, 비만 세포 및 파골 세포 등의 골수구계 세포에 발현하고, 이들 세포의 기능 제어에 관련되어 있다 (비특허문헌 1, 2). BTK 는 B 세포 수용체 (B cell receptor (BCR)) 나 Fc 수용체 (FcR) 패밀리 등의 면역 수용체 시그널의 하류에 위치하고, B 세포에서는 증식, 생존, 분화 및 활성화에 관련되고, 단구/매크로파지나 비만 세포 등에서는, 염증성 사이토카인 (종양 괴사 인자 알파나 인터류킨 1 베타 등) 이나 화학 전달 물질 (히스타민이나 류코트리엔 등) 의 발현 제어에 관련되어 있다 (비특허문헌 3). BTK 의 활성을 제어할 수 있는 저해제는, BTK 시그널 경로의 이상 항진과 관련된 질환 (예를 들어, 암, 알레르기 질환, 자기 면역 질환) 의 치료약으로서 유용한 것으로 생각된다.

최근, 항체 산생에 관련되는 B 세포에 더하여, Fc 수용체 (FcR) 패밀리나 그 관련 분자를 발현하고 있는 단구/매크로파지, 호중구, 비만 세포 및 파골 세포 등의 여러 가지 세포가 류마티스 관절염 등의 자기 면역 질환의 발증이나 병태 진행에 깊게 관련되어 있는 것으로 생각되고 있다 (비특허문헌 4). 이들 세포의 활성화 또는 그 기능 이상 항진에는 BTK 시그널이 관련되어 있으므로 (비특허문헌 2, 3), BTK 저해 활성을 갖는 화합물은 자기 면역 질환에 대한 치료 효과가 기대된다. 또, BTK 는 비만 세포의 활성화에도 관련되어 있으므로, BTK 저해 활성을 갖는 화합물은 B 세포나 비만 세포 등이 관여하는 알레르기 질환에 대한 치료 효과가 기대된다.

현재 알려져 있는 BTK 저해제에는 PCI-32765 (비특허문헌 5) 나, 특허문헌 1 및 2 에 기재된 화합물이 있다 (특허문헌 1, 2). PCI-32765 는 BTK 와 함께 EGFR 도 저해시키는 것, 및 면역 질환 치료제 (류머티즘 등) 로서 유용한 화합물인 것이 알려져 있다 (비특허문헌 5).

한편, EGFR 은 리간드인 상피 성장 인자 (Epidermal Growth Factor ; EGF) 등과 결합하여, 여러 가지 세포의 증식이나 생존 (아포토시스 저해 등) 등에 관여하고 있는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 6). EGFR 을 표적으로 한 저해제에서는 피부 장해나 소화관 장해 등의 부작용이 공통적으로 발생하는 것이 알려져 있으며, 이러한 부작용은 야생형 EGFR 시그널 경로의 저해와 관련될 수 있다고 넓게 생각되고 있기 때문에 (비특허문헌 7), 면역 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용성이 높은, BTK 선택성이 높은 저해제가 요구되고 있다.

국제 공개 제2011/090760호 국제 공개 제2009/158571호

Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm, 2000, p282-288 Schmidt U., et al., Int Arch Allergy Immunol, 134, 2004, Ellmeier W., et al., FEBS Journal., 278, 2011 Rommel C., et al., Nature reviews immunology, 7, 2007 Honigberg LA., et al., Proc Natl Acad Sci USA, 107, 2010 Lacouture ME., Nature Reviews Cancer, 6, 2006 Keefe DM and Bateman EH. Nature Reviews Clinical Oncology. 9, 2012

BTK 와 EGFR 의 저해 활성이 괴리되면, 전술한 바와 같은 부작용의 경감을 기대할 수 있다.

즉, 부작용 저감의 관점에서 BTK 에 대해 높은 저해 활성을 가지면서 EGFR 과 같은 다른 키나아제에 대한 저해 활성이 낮고, 또한 약효에 있어서도 우수한 면역 질환의 예방 및/또는 치료제가 요망되고 있다.

따라서, 본 발명의 과제는, 면역 질환에 대해 기존의 BTK 저해제보다 효과가 우수하고, 또한 부작용이 적은 면역 질환의 예방 및/또는 치료제, 특히 알레르기 질환, 자기 면역 질환의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물군이 BTK 에 대해 우수한 저해 활성 및 선택성을 나타내고, 류마티스 관절염이나 전신성 홍반성 낭창 (systemic lupus erythematosus) 등의 자기 면역 질환이나 아토피성 피부염 등의 알레르기 질환 등의 면역 질환을 치료하기 위한 의약으로서 유용한 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 하기 일반식 (I)

[화학식 1]

(식 중, X 는 치환기를 가져도 되는 함질소 C3-C10 헤테로시클로알킬렌을 나타내고 ;

Y 는 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 을 나타내고 ;

W 및 Z 는 각각 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내고 ;

n 은 0 내지 2 의 정수를 나타내고 ;

R₁ 은 치환기를 가져도 되는 아미노기를 나타내고 ;

R₂ 및 R₃ 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 시아노기를 나타내고 ;

R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 은 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 면역 질환의 예방 및/또는 치료제를 제공하는 것이다.

또, 본 발명은, 면역 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것이다.

또 본 발명은, 면역 질환의 예방제 및/또는 치료제의 제조를 위한, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 사용을 제공하는 것이다.

또 본 발명은, 상기 일반식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 면역 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하는 것이다.

전술한 바와 같이, PCI-32765 는 BTK 저해제로서 알려져 있으며, 페녹시페닐기를 갖는 것을 특징으로 하고 있지만, 본 발명에 관련된 화합물의 특징인 벤조옥사졸기 또는 옥사졸로피리딘기를 갖지 않는 점에서 크게 상이하다. 또, 후술하는 바와 같이 본 발명에 관련된 화합물은, PCI-32765 (비교예 화합물 1) 에 비해 높은 BTK 선택성을 갖는다는 특장이 있다.

또, 특허문헌 1 및 2 에 기재된 화합물도, 본 발명에 관련된 화합물의 특징인 벤조옥사졸기 또는 옥사졸로피리딘기를 갖지 않고, 구조가 크게 상이하다.

또, 국제 공개 제2007/067781호에 개시되어 있는 화합물이 알려져 있다.

그러나, 여기에 개시된 화합물은 오로라키나아제를 저해하는 화합물이고, 벤조옥사졸기 또는 옥사졸로피리딘기를 갖는 구체적 화합물의 개시도 없다. 또, BTK 저해 활성의 유무에 대해 기재는 없고, 면역 질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 유용성에 대한 기재도 없다.

본 발명에 의하면, BTK 저해제로서 유용한 상기 일반식 (I) 로 나타내는 신규 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 면역 질환, 특히 알레르기 질환, 자기 면역 질환의 예방 및/또는 치료제가 제공된다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 우수한 BTK 저해 활성을 갖고, 면역 질환 모델에 대해 우수한 약효를 나타내는 것이 분명해졌다. 또한 본 발명 화합물 또는 그 염은, EGFR 에 비해 BTK 를 선택적으로 강하게 저해시키므로, 부작용을 경감시킬 수 있어 안전성의 향상을 기대할 수 있다. 따라서, 본 발명 화합물 또는 그 염은, 면역 질환의 예방 및/또는 치료제, 특히 알레르기 질환 또는 자기 면역 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

도 1 은, 마우스 콜라겐 유발 관절염 모델 (예방 효과) 에 대한 작용을 나타낸다.
도 2 는, 마우스 콜라겐 유발 관절염 모델 (치료 효과) 에 대한 작용을 나타낸다.
도 3 은, 마우스 콜라겐 유발 관절염 모델 (치료 효과) 에 대한 작용을 나타낸다.
도 4 는, 모르모트 항원 유발 비염 모델에 대한 작용을 나타낸다.
도 5 는, 마우스 전신성 홍반성 낭창 모델에 대한 작용을 나타낸다.

본 발명의 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물은, 아미드 결합을 개재하여 벤조옥사졸기 또는 옥사졸로피리딘기를 치환기로 하는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘 골격 또는 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 골격을 갖는 화합물이고, 상기의 어느 선행 기술 문헌에도 기재되지 않은 신규한 화합물이다.

본원 명세서에 있어서, 「치환기」 로는, 예를 들어, 할로겐 원자, 하이드록실기, 시아노기, 니트로기, 알킬기, 할로게노알킬기, 시클로알킬기, 시클로알킬-알킬기, 아르알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 할로게노알콕시기, 시클로알콕시기, 시클로알킬-알콕시기, 아르알킬옥시기, 알킬티오기, 시클로알킬-알킬티오기, 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 시클로알킬-알킬아미노기, 아실기, 아실옥시기, 옥소기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 포화 혹은 불포화 복소 고리기, 방향족 탄화수소기, 포화 복소 고리 옥시기 등을 들 수 있고, 상기 치환기가 존재하는 경우, 그 개수는 전형적으로는 1 개, 2 개 또는 3 개이다.

본원 명세서에 있어서 「할로겐 원자」 로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알킬기」 로는, 직사슬형 또는 분지 사슬형 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기 등의 C1-C6 알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「할로게노알킬기」 로는, 할로겐 원자를 1 ∼ 13 개 갖는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분지 사슬형 알킬기 (할로게노 C1-C6 알킬기) 이고, 예를 들어, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 플루오로에틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 모노플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로-n-프로필기, 퍼플루오로이소프로필기 등의 할로게노 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 할로게노 C1-C4 알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬기」 의 구체예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸 등의 C3-C7 시클로알킬기를 들 수 있다. 본원 명세서에 있어서 「시클로알킬렌」 이란 2 가의 시클로알킬을 나타낸다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬기」 로는, 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 및 시클로헵틸메틸기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아르알킬기」 로는, 벤질기, 페네틸기, 나프틸메틸기, 플루오레닐메틸기 등의 C7-C13 아르알킬기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알케닐기」 로는, 직사슬형, 분지 사슬형 또는 고리형 중 어느 것이어도 되고, 이중 결합을 적어도 1 개 갖는 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-, 2- 혹은 3-부테닐기, 2-, 3- 혹은 4-펜테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 5-헥세닐기, 1-시클로펜테닐기, 1-시클로헥세닐기, 3-메틸-3-부테닐기 등의 C2-C6 알케닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알키닐기」 로는, 직사슬형, 분지 사슬형 또는 고리형 중 어느 것이어도 되고, 삼중 결합을 적어도 1 개 갖는 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어 에티닐기, 1- 혹은 2-프로피닐기, 1-, 2- 혹은 3-부티닐기, 1-메틸-2-프로피닐기 등의 C2-C6 알키닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알콕시기」 로는, 직사슬형 또는 분지 사슬형 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기 및 헥실옥시기 등의 C1-C6 알콕시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「할로게노알콕시기」 로는, 할로겐 원자를 1 ∼ 13 개 갖는 탄소수 1 내지 6 의 직사슬형 또는 분지 사슬형 알콕시기이고 (할로게노 C1-C6 알콕시기), 예를 들어, 플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 트리클로로메톡시기, 플루오로에톡시기, 1,1,1-트리플루오로에톡시기, 모노플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-n-프로폭시기, 퍼플루오로-이소프로폭시기 등의 할로게노 C1-C6 알콕시기, 바람직하게는 할로게노 C1-C4 알콕시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알콕시기」 의 구체예로는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 및 시클로헵틸옥시기 등의 C3-C7 시클로알콕시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알콕시기」 로는, 시클로프로필메톡시기, 시클로부틸메톡시기, 시클로펜틸메톡시기, 시클로헥실메톡시기 및 시클로헵틸메톡시기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알콕시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아르알킬옥시기」 로는, 벤질옥시기, 페네틸옥시기, 나프틸메틸옥시기, 플루오레닐메틸옥시기 등의 C7-C13 아르알킬옥시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알킬티오기」 로는, 직사슬형 또는 분지 사슬형 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, tert-부틸티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 헥실티오기 등의 C1-C6 알킬티오기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬티오기」 로는, 시클로프로필메틸티오기, 시클로부틸메틸티오기, 시클로펜틸메틸티오기, 시클로헥실메틸티오기 및 시클로헵틸메틸티오기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬티오기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「모노알킬아미노기」 로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, tert-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, 이소펜틸아미노기, 헥실아미노기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-C6 알킬기로 모노 치환된 아미노기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「디알킬아미노기」 로는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디(n-프로필)아미노기, 디이소프로필아미노기, 디(n-부틸)아미노기, 디이소부틸아미노기, 디(tert-부틸)아미노기, 디(n-펜틸)아미노기, 디이소펜틸아미노기, 디헥실아미노기 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 C1-C6 알킬기로 디치환된 아미노기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「시클로알킬-알킬아미노기」 로는, 시클로프로필메틸아미노기, 시클로부틸메틸아미노기, 시클로펜틸메틸아미노기, 시클로헥실메틸아미노기 및 시클로헵틸메틸아미노기 등의 C3-C7 시클로알킬 치환 C1-C4 알킬아미노기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아실기」 는, 알킬카르보닐기 또는 아릴카르보닐기를 의미한다.

본원 명세서에 있어서 「알킬카르보닐기」 로는, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 헥실카르보닐 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 (C1-C6 알킬)카르보닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아릴카르보닐기」 로는, 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 플루오레닐카르보닐, 안트릴카르보닐, 비페닐릴카르보닐, 테트라하이드로나프틸카르보닐, 크로마닐카르보닐, 2,3-디하이드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐, 인다닐카르보닐 및 페난트릴카르보닐 등의 (C6-C13 아릴)카르보닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아실옥시기」 는, 알킬카르보닐옥시기 또는 아릴카르보닐옥시기를 의미한다.

본원 명세서에 있어서 「알킬카르보닐옥시기」 로는, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시, n-펜틸카르보닐옥시, 이소펜틸카르보닐옥시, 헥실카르보닐옥시 등의 직사슬형 또는 분지 사슬형의 (C1-C6 알킬)카르보닐옥시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아릴카르보닐옥시기」 로는, 페닐카르보닐옥시, 나프틸카르보닐옥시, 플루오레닐카르보닐옥시, 안트릴카르보닐옥시, 비페닐릴카르보닐옥시, 테트라하이드로나프틸카르보닐옥시, 크로마닐카르보닐옥시, 2,3-디하이드로-1,4-디옥사나프탈레닐카르보닐옥시, 인다닐카르보닐옥시 및 페난트릴카르보닐옥시 등의 (C6-C13 아릴)카르보닐옥시기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「알콕시카르보닐기」 로는, 직사슬형 또는 분지 사슬형 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기 및 헥실옥시카르보닐기 등의 (C1-C6 알콕시)카르보닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「아르알킬옥시카르보닐기」 로는, 벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기, 나프틸메틸옥시카르보닐기, 플루오레닐메틸옥시카르보닐기 등의 (C7-C13 아르알킬)옥시카르보닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「포화 복소 고리기」 란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는 포화의 복소 고리기이고, 구체적으로는, 모르폴리노기, 1-피롤리디닐기, 피페리디노기, 피페라지닐기, 4-메틸-1-피페라지닐기, 테트라하이드로푸라닐기, 테트라하이드로피라닐기, 테트라하이드로티오페닐기, 티아졸리디닐기, 옥사졸리디닐기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「불포화 복소 고리기」 란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는 단고리형 혹은 다고리형의 완전 불포화 또는 부분 불포화의 복소 고리기이고, 구체적으로 이미다졸릴기, 티에닐기, 푸릴기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피라질기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 트리아졸로피리딜기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 푸리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹살리닐기, 메틸렌디옥시페닐기, 에틸렌디옥시페닐기, 디하이드로벤조푸라닐기 등을 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「방향족 탄화수소기」 로는, 페닐기, 톨릴기, 자일릴기, 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 플루오레닐기, 테트라하이드로나프틸기 등의 C6-C14 의 방향족 탄화수소기를 들 수 있다.

