TW202224686A - 他氟前列腺素眼藥水 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種他氟前列腺素之新型眼藥水。  　　一種眼藥水，其係含有他氟前列腺素與雙胍系或醇系防腐劑。

Description

他氟前列腺素眼藥水

本發明係有關於一種他氟前列腺素眼藥水。

他氟前列腺素(16-苯氧基-15-去氧-15,15-二氟-17,18,19,20-四元(tetranor)前列腺素F2α)為前列腺素F2α衍生物，以眼藥水形態用於治療青光眼。專利文獻1提出，為了抑制保存時他氟前列腺素的分解，而對眼藥水添加乙二胺四乙酸或二丁基羥基甲苯。專利文獻1進一步提出，為了抑制他氟前列腺素吸附於樹脂製容器，而對眼藥水添加聚山梨醇酯80或聚氧乙烯硬化蓖麻油60。此外，非專利文獻1揭示一種Tapros(註冊商標)眼藥水，其中除他氟前列腺素外，亦含有聚山梨醇酯80、乙二胺四乙酸及苯扎氯銨氯化物，與一種Tapros(註冊商標)迷你眼藥水，其為不含苯扎氯銨氯化物之拋棄式製劑。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本特開2002-161037號公報 [非專利文獻]

[非專利文獻1]Tapros(註冊商標)眼藥水0.0015%及Tapros(註冊商標)迷你眼藥水0.0015%藥品仿單 [非專利文獻2]European Union Risk Assessment Report, tetrasodium ethylenediaminetetraacetate (Na ₄EDTA), 1st Priority List, Volume 51

[發明所欲解決之課題]

諸如上述，他氟前列腺素眼藥水有保存時容易分解之課題，專利文獻1及非專利文獻1係藉由添加乙二胺四乙酸來提升穩定性。然而，乙二胺四乙酸具刺激性，例如非專利文獻2中報導含有乙二胺四乙酸之眼藥水對眼睛顯示致敏性的案例。因此，便期望減少他氟前列腺素眼藥水中之乙二胺四乙酸的含量。 [解決課題之手段]

本案發明人等致力研究的結果意外發現，藉由選擇適當的防腐劑或界面活性劑，即使減少乙二胺四乙酸的含量亦可獲得他氟前列腺素之實用保存性，而完成本發明。

本發明一實施形態之眼藥水係含有他氟前列腺素與雙胍系或醇系防腐劑。 [發明之效果]

茲可提供一種雖減少乙二胺四乙酸的含量但可獲致實用保存性的他氟前列腺素之新型眼藥水。

[實施發明之形態]

以下詳細說明實施形態。此外，以下實施形態並非限定申請專利範圍之發明，且實施形態中所說明之特徵的所有組合對於發明並非為必要者。實施形態中所說明之多個特徵中的二個以上之特徵可任意組合。

本發明一實施形態之眼藥水係含有他氟前列腺素與雙胍系或醇系防腐劑。

眼藥水中之他氟前列腺素的含量可依據眼藥水的用途適宜選擇。例如眼藥水中之他氟前列腺素的含量可為0.01mg/mL以上，亦可為0.1mg/mL、0.05mg/mL以下或0.02mg/mL以下。

雙胍系或醇系防腐劑可抑制眼藥水中微生物的繁殖。除此之外，透過使用雙胍系或醇系防腐劑來替代常用於作為防腐劑的苯扎氯銨，可抑制眼藥水中之他氟前列腺素的含有率降低。亦即，未添加乙二胺四乙酸而使用苯扎氯銨作為防腐劑時，眼藥水中之他氟前列腺素的含有率會大幅降低。另一方面，縱使未添加乙二胺四乙酸時，取而代之透過使用雙胍系或醇系防腐劑，可大幅抑制含有率降低。因此，雙胍系或醇系防腐劑適合作為含有他氟前列腺素之眼藥水的防腐劑。

於一實施形態中，雙胍系或醇系防腐劑，藉由添加至眼藥水中，可抑制他氟前列腺素的含有率隨時間經過而降低。雙胍系或醇系防腐劑所產生之抑制他氟前列腺素的含有率降低之效果，在添加乙二胺四乙酸時亦可確認，但乙二胺四乙酸的添加量減低或未添加乙二胺四乙酸時更為顯著。

