CN105380901B - 一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种他氟前列素滴眼剂及其制备方法，该滴眼剂以他氟前列素为活性成分，其还含有非离子型增溶剂和药学上可接受的载体，所述非离子型增溶剂为聚乙二醇‑15‑羟基硬脂酸酯。本发明可解决他氟前列素在制备过程中溶解性低的问题，同时可提高他氟前列素在水溶液中的稳定性，减少了有关物质的形成。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及新的前列腺素类抗青光眼药物制剂，具体地说是一种他氟前列素的滴眼剂及其制备方法。
背景技术
青光眼是一类眼内压(IOP)过高引起视神经损害的眼病，是全球第二大致盲眼病、不可逆性盲最主要的原因。目前，青光眼的治疗理念旨在降低IOP，而高效、无副作用的新型药物前列腺素衍生物的问世，为青光眼患者带来了福音。前列腺素类药物以良好的降眼压效果和卓越的安全性而越来越受到患者的欢迎，国内已上市的前列腺素类药物包括拉坦前列素、曲伏前列素和他氟前列素。
他氟前列素(Tafluprost)是由参天制药株式会社(Santen Pharmaceutical)，旭硝子株式会社(Asahi Glass)，及默沙东(Merck，授权)联合开发的选择性的FP前列腺素受体激动剂。于2008年首次在德国获准上市，用于治疗原发性开角型青光眼和高眼压症。2008年12月，在日本上市。2009年9月，默沙东在英国和西班牙推出他氟前列素。2011年11月，他氟前列素已在36个国家和地区销售，包括韩国、印尼、新加坡和香港。
他氟前列素(Tafluprost)是一种无色或淡黄色粘稠液体，几乎不溶于水，对热敏感，需要冷冻保存。其结构式如下：
他氟前列素是新一代前列腺素衍生物类抗青光眼药物，可以增加葡萄膜巩膜通路房水外流，达到降眼压效果，起到治疗青光眼的作用。
目前，他氟前列素的上市剂型为水性滴眼液，然而他氟前列素属于难溶性药物，因此需要寻找一种有效安全无刺激的增溶剂，提高他氟前列素在水性介质中的溶解性，并保持其在水性滴眼液中的浓度稳定；同时为了开发一种安全有效地滴眼液，还需要选择适宜的其他药学上可接受的载体及滴眼液的制备方法。
发明内容
鉴于他氟前列素的水溶性和稳定性较差，本发明的目的在于通过筛选理想的增溶剂和其他药学上可接受的载体以及摸索滴眼剂的制备方法，提供一种稳定的含他氟前列素的滴眼剂及其制备方法，从而解决他氟前列素在制备过程中溶解性低的问题，同时可提高他氟前列素在水溶液中的稳定性，减少有关物质的形成，以达到安全、有效治疗青光眼的目的。
为了达到上述目的，本发明的发明人经过大量研究发现，在他氟前列素眼用制剂中加入非离子型增溶剂聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯可以大大提高其溶解性。另外，本发明的发明人经过大量研究还发现，在他氟前列素眼用制剂中加入渗透压调节剂、抑菌剂、pH缓冲剂、金属离子螯合剂等其他药学上可接受的载体可以大大提高他氟前列素在水溶液中的稳定性。
基于以上研究成果，实现本发明技术目的的技术方案具体概况如下：一种他氟前列素滴眼剂，该滴眼剂以他氟前列素为活性成分，其还含有非离子型增溶剂和药学上可接受的载体，所述非离子型增溶剂为聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯。
本发明的目的还可以更好地这样实现：所述的他氟前列素滴眼剂中他氟前列素的浓度以质量体积百分数计为0.005-0.025％；最优选的浓度以质量体积百分数计为0.015％。
优选地，如上所述的他氟前列素滴眼剂，其中聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的浓度以质量体积百分数计为0.01-5％。
进一步优选地，如上所述的他氟前列素滴眼剂，其中聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的浓度以质量体积百分数计为0.05-2.5％。
在本发明所优选地实施例中，如上所述的他氟前列素滴眼剂的剂型是滴眼液。进一步地，制备该滴眼液所采用的药学上可接受的载体包括等渗调节剂、pH缓冲盐、金属离子螯合剂和抑菌剂。
进一步优选地，如上所述的他氟前列素滴眼液，其中：所述的等渗调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、甘油和丙二醇中的任意一种或多种任意比例的混合物。再进一步优选渗透压调节剂为甘油、氯化钠、葡萄糖。更优选渗透压调节剂为甘油。在本发明的优选实例中，所述等渗调节剂是甘油，含量以质量体积百分数计为0.1％-0.5％；最优选地，所述等渗调节剂甘油含量以质量体积百分数计为0.225％(w/v)。
进一步优选地，如上所述的他氟前列素滴眼液，其pH值为5.0～7.0。优选pH值为5.5～6.5。本领域中已知的，需要经常使用缓冲液将pH值调整到一个所需的适于眼用的范围。配制所述缓冲液的pH缓冲盐为醋酸缓冲盐、硼酸缓冲盐、磷酸缓冲盐或枸橼酸缓冲盐。进一步优选所述的pH缓冲盐为磷酸缓冲盐或枸橼酸缓冲盐。
进一步优选地，如上所述的他氟前列素滴眼液，其中：所述的抑菌剂是本领域制剂中的常用组分，可选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、苯乙醇、山梨酸、水杨酸、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、硫柳汞或苯氧乙醇中的任意一种或多种任意比例的混合物。优选的抑菌剂为对羟基苯甲酸乙酯、含量为0.005-0.01％(w/v)；苯扎氯铵，含量为0.001-0.01％(w/v)、或苯扎溴铵、含量为0.015-0.05％(w/v)。更优选地，所述抑菌剂选自0.001％(w/v)的苯扎氯铵，或是0.001％(w/v)的苯扎溴铵。
此外，本发明他氟前列素滴眼液还可以包含眼用制剂中的其他常用组分，例如金属络合剂等。金属络合剂可选自乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、酒石酸、磷酸、或二巯乙基甘氨酸中的任意一种或多种任意比例的混合物。优选金属络合剂为乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钠钙与乙二胺四乙酸二钠钙混合物。
本发明还提供了一种制备上述他氟前列素滴眼液的方法，该方法包括以下步骤：