본원 명세서에 있어서 「포화 복소 고리 옥시기」 란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는 포화 복소 고리가 결합한 옥시기이고, 구체적으로는, 모르폴리닐옥시기, 1-피롤리디닐옥시기, 피페리디노옥시기, 피페라지닐옥시기, 4-메틸-1-피페라지닐옥시기, 테트라하이드로푸라닐옥시기, 테트라하이드로피라닐옥시기, 테트라하이드로티오페닐옥시기, 티아졸리디닐옥시기, 옥사졸리디닐옥시기를 들 수 있다.

또한, 본 명세서에 있어서의 치환기의 기재에 있어서 「CA-CB」 란, 탄소수가 A ∼ B 의 치환기인 것을 나타낸다. 예를 들어, 「C1-C6 알킬기」 는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타내고, 「C6-C14 방향족 탄화수소옥시기」 는, 탄소수 6 ∼ 14 의 방향족 탄화수소기가 결합한 옥시기를 나타낸다. 또 「A ∼ B 원자」 란, 고리를 구성하는 원자수 (고리 원자수) 가 A ∼ B 인 것을 나타낸다. 예를 들어 「4 ∼ 10 원자 포화 복소 고리기」 란, 고리 원자수가 4 ∼ 10 인 포화 복소 고리기를 의미한다.

일반식 (I) 중, X 는 치환기를 가져도 되는 질소 원자를 적어도 1 개 고리 내에 함유하고, 또한 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 0 ∼ 2 개 고리 내에 함유하는 탄소수 3 ∼ 10 의 2 가의 헤테로시클로알킬렌 (함질소 C3-C10 헤테로시클로알킬렌) 을 나타내고, 구체적으로는 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 피페리디닐렌, 피페라지닐렌, 모르폴리닐렌, 옥타하이드로퀴놀리닐렌, 옥타하이드로인돌릴렌 등을 들 수 있다.

바람직하게는, 치환기를 가져도 되는, 질소 원자를 1 개 고리 내에 함유하는 탄소수 3 ∼ 5 의 헤테로시클로알킬렌 (함질소 C3-C5 헤테로시클로알킬렌) 이고, 더욱 바람직하게는 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 또는 피페리디닐렌이고, 더욱 바람직하게는 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이다.

이들 헤테로시클로알킬렌 상의 치환기로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 무치환이다.

X 로 나타내는 함질소 C3-C10 헤테로시클로알킬렌기의 질소 원자는, 일반식 (I) 중의 -COY 의 카르보닐기와 결합하고 있는 것이 바람직하다.

또한 X 로 나타내는 함질소 C3-C5 헤테로시클로알킬렌기의 질소 원자는, 일반식 (I) 중의 -COY 의 카르보닐기와 결합하고 있는 것이 바람직하다.

일반식 (I) 중, Y 는 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 또는 -C≡C-R₇ 이다.

일반식 (I) 중, W 및 Z 는 각각 독립적으로 N 또는 CH 이고, 바람직하게는 Z 가 N 이고 W 가 N 이거나, Z 가 CH 이고 W 가 N 또는 CH 이다.

일반식 (I) 중, n 은 바람직하게는 0 이다.

일반식 (I) 중, R₁ 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 아미노기」 에 있어서의 「치환기」 로는 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 무치환이다.

R₁ 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 아미노기」 는, 바람직하게는 아미노기이다.

일반식 (I) 중, R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「할로겐 원자」 는, 바람직하게는, 불소 원자, 염소 원자, 또는 브롬 원자이다.

일반식 (I) 중, R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 바람직하게는 무치환, 할로겐 원자, 또는 C1-C4 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는, 무치환, 불소 원자, 또는 메톡시기이다. 치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 치환기가 할로겐 원자인 경우에는 바람직하게는 1 ∼ 3 개, 치환기가 C1-C4 알콕시기인 경우에는 바람직하게는 1 개이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 치환 C1-C6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, 또는 C1-C4 알콕시 치환 C1-C4 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 메톡시에틸기, 또는 에톡시에틸기이고, 더욱 바람직하게는, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 또는 메톡시에틸기이다.

일반식 (I) 중, R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」 에 있어서의 「C1-C6 알콕시기」 로는, 바람직하게는 「C1-C4 알콕시기」 이고, 보다 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 또는 n-부톡시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 무치환이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기」 로는, 바람직하게는 C1-C6 알콕시기이고, 보다 바람직하게는 C1-C4 알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, 또는 n-부톡시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.

일반식 (I) 중, R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」 에 있어서의 「C3-C7 시클로알킬기」 로는, 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 또는 시클로헥실기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 무치환이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기」 로는, 바람직하게는 C3-C6 시클로알킬기이고, 보다 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 또는 시클로헥실기이다.

일반식 (I) 중, R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」 에 있어서의 「C6-C14 방향족 탄화수소기」 는, 바람직하게는 페닐기, 나프틸기이고, 보다 바람직하게는 페닐기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 바람직하게는 무치환, 또는 할로겐 원자이고, 더욱 바람직하게는, 무치환, 또는 염소 원자, 불소 원자이다. 치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 ∼ 3 개이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기」 는, 바람직하게는 무치환, 또는 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기 또는 나프틸기이고, 보다 바람직하게는 페닐기, 클로로페닐기, 플루오로페닐기, 디클로로페닐기, 또는 트리클로로페닐기이고, 더욱 바람직하게는 페닐기, 또는 클로로페닐기이고, 특히 바람직하게는 페닐기, 또는 4-클로로페닐기이다.

일반식 (I) 중, R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 또는 다고리형의 불포화 복소 고리기」 에 있어서의 「질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 또는 다고리형의 불포화 복소 고리기」 는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1 개 함유하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는 황 원자를 1 개 함유하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리기이고, 더욱 바람직하게는 티에닐기이고, 더욱 바람직하게는 2-티에닐기이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 또는 다고리형의 불포화 복소 고리기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 무치환이다.

R₂ 또는 R₃ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 또는 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 또는 다고리형의 불포화 복소 고리기」 는, 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1 개 함유하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리기이고, 보다 바람직하게는 황 원자를 1 개 함유하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리기이고, 더욱 바람직하게는 티에닐기이고, 더욱 바람직하게는 2-티에닐기이다.

일반식 (I) 중, R₄, R₅, 또는 R₆ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」 로는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 또는 tert-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.

R₄, R₅, 또는 R₆ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 바람직하게는 무치환, 또는 2 개의 C1-C4 알킬기로 치환된 아미노기 (C1-C4 알킬기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 ∼ 8 원자 고리의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 된다) 이고, 더욱 바람직하게는 무치환, 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸이소프로필아미노기, 1-피페리디닐기, 또는 1-피롤리디닐기이다. 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 가 치환기를 갖는 경우, 치환기의 수는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1 개이다.

R₄, R₅, 또는 R₆ 으로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 로는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 또는 2 개의 C1-C4 알킬기로 치환된 아미노기로 치환되어 있는 C1-C4 알킬기 (C1-C4 알킬기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 ∼ 8 원자 고리의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 된다) 이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 디에틸아미노에틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이다.

일반식 (I) 중, R₇ 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「C1-C6 알킬기」 는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 n-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.

R₇ 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 에 있어서의 「치환기」 로는, 상기와 같은 치환기가 예시되지만, 바람직하게는 무치환이다.

R₇ 로 나타내는 「치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기」 로는, 바람직하게는 C1-C4 알킬기이고, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, 또는 n-부틸기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기이다.

일반식 (I) 중, Y 로 나타내는 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 은 특히 바람직하게는

[화학식 2]

에서 선택되는 어느 것이다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 함질소 C3-C10 헤테로시클로알킬렌이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고 ;

W 및 Z 가 각각 독립적으로 N 또는 CH 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 시아노기이고 ;

R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 함질소 C3-C10 헤테로시클로알킬렌이고 (여기서 질소 원자는 일반식 (I) 의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다) ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고 ;

W 및 Z 가 각각 독립적으로 N 또는 CH 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 시아노기이고 ;

R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기인 화합물 또는 그 염이 바람직하다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 또는 피페리디닐렌이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고 ;

W 및 Z 가 각각 독립적으로 N 또는 CH 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 시아노기이고 ;

R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 또는 피페리디닐렌이고 (여기서 질소 원자는 일반식 (I) 의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다) ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고 ;

W 및 Z 가 각각 독립적으로 N 또는 CH 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기, 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알콕시기, 치환기를 가져도 되는 C3-C7 시클로알킬기, 치환기를 가져도 되는 C6-C14 방향족 탄화수소기, 치환기를 가져도 되고, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 동종 혹은 이종의 헤테로 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 10 원자의 단고리형 혹은 다고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 시아노기이고 ;

R₄, R₅, R₆ 및 R₇ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 또는 치환기를 가져도 되는 C1-C6 알킬기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 또는 피페리디닐렌이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고 ;

W 및 Z 가 독립적으로 N 또는 CH 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 치환 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 황 원자를 1 개 함유하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 시아노기이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

R₄, R₅, 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기 (C1-C6 알킬기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 - 8 원자 고리의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 된다) 이고 ;

Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,

R₇ 이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 또는 피페리디닐렌이고 (여기서 질소 원자는 일반식 (I) 의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다) ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고 ;

W 및 Z 가 독립적으로 N 또는 CH 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 치환 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 황 원자를 1 개 함유하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 시아노기이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

R₄, R₅, 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기 (C1-C6 알킬기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 - 8 원자 고리의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 된다) 이고 ;

Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,

R₇ 이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고 ;

Z 가 N 일 때, W 가 N 이고, Z 가 CH 일 때, W 가 N 또는 CH 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 치환 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 황 원자를 1 개 함유하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 시아노기이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

R₄, R₅, 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기 (C1-C6 알킬기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 ∼ 8 원자 고리의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 된다) 이고 ;

Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,

R₇ 이 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고 (여기서 질소 원자는 일반식 (I) 의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다) ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고 ;

Z 가 N 일 때, W 가 N 이고, Z 가 CH 일 때, W 가 N 또는 CH 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 치환 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 황 원자를 1 개 함유하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 시아노기이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

R₄, R₅, 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기 (C1-C6 알킬기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 ∼ 8 원자 고리의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 된다) 이고 ;

Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,

R₇ 이 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고 ;

Y 가 -C(R₄) = C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고 ;

Z 가 N 일 때, W 가 N 이고, Z 가 CH 일 때, W 가 N 또는 CH 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 메틸기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시기, 페닐기, 4-클로로페닐기, 2-티에닐기, 또는 시아노기이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이고 ;

Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,

R₇ 이 메틸기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고 (여기서 질소 원자는 일반식 (I) 의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다) ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고 ;

Z 가 N 일 때, W 가 N 이고, Z 가 CH 일 때, W 가 N 또는 CH 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 메틸기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시기, 페닐기, 4-클로로페닐기, 2-티에닐기, 또는 시아노기이고 ;

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이고 ;

Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,

R₇ 이 메틸기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

(1) Z 가 N 이고, W 가 N 인 경우,

X 가 1,3-피페리디닐렌이고,

Y 가 비닐기이고,

(2) Z 가 CH 이고, W 가 N 인 경우,

X 가 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고,

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-(R₇) 이고,

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이고,

Y 가 -C≡C-(R₇) 인 경우,

R₇ 이 메틸기이고,

(3) Z 가 CH 이고, W 가 CH 인 경우,

X 가 1,3-아제티디닐렌, 또는 1,3-피롤리디닐렌이고,

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고,

R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기 또는 1-피롤리디닐메틸기이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 메틸기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시에틸기, 페닐기, 2-티에닐기, 또는 시아노기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

(1) Z 가 N 이고, W 가 N 인 경우,

X 가 1,3-피페리디닐렌이고 (여기서 질소 원자는 일반식 (I) 의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다),

Y 가 비닐기이고,

(2) Z 가 CH 이고, W 가 N 인 경우,

X 가 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고 (여기서 질소 원자는 일반식 (I) 의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다),

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-(R₇) 이고,

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,

R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이고,

Y 가 -C≡C-(R₇) 인 경우,

R₇ 이 메틸기이고,

(3) Z 가 CH 이고, W 가 CH 인 경우,

X 가 1,3-아제티디닐렌, 또는 1,3-피롤리디닐렌이고 (여기서 질소 원자는 일반식 (I) 의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다),

Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고,

R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기 또는 1-피롤리디닐메틸기이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 메틸기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시에틸기, 페닐기, 2-티에닐기, 또는 시아노기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 1,3-피페리디닐렌이고 ;

Y 가 비닐기이고 ;

Z 가 CH 이고 ;

W 가 N 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 시아노기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 1,3-피페리디닐렌이고 (여기서 질소 원자는 일반식 (I) 의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다) ;

Y 가 비닐기이고 ;

Z 가 CH 이고 ;

W 가 N 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 시아노기인, 화합물 또는 그 염이 보다 바람직하다.

일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 1,3-피페리디닐렌이고 ;

Y 가 비닐기이고 ;

Z 가 CH 이고 ;

W 가 N 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자이고, 타방이 수소 원자, 또는 할로겐 원자인, 화합물 또는 그 염이 특히 바람직하다.

이 경우, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물에 있어서,

X 가 1,3-피페리디닐렌이고 (여기서 질소 원자는 일반식 (I) 의 -COY 의 카르보닐기와 결합한다) ;

Y 가 비닐기이고 ;

Z 가 CH 이고 ;

W 가 N 이고 ;

n 이 0 이고 ;

R₁ 이 아미노기이고 ;

R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자이고, 타방이 수소 원자, 또는 할로겐 원자인, 화합물 또는 그 염이 특히 바람직하다.

구체적인 본 발명 화합물로는, 후술하는 실시예에서 제조되는 화합물을 예시할 수 있지만, 이들에는 한정되지 않는다.

바람직한 본 발명 화합물로는, 이하의 것을 예시할 수 있다 :

(1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 1)

(2) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 2)

(3) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 3)

(4) (R)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 4)

(5) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 5)

(6) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 6)

(7) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 7)

(8) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 8)

(9) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 9)

(10) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 10)

(11) (R)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 11)

(12) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 12)

(13) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 13)

(14) (R,E)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 14)

(15) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 15)

(16) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 16)

(17) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디에틸아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 17)

(18) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 18)

(19) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 19)

(20) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피페리딘-1-일)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 20)

(21) (R,E)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 21)

(22) (R)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부타-2-이노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 22)

(23) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5,6-디메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 23)

(24) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 24)

(25) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 25)

(26) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(3-메틸부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 26)

(27) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 27)

(28) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 28)

(29) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 29)

(30) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 30)

(31) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(4-클로로페닐)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 31)

(32) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 32)

(33) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 33)

(34) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디에틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 34)

(35) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 35)

(36) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 36)

(37) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피페리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 37)

(38) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 38)

(39) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 39)

(40) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 40)

(41) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 41)

(42) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 42)

(43) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 43)

(44) (R,E)-4-아미노-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 44)

(45) 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 45)

(46) 7-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 46)

(47) (E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)아제티딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 47)

(48) (R)-7-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 48)

(49) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 49)

(50) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 50)

(51) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디에틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 51)

(52) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 52)

(53) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 53)

(54) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피페리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 54)

(55) (R)-7-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 55)

(56) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 56)

(57) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 57)

(58) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디에틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 58)

(59) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 59)

(60) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 60)

(61) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피페리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 61)

다음으로, 본 발명에 관련된 화합물의 제조법에 대해 설명한다.

본 발명 화합물 (I) 은, 예를 들어, 하기의 제조법 또는 실시예에 나타내는 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 단, 본 발명 화합물 (I) 의 제조법은 이들 반응예에 한정되는 것은 아니다.