雙胍系防腐劑係指具有雙胍骨架(N-C(=N)-N-C(=N)-N)之防腐劑。雙胍系防腐劑之實例可舉出聚己醯胺(聚六亞甲基雙胍)及氯己定。

醇系防腐劑係指具有羥基之防腐劑。醇系防腐劑之實例可舉出氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯等。

眼藥水中之防腐劑的含量可依據所要求之眼藥水的防腐性適宜選擇。例如使用聚己醯胺作為防腐劑時，聚己醯胺的含量可為0.001mg/mL以上或0.0025mg/mL以上，亦可為0.05mg/mL以下或0.02mg/mL以下。又使用氯己定作為防腐劑時，氯己定的含量可為0.002mg/mL以上或0.005mg/mL以上，亦可為0.5mg/mL以下或0.2mg/mL以下。此外，使用氯丁醇作為防腐劑時，氯丁醇的含量可為1.0mg/mL以上或2.5mg/mL以上，亦可為25mg/mL以下或10mg/mL以下。

此外，眼藥水亦可含有2種以上之防腐劑。另一方面，一實施形態之眼藥水，為了抑制他氟前列腺素的含有率降低，係實質上不含有或完全未含有苯扎氯銨。

眼藥水的溶媒不特別限定，一般係使用水。眼藥水的pH，只要可滴入眼內則不特別限制，可為例如4以上或6以上，亦可為8以下或7.5以下。

本發明一實施形態之眼藥水可進一步含有界面活性劑。界面活性劑可提升眼藥水中之他氟前列腺素的溶解度。界面活性劑的種類不特別限定，界面活性劑可使用例如非離子性界面活性劑。非離子性界面活性劑之實例可舉出聚氧乙烯硬化蓖麻油、單硬酯酸聚氧乙二醇、聚山梨醇酯、聚氧乙烯聚氧丙二醇及蔗糖脂肪酸酯等。

於一實施形態中，藉由將作為界面活性劑的聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇添加至眼藥水中，可抑制他氟前列腺素的含有率隨時間經過而降低。因此，聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇係適合作為含有他氟前列腺素之眼藥水的界面活性劑。尤其是透過使用雙胍系或醇系防腐劑，並進一步使用聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇作為界面活性劑，縱使未添加乙二胺四乙酸時，仍可顯著抑制他氟前列腺素的含有率降低。

聚氧乙烯硬化蓖麻油可使用聚氧乙烯硬化蓖麻油10、聚氧乙烯硬化蓖麻油20、聚氧乙烯硬化蓖麻油40、聚氧乙烯硬化蓖麻油60、聚氧乙烯硬化蓖麻油80或聚氧乙烯硬化蓖麻油100等。單硬酯酸聚氧乙二醇可使用單硬酯酸聚氧乙二醇(25)、單硬酯酸聚氧乙二醇(40)或單硬酯酸聚氧乙二醇(100)等。

眼藥水中之界面活性劑的含量可依據他氟前列腺素的濃度適宜選擇。又，使用聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇作為界面活性劑時，其含量可依據所要求之眼藥水的穩定性適宜選擇。例如聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇的含量可為0.1mg/mL以上或0.25mg/mL以上，亦可為25mg/mL以下或10mg/mL以下。於一實施形態中，藉由增加聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇的添加量，可更強力抑制他氟前列腺素的含有率降低。基於此種觀點，聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇的含量可為1.0mg/mL以上、2.5mg/mL以上或5.0mg/mL以上。眼藥水可含有2種以上之界面活性劑。

此外，眼藥水亦可含有2種以上之界面活性劑。另一方面，一實施形態之眼藥水，為了抑制他氟前列腺素的含有率降低，係實質上不含有或完全未含有聚山梨醇酯。

眼藥水亦可進一步含有添加劑。添加劑之實例可舉出安定化劑、等滲壓劑、緩衝劑、pH調節劑及增稠劑等。

安定化劑之實例可舉出抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯及聚乙烯吡咯烷酮等。另一方面，於一實施形態中，眼藥水其乙二胺四乙酸的含量有所減低。例如於一實施形態中，基於減低眼藥水的刺激性觀點，眼藥水中之乙二胺四乙酸的濃度可未達0.5mg/mL、未達0.3mg/mL或未達0.15mg/mL，眼藥水可實質上不含有或完全未含有乙二胺四乙酸。

