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TW201900633A - Kras之共價抑制劑 - Google Patents

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TW201900633A
TW201900633A TW107117823A TW107117823A TW201900633A TW 201900633 A TW201900633 A TW 201900633A TW 107117823 A TW107117823 A TW 107117823A TW 107117823 A TW107117823 A TW 107117823A TW 201900633 A TW201900633 A TW 201900633A
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cancer
aminoalkyl
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李梁山
俊 方
吳濤
劉源
王禕
任平達
毅 劉
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美商亞瑞克西斯製藥公司
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Abstract

本發明提供具有作為G12C突變KRAS蛋白之抑制劑的活性的化合物。該等化合物具有以下結構(I)：
Figure TW201900633A_A0001
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、同位素形式或前藥，其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5、L1、L2、L3、E、m1、m2及*係如本文所定義。本發明亦提供與此類化合物之製備及使用相關聯的方法、包含此類化合物之醫藥組合物及調節G12C突變KRAS蛋白之活性以治療諸如癌症之病症的方法。

Description

KRAS之共價抑制劑
本發明之實施例大體上係關於新穎化合物及其製備及用作例如供治療癌症之治療劑或預防劑之方法。
RAS代表一群具有189個胺基酸之密切相關的單體球狀蛋白(21 kDa分子質量)，其與質膜締合且結合GDP或GTP。RAS充當分子開關。當RAS含有結合的GDP時，其處於靜止或關閉位置且「無活性」。作為細胞暴露於某些生長促進刺激物的反應，RAS經誘導而使其所結合之GDP與GTP發生交換。在結合GTP的情況下，RAS「打開」且能夠與其它蛋白(其「下游靶標」)相互作用並活化該等蛋白。RAS蛋白本身使GTP水解回至GDP、由此使其本身變成關閉狀態的固有能力極低。關閉RAS需要稱為GTP酶活化蛋白(GAP)之外源性蛋白，其與RAS相互作用且極大地加速GTP轉化成GDP。RAS中影響其與GAP相互作用或使GTP轉化回至GDP之能力的任何突變將導致蛋白質活化的時間延長且因此導致信號傳導至細胞的時間延長，告訴其繼續生長及分裂。由於此等信號引起細胞生長及分裂，故過度活化的RAS信號傳導可能最終導致癌症。
在結構上，RAS蛋白含有負責RAS之酶促活性(鳥嘌呤核苷酸結合及水解(GTP酶反應))的G域。其亦含有稱為CAAX盒之C端延伸部分，其可經轉譯後修飾且負責使該蛋白靶向膜。G域的尺寸為約21-25 kDa且其含有磷酸酯結合環(P-環)。P-環表示蛋白中結合核苷酸的囊袋，且此為具有保守胺基酸殘基之域的剛性部分，該等保守胺基酸殘基為核苷酸結合及水解所必需的(甘胺酸12、蘇胺酸26及離胺酸16)。G域亦含有所謂的開關I (殘基30-40)及開關II (殘基60-76)區，其均為蛋白質之動態部分，由於其能夠實現休止與負載狀態之間的切換，因此往往呈現為「彈性負載」機制。主要相互作用為由蘇胺酸-35及甘胺酸-60與GTP之γ-磷酸所形成的氫鍵，其使開關1及開關2區分別維持其活性構形。GTP水解及磷酸酯釋放之後，此兩者鬆弛為無活性GDP構形。
RAS子族中最值得注意的成員為HRAS、KRAS及NRAS，其主要牽涉許多癌症類型。然而，存在許多其他成員，包括DIRAS1；DIRAS2；DIRAS3；ERAS；GEM；MRAS；NKIRAS1；NKIRAS2；NRAS；RALA；RALB；RAP1A；RAP1B；RAP2A；RAP2B；RAP2C；RASD1；RASD2；RASL10A；RASL10B；RASL11A；RASL11B；RASL12；REM1；REM2；RERG；RERGL；RRAD；RRAS及RRAS2。
RAS (HRAS、NRAS或KRAS)基因之三種主要同功異型物中之任一者中的突變為人類腫瘤形成中最常見的事件之一。所有人類腫瘤之約30%據發現在RAS基因中攜有一些突變。值得注意的是，在25-30%的腫瘤中偵測到KRAS突變。相比之下，NRAS及HRAS家族成員中致癌突變的出現率低得多(分別為8%及3%)。最常見的KRAS突變發現在P-環中的殘基G12及G13處及殘基Q61處。
G12C為常見的KRAS基因突變(甘胺酸-12突變成半胱胺酸)。此突變已見於約13%的癌症案例、約43%的肺癌案例及幾乎100%的MYH相關息肉病(家族性結腸癌症候群)。然而，用小分子靶向此基因是個挑戰。
因此，儘管已在本領域中取得進展，但在此項技術中仍需要例如藉由抑制KRAS、HRAS或NRAS治療癌症的經改良化合物及方法。本發明滿足此需要且提供其他相關優勢。
簡言之，本發明之實施例提供能夠調節G12C突變KRAS、HRAS及/或NRAS蛋白之化合物，包括其醫藥上可接受之鹽、同位素形式、立體異構體或前藥。在一些情況下，該等化合物充當能夠與KRAS、HRAS或NRAS G12C突變蛋白之位置12處的半胱胺酸殘基形成共價鍵的親電子劑。亦提供使用此類化合物治療各種疾病或病狀(諸如癌症)之方法。
在一個實施例中，提供具有以下結構(I)之化合物：或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構體、同位素形式或前藥，其中R1 、R2a 、R2b 、R2c 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5 、G1 、G2 、L1 、L2 、L3 、E、m1 、m2 及*係如本文所定義。在各種其他實施例中，亦提供包含一或多種結構(I)之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在其他實施例中，本發明提供一種用於治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之包含結構(I)之化合物中之任一或多者的醫藥組合物。
所提供之其他方法包括一種用於調控KRAS、HRAS或NRAS G12C突變蛋白之活性的方法，該方法包含使該KRAS、HRAS或NRAS G12C突變蛋白與結構(I)之化合物中之任一者反應。在其他實施例中，亦提供一種用於抑制細胞群體增殖之方法，該方法包含使該細胞群體與結構(I)之化合物中之任一者接觸。
在其他實施例中，本發明係關於一種用於治療有需要個體之由KRAS、HRAS或NRAS G12C突變介導之病症的方法，該方法包含： 測定該個體是否具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突變；及 若該個體經測定具有該KRAS、HRAS或NRAS G12C突變，則向該個體投與治療有效量之包含結構(I)之化合物中之任一或多者的醫藥組合物。
在更多實施例中，本發明係關於一種用於製備經標記之KRAS、HRAS或NRAS G12C突變蛋白的方法，該方法包含使KRAS、HRAS或NRAS G12C突變體與結構(I)之化合物反應以產生該經標記之KRAS、HRAS或NRAS G12C蛋白。
本發明之此等及其他態樣將在參考以下詳細描述之後顯而易知。
在以下描述中，闡述某些特定細節以提供對本發明之各種實施例之全面瞭解。然而，熟習此項技術者應理解，可在無此等細節之情況下實踐本發明。
除非上下文另有要求，否則在本說明書及申請專利範圍中，措辭「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises及comprising)」)應視為開放的包涵含義，亦即視為「包括(但不限於)」。
貫穿於本說明書中的對「一個實施例」或「實施例」的參考意謂結合實施例所描述的特定特徵、結構或特性包括於本發明的至少一個實施例中。因此，片語「在一實施例中」或「在實施例中」在本說明書通篇中各處之出現未必皆指同一實施例。另外，可在一或多個實施例中以任何適合的方式組合特定特徵、結構或特性。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。如在本說明書及申請專利範圍中所使用，除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。
「脒基」係指形式-(C=NRa )NRb Rc 之基團，其中Ra 、Rb 及Rc 各自獨立地為H或C1 -C6 烷基。
「胺基」係指-NH2 基團。
「胺基碸」係指-S(O)2 NH2 基團。
「羧基(Carboxy或carboxyl)」係指-CO2 H基團。
「氰基」係指-CN基團。
「胍基」係指形式-NRd (C=NRa )NRb Rc 之基團，其中Ra 、Rb 、Rc 及Rd 各自獨立地為H或C1 -C6 烷基。
「羥基(Hydroxy或hydroxyl)」係指-OH基團。
「亞胺基」係指=NH取代基。
「硝基」係指-NO2 基團。
「側氧基」係指=O取代基。
「硫酮基」係指=S取代基。
「烷基」係指僅由碳原子及氫原子組成之飽和直鏈或分支鏈烴鏈基團，其具有一至十二個碳原子(C1 -C12 烷基)，較佳一至八個碳原子(C1 -C8 烷基)或一至六個碳原子(C1 -C6 烷基)，並藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基及類似者。「脒基烷基」係指包含至少一個脒基取代基的烷基。「胍基烷基」係指包含至少一個胍基取代基的烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基、脒基烷基及/或胍基烷基視情況經取代。
「烯基」係指僅由碳及氫原子組成之不飽和直鏈或分支鏈烴鏈基團，其含有一或多個碳碳雙鍵，具有兩個至十二個碳原子(C2 -C12 烯基)，較佳一至兩個碳原子(C2 -C8 烯基)或兩至六個碳原子(C2 -C6 烯基)，並藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及類似者。除非本說明書中另有特定說明，否則烯基視情況經取代。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成之不飽和直鏈或分支鏈烴鏈基團，其含有一或多個碳碳參鍵，具有兩個至十二個碳原子(C2 -C12 炔基)，較佳一至兩個碳原子(C2 -C8 炔基)或兩至六個碳原子(C2 -C6 炔基)，並藉由單鍵附接至分子之其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及類似者。除非本說明書中另有特定說明，否則炔基視情況經取代。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈，其將分子之其餘部分連接於基團，僅由碳及氫組成，係飽和或不飽和的(亦即，含有一或多個雙鍵及/或參鍵)，並具有一個至十二個碳原子，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基、伸乙烯基、伸丙烯基、伸正丁烯基、伸丙炔基、伸正丁炔基及類似者。伸烷基鏈經由單鍵或雙鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵或雙鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分之連接點及與基團之連接點可經由鏈內的一個碳或任兩個碳。除非本說明書中另外特定說明，否則伸烷基鏈視情況經取代。
「烷基環烷基」係指式-Rb Rd 之基團，其中Rb 為如本文所定義之環烷基且Rd 為如上文所定義之烷基。除非本說明書中另外特定說明，否則烷基環烷基視情況經取代。
「烷氧基」係指式-ORa 之基團，其中Ra 為如上文所定義之含有一至十二個碳原子的烷基。「脒基烷基氧基」係指包含至少一個位於烷基上之脒基取代基的烷氧基。「胍基烷基氧基」係指包含至少一個位於烷基上之胍基取代基的烷氧基。「烷基羰基胺基烷基氧基」係指包含至少一個位於烷基上之烷基羰基胺基取代基的烷氧基。「雜環基烷基氧基」係指包含至少一個位於烷基上之雜環基取代基的烷氧基。「雜芳基烷基氧基」係指包含至少一個位於烷基上之雜芳基取代基的烷氧基。「胺基烷基氧基」係指包含至少一個位於烷基上之形式-NRa Rb 之取代基的烷氧基，其中Ra 及Rb 各自獨立地為H或C1 -C6 烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷氧基、脒基烷基氧基、胍基烷基氧基、烷基羰基胺基、雜環基烷基氧基、雜芳基烷基氧基及/或胺基烷基氧基視情況經取代。
「烷氧基烷基」係指式-Rb ORa 之基團，其中Ra 為含有一至十二個碳原子之如上文所定義的烷基且Rb 為含有一至十二個碳原子之如上文所定義的伸烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷氧基烷基視情況經取代。
「烷氧基炔基」係指式-Rb ORa 之基團，其中Ra 為含有一至十二個碳原子之如上文所定義的烷基且Rb 為含有一至十二個碳原子之如上文所定義的伸炔基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷氧基炔基視情況經取代。
「烷氧基羰基」係指式-C(=O)ORa 之基團，其中Ra 為含有一至十二個碳原子之如上文所定義的烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷氧基羰基視情況經取代。
「烷基磷醯基」係指式-P(=O)(Ra )之基團，其中各Ra 獨立地為如上文所定義之烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基磷醯基視情況經取代。
「烷基磷醯基胺基」係指式-NRb P(=O)(Ra )之基團，其中各Ra 獨立地為如上所定義之烷基且Rb 為H或如上所定義之烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基磷醯基胺基視情況經取代。
「芳氧基」係指式-ORa 之基團，其中Ra 為如本文所定義之芳基。除非本說明書中另有特定說明，否則芳氧基視情況經取代。
「烷基胺基」指式-NHRa 或-NRa Ra 的基團，其中各Ra 獨立地為含有一至十二個碳原子之如上文所定義的烷基。「鹵烷基胺基」為包含至少一個位於烷基上之鹵基取代基的烷基胺基。「羥基烷基胺基」為包含至少一個位於烷基上之羥基取代基的烷基胺基。「脒基烷基胺基」為包含至少一個位於烷基上之脒基取代基的烷基胺基。「胍基烷基胺基」為包含至少一個位於烷基上之胍基取代基的烷基胺基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基胺基、鹵烷基胺基、羥基烷基胺基、脒基烷基胺基及/或胍基烷基胺基視情況經取代。
「胺基烷基」係指包含至少一個胺基取代基(-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 各自獨立地為H或C1 -C6 烷基)的烷基。胺基取代基可在三級、二級或一級碳上。除非本說明書中另有特定說明，否則胺基烷基視情況經取代。
「胺基炔基」係指包含至少一個胺基取代基(-NRa Rb ，其中Ra 及Rb 各自獨立地為H或C1 -C6 烷基)的炔基。胺基取代基可在三級、二級或一級碳上。除非本說明書中另有特定說明，否則胺基炔基視情況經取代。
「胺基烷基胺基」係指式-NRa Rb 之基團，其中Ra 為H或C1 -C6 烷基且Rb 為胺基烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則胺基烷基胺基視情況經取代。
「胺基烷氧基」係指式-ORa NH2 之基團，其中Ra 為伸烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則胺基烷氧基視情況經取代。
「烷基胺基烷氧基」係指式-ORa NRb Rc 之基團，其中Ra 為伸烷基且Rb 及Rc 各自獨立地為H或C1 -C6 烷基，其限制條件為Rb 或Rc 中之一者為C1 -C6 烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基胺基烷氧基視情況經取代。
「烷基羰基胺基」係指式-NH(C=O)Ra 之基團，其中Ra 為如上文所定義之含有一至十二個碳原子的烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基羰基胺基視情況經取代，例如視情況經胺基取代以形成「胺基烷基羰基胺基」。烯基羰基胺基為含有至少一個碳碳雙鍵的烷基羰基胺基。烷基羰基胺基及烯基羰基胺基視情況經取代。
「烷基羰基胺基烷氧基」係指式-ORb NH(C=O)Ra 之基團，其中Ra 為如上文所定義之含有一至十二個碳原子的烷基且Rb 為伸烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基羰基胺基烷氧基視情況經取代。
「烷基胺基烷基」係指包含至少一個烷基胺基取代基的烷基。烷基胺基取代基可位於三級、二級或一級碳上。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基胺基烷基視情況經取代。
「胺基羰基」係指式-C(=O)Ra Rb 之基團，其中Ra 及Rb 各自獨立地為H或烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則胺基羰基視情況經取代。
「烷基胺基羰基」係指式-C(=O)NRa Rb 之基團，其中Ra 及Rb 各自獨立地為H或烷基，限制條件為Ra 或Rb 中之至少一者為烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基胺基羰基視情況經取代。
「胺基羰基烷基」係指式-Rc C(=O)NRa Rb 之基團，其中Ra 及Rb 各自獨立地為H或烷基且Rc 為伸烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則胺基羰基烷基視情況經取代。
「胺基羰基環烷基烷基」係指式-Rc C(=O)NRa Rb 之基團，其中Ra 及Rb 各自獨立地為H或烷基且Rc 為環烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則胺基羰基環烷基視情況經取代。
「芳環」係指具有共振鍵之環之分子(亦即基團)之環狀平面部分，其展現相對於具有相同組之原子之其他連接性佈置的穩定性增加。大體而言，芳環含有一組共價結合之共面原子且包含大量π-電子(例如，交替雙鍵及單鍵)，其為偶數而非4之倍數(亦即，4n + 2 π-電子，其中n = 0、1、2、3等)。芳環包括(但不限於)苯基、萘次甲基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基、噠嗪基、嘧啶酮基。除非本說明書中另有特定說明，否則「芳環」包括所有視情況經取代之基團。
「芳基」係指包含6至18個碳原子及至少一個芳環的碳環環系統基團。出於本發明之實施例之目的，芳基為單環、雙環、三環或四環的環系統，其可包括稠合或橋連環系統。芳基包括(但不限於)衍生自乙烯合蒽、乙烯合萘、乙烯合菲、蒽、薁、苯、䓛、丙二烯合茀、茀、as-二環戊二烯并苯、s-二環戊二烯并苯、茚滿、茚、萘、萉、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯的芳基。除非本說明書中另有特定說明，否則術語「芳基」或字首「芳-」(諸如「芳烷基」中)意欲包括視情況經取代之芳基。
「芳烷基」係指式-Rb -Rc 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈且Rc 為一或多個如上文所定義之芳基，例如苯甲基、二苯甲基及其類似者。除非本說明書中另有特定說明，否則芳烷基視情況經取代。
「芳基烷基氧基」係指式-ORb -Rc 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈且Rc 為一或多個如上文所定義之芳基，例如苯甲基、二苯甲基及其類似者。除非本說明書中另有特定說明，否則芳基烷基氧基視情況經取代。
「芳基烷基胺基」係指式-N(Ra )Rb -Rc 之基團，其中Ra 為H或C1 -C6 烷基，Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈且Rc 為一或多個如上文所定義之芳基，例如苯甲基、二苯甲基及其類似者。除非本說明書中另有特定說明，否則芳基烷基胺基視情況經取代。
「羧基烷基」係指式-Rb -Rc 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈且Rc 為如上文所定義之羧基。除非本說明書中另有特定說明，否則羧基烷基視情況經取代。
「氰基烷基」係指式-Rb -Rc 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈且Rc 為如上文所定義之氰基。除非本說明書中另有特定說明，否則氰基烷基視情況經取代。
「碳環(Carbocyclic或carbocycle)」係指環系統，其中各環原子為碳。
「環烷基」係指僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環碳環基團，其可包括稠合或橋連環系統，具有三至十五個碳原子，較佳具有三至十個碳原子，且其為飽和或不飽和的，並藉由單鍵連接至分子之其餘部分。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括例如金剛烷基、降基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似者。「環烯基」為環內包含一或多個碳碳雙鍵的環烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則環烷基(或環烯基)視情況經取代。
「氰基環烷基」係指式-Rb -Rc 之基團，其中Rb 為環烷基且Rc 為如上文所定義之氰基。除非本說明書中另有特定說明，否則氰基環烷基視情況經取代。
「環烷基胺基羰基」係指式-C(=O)NRa Rb 之基團，其中Ra 及Rb 各自獨立地為H或環烷基，限制條件為Ra 或Rb 中之至少一者為環烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則正環烷基胺基羰基視情況經取代。
「環烷基烷基」係指式-Rb Rd 基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈且Rd 為如上文所定義之環烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則環烷基烷基視情況經取代。
「稠合」係指本文所描述之任何環結構與本發明化合物中現有之環結構稠合。當稠合環為雜環基環或雜芳基環時，成為稠合雜環基環或稠合雜芳基環之一部分的現有環結構上之任何碳原子經氮原子置換。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。
「鹵烷基」係指如上文所定義之烷基，其經如上文所定義之一或多個鹵基取代，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似者。「全鹵烷基」為如上文所定義之烷基，其中各H原子經鹵素置換。除非本說明書中另有特定說明，否則鹵烷基視情況經取代。
「鹵烷氧基」係指式-ORa 之基團，其中Ra 為如上文所定義之含有一至十二個碳原子的鹵烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則鹵烷氧基視情況經取代。
「雜環基」或「雜環」係指具有一個至十二個環碳原子(例如兩個至十二個)及一個至六個選自由氮、氧及硫組成之群之環雜原子的穩定3員至18員非芳環基團。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環基為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合、螺環(「螺-雜環基」)及/或橋連環系統；且雜環基中之氮、碳或硫原子視情況經氧化；氮原子視情況經四級銨化；且雜環基為部分或完全飽和的。此類雜環基之實例包括(但不限於)二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。「雜環基氧基」係指經由氧鍵(-O-)結合至分子之其餘部分的雜環基。「雜環基胺基」係指經由氮鍵(-NRa -，其中Ra 為H或C1 -C6 烷基)結合至分子之其餘部分的雜環基。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環基、雜環基氧基及/或雜環基胺基視情況經取代。