[화학식 3]

[식 중, Z, R₂ 및 R₃ 은 상기와 동일한 의미이다]

(공정 1) 본 공정은 일반식 (II) 로 나타내는 아미노페놀로부터 일반식 (III) 으로 나타내는 벤조옥사졸 화합물을 합성하는 공정이다. 일반식 (II) 로 나타내는 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

사용되는 시약으로는 브로모시안, 클로로시안, 요오드시안, 1,1-카르본이미드일비스-1H-이미다졸 등의 시아노 화합물을 예시할 수 있다. 일반식 (II) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 시아노 화합물을 0.5 ∼ 5 몰, 바람직하게는 0.9 ∼ 1.5 몰 사용하여 실시된다. 또한, 당해 시아노 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 알코올류 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등), 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물이 사용된다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ∼ 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 90 ℃ 이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (III) 으로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 제공할 수 있다.

[화학식 4]

[식 중, L₃, L₄ 는 탈리기를 나타내고 ; P₁ 은 X 에 함유되는 아미노기의 보호기를 나타내고 ; W, X, Y, Z, R₁, R₂, R₃ 및 n 은 상기와 동일한 의미이다]

(공정 2) 본 공정은, 일반식 (IV) 와 일반식 (V) 또는 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 사용하여, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

일반식 (IV) 로 나타내는 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

일반식 (V) 로 나타내는 화합물을 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 염기 존재하에서 제조할 수 있다. 일반식 (V) 에 있어서, L₄ 는, 예를 들어 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술폰산에스테르, p-톨루엔술폰산에스테르 등의 탈리기를 들 수 있고, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 일반식 (V) 로 나타내는 화합물은, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 10 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다.

염기로는, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기 염기나 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 루티딘, 코리딘 등의 유기 아민류를 들 수 있고, 염기의 사용량으로는, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 2 ∼ 10 몰이다.

용매로는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N-메틸피롤리딘-2-온, 아세토니트릴 등을 단일 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이고, 바람직하게는 0 ∼ 100 ℃ 이다.

일반식 (VI) 을 알킬화 시약으로서 사용하는 경우, 미츠노부 반응을 사용하여 제조할 수 있다. 본 공정은, 통상적으로 공지된 방법 (예를 들어, Chemical Reviews, Vol.109, p.2551, 2009) 에 준하여 실시할 수 있고, 예를 들어, 미츠노부 시약 (Mitsunobu Reagents), 포스핀 시약 존재하, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시할 수 있다. 본 공정은, 통상적으로 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 일반식 (VI) 으로 나타내는 화합물을 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰 사용하여 실시된다.

미츠노부 시약은, 예를 들어 디에틸아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트 등을 예시할 수 있다. 미츠노부 시약의 사용량은, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰 사용하여 실시된다.

포스핀 시약은, 예를 들어 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀을 예시할 수 있다. 포스핀 시약은, 일반식 (IV) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰 사용하여 실시된다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 톨루엔, 벤젠테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다.

반응 온도는, 통상적으로 -78 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 3 일간, 바람직하게는 10 분 ∼ 10 시간이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음의 공정에 제공할 수 있다.

(공정 3) 본 공정은, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물을, 일산화탄소 분위기하에서, 알코올 존재하, 예를 들어 천이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 반응시킴으로써, 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

일반식 (VII) 에 있어서, L₃ 으로 나타내는 탈리기로는, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 당해 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

본 공정에 있어서, 일산화탄소의 압력은, 통상적으로 1 기압 ∼ 10 기압이고, 바람직하게는 1 기압 ∼ 5 기압이다. 알코올 화합물의 사용량은, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 10 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 5 몰이다. 알코올 화합물의 예로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 디에틸아미노에탄올, 이소부탄올, 4-(2-하이드록시에틸)모르폴린, 3-모르폴리노프로판올, 디에틸아미노프로판올 등을 들 수 있다.

본 공정에서 이용 가능한 천이 금속 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐 촉매 (예, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 등) 이고, 필요에 따라, 리간드 (예, 트리페닐포스핀, 잔트포스, 트리-tert-부틸포스핀 등) 를 첨가한다. 천이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.0001 ∼ 1 몰, 바람직하게는 0.001 ∼ 0.5 몰이다. 리간드의 사용량으로는, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.0001 ∼ 4 몰, 바람직하게는 0.01 ∼ 2 몰이다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 20 몰이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.

반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다.

반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이고, 바람직하게는 0 ∼ 150 ℃ 이다.

이 반응 후에는 카르복실산 화합물 (VIII) 과 사용한 알코올에 대응한 에스테르체의 혼합물이 되기 때문에, 가수분해 반응을 실시하여 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물로 변환 처리를 실시한다. 가수분해는 염기를 사용하여 실시하고, 예를 들어 디에틸아민, 디이소프로필아민, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.

반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다.

반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이고, 바람직하게는 0 ∼ 150 ℃ 이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 제공할 수 있다.

(공정 4) 본 공정은, 일반식 (VIII) 과 일반식 (III) 으로 나타내는 화합물을 사용하여 아미드화 반응을 실시하여, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

아미드화 시약으로서, 적당한 축합제, 또는 활성화제의 존재하, 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 일반식 (III) 을 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용하여 실시된다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 온도는, 통상적으로 -78 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 3 일간, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.

축합제, 활성화제로는, 예를 들어 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1,1-카르보닐디이미다졸, N-하이드록시숙신산이미드 등을 들 수 있다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 디아자비시클로운데센, 디아자비시클로노넨, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로는, 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰이고, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 본 발명 화합물 (I) 의 제조에 이용할 수 있다.

[화학식 5]

[식 중, L₃ 은 탈리기를 나타내고 ; W, X, Y, Z, P₁, R₁, R₂, R₃ 및 n 은 상기와 동일한 의미이다]

(공정 5) 본 공정은, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물을, 일산화탄소 분위기하에서, 화합물 (III) 존재하, 예를 들어 천이 금속 및 필요에 따라 염기와, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매 중에서 실시함으로써, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

일반식 (VII) 에 있어서, L₃ 으로 나타내는 탈리기로는, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, 당해 화합물은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

본 공정에 있어서, 일산화탄소의 압력은, 1 기압 ∼ 10 기압이고, 바람직하게는 1 기압 ∼ 5 기압이다.

본 공정에서 이용 가능한 천이 금속 촉매로는, 예를 들어, 팔라듐 촉매 (예, 아세트산팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드-디클로로메탄 착물 등) 이고, 필요에 따라, 리간드 (예, 트리페닐포스핀, 잔트포스, 트리-tert-부틸포스핀 등) 를 첨가한다. 천이 금속 촉매의 사용량은, 촉매의 종류에 따라 상이하지만, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.0001 ∼ 1 몰, 바람직하게는 0.001 ∼ 0.5 몰이다. 리간드의 사용량으로는, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.0001 ∼ 4 몰, 바람직하게는 0.01 ∼ 2 몰이다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N-메틸모르폴린, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식 (VII) 로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.1 ∼ 50 몰, 바람직하게는 1 ∼ 20 몰이다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등), 알코올류 (예, 메탄올, 에탄올 등), 비프로톤성 극성 용매 (예, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드 등), 물 혹은 그들의 혼합물 등을 들 수 있다.

반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다.

반응 온도로는 0 ℃ ∼ 용매가 비등하는 온도이고, 바람직하게는 0 ∼ 150 ℃ 이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 본 발명 화합물 (I) 의 제조에 이용할 수 있다.

[화학식 6]

[식 중, P₁, W, X, Y, Z, R₁, R₂, R₃ 및 n 은 상기와 동일한 의미이다]

(공정 6) 본 공정은, 일반식 (IX) 로 나타내는 화합물의 아미노기 보호를 탈보호하여 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다. 탈보호의 방법으로는, 통상적으로 공지된 방법, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley ＆ Sons (1981년) 에 기재된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 실시할 수 있다. 보호기로는 tert-부틸옥시카르보닐이 예시된다. 보호기로서 tert-부틸옥시카르보닐기를 사용한 경우, 산성 조건하에서의 탈보호가 바람직하고, 산으로는 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 황산, 메탄술폰산, 토실산 등을 들 수 있다. 또는 루이스산을 사용한 탈보호도 바람직하고, 트리메틸실릴요오드, 삼불화붕소·디에틸에테르 착물 등을 예로서 들 수 있다. 산의 사용량은, 화합물 (IX) 1 몰에 대하여, 바람직하게는 1 ∼ 100 몰이다.

반응에 사용하는 용매로는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이면 되고, 예를 들어, 알코올류 (예를 들어, 메탄올 등), 탄화수소류 (예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등), 할로겐화탄화수소류 (예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등), 니트릴류 (예를 들어, 아세토니트릴 등), 에테르류 (예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 등), 비프로톤성 극성 용매 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포르아미드 등) 혹은 그들의 혼합물이 사용된다. 반응 시간은 0.1 ∼ 100 시간이고, 바람직하게는 0.5 ∼ 24 시간이다. 반응 온도로는 0 ∼ 120 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ∼ 90 ℃ 이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제하거나 또는 단리 정제하지 않고, 다음 공정에 제공할 수 있다.

(공정 7) 본 공정은, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물과 Y-COOH 로 나타내는 카르복실산 혹은 Y-C(=O)-L (L 은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다) 로 나타내는 산 할라이드의 아미드화 반응에 의해, 일반식 (I) 로 나타내는 본 발명 화합물을 제조하는 공정이다.

아미드화 시약으로서 Y-COOH 로 나타내는 카르복실산을 사용하는 경우, 적당한 축합제의 존재하, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 카르복실산을 0.5 ∼ 10 몰, 바람직하게는 1 ∼ 3 몰 사용하여 실시된다. 또한, 당해 카르복실산은, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 이소프로판올, tert-부틸알코올, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논, 디메틸술폭사이드 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 온도는, 통상적으로 -78 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 0 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 3 일간, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.

축합제로는, 예를 들어 디페닐인산아지드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드와 1-하이드록시벤조트리아졸의 조합, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄클로라이드, O-(7-아자벤조트리아조-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸헥사우로늄헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기로는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로는, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰이고, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.

아미드화 시약으로서 Y-C(=O)-L (L 은 염소 원자 또는 브롬 원자를 나타낸다) 로 나타내는 산 할라이드를 사용하는 경우, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 산 할라이드를 0.5 ∼ 5 몰, 바람직하게는 0.9 ∼ 1.1 몰 사용하여 실시된다. 또한, 당해 산 할라이드는, 시판품, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.

반응 용매는, 반응에 지장이 없는 것이면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 물, 톨루엔, 벤젠, 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 등 또는 그 혼합 용매 등이 바람직하다. 반응 온도는, 통상적으로 -78 ∼ 200 ℃, 바람직하게는 -20 ∼ 50 ℃ 이다. 반응 시간은, 통상적으로 5 분 ∼ 3 일간, 바람직하게는 5 분 ∼ 10 시간이다.

또, 상기 반응은 필요에 따라 염기를 첨가할 수 있다. 염기는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 루티딘, 코리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 칼륨-tert-부틸레이트, 나트륨-tert-부틸레이트, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드, 부틸리튬 등의 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가량으로는, 일반식 (X) 으로 나타내는 화합물 1 몰에 대하여, 1 ∼ 100 몰 사용할 수 있고, 바람직하게는 1 ∼ 10 몰이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

[화학식 7]

[식 중, P₁, W, X, Y, Z, R₁, R₂, R₃ 및 n 은 상기와 동일한 의미이다]

(공정 8, 공정 9)

본 공정은 일반식 (VIII) 로 나타내는 화합물에 제조법 4, 공정 6, 7 과 동일한 조작으로 일반식 (XII) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

(공정 10)

본 공정은 일반식 (XII) 로 나타내는 화합물에 제조법 2, 공정 4 와 동일한 조작으로 일반식 (I) 로 나타내는 화합물을 제조하는 공정이다.

이와 같이 하여 얻어지는 일반식 (I) 로 나타내는 화합물은, 공지된 분리 정제 수단, 예를 들어 농축, 감압 농축, 결정화, 용매 추출, 재침전, 크로마토그래피 등에 의해 단리 정제할 수 있다.

상기 제조법 1 ∼ 5 에 있어서, 아미노기, 이미노기, 수산기, 카르복실기, 카르보닐기 및 아미드기, 그리고 인돌과 같은 활성 프로톤을 갖는 관능기 등은, 각 제조법에 있어서의 적절한 공정에서, 보호된 시약을 사용하거나, 통상적인 방법에 따라 당해 관능기에 보호기를 도입한 후, 당해 보호기를 제거할 수 있다.

「아미노기 혹은 이미노기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 3,4-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기, 쿠밀기 등의 아르알킬기 ; 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 트리플루오로아세틸기, 트리클로로아세틸기 등의 저급 알카노일기 ; 예를 들어 벤조일기 ; 예를 들어 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기 등의 아릴알카노일기 ; 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로필옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 저급 알콕시카르보닐기 ; 예를 들어 p-니트로벤질옥시카르보닐기, 페네틸옥시카르보닐기 등의 아르알킬옥시카르보닐기 ; 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기 ; 예를 들어 테트라하이드로피라닐기 ; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기 ; 예를 들어 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, tert-부틸술포닐기 등의 저급 알킬술포닐기 등 ; 예를 들어 tert-부틸술피닐기 등의 저급 알킬술피닐기 등 ; 예를 들어 벤젠술포닐기, 톨루엔술포닐기 등의 아릴술포닐기 등, 예를 들어 프탈이미드기 등의 이미드기를 들 수 있고, 특히 트리플루오로아세틸기, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, 쿠밀기 등이 바람직하다.

「수산기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기 ; 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기 ; 예를 들어 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급 알콕시메틸기 ; 예를 들어 테트라하이드로피라닐기 ; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기 ; 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기 등의 아르알킬기 ; 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 메톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 아세틸기 등이 바람직하다.

「카르복실기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기 ; 예를 들어 2,2,2-트리클로로에틸기 등의 할로 저급 알킬기 ; 예를 들어 알릴기 등의 저급 알케닐기 ; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기 ; 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, 벤즈히드릴기, 트리틸기 등의 아르알킬기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 알릴기, 벤질기, p-메톡시벤질기, 트리메틸실릴에톡시메틸기 ; 등이 바람직하다.

「카르보닐기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 에틸렌케탈, 트리메틸렌케탈, 디메틸케탈, 에틸렌아세탈, 트리메틸렌아세탈, 디메틸아세탈 등의 케탈, 아세탈 등을 들 수 있다.

「아미드기 또는 인돌과 같은 활성 프로톤을 갖는 관능기의 보호기」 로는, 그 기능을 갖는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 저급 알킬기 ; 예를 들어 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기 등의 저급 알킬실릴기 ; 예를 들어 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 저급 알콕시메틸기 ; 예를 들어 테트라하이드로피라닐기 ; 예를 들어 트리메틸실릴에톡시메틸기 ; 예를 들어 벤질기, p-메톡시벤질기, 2,3-디메톡시벤질기, o-니트로벤질기, p-니트로벤질기, 트리틸기 등의 아르알킬기 ; 예를 들어 포르밀기, 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 아실기 등을 들 수 있고, 특히 메틸기, 메톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, tert-부틸디메틸실릴기, 아세틸기가 바람직하다.

보호기의 제거법은, 당해 보호기의 종류 및 목적 화합물의 안정성 등에 의해 상이하지만, 예를 들어 문헌에 기재된 방법 (Protective Groups in Organic Synthesis, 제 3 판, T. W. Greene 저, John Wiley ＆ Sons 사, 1999년 참조) 또는 그에 준하는 방법에 따라, 예를 들어 산 또는 염기를 사용하는 가용매 분해, 즉, 예를 들어 0.01 몰 내지 대과잉의 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등, 또는 등몰 내지 대과잉의 염기, 바람직하게는 수산화칼륨, 수산화칼슘 등을 작용시키는 방법 ; 수소화 금속 착물 등을 사용하는 화학적 환원 또는 팔라듐-탄소 촉매, 라니니켈 촉매 등을 사용하는 접촉 환원 등에 의해 실시된다.

