JP2005263792A - 澄明なラタノプロスト点眼液 - Google Patents

Abstract

【課題】 緑内障治療剤として有用なラタノプロストを有効成分とする澄明で且つ安定な点眼液を提供すること。
【解決手段】 ラタノプロストを有効成分とする点眼液に下記１）〜４）から選択される防腐剤の少なくとも一つを添加する。これにより、防腐効果を維持しつつ、配合変化による白濁が防止され、澄明で安定な点眼液が得られる。１）塩化ベンゼトニウム、２）クロルヘキシジン類、３）パラオキシ安息香酸エステル類、４）ソルビン酸またはその塩
【選択図】 なし

Description

本発明は、緑内障治療剤として有用なラタノプロストを有効成分とする澄明で且つ安定な点眼液に関するものである。

ラタノプロストは、化学名イソプロピル−（Ｚ）−７［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプタノエートで表される、プロスタグランジン系の緑内障治療薬である。ラタノプロストは選択的ＦＰ受容体アゴニストであり、房水の流出を促進させることにより眼圧下降作用を発揮する（例えば、特許文献１参照）。ラタノプロストを有効成分とする緑内障治療剤としては、０．００５％ラタノプロスト含有点眼液（商品名：キサラタン点眼液）が市販されている。
特許第２７２１４１４号公報

点眼液には通常、等張化剤や緩衝剤が添加物として配合されている。等張化剤は、等張性を保つために配合され、その代表的なものは塩化ナトリウム等のアルカリ金属塩や塩化マグネシウム等のアルカリ土類金属塩の無機塩類であり、市販のラタノプロスト点眼液には塩化ナトリウムが配合されている。緩衝剤は、ｐＨの変動を防ぐために配合され、その代表的なものは、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム等の無機塩類や酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等の有機塩類であり、市販のラタノプロスト点眼液にはリン酸二水素ナトリウム一水和物および無水リン酸一水素ナトリウムが配合されている。

また、マルチドーズ型の点眼液には防腐剤を配合するのが一般的であり、市販のラタノプロスト点眼液には、０．０２％の塩化ベンザルコニウム（以下ＢＡＫと略記する）が配合されている。ここでＢＡＫは、[Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２Ｒ]Ｃｌで表される化学構造を有し、そのアルキル基（Ｒで示されている）がＣ_８Ｈ_１７〜Ｃ_１８Ｈ_３７であるものの混合物である。しかし、ＢＡＫは優れた防腐力を有する反面、高い濃度で使用すると角膜障害を引き起こす可能性がある。

そこで、ＢＡＫの濃度を低くする観点から、汎用の添加物を配合したラタノプロスト点眼液を調製し種々検討したところ、ＢＡＫを０．０１％以下の濃度にすると白濁が生じることが判明した。これは、疎水性の高いラタノプロストとＢＡＫが複合体を形成し、添加物である塩類の塩析効果によってラタノプロスト−ＢＡＫ複合体が析出するためと考えられるが、ＢＡＫの濃度を０．０１％以下の濃度にしたときに初めて析出が起きることは驚くべき発見である。従って、ラタノプロスト点眼液において、このような配合変化による白濁を防止するために、ＢＡＫに代わる新たな防腐剤を探索することは有益である。

本発明者らは、ラタノプロスト点眼液に適合する種々の防腐剤を検討したところ、下記１）〜４）から選択される防腐剤の少なくとも一つを添加すれば、防腐効果を維持しつつ、配合変化による白濁が防止され、澄明で安定な点眼液が得られることを見出した。

１）塩化ベンゼトニウム
２）クロルヘキシジン類
３）パラオキシ安息香酸エステル類
４）ソルビン酸またはその塩

本発明における点眼液の有効成分であるラタノプロストの濃度は好ましくは０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）、特に好ましくは約０．００５％（Ｗ／Ｖ）である。

本発明において、ラタノプロストを有効成分として含む点眼液に添加しても、配合変化による白濁を起こさず、澄明で安定な点眼液を保つことのできる防腐剤としては、以下の４つを挙げることができる。

１）塩化ベンゼトニウム
２）クロルヘキシジン類
３）パラオキシ安息香酸エステル類
４）ソルビン酸またはその塩

塩化ベンゼトニウムの濃度は、０．００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）であることが好ましい。

クロルヘキシジン類としては、例えばグルコン酸クロルヘキシジン、酢酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジンなどが挙げられ、好ましくはグルコン酸クロルヘキシジンである。クロルヘキシジン類の濃度は０．００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）であることが好ましい。

パラオキシ安息香酸エステル類としては、例えばパラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソブチルなど挙げられ、好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチルである。パラオキシ安息香酸エステル類の濃度は０．００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）であることが好ましい。