(1)称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌、加热使溶解；
(2)另取等渗调节剂、抑菌剂、pH缓冲盐、金属离子螯合剂溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；
(3)冷却至室温后将步骤(1)和步骤(2)的溶液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量；
(4)调节pH值至5.0～7.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
本发明滴眼液的包装可以采取多剂量包装，如2.5ml/支，也可以采取单剂量包装，如0.3ml/支，每支用完即弃，其中单剂量包装可根据需要添加或不添加防腐剂。
与现有技术相比，本发明涉及的他氟前列素滴眼剂，其制备工艺合理，易于操作，同时其配方能使其产生的杂质明显降低，稳定性增加，不仅有益于提高产品质量，而且还能提高疗效。
具体实施方式
以下通过实施例形式，对本发明涉及的他氟前列素滴眼液的处方和制备工艺作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
处方：
制备工艺：
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、苯扎氯铵、磷酸氢二钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
实施例2
处方：
制备工艺：
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取氯化钠、EDTA-2Na、苯扎氯铵、磷酸氢二钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
实施例3
处方：
制备工艺：
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、对羟基苯甲酸乙酯、磷酸氢二钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
实施例4
处方：
制备工艺：
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、苯扎氯铵、枸橼酸钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
实施例5
处方：
制备工艺：
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、磷酸氢二钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得。
实施例6他氟前列素滴眼液处方对他氟前列素溶解度的比较
对处方中加入聚山梨酯-80的处方A、处方中加入羟丙基-β-环糊精的处方B、处方中加入PEG400的处方C与处方中加入了聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的处方D进行他氟前列素溶解度的比较，比较两处方在制备工艺中溶解度变化。
处方A：
制备工艺：
称取聚山梨酯-80溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、苯扎氯铵、枸橼酸钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得样品A。
处方B：
制备工艺：
称取羟丙基-β-环糊精溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、苯扎氯铵、枸橼酸钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得样品B。
处方C：
制备工艺：
称取PEG400溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、苯扎氯铵、枸橼酸钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得样品C。
处方D：
制备工艺：
称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、EDTA-2Na、苯扎氯铵、枸橼酸钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节pH值至6.0，通过0.22μm微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，即得样品D。
检测样品A，样品B，样品C，样品D微孔滤膜过滤前、后含量，见表1：
表1：过滤前后各样品含量比较
结论：加入聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯的处方(样品D)微孔滤膜过滤前后含量基本没有变化，而采用其他增溶剂的处方样品(样品A、样品B、样品C)中微孔滤膜过滤后含量均有下降，应该是主药没有完全溶解，被膜截留了。
实施例6稳定性实验
将实施例5制备的样品A、样品B、样品C、样品D按市售包装，然后进行影响因素实验和稳定性实验。结果如表2：
表2：各样品的影响因素实验和稳定性实验结果比较
Claims (1)
1.一种他氟前列素滴眼剂，该滴眼剂以他氟前列素为活性成分，其特征在于，该滴眼剂的处方为：他氟前列素0.0375g，聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯2.5g，甘油56.25g，依地酸二钠1.25g，苯扎氯铵0.0025g，磷酸氢二钠5.0g，注射用水定容至2500ml；
该滴眼剂的制备工艺为：称取聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯溶于注射用水中，加入他氟前列素，搅拌使溶解；取甘油、依地酸二钠、苯扎氯铵、磷酸氢二钠溶解于煮沸的注射用水中，搅拌使溶解；冷却至室温后将两液合并，过滤，用注射用水稀释至配制全量，调节 pH 值至6.0，通过0.22μm 微孔滤膜过滤，无菌灌装于塑料眼药水瓶中，得滴眼剂。
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