본 발명 화합물은, 통상적인 분리 수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다. 이러한 수단으로는, 예를 들어 용매 추출, 재결정, 분취용 역상 고속 액체 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 분취 박층 크로마토그래피 등을 예시할 수 있다.

본 발명 화합물이, 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체, 회전 이성체 등의 이성체를 갖는 경우에는, 어느 이성체의 혼합물도 본 발명 화합물에 포함된다. 예를 들어, 본 발명 화합물에 광학 이성체가 존재하는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 본 발명 화합물에 포함된다. 이들 이성체는, 자체 공지된 합성 수법, 분리 수법 (농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정 등) 에 의해 각각을 단일 화합물로서 얻을 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 결정이어도 되고, 결정형이 단일이어도 다형 혼합물이어도 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다. 결정은, 자체 공지된 결정화법을 적용하여, 결정화함으로써 제조할 수 있다. 본 발명 화합물 또는 그 염은, 용매화물 (예를 들어, 수화물 등) 이어도 되고, 무용매화물이어도 되고, 모두 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다. 동위 원소 (예를 들어, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 등으로 표지된 화합물도, 본 발명 화합물 또는 그 염에 포함된다.

본 발명 화합물 또는 그 염의 프로드러그는, 생체 내에 있어서의 생리 조건하에서 효소나 위산 등에 의한 반응에 의해 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변환하는 화합물, 즉 효소적으로 산화, 환원, 가수분해등을 일으켜 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변화하는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해 등을 일으켜 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변화하는 화합물을 말한다. 또, 본 발명 화합물 또는 그 염의 프로드러그는, 히로카와 서점 1990 연간 「의약품의 개발」 제 7 권 분자 설계 163 페이지 내지 198 페이지에 기재되어 있는 생리적 조건으로 본 발명 화합물 또는 그 염으로 변화하는 것이어도 된다.

본 발명 화합물의 염이란, 유기 화학의 분야에서 사용되는 관용적인 것을 의미하고, 예를 들어 카르복실기를 갖는 경우의 당해 카르복실기에 있어서의 염기 부가염 또는 아미노기 혹은 염기성의 복소 고리기를 갖는 경우의 당해 아미노기 혹은 염기성 복소 고리기에 있어서의 산 부가염의 염류를 들 수 있다.

그 염기 부가염으로는, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염 ; 예를 들어 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염 ; 예를 들어 암모늄염 ; 예를 들어 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 프로카인염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 들 수 있다.

그 산 부가염으로는, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염 등의 무기산염 ; 예를 들어 아세트산염, 포름산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염 ; 예를 들어 메탄술폰산염, 이세티온산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 술폰산염 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 우수한 BTK 저해 활성을 갖고, 여러 가지 면역 질환의 예방 및/또는 치료제, 예를 들어 알레르기 질환, 자기 면역 질환, 염증성 질환의 예방 및/또는 치료제, 특히 알레르기 질환 또는 자기 면역 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 또, BTK 에 대한 우수한 선택성을 가지고 있고, 다른 키나아제 (예를 들어 EGFR) 도 저해되어 버리는 것에 의한 부작용이 적다는 이점을 갖는다.

본 명세서에 있어서 「BTK」 란, 인간 또는 비인간 포유 동물의 BTK 를 포함하고, 바람직하게는 인간 BTK 이다. 또, 「BTK」 의 단어에는 아이소폼이 포함된다.

또, 본 발명 화합물 또는 그 염은, 그 우수한 BTK 저해 활성에 의해, BTK 가 관여하는 면역 질환, 예를 들어 알레르기 질환, 자기 면역 질환, 염증성 질환, 특히 알레르기 질환 또는 자기 면역 질환의 예방이나 치료를 위한 의약으로서 유용하다.

「BTK 가 관여하는 면역 질환」 이란, BTK 의 기능을 결실 (缺失), 억제 및/또는 저해시킴으로써, 발증율의 저하, 증상의 관해, 완화, 및/또는 완치하는 질환을 들 수 있다.

대상이 되는 면역 질환으로는, BTK 의 발현 및/또는 활성의 비정상에서 기인하는 면역 질환이면 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어 알레르기 질환, 자기 면역 질환, 염증성 질환 등을 들 수 있다.

기존의 류마티스 관절염약 (예를 들어 pan-JAK 저해제인 Tofacitnib) 에서는, NK 세포수를 저하시킴으로써 숙주의 면역능이 저하되고, 헤르페스바이러스에 의한 감염이나 발암의 리스크가 높다는 문제점이 있는 것이 지적되고 있었다 (ACR HOTILINE, December 14, 2012).

본 발명 화합물 또는 그 염은 세포 선택성이 높고, NK 세포 등에 대한 억제능이 낮으므로, 숙주 면역 억제 리스크가 낮아 안전성이 높다는 이점을 갖는다.

또, 본 발명 화합물 또는 그 염은, 마우스 파골 세포에 있어서의 뼈 흡수를 억제하고, 뼈 밀도를 회복하므로, 파골 세포가 관련되는 병태 (골다공증 등) 에 대해서도 유용하다.

대상이 되는 알레르기 질환으로는 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 화분증, 아토피성 피부염, 음식 알레르기, 아나필락시, 약물 알레르기, 두드러기, 결막염 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 화분증, 아토피성 피부염이고, 특히 바람직하게는 알레르기성 비염, 화분증, 아토피성 피부염이다.

대상이 되는 자기 면역 질환으로는 특별히 제한은 되지 않지만, 예를 들어, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 강피증, 다발성 근염, 쇼그렌 중후군, 베체트병을 들 수 있다. 바람직하게는, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창이고, 특히 바람직하게는 류마티스 관절염이다.

대상이 되는 염증성 질환으로는 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어, 충수염, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 활액포염, 자궁경염, 담관염, 담낭염, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장질환, 방광염, 누선염, 접촉성 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 정소상체염, 근막염, 결합 조직염, 위장염, 간염, 한선농양, 후두염, 유선염, 수막염, 척수염, 심근염, 신장염, 난소염, 정소염, 췌염, 이하선염, 심막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 직장염, 전립선염, 신우신염, 이관염, 부비강염, 구내염, 변형성 관절증, 활막염, 건염, 편도염, 포도막염, 질염, 혈관염, 외음염을 들 수 있다. 바람직하게는, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장질환, 접촉성 피부염, 방광염, 변형성 관절증이다. 특히 바람직하게는, 접촉성 피부염, 방광염, 변형성 관절증을 들 수 있다.

대상이 되는 면역 질환으로는, 알레르기 질환 및 자기 면역 질환이 바람직하고, 보다 바람직하게는 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 알레르기성 비염 또는 화분증이고, 특히 바람직하게는 류마티스 관절염이다.

본 발명 화합물 또는 그 염은 의약으로서 사용함에 있어서는, 필요에 따라 약학적 담체를 배합하고, 예방 또는 치료 목적에 따라 각종 투여 형태를 채용 가능하고, 그 형태로는, 예를 들어, 경구제, 주사제, 좌제, 연고제, 첩부제 (貼付劑) 등 중 어느 것이어도 된다. 이들 투여 형태는, 각각 당업자에게 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다.

약학적 담체로는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질이 사용되고, 고형 제제에 있어서의 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제 등, 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조절제·완충제, 무통화제 등으로서 배합된다. 또, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 교미·교취제, 안정화제 등의 제제 첨가물을 사용할 수도 있다.

부형제로는, 젖당, 백당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 규산칼슘 등을 들 수 있다.

결합제로는, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 슈거 파우더, 하이프로멜로스 등을 들 수 있다.

붕괴제로는, 전분 글리콜산나트륨, 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스, 부분 알파화 전분 등을 들 수 있다.

활택제로는, 탤크, 스테아르산마그네슘, 자당 지방산 에스테르, 스테아르산, 푸마르산스테아릴나트륨 등을 들 수 있다.

코팅제로는, 에틸셀룰로오스, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS, 하이프로멜로스, 백당 등을 들 수 있다.

용제로는, 물, 프로필렌글리콜, 생리 식염액을 들 수 있다.

용해 보조제로는, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, α-시클로덱스트린, 마크로골 400, 폴리소르베이트 80 등을 들 수 있다.

현탁화제로는, 카라기난, 결정 셀룰로오스·카르멜로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 들 수 있다.

등장화제로는, 염화나트륨, 글리세린, 염화칼륨 등을 들 수 있다.

pH 조절제·완충제로는, 시트르산나트륨, 염산, 락트산, 인산, 인산이수소나트륨 등을 들 수 있다.

무통화제로는, 프로카인염산염, 리도카인 등을 들 수 있다.

방부제로는, 파라옥시벤조산에틸, 크레졸, 벤잘코늄염화물 등을 들 수 있다.

항산화제로는, 아황산나트륨, 아스코르브산, 천연 비타민 E 등을 들 수 있다.

착색제로는, 산화티탄, 삼이산화철, 식용 청색 1 호, 구리클로로필 등을 들 수 있다.

교미·교취제로는 아스파탐, 사카린, 수크랄로스, l-멘톨, 민트 플레이버 등을 들 수 있다.

안정화제로는, 피로아황산나트륨, 에데트산나트륨, 에리소르브산, 산화마그네슘, 디부틸하이드록시톨루엔 등을 들 수 있다.

경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 부형제, 필요에 따라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미·교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다.

주사제를 조제하는 경우에는, 본 발명 화합물에 pH 조절제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 피하, 근육내 및 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다.

상기의 각 투여 단위 형태 중에 배합되어야 할 본 발명 화합물의 양은, 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라, 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지는 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당, 경구제에서는 0.05 ∼ 1000 ㎎, 주사제에서는 0.01 ∼ 500 ㎎, 좌제에서는 1 ∼ 1000 ㎎ 으로 하는 것이 바람직하다.

또, 상기 투여 형태를 갖는 약제의 1 일당 투여량은, 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 상이하여 일률적으로는 결정할 수 없지만, 본 발명 화합물로서 통상적으로 성인 (체중 50 ㎏) 1 일당 0.05 ∼ 5000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ∼ 1000 ㎎ 으로 하면 되고, 이것을 1 일 1 회 또는 2 ∼ 3 회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

실시예

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.

실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는, 모리텍사 제조 푸리프 팩 (등록상표) SI, 바이오타지사 제조 KP-Sil (등록상표) Silica 프리팩드 칼럼, 또는 바이오타지사 제조 HP-Sil (등록상표) Silica 프리팩드 칼럼을 사용하였다. 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에는 모리텍사 제조 푸리프 팩 (등록상표) NH 또는 바이오타지사 제조 KP-NH (등록상표) 프리팩드 칼럼을 사용하였다. 분취용 박층 크로마토그래피에는 머크사 제조 KieselgelTM60F254, Art.5744 또는 와코우사 NH2 실리카 겔 60F254 플레이트를 사용하였다. NMR 스펙트럼은, AL400 (400 ㎒ ; 닛폰 전자 (JEOL)), Mercury400 (400 ㎒ ; 애질런트·테크놀로지) 형 스펙트로미터, 또는 OMNMR 프로브 (Protasis) 를 장비한 Inova400 (400 ㎒ ; 애질런트·테크놀로지) 형 스펙트로미터를 사용하고, 중용매 중에 테트라메틸실란을 함유하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하고, 전체 δ 값을 ppm 으로 나타냈다. 마이크로웨이브 반응은, CEM 사 제조 DiscoverS 클래스를 사용하여 실시하였다.

또 LCMS 스펙트럼은 Waters 사 제조 ACQUITY SQD (4 중극형) 를 사용하여 하기 조건으로 측정하였다.

칼럼 : YMC 사 제조 YMC-Triart C18, 2.0 X 50 ㎜, 1.9 ㎛

MS 검출 : ESI 포지티브

UV 검출 : 254 및 210 ㎚

칼럼 유속 : 0.5 ㎖/분

이동상 : 물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)

인젝션량 : 1 ㎕

그래디언트 (표 1)

또, 역상 분취 HPLC 정제는 WATERS 사 제조 분취 시스템을 사용하여 하기 조건으로 실시하였다.

칼럼 : YMC 사 제조 YMC-Actus Triart C18, 20 × 50 ㎜, 5 ㎛ 와 YMC 사 제조 YMC-Actus Triart C18, 20 × 10 ㎜, 5 ㎛ 를 연결한 것을 사용하였다.

UV 검출 : 254 ㎚

MS 검출 : ESI 포지티브 (positive)

칼럼 유속 : 25 ㎖/분

이동상 : 물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)

인젝션량 : 0.1 - 0.5 ㎖

약호의 의미를 이하에 나타낸다.

s : 싱글렛

d : 더블렛

t : 트리플렛

q : 콰르텟

dd : 더블 더블렛

dt : 더블 트리플렛

td : 트리플 더블렛

tt : 트리플 트리플렛

ddd : 더블 더블 더블렛

ddt : 더블 더블 트리플렛

dtd : 더블 트리플 더블렛

tdd : 트리플 더블 더블렛

m : 멀티플렛

br : 브로드

brs : 브로드 싱글렛

CDI : 카르보닐디이미다졸

DMSO-d₆ : 중디메틸술폭사이드

CDCl₃ : 중클로로포름

CD₃OD : 중메탄올

THF : 테트라하이드로푸란

DMF : N,N-디메틸포름아미드

DMA : N,N-디메틸아세트아미드

NMP : 1-메틸-2-피롤리디논

DMSO : 디메틸술폭사이드

TFA : 트리플루오로아세트산

WSC : 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염

HOBt : 1-하이드록시벤조트리아졸 1 수화물

HATU : (디메틸아미노)-N,N-디메틸(3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메탄이미늄헥사플루오로포스페이트

DIAD : 디이소프로필아조디카르복실레이트

TBAF : 테트라부틸암모늄플루오라이드

DIPEA : 디이소프로필에틸아민

Boc : tert-부톡시카르보닐

Boc₂O : 이탄산디-tert-부틸

DMAP : 디메틸아미노피리딘

합성예 1 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

[화학식 8]

(공정 1) (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

(S)-N-Boc-3-피페리디놀 20 g 을 톨루엔 100 ㎖ 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 21 ㎖, 메탄술포닐클로라이드 9.2 ㎖ 를 첨가하였다. 빙랭하에서 1 시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 표제 화합물을 무색 고체로서 26.8 g 얻었다.

