TW202135817A - 以縮合嘧啶化合物作為有效成分之治療劑 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種針對慢性腎絲球體腎炎之新穎治療劑。 本發明之慢性腎絲球體腎炎之治療劑含有下述通式(I)所表示之化合物或其鹽作為有效成分。

Description

以縮合嘧啶化合物作為有效成分之治療劑

本發明係關於一種含有具有布魯東氏酪胺酸激酶(BTK，Bruton's tyrosine kinase)抑制作用之縮合嘧啶化合物或其鹽作為有效成分之慢性腎絲球體腎炎之治療劑、尤其是IgA(Immunoglobulin A，免疫球蛋白A)腎病之治療劑。

腎臟之腎絲球體發生病變之腎絲球體疾病(原發性腎絲球體腎炎)被分類為以下7種：IgA腎病、膜性腎病、膜性增生性腎絲球體腎炎、鏈球菌感染後急性腎絲球體腎炎、微小病變型腎病症候群(類脂性腎病(lipoid nephrosis))、局灶性腎絲球體硬化症、及急進性腎絲球體腎炎。其等之中，IgA腎病、膜性腎病、膜性增生性腎絲球體腎炎、紫瘢性腎炎、局部性腎絲球體硬化症通常被稱為慢性腎絲球體腎炎，其發病之原因及時期多數情況下相對不明確，而且認為大多數慢性腎絲球體腎炎之損傷過程係進行性的，最終亦大多會發展成腎功能衰竭。 慢性腎絲球體腎炎大多於腎絲球體中確認到病變，認為該腎絲球體病變形成係與作為一種腎絲球體構成細胞之腎小球膜細胞(mesangial cell)的增生或其細胞外基質(腎小球膜基質)之蓄積、基底膜之增厚相關。

其中，IgA腎病為慢性腎絲球體腎炎之中頻度最高之慢性腎絲球體腎炎，此疾病係主要於腎小球膜區確認到包含IgA之沈積物，產生腎小球膜細胞之增生與腎小球膜基質之增生、擴大。慢性腎絲球體腎炎之中，IgA腎病所占之比率存在地域性之分佈不均，在北美為10%，在歐洲為20%，在亞洲、太平洋地域為30%至40%(非專利文獻1)。IgA腎病之男女比為2：1至6：1，視為男性發病較多，且IgA腎病係約40%會發展成末期腎功能衰竭之預後不良的疾病(非專利文獻2)。

已知IgA腎病與如下情況密切相關，即產生對經半乳糖缺損型糖鏈修飾之IgA具有特異性之IgG(Immunoglobulin G，免疫球蛋白G)，且IgA及IgG形成高分子免疫複合體。認為所形成之高分子免疫複合體會向腎小球膜區沈積，因腎小球膜細胞之活化或炎症性細胞激素之產生而誘發腎絲球體損傷，從而導致腎功能降低(非專利文獻3、4)。又，已知病情之發病係與形成高分子免疫複合體之IgG由FCγ受體介導而誘發炎症性細胞激素產生密切相關(非專利文獻5)

目前IgA腎病之根本性治療方法尚未確立，因此實施對症療法。具體而言，利用腎素血管緊張素系抑制劑、腎上腺皮質類固醇藥、免疫抑制劑、扁桃腺摘除術、抗血小板藥、n-3系脂肪酸來實施治療，且依據其他病例，進行血壓管理、減鹽、脂質管理、血糖管理、體重管理、禁煙，但尚未確立根本性治療法(非專利文獻6)。

如上所述，業界正致力於研究闡明以IgA腎病為代表之慢性腎絲球體腎炎之發生機理及開發治療法，但尚未開發出治療劑，從而迫切期望開發出針對慢性腎絲球體腎炎之新穎治療劑。尤其是目前仍無一種針對IgA腎病之批准藥。約40%之IgA腎病患者會發展成腎功能衰竭，且伴隨有高血壓、電解質異常等併發症，因此要求創製出新穎治療藥(非專利文獻7)。

已知蛋白激酶於生物體內存在各種，且與廣範圍之功能調節相關。布魯東氏酪胺酸激酶(BTK)係屬於Tec激酶家族(Tec kinase family)之蛋白激酶，於B細胞、單核球/巨噬細胞、嗜中性球、肥胖細胞及破骨細胞等髄系細胞中表現，與該等細胞之功能控制相關(非專利文獻8、9)。BTK係位於B細胞受體(BCR，B cell receptor)或Fc受體(FcR)家族等免疫受體訊息之下游，若於B細胞中則與增生、存活、分化及活化相關，若於單核球/巨噬細胞或肥胖細胞等中則與炎症性細胞激素(腫瘤壞死因子α(TNFα)或介白素1β(IL-1β)等)或化學傳遞物質(組織胺或白三烯等)之表現控制相關(非專利文獻10)。認為可控制BTK之活性之抑制劑可用作與BTK訊息路徑之異常亢進相關的疾病(例如癌症、過敏疾病、自體免疫疾病)之治療藥。

近年來，認為除與抗體產生相關之B細胞以外，表現Fc受體(FcR)家族或其相關分子之單核球/巨噬細胞、嗜中性球、肥胖細胞及破骨細胞等各種細胞亦與類風濕性關節炎等自體免疫疾病之發病或病情進展密切相關(非專利文獻11)。由於BTK訊息與該等細胞之活化或其功能異常亢進相關聯(非專利文獻9、10)，故期待具有BTK抑制活性之化合物對於自體免疫疾病具有治療效果。又，由於BTK亦與肥胖細胞之活化相關，故期待具有BTK抑制活性之化合物對與B細胞或肥胖細胞等相關之過敏疾病具有治療效果。

已知通式(I)所表示之縮合嘧啶化合物群或其鹽對BTK具有較高之抑制活性，可用作癌症或自體免疫疾病之治療劑(專利文獻1、2、3)。然而，完全不知該化合物對於如IgA腎病之慢性腎絲球體腎炎亦有效。

目前已知之BTK抑制劑有伊布替尼(Iburtinib)(PCI-32765)及阿卡替尼(Acalabrutinib)(ACP-196)(非專利文獻12)，伊布替尼目前在日本被批准為依魯替尼(Imbruvica)(註冊商標)並以慢性淋巴性白血病及被套細胞淋巴瘤作為適應症。 然而，迄今為止，尚未知利用BTK抑制劑來治療如IgA腎病之慢性腎絲球體腎炎之效果，且治療方法亦未得到確立。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2015/022926號 [專利文獻2]國際公開第2016/121953號 [專利文獻3]國際公開第2016/121954號 [非專利文獻]

[非專利文獻1]Prakash et al., Clin Nephrol. 2008 Nov; 70 (5): 377-84. [非專利文獻2]Lai et al., Nat Rev Dis Primers. 2016 Feb 11; 2：16001 [非專利文獻3]Yeo et al., Pediatr Nephrol. 2018 May; 33 (5): 763-777 [非專利文獻4]Suzuki et al., Clinical and Experimental Nephrology 2019 23: 26-31 [非專利文獻5]Lim et al., Nephrology 2003 8 (1): 21-7 [非專利文獻6]Lai et al., Kidney Dis 2015 1 (1): 19-26. [非專利文獻7]Donadio et al., N Engl J Med 2002; 347: 738-748 [非專利文獻8]Schaeffer and Schwartzberg, Curr Op Imm, 2000, p282-288 [非專利文獻9]Schmidt U., et al., Int Arch Allergy Immunol, 134, 2004 [非專利文獻10]Ellmeier W., et al., FEBS Journal., 278, 2011 [非專利文獻11]Rommel C., et al., Nature reviews immunology, 7, 2007 [非專利文獻12]Chengyuan L., et al., Eur J Med 151, 2018; 315-326

[發明所欲解決之問題]

鑒於該狀況，業界強烈期待針對慢性腎絲球體腎炎之新穎治療劑。 [解決問題之技術手段]

本發明者等人為了解決上述課題而進行了努力研究，結果發現，具有BTK抑制作用之縮合嘧啶化合物群或其藥學上所容許之鹽可用作慢性腎絲球體腎炎之治療劑，從而完成本發明。

即，本發明包含下述實施形態。 [1-1]一種慢性腎絲球體腎炎之治療劑，其以下述通式(I)所表示之化合物或其鹽作為有效成分，

[化1]