等滲壓劑之實例可舉出氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、甘油、丙二醇、聚乙二醇、葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、海藻糖、麥芽糖及蔗糖等。

緩衝劑之實例可舉出磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、酒石酸鹽、硼酸鹽及三羥甲基胺基甲烷等。

pH調節劑之實例可舉出鹽酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉及碳酸氫鈉等。

增稠劑之實例可舉出羧基乙烯基聚合物、聚乙烯醇、羥乙基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素及甘油等。

一實施形態之眼藥水可收容於容器中。容器的種類不特別限定，可為玻璃容器或樹脂製容器。樹脂製容器的材質可為例如聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二酯或環狀聚烯烴。

眼藥水之製造方法不特別限定。例如可藉由將他氟前列腺素、雙胍系或醇系防腐劑與視需求而定的其他添加劑溶解於純化水中來製造眼藥水。

本發明另一實施形態之眼藥水係含有他氟前列腺素與聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇。亦即，透過使用聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇來替代常用於作為界面活性劑的聚山梨醇酯，可抑制眼藥水中之他氟前列腺素的含有率降低。例如，未添加乙二胺四乙酸而使用聚山梨醇酯作為界面活性劑時，眼藥水中之他氟前列腺素的含有率會大幅降低。另一方面，縱使未添加乙二胺四乙酸時，取而代之透過使用聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇作為界面活性劑，可大幅抑制含有率降低。因此，聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇適合作為含有他氟前列腺素之眼藥水的界面活性劑。

於一實施形態中，藉由將聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇添加至眼藥水中，可抑制他氟前列腺素的含有率隨時間經過而降低。聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇所產生之抑制他氟前列腺素的含有率降低之效果，在添加乙二胺四乙酸時亦可確認，但乙二胺四乙酸的添加量減低或未添加乙二胺四乙酸時更為顯著。

此時之聚氧乙烯硬化蓖麻油及單硬酯酸聚氧乙二醇的添加量可定為與上述實施形態相同。此眼藥水亦可進一步含有上述雙胍系或者醇系防腐劑或苯扎氯銨之類的其他防腐劑。又，此眼藥水係如上述，可含有其他添加劑，亦可減低乙二胺四乙酸的含量。亦即，基於減低眼藥水的刺激性觀點，眼藥水中之乙二胺四乙酸的濃度可未達0.5mg/mL、未達0.3mg/mL或未達0.15mg/mL，眼藥水可實質上不含有或完全未含有乙二胺四乙酸。

本發明又一實施形態之眼藥水係含有他氟前列腺素、聚己醯胺與聚氧乙烯硬化蓖麻油。聚己醯胺與聚氧乙烯硬化蓖麻油分別具有抑制他氟前列腺素的含有率降低之作用，透過組合使用此等，可顯著抑制他氟前列腺素的含有率降低。此眼藥水係如上述，可進一步含有其他添加劑，亦可減低乙二胺四乙酸的含量。

一實施形態之眼藥水係含有他氟前列腺素與防他氟前列腺素的含有率降低用劑。於此，防他氟前列腺素的含有率降低用劑可使用雙胍系或者醇系防腐劑、聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇。又，防他氟前列腺素的含有率降低用劑可使用聚己醯胺、氯己定或氯丁醇。藉由添加此種防他氟前列腺素的含有率降低用劑，與未添加時相比，可抑制含有他氟前列腺素之眼藥水中他氟前列腺素的含有率隨時間經過而降低。此眼藥水係如上述，可進一步含有其他添加劑，亦可減低乙二胺四乙酸的含量。

於一實施形態中，防他氟前列腺素的含有率降低用劑可使含有他氟前列腺素之眼藥水於40℃保存1個月後之他氟前列腺素的含有率，與不含含有率降低防止劑時相比，增加10%以上、20%以上、30%以上或50%以上。

此外，將上述各實施形態之眼藥水於40℃保存1個月後之他氟前列腺素的含有率可為80%以上、90%以上、95%以上、97%以上、98%以上或99%以上。再者，將上述各實施形態之眼藥水於40℃保存3個月後之他氟前列腺素的含有率可為80%以上、90%以上、95%以上、97%以上、98%以上或99%以上。甚而，將上述各實施形態之眼藥水於60℃保存4週後之他氟前列腺素的含有率可為80%以上、90%以上、95%以上、98%以上或99%以上。