(공정 2) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

국제 공개 제2007/126841호 팜플렛에 기재되어 있는 방법으로 합성한 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 14.6 g, 공정 1 에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피페리딘-1-카르복실레이트 25 g, 탄산칼륨 69 g 을 DMA 150 ㎖ 의 현탁 용액을 100 ℃ 로 가열하고, 10 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 300 ㎖ 를 첨가하여 생성된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 26.9 g 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 446.2

합성예 2 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

[화학식 9]

합성예 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2 g, 2-디에틸아미노에탄올 3 ㎖, Pd(PPh₃)₂Cl₂ 158 ㎎ 을, NMP 20 ㎖ 에 용해시키고, 계 내를 일산화탄소로 치환한 후, 120 ℃ 로 가열하였다. 1 시간 교반 후, 실온까지 냉각시키고 메탄올을 10 ㎖ 첨가한 후, 5 N 수산화나트륨 수용액을 6 ㎖ 첨가하고 10 분 교반하였다. 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 수층을 세정하고, 수층을 염산으로 pH4 로 조정하고 석출한 고체를 여과 채취하고, 물로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 1.26 g 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 363.1

합성예 3 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

[화학식 10]

(공정 1) (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

(S)-(-)-N-Boc-3-피롤리디놀 935 ㎎ 을 클로로포름 15 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하에서 트리에틸아민 1.04 ㎖, 메탄술포닐클로라이드 467 ㎕ 를 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 아세트산에틸과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 무색 유상의 표제 화합물 1.3 g 을 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 266.1

(공정 2) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

국제 공개 제2007/126841호 팜플렛에 기재되어 있는 방법으로 합성한 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 20.0 g, 공정 1 에서 얻어진 (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 23 g, 탄산칼륨 32 g 을 DMA 200 ㎖ 에 현탁시킨 용액을 85 ℃ 로 가열하고, 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 물 400 ㎖ 를 첨가하여 생성된 고체를 여과 채취하고, 물로 세정 후, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 23.5 g 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 431.0

(공정 3) (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

상기 공정 2 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 2.0 g, 2-디에틸아미노에탄올 3.1 ㎖, Pd(PPh₃)₂Cl₂ 163 ㎎ 을, NMP 20 ㎖ 에 용해시키고, 계 내를 일산화탄소로 치환한 후, 120 ℃ 로 가열하였다. 1 시간 교반 후, 실온까지 냉각시키고 메탄올을 10 ㎖ 첨가한 후, 5 N 수산화나트륨 수용액을 6 ㎖ 첨가하고 10 분 교반하였다. 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 수층을 세정하고, 수층을 염산으로 pH4 로 조정하고 석출한 고체를 여과 채취하고, 물로 세정한 후, 건조시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 1.35 g 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 349.1

합성예 4 5-시아노벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성

[화학식 11]

3-아미노-4-하이드록시벤조니트릴 15.1 g 을 에탄올 75 ㎖, 물 75 ㎖ 에 용해시키고, 빙랭하 브로모시안 14.7 g 을 조금씩 용액에 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반하고, 다시 빙랭하였다. 용액에 2 N 수산화나트륨 수용액 112 ㎖ 를 첨가하고, 추가로 30 분 교반하였다. 이배퍼레이터로 대략적인 에탄올을 제거하고, 잔류물을 여과 채취하였다. 여과 채취물을 물로 세정하고, 표제 화합물을 12.12 g 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 161.1

실시예 1 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 1) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 94 ㎎ 의 THF 4 ㎖ 의 현탁 용액에 CDI 50 ㎎ 을 첨가하고 실온에서 3 시간 교반하였다. 빙랭하 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 66 ㎎ 을 첨가하고, 리튬헥사메틸디실라잔-THF 1.0 M 용액을 적하하였다. 빙랭하 30 분 교반 후, 물을 1 ㎖ 첨가하고, THF 를 제매 (除媒) 하였다. 잔류물에 물을 4 ㎖ 첨가하고, 생성된 고체를 여과 분리하고, 헥산/아세트산에틸 = 1/1 5 ㎖ 로 세정하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 106 ㎎ 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 513.2

(공정 2) 실시예 화합물 1 의 합성

(공정 1) 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 5.6 ㎎ 을 4 N 염산/1,4-디옥산 1 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 제매하였다. 잔류물에 클로로포름 2 ㎖, 트리에틸아민 7.6 ㎕ 를 첨가하고 빙랭 후, 염화아크릴 0.9 ㎕ 를 첨가하였다. 1.5 h 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 제매 후의 잔류물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 (전개 용매 : 아세트산에틸/메탄올) 표제 화합물을 백색 고체로서 2.6 ㎎ 얻었다.

실시예 2 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 2) 의 합성

실시예 1 에 준하여, 합성예 2 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-브로모벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 3 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 3) 의 합성

(공정 1) 5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성

5-브로모벤조[d]옥사졸-2-아민 100 ㎎, 인산칼륨 249 ㎎, 티오펜-2-일보론산 90 ㎎ 을 DME 2.5 ㎖, 물 0.5 ㎖ 에 현탁시키고, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드-디클로로메탄 38 ㎎ 을 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 140 ℃, 20 분간 가열하였다. 반응 용액을 제매하고, 아민 겔 크로마토그래피로 정제하여 (용출액 : 클로로포름/메탄올), 표제 화합물을 담갈색 고체로서 93 ㎎ 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 216.8

(공정 2) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 19 ㎎ 의 THF 2 ㎖ 의 현탁 용액에 CDI 10 ㎎ 을 첨가하고 실온에서 2 시간 교반하였다. 빙랭하 공정 1 에서 얻어진 5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민 17 ㎎ 을 첨가하고, 리튬헥사메틸디실라잔-THF 1.0 M 용액 105 ㎕ 를 적하하였다. 빙랭하 30 분 교반 후, 물을 1 ㎖ 첨가하고, THF 를 제매하였다. 잔류물에 물을 4 ㎖ 첨가하고, 생성된 고체를 여과 분리하고, 헥산/아세트산에틸 = 1/1 5 ㎖ 로 세정하여, 목적물을 담갈색 고체로서 13 ㎎ 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 561.3

(공정 3) 실시예 화합물 3 의 합성

(공정 2) 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 9 ㎎ 에 4 N 염산/1,4-디옥산 1 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 제매하였다. 잔류물에 클로로포름 2 ㎖, 트리에틸아민 12 ㎕ 를 첨가하고 빙랭 후, 염화아크릴 1.3 ㎕ 를 첨가하였다. 1.5 h 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 제매 후의 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 2.1 ㎎ 얻었다.

실시예 4 (R)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 4) 의 합성

실시예 1 에 준하여, 염화아크릴 대신에 염화메타크릴을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 5 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 5) 의 합성

실시예 1 에 준하여, 염화아크릴 대신에 크로톤산클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 6 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 6) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 2.32 g 을 DMA 25 ㎖ 에 용해시키고, CDI 2.01 g 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 용액에 5-시아노벤조[d]옥사졸-2-아민 1.12 g 을 첨가하고, 그 후 나트륨-tert-부틸레이트 1.23 g 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반하고, 물을 첨가한 후, 2 N 염산으로 pH 를 조절하여 고체를 석출시키고 여과 채취하고 건조시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 2.66 g 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 505.3

(공정 2) 실시예 화합물 6 의 합성

공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 2.1 g 을 디클로로메탄 10 ㎖ 에 현탁시키고, 실온에서 TFA 10 ㎖ 를 첨가하였다. 2 시간 교반한 후, TFA 를 이배퍼레이터로 제매하였다. 또한 톨루엔으로 공비를 실시하고, 잔류물을 NMP 20 ㎖, 물 2 ㎖ 를 첨가하고 빙랭하였다. 탄산칼륨 2.88 g, 염화아크릴 0.4 ㎖ 를 첨가하고, 빙랭하 교반하였다. 2 시간 후 물, 2 N 염산을 첨가하여 pH 를 조정하고, 생성된 고체를 여과 채취하였다. 그 후 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름-메탄올) 로 정제하여, 목적물을 백색 고체로서 0.7 g 얻었다.

실시예 7 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 7) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 2 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 담갈색 고체로서 얻었다.

실시예 8 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 8) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 2 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 9 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 9) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 2 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 10 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 10) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 2 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 4-메틸벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 11 (R)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 11) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 실시예 12 (공정 2) 에서 얻어진 (R)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드와 염화아크릴 대신에 염화메타크릴을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 12 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 12) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 1.0 g 의 DMA 10 ㎖ 의 용액에 CDI 895 ㎎ 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다. 5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-아민 462 ㎎ 을 첨가하고, 나트륨-tert-부틸레이트-THF 1.0 M 용액 9 ㎖ 를 적하하였다. 실온하 30 분 교반 후, 1 N 수산화나트륨 수용액 10 ㎖ 를 첨가하고 THF 를 제매하였다. 1 시간 교반 후, 2 N 염산으로 정석시키고, 물/메탄올을 첨가하여 완전히 정석시킨 후, 생성된 고체를 여과 채취하여, 표제 화합물 1.14 g 을 미황색 고체로서 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 497.2

(공정 2) (R)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드의 합성

공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일카르보닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 3.06 g 과 요오드화나트륨 5.5 g 을 아세토니트릴 30 ㎖ 에 현탁시키고, 실온하 트리메틸실릴클로라이드 4.7 ㎖ 를 첨가하였다. 실온하 1 시간 교반하고, 포화 중조수를 첨가하고, 고체를 석출시켰다. 10 분 교반 후 고체를 여과 채취하고, 건조시켜 표제 화합물 2.07 g 을 박갈색 고체로서 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 398.0

(공정 3) 실시예 화합물 12 의 합성

공정 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 2 g 과 탄산칼륨 2.1 g 을 NMP 20 ㎖, 물 2 ㎖ 에 용해시키고 빙랭하 교반하였다. 염화아크릴 0.4 ㎖ 를 첨가하고 1 시간 교반하였다. 물을 첨가하고, 염산으로 pH 를 조정하고, 석출한 고체를 여과 채취하였다. 여과 채취한 고체를 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액 : 클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물을 1.79 g 백색 고체로서 얻었다.

실시예 13 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 13) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 1 에서 얻은 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 300 ㎎ 을 NMP 3㎖ 에 용해시켰다. 벤조[d]옥사졸-2-아민 118 ㎎, 잔트포스 20 ㎎, N-메틸모르폴린 0.15 ㎖ 를 첨가하고, 탈기 조작을 실시하였다. 그 후 아세트산팔라듐 7.6 ㎎ 을 첨가하고, 일산화탄소 분위기하 110 ℃ 로 가열하고 2 시간 교반하였다. 냉각 후, 메탄올 4.5 ㎖ 와 5 N 수산화나트륨 수용액 0.45 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 30 분 교반하였다. 그 후 2 N 염산으로 pH 를 5.3 으로 조정하고, 생성된 고체를 여과 채취하였다. 조체 (粗體) 를 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 (클로로포름/메탄올) 표제 화합물을 257 ㎎ 백색 고체로서 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 479.3

(공정 2) 실시예 화합물 13 의 합성

공정 1 에서 얻은 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 5 g 을 아세토니트릴 50 ㎖ 에 현탁시키고, 요오드화나트륨 7.85 g 을 첨가하였다. 실온에서 교반하, 트리메틸실릴클로라이드 6.65 ㎖ 를 적하하고 1 시간 교반하였다. 물 87.5 ㎖ 와 5 N 수산화나트륨 수용액 12.5 ㎖ 를 첨가한 후, 빙랭하였다. 염화아크릴 0.895 ㎖ 를 적하하고 빙랭하 1 시간 교반하였다. 물을 첨가하여 생성된 고체를 여과 채취하고 수세하고 건조시켜 표제 화합물 4.13 g 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 14 (R,E)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 14) 의 합성

실시예 13 에 준하여, 염화아크릴 대신에 크로톤산클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 15 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 15) 의 합성

실시예 1 의 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 5 ㎎ 에 4 N 염산/1,4-디옥산 1 ㎖ 를 첨가하고, 10 분 교반하였다. 그 후 이배퍼레이터로 제매하고, 톨루엔으로 공비하였다. 잔류물에 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, DIPEA 8.5 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 2.4 ㎎ 및 HATU 5.5 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 3.96 ㎎ 백색 고체로서 얻었다.

실시예 16 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 16) 의 합성

실시예 15 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 17 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디에틸아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 17) 의 합성

실시예 15 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(디에틸아미노)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 18 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 18) 의 합성

실시예 15 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 19 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 19) 의 합성

실시예 15 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 20 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피페리딘-1-일)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 20) 의 합성

실시예 15 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(피페리딘-1-일)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 21 (R,E)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 21) 의 합성

실시예 15 에 준하여, 실시예 3 (공정 2) 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 22 (R)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부타-2-이노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 22) 의 합성

실시예 15 에 준하여, 실시예 13 (공정 1) 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트와, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 부타-2-이노일산을 사용함으로써 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 23 (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5,6-디메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 23) 의 합성

(공정 1) (R)-1-(1-아실옥시피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

합성예 2 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 1 g 에 4 N 염산/1,4-디옥산 15 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반하였다. 그 후 제매하고, 추가로 톨루엔을 첨가하고 공비하였다. 잔류물에 클로로포름 50 ㎖, 트리에틸아민 3.8 ㎖ 를 첨가하였다. 교반하면서, 염화아크릴 780 ㎕ 를 서서히 첨가하였다. 반응 종료를 확인 후, 2-프로판올을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 제매하고, 잔류물에 포름산 수용액을 첨가하고, pH3 으로 조절하면 고체가 석출되었다. 생성된 고체를 여과 채취하고 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 840 ㎎ 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 318.1

(공정 2) 실시예 화합물 23 의 합성

상기 공정 1 에서 얻어진 (R)-1-(1-아실옥시피페리딘-3-일)-4-아미노-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 5 ㎎ 을 DMF 150 ㎕ 에 용해시켰다. 그 용액에 디이소프로필에틸아민 8.26 ㎕, 5,6-디메틸벤조[d]옥사졸-2-아민 3.85 ㎎, HATU 9 ㎎ 을 첨가하였다. 밤새 교반 후, DMSO 850 ㎕ 를 첨가하고, 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 1.2 ㎎ 얻었다.

실시예 24 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 24) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 에서 얻어진 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 100 ㎎ 의 DMF 5 ㎖ 의 용액에 CDI 56 ㎎ 을 첨가하고 실온에서 1 시간 교반하였다.

빙랭하 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 73 ㎎ 을 첨가하고, 60 ％ 수소화나트륨 17 ㎎ 을 첨가하였다. 빙랭하 30 분 교반 후, 물을 1 ㎖ 첨가하고 반응을 정지시켰다. 반응 용액을 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (전개 용매 : 클로로포름/메탄올) 로 정제함으로써, 표제 화합물을 114 ㎎ 백색 고체로서 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 499.1

(공정 2) 실시예 화합물 24 의 합성

공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 15 ㎎ 을 4 N 염산/1,4-디옥산 1.5 ㎖ 를 첨가하고, 1 시간 교반 후, 이배퍼레이터로 제매하였다. 잔류물에 클로로포름 2 ㎖, 트리에틸아민 21 ㎕ 를 첨가하고 빙랭 후, 염화아크릴 2.4 ㎕ 를 첨가하였다. 3 h 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 제매 후의 잔류물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 (전개 용매 : 아세트산에틸/메탄올) 표제 화합물을 6.8 ㎎ 백색 고체로서 얻었다.

실시예 25 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 25) 의 합성

실시예 24 에 준하여, 염화아크릴 대신에 크로톤산클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 26 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(3-메틸부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 26) 의 합성

실시예 24 에 준하여, 염화아크릴 대신에 3-메틸부타-2-에노일클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 27 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 27) 의 합성

실시예 24 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 28 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 28) 의 합성

실시예 24 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 29 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 29) 의 합성

실시예 24 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-메틸벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 30 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 30) 의 합성

실시예 24 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 31 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(4-클로로페닐)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 31) 의 합성

(공정 1) 5-(4-클로로페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민의 합성

실시예 3 의 공정 1 에 준하여, 티오펜-2-일보론산 대신에 4-클로로페닐보론산을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 245.1

(공정 2) 실시예 화합물 31 의 합성

실시예 24 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 상기 공정 1 에서 얻어진 5-(4-클로로페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 32 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 32) 의 합성

실시예 24 의 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 15 ㎎ 에 4 N 염산/1,4-디옥산 1.5 ㎖ 를 첨가하고, 10 분 교반하였다. 그 후 이배퍼레이터로 제매하고, 톨루엔으로 공비하였다. 잔류물에 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, DIPEA 13 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 3.7 ㎎ 및 HATU 8.4 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 4.2 ㎎ 얻었다.