「N -雜環基」係指如上文所定義之雜環基，其含有至少一個氮且其中雜環基與分子其餘部分之連接點係經由雜環基中之氮原子達成。除非本說明書中另有特定說明，否則N - 雜環基視情況經取代。
「伸雜環基」係指如上文所定義之二價雜環基。除非本說明書中另有特定說明，否則伸雜環基視情況經取代。
「胺基伸雜環基」係指式-N(Ra )Rb -之二價基團，其中Ra 為H或C1 -C6 烷基且Rb 為如上文所定義之伸雜環基。除非本說明書中另有特定說明，否則胺基伸雜環基視情況經取代。
「烷基伸雜環基」係指式-Ra Rb -之二價基團，其中Ra 為伸烷基且Rb 為如上文所定義之伸雜環基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基伸雜環基視情況經取代。
「雜烷基伸雜環基」係指式-Ra Rb -之二價基團，其中Ra 為伸雜烷基且Rb 為如上文所定義之伸雜環基。除非本說明書中另有特定說明，否則雜烷基伸雜環基視情況經取代。
「雜環基烷基」係指式-Rb Re 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈且Re 為如上文所定義之雜環基，且若雜環基為含氮雜環基，則雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環基烷基視情況經取代。
「雜環基烷基氧基」係指式-ORb Re 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈且Re 為如上文所定義之雜環基，且若雜環基為含氮雜環基，則雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環基烷基氧基視情況經取代。
「雜環基烷基胺基」係指式-N(Rc )Rb Re 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈且Re 為如上文所定義之雜環基，且若雜環基為含氮雜環基，則雜環基視情況在氮原子處連接至烷基，Rc 為H或C1 -C6 烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環基烷基氧基視情況經取代。
「雜芳基」係指5員至14員環系統基團，其包含氫原子、一個至十三個環碳原子、一個至六個選自由氮、氧及硫組成之群之環雜原子及至少一個包含雜原子之芳環。出於本發明之實施例之目的，雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合或橋連環系統；且雜芳基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b ][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫苯基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、㖠啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡嗪基、1-氧離子基噠嗪基、1-苯基-1H -吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及苯硫基(亦即噻吩基)。「雜芳氧基」係指經由氧鍵(-O-)結合至分子之其餘部分的雜芳基。「雜芳基胺基」係指經由氮鍵(-NRa -，其中Ra 為H或C1 -C6 烷基)結合至分子之其餘部分的雜芳基。除非本說明書中另有特定說明，否則雜芳基、雜芳氧基及/或雜芳基胺基視情況經取代。
「N -雜芳基」係指如上文所定義之雜芳基，其含有至少一個氮且其中雜芳基與分子其餘部分之連接點係經由雜芳基中之氮原子達成。除非本說明書中另有特定說明，否則N - 雜芳基視情況經取代。
「雜芳基烷基」係指式-Rb Rf 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈且Rf 為如上文所定義之雜芳基。除非本說明書中另有特定說明，否則雜芳基烷基視情況經取代。
「雜芳基烷基氧基」係指式-ORb Rf 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈且Rf 為如上文所定義之雜芳基，且若雜芳基為含氮雜環基，則雜環基視情況在氮原子處連接至烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則雜芳基烷基氧基視情況經取代。
「雜芳基烷基胺基」係指式-NRc Rb Rf 之基團，其中Rb 為如上文所定義之伸烷基鏈且Rf 為如上文所定義之雜芳基，且若雜芳基為含氮雜環基，則雜環基視情況在氮原子處連接至烷基，且Rc 為H或C1 -C6 烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則雜芳基烷基氧基視情況經取代。「羥基烷基」係指包含至少一個羥基取代基的烷基。-OH取代基可位於一級、二級或三級碳上。除非本說明書中另有特定說明，否則羥基烷基視情況經取代。「羥基烷基胺基」為包含位於一級、二級或三級碳上之至少一個-OH取代基的烷基胺基。除非本說明書中另有特定說明，否則羥基烷基胺基視情況經取代。
「磷酸酯基」係指-OP(=O)(Ra )Rb 基團，其中Ra 為OH、O- 或ORc 且Rb 為OH、O- 、ORc 或另一磷酸酯基(例如以形成二磷酸酯基或三磷酸酯基)，其中Rc 為反離子(例如Na+及其類似物)。
「磷酸烷氧基」係指經如本文所定義之至少一個磷酸酯基取代之如本文所定義之烷氧基。除非本說明書中另有特定說明，否則磷酸烷氧基視情況經取代。
「硫烷基」係指式-SRa 之基團，其中Ra 為如上文所定義之含有一至十二個碳原子的烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則硫烷基視情況經取代。
如本文所使用之術語「經取代」意謂以上基團中之任一者(例如，烷基、伸烷基、烷基環烷基、烷氧基、烷基磷醯基、烷基磷醯基胺基、脒基烷基氧基、胍基烷基氧基、烷基羰基胺基烷基氧基、雜環基烷基氧基、雜芳基烷基氧基、胺基烷基氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、鹵烷基胺基、羥基烷基胺基、脒基烷基胺基、胍基烷基胺基、胺基烷基、胺基烷基胺基、胺基烷氧基、烷基胺基烷氧基芳氧基、烷基胺基、烷基羰基胺基、烷基胺基烷基、胺基羰基、烷基胺基羰基、烷基羰基胺基烷氧基、胺基羰基烷基、胺基羰基環烷基烷基、硫烷基、芳基、芳烷基、芳基烷基氧基、芳基烷基胺基、羧基烷基、氰基烷基、環烷基、環烷基氧基、環烷基胺基、氰基環烷基、環烷基胺基羰基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜環基、雜環基氧基、雜環基胺基、N - 雜環基、雜環基烷基、雜環基烷基氧基、雜環基烷基胺基、雜芳基、N - 雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基烷基氧基、雜芳基烷基胺基、羥基烷基胺基、磷酸烷氧基及/或羥基烷基)中的至少一個氫原子(例如1、2、3或所有氫原子)藉由一鍵置換為非氫原子，諸如(但不限於)：鹵素原子，諸如F、Cl、Br及I；諸如羥基、烷氧基及酯基之基團中之氧原子；諸如硫醇基、硫烷基、磺基、磺醯基及亞碸基之基團中之硫原子；諸如胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺及烯胺之基團中之氮原子；諸如三烷基矽烷基、二烷基芳基矽烷基、烷基二芳基矽烷基及三芳基矽烷基之基團中之矽原子；及各種其他基團中之其他雜原子。「經取代」亦意謂以上基團中之任一者中的一或多個氫原子藉由高價鍵(例如雙鍵或參鍵)置換為雜原子，諸如側氧基、羰基、羧基及酯基中之氧；及諸如亞胺、肟、腙及腈之基團中的氮。舉例而言，「經取代」包括以上基團中之任一者中的一或多個氫原子經˗NRg Rh 、˗NRg C(=O)Rh 、˗NRg C(=O)NRg Rh 、˗NRg C(=O)ORh 、˗NRg SO2 Rh 、˗OC(=O)NRg Rh 、˗ORg 、˗SRg 、˗SORg 、˗SO2 Rg 、˗OSO2 Rg 、˗SO2 ORg 、=NSO2 Rg 及˗SO2 NRg Rh 置換。「經取代」亦意謂以上基團中之任一者中的一或多個氫原子經˗C(=O)Rg 、˗C(=O)ORg 、˗C(=O)NRg Rh 、˗CH2 SO2 Rg 、˗CH2 SO2 NRg Rh 置換。在前述內容中，Rg 與Rh 相同或不同且獨立地為氫、烷基、烷氧基、烷基胺基、硫烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、N -雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N -雜芳基及/或雜芳基烷基。「經取代」進一步意謂以上基團中之任一者中的一或多個氫原子經由一鍵置換為胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮基、鹵基、烷基、烷氧基、烷基胺基、硫烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、N -雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N -雜芳基及/或雜芳基烷基。另外，上述取代基中之每一者亦可視情況經以上取代基中之一或多者取代。
應理解，對於R1 、R2a 、R2b 、R2c 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5 、L1 、L2 及E之各選項如上文所描述視情況經取代，除非另有特定說明，且其限制條件為取代滿足所有價。具體而言，對於R1 、R2a 、R2b 、R2c 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5 、L1 、L2 及E之各選項視情況經取代，除非另有特定說明，且其限制條件為此類取代產生穩定分子(例如，諸如H及鹵基之基團並未視情況經取代)。
「親電子劑」或「親電子部分」為能夠與親核劑(例如具有孤對電子、負電荷、部分負電荷及/或過量電子的部分，例如-SH基團)反應的任何部分。親電子劑通常為電子稀少的或包含電子稀少的原子。在某些實施例中，親電子劑含有正電荷或部分正電荷，具有含有正電荷或部分正電荷的共振結構或為其中電子之非定域化或極化引起一或多個原子含有正電荷或部分正電荷的部分。在一些實施例中，親電子劑包含共軛雙鍵，例如α,β-不飽和羰基或α,β-不飽和硫羰基化合物。
術語「有效量」或「治療有效量」係指本文所描述之化合物足以達成所預期應用(包括(但不限於)如下文所定義之疾病治療)的量。治療有效量可視所預期治療應用(活體內)或正經治療之個體及疾病病狀(例如，個體之重量及年齡、疾病病狀之嚴重程度、投與方式及類似者)而變化，其可易於藉由一般熟習此項技術者測定。該術語亦適用於誘導靶細胞發生特定反應(例如血小板黏著性及/或細胞遷移減少)之劑量。特定劑量將視以下而變化：所選特定化合物、所依循之給藥方案、其是否與其他化合物組合投與、投與時序、其所投與之組織及載運其之實體遞送系統。
如本文所使用，「治療(treatment或treating)」係指就疾病、病症或醫學病狀而言獲得有益或所要結果(包括(但不限於)治療益處及/或預防益處)的途徑。治療益處意謂根除或改善所治療之潛在病症。又，經由根除或改善與潛在病症相關之一或多種生理症狀來達成治療益處，從而觀測到個體之改善，儘管該個體仍可能罹患潛在病症。在某些實施例中，就預防益處而言，將組合物投與處於產生特定疾病之風險中的個體，或投與報導疾病之一或多種生理學症狀的個體，即使可能尚未診斷出此疾病。
「治療作用」，如該術語在本文中所用，涵蓋如上文所描述的治療益處及/或預防益處。預防作用包括延遲或消除疾病或病狀之出現、延遲或消除疾病或病狀之症狀發作、減緩、阻止或逆轉疾病或病狀之進展，或其任何組合。
如本文所使用，術語「共投與」、「與……組合投與」及其文法等效物涵蓋向包括人類之動物投與兩種或多於兩種藥劑，使得兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於個體中。共投與包括以各別組合物同時投與、各別組合物在不同時間投與，或以兩種藥劑均存在於其中的組合物投與。
「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽與鹼加成鹽。
「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保持游離鹼之生物有效性及特性的彼等鹽，其在生物學或其他方面合乎需要，且由以下形成：無機酸，諸如(但不限於)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物)；及有機酸，諸如(但不限於)乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羥基乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧基-戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、黏液酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸及其類似物。
「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」係指保留游離酸之生物有效性及特性之彼等鹽，其在生物學或其他方面合乎需要。此等鹽由無機鹼或有機鹼與游離酸加成製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。較佳無機鹽為銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下各者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇(deanol)、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、苄苯乙胺、苄星青黴素(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、三乙醇胺、緩血酸胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N -乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似物。尤其較佳之有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽包括四級銨鹽，諸如四級胺鹵烷鹽(例如溴化甲烷)。
本發明化合物(亦即，結構(I)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心，且因此可產生在絕對立體化學方面經定義為胺基酸之(R )-或(S )-或(D)-或(L)-之對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。實施例因此包括所有此類可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)、(R )-及(S )-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外規定，否則意欲化合物包括E及Z幾何異構體。同樣，亦希望包括所有互變異構形式。
本發明之實施例包括本發明化合物之所有方式的旋轉異構體及構形上受限的狀態。亦包括滯轉異構體，其為由於圍繞單鍵旋轉受阻而產生的立體異構體，其中歸因於立體應變或其他促成因素的能量差異形成足夠高的旋轉障礙以允許個別構象異構體分離。舉例而言，某些本發明化合物可以滯轉異構體之混合物形式存在或經純化或增濃以存在一種滯轉異構體。以滯轉異構體形式存在之化合物的非限制性實例包括以下化合物：及。
在一些實施例中，結構(I)之化合物為滯轉異構體之混合物。在其他實施例中，結構(I)之化合物為實質上經純化之滯轉異構體。在一些實施例中，結構(I)之化合物為實質上經純化之R-滯轉異構體。在一些其他實施例中，結構(I)之化合物為實質上經純化之S-滯轉異構體。
術語「拮抗劑」與「抑制劑」可互換使用，且其係指具有抑制靶蛋白生物功能之能力的化合物，不論藉由抑制蛋白質(諸如KRAS、HRAS或NRAS G12C)之活性或表現。因此，術語「拮抗劑」及「抑制劑」係在靶蛋白之生物學作用之情形下定義。雖然本文中之較佳拮抗劑特定而言與標靶相互作用(例如與其結合)，但此定義內亦特定地包括藉由與其靶蛋白為一成員之信號轉導路徑之其他成員相互作用而抑制靶蛋白之生物活性的化合物。拮抗劑所抑制之較佳生物活性與腫瘤之發展、生長或擴散相關。
如本文所使用，術語「促效劑」係指具有起始或增強靶蛋白生物功能之能力的化合物，不論是否藉由抑制靶蛋白之活性或表現。因此，術語「促效劑」係在靶多肽之生物學作用之情形下定義。雖然本文中之較佳促進劑特定而言與標靶相互作用(例如與其結合)，但此定義內亦特定地包括藉由與其靶多肽為一成員之信號轉導路徑之其他成員相互作用而起始或增強靶多肽之生物活性的化合物。
如本文所使用，「藥劑」或「生物學活性劑」係指生物學、醫藥或化學化合物或其他部分。非限制性實例包括簡單或複雜的有機或無機分子、肽、蛋白質、寡核苷酸、抗體、抗體衍生物、抗體片段、維生素衍生物、碳水化合物、毒素或化學治療化合物。可合成各種化合物，例如小分子及寡聚物(例如寡肽及寡核苷酸)，及基於各種核心結構的合成有機化合物。另外，各種天然來源可提供化合物以供篩選，諸如植物或動物萃取物及其類似物。
「信號轉導」為刺激或抑制性信號傳遞至細胞中及細胞內以誘發胞內反應的過程。信號轉導路徑調節劑係指調節與相同特定信號轉導路徑對應之一或多種細胞蛋白質之活性的化合物。調節劑可增強(促效劑)或抑制(拮抗劑)信號傳導分子之活性。
「抗癌劑」、「抗腫瘤劑」或「化學治療劑」係指適用於治療贅生性病狀的任何藥劑。一類抗癌劑包含化學治療劑。「化學療法」意謂一或多種化學治療藥物及/或其他藥劑藉由各種方法(包括靜脈內、口腔、肌肉內、腹膜內、膀胱內、皮下、經皮、頰內或吸入或以栓劑形式)投與癌症患者。
術語「細胞增殖」係指細胞數目因分裂而發生變化的一種現象。此術語亦涵蓋細胞形態根據增殖信號而發生變化(例如尺寸增加)的細胞生長。
術語「選擇性抑制(selective inhibition/selectively inhibit)」係指生物活性劑經由與靶標之直接或間接相互作用而相比於脫靶信號傳導活性優先減少靶標信號傳導活性的能力。
「個體」係指動物，諸如哺乳動物，例如人類。本文所描述之方法可適用於人類治療及獸醫應用。在一些實施例中，個體為哺乳動物，且在一些實施例中，個體為人類。
「哺乳動物」包括人類，及馴養動物(諸如實驗動物及家養寵物(例如貓、犬、豬、牛、綿羊、山羊、馬、兔))與非馴養動物(諸如野生動物)，及其類似動物。
「放射療法」意謂使用從業者已知的常規方法及組合物使個體暴露於放射發射體，諸如α粒子發射放射性核素(例如錒及釷放射性核素)、低線性能量轉移(LET)放射發射體(亦即β發射體)、轉化電子發射體(例如鍶-89及釤-153-EDTMP，或高能放射，包括(但不限於) x射線、γ射線及中子。
「抗癌劑」、「抗腫瘤劑」或「化學治療劑」係指適用於治療贅生性病狀的任何藥劑。一類抗癌劑包含化學治療劑。「化學療法」意謂一或多種化學治療藥物及/或其他藥劑藉由各種方法(包括靜脈內、口腔、肌肉內、腹膜內、膀胱內、皮下、經皮、頰內或吸入或以栓劑形式)投與癌症患者。
「前藥」意指一種化合物，其可在生理學條件下或藉由溶劑分解而轉化為本文所描述之生物學活性化合物(例如結構(I)之化合物)。因此，術語「前藥」係指醫藥學上可接受之生物學活性化合物之前驅物。在一些態樣中，當投與個體時，前藥無活性，但在活體內轉化為活性化合物，例如水解。前藥化合物在哺乳動物生物體中往往提供溶解性、組織相容性或延遲釋放之優點(參見例如Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), 第7-9、21-24頁 (Elsevier, Amsterdam))。前藥之論述提供於Higuchi, T.等人, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」 A.C.S. Symposium Series, 第14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，其皆以全文引用的方式併入本文中。術語「前藥」亦意欲包括任何共價結合的載劑，當此類前藥投與哺乳動物個體時，其釋放活性化合物於活體內。如本文所描述之活性化合物之前藥通常藉由修飾活性化合物中存在之官能基來製備，其方式為使得修飾在常規操作中或在活體內裂解為親本活性化合物。前藥包括其中羥基、胺基或巰基結合至任何基團的化合物，當活性化合物前藥投與哺乳動物個體時，該基團裂解而分別形成游離羥基、游離胺基或游離巰基。前藥之實例包括(但不限於)活性化合物中之羥基官能基之乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物，或胺官能基之乙醯胺、甲醯胺及苯甲醯胺衍生物，及其類似物。
在一些實施例中，前藥包括結構(I)之化合物，其具有磷酸基、磷酸烷氧基、酯基或硼酸酯取代基。在不受理論束縛的情況下，咸信此類取代基在生理學條件下轉化成羥基。因此，實施例包括本文所揭示之化合物中之任一者，其中羥基已經磷酸基、磷酸烷氧基、酯基或硼酸酯基(例如磷酸基或磷酸烷氧基)置換。舉例而言，在一些實施例中，R1 部分上之羥基經磷酸基、磷酸烷氧基、酯基或硼酸酯基(例如磷酸基或烷氧基磷酸基)置換。某些實施例之例示性前藥因此包括經以下取代基中之一者取代之R1 部分：。
術語「活體內」係指發生於個體體內的事件。
本文所揭示之本發明之實施例亦意味著涵蓋藉由使一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換而經同位素標記的所有醫藥學上可接受之結構(I)之化合物(亦即，結構(I)之化合物之「同位素形式」)。可併入所揭示之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。此等放射性標記的化合物可用於幫助測定或量測化合物之有效性，其藉由表徵例如作用位點或模式或對藥理學上重要作用位點之結合親和力來進行。某些經同位素標記之結構(I)化合物(例如併入有放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於達成此目的。
經諸如氘(亦即2 H)之較重同位素取代可能提供由較大代謝穩定性引起之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此可能在某些情況下為較佳的。
正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之結構(I)之化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下所述之實例中所述之製程的製程使用適當經同位素標記之試劑代替先前使用之未標記試劑來製備。
某些實施例亦意欲涵蓋所揭示之化合物的活體內代謝產物。此類產物可例如由所投與化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化及其類似作用產生，主要由於酶促過程產生。因此，實施例包括藉由包含向哺乳動物投與本發明化合物持續足以產生其代謝產物之時段之方法而產生的化合物。此類產物通常藉由向動物(諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴)或向人類投與可偵測劑量之放射性標記之本發明化合物，使代謝進行足夠時間且將其轉化產物自尿液、血液或其他生物樣品分離來鑑別。
「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩固能經受自反應混合物分離至適用純度且調配成有效治療劑的化合物。
結晶往往產生本發明化合物之溶劑合物。如本文所使用，術語「溶劑合物」係指包含本發明化合物之一或多個分子與一或多個溶劑分子之聚集物。在一些實施例中，溶劑為水，在此情況下，溶劑合物為水合物。或者，在其他實施例中，溶劑為有機溶劑。因此，本發明化合物可以水合物(包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物及其類似物)以及相應溶劑化形式存在。在一些態樣中，本發明化合物為真實溶劑合物，而在其他情況下，本發明化合物僅固持偶存的水或為水與一些偶存溶劑之混合物。