(式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。 [1-2]如[1-1]中所記載之治療劑，其具有IgG產生抑制作用。 [1-3]如[1-1]或[1-2]中所記載之治療劑，其具有經由免疫複合體-FCγ受體之炎症性細胞激素產生之抑制作用。 [2]如[1-1]至[1-3]中任一項所記載之治療劑，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或者氰基。 [3]如[1-1]至[1-3]、[2]之治療劑，其中有效成分為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。 [4-1]如[1-1]至[1-3]、[2]、[3]中任一項所記載之治療劑，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。 [4-2]如[1-1]至[1-3]、[2]、[3]、[4-1]中任一項所記載之治療劑，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病。 [4-3]如[1-1]至[1-3]、[2]、[3]、[4-1]、[4-2]中任一項所記載之治療劑，其為經口投予用。 [4-4]如[1-1]至[1-3]、[2]、[3]、[4-1]至[4-3]中任一項所記載之治療劑，其與其他治療劑或外科治療組合而使用。 [4-5]如[1-1]至[1-3]、[2]、[3]、[4-1]至[4-4]中任一項所記載之治療劑，其與扁桃腺摘除和類固醇脈衝療法組合而使用。

[5-1]一種用以治療慢性腎絲球體腎炎之醫藥組合物，其含有下述通式(I)所表示之化合物或其鹽作為有效成分， [化2]

(式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。 [5-2]如[5-1]中所記載之醫藥組合物，其具有IgG產生抑制作用。 [5-3]如[5-1]或[5-2]中所記載之醫藥組合物，其具有經由免疫複合體-FCγ受體之炎症性細胞激素產生之抑制作用。 [6]如[5-1]至[5-3]中任一項所記載之醫藥組合物，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或者氰基。 [7]如[5-1]至[5-3]、[6]中任一項所記載之醫藥組合物，其中有效成分為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。 [8-1]如[5-1]至[5-3]、[6]、[7]中任一項所記載之醫藥組合物，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。 [8-2]如[5-1]至[5-3]、[6]、[7]、[8-1]中任一項所記載之醫藥組合物，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病。 [8-3]如[5-1]至[5-3]、[6]、[7]、[8-1]、[8-2]中任一項所記載之醫藥組合物，其為經口投予用。 [8-4]如[5-1]至[5-3]、[6]、[7]、[8-1]至[8-3]中任一項所記載之醫藥組合物，其與其他治療劑或外科治療組合而使用。 [8-5]如[5-1]至[5-3]、[6]、[7]、[8-1]至[8-4]中任一項所記載之醫藥組合物，其與扁桃腺摘除和類固醇脈衝療法組合而使用。

[9-1]一種慢性腎絲球體腎炎之治療方法，其包括如下步驟：將下述通式(I)所表示之化合物或其鹽之有效量向需要其之對象進行投予， [化3]

(式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。 [9-2]如[9-1]中所記載之方法，其中藉由該投予，抑制IgG產生。 [9-3]如[9-1]或[9-2]中所記載之方法，其中藉由該投予，抑制經由免疫複合體-FCγ受體之炎症性細胞激素產生。 [10]如[9-1]至[9-3]中任一項所記載之方法，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。 [11]如[9-1]至[9-3]、[10]中所記載之方法，其中上述通式(I)之化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。 [12-1]如[9-1]至[9-3]、[10]、[11]中任一項所記載之方法，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。 [12-2]如[9-1]至[9-3]、[10]、[11]、[12-1]中任一項所記載之方法，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病。 [12-3]如[9-1]至[9-3]、[10]、[11]、[12-1]、[12-2]中任一項所記載之方法，其中經口投予上述通式(I)之化合物或其鹽。 [12-4]如[9-1]至[9-3]、[10]、[11]、[12-1]至[12-3]中任一項所記載之方法，其與其他治療劑或外科治療併用。 [12-5]如[9-1]至[9-3]、[10]、[11]、[12-1]至[12-4]中任一項所記載之方法，其與扁桃腺摘除和類固醇脈衝療法併用。

[13-1]一種下述通式(I)所表示之化合物或其鹽，其用於慢性腎絲球體腎炎之治療， [化4]

(式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。 [13-2]如[13-1]中所記載之化合物或其鹽，其具有IgG產生抑制作用。 [13-3]如[13-1]或[13-2]中所記載之化合物或其鹽，其具有經由免疫複合體-FCγ受體之炎症性細胞激素產生之抑制作用。 [14]如[13-1]至[13-3]中任一項所記載之化合物或其鹽，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。 [15]如[13-1]至[13-3]、[14]中任一項所記載之化合物或其鹽，其中有效成分為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。 [16-1]如[13-1]至[13-3]、[14]、[15]中所記載之化合物或其鹽，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。 [16-2]如[13-1]至[13-3]、[14]、[15]、[16-1]中所記載之化合物或其鹽，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病。 [16-3]如[13-1]至[13-3]、[14]、[15]、[16-1]、[16-2]中任一項所記載之化合物或其鹽，其進行經口投予而用於治療慢性腎絲球體腎炎。 [16-4]如[13-1]至[13-3]、[14]、[15]、[16-1]至[16-3]中任一項所記載之化合物或其鹽，其與其他治療劑或外科治療組合而用於治療慢性腎絲球體腎炎。 [16-5]如[13-1]至[13-3]、[14]、[15]、[16-1]至[16-3]中任一項所記載之化合物或其鹽，其與扁桃腺摘除和類固醇脈衝療法組合而用於治療慢性腎絲球體腎炎。

[17-1]一種下述通式(I)所表示之化合物或其鹽之用途，其用以製造慢性腎絲球體腎炎之治療劑， [化5]

(式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。 [17-2]如[17-1]中所記載之用途，其中上述治療劑具有IgG產生抑制作用。 [17-3]如[17-1]或[17-2]中所記載之用途，其中上述治療劑具有經由免疫複合體-FCγ受體之炎症性細胞激素產生之抑制作用。 [18]如[17-1]至[17-3]中任一項所記載之用途，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。 [19]如[17-1]至[17-3]、[18]中任一項所記載之用途，其中上述通式(I)所表示之化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。 [20-1]如[17-1]至[17-3]、[18]、[19]中任一項所記載之用途，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。 [20-2]如[17-1]至[17-3]、[18]、[19]、[20-1]中任一項所記載之用途，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病。 [20-3]如[17-1]至[17-3]、[18]、[19]、[20-1]、[20-2]中任一項所記載之用途，其用以製造經口投予用之慢性腎絲球體腎炎之治療劑。 [20-4]如[17-1]至[17-3]、[18]、[19]、[20-1]至[20-3]中任一項所記載之用途，其用以製造與其他治療劑或外科治療組合而使用之慢性腎絲球體腎炎之治療劑。 [20-5]如[17-1]至[17-3]、[18]、[19]、[20-1]至[20-4]中任一項所記載之用途，其用以製造與扁桃腺摘除和類固醇脈衝療法組合而使用之慢性腎絲球體腎炎之治療劑。

[21-1]一種慢性腎絲球體腎炎之治療方法，其包括如下步驟：將下述通式(I)所表示之化合物或其鹽向需要其之對象進行投予， [化6]

(式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)；且藉由該投予，形成高分子免疫複合體之IgG抑制經由免疫複合體-FCγ受體之炎症性細胞激素產生。 [21-2]如[21-1]中所記載之方法，其中藉由該投予，抑制IgG產生。 [22]如[21-1]或[21-2]中所記載之方法，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。 [23]如[21-1]、[21-2]、[22]中任一項所記載之方法，其中上述通式(I)所表示之化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。 [24-1]如[21-1]、[21-2]、[22]、[23]中任一項所記載之方法，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。 [24-2]如[21-1]、[21-2]、[22]、[23]、[24-1]中任一項所記載之方法，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病。 [24-3]如[21-1]、[21-2]、[22]、[23]、[24-1]、[24-2]中任一項所記載之方法，其中經口投予上述通式(I)之化合物或其鹽。 [24-4]如[21-1]、[21-2]、[22]、[23]、[24-1]至[24-3]中任一項所記載之方法，其與其他治療劑或外科治療併用。 [24-5]如[21-1]、[21-2]、[22]、[23]、[24-1]至[24-4]中任一項所記載之方法，其與扁桃腺摘除和類固醇脈衝療法併用。

[25]一種抑制腎功能降低之方法，其包括如下步驟：將下述通式(I)所表示之化合物或其鹽向需要其之對象進行投予， [化7]