실시예 33 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 33) 의 합성

실시예 32 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 34 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디에틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 34) 의 합성

실시예 32 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(디에틸아미노)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 35 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 35) 의 합성

실시예 32 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 36 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 36) 의 합성

실시예 32 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 37 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피페리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 37) 의 합성

실시예 32 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(피페리딘-1-일)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 38 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 38) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 39 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 39) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-시아노벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 40 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 40) 의 합성

실시예 6 에 준하여, 합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산과 5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-아민으로부터 담황색 고체로서 얻었다.

실시예 41 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 41) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 20 ㎎ 을 THF 1 ㎖ 에 현탁시키고, 교반하 실온에서 CDI 12 ㎎ 을 첨가하였다. 실온하 밤새 교반하고, 5-페닐벤조[d]옥사졸-2-아민 24 ㎎ 을 첨가한 후 빙랭하고, 리튬헥사메틸디실라잔-THF 1.0 M 용액 172 ㎕ 를 적하하였다. 1 시간 교반 후, 아세트산 30 ㎕ 를 첨가하고 반응을 정지시켰다. 제매 후 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 12.8 ㎎ 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 541.1

(공정 2) 실시예 화합물 41 의 합성

상기 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 12.8 ㎎ 에 4 N 염산/1,4-디옥산을 1.5 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 제매하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물에 클로로포름 1 ㎖, 트리에틸아민 16 ㎕ 를 첨가하고 빙랭하 교반하였다. 용액에 염화아크릴을 1.9 ㎕ 첨가하고 1 시간 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 제매 후의 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 3.46 ㎎ 얻었다.

실시예 42 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 42) 의 합성

실시예 41 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 5 ㎎ 에 4 N 염산/1,4-디옥산 1 ㎖ 를 첨가하고 30 분 교반하였다. 그 후 제매하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물을 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, DIPEA 7.9 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 2.2 ㎎ 및 HATU 5.18 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 3.04 ㎎ 얻었다.

실시예 43 (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 43) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

합성예 3 의 (R)-4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 32 ㎎ 을 THF 2 ㎖ 에 현탁시키고, 교반하 실온에서 CDI 55 ㎎ 을 첨가하였다. 실온하 밤새 교반하고, 5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-아민 28 ㎎ 을 첨가한 후 빙랭하고, 리튬헥사메틸디실라잔-THF 1.0 M 용액 183 ㎕ 를 적하하였다. 1 시간 교반 후, 물을 첨가하여 생성된 고체를 여과 채취하였다. 고체를 헥산/아세트산에틸의 혼합 용매로 세정하고, 표제 화합물을 35 ㎎ 담황색 고체로서 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 533.3

(공정 2) 실시예 43 화합물의 합성

상기 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 8 ㎎ 에 디클로로메탄 500 ㎕ 를 첨가하고, 추가로 트리플루오로아세트산 200 ㎕ 첨가하고 30 분 교반하였다. 그 후 제매하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물에 클로로포름 2 ㎖, 트리에틸아민 11 ㎕ 를 첨가하고 빙랭하 교반하였다. 용액에 염화아크릴을 1.2 ㎕ 첨가하고 1 시간 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 제매 후의 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 1.58 ㎎ 얻었다.

실시예 44 (R,E)-4-아미노-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 44) 의 합성

실시예 43 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 5 ㎎ 에 디클로로메탄 500 ㎕ 를 첨가하고, 추가로 트리플루오로아세트산 200 ㎕ 첨가하고 30 분 교반하였다. 그 후 제매하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물을 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, DIPEA 6.5 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 1.9 ㎎ 및 HATU 4.3 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 2.88 ㎎ 얻었다.

실시예 45 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드 (실시예 화합물 45) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성

tert-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카르복실레이트 240 ㎎ 을 클로로포름 2 ㎖ 에 용해시키고, 0 ℃ 에서 트리에틸아민 290 ㎕, 메탄술포닐클로라이드 130 ㎕ 를 첨가하였다. 빙랭하에서 1 시간 교반한 후, 클로로포름과 물을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하였다. 그 잔류물에 국제 공개 제2007/126841호 팜플렛에 기재되어 있는 방법으로 합성한 3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 300 ㎎, 탄산칼륨 570 ㎎, DMA 3 ㎖ 를 첨가하고 100 ℃ 로 가열하고, 11 시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 씻고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 잔류물을 아민 겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/아세트산에틸 = 1 : 1 → 0 : 1) 표제 화합물을 담황색 고체로서 232 ㎎ 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 417.1

(공정 2) 4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산의 합성

공정 1 에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-3-요오드-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 262 ㎎ 을 메탄올 10 ㎖, 트리에틸아민 1 ㎖ 에 용해시켰다. 일산화탄소 분위기로 변환 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드-디클로로메탄을 51 ㎎ 을 첨가하고, 80 ℃ 에서 14 시간 가열하였다. 냉각 후, 용액을 제매하고 잔류물에 1,4-디옥산 1 ㎖ 를 첨가하고, 추가로 5 N 수산화나트륨 수용액 500 ㎕ 를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 교반 후, 2 N 염산으로 pH 를 4 로 조정하여 빙랭하고, 물을 첨가하고 석출한 고체를 여과 채취하고, 건조시킴으로써 표제 화합물을 담갈색 고체로서 42 ㎎ 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 335.2

(공정 3) tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

상기 공정 2 에서 얻어진 4-아미노-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)아제티딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복실산 42 ㎎ 을 DMF 3 ㎖ 에 용해시키고, CDI 24 ㎎ 을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 추가로 CDI 4 ㎎ 을 첨가하고 30 분 교반하였다. 용액에 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 42 ㎎ 을 첨가하여 빙랭하고, 수소화나트륨 (60 ％) 10 ㎎ 을 첨가하였다. 1 시간 교반 후, 물로 반응을 정지시키고, 제매하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 34 ㎎ 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 485.2

(공정 4) 실시예 화합물 45 의 합성

상기 공정 3 에서 얻어진 tert-부틸-3-(4-아미노-3-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 10 ㎎ 에 4 N 염산/1,4-디옥산을 1 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 제매하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물에 클로로포름 1 ㎖, 트리에틸아민 14 ㎕ 를 첨가하고 빙랭하 교반하였다. 용액에 염화아크릴을 1.7 ㎕ 첨가하고 1 시간 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 제매 후의 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 0.69 ㎎ 얻었다.

실시예 46 7-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 46) 의 합성

(공정 1) tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

[화학식 12]

4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 2.00 g, N-Boc-3-하이드록시아제티딘 1.86 g, 트리페닐포스핀 3.75 g 의 THF 용액 80 ㎖ 용액에, DEAD 2.3 ㎖ 를 첨가하고, 반응액을 1 시간 교반하였다. 반응액을 농축, 아세트산에틸로 세정하고, 백색 고체의 표제 화합물 2.55 g 을 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 435.0

(공정 2) tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

[화학식 13]

상기 공정 1 에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 1.5 g 에 THF 6 ㎖ 및 28 ％ 암모니아수 6 ㎖ 를 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치로, 100 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 클로로포름과 물을 첨가하여 유기층을 분리하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 용매를 감압 증류 제거하여, 백색 고체의 표제 화합물 1.5 g 을 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 416.0

(공정 3) tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트의 합성

상기 공정 2 에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 32 ㎎, 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 20 ㎎, 디아자비시클로운데센 28 ㎕ 를 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드-디클로로메탄 9 ㎎ 을 첨가하고, 일산화탄소 분위기하 80 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 클로로포름과 물로 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 제매한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/아세트산에틸 = 1/1 → 아세트산에틸/메탄올 = 10/1) 담갈색 고체로서 표제 화합물을 20 ㎎ 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 484.2

(공정 4) 실시예 화합물 46 의 합성

상기 공정 3 에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 5 ㎎ 에 4 N 염산/1,4-디옥산을 1 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 제매하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물에 클로로포름 1 ㎖, 트리에틸아민 14 ㎕ 를 첨가하고 빙랭하 교반하였다. 용액에 염화아크릴을 1.7 ㎕ 첨가하고 1 시간 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 제매 후의 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 2.21 ㎎ 얻었다.

실시예 47 (E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)아제티딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 47) 의 합성

실시예 46 의 공정 3 에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)아제티딘-1-카르복실레이트 5 ㎎ 에 4 N 염산/1,4-디옥산을 1 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 제매하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물을 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, DIPEA 14.4 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 4.1 ㎎ 및 HATU 9.4 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 4.67 ㎎ 얻었다.

실시예 48 (R)-7-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 48) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

국제 공개 제2005/042556호 팜플렛에 기재되어 있는 방법으로 합성한 4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 5.00 g, (S)-tert-부틸 3-(메틸술포닐옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 19.1 g, 탄산세슘 23.5 g 을 아세토니트릴 25 ㎖ 에 현탁시키고, 60 ℃ 에서 3 시간 가열하였다. 냉각 후, 물과 메탄올을 첨가하여 생성된 고체를 여과 채취, 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 5.65 g 얻었다.

(공정 2) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트

상기 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-클로로-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 5 g 에 28 ％ 암모니아수 40 ㎖ 를 첨가하고, 반응액을 마이크로웨이브 반응 장치로, 100 ℃ 에서 1.5 시간 교반하였다. 빙랭하 1 시간 교반하여 석출한 고체를 여과 채취하고, 냉메탄올로 세정하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 3.91 g 얻었다.

(공정 3) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

상기 공정 2 에서 얻어진 tert-부틸 3-(4-아미노-5-요오드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 93 ㎎, 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 110 ㎎, 디아자비시클로운데센 100 ㎕ 를 DMF 2 ㎖ 에 용해시키고, 추가로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 (II) 디클로라이드-디클로로메탄 35 ㎎ 을 첨가하고, 일산화탄소 분위기하 80 ℃ 에서 2.5 시간 교반하였다. 클로로포름과 물로 분배하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 제매한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/아세트산에틸 = 1/1 → 아세트산에틸/메탄올 = 10/1) 담갈색 고체로서 표제 화합물을 106 ㎎ 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 498.1

(공정 4) 실시예 화합물 48 의 합성

상기 공정 3 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 20 ㎎ 에 4 N-염산/1,4-디옥산을 1 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 제매하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물에 클로로포름 2 ㎖, 트리에틸아민 28 ㎕ 를 첨가하고 빙랭하 교반하였다. 용액에 염화아크릴을 3.2 ㎕ 첨가하고 1 시간 교반 후, 포화 중조수로 반응을 정지시키고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 제매 후의 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 3.52 ㎎ 얻었다.

실시예 49 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 49) 의 합성

실시예 48 의 공정 3 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 13 ㎎ 에 4 N 염산/1,4-디옥산을 1 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 제매하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물을 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, DIPEA 14.4 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 4.1 ㎎ 및 HATU 9.6 ㎎ 을 첨가하였다.

실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 6.66 ㎎ 얻었다.

실시예 50 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 50) 의 합성

실시예 49 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 51 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디에틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 51) 의 합성

실시예 49 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(디에틸아미노)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 52 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 52) 의 합성

실시예 49 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 53 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 53) 의 합성

실시예 49 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 54 (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피페리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 54) 의 합성

실시예 49 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(피페리딘-1-일)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 55 (R)-7-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 55) 의 합성

(공정 1) (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트의 합성

실시예 48 의 공정 3 에 준하여, 5-클로로벤조[d]옥사졸-2-아민 대신에 5-페닐벤조[d]옥사졸-2-아민을 사용함으로써 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.

물성값 : m/z[M+H]⁺ 540.3

(공정 2) 실시예 화합물 55 의 합성

실시예 48 의 공정 4 에 준하여, 상기 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 56 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 56) 의 합성

실시예 55 의 공정 1 에서 얻어진 (R)-tert-부틸 3-(4-아미노-5-((5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)카르바모일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피롤리딘-1-카르복실레이트 13 ㎎ 에 4 N 염산/1,4-디옥산을 1 ㎖ 첨가하고 1 시간 교반하였다. 그 후 제매하고, 또한 톨루엔 1 ㎖ 로 공비하였다. 잔류물을 DMF 1 ㎖ 에 용해시키고, DIPEA 14.4 ㎕ 와 (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 4.1 ㎎ 및 HATU 9.6 ㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후, 용액을 감압 농축하였다. 잔류물을 역상 분취 HPLC 정제 (물/아세토니트릴 (0.1 ％ 포름산)) 로 정제하여, 표제 화합물을 6.66 ㎎ 얻었다.

실시예 57 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 57) 의 합성

실시예 56 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 58 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디에틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 58) 의 합성

실시예 56 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(디에틸아미노)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 59 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 59) 의 합성

실시예 56 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 60 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 60) 의 합성

실시예 56 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(피롤리딘-1-일)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 61 (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피페리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드 (실시예 화합물 61) 의 합성

실시예 56 에 준하여, (E)-4-(디메틸아미노)부타-2-엔산염산염 대신에 (E)-4-(피페리딘-1-일)부타-2-엔산염산염을 사용함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

비교예 1 (R)-1-(3-(4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온 (비교예 화합물 1, PCI-32765) 의 합성

국제 공개 제2008/121742호 팜플렛의 방법에 준하여 합성하고, 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.

이하, 실시예 화합물 1 ∼ 61 및 비교예 화합물 1 의 구조식 및 물성값을 표 2 ∼ 표 14 에 나타낸다.

시험예 1 BTK 저해 활성 (in vitro) 의 측정

BTK 키나아제 활성에 대한 화합물의 인비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, 퍼킨엘머사의 LabChip (등록상표) 시리즈 시약 소모품 가격표에 FL-Peptide 2 가 BTK 키나아제 활성 측정에 있어서 기질 펩티드로서 대응하고 있는 것이 기재되어 있었으므로, FL-Peptide 2 를 기질에 사용하였다. 시험에 사용한 정제 리컴비넌트 인간 BTK 단백질은 카르나 바이오사이언스사로부터 구입하였다.

화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 본 발명 화합물을 DMSO 로 단계 희석시켰다. 다음으로, 키나아제 반응용 완충액 (20 mM HEPES (pH7.5), 2 mM 디티오트레이톨 (dithiotheitol), 0.01 ％ 트리톤 (Triton) X-100) 중에 BTK 단백질, 기질 펩티드 (종농도는 1 μM), 염화마그네슘 (종농도는 10 mM), ATP (종농도는 45 μM) 와 본 발명 화합물의 DMSO 용액 (DMSO 의 종농도는 5 ％) 을 첨가하고 25 ℃ 에서 40 분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 실시하였다. 거기에 종농도 30 mM 가 되도록 EDTA 를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 마지막으로, LabChip EZ ReaderII (퍼킨엘머사) 로 인산화되지 않은 기질 펩티드 (S) 와 인산화된 펩티드 (P) 를 마이크로 유로 캐필러리 전기 영동에 의해 분리·검출하였다. S 와 P 각각의 피크의 높이로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50 ％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC 50 값 (nM) 으로 정의하고 이하의 표 15 ∼ 표 17 에 나타냈다.

이 시험 결과로부터, 본 발명 화합물은 in vitro 에서 BTK 저해 활성을 갖는 것이 분명해졌다.

시험예 2 EGFR 키나아제 저해 활성과 비교한 BTK 저해 선택성 (in vitro)

1) BTK 저해 활성 측정

시험예 1 과 동일하게 하여, BTK 저해 활성 측정을 측정하였다.

2) EGFR 저해 활성 측정

EGFR 키나아제 활성에 대한 화합물의 인비트로에서의 저해 활성 측정법의 조건 설정에 있어서, 퍼킨엘머사의 LabChip (등록상표) 시리즈 시약 소모품 가격표에 FL-Peptide 22 가 EGFR 키나아제 활성 측정에 있어서 기질 펩티드로서 대응하고 있는 것이 기재되어 있었으므로, 그 아미노산 배열을 참고로 하여 비오틴화 펩티드 (biotin-EEPLYWSFPAKKK) 를 제조하였다. 시험에 사용한 정제 리컴비넌트 인간 EGFR 단백질은 카르나 바이오사이언스사로부터 구입하였다.