「視情況(optional或optionally)」意謂隨後描述之事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況及不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之芳基」意謂芳基可能經取代或可能未經取代且該描述包括經取代之芳基及不具有取代基之芳基。
「醫藥組合物」係指本發明化合物與此項技術中普遍接受用於將生物活性化合物遞送至哺乳動物(例如人類)之介質的調配物。為此，此類介質包括所有醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
「醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑」包括(但不限於)任何佐劑、載劑、賦形劑、滑動劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、增香劑、界面活性劑、濕潤劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等張劑、溶劑或乳化劑，其已經美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)批准為可接受用於人類或馴養動物。
本發明化合物(亦即，結構(I)之化合物及其實施例)或其醫藥上可接受之鹽可含有一或多個幾何不對稱性中心且因此可產生在絕對立體化學方面經定義為胺基酸之(R )-或(S )-或(D)-或(L)-之對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式。實施例因此包括所有此類可能的異構體，以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)、(R )-及(S )-或(D)-及(L)-異構體可使用對掌性合成子(synthon)或對掌性試劑來製備，或使用習知技術(例如層析及分步結晶)來解析。用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括自適合之光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所描述之化合物含有烯系雙鍵或其他幾何不對稱中心時且除非另外說明，否則希望化合物包括E與Z型幾何異構體。同樣，亦希望包括所有互變異構形式。
本發明之實施例包括本發明化合物之所有方式的旋轉異構體及構形上受限的狀態。亦包括滯轉異構體，其為由於圍繞單鍵旋轉受阻而產生的立體異構體，其中歸因於立體應變或其他促成因素的能量差異形成足夠高的旋轉障礙以允許個別構象異構體分離。舉例而言，某些本發明化合物可以滯轉異構體之混合物形式存在或經純化或增濃以存在一種滯轉異構體。
在一些實施例中，結構(I)之化合物為滯轉異構體之混合物。在其他實施例中，結構(I)之化合物為實質上經純化之滯轉異構體。在一些實施例中，結構(I)之化合物為實質上經純化之R-滯轉異構體。在一些其他實施例中，結構(I)之化合物為實質上經純化之S-滯轉異構體。
「立體異構體」係指由相同鍵所結合之相同原子構成但具有不可互換的不同三維結構之化合物。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且包括「對映異構體」，對映異構體係指分子互為不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。
「互變異構體」係指質子自分子之一個原子轉移至同一分子之另一原子。實施例因此包括所揭示之化合物的互變異構體。
本文中所用之化學命名方案及結構圖為I.U.P.A.C.命名法系統之修改形式，其使用ACD/命名9.07版軟體程式及/或ChemDraw Ultra 11.0.1版軟體命名程式(CambridgeSoft)。對於本文所用的複雜化學名稱，取代基的命名典型位於其所連接之基團之前。舉例而言，環丙基乙基包含具有環丙基取代基之乙基主鏈。除非下文描述，否則本文之化學結構圖中標識所有鍵，但其中一些碳原子上的所有鍵假定結合至足夠的氫原子以完成價數。
化合物 在一態樣中，本發明提供能夠選擇性結合至及/或調節G12C突變KRAS、HRAS或NRAS蛋白的化合物。化合物可藉由與胺基酸反應來調節G12C突變型KRAS、HRAS或NRAS蛋白。儘管不希望受理論束縛，但本發明申請者相信在一些實施例中，本發明化合物藉由與G12C突變KRAS、HRAS或NRAS蛋白之位置12處的半胱胺酸形成共價鍵而與G12C突變KRAS、HRAS或NRAS蛋白選擇性反應。藉由結合至半胱胺酸12，本發明化合物可將G12C突變KRAS、HRAS或NRAS之開關II鎖定為無活性階段。此無活性階段可不同於針對GTP及GDP所結合之KRAS、HRAS或NRAS所觀測到的無活性階段。一些本發明化合物亦能夠干擾開關I構形。一些本發明化合物可促進經結合之KRAS、HRAS或NRAS結合至GDP而非GTP，且因此將KRAS、HRAS或NRAS隔離成無活性KRAS、HRAS或NRAS GDP狀態。由於結合至KRAS、HRAS或NRAS的效應子對開關I及II之構形高度敏感，因此此等化合物之不可逆結合可能中斷KRAS、HRAS或NRAS下游信號傳導。
如上文所指出，在本發明之一個實施例中，提供具有作為G12C突變KRAS、HRAS或NRAS蛋白之調節劑之活性的化合物，該等化合物具有以下結構(I)：或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式、立體異構體或前藥，其中： G1 及G2 各自獨立地為N或CH； L1 為一鍵或-NR6 -； L2 為一鍵或伸烷基； L3 為一鍵、-O-、-NR6 -、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -； 在R3a 、R3b 、R4a 及R4b 中之至少一者不為H時，R1 為未經取代之萘基或視情況經取代之喹啉基；或R1 具有以下結構(R1 ')：， (R1 ') 其中： 各表示芳環； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為C或N； X為O、S、N、NH、C(=O)、CR1e 或NR1e ' ； Y為O、S、N、NH、C(=O)、CR1f 或NR1f ' ； Z為O、S、N、NH、C(=O)、CR1g 或NR1g ' ； R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之一者為至經*標記之碳的共價鍵，且R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之另一者各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、雜環基、胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基； R1e 、R1f 及R1g 各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷基胺基、環烷基胺基、烷基羰基胺基、雜環基、胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，及 R1e ' 、R1f ' 及R1g ' 各自獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或雜環基烷基， 其限制條件為當A1 、A2 、A3 及A4 中之各者為C，R1a 為至經*標記之碳之共價鍵，R1b 、R1c 及R1d 中之一者為甲基，以及：i) X為NH，Y為N且Z為CR1g ；ii) Y為N且Z為NH；iii) X為NH，Y為CR1f 且Z為CR1g ；或iv) X為NH，Y為CR1f 且Z為N時，則R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R1f 及R1g 中之至少一者不為H，或R3a 、R3b 、R4a 及R4b 中之至少一者為C1 -C6 氰基烷基，且其限制條件為X、Y及Z中之至少一者為O、N或NH； R2a 、R2b 及R2c 各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、胺基羰基、雜芳基或芳基； R3a 及R3b 在每次出現時獨立地為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基；或R3a 與R3b 連接而形成側氧基、碳環或雜環；或R3a 為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，且R3b 與R4b 連接而形成碳環或雜環； R4a 及R4b 在每次出現時獨立地為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基；或R4a 與R4b 連接而形成側氧基、碳環或雜環；或R4a 為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，且R4b 與R3b 連接而形成碳環或雜環； R5 為胺基、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 氰基烷基、烷氧基、胺基烷基、胺基炔基、烷氧基烷基、烷氧基炔基、烷基羰基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-NRa Rb 、C1 -C6 烷基磷醯基、C1 -C6 烷基磷醯基胺基、雜芳基烷基氧基或雜芳基烷基胺基，其中Ra 為H或C1 -C6 烷基，且Rb 為C1 -C6 烷基； R6 在每次出現時獨立地為H或C1 -C6 烷基； m1 及m2 各自獨立地為1、2或3；及 E為能夠與KRAS、HRAS或NRAS G12C突變蛋白之位置12處之半胱胺酸殘基形成共價鍵的親電子部分， 其中每次出現的烷基、炔基、烯基、伸烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、雜環基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基及碳環及雜環視情況經一或多個取代基取代，除非另有規定；及 其限制條件為化合物並非表2中之化合物。
在結構(I)之一些不同實施例中： G1 及G2 各自獨立地為N或CH； L1 為一鍵或-NR6 -； L2 為一鍵或伸烷基； L3 為一鍵、-O-、-NR6 -、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -； 在R3a 、R3b 、R4a 及R4b 中之至少一者不為H時，R1 為未經取代之萘基或視情況經取代之喹啉基；或R1 具有以下結構(R1 ')：， (R1 ') 其中： 各表示芳環； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為C或N； X為O、S、N、NH、C(=O)、CR1e 或NR1e ' ； Y為O、S、N、NH、C(=O)、CR1f 或NR1f ' ； Z為O、S、N、NH、C(=O)、CR1g 或NR1g ' ； R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之一者為至經*標記之碳的共價鍵，且R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之另一者各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、雜環基、胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基； R1e 、R1f 及R1g 各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷基胺基、環烷基胺基、烷基羰基胺基、雜環基、胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，及 R1e ' 、R1f ' 及R1g ' 各自獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或雜環基烷基， 其限制條件為當A1 、A2 、A3 及A4 中之各者為C，R1a 為至經*標記之碳之共價鍵，R1b 、R1c 及R1d 中之一者為甲基，以及：i) X為NH，Y為N且Z為CR1g ；ii) Y為N且Z為NH；iii) X為NH，Y為CR1f 且Z為CR1g ；或iv) X為NH，Y為CR1f 且Z為N時，則R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R1f 及R1g 中之至少一者不為H，且其限制條件為X、Y及Z中之至少一者為O、N或NH； R2a 、R2b 及R2c 各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、胺基羰基、雜芳基或芳基； R3a 及R3b 在每次出現時獨立地為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基；或R3a 與R3b 連接而形成側氧基、碳環或雜環；或R3a 為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，且R3b 與R4b 連接而形成碳環或雜環； R4a 及R4b 在每次出現時獨立地為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基；或R4a 與R4b 連接而形成側氧基、碳環或雜環；或R4a 為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，且R4b 與R3b 連接而形成碳環或雜環； R5 為胺基、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 氰基烷基、胺基烷基、胺基羰基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基， R6 在每次出現時獨立地為H或C1 -C6 烷基； m1 及m2 各自獨立地為1、2或3；及 E為能夠與KRAS、HRAS或NRAS G12C突變蛋白之位置12處之半胱胺酸殘基形成共價鍵的親電子部分， 其中每次出現的烷基、炔基、烯基、伸烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、雜環基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基及碳環及雜環視情況經一或多個取代基取代，除非另有規定；及 其限制條件為化合物並非表2中之化合物。
在結構(I)之化合物之其他實施例中： G1 及G2 各自獨立地為N或CH； L1 為一鍵或-NR6 -； L2 為一鍵或伸烷基； L3 為一鍵、-O-、-NR6 -、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2 -； 在R3a 、R3b 、R4a 及R4b 中之至少一者不為H時，R1 為未經取代之萘基或視情況經取代之喹啉基；或R1 具有以下結構(R1 '')：， (R1 '') 其中： 各表示芳環； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為C或N； X為N、NH或CR1e ； Y為N、NH或CR1f ； Z為N、NH或CR1g ； R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之一者為至經*標記之碳的共價鍵，且R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之另一者各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、雜環基、胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基； R1e 、R1f 及R1g 各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、雜環基、胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，及 其限制條件為當A1 、A2 、A3 及A4 中之各者為C，X為NH，Y為N且其他R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之一者為甲基時，則其他R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R1f 及R1g 中之至少一者不為H，且其限制條件為X、Y及Z中之至少一者為N或NH； R2a 、R2b 及R2c 各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、胺基羰基、雜芳基或芳基； R3a 及R3b 在每次出現時獨立地為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基；或R3a 與R3b 連接而形成側氧基、碳環或雜環；或R3a 為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，且R3b 與R4b 連接而形成碳環或雜環； R4a 及R4b 在每次出現時獨立地為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基；或R4a 與R4b 連接而形成側氧基、碳環或雜環；或R4a 為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，且R4b 與R3b 連接而形成碳環或雜環； R5 為胺基、氰基、羥基、C1 -C6 烷基：C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 氰基烷基、胺基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基， R6 在每次出現時獨立地為H或C1 -C6 烷基； m1 及m2 各自獨立地為1、2或3；及 E為能夠與KRAS、HRAS或NRAS G12C突變蛋白之位置12處之半胱胺酸殘基形成共價鍵的親電子部分， 其中每次出現的烷基、炔基、烯基、伸烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、雜環基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基及碳環及雜環視情況經一或多個取代基取代，除非另有規定。
結構(I)之化合物中之R1 、R2a 、R2b 、R2c 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5 、L1 、L2 、L3 及E中之各者視情況經取代，除非另有特定說明，或此類取代將產生不穩定結構或不當價數。舉例而言，在一些實施例中，結構(I)之化合物中每次出現的烷基、炔基、烯基、伸烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、雜環基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基及碳環及雜環視情況經一或多個取代基取代。
在一些前述實施例中，化合物並非表2中之化合物。在一些實施例中，例如，化合物並非以下化合物中之一者： 1-((2R,5S)-4-(6-氯-7-(3,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2R,5S)-4-(6-氯-7-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(6-氟-1H-吲唑-7-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-碘-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-5-甲基-1H-吲唑-3-甲腈；4-(4-((2S,5R)-4-丙烯醯基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-7-基)-5-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺；1-((2R,5S)-4-(7-(3-胺基-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-(羥甲基)-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮或1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲哚-4-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮，該等化合物揭示於美國申請案第15/353,402號中。
在一些實施例中，化合物具有以下結構(I'a)：其中：表示雙鍵或參鍵； Q為˗C(=O)˗、˗C(=NR8 ' )˗、˗NR8 C(=O)˗、˗S(=O)2 ˗或˗NR8 S(=O)2 ˗； R8 為H、C1 -C6 烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、C3 -C8 環烷基或雜環基烷基； R8 ' 為H、-OH、-CN或C1 -C6 烷基； 當為雙鍵時，則R9 及R10 各自獨立地為H、鹵基、氰基、羧基、C1 -C6 烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、烷基胺基烷基、芳基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或羥基烷基，或R9 與R10 連接形成碳環、雜環或雜芳基環；及 當為參鍵時，則R9 不存在且R10 為H、C1 -C6 烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或羥基烷基， 其中每次出現的烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、環烷基、雜環基烷基、烷氧羰基、雜芳基及碳環、雜環及雜芳基環視情況經一或多個取代基取代，除非另有規定。
在不同實施例中，化合物具有以下結構(I'b)、(I'c)、(I'd)或(I'e)中之一者：。
不希望受理論束縛，申請者相信正確選擇R1 取代基可在化合物之抑制活性(例如針對KRAS、HRAS或NRAS G12C)方面發揮作用。在一些實施例中，R1 能夠與KRAS、HRAS或NRAS G12C突變蛋白發生可逆的相互作用。在一些實施例中，R1 具有針對KRAS、HRAS或NRAS之高親和力且高度特異性針對G12C KRAS、HRAS或NRAS。在一些實施例中，R1 能夠與KRAS、HRAS或NRAS G12C發生疏水性相互作用。在一些實施例中，R1 能夠與G12C KRAS、HRAS或NRAS蛋白之各種殘基形成氫鍵。在一些實施例中，R1 為未經取代之萘基。在其他實施例中，R1 為視情況經取代之喹啉基，諸如視情況經取代之1,2,3,4-四氫喹啉基。在一些實施例中，R1 為R1 '。在一些其他實施例中，R1 可為R1 ' '。在不同實施例中，R1 具有以下結構：， 其中： 各表示芳環； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為C或N； X為N、NH或CR1e ； Y為N、NH或CR1f ； Z為N、NH或CR1g ； R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之一者為至經*標記之碳的共價鍵，且R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之另一者各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、雜環基、胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基； R1e 、R1f 及R1g 各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、雜環基、胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，及 其限制條件為當A1 、A2 、A3 及A4 中之各者為C，X為NH，Y為N且其他R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之一者為甲基時，則其他R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R1f 及R1g 中之至少一者不為H，且其限制條件為X、Y及Z中之至少一者為N或NH。