又，本發明一實施形態係有關於一種抑制含有他氟前列腺素之眼藥水中他氟前列腺素的含有率降低之方法。此方法可包含將雙胍系或者醇系防腐劑、聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇添加至含有他氟前列腺素之眼藥水中。又，此方法亦可包含將聚己醯胺、氯己定或氯丁醇添加至含有他氟前列腺素之眼藥水中。諸如上述，眼藥水中可進一步含有其他添加劑，亦可減低眼藥水中之乙二胺四乙酸的含量。於一實施形態中，藉由將此等添加劑添加至含有他氟前列腺素之眼藥水中，與未添加時相比，可使眼藥水於40℃保存1個月後之他氟前列腺素的含有率增加10%以上、20%以上、30%以上或50%以上。 [實施例]

(實施例1) 使他氟前列腺素(3mg)、聚山梨醇酯80(100mg)、磷酸二氫鈉水合物(400mg)及20%鹽酸聚己醯胺液(2mg)溶解於純化水中，添加鹽酸(或氫氧化鈉)將pH調整成6.0，而調製成200mL的眼藥水。

其次，進行所得眼藥水的穩定性試驗。具體而言，係將所得眼藥水9mL填充於9mL之玻璃容器(表5中係將3mL的眼藥水填充於5mL聚乙烯容器)，於40℃(加速試驗)保存1個月(及某些實施例為3個月)。其後，藉由高效液相層析法進行他氟前列腺素的定量，來測定他氟前列腺素的殘存率。

(實施例2~16) 以與實施例1同樣的方法調製表1~5所示組成的眼藥水。又，與實施例1同樣地進行所得眼藥水的穩定性試驗。

(比較例1~4) 以與實施例1同樣的方法調製表1,2,5所示組成的眼藥水。又，與實施例1同樣地進行所得眼藥水的穩定性試驗。

表1示出比較例1~3及實施例1~6中所得之眼藥水的組成及穩定性試驗之結果。

由比較例1~3可知，如非專利文獻1組合使用苯扎氯銨(防腐劑)與聚山梨醇酯80(界面活性劑)時，為了防止他氟前列腺素的分解而需添加乙二胺四乙酸；若未添加乙二胺四乙酸則他氟前列腺素的穩定性會大幅降低。

另一方面，由比較例3與實施例1的比較可知，透過防腐劑使用聚己醯胺來替代苯扎氯銨，縱未添加乙二胺四乙酸時，他氟前列腺素的穩定性仍可大幅改善。

另一方面，由比較例3與實施例2的比較可知，透過界面活性劑使用聚聚氧乙烯硬化蓖麻油來替代山梨醇酯，縱未添加乙二胺四乙酸時，他氟前列腺素的穩定性仍可大幅改善。

就如上述確認可提升他氟前列腺素的穩定性之使用聚己醯胺與聚氧乙烯硬化蓖麻油的實施例3，比起單獨使用各者的實施例1,2可獲得更高的穩定性。又，就比較例1,2，即使增加聚山梨醇酯的添加量亦無法改善穩定性；而就實施例3,4，則確認藉由增加聚氧乙烯硬化蓖麻油的添加量，可進一步改善他氟前列腺素的穩定性。如實施例3,4組合使用聚己醯胺與聚氧乙烯硬化蓖麻油時的穩定性，比起如比較例1,2使用乙二胺四乙酸時的穩定性更有所提升。

此外，如實施例3,4組合使用聚己醯胺與聚氧乙烯硬化蓖麻油時的穩定性係如實施例5,6，與進一步添加乙二胺四乙酸時的穩定性同等或更高。亦即，組合聚己醯胺與聚氧乙烯硬化蓖麻油時所獲得的穩定性，經提升至進一步添加乙二胺四乙酸亦無法看出明確之改善的程度。

此等結果顯示聚己醯胺及聚氧乙烯硬化蓖麻油分別具有提升他氟前列腺素的穩定性的高作用。又，此等結果顯示，在使用此等添加劑時，即使減少乙二胺四乙酸的添加量，仍可獲得具有實用穩定性的他氟前列腺素之眼藥水。