(式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。 [26]如[25]中所記載之方法，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。 [27]如[25]或[26]中所記載之方法，其中上述通式(I)所表示之化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。 [28]如[25]至[27]中任一項所記載之方法，其中腎功能降低與慢性腎絲球體腎炎相關聯。 [29]如[28]中所記載之方法，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。 [30]如[28]或[29]中所記載之方法，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病。 [31-1]如[25]至[30]中任一項所記載之方法，其中經口投予上述通式(I)之化合物或其鹽。 [31-2]如[25]至[30]、[31-1]中任一項所記載之方法，其與其他治療劑或外科治療併用。 [31-3]如[25]至[30]、[31-1]、[31-2]中任一項所記載之方法，其與扁桃腺摘除和類固醇脈衝療法併用。 [發明之效果]

根據本發明，提供一種針對慢性腎絲球體腎炎之新穎治療劑。 根據本發明之較佳形態，提供一種針對IgA腎病之新穎治療劑。

本發明之一形態係關於一種慢性腎絲球體腎炎(例如IgA腎病)之治療劑，其以下述通式(I)所表示之化合物或其鹽作為有效成分。 [化8]

本發明之上述式(I)所表示之化合物係經由醯胺鍵將苯并㗁唑基或㗁唑并吡啶基作為取代基，且具有1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶骨架或7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶骨架之化合物。上述式(I)所表示之化合物為對BTK具有抑制活性之BTK抑制劑。

於本案說明書中，作為「取代基」，例如可例舉：鹵素原子、羥基、氰基、硝基、烷基、鹵代烷基、環烷基、環烷基-烷基、芳烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷氧基、環烷基-烷氧基、芳烷氧基、烷硫基、環烷基-烷硫基、胺基、單或二烷基胺基、環烷基-烷基胺基、醯基、醯氧基、側氧基、羧基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、胺甲醯基、飽和或不飽和雜環基、芳香族烴基、飽和雜環氧基等，於存在上述取代基之情形時，其個數典型地為1個、2個或3個。

於本案說明書中，作為「鹵素原子」，可例舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

於本案說明書中，作為「烷基」，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一種，例如可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基等C1-C6烷基。

於本案說明書中，作為「鹵代烷基」，係具有1～13個鹵素原子之碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀烷基(鹵代C1-C6烷基)，例如可例舉：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、單氟正丙基、全氟正丙基、全氟異丙基等鹵代C1-C6烷基，較佳為鹵代C1-C4烷基。

於本案說明書中，作為「環烷基」之具體例，可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基等C3-C7環烷基。於本案說明書中，所謂「伸環烷基」表示二價環烷基。

於本案說明書中，作為「環烷基-烷基」，可例舉：環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及環庚基甲基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷基。

於本案說明書中，作為「芳烷基」，可例舉：苄基、苯乙基、萘基甲基、茀基甲基等C7-C13芳烷基。

於本案說明書中，作為「烯基」，可為直鏈狀、支鏈狀或環狀中之任一種，係指具有至少1個雙鍵之不飽和烴基，例如可例舉：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、異丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基、1-環戊烯基、1-環己烯基、3-甲基-3-丁烯基等C2-C6烯基。

於本案說明書中，作為「炔基」，可為直鏈狀、支鏈狀或環狀中之任一種，係指具有至少1個三鍵之不飽和烴基，例如可例舉：乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等C2-C6炔基。

於本案說明書中，作為「烷氧基」，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一種，例如可例舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基及己氧基等C1-C6烷氧基。

於本案說明書中，作為「鹵代烷氧基」，係具有1～13個鹵素原子之碳數1至6之直鏈狀或支鏈狀烷氧基(鹵代C1-C6烷氧基)，例如可例舉：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、單氟正丙氧基、全氟正丙氧基、全氟異丙氧基等鹵代C1-C6烷氧基，較佳為鹵代C1-C4烷氧基。

於本案說明書中，作為「環烷氧基」之具體例，可例舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基等C3-C7環烷氧基。

於本案說明書中，作為「環烷基-烷氧基」，可例舉：環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基及環庚基甲氧基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷氧基。

於本案說明書中，作為「芳烷氧基」，可例舉：苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、茀基甲氧基等C7-C13芳烷氧基。

於本案說明書中，作為「烷硫基」，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一種，例如可例舉：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、己硫基等C1-C6烷硫基。

於本案說明書中，作為「環烷基-烷硫基」，可例舉：環丙基甲硫基、環丁基甲硫基、環戊基甲硫基、環己基甲硫基及環庚基甲硫基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷硫基。

於本案說明書中，作為「單烷基胺基」，可例舉：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、異戊基胺基、己基胺基等經直鏈狀或支鏈狀之C1-C6烷基單取代之胺基。

於本案說明書中，作為「二烷基胺基」，可例舉：二甲基胺基、二乙基胺基、二(正丙基)胺基、二異丙基胺基、二(正丁基)胺基、二異丁基胺基、二(第三丁基)胺基、二(正戊基)胺基、二異戊基胺基、二己基胺基等經直鏈狀或支鏈狀之C1-C6烷基二取代之胺基。

於本案說明書中，作為「環烷基-烷基胺基」，可例舉：環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基、環己基甲基胺基及環庚基甲基胺基等C3-C7環烷基取代C1-C4烷基胺基。

於本案說明書中，作為「醯基」係指烷羰基或芳羰基。

於本案說明書中，作為「烷羰基」，可例舉：甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、己基羰基等直鏈狀或支鏈狀之(C1-C6烷基)羰基。

於本案說明書中，作為「芳羰基」，可例舉：苯基羰基、萘基羰基、茀基羰基、蒽基羰基、聯苯基羰基、四氫萘基羰基、𠳭烷基羰基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰基、二氫茚基羰基及菲基羰基等(C6-C18芳基)羰基。

於本案說明書中，「醯氧基」係指烷基羰氧基或芳基羰氧基。

於本案說明書中，作為「烷基羰氧基」，可例舉：甲基羰氧基、乙基羰氧基、正丙基羰氧基、異丙基羰氧基、正丁基羰氧基、異丁基羰氧基、第三丁基羰氧基、正戊基羰氧基、異戊基羰氧基、己基羰氧基等直鏈狀或支鏈狀之(C1-C6烷基)羰氧基。

於本案說明書中，作為「芳基羰氧基」，可例舉：苯基羰氧基、萘基羰氧基、茀基羰氧基、蒽基羰氧基、聯苯基羰氧基、四氫萘基羰氧基、𠳭烷基羰氧基、2,3-二氫-1,4-二氧雜萘基羰氧基、二氫茚基羰氧基及菲基羰氧基等(C6-C18芳基)羰氧基。

於本案說明書中，作為「烷氧基羰基」，可為直鏈狀或支鏈狀中之任一種，例如可例舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基及己氧基羰基等(C1-C6烷氧基)羰基。

於本案說明書中，作為「芳烷氧基羰基」，可例舉：苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基、茀基甲氧基羰基等(C7-C13芳烷基)氧基羰基。

於本案說明書中，所謂「飽和雜環基」係具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之飽和之雜環基，具體而言，可例舉：嗎啉基、1-吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-甲基-1-哌𠯤基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、㗁唑啶基。

於本案說明書中，所謂「不飽和雜環基」係具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式或多環式之完全不飽和或部分不飽和之雜環基，具體而言，可例舉：咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、三唑并吡啶基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、亞甲基二氧基苯基、乙二氧基苯基、二氫苯并呋喃基等。

於本案說明書中，作為「芳香族烴基」，可例舉：苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基、蒽基、菲基、茀基、四氫萘基等C6-C14之芳香族烴基。

於本案說明書中，所謂「飽和雜環氧基」係具有選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之飽和雜環所鍵結之氧基，具體而言，可例舉：嗎啉氧基、1-吡咯啶氧基、哌啶氧基、哌𠯤氧基、4-甲基-1-哌𠯤氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基、四氫噻吩氧基、噻唑烷氧基、㗁唑啶氧基。

再者，於本說明書中之取代基之記載中，所謂「CA-CB」表示碳數為A～B之取代基。例如，「C1-C6烷基」表示碳數1～6之烷基，「C6-C14芳香族烴氧基」表示碳數6～14之芳香族烴基所鍵結之氧基。又，所謂「A～B員」表示構成環之原子數(環員數)為A～B。例如所謂「4～10員飽和雜環基」係指環員數為4～10之飽和雜環基。