在一些實施例中，各A1 、A2 、A3 及A4 為C。在其他實施例中，A1 、A2 、A3 及A4 中之一者為N，且各剩餘的A1 、A2 、A3 及A4 為C。
在任何前述實施例中，R1 具有以下結構：， 其限制條件為當R1b 為甲基時，則R1c 、R1d 、R1e 、R1f 及R1g 中之至少一者不為H。舉例而言，在一些實施例中，X為NH，Y為N且Z為CR1g 。在一些實施例中，X為NH，Y為CR1f 且Z為CR1g 。在某些實施例中，X為CR1e ，Y為CR1f 且Z為NH。在其他實施例中，X為CR1e ，Y為N且Z為NH。在一些特定實施例中，X為N，Y為CR1f 且Z為NH。
在一些前述實施例中，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之另一者及R1e 、R1f 及R1g 中之每一者各自獨立地為H、胺基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、烷基胺基或環烷基。在其他實施例中，R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之另一者及R1e 、R1f 及R1g 中之每一者各自獨立地為H、胺基、氟、氯、羥基、甲基、甲基胺基或環丙基。
在某些實施例中，R1 具有以下結構中之一者： 。
在某些其他實施例中，R1 具有以下結構中之一者： 。
在一些其他不同實施例中，R1 具有以下結構中之一者： 。
應注意，在一些情況下，互變異構形式係可能的，且可描繪任一互變異構體，但所有互變異構體包括於各種實施例中。舉例而言，以下結構被視為互變異構體，且兩者均包括於某些實施例之範疇內，但可能僅描述其中之一者：
在不同實施例中，R1 具有以下結構：。
在不同實施例中，R1 具有以下結構中之一者：。
在一些前述實施例中，R2c 為H。在一些前述實施例中，R2a 及R2b 各自獨立地為鹵基、鹵烷基、烷基或烷氧基。在其他任何前述實施例中，R2a 及R2b 各為鹵基。在一些實施例中，R2a 為氟、氯或甲氧基。在其他實施例中，R2b 為氯、氟或CF3 。舉例而言，在一些實施例中，R2a 為氟，且在其他實施例中，R2b 為氯。在一些其他實施例中，R2a 為氟且R2b 為氯。
在一些實施例中，L3 為-O-、-NR6 -或一鍵。在一些實施例中，L3 為-O-。在一些其他實施例中，L3 為-NR6 -。在一些此等實施例中，R6 為H。在其他此等實施例中，R6 為C1 -C6 烷基。在其他實施例中，L3 為一鍵。
在某些實施例中，R5 為胺基、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 氰基烷基、胺基烷基、胺基炔基、烷氧基烷基、烷氧基炔基、烷基羰基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
在任何前述實施例中，R5 為胺基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
在一些前述實施例中，-L3 -R5 具有以下結構中之一者： 。
在一些其他前述實施例中，-L3 -R5 具有以下結構中之一者： 。
在其他前述實施例中，-L3 -R5 具有以下結構中之一者： 。
在任何前述結構(I)之化合物之更多實施例及其子實施例中，R3a 、R3b 、R4a 及R4b 在每次出現時為H。在其他實施例中，至少一次出現之R3a 、R3b 、R4a 或R4b 不為H。在一實施例中，R3a 、R3b 、R4a 或R4b 中之至少兩者不為H。
在一實施例中，出現的R3a 、R3b 、R4a 或R4b 中之一者為C1 -C6 烷基。在某些實施例中，R3a 、R3b 、R4a 及R4b 中之兩者為C1 -C6 烷基。舉例而言，在一些前述實施例中，C1 -C6 烷基為甲基。
在不同實施例中，R3a 及R4a 中之至少一者為C1 -C6 氰基烷基，諸如氰基甲基。
在某些實施例中，R3a 及R3b 在每次出現時獨立地為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、羥基烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基或胺基羰基，且R4a 及R4b 在每次出現時獨立地為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、羥基烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基或胺基羰基。
在其他前述實施例中，R3a 及R4a 在每次出現時獨立地為H、-OH、羥基烷基、氰基或胺基羰基，且R3b 及R4b 在每次出現時為H。
在某些其他實施例中，R3a 及R4a 在每次出現時為H，且R3b 及R4b 在每次出現時獨立地為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、羥基烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基或胺基羰基。
在任何前述實施例中，至少一次出現的R3a 、R3b 、R4a 或R4b 為H，且至少一次出現的R3a 、R3b 、R4a 或R4b 不為H。
在一些實施例中，至少一次出現的R3a 為-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、羥基烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基或胺基羰基，且R3b 、R4a 及R4b 在每次出現時為H。
在其他前述實施例中，R3a 及R4a 在每次出現時獨立地為H或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，至少一次出現之R3a 、R4a 、R3b 或R4b 獨立地為C1 -C6 烷基，諸如甲基。在一些實施例中，一次出現之R3a 為C1 -C6 烷基，諸如甲基，且其餘R3a 及各R4a 為H。在一些其他實施例中，兩次出現之R3a 為C1 -C6 烷基，諸如甲基，且其餘R3a 及各R4a 為H。在一些其他實施例中，一次出現之R3a 及一次出現之R4a 獨立地為C1 -C6 烷基，諸如甲基，且其餘R3a 及R4a 各為H。
在某些實施例中，至少一次出現之R4a 為-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、羥基烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基或胺基羰基，且R3a 、R3b 及R4b 在每次出現時為H。
在其他實施例中，至少一次出現之R3a 為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、羥基烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基或胺基羰基，且至少一次出現之R3b 與R4b 連接而形成碳環或雜環。
在更多實施例中，至少一次出現之R4a 為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、羥基烷基、胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基或胺基羰基，且至少一次出現之R4b 與R3b 連接而形成碳環或雜環。
在其他實施例中，至少一次出現之R3a 與R3b 連接而形成碳環或雜環。在其他實施例中，至少一次出現之R4a 與R4b 連接而形成碳環或雜環。
在另其他實施例中，至少一次出現之R3a 或R4a 為胺基羰基。舉例而言，在某些實施例中，胺基羰基為。在其他實施例中，至少一次出現之R3a 或R4a 為氰基。在其他實施例中，至少一次出現之R3a 或R4a 為-OH。在其他實施例中，至少一次出現之R3a 或R4a 為羥基烷基，例如羥甲基。
在任何前述實施例中，化合物具有以下結構中之一者： ， 其中R3a 及R4a 獨立地為-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基。
在更多任何前述實施例中，E具有以下結構：，其中： Q為-C(=O)-、-C(=NR8 ' )-、-NR8 C(=O)-、-S(=O)2 -或-NR8 S(=O)2 -； R8 為H、C1 -C6 烷基或羥基烷基； R8 ' 為H、-OH、-CN或C1 -C6 烷基；及 R9 及R10 各自獨立地為H、鹵基、氰基、羧基、C1 -C6 烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、烷基胺基烷基、芳基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或羥基烷基，或R9 與R10 連接形成碳環、雜環或雜芳基環。
在其他任何前述實施例中，E具有以下結構：，其中： Q為-C(=O)-、-NR8 C(=O)-、-S(=O)2 -或-NR8 S(=O)2 -； R8 為H、C1 -C6 烷基或羥基烷基；及 R10 為H、C1 -C6 烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或羥基烷基。 Q部分通常經選擇以使E之反應性(亦即親電子性)最佳化。在一些前述實施例中，Q為-C(=O)-、-NR8 C(=O)-、-S(=O)2 -或-NR8 S(=O)2 -。在某些前述實施例中，Q為-C(=O)-。在其他實施例中，Q為-S(=O)2 -。在又更多實施例中，Q為-NR8 C(=O)-。在更多不同實施例中，Q為-NR8 S(=O)2 -。
在一些實施例中，Q為-C(=O)-。在一些其他前述實施例中，Q為-C(=NR8 ' )-，其中R8 ' 為H、-OH、-CN或C1 -C6 烷基。舉例而言，在一些實施例中，R8 ' 為H。在其他實施例中，R8 ' 為-CN。在其他實施例中，R8 ' 為-OH。
在一些前述實施例中，R8 為H。在其他此等實施例中，R8 為羥基烷基，例如在一些實施例中，該羥基烷基為2-羥基烷基。
在任一前述實施例之一些實施例中，R9 或R10 中之至少一者為H。舉例而言，在一些實施例中，R9 及R10 中之每一者為H。
在其他前述實施例中，R10 為烷基胺基烷基。在一些此等實施例中，R10 具有以下結構：。
在其他實施例中，R10 為羥基烷基，諸如2-羥基烷基。
在前述實施例之一些其他不同實施例中，R9 與R10 連接而形成碳環。舉例而言，在一些此等實施例中，碳環為環戊烯、環己烯或苯環。在其他實施例中，碳環為環戊烯或環己烯環。在其他實施例中，碳環為苯環，例如具有以下結構之苯環：。
在任一前述實施例之一些實施例中，E為能夠與包含G12C突變之KRAS、HRAS或NRAS蛋白結合的親電子劑。在一些實施例中，親電子劑E能夠與G12C突變KRAS、HRAS或NRAS蛋白形成不可逆的共價鍵。在一些情況下，親電子劑E可與G12C突變KRAS、HRAS或NRAS蛋白之位置12處的半胱胺酸殘基結合。在前述任一者之各種實施例中，E具有以下結構中之一者： 。
在一些實施例中，E為。在一些實施例中，E為。在一些實施例中，E為。
可選擇L2 以向E基團提供適當間距及/或取向以與KRAS、HRAS或NRAS蛋白形成一鍵。在一些前述實施例中，L2 為一鍵。在其他前述實施例中，L2 為伸烷基。
在任何前述實施例中，L1 為一鍵。在其他實施例中，L1 為-NR6 -。
化合物之一些實施例包括超過一個立體異構體。其他實施例係關於單個立體異構體。在一些實施例中，化合物為外消旋的(例如滯轉異構體之混合物)，而在其他實施例中，化合物實質上為單個異構體，例如實質上經純化之滯轉異構體。在一些實施例中，化合物為實質上經純化之S-滯轉異構體。在一些不同實施例中，化合物為實質上經純化之R-滯轉異構體。
在各種不同實施例中，化合物具有下表1中所闡述之結構中之一者。製備表1中之代表性化合物且藉由質譜及/或1 H NMR分析。藉由表1中所指示之例示性方法或藉由一般熟習此項技術者已知或可推導的其他方法製備其他代表性化合物。
表1 代表性化合物 在一些實施例中，化合物不包括表2中所闡述之化合物。
表2 自某些實施例排除之化合物
應瞭解，在本說明書中，所繪式的取代基及/或變數之組合僅當此類作用產生穩定化合物時才容許。
此外，以游離鹼或酸形式存在之所有本發明化合物可藉由熟習此項技術者已知的方法用適當無機或有機鹼或酸處理而轉化成其醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之鹽可藉由標準技術轉化成其游離鹼或酸形式。
以下通用反應流程說明製備結構(I)之化合物之例示性方法：或其醫藥上可接受之鹽、立體異構體或前藥，其中R1 、R2a 、R2b 、R2c 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5 、G1 、G2 、L1 、L2 、L3 、m1 、m2 及E係如本文所定義。
結構(I)之化合物可根據此項技術中已知之方法製備。舉例而言，結構(I)之化合物可根據類似於WO 2015/054572中所揭示之彼等方法的方法製備，該申請案之完整揭示內容特此以全文引用之方式併入。一般而言，起始組分可獲自諸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI及Fluorochem USA等來源或根據熟習此項技術者已知之來源合成(參見例如Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版(Wiley, 2000年12月))或如本文中所述製備。
通用反應流程 1 結構(I)之化合物(例如化合物A-3)之實施例可根據通用反應流程1 (「方法A」)製備，其中R1 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5 、R9 、R10 及L3 如本文所定義。如通用反應流程1中所示,化合物A-1係根據WO 2015/054572中所描述之通用方法製備並與適當親核試劑(H-L3 -R5 )偶合以形成A-2。可隨後藉助於鈴木偶合添加所需R1 取代基，產生A-3。移除boc保護基，接著與經適當取代之丙烯醯氯反應，產生所需化合物A-4。
通用反應流程 2 結構(I)之化合物(例如化合物B-5)之實施例可根據通用反應流程2 (「方法B」)製備，其中R1 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5 、R9 、R10 及L3 如本文所定義。參考通用反應流程2，結構A-11之化合物可根據以上方法A獲得並在適當條件(例如I2 及KOH)下轉化為B-1。隨後，B-1經三苯甲基保護且與二苯基甲亞胺偶合，得到B-3。在全局去除保護基後，使B-4與經適當取代之丙烯醯氯反應，產生所需化合物B-5。
通用反應流程 3 結構(I)之化合物(例如化合物C-4)之實施例可根據通用反應流程3 (「方法C」)製備，其中R1 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5 、R9 、R10 及L3 如本文所定義。參考通用反應流程3，保護結構B-1之化合物，隨後在鈴木條件下偶合以產生C-2。將C-2去保護且根據本文所描述之通用方法製備所需化合物。
通用反應流程 4 結構(I)之化合物(例如化合物D-4)之實施例可根據通用反應流程4 (「方法D」)製備，其中R1 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5 、R9 、R10 及L3 如本文所定義。參考通用反應流程4，保護結構A-3之化合物，隨後在鈴木條件下偶合以產生D-2。將D-2去保護且根據本文所描述之通用方法製備所需化合物。
通用反應流程 5 結構(I)之化合物(例如化合物E-4)之實施例可根據通用反應流程5 (「方法E」)製備，其中R1 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5 、R9 、R10 及L3 如本文所定義。參考通用反應流程5，保護結構B-5之化合物，隨後進行還原胺化以產生E-3。隨後將E-3去保護，以產生所需化合物。
通用反應流程 6 結構(I)之化合物(例如化合物F-4)之實施例可根據通用反應流程6 (「方法F」)製備，其中R1 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5 、R9 、R10 及L3 如本文所定義。參考通用反應流程6，用丙-2-酮肟處理結構A-3之化合物，隨後進行環化，以產生F-2。將F-2去保護且根據本文所描述之通用方法製備所需化合物。
通用反應流程 7 結構(I)之化合物(例如化合物G-3)之實施例可根據通用反應流程7 (「方法G」)製備，其中R1 、R3a 、R3b 、R4a 、R4b 、R5 、R9 、R10 及L3 如本文所定義。參考通用反應流程7，用肼處理結構A-3之化合物，隨後進行環化，以產生G-2。隨後根據本文所描述之通用方法處理G-2，獲得所需化合物。
應瞭解，熟習此項技術者可能能夠藉由類似方法或藉由將熟習此項技術者已知的其他方法組合來製造此等化合物。亦應理解，熟習此項技術者應能夠以與下文所述類似的方式，藉由使用適當起始組分且按需要修改合成參數來製造下文未特定說明之結構(I)之其他化合物。一般而言，起始組分可獲自諸如Sigma Aldrich、Lancaster Synthesis, Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI及Fluorochem USA等來源或根據熟習此項技術者已知之來源合成(參見例如Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第5版(Wiley, 2000年12月))或如本文中所述製備。
一般熟習此項技術者應清楚，所有結構(I)之化合物可根據本文所描述或另外此項技術中已知之一或多種方法製備。亦應清楚，在一些情況下，當按照本文所描述之通用程序時，必需使用經不同取代之起始物質及/或保護基來獲得所需化合物。亦可在合成流程中之不同點添加不同取代基以製備所需化合物。
另外，熟習此項技術者應認識到，對以上流程及實例中所提供之流程的某些修改可能製備結構(I)之化合物的不同實施例。舉例而言，為了易於說明，以上通用反應流程描繪結構(I)之化合物的製備，其中R2a 、R2b 及R2c 分別為氟、氯及H。然而，一般熟習此項技術者應清楚，經不同取代之結構(I)之化合物可根據本文所提供之通用方法，藉由使用經不同取代之起始物質及/或使用此項技術中已知之方法添加所需取代基來製備。
一般熟習此項技術者亦應易於認識到，其中L1 為NR7 之化合物可藉由用具有以下結構之雜環取代以上流程中所說明之哌嗪來製備：其中R為H、保護基或C1 -C6 烷基。
熟習此項技術者亦將瞭解，在製備本文所描述之化合物的製程中，中間化合物之官能基可能需要藉由適合保護基團保護。此類官能基包括(但不限於)羥基、胺基、巰基及羧酸。適用於羥基之保護基包括三烷基矽烷基或二芳基烷基矽烷基(例如第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基或三甲基矽烷基)、四氫哌喃基、苯甲基及其類似者。適用於胺基、甲脒基及胍基的保護基包括第三丁氧羰基、苯甲氧羰基及其類似者。適用於巰基的保護基包括-C(O)-R" (其中R"為烷基、芳基或芳基烷基)、對甲氧基苯甲基、三苯甲基及其類似者。適用於羧酸的保護基包括烷基、芳基或芳基烷基酯。保護基視情況根據熟習此項技術者已知的標準技術及如本文所描述添加或移除。保護基之使用詳細描述於Green, T.W.及P.G.M. Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 第3版, Wiley中。如熟習此項技術者將瞭解，保護基亦可為聚合物樹脂，諸如王樹脂(Wang resin)、林克樹脂(Rink resin)或2-氯三苯甲基-氯化物樹脂。
熟習此項技術者亦應瞭解，雖然本發明化合物之此類受保護衍生物可能不具有同樣的藥理學活性，但其可投與哺乳動物且此後在體內代謝，從而形成具有藥理學活性之本發明化合物。因此，此類衍生物可描述為「前藥」。實施例包括本文所揭示之化合物之前藥。
醫藥組合物 其他實施例係關於醫藥組合物。醫藥組合物包含任一(或多種)前述化合物及醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，醫藥組合物經調配以用於經口投與。在其他實施例中，醫藥組合物經調配以用於注射。在更多實施例中，醫藥組合物包含如本文所揭示之化合物及額外治療劑(例如抗癌劑)。下文描述此類治療劑之非限制性實例。
適合之投與途徑包括(但不限於)經口、靜脈內、經直腸、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺、經黏膜、經皮、經陰道、經耳、經鼻及局部投與。另外，僅舉例而言，非經腸遞送包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射以及鞘內、直接心室內、腹膜內、淋巴管內及鼻內注射。
在某些實施例中，如本文所描述之化合物以局部而非全身方式投與，例如通常以積存製劑或持續釋放調配物之形式經由將化合物直接注射至器官中。在特定實施例中，長效調配物藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射投與。另外，在其他實施例中，藥物在靶向藥物遞送系統中，例如在塗佈有器官特異性抗體之脂質體中進行遞送。在此類實施例中，脂質體靶向器官且藉由器官選擇性吸收。在其他實施例中，如本文所描述之化合物以快速釋放調配物形式、以延長釋放調配物形式或以中間釋放調配物形式提供。在其他實施例中，本文所描述之化合物係局部投與。
本發明化合物在寬劑量範圍內有效。舉例而言，治療成人時，每天0.01至1000 mg、0.5至100 mg、1至50 mg之劑量及每天5至40 mg之劑量為一些實施例中所用之劑量實例。例示性劑量為每天10至30 mg。精確劑量將視投與途徑、化合物之投與形式、待治療之個體、待治療之個體之體重及主治醫師之偏好及經驗而定。
在一些實施例中，本發明化合物以單次劑量投與。通常，此類投與將藉由注射進行，例如靜脈內注射，以便快速引入藥劑。然而，適當時使用其他途徑。單次劑量之本發明化合物亦可用於治療急性病狀。
在一些實施例中，本發明化合物以多次劑量投與。在一些實施例中，每天給藥約一次、兩次、三次、四次、五次、六次或超過六次。在其他實施例中，給藥為約一月一次、每兩週一次、一週一次或每隔一天一次。在另一個實施例中，本發明化合物及另一藥劑一起投與，約每天一次至約每天6次。在另一個實施例中，本發明化合物及藥劑之投與持續少於約7天。在又另一個實施例中，投與持續超過約6天、10天、14天、28天、兩個月、六個月或一年。在一些情況下，達成且維持連續給藥，只要需要。
只要需要，可持續投與本發明化合物。在一些實施例中，投與本發明化合物超過1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在一些實施例中，投與本發明化合物少於28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在一些實施例中，本發明化合物係以持續性基礎上長期投與，例如用於治療慢性病變。
在一些實施例中，本發明化合物分劑量投與。此項技術中已知由於個體間在化合物藥物動力學上的變化性，因此最佳療法需要給藥方案之個性化。本發明化合物之給藥可根據本發明藉由常規實驗來發現。
在一些實施例中，將本文所描述之化合物調配成醫藥組合物。在特定實施例中，醫藥組合物以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑來調配，該等載劑包含有助於將活性化合物加工成醫藥學上可使用之製劑的賦形劑及助劑。適當調配物視所選擇之投與途徑而定。任何醫藥學上可接受之技術、載劑及賦形劑適用於調配本文所描述之醫藥組合物：Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
本文提供醫藥組合物，其包含結構(I)之化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。在某些實施例中，所述化合物以結構(I)之化合物與其他活性成分混合之醫藥組合物形式投與，如在組合療法中。本文涵蓋以下組合療法部分及整個本發明中所闡述之活性劑之所有組合。在特定實施例中，醫藥組合物包括一或多種結構(I)之化合物。