表2表示為了更詳細探討聚己醯胺及聚氧乙烯硬化蓖麻油的穩定化效果而進行之針對比較例1及實施例3~6中所得之眼藥水之40℃下3個月的加速試驗的結果。

表2更明確顯示，如實施例3,4組合使用聚己醯胺與聚氧乙烯硬化蓖麻油，比起如比較例1使用乙二胺四乙酸時，穩定性更明顯地有所提升。又，表2更明確顯示，如實施例3,4組合聚己醯胺與聚氧乙烯硬化蓖麻油時的穩定性係高於如實施例5,6進一步添加乙二胺四乙酸時的穩定性。尤其是確認透過併用聚己醯胺與聚氧乙烯硬化蓖麻油，可達成99%以上之極高的他氟前列腺素的殘存率。

表3表示實施例1,3,4,7~10中使用各種界面活性劑所得之眼藥水的組成及穩定性試驗的結果。

如表3所示，確認使用各種的單硬酯酸聚氧乙二醇及聚氧乙烯硬化蓖麻油時，比起使用聚山梨醇酯時，他氟前列腺素的殘存率更高。

表4表示實施例2~3，11~14中使用各種防腐劑所得之眼藥水的組成及穩定性試驗的結果。

如表4所示，確認使用聚己醯胺、氯己定及氯丁醇時，比起使用苯扎氯銨時，他氟前列腺素的殘存率更高。

表5表示比較例4、實施例4,6,15,16中所得之眼藥水的組成及容器使用聚乙烯容器時的穩定性試驗的結果。

如表5所示，容器使用聚乙烯容器時，亦可看出與使用玻璃容器時相同的傾向。亦即，由比較例4與實施例15的比較可知，透過防腐劑使用聚己醯胺來替代苯扎氯銨，縱未添加乙二胺四乙酸時，他氟前列腺素的穩定性仍可大幅改善。又，由比較例4與實施例16的比較可知，透過界面活性劑使用聚氧乙烯硬化蓖麻油來替代聚山梨醇酯，縱未添加乙二胺四乙酸時，他氟前列腺素的穩定性仍可大幅改善。

再者，就組合使用聚己醯胺與聚氧乙烯硬化蓖麻油的實施例4，比起單獨使用各者的實施例15,16可進一步提升穩定性。而且，如實施例4組合聚己醯胺與聚氧乙烯硬化蓖麻油時的穩定性係如實施例6，與進一步添加乙二胺四乙酸時的穩定性同等或更高。

此等結果顯示，無論容器為何，聚己醯胺及聚氧乙烯硬化蓖麻油均分別具有提升他氟前列腺素的穩定性的高作用。又，此等結果顯示，無論容器為何，使用此等添加劑時，即使減少乙二胺四乙酸的添加量，仍可獲得具有實用穩定性的他氟前列腺素之眼藥水。

本發明非限於上述實施形態，於發明要旨的範圍內可實施種種變形暨變更。

Claims (10)

1. 一種眼藥水，其係含有他氟前列腺素與雙胍系防腐劑或氯丁醇。
2. 如請求項1之眼藥水，其係含有聚己醯胺或氯己定作為前述防腐劑。
3. 如請求項1之眼藥水，其中前述防腐劑為聚己醯胺，前述防腐劑的濃度為0.001mg/mL以上0.05mg/mL以下。
4. 如請求項1至3中任一項之眼藥水，其進一步含有聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇。
5. 如請求項1至3中任一項之眼藥水，其進一步含有0.1mg/mL以上25mg/mL以下的聚氧乙烯硬化蓖麻油。
6. 如請求項1至3中任一項之眼藥水，其中他氟前列腺素的濃度為0.01mg/mL以上0.1mg/mL以下。
7. 一種眼藥水，其中， 其係含有他氟前列腺素、聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇與防腐劑， 其不含有乙二胺四乙酸，或進一步含有濃度未達0.5mg/mL的乙二胺四乙酸。
8. 一種眼藥水，其係含有他氟前列腺素、聚己醯胺與聚氧乙烯硬化蓖麻油。
9. 一種眼藥水，其係含有他氟前列腺素與防他氟前列腺素的含有率降低用劑之眼藥水，其特徵為：前述防他氟前列腺素的含有率降低用劑為聚己醯胺、氯己定、氯丁醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇。
10. 一種方法，其係抑制含有他氟前列腺素之眼藥水中的他氟前列腺素的含有率降低之方法，其係包含將雙胍系防腐劑或者氯丁醇、聚氧乙烯硬化蓖麻油或單硬酯酸聚氧乙二醇添加至前述眼藥水中。