通式(I)中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基。具體而言，X表示可具有取代基，且環內包含至少1個氮原子，進而環內包含0～2個選自氧原子或硫原子中之同種或異種之雜原子的碳數3～10之二價伸雜環烷基(含氮C3-C10伸雜環烷基)，具體而言，可例舉：伸氮雜環丁基、伸吡咯啶基、伸哌啶基、伸哌𠯤基、伸嗎啉基、八氫伸喹啉基、八氫伸吲哚啉基等。 X較佳為可具有取代基，且環內包含1個氮原子之碳數3～5之伸雜環烷基(含氮C3-C5伸雜環烷基)，進而較佳為伸氮雜環丁基、伸吡咯啶基、或伸哌啶基，進而較佳為1,3-伸氮雜環丁基、1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基。 作為該等伸雜環烷基上之取代基，可例示如上所述之取代基，較佳為未經取代。

X所表示之含氮C3-C10伸雜環烷基之氮原子較佳為與通式(I)中之-COY之羰基鍵結。 進而，X所表示之含氮C3-C5伸雜環烷基之氮原子較佳為與通式(I)中之-COY之羰基鍵結。

通式(I)中，W及Z分別獨立地為N或CH，較佳為Z為N且W為N，或Z為CH且W為N或CH。

通式(I)中，n表示0至2之整數，較佳為0。

通式(I)中，作為R₁ 所表示之「可具有取代基之胺基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為未經取代。 R₁ 所表示之「可具有取代基之胺基」較佳為胺基。

通式(I)中，R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基。

通式(I)中，R₂ 或R₃ 所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子、氯原子、或溴原子。 通式(I)中，R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為C1-C4烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或第三丁基，進而較佳為甲基、或乙基。 R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，較佳為未經取代、鹵素原子、或C1-C4烷氧基，進而較佳為未經取代、氟原子、或甲氧基。於具有取代基之情形時，取代基之數量並無特別限制，於取代基為鹵素原子之情形時較佳為1～3個，於取代基為C1-C4烷氧基之情形時較佳為1個。 R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」較佳為C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、或C1-C4烷氧基取代C1-C6烷基，更佳為C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、或C1-C4烷氧基取代C1-C4烷基，進而較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、三氟甲基、三氯甲基、甲氧基乙基、或乙氧基乙基，進而較佳為甲基、三氟甲基、或甲氧基乙基。

通式(I)中，作為R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」中之「C1-C6烷氧基」，較佳為「C1-C4烷氧基」，更佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、或正丁氧基，進而較佳為甲氧基。 作為R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為未經取代。 作為R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷氧基」，較佳為C1-C6烷氧基，更佳為C1-C4烷氧基，進而較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、或正丁氧基，進而較佳為甲氧基。

通式(I)中，作為R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」中之「C3-C7環烷基」，較佳為C3-C6環烷基，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。 作為R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為未經取代。 作為R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基之C3-C7環烷基」，較佳為C3-C6環烷基，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。

通式(I)中，R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基之C6-C14芳香族烴基」中之「C6-C14芳香族烴基」較佳為苯基、萘基，更佳為苯基。 作為R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基之C6-C14芳香族烴基」中之「取代基」，較佳為未經取代、或鹵素原子，進而較佳為未經取代、或氯原子、氟原子。於具有取代基之情形時，取代基之數量並無特別限制，較佳為1～3個。 R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基之C6-C14芳香族烴基」較佳為未經取代、或可經鹵素原子取代之苯基或萘基，更佳為苯基、氯苯基、氟苯基、二氯苯基、或三氯苯基，進而較佳為苯基、或氯苯基，尤佳為苯基、或4-氯苯基。

通式(I)中，R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基，且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基」中之「包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基」較佳為包含1個氮原子、氧原子或硫原子之4～6員單環式之不飽和雜環基，更佳為包含1個硫原子之4～6員單環式之不飽和雜環基，進而較佳為噻吩基，進而較佳為2-噻吩基。 作為R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基，且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為未經取代。 R₂ 或R₃ 所表示之「可具有取代基，且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基」較佳為包含1個氮原子、氧原子或硫原子之4～6員單環式之不飽和雜環基，更佳為包含1個硫原子之4～6員單環式之不飽和雜環基，進而較佳為噻吩基，進而較佳為2-噻吩基。

通式(I)中，Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )或-C≡C-R₇ 。 通式(I)中，R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。 通式(I)中，作為R₄ 、R₅ 、或R₆ 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」，較佳為C1-C4烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或第三丁基，進而較佳為甲基。 作為R₄ 、R₅ 、或R₆ 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，較佳為未經取代、或經2個C1-C4烷基取代之胺基(C1-C4烷基可與其等所鍵結之氮原子一同形成4～8員環之雜環烷基)，進而較佳為未經取代、二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基、甲基異丙基胺基、1-哌啶基、或1-吡咯啶基。於「可具有取代基之C1-C6烷基」具有取代基之情形時，取代基之數量並無特別限制，較佳為1個。 作為R₄ 、R₅ 、或R₆ 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」，較佳為C1-C4烷基、或被經2個C1-C4烷基取代之胺基取代之C1-C4烷基(C1-C4烷基可與其等所鍵結之氮原子一同形成4～8員環之雜環烷基)，進而較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二乙基胺基乙基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基。

通式(I)中，R₇ 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為C1-C4烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或正丁基，進而較佳為甲基。 作為R₇ 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」中之「取代基」，可例示如上所述之取代基，較佳為未經取代。 作為R₇ 所表示之「可具有取代基之C1-C6烷基」，較佳為C1-C4烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或正丁基，進而較佳為甲基。

通式(I)中，Y所表示之-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ 尤佳為選自如下中之任一種， [化9]

。

於一實施形態中，通式(I)所表示之化合物較佳為如下化合物或其鹽： X為含氮C3-C10伸雜環烷基； Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地為N或CH； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，較佳為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。

於該情形時，通式(I)所表示之化合物更佳為如下化合物或其鹽： X為含氮C3-C10伸雜環烷基(此處，氮原子與通式(I)之-COY之羰基鍵結)； Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地為N或CH； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。

於一實施形態中，通式(I)所表示之化合物較佳為如下化合物或其鹽： X為伸氮雜環丁基、伸吡咯啶基、或伸哌啶基； Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地為N或CH； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，較佳為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。

於該情形時，於通式(I)所表示之化合物中，更佳為如下化合物或其鹽： X為伸氮雜環丁基、伸吡咯啶基、或伸哌啶基(此處，氮原子與通式(I)之-COY之羰基鍵結)； Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地為N或CH； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，為氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基。

於一實施形態中，通式(I)所表示之化合物較佳為如下化合物或其鹽： X為伸氮雜環丁基、伸吡咯啶基、或伸哌啶基； Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z獨立地為N或CH； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子或C1-C6烷基，另一者為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可經鹵素原子取代之苯基、包含1個硫原子之4～6員單環式之不飽和雜環基、或者氰基； 於Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )之情形時， R₄ 、R₅ 、及R₆ 相同或不同，為氫原子、C1-C6烷基、被取代為經2個C1-C6烷基取代之胺基之C1-C6烷基(C1-C6烷基可與其等所鍵結之氮原子一同形成4-8員環之雜環烷基)； 於Y為-C≡C-R₇ 之情形時， R₇ 為氫原子或C1-C6烷基。

於該情形時，於通式(I)所表示之化合物中，更佳為如下化合物或其鹽： X為伸氮雜環丁基、伸吡咯啶基、或伸哌啶基(此處，氮原子與通式(I)之-COY之羰基鍵結)； Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z獨立地為N或CH； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子或C1-C6烷基，另一者為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、可經鹵素原子取代之苯基、包含1個硫原子之4～6員單環式之不飽和雜環基、或者氰基； 於Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )之情形時， R₄ 、R₅ 、及R₆ 相同或不同，為氫原子、C1-C6烷基、被取代為經2個C1-C6烷基取代之胺基之C1-C6烷基(C1-C6烷基可與其等所鍵結之氮原子一同形成4-8員環之雜環烷基)； 於Y為-C≡C-R₇ 之情形時， R₇ 為氫原子或C1-C6烷基。