如本文所用，醫藥組合物係指結構(I)之化合物與諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑之其他化學組分的混合物。在某些實施例中，醫藥組合物有助於將化合物投與生物體。在一些實施例中，在實踐本文所提供之治療或使用方法時，本文所提供之治療有效量之結構(I)之化合物以醫藥組合物形式投與患有待治療之疾病、病症或醫學病狀的哺乳動物。在特定實施例中，哺乳動物為人類。在某些實施例中，治療有效量視以下而變：疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效力及其他因素。本文所描述之化合物可單獨或與作為混合物之組分的一或多種治療劑組合使用。
在一個實施例中，一或多種結構(I)之化合物以水溶液形式調配。在特定實施例中，水溶液係選自(僅舉例而言)生理學上相容之緩衝液，諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理食鹽水緩衝液。在其他實施例中，一或多種結構(I)之化合物係經調配用於經黏膜投與。在特定實施例中，經黏膜調配物包括適於滲透障壁的滲透劑。在本文所描述之化合物經調配以用於其他非經腸注射之其他實施例中，適當調配物包括水溶液或非水溶液。在特定實施例中，此類溶液包括生理學上相容之緩衝液及/或賦形劑。
在另一個實施例中，本文所描述之化合物經調配以用於經口投與。本文所描述之化合物藉由使活性化合物與例如醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合來調配。在各種實施例中，本文所描述之化合物以經口劑型調配，該等經口劑型包括(僅舉例而言)錠劑、散劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及其類似物。
在某些實施例中，用於經口使用之醫藥製劑藉由使一或多種固體賦形劑與一或多種本文所描述之化合物混合，視情況研磨所得混合物且必要時在添加適合的助劑之後，加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。詳言之，適合賦形劑為填充劑，諸如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)；纖維素製劑，諸如：玉米澱粉、小麥澱粉、稻穀澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如：聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮(povidone))或磷酸鈣。在特定實施例中，視情況添加崩解劑。崩解劑包括(僅舉例而言)經交聯之交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽，諸如海藻酸鈉。
在一個實施例中，諸如糖衣藥丸核心及錠劑之劑型具有一或多層適合包衣。在特定實施例中，使用濃縮的糖類溶液包覆劑型。糖類溶液視情況含有其他組分，諸如(僅舉例而言)阿拉伯膠(gum arabic)、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及適合有機溶劑或溶劑混合物。染料及/或顏料亦視情況添加至包衣中用於鑑別目的。另外，視情況使用染料及/或顏料表徵活性化合物劑量之不同組合。
在某些實施例中，治療有效量之至少一種本文所描述之化合物調配成其他經口劑型。經口劑型包括由明膠製成的配合插入式膠囊，以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成的軟密封膠囊。在特定實施例中，配合插入式膠囊含有活性成分與一或多種填充劑混合。填充劑包括(僅舉例而言)乳糖、黏合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況存在之穩定劑。在其他實施例中，軟膠囊含有一或多種溶解或懸浮於適合液體中的活性化合物。適合液體包括(僅舉例而言)一或多種油脂、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，視情況添加穩定劑。
在其他實施例中，治療有效量之至少一種本文所描述之化合物經調配以用於經頰或舌下投與。適於頰內或舌下投與的調配物包括(僅舉例而言)錠劑、口含錠或凝膠。在其他實施例中，本文所描述之化合物經調配以用於非經腸注射，包括適用於快速注射或連續輸注之調配物。在特定實施例中，用於注射的調配物係以單位劑型(例如安瓿)或以多劑量容器呈遞。視情況添加防腐劑至注射調配物中。在其他實施例中，醫藥組合物調配成適於非經腸注射的形式，如油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。非經腸注射調配物視情況含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。在特定實施例中，用於非經腸投與之醫藥調配物包括呈水溶性形式之活性化合物之水溶液。在其他實施例中，活性化合物(例如結構(I)之化合物)之懸浮液適當時製備為油性注射懸浮液。適用於本文所描述之醫藥組合物中之親脂性溶劑或媒劑包括(僅舉例而言)油脂，諸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂質體。在某些特定實施例中，水性注射懸浮液含有使懸浮液之黏度提高的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況，懸浮液含有適合穩定劑或增加化合物溶解性之試劑以允許製備高度濃縮之溶液。或者，在其他實施例中，活性成分呈粉末形式，其在使用之前用適合媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。
在另其他實施例中，結構(I)之化合物經局部投與。本文所描述之化合物調配成多種可局部投與之組合物，諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、膏、藥用棒、香膏、乳膏或軟膏。此類醫藥組合物視情況含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及/或防腐劑。
在另其他實施例中，結構(I)之化合物經調配以用於經皮投與。在特定實施例中，經皮調配物係使用經皮遞送裝置及經皮遞送貼片且可為親脂性乳液或經緩衝之水溶液，可溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中。在各種實施例中，構建此類貼片以便連續、脈衝式或按需遞送醫藥劑。在額外實施例中，結構(I)之化合物之經皮遞送藉助於離子導入貼片及其類似物來實現。在某些實施例中，經皮貼片提供結構(I)之化合物之控制性遞送。在特定實施例中，吸收速率藉由使用速率控制膜或藉由將化合物截留於聚合物基質或凝膠內而減緩。在替代實施例中，使用吸收增強劑增加吸收。吸收增強劑或載劑包括有助於通過皮膚的醫藥學上可接受之可吸收溶劑。舉例而言，在一個實施例中，經皮裝置呈繃帶形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況存在之載劑的儲集層、視情況存在之速率控制障壁以在延長時間段內以控制及預定速率將化合物遞送至宿主皮膚，及使裝置緊固於皮膚之構件。
在其他實施例中，結構(I)之化合物經調配以藉由吸入來投與。適於藉由吸入投與的各種形式包括(但不限於)氣溶膠、噴霧劑或散劑。任何結構(I)之化合物的醫藥組合物以藉由使用適合推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)自加壓包或噴霧器呈遞之氣溶膠噴霧劑形式方便地遞送。在特定實施例中，加壓氣溶膠之劑量單位藉由提供遞送定量之閥來確定。在某些實施例中，用於吸入器或吹入器之諸如明膠之膠囊及藥筒經調配含有化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。
在其他實施例中，結構(I)之化合物調配成經直腸組合物中，諸如灌腸劑、直腸凝膠、直腸發泡體、直腸氣溶膠、栓劑、膠質栓劑或保留灌腸劑，其含有諸如可可豆油或其他甘油酯之習知栓劑基質以及諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG及其類似物之合成聚合物。在組合物之栓劑形式中，首先熔融低熔點蠟，諸如(但不限於)視情況與可可豆油組合之脂肪酸甘油酯之混合物。
在某些實施例中，醫藥組合物以任何習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑來調配，該等載劑包含有助於將活性化合物加工成醫藥學上可使用之製劑的賦形劑及助劑。適當調配物視所選擇之投與途徑而定。適合時，視情況使用醫藥學上可接受之任何技術、載劑及賦形劑。包含結構(I)之化合物的醫藥組合物以習知方式製造，諸如(僅舉例而言)藉助於習知混合、溶解、粒化、糖衣藥丸製造、水磨、乳化、囊封、截留或壓縮製程。
醫藥組合物包括至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑及至少一種本文中描述為活性成分之結構(I)之化合物。活性成分呈游離酸或游離鹼形式或呈醫藥學上可接受之鹽形式。另外，本文所描述之方法及醫藥組合物包括使用具有相同類型活性之此等化合物的N-氧化物、結晶形式(亦稱為多晶型物)以及活性代謝物。本文所描述之化合物的所有互變異構體包括在本文中所呈現之化合物的範疇內。此外，本文所描述之化合物涵蓋非溶劑化形式以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。另外，醫藥組合物視情況包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑)、促溶劑、用於調節滲透壓的鹽、緩衝劑及/或治療上有價值的其他物質。
製備包含本文所描述之化合物之組合物的方法包括用一或多種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑調配化合物以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括(但不限於)散劑、錠劑、分散性顆粒劑、膠囊、扁囊劑及栓劑。液體組合物包括溶解有化合物之溶液、包含化合物之乳液或含有包含如本文所揭示之化合物的脂質體、微胞或奈米粒子之溶液。半固體組合物包括(但不限於)凝膠、懸浮液及乳膏。本文所描述之醫藥組合物形式包括液體溶液或懸浮液、適於溶於或懸浮於液體中之後使用的固體形式，或乳液。此等組合物亦視情況含有少量無毒助劑物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑等。
在一些實施例中，包含至少一種結構(I)之化合物的醫藥組合物說明性地採用液體形式，其中藥劑以溶液、懸浮液或兩者形式存在。通常，當組合物以溶液或懸浮液形式投與時，第一部分藥劑以溶液形式存在且第二部分藥劑以微粒形式懸浮存在於液體基質中。在一些實施例中，液體組合物包括凝膠調配物。在其他實施例中，液體組合物為水溶液。
在某些實施例中，適用的水性懸浮液含有一或多種聚合物作為懸浮劑。有用聚合物包括水可溶聚合物，諸如纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素，及水不溶性聚合物，諸如交聯含羧基聚合物。本文所描述之某些醫藥組合物包含黏膜黏著性聚合物，其選自例如羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸鈉及葡聚糖。
適用的醫藥組合物亦視情況包括增溶劑以有助於結構(I)之化合物之溶解度。術語「溶解劑」一般包括使得形成微胞溶液或試劑之真溶液之試劑。某些可接受之非離子界面活性劑(例如聚山梨醇酯80)適用作助溶劑，眼科上可接受之二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)及二醇醚亦可用作助溶劑。
此外，適用的醫藥組合物視情況包括一或多種pH調節劑或緩衝劑，包括酸，諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸；鹼，諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及參羥基甲胺基甲烷；及緩衝劑，諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。包括保持組合物之pH在可接受範圍內所需之量的此類酸、鹼及緩衝劑。
此外，適用的組合物亦視情況包括一或多種使得組合物之重量莫耳滲透濃度在可接受範圍內所需之量的鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子之鹽；適合鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。
其他適用的醫藥組合物視情況包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。適合防腐劑包括含汞物質，諸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)；穩定之二氧化氯；及四級銨化合物，諸如氯化苯甲烴銨、溴化十六烷基三甲基銨及氯化十六烷基吡錠。
其他適用組合物包括一或多種界面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。適合之非離子型界面活性劑包括聚氧化乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧化乙烯(60)氫化蓖麻油；及聚氧化乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10 (octoxynol 10)、辛苯聚醇40。
其他適用組合物必要時包括一或多種抗氧化劑以增強化學穩定性。適合抗氧化劑包括(僅舉例而言)抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉。
在某些實施例中，水性懸浮液組合物封裝於不可再閉合之單次劑量容器中。或者，使用多劑量可再封閉容器，在此情況下，組合物中典型地包括防腐劑。
在替代實施例中，使用供疏水性醫藥化合物用的其他遞送系統。脂質體及乳液為本文中適用之遞送媒劑或載劑之實例。在某些實施例中，亦使用有機溶劑，諸如N-甲基吡咯啶酮。在其他實施例中，本文所描述之化合物使用持續釋放型系統遞送，諸如含有治療劑之固體疏水性聚合物之半滲透基質。各種持續釋放性材料在本文中為適用的。在一些實施例中，持續釋放性膠囊釋放化合物持續幾週直至逾100天。視治療劑之化學性質及生物學穩定性而定，可採用其他策略使蛋白質穩定化。
在某些實施例中，本文所描述之調配物包含一或多種抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物及/或其他通用穩定劑。此類穩定劑之實例包括(但不限於)：(a)約0.5%至約2% w/v甘油、(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸、(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油、(d)約1 mM至約10 mM EDTA、(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸、(f) 0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80、(g) 0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20、(h)精胺酸、(i)肝素、(j)硫酸葡聚糖、(k)環糊精、(l)戊聚糖聚硫酸鹽及其他類肝素、(m)二價陽離子，諸如鎂及鋅；或(n)其組合。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物中所提供之一或多種化合物的濃度小於100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%,14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中，本發明之一或多種化合物之濃度大於90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、125%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%或0.0001% w/w、w/v或v/v。
在一些實施例中，一或多種本發明化合物之濃度在大致0.0001%至大致50%、大致0.001%至大致40%、大致0.01%至大致30%、大致0.02%至大致29%、大致0.03%至大致28%、大致0.04%至大致27%、大致0.05%至大致26%、大致0.06%至大致25%、大致0.07%至大致24%、大致0.08%至大致23%、大致0.09%至大致22%、大致0.1%至大致21%、大致0.2%至大致20%、大致0.3%至大致19%、大致0.4%至大致18%、大致0.5%至大致17%、大致0.6%至大致16%、大致0.7%至大致15%、大致0.8%至大致14%、大致0.9%至大致12%、大致1%至大致10% w/w、w/v或v/v範圍內。
在一些實施例中，一或多種本發明化合物之濃度在大致0.001%至大致10%、大致0.01%至大致5%、大致0.02%至大致4.5%、大致0.03%至大致4%、大致0.04%至大致3.5%、大致0.05%至大致3%、大致0.06%至大致2.5%、大致0.07%至大致2%、大致0.08%至大致1.5%、大致0.09%至大致1%、大致0.1%至大致0.9% w/w、w/v或v/v範圍內。
在一些實施例中，一或多種本發明化合物之量等於或小於10 g、9.5 g、9.0 g、8.5 g、8.0 g、7.5 g、7.0 g、6.5 g、6.0 g、5.5 g、5.0 g、4.5 g、4.0 g、3.5 g、3.0 g、2.5 g、2.0 g、1.5 g、1.0 g、0.95 g、0.9 g、0.85 g、0.8 g、0.75 g、0.7 g、0.65 g、0.6 g、0.55 g、0.5 g、0.45 g、0.4 g、0.35 g、0.3 g、0.25 g、0.2 g、0.15 g、0.1 g、0.09 g、0.08 g、0.07 g、0.06 g、0.05 g、0.04 g、0.03 g、0.02 g、0.01 g、0.009 g、0.008 g、0.007 g、0.006 g、0.005 g、0.004 g、0.003 g、0.002 g、0.001 g、0.0009 g、0.0008 g、0.0007 g、0.0006 g、0.0005 g、0.0004 g、0.0003 g、0.0002 g或0.0001 g。
在一些實施例中，一或多種本發明化合物之量大於0.0001 g、0.0002 g、0.0003 g、0.0004 g、0.0005 g、0.0006 g、0.0007 g、0.0008 g、0.0009 g、0.001 g、0.0015 g、0.002 g、0.0025 g、0.003 g、0.0035 g、0.004 g、0.0045 g、0.005 g、0.0055 g、0.006 g、0.0065 g、0.007 g、0.0075 g、0.008 g、0.0085 g、0.009 g、0.0095 g、0.01 g、0.015 g、0.02 g、0.025 g、0.03 g、0.035 g、0.04 g、0.045 g、0.05 g、0.055 g、0.06 g、0.065 g、0.07 g、0.075 g、0.08 g、0.085 g、0.09 g、0.095 g、0.1 g、0.15 g、0.2 g、0.25 g、0.3 g、0.35 g、0.4 g、0.45 g、0.5 g、0.55 g、0.6 g、0.65 g、0.7 g、0.75 g、0.8 g、0.85 g、0.9 g、0.95 g、1 g、1.5 g、2 g、2.5、3 g、3.5、4 g、4.5 g、5 g、5.5 g、6 g、6.5 g、7 g、7.5 g、8 g、8.5 g、9 g、9.5 g或10 g。
在一些實施例中，一或多種本發明化合物之量在0.0001-10 g、0.0005-9 g、0.001-8 g、0.005-7 g、0.01-6 g、0.05-5 g、0.1-4 g、0.5-4 g或1-3 g範圍內。
套組 / 製品 亦提供用於本文所描述之治療應用中的套組及製品。在一些實施例中，此類套組包含載劑、封裝，或經分隔以接收一或多個容器(諸如小瓶、導管及其類似物)的容器，容器中之每一者包含本文所描述之方法中所用的單獨元件之一。合適的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器及試管。容器由諸如玻璃或塑膠之多種材料形成。
本文所提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產品之封裝材料包括例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號中所發現之封裝材料。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子及適於所選調配物及預定投與及治療模式的任何封裝材料。舉例而言，容器包括一或多種本文所描述之化合物，其視情況呈組合物形式或與如本文所揭示之另一藥劑組合。容器視情況具有無菌進入口(例如容器為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針頭刺穿之塞子之小瓶)。此類套組視情況包含化合物及識別描述或標籤或與其在本文所描述之方法中之用途相關之說明書。
舉例而言，套組通常包括一或多個其他容器，其各自具有就商業及使用者觀點而言使用本文所描述之化合物所需之多種物質(諸如試劑，視情況呈濃縮形式，及/或裝置)中之一或多者。此類物質之非限制性實例包括(但不限於)緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器；載劑、封裝、容器、小瓶及/或管、列舉含量之標籤及/或使用說明書及具有使用說明書之藥品說明書。通常亦包括一組說明書。標籤視情況位於容器上或與容器關聯。舉例而言，當形成標籤之字母、數字或其他字符附著、成型或蝕刻於容器本身中時，標籤位於容器上；當標籤存在於亦裝有容器之接收器或運載器內時，標籤與容器關聯，例如呈藥品說明書形式。另外，標籤用以指示用於特定治療應用之內含物。另外，標籤指示內含物諸如在本文所描述之方法中之使用指南。在某些實施例中，醫藥組合物呈現於含有一或多個含有本文所提供化合物之單位劑型之包裝或分配器裝置中。藥包例如含有金屬或塑膠箔，諸如泡殼包裝。或者，封裝或分配器裝置附有投與說明書。或者，封裝或分配器附有與容器相關之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投與。此類注意事項例如可為經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)對於處方藥物批准之標籤或經過批准之產品說明書。在一些實施例中，製備含有本文所提供化合物於相容醫藥載劑中所調配之組合物，置放於適當容器中，且針對所指定病狀的治療加以標記。
方法 本發明之實施例提供一種抑制RAS介導之細胞信號傳導的方法，其包含使細胞與有效量之一或多種本文所揭示之化合物接觸。RAS介導之信號轉導的抑制可藉由此項技術中已知的廣泛多種方式來評定及證實。非限制性實例包括展示(a) RAS之GTP酶活性降低；(b) GTP結合親和力降低或GDP結合親和力增加；(c) GTP之K解離增加或GDP之K解離降低；(d) RAS路徑下游之信號轉導分子含量降低，諸如pMEK含量降低；及/或(e) RAS複合物與包括(但不限於) Raf之下游信號傳導分子的結合降低。套組及市購分析可用於測定以上中之一或多者。
實施例亦提供使用本發明之化合物或醫藥組合物治療疾病病狀的方法，該等病狀包括(但不限於)牽涉G12C KRAS、HRAS或NRAS突變、G12C HRAS突變及/或G12C NRAS突變之病狀(例如癌症)。
在一些實施例中，提供一種用於治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之包含結構(I)之化合物的任何前述醫藥組合物。在一些實施例中，癌症由KRAS、HRAS或NRAS G12C突變介導。在其他實施例中，癌症為胰臟癌、結腸癌、MYH相關息肉病、結腸直腸癌或肺癌。
在一些實施例中，本發明提供治療有需要個體之病症的方法，其中該方法包含測定該個體是否具有KRAS、HRAS或NRAS G12C突變及若該個體經測定具有該KRAS、HRAS或NRAS G12C突變，則向該個體投與治療有效劑量之至少一種結構(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、互變異構體、溶劑合物、水合物或衍生物。