화합물의 저해 활성 측정에 있어서는, 먼저, 본 발명 화합물을 DMSO 로 단계 희석시켰다. 다음으로, 키나아제 반응용 완충액 (20 mM HEPES (pH7.5), 2 mM 디티오트레이톨 (dithiotheitol), 0.01 ％ 트리톤 (Triton) X-100) 중에 EGFR 단백질, 기질 펩티드 (종농도는 250 nM), 염화마그네슘 (종농도는 10 mM), 염화망간 (종농도는 10 mM), ATP (종농도는 1.5 μM) 와 본 발명 화합물의 DMSO 용액 (DMSO 의 종농도는 2.5 ％) 을 첨가하고 25 ℃ 에서 120 분간 인큐베이션하여 키나아제 반응을 실시하였다. 거기에 종농도 24 mM 가 되도록 EDTA 를 첨가함으로써 반응을 정지시킨 후, Eu 라벨화 항인산화 티로신 항체 PT66 (퍼킨엘머사) 와 SureLight APC-SA (퍼킨엘머사) 를 함유하는 검출액을 첨가하고 실온에서 2 시간 이상 가만히 정지시켰다. 마지막으로, PHERAstar FS (BMG LABTECH 사) 로 파장 337 ㎚ 의 여기 광 조사시에 있어서의 형광량을 620 ㎚ 와 665 ㎚ 의 2 파장으로 측정하였다. 2 파장의 형광량비로부터 인산화 반응량을 구하고, 인산화 반응을 50 ％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC 50 값 (nM) 으로 정의하였다.

3) BTK 저해 선택성

상기 1) 및 2) 에서 얻어진 결과를 기초로, 「EGFR 저해 활성 IC 50 값 (nM)/BTK 저해 활성 IC 50 값 (nM)」 을 산출함으로써, 피험화합물의 BTK 저해 선택성을 확인하였다.

이 시험 결과로부터, in vitro 에 있어서 본 발명 화합물의 EGFR 키나아제에 대한 BTK 저해 선택성은, 비교예 화합물 1 과 비교하여 약 7.5 배 이상이고, 본 발명 화합물은 우수한 BTK 저해 선택성을 갖는 것이 분명해졌다. 이 결과로부터, 본 발명 화합물은 이미 알려진 BTK 저해제보다 부작용이 경감될 수 있는 것이 나타났다.

시험예 3 BTK 및 EGFR 발현 세포주에 대한 증식 억제 활성 측정 시험 (in vitro) 및 그 선택성의 비교

BTK 를 발현하고 있는 미만성 대세포형 B 세포성 림프종주인 TMD8 세포는, 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 RPMI1640 배지 (라이프 테크놀로지스사) 중에 현탁시켰다. EGFR 과잉 발현·고활성화 인간류 상피암 세포주인 A431 세포는, 10 ％ 소태아 혈청을 함유하는 DMEM, high glucose 배지 (라이프 테크놀로지스사) 중에 현탁시켰다. 세포 현탁액을 384 웰 평저 (平底) 마이크로 플레이트의 각 웰에 파종하고, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 1 일 배양하였다. 본 발명 화합물, 및 비교예 화합물 1 을 DMSO 에 용해시키고, DMSO 를 사용하여 피험화합물을 종농도의 500 배의 농도가 되도록 희석시켰다. 피험화합물의 DMSO 용액을 각 세포의 현탁에 사용한 배지에서 희석시키고, 이것을 세포의 배양 플레이트의 각 웰에 DMSO 의 최종 농도가 0.2 ％ 가 되도록 첨가하고, 5 ％ 탄산 가스 함유의 배양기 중 37 ℃ 에서 추가로 3 일 배양하였다. 화합물 첨가 전 및 화합물 존재하에서의 3 일간 배양 후의 세포수 계측은 셀타이타 글로 (프로메가사) 를 사용하여, 프로메가사가 추천하는 프로토콜에 기초하여 실시하였다. 이하의 식으로부터 증식 저해율을 산출하고, 50 ％ 저해되는 피험화합물의 농도 (GI50 (nM)) 를 구하였다.

[수학식 1]

증식 저해율 (％) = (C - T)/(C - C0) × 100

T : 피검화합물을 첨가한 웰의 발광 강도

C : 피검화합물을 첨가하지 않은 웰의 발광 강도

C0 : 피검화합물 첨가 전에 측정한 웰의 발광 강도

EGFR 증식 시그널에 의존한 A431 세포에 대한 세포 증식 억제 활성과 BTK 시그널에 증식이 의존한 TMD8 세포에 대한 세포 증식 억제 활성을 비교하면, 세포 레벨에서의 각각의 키나아제의 영향을 평가할 수 있다. 즉 「A431 세포 증식 저해율/TMD8 세포 증식 저해율」 을 산출하고 그 값이 클수록, 세포에 있어서 EGFR 에 대한 BTK 의 선택성이 높은 것으로 생각된다. 표 20 및 표 21 에 「A431 세포 증식 저해율/TMD8 세포 증식 저해율」 의 값을 나타냈다.

이 시험 결과로부터, in vitro 에서의 세포 증식 저해율에 있어서의 본 발명 화합물의 EGFR 키나아제에 대한 BTK 저해 선택성은, 비교예 화합물 1 과 비교하여 약 8.5 배 이상이고, 본 발명 화합물은 키나아제뿐만 아니라, 세포에 있어서도 우수한 BTK 저해 선택성을 갖는 것이 분명해졌다. 이 결과로부터, 본 발명 화합물은 이미 알려진 BTK 저해제보다 부작용이 경감될 수 있는 것이 나타났다.

시험예 4 Ramos 세포를 사용한 B 세포 활성화에 대한 저해 작용

인간 B 세포 림프종 유래 세포주 Ramos 를 RPMI1640 배지에서 현탁 후, 2.0 × 10⁶ (세포/웰) 농도로 배양 플레이트에 파종하고, 12 시간 37 ℃ 의 CO₂ 인큐베이터 (SANYO 사) 내에서 배양하였다. 비교예 화합물 1, 실시예 화합물 12 및 실시예 화합물 13 을 각각 DMSO 로 단계 희석시키고, 세포를 파종한 플레이트에 첨가하고, 1 시간 CO₂ 인큐베이터 내에서 배양하였다. 그 후, Goat F(ab')2 anti-human IgM antibody-UNLB (southern biotech 사) 로 10 분간의 자극을 실시하였다. 그 후, 세포를 회수하고, 세포 펠릿에 50 ㎕ (1 × 프로테아제 저해제 (Roche 사), 1 × 포스포타아제 칵테일 저해제 (Sigma 사) 를 함유하는 세포 추출액 (NP-40 ; invitrogen 사)) 을 첨가하고, 10 분 빙상에서 가만히 정지시켰다. 회수한 세포 추출액 중의 단백량을 DC protein assay (Biorad 사) 로 정량하고, 레인당 20 ㎍ 의 단백질을 Criterion TGXTM (Biorad 사) 에 어플라이하고, 영동 후, Trans-Blot^TM Turbo^TM (Biorad 사) 을 사용하여 웨스턴 블롯을 실시하였다. 그 후, BTK phosphor (pY223) 항체 (EPITOMICS 사) 및 BTK 항체 (Abcam 사) 를 사용하여 LAS4000 (GE 헬스케어사) 으로 인산화 BTK 단백질 및 BTK 단백질을 검출하였다. 그 후, 각각의 검출된 단백질의 발광 강도로부터, BTK 단백질에 대한 인산화 BTK 단백질의 비를 구하고, 인산화 BTK 단백질을 50 ％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC 50 값 (nM) 으로 정의하였다. 표 22 에는 인산화 BTK 저해 농도 (IC50 ; (nM)) 를 나타낸다.

표 22 로부터, 비교예 화합물 1 이 0.70 (nM) 으로 BTK 인산화 저해를 나타낸 것에 대해, 본 발명 화합물은 동등 이상의 BTK 의 인산화 저해를 나타내고, 본 발명 화합물이 B 세포 수용체 자극을 통한 B 세포의 활성화 시그널을 억제하는 것이 분명해졌다.

B 세포를 표적으로 한 리툭산은 류마티스 관절염을 함유하는 자기 항체에 의해 유발되는 자기 면역 질환에 효과를 나타내는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 ; Rastetter et al., Annu Rev Med, 55, 2004).

본 시험으로부터, 본 발명 화합물은 B 세포 수용체 자극을 통한 B 세포의 활성화를 억제하는 것이 확인되었으므로, 자기 항체 산생에 관련되는 B 세포가 관여하는 자기 면역 질환에 대한 우수한 약효를 나타내는 것으로 생각되었다.

시험예 5 RBL-2H3 세포를 사용한 알레르기 반응에 대한 저해 작용

래트 호염기구성 백혈병 세포 RBL-2H3 을 10 ％ FBS 함유 MEM 배지에서 현탁 후, 배양 플레이트에 파종하고, 12 시간 37 ℃ 의 CO₂ 인큐베이터 (SANYO 사) 내에서 배양하였다. 배양 상청을 제거하고, 세포를 세정 후, 항 DNP-mouse IgE (Alpha Diagnostic Inc 사) 용액을 첨가하고, 1 시간 CO₂ 인큐베이터 내에서 배양하였다. 배양 상청을 제거하고, 세포를 세정 후, MEM 배지를 첨가하고, 비교예 화합물 1, 실시예 화합물 1, 실시예 화합물 12 및 실시예 화합물 13 을 각각 DMSO 로 단계 희석시키고, 세포를 파종한 플레이트에 첨가하고, 30 분간 CO₂ 인큐베이터 내에서 배양하였다.

또한 DNP-BSA (LSL 사) 용액을 첨가하고, 15 분간 CO₂ 인큐베이터 내에서 배양하였다. 배양 상청을 회수하고, PGD₂-MOX EIA kit (Cayman Chemical 사) 를 사용하여, 첨부된 프로토콜에 따라 반응시켜, SUNRISE RAINBOW THERMO (TECAM 사) 로 흡광도를 측정하였다. 측정한 흡광도를 기초로 배양 상청 중의 PGD₂ 량을 산출하고, 컨트롤과 비교하여, PGD₂ 산생량을 50 ％ 억제할 수 있는 화합물 농도를 IC 50 값 (nM) 으로 정의하였다. 표 23 에는 PGD₂ 산생 저해 농도 (IC50 ; (nM)) 를 나타낸다.

표 23 으로부터, 비교예 화합물 1 이 약 350 (nM) 으로 PGD₂ 산생 저해를 나타낸 것에 대해, 본 발명 화합물은 그것보다 훨씬 강한 PGD₂ 산생 저해능을 나타냈다.

비만 세포 상의 FCε 수용체에 IgE 항체가 결합하고, 그것들 항체가 항원에 의해 가교되면 비만 세포는 활성화되어, 여러 가지 화학 전달 물질 (히스타민, PGD₂ 나 류코트리엔) 이 방출 또는 분비된다. 이들은, 기관지 천식이나 알레르기성 비염 등의 알레르기 질환의 발증과 깊게 관련되어 있는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 : Ellmeier W., et al., FEBS Journal., 278, 2011).

본 발명 화합물은 FCε 수용체 하류에서 비만 세포의 화학 전달 물질의 방출 또는 분비를 제어하는 것이 확인되었기 때문에, 알레르기 질환에 대한 우수한 약효를 나타내는 것으로 생각되었다.

시험예 6 마우스 콜라겐 유발 관절염 모델 (예방 효과)

본 시험은 비특허문헌 (Brand DD, et al., Nat Protoc. 2007 ; 2, 1269-1275, Xu D.et al., JPET, 2012 Apr ; 341(1) : 90-103) 에 기재된 방법에 준하여 실시하였다. 7 주령 웅성/DBA/1 마우스 (닛폰 찰스·리버사) 에 4 ㎎/㎖ 소 타입 2 콜라겐 용액 (콜라겐 기술 연수회) 과 프로인트 완전 아쥬반트 (DIFCO 사) 의 등량 혼합 용액 (에멀션) 100 ㎕/body 를 배부 피내 주사하였다 (첫회 면역). 그 21 일 후, 4 ㎎/㎖ 소 타입 2 콜라겐 용액 (콜라겐 기술 연수회) 과 프로인트 완전 아쥬반트 (DIFCO 사) 의 등량 혼합 용액 (에멀션) 100 ㎕/body 를 미근부 (尾根部) 에 피내 주사하여, 추가 면역을 실시하였다. 추가 면역 실시일 (제 0 일로 한다) 을 포함하여 21 일간, 비히클 (Vehicle), 실시예 화합물 12, 실시예 화합물 13 또는 비교예 화합물 1 의 1 일 1 회의 경구 투여를 계속하였다. 제 0 일, 제 4 일, 제 7 일, 제 10 일, 제 14 일, 제 17 일, 제 21 일에 육안으로 관절염의 징조를 스코어화 (0 : 변화 없음, 1 : 손가락 1 개의 종창, 2 : 손가락 2 개 이상의 종창, 3 : 발등의 종창, 4 : 전체 손가락의 종창 또한 손발목에 미치는 종창) 하여, 사지의 합계를 개체의 점수 (최고 16 점) 로 하고, 각 투여군의 동 모델에 있어서의 작용을 비교하였다. 결과를 도 1 에 나타낸다.

도 1 로부터, 본 발명 화합물은, 비교 화합물 1 과 비교하여, 추가 면역 후의 관절염 스코어의 상승을 완전히 억제하고 있어, 본 발명 화합물이 류마티스 관절염의 발증에 대한 우수한 예방 효과를 갖는 것이 확인되었다. 또한, 본 시험에 사용한 실시예 화합물의 용량에서는 현저한 체중 감소, 탈모를 포함한 피부 장해 등의 독성은 관찰되지 않았다.

시험예 7 마우스 콜라겐 유발 관절염 모델 (치료 효과)

본 시험은 비특허문헌 (Brand DD, et al., Nat Protoc. 2007 ; 2, 1269-1275, Xu D.et al., JPET, 2012 Apr ; 341(1) : 90-103) 에 기재된 방법에 준하여 실시하였다. 7 주령 웅성/DBA/1 마우스 (닛폰 찰스·리버사) 에 4 ㎎/㎖ 소 타입 2 콜라겐 용액 (콜라겐 기술 연수회) 과 프로인트 완전 아쥬반트 (DIFCO 사) 의 등량 혼합 용액 (에멀션) 100 ㎕/body 를 배부 피내 주사하였다 (첫회 면역). 그 21 일 후, 4 ㎎/㎖ 소 타입 2 콜라겐 용액 (콜라겐 기술 연수회) 과 프로인트 완전 아쥬반트 (DIFCO 사) 의 등량 혼합 용액 (에멀션) 100 ㎕/바디 (body) 를 미근부에 피내 주사하여, 추가 면역을 실시하였다. 추가 면역으로부터 6 일째를 투여 개시일 (제 0 일) 로 하고, 15 일간, 비히클 (Vehicle), 실시예 화합물 13 또는 비교예 화합물 1 의 1 일 1 회의 경구 투여를 계속하였다. 제 0 일, 제 4 일, 제 7 일, 제 11 일, 제 14 일에 육안으로 관절염의 징조를 스코어화 (0 : 변화 없음, 1 : 손가락 1 개의 종창, 2 : 손가락 2 개 이상의 종창, 3 : 발등의 종창, 4 : 전체 손가락의 종창 또한 손발목에 미치는 종창) 하여, 사지의 합계를 개체의 점수 (최고 16 점) 로 하였다. 결과를 도 2 에 나타낸다.