於一實施形態中，通式(I)所表示之化合物較佳為如下化合物或其鹽： X為1,3-伸氮雜環丁基、1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基； Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； 於Z為N時，W為N，於Z為CH時，W為N或CH； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子或C1-C4烷基，另一者為氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、可經鹵素原子取代之苯基、包含1個硫原子之4～6員單環式之不飽和雜環基、或者氰基； 於Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )之情形時， R₄ 、R₅ 、及R₆ 相同或不同，為氫原子、C1-C6烷基、被取代為經2個C1-C6烷基取代之胺基之C1-C6烷基(C1-C6烷基可與其等所鍵結之氮原子一同形成4～8員環之雜環烷基)； 於Y為-C≡C-R₇ 之情形時， R₇ 為氫原子或C1-C4烷基。

於該情形時，通式(I)所表示之化合物更佳為如下化合物或其鹽： X為1,3-伸氮雜環丁基、1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基(此處，氮原子與通式(I)之-COY之羰基鍵結)； Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； 於Z為N時，W為N，於Z為CH時，W為N或CH； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子或C1-C4烷基，另一者為氫原子、鹵素原子、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、可經鹵素原子取代之苯基、包含1個硫原子之4～6員單環式之不飽和雜環基、或者氰基； 於Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )之情形時， R₄ 、R₅ 、及R₆ 相同或不同，為氫原子、C1-C6烷基、被取代為經2個C1-C6烷基取代之胺基之C1-C6烷基(C1-C6烷基可與其等所鍵結之氮原子一同形成4～8員環之雜環烷基)； 於Y為-C≡C-R₇ 之情形時， R₇ 為氫原子或C1-C4烷基。

於一實施形態中，通式(I)所表示之化合物較佳為如下化合物或其鹽： X為1,3-伸氮雜環丁基、1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基； Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； 於Z為N時，W為N，於Z為CH時，W為N或CH； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子或甲基，另一者為氫原子、鹵素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基、苯基、4-氯苯基、2-噻吩基、或氰基； 於Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )之情形時， R₄ 、R₅ 及R₆ 相同或不同，為氫原子、甲基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基； 於Y為-C≡C-R₇ 之情形時， R₇ 為甲基。

於該情形時，通式(I)所表示之化合物更佳為如下化合物或其鹽： X為1,3-伸氮雜環丁基、1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基(此處，氮原子與通式(I)之-COY之羰基鍵結)； Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； 於Z為N時，W為N，於Z為CH時，W為N或CH； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子或甲基，另一者為氫原子、鹵素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基乙基、甲氧基、苯基、4-氯苯基、2-噻吩基、或氰基； 於Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )之情形時， R₄ 、R₅ 及R₆ 相同或不同，為氫原子、甲基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基； 於Y為-C≡C-R₇ 之情形時， R₇ 為甲基。

於一實施形態中，於通式(I)所表示之化合物中，較佳為如下化合物或其鹽： (1)於Z為N，且W為N之情形時， X為1,3-伸哌啶基， Y為乙烯基； (2)於Z為CH，且W為N之情形時， X為1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基， Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-(R₇ )， 於Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )之情形時， R₄ 、R₅ 及R₆ 相同或不同，為氫原子、甲基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基， 於Y為-C≡C-(R₇ )之情形時， R₇ 為甲基； (3)於Z為CH，且W為CH之情形時， X為1,3-伸氮雜環丁基、或1,3-伸吡咯啶基， Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )， R₄ 、R₅ 及R₆ 相同或不同，為氫原子、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯啶基甲基； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子或甲基，另一者為氫原子、鹵素原子、三氟甲基、甲氧基乙基、苯基、2-噻吩基、或氰基。

於該情形時，於通式(I)所表示之化合物中，更佳為如下化合物或其鹽： (1)於Z為N，且W為N之情形時， X為1,3-伸哌啶基(此處，氮原子與通式(I)之-COY之羰基鍵結)， Y為乙烯基； (2)於Z為CH，且W為N之情形時， X為1,3-伸吡咯啶基、或1,3-伸哌啶基(此處，氮原子與通式(I)之-COY之羰基鍵結)， Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-(R₇ )， 於Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )之情形時， R₄ 、R₅ 及R₆ 相同或不同，為氫原子、甲基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、1-哌啶基甲基、或1-吡咯啶基甲基， 於Y為-C≡C-(R₇ )之情形時， R₇ 為甲基； (3)於Z為CH，且W為CH之情形時， X為1,3-伸氮雜環丁基、或1,3-伸吡咯啶基(此處，氮原子與通式(I)之-COY之羰基鍵結)， Y為-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )， R₄ 、R₅ 及R₆ 相同或不同，為氫原子、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、二乙基胺基甲基、甲基異丙基胺基甲基、1-哌啶基甲基或1-吡咯啶基甲基； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子或甲基，另一者為氫原子、鹵素原子、三氟甲基、甲氧基乙基、苯基、2-噻吩基、或氰基。

於一實施形態中，通式(I)所表示之化合物較佳為如下化合物或其鹽： X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。

於該情形時，通式(I)所表示之化合物更佳為如下化合物或其鹽： X為1,3-伸哌啶基(此處，氮原子與通式(I)之-COY之羰基鍵結)； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。

於一實施形態中，通式(I)所表示之化合物尤佳為如下化合物或其鹽： X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、或鹵素原子。

於該情形時，通式(I)所表示之化合物尤佳為如下化合物或其鹽： X為1,3-伸哌啶基(此處，氮原子與通式(I)之-COY之羰基鍵結)； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、或鹵素原子。

作為具體之化合物，可例示以下者，但並不限定於其等。 (1)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (2)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-溴苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (3)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (4)(R)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯醯基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (5)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (6)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氰基苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (7)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-甲氧基苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (8)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (9)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(㗁唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、) (10)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(4-甲基苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (11)(R)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-甲基丙烯醯基哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (12)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (13)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (14)(R,E)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (15)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (16)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (17)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(二乙基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (18)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (19)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (20)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (21)(R,E)-4-胺基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (22)(R)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-炔醯基)哌啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (23)(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(5,6-二甲基苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (24)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (25)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (26)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(3-甲基丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (27)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (28)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(噻吩-2-基)苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (29)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-甲基苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (30)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氟苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (31)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(4-氯苯基)苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (32)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (33)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (34)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(二乙基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (35)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (36)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (37)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (38)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-甲氧基苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (39)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氰基苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (40)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(2-甲氧基乙基)苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (41)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (42)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (43)(R)-1-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (44)(R,E)-4-胺基-N-(5-(三氟甲基)苯并[d]㗁唑-2-基)-1-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (45)1-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺、 (46)7-(1-丙烯醯基吖丁啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (47)(E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吖丁啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (48)(R)-7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (49)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (50)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (51)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (52)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (53)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (54)(R,E)-4-胺基-N-(5-氯苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (55)(R)-7-(1-丙烯醯基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]㗁唑-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (56)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (57)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(乙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (58)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(二乙基胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (59)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(異丙基(甲基)胺基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (60)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺、 (61)(R,E)-4-胺基-N-(5-苯基苯并[d]㗁唑-2-基)-7-(1-(4-(哌啶-1-基)丁-2-烯醯基)吡咯啶-3-基)7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醯胺。

本發明之一實施形態係關於一種慢性腎絲球體腎炎(例如IgA腎病)之治療劑，其以(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺(化合物1)或其鹽作為有效成分。

化合物1係對BTK具有抑制活性之BTK抑制劑，為下述通式(II)所表示之縮合嘧啶化合物。 [化10]

本發明之式(I)所表示之化合物或其鹽係具有BTK抑制活性之公知化合物。於本說明書中，所謂「BTK」包含人類或非人類哺乳動物之BTK，較佳為人類BTK。又，用語「BTK」包含同功異型物(isoform)。 「BTK抑制活性」例如可藉由國際公開WO2015/022926號公報中所記載之試驗例1之方法來進行測定。

本發明者等人發現，對BTK具有較高抑制活性之本發明之化合物或其鹽可用於治療慢性腎絲球體腎炎(尤其是IgA腎病)。尤其是關於IgA腎病，已知病情之發病係與如下情況密切相關，即，產生對於所分泌之半乳糖缺損型糖鏈修飾IgA之IgG，其等形成高分子免疫複合體，形成高分子免疫複合體之IgG由FCγ受體介導而誘發炎症性細胞激素產生。令人驚訝的是，具有BTK抑制活性之本發明之化合物或其鹽具有IgG產生抑制作用(試驗例1)、及由免疫複合體-FCγ受體介導之炎症性細胞激素產生之抑制作用(試驗例2)，藉此可抑制腎功能降低。