所揭示之化合物強烈抑制固著非依賴性細胞生長且因此具有抑制腫瘤癌轉移之潛能。因此，在另一個實施例中，本發明提供一種用於抑制腫瘤癌轉移之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之包含任何本文所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
亦已鑑別出血液學惡性疾病(例如影響血液、骨髓及/或淋巴結的癌症)中的KRAS、HRAS或NRAS G12C突變。因此，某些實施例係關於向需要治療血液惡性病之患者投與所揭示之化合物(例如以醫藥組合物形式)。此類惡性疾病包括(但不限於)白血病及淋巴瘤。舉例而言，本發明所揭示之化合物可用於治療諸如以下之疾病：急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞性白血病(AMoL)及/或其他白血病。在其他實施例中，化合物適用於治療淋巴瘤，諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤之所有亞型。
確定腫瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突變可藉由評估編碼KRAS、HRAS或NRAS蛋白之核苷酸序列、藉由評估KRAS、HRAS或NRAS蛋白之胺基酸序列或藉由評估推定KRAS、HRAS或NRAS突變蛋白之特徵來進行。野生型人類KRAS、HRAS或NRAS之序列在此項技術中已知(例如寄存編號NP203524)。
偵測KRAS、HRAS或NRAS核苷酸序列突變的方法已為熟習此項技術者所知。此等方法包括(但不限於)聚合酶鏈反應-限制性片段長度多形性(PCR-RFLP)分析、聚合酶鏈反應-單股構形多形性(PCR-SSCP)分析、即時PCR分析、PCR定序、突變對偶基因特異性PCR擴增(MASA)分析、直接定序、引子延伸反應、電泳、寡核苷酸接合分析、雜交分析、塔克曼分析(TaqMan assay)、SNP基因分型分析、高解析度解鏈分析及微陣列分析。在一些實施例中，藉由即時PCR評價樣品中的G12C KRAS、HRAS或NRAS突變。在即時PCR中，使用對KRAS、HRAS或NRAS G12C突變具有特異性的螢光探針。存在突變時，探針結合且偵測到螢光。在一些實施例中，使用直接定序方法鑑別KRAS、HRAS或NRAS基因之特定區(例如外顯子2及/或外顯子3)中的KRAS、HRAS或NRAS G12C突變。此技術將鑑別所定序區中的所有可能突變。
偵測KRAS、HRAS或NRAS蛋白突變的方法已為熟習此項技術者所知。此等方法包括(但不限於)使用對突變蛋白具有特異性之接合劑(例如抗體)偵測KRAS、HRAS或NRAS突變體、蛋白電泳及西方墨點法及導入肽定序。
判定腫瘤或癌症是否包含G12C KRAS、HRAS或NRAS突變的方法可使用多種樣品。在一些實施例中，樣品獲自患有腫瘤或癌症的個體。在一些實施例中，樣品獲自患有癌症或腫瘤的個體。在一些實施例中，樣品為新鮮的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為冷凍的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為經福馬林(formalin)固定、經石蠟包埋的樣品。在一些實施例中，樣品處理為細胞溶胞物。在一些實施例中，樣品處理為DNA或RNA。
實施例亦係關於一種治療哺乳動物過度增生性病症的方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物。在一些實施例中，該方法係關於治療癌症，諸如急性骨髓性白血病、青少年癌症、兒童期腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma))、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型性畸胎樣、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(burkitt lymphoma)、類癌瘤、非典型性畸胎樣、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、原發淋巴瘤、子宮頸癌、兒童期癌症、脊索瘤、心臟腫瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肝外乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、CNS癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、骨纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、腎癌、喉癌、唇及口腔癌、肝癌、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、轉移性鱗狀頸癌伴隱性原發中線道癌、口癌多發性內分泌贅瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣肉芽腫病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、多發性骨髓瘤、梅克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)、惡性間皮瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、鼻腔及鼻旁竇癌症、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇及口腔癌症、口咽癌、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、鼻旁竇及鼻腔癌症、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋養層腫瘤、兒童期異常癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或病毒誘導性癌症。在一些實施例中，該方法係關於治療非癌性過度增生性病症，諸如皮膚(例如牛皮癬)、再狹窄或前列腺(例如良性前列腺肥大(BPH))之良性增生。
在某些特定實施例中，本發明係關於治療肺癌之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之上述化合物(或包含其之醫藥組合物)中之任一者。在某些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。在其他實施例中，肺癌為小細胞肺癌。可用所揭示之化合物治療的其他肺癌包括(但不限於)腺腫瘤、類癌瘤及未分化癌瘤。
可根據本發明之方法用本發明化合物或該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、互變異構體、水合物或衍生物治療之個體包括例如經診斷患有以下之個體：急性骨髓性白血病、青少年癌症、兒童期腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤)、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型性畸胎樣、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、類癌瘤、非典型性畸胎樣、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、原發淋巴瘤、子宮頸癌、兒童期癌症、脊索瘤、心臟腫瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肝外乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、CNS癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、骨纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、腎癌、喉癌、唇及口腔癌、肝癌、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、轉移性鱗狀頸癌伴隱性原發中線道癌、口癌多發性內分泌贅瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈樣肉芽腫病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、多發性骨髓瘤、梅克爾細胞癌、惡性間皮瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、鼻腔及鼻旁竇癌症、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、唇及口腔癌症、口咽癌、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、鼻旁竇及鼻腔癌症、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、胸膜肺母細胞瘤、原發中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌、滋養層腫瘤、兒童期異常癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或病毒誘導性癌症。在一些實施例中，用本發明化合物治療的個體包括已診斷為患有非癌性過度增生性病症之個體，諸如皮膚(例如牛皮癬)、再狹窄或前列腺(例如良性前列腺肥大(BPH))之良性增生。
本發明之實施例進一步提供藉由使蛋白質與有效量之本發明化合物接觸來調節G12C突變KRAS、HRAS或NRAS蛋白活性之方法。調節可為抑制或活化蛋白質活性。在一些實施例中，本發明提供藉由使G12C突變KRAS、HRAS或NRAS蛋白與有效量之呈溶液形式之本發明化合物接觸來抑制蛋白活性的方法。在一些實施例中，本發明提供藉由接觸表現所關注蛋白之細胞、組織、器官來抑制G12C突變KRAS、HRAS或NRAS蛋白活性之方法。在一些實施例中，本發明提供藉由向個體投與有效量之本發明化合物來抑制包括(但不限於)嚙齒動物及哺乳動物(例如人類)之個體之蛋白活性的方法。在一些實施例中，調節百分比超過25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，抑制百分比超過25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中，本發明提供抑制細胞中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其藉由使該細胞與足以抑制該細胞中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性之量的本發明化合物接觸。在一些實施例中，本發明提供抑制組織中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其藉由使該組織與足以抑制該組織中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性之量的本發明化合物接觸。在一些實施例中，本發明提供抑制生物體中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其藉由使該生物體與足以抑制該生物體中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性之量的本發明化合物接觸。在一些實施例中，本發明提供抑制動物中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其藉由使該動物與足以抑制該動物中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性之量的本發明化合物接觸。在一些實施例中，本發明提供抑制哺乳動物中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其藉由使該哺乳動物與足以抑制該哺乳動物中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性之量的本發明化合物接觸。在一些實施例中，本發明提供抑制人類中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性的方法，其藉由使該人類與足以抑制該人類中KRAS、HRAS或NRAS G12C活性之量的本發明化合物接觸。在其他實施例中，本發明提供治療需要此類治療之個體之由KRAS、HRAS或NRAS G12C活性介導之疾病的方法。
其他實施例提供組合療法，其中已知調節其他路徑、或相同路徑之其他組分、或甚至目標酶的重疊集合的藥劑與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、互變異構體、水合物或衍生物組合使用。在一個態樣中，此類治療包括(但不限於)一或多種本發明化合物與化學治療劑、治療性抗體及輻射治療之組合，得到協同或累加治療效應。
許多化學治療劑目前在此項技術中已知且可與本發明化合物組合使用。在一些實施例中，化學治療劑選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑及抗雄激素。
非限制性實例為化學治療劑、細胞毒性劑及非肽小分子(諸如Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))、Velcade® (硼替佐米(bortezomib))、Casodex (比卡魯胺(bicalutamide))、Iressa® (吉非替尼(gefitinib))及阿德力黴素(Adriamycin))以及大量化學治療劑。化學治療劑之非限制性實例包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide) (CYTOXAN® )；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；乙烯亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥(nitrogen mustard)，諸如氯芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷諾莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysin)、放射菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡柔比星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、Casodex® 、色黴素(chromomycin)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；倍思塔布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK.RTM；雷佐生(razoxane)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；紫杉烷，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel) (TAXOL™，Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)及多烯紫杉醇(docetaxel) (TAXOTERE™，Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；及以上中任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。作為適合的化學治療細胞調節劑，亦包括用於調節或抑制激素對腫瘤之作用的抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (NolvadexTM )、雷諾昔酚(raloxifene)、芳香酶抑制性4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (Fareston)；及抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞賓(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；米托蒽醌(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；喜樹鹼-11 (CPT-11)；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)。需要時，本發明之化合物或醫藥組合物可與常見處方抗癌藥物組合使用，諸如Herceptin®、Avastin®、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®、ABVD、AVICINE、阿巴伏單抗(Abagovomab)、吖啶甲醯胺(Acridine carboxamide)、阿達木單抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-N-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin)、艾法雷啶(Alpharadin)、阿昔迪布(Alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛硫半卡巴腙(3-Aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone)、胺萘非特(Amonafide)、蒽醌、抗CD22免疫毒素、抗贅生劑、抗致瘤草本植物、阿帕茲酮(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤、貝洛替康(Belotecan)、苯達莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(Biricodar)、布洛利辛(Brostallicin)、苔蘚蟲素(Bryostatin)、丁硫胺酸磺醯亞胺(Buthionine sulfoximine)、CBV (化學療法)、花萼海綿誘癌素(Calyculin)、細胞週期非特異性抗腫瘤劑、二氯乙酸、迪斯德莫來(Discodermolide)、依沙黴素(Elsamitrucin)、依諾他濱(Enocitabine)、埃坡黴素(Epothilone)、艾日布林(Eribulin)、依維莫司(Everolimus)、依喜替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、氟魯吉喏(Ferruginol)、佛羅得辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化學療法、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑、伊洛福芬(Irofulven)、拉尼喹達(Laniquidar)、拉洛他賽(Larotaxel)、來那度胺(Lenalidomide)、硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、馬磷醯胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘氧啶(Nafoxidine)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧拉帕尼(Olaparib)、奧他賽(Ortataxel)、PAC-1、木瓜、匹蒽醌(Pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、蝴蝶黴素(Rebeccamycin)、雷西莫特(Resiquimod)、盧比替康(Rubitecan)、SN-38、鹽孢菌素A (Salinosporamide A)、沙帕他濱(Sapacitabine)、斯坦福V (Stanford V)、苦馬豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、塔利奎達(Tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、特莫多(Temodar)、替司他賽(Tesetaxel)、四硝酸三鉑(Triplatin tetranitrate)、參(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(Troxacitabine)、烏拉莫司汀(Uramustine)、瓦迪美占(Vadimezan)、長春氟寧(Vinflunine)、ZD6126或唑蘇達(Zosuquidar)。
實施例另外係關於一種使用本文所提供之化合物或醫藥組合物與放射療法組合用於抑制異常細胞生長或治療哺乳動物之過度增生性病症的方法。此項技術中已知投與放射療法之技術，且此等技術可用於本文所描述之組合療法。可如本文中所述確定在此組合療法中投與本發明化合物。
放射療法可經由以下數種方法中之一者或方法之組合投與，該等方法包括(但不限於)外射束療法、內放射療法、植入物放射、立體定向放射外科手術、全身性放射療法、放射療法及永久或暫時間質性近接療法。如本文所用，術語「近接療法」係指藉由在或靠近腫瘤或其他增生性組織疾病部位插入體內之空間圍束放射性材料所遞送的放射療法。該術語意欲包括(但不限於)暴露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32，及Lu之放射性同位素)。用作本發明之細胞調節劑之適合的輻射源包括固體及液體二者。作為非限制性實例，放射源可為放射性核素，諸如作為固體源之I-125、I-131、Yb-169、Ir-192、作為固體源之I-125，或發射光子、β粒子、γ放射線或其他治療射線之其他放射性核素。放射性物質亦可為由任何放射性核種溶液(例如I-125或I-131溶液)製得之流體，或放射性流體可使用含有固體放射性核種(諸如Au-198、Y-90)之小粒子的適合流體漿料產生。此外，放射性核種可包含於凝膠或放射性微球中。
在不受任何理論限制的情況下，本發明化合物可使得異常細胞對放射治療更敏感以用於殺死及/或抑制此類細胞生長之目的。因此，本發明另外係關於一種使哺乳動物之異常細胞對放射治療敏感的方法，其包含向該哺乳動物投與一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、水合物或衍生物，該量有效使異常細胞對放射治療敏感。此方法中化合物、鹽或溶劑合物之量可根據確定本文所述之此類化合物之有效量的方式來確定。
本發明之化合物或醫藥組合物可與一定量之一或多種選自抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增生劑、糖酵解抑制劑或自體吞噬抑制劑之物質組合使用。