도 2 로부터, 비교예 화합물 1 은 상승한 관절염 스코어의 추가적인 상승을 지연시켰지만, 본 발명 화합물은 관절염 스코어를 저하시키고 있어, 본 발명 화합물이 이미 발증한 류마티스 관절염에 대한 우수한 치료 효과를 갖는 것이 확인되었다. 또한, 본 시험에 사용한 실시예 화합물의 용량에서는 현저한 체중 감소, 탈모를 포함한 피부 장해 등의 독성은 관찰되지 않았다.

시험예 8 마우스 콜라겐 유발 관절염 모델 (치료 효과)

비히클 (Vehicle), 실시예 화합물 12, 및 비교예 화합물 1 을 사용하여, 시험예 7 과 동일한 시험을 실시하였다. 결과를 도 3 에 나타낸다.

도 3 으로부터, 비교예 화합물 1 은 상승한 관절염 스코어의 추가적인 상승을 지연시켰지만, 본 발명 화합물은 현저하게 관절염 스코어를 저하시키고 있어, 본 발명 화합물이 이미 발증한 류마티스 관절염에 대한 우수한 치료 효과를 갖는 것이 확인되었다. 또한, 본 시험에 사용한 실시예 화합물의 용량에서는 현저한 체중 감소, 탈모를 포함한 피부 장해 등의 독성은 관찰되지 않았다.

시험예 9 마우스 항원 유발 피부염 모델

TNP-IgE 마우스 (닛폰 쿠레아사) 를 사용하여 피부 증상을 수반하는 I 형 알레르기 모델 (피부염 모델) 을 제조하였다. 본 마우스는, 알레르겐 (항원) 으로서 범용되고 있는 하프텐 TNP (트리니트로페놀) 에 특이적인 IgE 를 항상적으로 산생하는 유전자 개변 BALB/c 마우스로, 면역을 실시하지 않고 알레르겐을 투여하는 것만으로, 알레르기 반응을 유발할 수 있다. 본 마우스의 양 귀의 이개 (耳介) 피부에 알레르겐인 피크릴클로라이드 (나칼라이 테스크사) 의 0.025 ％ 아세톤 용액을 10 ㎕/ear 로 도포하고, 다이얼 티크니스 게이지 (오자키 제작소, PEACOCK G-2M) 로 이개의 비후 (肥厚) 를 항원 도포 후 2 시간 동안 측정하였다. 양 귀의 비후값 (알레르겐 도포 전의 전값 (前値) 을 0 ㎜ 로 한다) 의 평균값을 개체의 값으로 하였다. 비히클 (Vehicle), 비교예 화합물 1, 실시예 화합물 1, 실시예 화합물 6, 실시예 화합물 12, 또는 실시예 화합물 13 은, 알레르겐 도포의 30 분 전에 경구 투여하였다.

이하의 계산식에 의해 이개 종창 억제율 (％) 을 산출하였다. 결과를 표 24 에 나타낸다.

[수학식 2]

이개 종창 억제율 (％) = (1 - (화합물 투여군의 이개 비후 평균값)/(비히클 투여군의 이개 비후 평균값)) × 100

표 24 로부터, 실시예 화합물 1, 실시예 화합물 6, 실시예 화합물 12 및 실시예 화합물 13 은, 비교예 화합물 1 과 비교하여, 저용량 내지 동등 또는 그 이상의 알레르겐 도포 유발의 이개 종창을 억제하여, 본 발명 화합물이 아토피성 피부염에 대한 우수한 약효를 나타내는 것이 확인되었다.

시험예 10 모르모트 항원 유발 비염 모델

모르모트 (닛폰 SLC 사) 를 사용하여, 비폐 (鼻閉) 증상을 수반하는 I 형 알레르기 모델 (비염 모델) 을 제조하였다. 감작일 (感作日) 을 제 0 일로 하여, 1 ㎎/㎖ 의 난백 알부민 생리 식염액 (OVA 용액) 을 1 ㎖/body 로 23G 침이 부착된 1 ㎖ 시린지를 사용하여 피하 투여하여 감작한다. 제 7 일, 제 14 일, 제 21 일에 10 ㎎/㎖ OVA 용액을 양측의 비강 내에 20 ㎕ 씩 투여함으로써, 알레르기 반응을 유발할 수 있다. 제 21 일의 항원 야기 2 시간 전에 비히클 또는 실시예 화합물 13 을 단회 경구 투여하였다. 제 20 일에 각 개체의 비강 저항값을 측정하고, 개개의 개체의 pre 값으로 하고, 제 21 일의 항원 야기 15 분 후 및 240 분 후에 비강 저항값을 측정하였다.

이하의 계산식에 의해 비강 저항값 (변화율 ; ％) 을 산출하였다. 결과를 도 4 에 나타낸다.

[수학식 3]

비강 저항값 (변화율 ; ％) = ((비히클 투여군 또는 실시예 화합물 투여군의 비강 저항값 (15 분 또는 240 분 ; 제 21 일))/(비히클 투여군 또는 실시예 화합물 투여군의 비강 저항값 (pre ; 제 20 일)) - 1) × 100

도 4 로부터, 항원 야기에 의한 비강 저항이 상승을 나타낸 비히클 (Vehicle) 투여군과 비교하여, 실시예 화합물 13 에서는 비강 저항의 상승을 즉시상 (卽時相) 및 지발상 (遲發相) 에 있어서 용량 반응성을 나타내면서 억제하였다. 따라서, 본 발명 화합물이 알레르기성 비염, 화분증에 대한 우수한 약효를 나타내는 것이 확인되었다.

시험예 11 본 발명 화합물의 반복 투여에 의한 SD 래트의 체중 등에 미치는 영향 (in vivo)

비교예 화합물 1 및 본 발명 화합물을 사용하여 2 주간 반복 투여에 의한 SD 래트의 체중 증가에 대한 영향을 용매 투여군과 비교하였다. 각 군의 평균 체중이 거의 균일해지도록, 무작위 층별화법에 의해 각 군 4 마리로 하여 이하와 같이 군나누기를 하였다 (1 일째).

그룹 1 : 비교예 화합물 1 (280 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회 경구 투여,

그룹 2 : 실시예 화합물 12 (750 ㎎/㎏) 를 1 일 1 회 경구 투여,

그룹 3 : 실시예 화합물 13 (750 ㎎/㎏) 을 1 일 1 회 경구 투여하였다.

화합물 투여에 의한 전신 독성을 나타내는 지표로서, 체중 변화율 (BWC ; Body Weight Change) 을 사용하였다. BWC 는 이하의 식에 따라 산출하였다.

[수학식 4]

BWC (％) = ([(투여 14 일째의 래트 체중) - (군 나눌 때의 래트 체중)]/(군 나눌 때의 래트 체중)) × 100

용매 투여군의 BWC 를 1 로 했을 때의 각 화합물 투여군의 상대 체중 변화율을 이하의 식에 따라 산출하고, 표 25 에 나타냈다.

[수학식 5]

상대 체중 변화율 (％) = (화합물 투여군의 BWC)/(용매 투여군의 BWC) × 100

이 결과, 비교예 화합물 1 투여군인 그룹 1 은 용매 투여군과 비교하여 래트의 체중 증가폭이 미증 (微增) 인 것에 대해, 본 발명 화합물 투여군인 그룹 2 및 3 은, 비교예 화합물 1 의 2.5 배 이상의 양 (AUC_0-24 (μM : hr) 에서는 약 5 배량) 을 투여하고 있음에도 불구하고 래트의 체중 증가에 거의 영향을 미치지 않았다. 또, 그룹 1 에서는 무른 대변을 발증하는 개체가 관찰되었지만, 그룹 2 및 3 에서는 관찰되지 않았다. 따라서 본 발명 화합물은, 비교예 화합물 1 보다 훨씬 노출량이 높음에도 불구하고 부작용이 낮다는 우수한 효과를 갖는다.

이상과 같이, 본 발명 화합물군은, 비교예 화합물 1 과 비교하여 독성이 경감된 우수한 프로파일을 갖는 화합물인 것이 분명해졌다.

시험예 12 마우스 전신성 홍반성 낭창 모델

MRL/lpr 마우스 (닛폰 SLC 사) 는 인간 전신성 홍반성 낭창에 유사한 자기 면역 질환 증상을 자연 발증하는 마우스 모델로서 범용되고 있기 때문에, 본 시험의 약효 평가에 사용하였다. 14 주령에서의 아래턱부 및 겨드랑이부의 림프절의 종창을 기초로 군나누기를 실시하여, 군나눈 날로부터 42 일간, 비히클 (Vehicle) 또는 실시예 화합물 13 현탁액을 사용하여 1 일 1 회의 경구 투여를 계속하였다. 최종 투여일의 말초혈 중의 우레아질소 농도 및 항 dsDNA 항체 농도를 측정하였다. 결과를 도 5 에 나타낸다.

도 5 로부터, 비히클 투여와 비교하여, 실시예 화합물 13 은 상승한 신기능 (腎機能) 마커인 우레아질소나 자기 항체인 항 dsDNA 항체를 저하시키고 있어, 본 발명 화합물이 이미 발증한 전신성 홍반성 낭창에 대한 우수한 약효를 나타내는 것이 확인되었다. 또한, 본 시험에 사용한 실시예 화합물의 용량에서는 현저한 체중 감소는 관찰되지 않았다.

Claims (48)

1. 하기 일반식 (I)
   

   

   
   (식 중, X 는 함질소 C3-C5 헤테로시클로알킬렌을 나타내고 ;
   Y 는 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 을 나타내고 ;
   W 및 Z 는 각각 독립적으로 N 또는 CH 를 나타내고 ;
   n 은 0 내지 2 의 정수를 나타내고 ;
   R₁ 은 아미노기를 나타내고 ;
   R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 할로게노 C1-C6 알킬기, C1-C4 알콕시 치환 C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 황 원자를 1 개 함유하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 시아노기이고;
   Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,
   R₄, R₅, 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기이고, 상기 2 개의 C1-C6 알킬기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 - 8 원자 고리의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 되고 ;
   Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,
   R₇ 이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타낸다)
   로 나타내는 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 알레르기 질환, 자기 면역 질환, 또는 염증성 질환인 면역 질환의 예방 또는 치료제.
2. 제 1 항에 있어서,
   n 이 0 인, 면역 질환의 예방 또는 치료제.
3. 제 1 항에 있어서,
   일반식 (I) 중,
   X 가 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 또는 피페리디닐렌이고 ;
   n 이 0 인, 면역 질환의 예방 또는 치료제.
4. 삭제
5. 제 1 항에 있어서,
   일반식 (I) 중,
   X 가 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고 ;
   Z 가 N 일 때, W 가 N 이고, Z 가 CH 일 때, W 가 N 또는 CH 이고 ;
   n 이 0 이고 ;
   R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C4 알킬기, 할로게노 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시 치환 C1-C4 알킬기, C1-C4 알콕시기, 할로겐 원자로 치환되어 있어도 되는 페닐기, 황 원자를 1 개 함유하는 4 ∼ 6 원자의 단고리형의 불포화 복소 고리기, 또는 시아노기이고 ;
   Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,
   R₄, R₅, 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, C1-C6 알킬기, 2 개의 C1-C6 알킬기로 치환된 아미노기로 치환되어 있는 C1-C6 알킬기이고, 상기 2 개의 C1-C6 알킬기는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 4 - 8 원자 고리의 헤테로시클로알킬기를 형성해도 되고 ;
   Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,
   R₇ 이 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기인, 면역 질환의 예방 또는 치료제.
6. 제 1 항에 있어서,
   일반식 (I) 중,
   X 가 1,3-아제티디닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고 ;
   Z 가 N 일 때, W 가 N 이고, Z 가 CH 일 때, W 가 N 또는 CH 이고 ;
   n 이 0 이고 ;
   R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 메틸기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시에틸기, 메톡시기, 페닐기, 4-클로로페닐기, 2-티에닐기, 또는 시아노기이고 ;
   Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,
   R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이고 ;
   Y 가 -C≡C-R₇ 인 경우,
   R₇ 이 메틸기인, 면역 질환의 예방 또는 치료제.
7. 제 1 항에 있어서,
   일반식 (I) 중,
   (1) Z 가 N 이고, W 가 N 인 경우,
   X 가 1,3-피페리디닐렌이고,
   Y 가 비닐기이고,
   (2) Z 가 CH 이고, W 가 N 인 경우,
   X 가 1,3-피롤리디닐렌, 또는 1,3-피페리디닐렌이고,
   Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆), 또는 -C≡C-R₇ 이고 ;
   Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 인 경우,
   R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 메틸기, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기, 또는 1-피롤리디닐메틸기이고,
   Y 가 -C≡C-(R₇) 인 경우,
   R₇ 이 메틸기이고,
   (3) Z 가 CH 이고, W 가 CH 인 경우,
   X 가 1,3-아제티디닐렌, 또는 1,3-피롤리디닐렌이고,
   Y 가 -C(R₄)=C(R₅)(R₆) 이고,
   R₄, R₅ 및 R₆ 이 동일 또는 상이하고, 수소 원자, 디메틸아미노메틸기, 메틸에틸아미노메틸기, 디에틸아미노메틸기, 메틸이소프로필아미노메틸기, 1-피페리디닐메틸기 또는 1-피롤리디닐메틸기이고 ;
   n 이 0 이고 ;
   R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자 또는 메틸기이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 메톡시에틸기, 페닐기, 2-티에닐기, 또는 시아노기인, 면역 질환의 예방 또는 치료제.
8. 제 1 항에 있어서,
   일반식 (I) 중,
   X 가 1,3-피페리디닐렌이고 ;
   Y 가 비닐기이고 ;
   Z 가 CH 이고 ;
   W 가 N 이고 ;
   n 이 0 이고 ;
   R₂ 및 R₃ 중 일방이 수소 원자이고, 타방이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 시아노기인, 면역 질환의 예방 또는 치료제.
9. 제 1 항에 있어서,
   식 (I) 로 나타내는 화합물이 이하의 화합물군에서 선택되는 것인 면역 질환의 예방 또는 치료제.
   (1) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (2) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-브로모벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (3) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (4) (R)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (5) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (6) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (7) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (8) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (9) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (10) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (11) (R)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-메타크릴로일피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (12) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (13) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (14) (R,E)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (15) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (16) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (17) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디에틸아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (18) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (19) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (20) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피페리딘-1-일)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (21) (R,E)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (22) (R)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부타-2-이노일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (23) (R)-1-(1-아크릴로일피페리딘-3-일)-4-아미노-N-(5,6-디메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (24) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (25) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (26) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(3-메틸부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (27) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (28) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(티오펜-2-일)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (29) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (30) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (31) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(4-클로로페닐)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (32) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (33) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (34) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디에틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (35) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (36) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (37) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(피페리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (38) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (39) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-시아노벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (40) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(2-메톡시에틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (41) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (42) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (43) (R)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (44) (R,E)-4-아미노-N-(5-(트리플루오로메틸)벤조[d]옥사졸-2-일)-1-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (45) 1-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-카르복사미드,
   (46) 7-(1-아크릴로일아제티딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (47) (E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)아제티딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (48) (R)-7-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (49) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (50) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (51) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디에틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (52) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (53) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (54) (R,E)-4-아미노-N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피페리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (55) (R)-7-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (56) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디메틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (57) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(에틸(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (58) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(디에틸아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (59) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(이소프로필(메틸)아미노)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (60) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피롤리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드,
   (61) (R,E)-4-아미노-N-(5-페닐벤조[d]옥사졸-2-일)-7-(1-(4-(피페리딘-1-일)부타-2-에노일)피롤리딘-3-일)7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복사미드.
10. 삭제
11. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창 (systemic lupus erythematosus), 알레르기성 비염 또는 화분증의 예방 또는 치료제인 면역 질환의 예방 또는 치료제.
12. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    류마티스 관절염의 예방 또는 치료제인 면역 질환의 예방 또는 치료제.
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