本發明之對象疾病為慢性腎絲球體腎炎。於一實施形態中，慢性腎絲球體腎炎選自IgA腎病、膜性腎病、膜性增生性腎絲球體腎炎、紫瘢性腎炎及局部性腎絲球體硬化症。於一實施形態中，對象疾病為IgA腎病或紫瘢性腎炎。於一實施形態中，對象疾病為IgA腎病。

所謂IgA腎病係原發性腎絲球體疾病中頻度最高之疾病，病情之特徵係呈腎絲球體性之血尿、尿蛋白陽性尿之觀察結果，且IgA向腎小球膜區顯著沈積，又，未確認到有可能成為其原因之基礎疾病。IgA腎病之確診例如藉由利用對於腎活組織檢查樣品之PAS(Periodic Acid-Schiff，過碘酸希夫)染色(腎小球膜細胞之增生)或螢光抗體法(IgA向腎小球膜區之沈積)之病理組織學分析來實施。 於本發明中，IgA腎病不僅包含原發性之IgA腎病，亦包含於腎移植後復發之IgA腎病。

所謂紫瘢性腎炎為慢性腎絲球體腎炎之中作為血管性紫瘢之一症狀而被觀察到之腎炎，係以伴隨紫瘢，IgA沈積於腎絲球體為特徵之腎絲球體腎炎。紫瘢性腎炎之病因尚並不明確，已知與IgA腎病同樣地確認到IgA佔優勢地沈積於腎小球膜區，且與包含IgA之免疫複合體相關。

於本發明中，所謂「腎功能」係生物為了生存而進行過濾體內之廢物並排泄之步驟之腎臟之功能。所謂「腎功能降低」表示因腎臟之功能衰竭，無法正常地排泄廢物。作為腎功能之測定方法，例如，作為血液檢査，可藉由脲氮(BUN)、肌酸酐、GFR(Glomerular Filtration Rate(腎絲球體過濾量))之測定而實施，作為尿檢査，可藉由尿蛋白或尿潛血之檢査而實施。

本發明之化合物及其鹽可藉由公知之有機合成法而製造。例如可依據國際公開WO2015/022926號公報及國際公開WO2016/121954號等中所記載之方法而製造。

於本發明之化合物具有光學異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物等異構物之情形時，只要未特別明確記載，則任一種異構物及混合物均包含於本發明之化合物中。例如，於在本發明之化合物中存在光學異構物之情形時，只要未特別明確記載，則外消旋體及自外消旋體拆分所得之光學異構物亦包含於本發明之化合物中。

所謂本發明之化合物之鹽係指藥學上所容許之鹽，可例舉鹼加成鹽或酸加成鹽。

所謂「藥學上所容許之鹽」係具有化合物之較理想之藥理活性之鹽，係指利用包含無機或有機鹼及無機或有機酸之藥學上所容許之非毒性之鹼或酸製備之鹽。

作為此種鹽，具體而言，可例舉：與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等無機酸之酸加成鹽；與甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、麩胺酸等有機酸之酸加成鹽；與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機鹼之鹽；與甲基胺、乙基胺、葡甲胺、乙醇胺等有機鹼之鹽；或與離胺酸、精胺酸、鳥胺酸等鹼性胺基酸之鹽；及銨鹽。作為藥學上所容許之鹽之製作，例如可藉由國際公開WO2016/121954號等中所記載之方法而合成。

於本發明之化合物或其鹽中亦包含其前驅藥。前驅藥係指在生物體內之生理條件下藉由因酵素或胃酸等所引起之反應而轉換為本發明之化合物或其鹽之化合物、即酵素性地引起氧化、還原、水解等而變化為本發明之化合物或其鹽之化合物、因胃酸等引起水解等而變化為本發明之化合物或其鹽之化合物。又，亦可為於如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁中所記載之生理條件下變化為本發明之化合物或其鹽者。

本發明之化合物或其鹽可為非晶(非晶體)，亦可為結晶，無論晶形較單一或為多形混合物，均包含於本發明之化合物或其鹽中。結晶可藉由應用公知之結晶化法進行結晶化而製造。本發明之化合物或其鹽可為溶劑合物(例如水合物等)，亦可為無溶劑合物，均包含於本發明之化合物或其鹽中。利用同位素(例如³ H、¹⁴ C、³⁵ S、¹²⁵ I等)等標記之化合物亦包含於本發明之化合物或其鹽中。有時會生成空間上較規則之原子排列及物理化學性質不同之複數種結晶(多晶型)，但本發明之鹽可為該等多晶型中之任一種，亦可為兩種以上之多晶型之混合物、進而結晶與非晶體之混合物。

於本發明之一實施形態中，本發明之化合物或其鹽為上述式(I)所表示之化合物之反丁烯二酸鹽(本發明之化合物之反丁烯二酸鹽)。於本發明之特定之實施形態中，本發明之化合物或其鹽為化合物1之反丁烯二酸鹽。於記載為「本發明之化合物之反丁烯二酸鹽」之情形時，只要為化合物與反丁烯二酸之鹽體則均可，包含1反丁烯二酸鹽、1/2反丁烯二酸鹽。進而，以包含化合物之反丁烯二酸鹽之結晶、及化合物之反丁烯二酸鹽之非晶體中之任一種的含義使用。 於本發明之一實施形態中，本發明之化合物或其鹽為化合物1之反丁烯二酸鹽。作為化合物1之反丁烯二酸鹽，較佳為化合物1之1反丁烯二酸鹽(存在簡稱為「化合物1、1反丁烯二酸鹽」之情形)、化合物1之1/2反丁烯二酸鹽，更佳為化合物1之1反丁烯二酸鹽(結晶)、化合物1之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)、化合物1之1反丁烯二酸鹽(非晶體)，尤佳為化合物1之1反丁烯二酸鹽(結晶)、化合物1之1/2反丁烯二酸鹽(結晶)。 再者，有時會生成空間上較規則之原子排列及物理化學性質不同之複數種結晶(多晶型)，但本發明之鹽可為該等多晶型中之任一種，亦可為兩種以上之多晶型之混合物、進而結晶與非晶體之混合物。 又，本發明之化合物之反丁烯二酸鹽之標記物、即，利用放射性同位素或非放射性同位素取代本發明之化合物或反丁烯二酸之1個以上之原子而成之化合物亦包含於本發明中。

本發明之化合物之反丁烯二酸鹽之晶形態之具體形態及製造方法例如係記載於國際公開WO2016/121954號等中。

於本說明書中，本發明之化合物之「有效量」之用語係指引起對象之生物學或醫學應答例如酵素或蛋白質活性之減少或者抑制，或改善症狀，緩和狀態，使疾病之發展變慢或者延遲，或預防疾病等本發明之化合物之量(治療上有效之量)。

於本說明書中，「對象」之用語包含哺乳動物及非哺乳動物。作為哺乳動物之例，並無特別限定，可例舉：人類、黑猩猩、人猿、猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、大鼠、小鼠、豚鼠、刺蝟、袋鼠、鼴鼠、野豬、熊、虎、獅子等。作為非哺乳動物之例，並無特別限定，可例舉鳥類、魚類、爬蟲類等。於一實施形態中，對象為人類，亦可為被診斷需要用於本說明書中所揭示之症狀、狀態、或疾病之治療之人類。 被投予本發明之治療劑之對象之年齡並無特別限定。本發明之治療劑不僅可用於成人，亦可用於高齡者或兒童。

於本發明中，「治療」除包含上述慢性腎絲球體腎炎之治療、尤其是IgA腎病之治療以外，還包含伴隨慢性腎絲球體腎炎(尤其是IgA腎病)之腎功能降低之發展抑制效果、此外伴隨慢性腎絲球體腎炎(尤其是IgA腎病)之症狀之減輕。