抗血管生成劑，諸如MMP-2 (基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9 (基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-11 (環加氧酶11)抑制劑，可結合本文所述之本發明化合物及醫藥組合物使用。抗血管生成劑包括例如雷帕黴素(rapamycin)、坦羅莫司(temsirolimus) (CCI-779)、依維莫司(everolimus) (RAD001)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)及貝伐單抗(bevacizumab)。適用COX-II抑制劑之實例包括CELEBREX™ (阿萊昔布(alecoxib))、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。適用基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO 96/33172 (1996年10月24日公開)、WO 96/27583 (1996年3月7日公開)、歐洲專利申請案第97304971.1號(1997年7月8日申請)、歐洲專利申請案第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO 98/07697 (1998年2月26日公開)、WO 98/03516 (1998年1月29日公開)、WO 98/34918 (1998年8月13日公開)、WO 98/34915 (1998年8月13日公開)、WO 98/33768 (1998年8月6日公開)、WO 98/30566 (1998年7月16日公開)、歐洲專利公開案606,046 (1994年7月13日公開)、歐洲專利公開案931,788 (1999年7月28日公開)、WO 90/05719 (1990年5月31日公開)、WO 99/52910 (1999年10月21日公開)、WO 99/52889 (1999年10月21日公開)、WO 99/29667 (1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號(1998年7月21日申請)、歐洲專利申請案第99302232.1號(1999年3月25日申請)、英國專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利5,863,949 (1999年1月26日頒予)、美國專利5,861,510 (1999年1月19日頒予)及歐洲專利公開案780,386 (1997年6月25日公開)，以上所有文獻均以全文引用之方式併入本文中。較佳之MMP-2及MMP-9抑制劑係具有極小或無抑制MMP-1之活性的抑制劑。更佳的係相對於其他基質金屬蛋白酶(亦即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、MMP-12及MMP-13)抑制MMP-2及/或AMP-9之抑制劑。適用於本發明之MMP抑制劑之一些特定實例為AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。
自體吞噬抑制劑包括(但不限於)氯喹(chloroquine)、3-甲基腺嘌呤、羥氯喹(hydroxychloroquine) (Plaquenil® )、巴弗洛黴素A1 (bafilomycin A1)、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核苷(AICAR)、岡田井酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白質磷酸酶之自體吞噬抑制性藻類毒素、cAMP類似物，及提高cAMP含量的藥物，諸如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核苷及長春鹼。另外，亦可使用抑制蛋白質表現的反義或siRNA，包括(但不限於) ATG5 (其涉及自體吞噬)。
實施例亦係關於一種治療哺乳動物心血管疾病之方法及治療哺乳動物心血管疾病之醫藥組合物，其包含一定量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯、前藥、溶劑合物、互變異構體、水合物或衍生物或其經同位素標記之衍生物及一定量之一或多種用於治療心血管疾病之治療劑。
適用於心血管疾病應用之例示性藥劑為抗血栓劑，例如前列環素(prostacyclin)及水楊酸鹽；溶栓劑，例如鏈激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)、組織纖維蛋白溶酶原活化因子(TPA)及茴醯化纖維蛋白溶酶原-鏈激酶活化因子複合物(APSAC)；抗血小板劑，例如乙醯基-水楊酸(ASA)及氯吡格雷(clopidrogel)；血管舒張劑，例如硝酸鹽、鈣通道阻斷藥物；抗增生劑，例如秋水仙鹼(colchicine)及烷基化劑；插入劑；生長調節因子，諸如介白素、轉化生長因子β及血小板衍生生長因子之同類物；針對生長因子之單株抗體；消炎劑，類固醇及非類固醇；及干預後可調節血管緊張性、功能、動脈硬化及血管或器官損傷之癒合反應的其他藥劑。抗生素亦可包括於由本發明包含之組合或包衣中。此外，包衣可用於影響聚焦在血管壁內之治療性遞送。藉由活性劑併入可膨脹聚合物中，活性劑將在聚合物膨脹後釋放。
在一些實施例中，本文所述之化合物結合亦稱為潤滑劑之液體或固體組織屏障調配或投與。組織屏障之實例包括(但不限於)多糖、多聚糖 、生物膜、防黏連膜及玻尿酸。
在一些實施例中，與本文所述之化合物結合投與之藥劑包括藉由吸入有效遞送之任何適合的藥物，例如鎮痛劑，例如可待因(codeine)、二氫嗎啡(dihydromorphine)、麥角胺(ergotamine)、芬太尼(fentanyl)或嗎啡(morphine)；心絞痛製劑，例如地爾硫卓(diltiazem)；抗過敏性劑，例如色甘酸鹽(cromoglycate)、酮替芬(ketotifen)或奈多羅米(nedocromil)；抗感染劑，例如頭胞菌素(cephalosporins)、青黴素(penicillins)、鏈黴素(streptomycin)、磺醯胺、四環素(tetracyclines)或潘他米丁(pentamidine)；抗組織胺，例如美沙吡林(methapyrilene)；消炎劑，例如倍氯米松(beclomethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、布地奈德(budesonide)、替潑尼旦(tipredane)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)或氟替卡松(fluticasone)；止咳劑，例如諾斯卡品(noscapine)；支氣管擴張劑，例如麻黃素(ephedrine)、腎上腺素(adrenaline)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、苯腎上腺素(phenylephrine)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、吡布特羅(pirbuterol)、茶丙特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutalin)、異他林(isoetharine)、妥布特羅(tulobuterol)、奧西那林(orciprenaline)或(-)-4-胺基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-胺基]甲基]苯甲醇；利尿劑，例如胺氯吡脒(amiloride)；抗膽鹼激導性劑，例如異丙托銨(ipratropium)、阿托品(atropine)或氧托銨(oxitropium)；激素，例如皮質酮(cortisone)、氫皮質酮(hydrocortisone)或潑尼龍(prednisolone)；黃嘌呤，例如胺茶鹼(aminophylline)、膽茶鹼(choline theophyllinate)、離胺酸茶鹼(lysine theophyllinate)或茶鹼(theophylline)；及治療蛋白及肽，例如胰島素或升糖素。熟習此項技術者清楚，適當時，藥劑以鹽形式(例如以鹼金屬或胺鹽形式或以酸加成鹽形式)或以酯(例如低碳烷基酯)形式或以溶劑合物(例如水合物)形式使用以使藥劑之活性及/或穩定性最佳化。
適用於組合療法之其他例示性治療劑包括(但不限於)如上文所述之藥劑、輻射療法、激素拮抗劑、激素及其釋放因素、甲狀腺及抗甲狀腺藥物、雌激素及孕激素、雄激素、促腎上腺皮質激素；腎上腺皮質類固醇及其合成類似物；腎上腺皮質激素之合成及作用之抑制劑、胰島素、口服降血糖藥及內分泌胰腺之藥理學、影響鈣化及骨骼轉換之藥劑：鈣、磷酸鹽、副甲狀腺激素、維生素D、降鈣素、維生素(諸如水溶性維生素、維生素B複合物、抗壞血酸、脂溶性維生素、維生素A、K及E)、生長因子、細胞激素、趨化激素、蕈毒鹼受體促效劑及拮抗劑；抗膽鹼酯劑；在神經肌肉接合點及/或自主神經節起作用之藥劑；兒茶酚胺、擬交感神經藥及腎上腺素激導性受體促效劑或拮抗劑；及5-羥基色胺(5-HT、血清素)受體促效劑及拮抗劑。
治療劑亦可包括用於疼痛及發炎之藥劑，諸如組織胺及組織胺拮抗劑、緩激肽及緩激肽拮抗劑、5-羥基色胺(血清素)、藉由膜磷脂之選擇性水解之產物生物轉化產生之脂質物質、類廿烷酸、前列腺素、血栓素、白三烯、阿司匹林、非類固醇消炎劑、鎮痛-解熱劑、抑制前列腺素及血栓素合成之藥劑、誘導性環加氧酶之選擇性抑制劑、誘導性環加氧酶-2之選擇性抑制劑、自泌素、旁分泌激素、生長抑素、胃泌素、介導與體液及細胞免疫反應有關之相互作用之細胞激素、脂質衍生之自泌素、類廿烷酸、β-腎上腺素促效劑、異丙托銨、糖皮質激素、甲基黃嘌呤、鈉通道阻斷劑、類鴉片受體促效劑、鈣離子通道阻斷劑、膜穩定劑及白三烯抑制劑。
本文中涵蓋之額外治療劑包括利尿劑、後葉加壓素、影響水之腎保留之藥劑、凝乳酶、血管緊張素、適用於治療心肌缺血之藥劑、抗高血壓劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、β-腎上腺素激導性受體拮抗劑、治療高膽固醇血症之藥劑及治療血脂異常之藥劑。
所涵蓋之其他治療劑包括用於控制胃酸性之藥物、治療胃蛋白酶潰瘍之藥劑、治療胃食道逆流病之藥劑、促動力劑、止吐藥、用於大腸急躁症之藥劑、用於腹瀉之藥劑、用於便秘之藥劑、用於發炎性腸病之藥劑、用於膽道疾病之藥劑、用於胰臟疾病之藥劑。用以治療原蟲感染之治療劑、用以治療瘧疾、阿米巴蟲病、梨形鞭毛蟲病、滴蟲病、錐蟲病及/或利什曼體病之藥物，及/或用於蠕蟲病之化學治療中之藥物。其他治療劑包括抗微生物劑、磺醯胺、甲氧苄啶-磺胺甲基異噁唑喹諾酮及用於泌尿道感染之藥劑、青黴素、頭胞菌素及其他β-內醯胺抗生素，一種包含胺基醣苷之藥劑，蛋白合成抑制、用於肺結核、鳥分支桿菌複合物疾病及麻風之化學治療之藥物、抗真菌劑、抗病毒劑(包括非逆轉錄藥劑及抗反轉錄病毒藥劑)。
可與本發明化合物組合之治療性抗體之實例包括(但不限於)抗受體酪胺酸激酶抗體(西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab))、抗CD20抗體(利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab))及其他抗體(諸如阿侖單抗(alemtuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)及吉妥珠單抗(gemtuzumab))。
此外，本文中之方法涵蓋用於免疫調節之治療劑，諸如免疫調節劑、免疫抑制劑、耐受原及免疫刺激劑。另外，對血液及血液形成器官起作用之治療劑、造血劑、生長因子、礦物質及維生素、抗凝血劑、溶血栓藥及抗血小板藥物。
對於治療腎癌，可組合本發明化合物與索拉非尼及/或阿瓦斯汀。對於治療子宮內膜病症，可組合本發明化合物與小紅莓(doxorubicin)、克癌易(taxotere) (紫杉醇(taxol))及/或順鉑(卡鉑)組合。對於治療卵巢癌，可組合本發明化合物與順鉑(卡鉑)、克癌易、小紅莓、拓朴替康(topotecan)及/或他莫昔芬(tamoxifen)。對於治療乳癌，可組合本發明化合物與克癌易(紫杉醇)、吉西他濱(gemcitabine)(卡培他濱)、他莫昔芬、來曲唑(letrozole)、特羅凱(tarceva)、拉帕替尼(lapatinib)、PD0325901、阿瓦斯汀、赫賽汀(herceptin)、OSI-906及/或OSI-930。對於治療肺癌，可組合本發明化合物與克癌易(紫杉醇)、吉西他濱、順鉑、培美曲塞(pemetrexed)、特羅凱、PD0325901及/或阿瓦斯汀。
在其他實施例中，與一或多種結構(I)之化合物一起用於組合療法之藥劑包括(但不限於)：埃羅替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、易瑞沙(Iressa)、GDC0941、MLN1117、BYL719 (艾培昔布(Alpelisib))、BKM120 (布帕昔布(Buparlisib))、CYT387、GLPG0634、巴瑞替尼(Baricitinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib)、帕瑞替尼(Pacritinib)、蘆可替尼(Ruxolitinib)、TG101348、克卓替尼(Crizotinib)、提瓦替尼(tivantinib)、AMG337、卡博替尼(cabozantinib)、弗雷替尼(foretinib)、奧那組單抗(onartuzumab)、NVP-AEW541、達沙替尼(Dasatinib)、普納替尼(Ponatinib)、塞卡替尼(saracatinib)、伯舒替尼(bosutinib)、曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、考比替尼(cobimetinib)、PD0325901、RO5126766、阿西替尼(Axitinib)、貝伐單抗、博斯替尼(Bostutinib)、西妥昔單抗、克卓替尼(Crizotinib)、福他替尼(Fostamatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、伊馬替尼(Imatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、依魯替尼(Ibrutinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、帕尼單抗、帕佐泮尼(Pazopanib)、派加替尼(Pegaptanib)、蘭比珠單抗(Ranibizumab)、蘆可替尼(Ruxolitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、SU6656、曲妥珠單抗、托法替尼(Tofacitinib)、凡德他尼(Vandetanib)、維羅非尼(Vemurafenib)、伊立替康(Irinotecan)、紫杉醇、多西他賽、雷帕黴素或MLN0128。
可與本發明化合物組合之其他治療劑見於Goodman及Gilman之「The Pharmacological Basis of Therapeutics」 第十版，由Hardman、Limbird及Gilman編或醫生案頭參考(Physician's Desk Reference)中，兩者皆以全文引入的方式併入本文中。
本文所述之化合物可視治療之病狀而定與本文所揭示之藥劑或其他適合藥劑組合使用。因此，在一些實施例中，一或多種本發明化合物將與如上文所述之其他藥劑共同投與。當用於組合療法中時，本文所述之化合物與第二藥劑同時或分開投與。此組合投與可包括兩種藥劑以同一劑型同時投與、以單獨劑型同時投與，及分別投與。亦即，本文所述之化合物及上文所述藥劑中之任一者可一起調配於同一劑型中且同時投與。或者，本發明化合物及上文所述藥劑中之任一者可同時投與，其中兩種藥劑存在於單獨調配物中。在另一替代方案中，本發明化合物可僅在上文所述藥劑中之任一者之後投與，或反之亦然。在單獨投與方案之一些實施例中，本發明化合物及上文所述藥劑中之任一者相隔幾分鐘、或相隔幾小時、或相隔幾天投與。
下文提供之實例及製法進一步說明且例示本發明化合物及製備此類化合物之方法。應瞭解，本發明之範疇不以任何方式受以下實例及製法之範疇限制。在以下實例中且在整個說明書及申請專利範圍中，除非另外說明，否則具有單一立構中心之分子以外消旋混合物之形式存在。除非另外說明，否則具有兩個或多於兩個立構中心之彼等分子以非對映異構體之外消旋混合物的形式存在。單一對映異構體/非對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得。
實例 出於例示性目的而提供以下實例。用於製備結構(I)之化合物之方法為此項技術中已知或可藉由一般熟習此項技術者推導。
實例1 化合物之生物化學分析 製備測試化合物作為DMSO (Fisher目錄號BP-231-100)中的10 mM儲備溶液。負載有GDP的KRAS G12C 1-169 (經his標記之蛋白質)於緩衝液(20 mM Hepes、150 mM NaCl、1 mM MgCl2 )中稀釋至2 μm 0.5 μM。如下測試化合物活性： 在96孔儲存盤中，化合物於DMSO中稀釋至50倍最終測試濃度。化合物儲備溶液在使用之前加以渦旋且謹慎地觀測任何沈澱跡象。稀釋如下： · 對於100 μM最終化合物濃度而言，將化合物稀釋至5000 μM (5 μL 10 mM化合物儲備液 + 5 μL DMSO)且藉由吸移來充分混合。 · 對於30 μM最終化合物濃度而言，將化合物稀釋至1500 μM (3 μL 10 mM化合物儲備液 + 17 μL DMSO)且藉由吸移來充分混合。 · 對於10 μM最終化合物濃度而言，將化合物稀釋至500 μM (2 μL 10 mM化合物儲備液 + 38 μL DMSO)且藉由吸移來充分混合。 將49 μL儲備蛋白質溶液添加至96孔PCR盤(Fisher目錄號1423027)之各孔中。使用12通道移液器將1 μL 50倍稀釋的化合物添加至PCR盤之適當孔中。藉由200 μL多通道移液器上/下吸移來謹慎地且充分地混合反應物。將板用鋁板密封件良好密封並在室溫下儲存於抽屜中達10分鐘、30分鐘、2小時或24小時。接著向各孔中添加5 μL含有2%甲酸(Fisher目錄號A117)的去離子之H2 O，隨後使用移液管混合。接著用鋁密封件再密封盤且在乾冰上儲存直至如下文所述進行分析。
上述分析根據以下兩種程序中之一者藉由質譜來分析：
快火 / TOF 分析 ： MS儀器設定為正極性、2 GHz解析度及低質量(1700)模式且允許平衡30分鐘。接著校準儀器，切換為採集模式且加載適當方法。
在另外30分鐘平衡時間之後，運作空白批次(亦即緩衝液)以確保設備正確操作。將樣品在37℃解凍10分鐘，短暫離心且轉移至工作台。孔A1及H12外加1 µL 500 µM內標物肽，且將盤以2000×g離心5分鐘。接著運作該方法且記錄各個別孔之質量。
將各孔之質量(需要其積分資料)黏貼至盤圖譜中且自分析中輸出。同樣輸出內標物之質量。根據+19電荷狀態擷取50 ppm資料，且使用內標物添加來指定孔A1之身分且整合。峰值資料以TOF清單形式輸出且根據+20、21、22、23、24及25個電荷狀態個別地重複上述步驟。
Q - Exactive 分析 ： 使用連接至Q Exactive Plus質譜儀(Thermo Scientific)之Dionex RSLCnano系統(Thermo Scientific)量測KRAS G12C蛋白物質之質量及峰強度。
20 mL樣品各以600µ L /min 之流動速率與20%溶劑A (含0.1%甲酸之H2 O)及80%溶劑B (含0.1%甲酸之乙腈)一起裝載於維持在40℃下的Aeris™ 3.6 µm WIDEPORE C4 200 Å, LC Column 50×2.1 mm管柱上。液相層析條件為20%溶劑B，持續1分鐘，20%至60%溶劑B，持續1.5分鐘，60%至90%溶劑，持續0.5分鐘，90%溶劑B，持續0.2分鐘，90%至20%溶劑B，持續0.2分鐘，且在以下樣品注射之前平衡1.6分鐘。在整個樣品分析中，流動速率維持在600µ L / min 下。
質譜儀在曲線模式下以17500之解析度、5次微掃描、使用50毫秒最大注射時間及AGC目標1×106 進行操作，且記錄範圍介於800-1850 m/z之全部質量。HCD截留氣體經最佳化以便對完整蛋白之敏感性最大。離子化方法為電噴霧離子化，其使用4kV之噴霧電壓，套氣流設定成50 AU，輔助氣流設定成10 AU且掃描氣流設定成1 AU。毛細管離子轉移溫度為320℃且S-透鏡RF水準設定成50電壓。使用蛋白解卷積軟體(Thermo Scientific)來對樣品中之各蛋白物質之電荷包絡進行定量解卷積以測定各親本物質(經修飾或未經修飾之蛋白)之質量及強度。基於經解卷積之峰值強度計算修飾百分比。
其他活體外分析如下：
細胞生長之抑制： 如下評估且證明本發明化合物抑制RAS介導性細胞生長的能力。將表現野生型或突變型RAS的細胞以每孔5,000個細胞的密度塗鋪於白色、透明底96孔盤中。塗鋪之後，添加本文所揭示化合物之前，允許細胞附著約2小時。一定小時(例如24小時、48小時或72小時細胞生長)之後，藉由使用Cell Titer Glo試劑(Promega)，根據製造商說明書量測總ATP含量來測定細胞增殖。藉由分析半對數區間之8點化合物劑量反應(自100 µM遞減)來測定增殖EC50 。
RAS 介導之信號轉導之抑制： 如下評估且證明本文所揭示之化合物抑制RAS介導性信號傳導的能力。表現野生型或突變型RAS (諸如G12C、G12V或G12A)的細胞使用本發明化合物或不使用(對照細胞)本發明化合物處理。藉由一或多種本發明化合物抑制RAS信號傳導係藉由與對照細胞相比，用一或多種本發明化合物處理之細胞的磷酸化MEK、磷酸化ERK、磷酸化RSK及/或Raf結合之穩態含量降低來證明。
根據以上方法測試表1中之代表性化合物且發現其在十分鐘培育期後共價結合於(改質) KRAS G12C達到表3中所指示之程度。
表3 代表性化合物之修飾活性 +指示結合活性大於0%且至多50% ++指示結合活性為50至80% +++指示結合活性大於80% ND=未確定
實例2 1-((2R,5S)-4-(7-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)-6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物2)之合成根據如上文所說明及下文所述之方法A來製備化合物2。
2 - 胺基 - 4 - 溴 - 5 - 氯-3 - 氟苯甲酸( 2B ) 向室溫下2-胺基4-溴-3-氟苯甲酸(234 mg，1.00 mmol)於二甲基甲醯胺(DMF，10 mL)中之溶液添加N - 氯代丁二醯亞胺(NCS，134 mg，1 mmol)且在70℃下將所得混合物攪拌16小時。將混合物倒入冰水中。所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到所需產物2B (209 mg，78%)。ESI-MS m/z : 269.8 [M+H]+ 。
6- 溴 -7- 氯 - 8 - 氟喹唑啉 - 2 , 4 ( 1H , 3H )- 二酮 ( 2C ) 在200℃下將化合物2B (10.0 g，39.9 mmol)及脲(12 g，199.6 mmol)之混合物攪拌3小時。使該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯濕磨且乾燥，得到所需產物2C (13 g，100%)。
6 - 溴 - 2 , 4 , 7 - 三氯 - 8 - 氟喹唑啉 ( 2D ) 將化合物2C (13 g，44.5 mmol)於POCl3 (200 mL)及二異丙基乙胺(DIPEA，20 mL)中之混合物在回流下攪拌16小時。使混合物冷卻至室溫且真空濃縮以移除POCl3 。藉由矽膠急驟管柱層析(5%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到所需產物2D (10.4 g，74%)。
( 2R , 5S )- 4 -( 7 - 溴 - 2 , 6 - 二氯 - 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 2E ) 向化合物2D (5.0 g，15.20 mmol)於二氯甲烷(100 mL)及三乙胺(4.61 g，45.6 mmol)中之經攪拌溶液添加(2R,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.25 g，15.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.5小時，用二氯甲烷萃取，並用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到所需產物2E (7.7 g，100%)。ESI-MS m/z : 509.3 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 7 - 溴 - 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 2F ) 向化合物2E (7.7 g，15.20 mmol)於異丙醇(150 mL)及DIPEA (9.80 g，76.0 mmol)中之混合物添加N, N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽(3.16 g，18.24 mmol)。將混合物在回流下攪拌16小時。真空濃縮混合物。將殘餘物用乙酸乙酯萃取並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物2F (8.52 g，98%)。ESI-MS m/z : 573.1 [M+H]+ 。