ソルビン酸またはその塩の濃度は０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）であることが好ましく、ソルビン酸の塩としては、例えばソルビン酸カリウムなどが挙げられる。

上記４つの防腐剤は、それぞれ単独で用いてもよく、それらを組み合わせて用いてもよい。

本発明の点眼液は汎用されている方法によって調製することができ、必要に応じて等張化剤、ｐＨ緩衝剤、ｐＨ調節剤、可溶化剤、増粘剤等を添加することができる。

等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トリハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。

ｐＨ緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩；ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等のホウ酸塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等を挙げることができる。

ｐＨ調節剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。

可溶化剤としては、例えばポリソルベート８０、ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等を挙げることができる。

増粘剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。

本発明の点眼液のｐＨは３〜８、特に４〜７とするのが好ましい。

ラタノプロスト点眼液の防腐剤として、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチル、ソルビン酸を配合することにより、配合変化が生じない澄明なラタノプロスト点眼液を提供することができる。

１．処方例及び溶液外観
以下の各処方のラタノプロスト点眼液を調製し、それらの外観を観察した。その結果を表１に示す。

処方１
リン酸二水素ナトリウム０．２ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇおよび塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを精製水約９０ｍＬに溶解し、ｐＨを６．７に調整した後、精製水の追加で全量を１００ｍＬとし、基剤を得た。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、得られた混合液を約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを溶解させた。こうして得られた点眼液を室温に戻して、ｐＨが６．７であることを確認した。

処方２
塩化ベンゼトニウム０．０１ｇに代えてグルコン酸クロルヘキシジン０．０１ｇを用いた以外は処方１と同様の操作を行って点眼液を得た。この点眼液を室温に戻して、ｐＨが６．７であることを確認した。

処方３
リン酸二水素ナトリウム０．２ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇおよびパラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇに精製水約９０ｍＬを加え、得られた混合液を約７０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、上記添加物を溶解させた。得られた溶液を室温に戻して、ｐＨを６．７に調整した後、精製水の追加で全量を１００ｍＬとし、基剤を得た。以降は、処方１と同様の操作を行って点眼液を得た。この点眼液を室温に戻して、ｐＨが６．７であることを確認した。

処方４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇに代えてソルビン酸０．２ｇを用いた以外は処方３と同様の操作を行って点眼液を得た。この点眼液を室温に戻して、ｐＨが６．７であることを確認した。

比較処方１
防腐剤（塩化ベンゼトニウム）を用いないことを除いては、処方１と同様の操作を行って点眼液を得た。この点眼液を室温に戻して、ｐＨが６．７であることを確認した。

比較処方２
塩化ベンゼトニウム０．０１ｇに代えて塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを用いた以外は処方１と同様の操作を行って点眼液を得た。この点眼液を室温に戻して、ｐＨが６．７であることを確認した。

＜結果＞
表１から明らかなように、塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）を配合したラタノプロスト点眼液は、配合変化を生じて白濁したのに対し、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、パラオキシ安息香酸メチルまたはソルビン酸を配合したラタノプロスト点眼液は、いずれも配合変化を生じず無色澄明であった。

２．保存効力試験
処方1、処方2および比較処方1の点眼液について、第十四改正日本薬局方(JP14) の保存効力試験法に従って保存効力試験を行った。その結果を表２に示す。なお、表２中の数値は、菌接種後7日目、14日目および28日目における各生菌数の初期菌数に対する減少度を対数表示したものである。

＜結果＞
処方1および処方2の保存効力は、JP14判定基準だけでなく、USP24判定基準にも適合するものであった。一方、比較処方1はいずれの判定基準も満たさず、不適合であった。

Claims (4)

1. ラタノプロストを有効成分として含み、下記１）〜４）から選択される防腐剤の少なくとも一つを配合することを特徴とする澄明な点眼液。
   １）塩化ベンゼトニウム
   ２）クロルヘキシジン類
   ３）パラオキシ安息香酸エステル類
   ４）ソルビン酸またはその塩
2. ０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のラタノプロストを有効成分として含み、下記１）〜４）から選択される防腐剤の少なくとも一つを配合することを特徴とする澄明な点眼液。
   １）０．００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）の塩化ベンゼトニウム
   ２）０．００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）のクロルヘキシジン類
   ３）０．００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）のパラオキシ安息香酸エステル類
   ４）０．０１〜１％（Ｗ／Ｖ）のソルビン酸またはその塩
3. クロルヘキシジン類が、グルコン酸クロルヘキシジンである請求項１または２記載の澄明な点眼液。
4. パラオキシ安息香酸エステル類が、パラオキシ安息香酸メチルである請求項１または２記載の澄明な点眼液。