本發明之治療劑可單獨提供有效成分。又，慢性腎絲球體腎炎(尤其是IgA腎病)之治療劑除有效成分之本發明之化合物或其鹽以外，視需要亦可調配藥學上所容許之載體等。如此，本發明之治療劑可製備為包含1種成分或包含2種以上之成分之醫藥組合物。本發明之一形態提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其鹽。本發明之一實施形態之醫藥組合物包含本發明之化合物或其鹽、及藥學上所容許之載體。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽之用途，其用以製造治療劑或醫藥組合物。本發明之另一實施形態提供一種，其用以用作治療劑或醫藥。 本發明之另一實施形態提供一種慢性腎絲球體腎炎之治療方法，其包括將本發明之化合物或其鹽之有效量向需要其之對象投予之步驟。於一實施形態中，該方法藉由該投予，形成高分子免疫複合體之IgG抑制經由免疫複合體-FCγ受體之炎症性細胞激素產生。 本發明之另一實施形態提供一種抑制腎功能降低之方法，其包括將本發明之化合物或其鹽向需要其之對象投予之步驟。於一實施形態中，腎功能降低與慢性腎絲球體腎炎相關聯。於一實施形態中，腎功能降低與IgA腎病相關聯。

本發明之治療劑可與其他治療劑或外科治療併用而提供。雖然尚無慢性腎絲球體腎炎(尤其是IgA腎病)之根本治療劑，但例如可與組合類固醇藥之大量投予(點滴投予)與扁桃腺之摘除手術之「扁桃腺摘除術＋類固醇脈衝療法」(扁桃腺摘除和類固醇脈衝療法)併用。

本發明之治療劑視需要可使用藥學上所容許之載體，藉由公知之方法以各種投予製劑之形式製造。投予形態可為經口或非經口中之任一種。作為該製劑型態，並無特別限制，可例示：錠劑、包衣錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑、乳劑等經口劑、注射劑、栓劑、吸入劑等非經口劑等。

本發明之一實施形態提供一種經口投予用之慢性腎絲球體腎炎之治療劑，其以本發明之治療劑或其鹽作為有效成分。又，本發明之一實施形態提供一種慢性腎絲球體腎炎之預防及/或治療方法，其包括將本發明之化合物或其鹽之有效量經口向需要其之對象投予之方法。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽之用途，其用以製造經口投予用之慢性腎絲球體腎炎之治療劑。又，本發明之一實施形態提供一種本發明之化合物或其鹽，其進行經口投予而用於慢性腎絲球體腎炎之預防及/或治療。

於成形為錠劑之形態時，作為藥學上所容許之載體，例如可使用乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等賦形劑；水、乙醇、丙醇、玉米澱粉、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等黏合劑；乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂末、昆布糖末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等崩解劑；白糖、硬脂酸、可可脂、氫化油等崩解抑制劑；四級銨鹽、月桂基硫酸鈉等吸收促進劑；甘油、澱粉等保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體狀矽酸等吸附劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等潤滑劑等。進而，錠劑視需要可製成施加有通常之包衣之錠劑例如糖衣藥丸、明膠膜衣錠、腸溶包衣錠、膜衣錠、雙層錠、多層錠等。

於成形為丸劑形態時，作為藥學上所容許之載體，例如可使用葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑石等賦形劑；阿拉伯膠末、黃耆膠末、明膠、乙醇等黏合劑；昆布糖、瓊脂等崩解劑等。膠囊劑係依據常法，與上述中所例示之各種藥學上所容許之載體混合並填充至硬質明膠膠囊、軟質膠囊等中而製備。

於製成經口用液體製劑之情形時，作為藥學上所容許之載體，例如可使用矯味、矯臭劑、緩衝劑、穩定劑等，藉由常法，製造內服液劑、糖漿劑、酏劑等。於該情形時，作為矯味、矯臭劑，可例舉：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等，作為緩衝劑，可例舉檸檬酸鈉等，作為穩定劑，可例舉：黃耆膠、阿拉伯膠、明膠等。

於成形為栓劑形態時，作為藥學上所容許之載體，例如可使用聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。

於製成注射劑之情形時，較佳為將液劑、乳劑及懸浮劑殺菌，且與血液等張。又，於成形為該等形態時，作為藥學上所容許之載體，可使用稀釋劑，作為該稀釋劑，例如可使用水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類等。

再者，於該情形時，可使醫藥製劑中含有足以製備等張性溶液之量之食鹽、葡萄糖或甘油，又，亦可添加通常之溶解助劑、緩衝劑、鎮痛劑等。

於製成吸引劑之情形時，可例舉：霧劑、粉末狀吸入劑、液狀吸入劑等各種形態。

進而於上述各製劑中，作為藥學上所容許之載體，視需要亦可調配著色劑、保存劑、香料、風味劑、甜味劑等或其他醫藥品。

於本發明中，所謂1天投予量表示1天所投予之有效成分之量。於本發明之治療劑中，本發明之化合物或其鹽於投予日之1天投予量根據患者之症狀、體重、年齡、性別等而有所不同，無法一概而定。例如，作為本發明之化合物，通常成人(體重50 kg)較佳為0.01～24 mg/day，更佳為1～32 mg/day，進而較佳為4～12 mg。

又，應調配於上述各投予單位形態中之化合物1之量根據應使用其之患者之症狀、或其劑型等而並不一定。通常而言，較理想為每投予單位形態中，若為經口劑則設為0.05～1000 mg，若為注射劑則設為0.01～500 mg，若為栓劑則設為1～1000 mg。

本發明之治療劑係根據各種製劑型態、患者之年齡、性別及其他條件、患者之症狀程度等而適當決定。例如錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑、懸浮劑及乳劑係經口投予。注射劑係單獨進行靜脈內投予或與葡萄糖、胺基酸等通常之補液混合來進行靜脈內投予，進而視需要單獨地進行動脈內、肌內、皮內、皮下或者腹腔內投予。栓劑係直腸內投予。

以下，例舉實施例進一步詳細地說明本發明，但本發明並不限定於其等。 再者，本說明書中所記載之所有文獻及刊物無論其目的如何均藉由參照將其整體編入至本說明書中。 又，本發明之目的、特徵、優點、及其構思係藉由本說明書之記載而使本領域業者瞭解，根據本說明書之記載，只要為本領域業者，則可容易地實施本發明。用以實施發明之最佳形態及具體實施例等表示本發明之較佳實施態樣，係為了例示或說明而表示，並非將本發明限定為其等。本領域業者明瞭，可於本說明書中所揭示之本發明之意圖以及範圍內，基於本說明書之記載進行各種修飾。 [實施例]

於以下之實施例中，%只要未特別記載，則表示重量百分比。 實施例中所使用之各種試劑只要未特別記載，則使用市售品。 於以下之實施例中，化合物1之反丁烯二酸鹽使用藉由國際公開第2016/121954號公報而製造者。 又，將縮寫之含義示於以下。 DMSO：二甲基亞碸 mpk：毫克/千克 HPMC：羥丙甲纖維素

實施例1 對於使用小鼠B細胞之IgG產生之抑制效果 本試驗係以非專利文獻(Castigli et al., J Allergy Clin Immunol 2007 120 (4): 885-91)為參考而實施。自從BALB/c小鼠採集之脾臟中分取CD43陰性之B細胞組分，並懸浮於添加有抗CD40抗體、IL-4之含10%FBS(Fetal Bovine Serum，胎牛血清)之RPMI1640培養液中。利用DMSO對化合物1之反丁烯二酸鹽進行連續稀釋，與接種細胞同時添加至培養盤中。將於含10%FBS之RPMI培養液中未添加抗CD40抗體、IL-4者設為對照(Control)。關於媒劑(vehicle)，設為與接種細胞同時將DMSO添加至培養盤中後所得者。於37℃之CO₂ 培養箱內培養8天後，回收培養上清液，並使用抗IgG抗體ELISA(Enzyme Linked Immunosorbent Assay，酵素結合免疫吸附分析)套組(Thermo Fisher Scientific公司)測定培養上清液中之IgG濃度。 圖1中表示所測定之IgG濃度之結果。

關於IgA腎病，已知病情之發病係與如下情況密切相關，即產生對於所分泌之半乳糖缺損型糖鏈修飾IgA之IgG，且其等形成高分子免疫複合體。 根據圖1之結果，化合物1劑量依賴性地抑制IgG產生。由於確認到化合物1抑制由抗CD40抗體及IL-4刺激所引起之源自B細胞之IgG產生，故認為顯示出針對IgA腎病之優異藥效。

實施例2 對由IgG刺激所引起之細胞激素產生之抑制效果 本試驗係以非專利文獻(Chang et al., Arthritis Res Ther 2011 13 (4): R115)為參考而實施。向固相化有人類IgG之96孔培養盤上接種懸浮於含10%FBS之RPMI1640培養液中之人類單核細胞THP-1。利用DMSO對化合物1之反丁烯二酸鹽進行連續稀釋後，添加至接種有細胞之培養盤中。將於未固相化IgG之孔中接種有細胞者設為對照(Control)。關於媒劑(vehicle)，設為與接種細胞同時將DMSO添加至培養盤中後所得者。於37℃之CO₂ 培養箱內培養4小時後，回收培養上清液，並使用抗TNFα ELISA套組(R＆D system公司)測定培養上清液中之TNFα濃度。 圖2中表示所測定之TNFα濃度結果。

關於IgA腎病，已知病情之發病係與如下情況密切相關，即形成高分子免疫複合體之IgG由FCγ受體介導而誘發炎症性細胞激素產生。 根據圖2之結果顯示，化合物1劑量依賴性地抑制TNFα產生。由於確認到本化合物1抑制由IgG刺激所引起之源自人類單核球之TNFα細胞激素產生，故認為顯示出針對IgA腎病之優異藥效。

實施例3 IgA腎病模型小鼠(HIGA小鼠)中之腎功能降低抑制效果 本試驗係使用作為IgA腎病之模型小鼠有報告之HIGA小鼠(Muso et al., Kidney International 1996 50: 1946-1957)來實施。1天1次持續6週向14週齡至16週齡之HIGA小鼠(Japan SLC股份有限公司)經口投予媒劑、化合物1之反丁烯二酸鹽或伊魯替尼(Iburutinib)(比較例1)。對照不為IgA腎病模型小鼠(HIGA小鼠)而為相同週齡之Balb/c小鼠(Japan SLC股份有限公司)。媒劑為0.5%HPMC。1天投予量設為媒劑：10 ml/kg、化合物1之反丁烯二酸鹽：10 mpk、伊魯替尼(Iburutinib)：30 mpk。化合物1之反丁烯二酸鹽1 mpk與伊魯替尼3 mpk係AUC(Area Under The Curve，曲線下面積)為同等之濃度，推測化合物1之反丁烯二酸鹽10 mpk與伊魯替尼30 mpk係AUC同等。自6週後之小鼠採集末梢血，並實施血液中之脲氮濃度之測定。使用脲氮(BUN)比色檢測套組(Arbor Assays公司)測定血中之脲氮濃度。圖3中表示所測得之血脲氮濃度(BUN，Blood urea nitrogen)。

顯示於血脲氮濃度(BUN)之上升與腎功能降低之間存在相關性(Liu et al., Renal failure 2016 38 (9): 1347-1352)，且血脲氮濃度(BUN)之降低提示腎功能得到改善。 根據圖3之結果顯示，化合物1之反丁烯二酸鹽(本發明)與媒劑群相比，抑制血脲氮濃度之上升。又，示出化合物1之反丁烯二酸鹽(本發明)與比較例1(伊魯替尼)相比，顯著地降低血脲氮濃度。 由於確認到化合物1與媒劑相比，顯著地降低血脲氮濃度(BUN)，故認為化合物1顯示出針對IgA腎病之優異藥效。進而顯示，即便與作為先前品BTK抑制劑之比較例1(伊魯替尼)之血脲氮濃度(BUN)相比，化合物1之反丁烯二酸鹽投予群之血脲氮濃度亦顯著地降低，而提示化合物1可用作IgA腎病治療藥。於使用作為IgA腎病之模型小鼠為人所知之HIGA小鼠之實驗中，具有相同之BTK抑制作用之比較例1未確認到藥效，相對於此，令人驚訝的發現，化合物1顯示優異之藥效。

再者，本說明書中所記載之所有文獻及刊物無論其目的如何均藉由參照將其整體編入至本說明書中。又，本說明書包含成為本案之優先權主張之基礎的日本專利申請即日本專利特願2019-229171號(2019年12月19日提出申請)之申請專利範圍、說明書、及圖式之揭示內容。 以上說明了本發明之若干實施形態，但該等實施形態係作為例子而提出者，並無意圖限定發明範圍。該等新穎之實施形態能夠以其他各種形態實施，可於不脫離發明主旨之範圍內進行各種省略、替換、變更。該等實施形態或其變化包含於發明之範圍或主旨中，並且包含於申請專利範圍內所記載之發明與其均等之範圍內。

圖1表示化合物1於小鼠B細胞中之IgG產生抑制。 圖2表示化合物1於人類單核細胞中之TNFα產生抑制。 圖3表示化合物1於HIGA小鼠中之腎功能降低抑制效果。

Claims (29)

1. 一種慢性腎絲球體腎炎之治療劑，其含有下述通式(I)所表示之化合物或其鹽作為有效成分， [化11]

   

   (式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。
2. 如請求項1之治療劑，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。
3. 如請求項1或2之治療劑，其中有效成分為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。
4. 如請求項1至3中任一項之治療劑，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。
5. 一種用以治療慢性腎絲球體腎炎之醫藥組合物，其含有下述通式(I)所表示之化合物或其鹽作為有效成分， [化12]

   

   (式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。
6. 如請求項5之醫藥組合物，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。
7. 如請求項5或6之醫藥組合物，其中有效成分為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。
8. 如請求項5至7中任一項之醫藥組合物，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。
9. 一種慢性腎絲球體腎炎之治療方法，其包括如下步驟：將下述通式(I)所表示之化合物或其鹽之有效量向需要其之對象進行投予， [化13]

   

   (式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。
10. 如請求項9之方法，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。
11. 如請求項9或10之方法，其中上述通式(I)之化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。
12. 如請求項9至11中任一項之方法，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。
13. 一種下述通式(I)所表示之化合物或其鹽，其用於治療慢性腎絲球體腎炎， [化14]

    

    (式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。
14. 如請求項13之化合物或其鹽，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。
15. 如請求項13或14之化合物或其鹽，其中上述通式(I)之化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。
16. 如請求項13至15中任一項之化合物或其鹽，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。
17. 一種下述通式(I)所表示之化合物或其鹽之用途，其用以製造慢性腎絲球體腎炎之治療劑， [化15]

    

    (式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。
18. 如請求項17之用途，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。
19. 如請求項17或18之用途，其中上述通式(I)所表示之化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。
20. 如請求項17至19中任一項之用途，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。
21. 一種慢性腎絲球體腎炎之治療方法，其包括如下步驟：將下述通式(I)所表示之化合物或其鹽向需要其之對象進行投予， [化16]

    

    (式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)； 且藉由該投予，形成高分子免疫複合體之IgG抑制由免疫複合體-FCγ受體介導之炎症性細胞激素產生。
22. 如請求項21之方法，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或氰基。
23. 如請求項21或22之方法，其中上述通式(I)所表示之化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。
24. 如請求項21至23中任一項之方法，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。
25. 一種抑制腎功能降低之方法，其包括如下步驟：將下述通式(I)所表示之化合物或其鹽向需要其之對象進行投予， [化17]

    

    (式中，X表示可具有取代基之含氮C3-C10伸雜環烷基； Y表示-C(R₄ )=C(R₅ )(R₆ )、或-C≡C-R₇ ； W及Z分別獨立地表示N或CH； n表示0至2之整數； R₁ 表示可具有取代基之胺基； R₂ 及R₃ 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、可具有取代基之C1-C6烷基、可具有取代基之C1-C6烷氧基、可具有取代基之C3-C7環烷基、可具有取代基之C6-C14芳香族烴基、可具有取代基且包含1～3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4～10員單環式或多環式之不飽和雜環基、或者氰基； R₄ 、R₅ 、R₆ 及R₇ 相同或不同，表示氫原子、或可具有取代基之C1-C6烷基)。
26. 如請求項25之方法，其中通式(I)中， X為1,3-伸哌啶基； Y為乙烯基； Z為CH； W為N； n為0； R₁ 為胺基； R₂ 及R₃ 中之一者為氫原子，另一者為氫原子、鹵素原子、或者氰基。
27. 如請求項25或26之方法，其中上述通式(I)所表示之化合物為(R)-1-(1-丙烯醯基哌啶-3-基)-4-胺基-N-(苯并[d]㗁唑-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-甲醯胺或其鹽。
28. 如請求項25至27中任一項之方法，其中腎功能降低與慢性腎絲球體腎炎相關聯。
29. 如請求項28之方法，其中慢性腎絲球體腎炎為IgA腎病或紫瘢性腎炎。

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