( 3 - 胺基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 ) 硼酸 ( 2G ) 將4-碘-1H-吲唑-3-胺(150 mg，0.58 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷)(224 mg，0.88 mmol)及乙酸鉀(290.4 mg，2.96 mmol)於3 mL二噁烷中之混合物用氮氣吹掃5分鐘，並接著添加PdCl2 (PPh3 )2 (41.3 mg，0.06 mmol)。將該混合物用氮氣吹掃5分鐘，且在100℃下攪拌隔夜，得到粗產物2G 。ESI-MS m/z : 178.2 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 7 -( 3 - 胺基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 2H ) 向含有化合物2G 之以上反應混合物添加2F (220 mg，0.39 mmol)、Pd(PPh3 )4 (45.2 mg，0.04 mmol)及Na2 CO3 (1 mL 1M溶液)。將該混合物用氮氣吹掃5分鐘，且接著在微波反應器中於120℃下攪拌1小時。用水稀釋混合物，且用二氯甲烷萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。經由Isolera One (含10%甲醇及0.035%氨之二氯甲烷)純化殘餘物，得到所需產物2H (103 mg，12%，兩個步驟)。ESI-MS m/z : 624.3 [M+H]+ 。
4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 4 -(( 2S , 5R )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 7 - 基 )- 1H - 吲唑 - 3 - 胺 ( 2I ) 將以上所得化合物2H ( 103 mg)溶解於5 mL含50%三氟乙酸之二氯甲烷中。將混合物攪拌30分鐘。真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，並用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到所需產物2I 。將粗產物2I 用於下一步驟中而無需進一步純化。ESI-MS m/z : 524.2 [M+H]+ 。
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 7 -( 3 - 胺基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 2J ) 向化合物2I 於2-甲基-THF (5 mL)中之溶液添加2 mL 1 M Na2 CO3 水溶液，隨後添加丙烯醯氯(1.75當量)。將反應混合物稀釋於30%異丙醇/二氯甲烷中並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。經由製備型HPLC純化殘餘物，得到所需產物2J (12.7 mg，13%，兩個步驟)。ESI-MS m/z : 578.2 [M+H]+ ; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 11.77 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 6.75-6.90 (m, 2H), 6.18 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 5.70-5.77 (m, 1H), 4.35-4.75 (m, 2H), 3.7-4.25 (m, 8H), 3.14 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.13-1.35 (m, 6H)。
實例3 1-((2R,5S)-4-(7-(3-胺基-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物3)之合成根據如上文所說明及下文所述之方法B來製備化合物3。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 7 -( 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸 第三丁 酯 ( 3A ) 將化合物2F (500 mg，0.87 mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(184 mg，1.04 mmol)及PdCl2 (dtBPf) (60 mg，0.09 mmol)於5 mL 1,4-二噁烷及3 mL 1 M Na2 CO3 中之混合物在120℃下於微波反應器中攪拌2小時。將混合物分配於二氯甲烷與水之間。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。經由Isolera One (含10%甲醇及0.035%氨之二氯甲烷)純化殘餘物，得到所需產物3A (487 mg，90%)。ESI-MS m/z : 623.3 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 7 -( 3 - 碘 - 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 3B ) 向化合物3A (1.1 g，1.76 mmol)於15 mL二甲基甲醯胺(DMF)中之溶液添加I2 (0.9 g，3.55 mmol)及1.8 mL 4 M氫氧化鉀，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由添加Na2 SO3 水溶液(1 M，40 mL)淬滅反應物。將混合物用乙酸乙酯萃取並用水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。經由Isolera One (含10%甲醇及0.035%氨之二氯甲烷)純化殘餘物，得到所需產物3B (1.18 mg，88.7%)。ESI-MS m/z : 749.1 [M+H]+ 。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 13.57及13.56 (s，s，來自旋轉異構體之分裂單峰，1H), 7.77及7.74 (s，s，來自旋轉異構體之分裂單峰，1H), 7.59 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 4.59 (dr. s, 1H), 3.35-4.39 (m, 9H), 3.12 (m, 1H), 2.12 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.14-1.35 (m, 6H)。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 7 -( 3 - 碘 - 5 - 甲基 - 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 3C ) 向化合物3B (300 mg，0.40 mmol)於3.0 mL無水四氫呋喃在0℃下之經攪拌溶液添加60%氫化鈉(15 mg，0.60 mmol)且將反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。隨後在相同溫度下添加三苯甲基氯(125 mg，0.45 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且用鹽水洗滌。將有機層乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析(0至10%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到所需產物3C (約320 mg)。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 7 -( 3 -(( 二苯亞甲基 ) 胺基 )- 5 - 甲基 - 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 3D ) 向化合物3C (25 mg，0.025 mmol)及二苯基甲亞胺(13 µL，0.075 mmol)在室溫下於3.0 mL 1,4-二噁烷中之溶液添加Pd2 (dba)3 (9 mg，0.01 mmol)、XantPhos (12 mg，0.02 mmol)及Cs2 CO3 (16 mg，0.05 mmol)。將反應混合物脫氣且用氮氣回填，並在120℃下於微波反應器中攪拌1小時。真空濃縮混合物，且藉由矽膠急驟管柱層析來純化所得殘餘物，得到所需產物3D 。
4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 4 -(( 2S , 5R )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 7 - 基 )- 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 3 - 胺 ( 3E ) 將化合物3D (75 mg，0.072 mmol)溶解於15 mL無水二氯甲烷且將1.0 mL三氟乙酸緩慢添加至溶液中。在室溫下攪拌反應物6小時。用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅反應物。用20%異丙醇/二氯甲烷(×3)萃取混合物。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到所需產物3E 。
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 7 -( 3 - 胺基 - 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 3F ) 向室溫下化合物3E (31 mg，0.058 mmol)於8 mL 2-甲基-THF及4 mL 1M Na2 CO3 水溶液中之經攪拌溶液緩慢添加丙烯醯氯(4.2 µL，0.063 mmol)。將反應物在室溫下攪拌30分鐘且用20%異丙醇/二氯甲烷(×3)萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物，得到所需產物3F (14 mg)。ESIm/z 592.2 [M+H]+ ; 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 11.6 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.27 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.17 (dd,J = 5.0, 16.5 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 4.44-4.74 (m, 2H), 4.09-4.13 (m, 2H), 4.00-4.03 (m, 1H), 3.77-3.95, (m, 4H), 3.46-3.48 (m, 1H), 3.12-3.14 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.06及2.95 (s，s，來自旋轉異構體之分裂單峰，3H), 1.20-1.31 (m, 6H)。
實例4 1-((2R,5S)-4-(7-(3-胺基-5-甲基苯并[d]異噁唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮之合成實例4提供根據通用方法F的例示性合成方法。
( 2R , 5S )- 4 -( 7 - 溴 - 6 - 氯 - 8 - 氟 - 2 -( 2 - 嗎啉基乙氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸 第三丁酯 ( 4A ) 向化合物2E (5.0 g，9.84 mmol)於DMSO (50 mL)中之經攪拌溶液添加KF (4.57 g，78.74 mmol)及2-嗎啉基乙醇(3.87 g，29.53 mmol)。將混合物在120℃下攪拌隔夜。使所得混合物冷卻至室溫，倒入水中且用EtOAc萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物(2.2 g，37%)。ESI-MS m/z : 602.2 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 7 -( 2 - 氰基 - 3 - 氟 - 6 - 甲基苯基 )- 8 - 氟 - 2 -( 2 - 嗎啉基乙氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 4B ) 在氬氣下向化合物4A (1.0 g，1.66 mmol)於甲苯(20 mL)中之經攪拌溶液添加6-氟-3-甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲腈(1.30 g，4.98 mmol)、K3 PO4 (1.41 g，6.63 mmol)及雙(dtpp)PdCl2 (200 mg)。將混合物在100℃下攪拌隔夜。真空濃縮混合物。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物(300 mg，27.5%)。ESI-MS m/z : 657.2 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 7 -( 2 - 氰基 - 6 - 甲基 - 3 -(( 丙 - 2 - 亞基 胺基 ) 氧基 ) 苯基 )- 8 - 氟 - 2 -( 2 - 嗎啉基乙氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 4C ) 向丙-2-酮肟(34 mg，0.46 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液添加t-BuOK (51 mg，0.457 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。將化合物4B (150 mg，0.23 mmol)添加至反應混合物。在室溫下將混合物攪拌隔夜。用EtOAc及水萃取混合物。移除溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物(60 mg，37%)。ESI-MS m/z : 710.25 [M+H]+ 。
4 -( 6 - 氯 - 4 -(( 2S , 5R )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 2 -( 2 - 嗎啉基乙氧基 ) 喹唑啉 - 7 - 基 )- 5 - 甲基苯并 [ d ] 異噁唑 - 3 - 胺 ( 4D ) 將化合物4C (170 mg，0.24 mmol)於EtOH (10 mL)及3M HCl (10 mL)中之混合物在回流下攪拌1小時。移除溶劑，將殘餘物鹼化至pH為10-11，且接著用EtOAc及水萃取。移除溶劑。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物(90 mg，66%)。ESI-MS m/z : 570.35 [M+H]+ 。
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 7 -( 3 - 胺基 - 5 - 甲基苯并 [ d ] 異噁唑 - 4 - 基 )- 6 - 氯 - 8 - 氟 - 2 -( 2 - 嗎啉基乙氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 4E ) 向0℃下化合物4D (90 mg，0.16 mmol)於DCM (30 mL)中之經攪拌溶液添加Et3 N (80 mg，0.79 mmol)及丙烯酸酐(20 mg，0.16 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘。用DCM及NaHCO3 萃取混合物。移除溶劑。藉由矽膠急驟層析來純化殘餘物，得到所需產物(50 mg，51%)。ESI-MS m/z : 624.2 [M+H]+ ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 7.95 (s, 1H), 7.55 (dd,J = 8.4, 16.2 Hz, 2H), 6.8 (m, 1H) 6.2 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.2-5.1 (m, 2H), 4.8-4.7 (m, 2H), 4.6-4.4 (m, 3H), 4.2-4.05 (m, 2H), 4.0-3.75 (m, 3H), 3.7-3.5 (m, 6H), 2.8-2.65 (m, 2H), 2.2-2.1 (m, 3H), 1.3-1.2 (m, 6H)。
實例5 1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(6-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-7-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮之合成
3 - 乙醯胺基 - 4 - 甲基苯甲酸 ( 5B ) 向室溫下3-胺基-4-甲基苯甲酸(10 g，66 mmol)於HOAc (150 mL)中之溶液緩慢添加Ac2 O (41.8 g，410 mmol)且在室溫下將所得混合物攪拌16小時。將所得沈澱物藉由過濾收集，用HOAc及Et2 O沖洗。乾燥固體，得到所需產物5B (11.6 g，90%)。ESI-MS m/z : 194 [M+H]+ 。
3 - 乙醯胺基 - 4 - 甲基 - 2 - 硝基苯甲酸 ( 5C ) 經1h逐份向HNO3 (47 mL，98%)於冰水中之溶液添加3-乙醯胺基-4-甲基苯甲酸(11.6 g，60 mmol)且將所得混合物在冰水中攪拌1.5小時。隨後緩慢添加冰且將混合物攪拌0.5小時。藉由過濾收集所得沈澱物且乾燥，得到所需產物5C (11 g，77%)。ESI-MS m/z : 239 [M+H]+ 。
3 - 胺基 - 4 - 甲基 - 2 - 硝基苯甲酸 ( 5D ) 向5C (11 g，49 mmol)於1,4-二噁烷(110 mL)中於室溫下之溶液緩慢添加HCl (6N，200 mmol)且將所得混合物在回流下攪拌16小時。真空濃縮混合物。將殘餘物用乙酸乙酯萃取並用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。用PE/EA (10/1)濕磨殘餘物且乾燥，得到所需產物(9 g，93%)。ESI-MS m/z : 197 [M+H]+ 。
3 - 碘 - 4 - 甲基 - 2 - 硝基苯甲酸 ( 5E ) 向冰水浴中5D (4 g，20.4 mmol)於DMSO (40 mL)中之溶液緩慢添加H2 SO4 (30%，40 mL)，隨後緩慢添加NaNO2 (2.11 g，30.6 mmol)/水(10 mL)。將所得混合物在冰水浴中攪拌1小時。將KI (8.47 g，51 mmol)/水(20 mL)緩慢添加至反應混合物且將所得混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯萃取並用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物5E (4.3 g，70%)。ESI-MS m/z : 308 [M+H]+ 。
( 3 - 碘 - 4 - 甲基 - 2 - 硝基苯基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ( 5F ) 向5E (4 g，13 mmol)於2-甲基丙-2-醇(40 mL)中於室溫下之溶液添加4A分子篩(4g)且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將DPPA (5.36 g，19.5 mmol)及TEA (1.97 g，19.5 mmol)添加至混合物中。將所得混合物在回流下攪拌16小時。真空濃縮混合物。將殘餘物用乙酸乙酯萃取並用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物5F (3.68 g，75%)。ESI-MS m/z : 379 [M+H]+ 。
3 - 碘 - 4 - 甲基 - 2 - 硝基苯胺 ( 5G ) 將化合物5F (2.5 g，6.61 mmol)溶解於30 mL含50%三氟乙酸之二氯甲烷中。攪拌混合物30分鐘。真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，並用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，獲得所需產物5G (1.74 g，95%)。ESI-MS m/z : 279 [M+H]+ 。
3 - 碘 - 4 - 甲苯 - 1 , 2 - 二胺 ( 5H ) 向5G (1.74 g，6.25 mmol)於EtOH (20 mL)中於室溫下之溶液添加SnCl2 .2H2 O (4.23 g，18.75 mmol)且在回流下攪拌所得混合物16小時。真空濃縮混合物。藉由添加Na2 CO3 水溶液淬滅殘餘物，且用乙酸乙酯萃取混合物並用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物5H (1.39 g，90%)。ESI-MS m/z : 249 [M+H]+ 。
7 - 碘 - 6 - 甲基 - 1H - 苯并 [ d ][ 1 , 2 , 3 ] 三唑 ( 5I ) 向冰水浴中5H (1.39 g，5.6 mmol)於HOAc (15 mL)中之溶液緩慢添加NaNO2 (502 mg，7.28 mmol)/水(4 mL)中且在室溫下將所得混合物攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯萃取並用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物5I (1.23 g，85%)。ESI-MS m/z : 260 [M+H]+ 。
6 - 甲基 - 7 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 )- 1H - 苯并 [ d ][ 1 , 2 , 3 ] 三唑 ( 5J )將5I (600 mg，2.31 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷) (1.77 g，6.96 mmol)及乙酸鉀(683 mg，6.96 mmol)於10 mL二噁烷中之混合物用氮氣吹掃5分鐘，且接著添加PdCl2 (dppf) (253 mg，0.35 mmol)。用氮氣吹掃混合物5分鐘，且在100℃下攪拌隔夜。將混合物用乙酸乙酯萃取並用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物5J (480 mg，80%)。ESI-MS m/z : 260 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 7 -( 6 - 甲基 - 1H - 苯并 [ d ][ 1 , 2 , 3 ] 三唑 - 7 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 5K ) 向室溫下2F (150 mg，0.26 mmol)於二噁烷-水(12 mL/1 mL)中之溶液添加5J (202 mg，0.78 mmol)、Na2 CO3 (69 mg，0.65 mmol)及 Pd(PPh3 )4 (60 mg，0.052 mmol)。用氮氣吹掃混合物3分鐘，且在90℃下攪拌隔夜將混合物用乙酸乙酯萃取並用鹽水洗滌。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物5K (137 mg，85%)。ESI-MS m/z : 624 [M+H]+ 。
1 -( 6 - 氯 - 4 -(( 2S , 5R )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 7 -( 6 - 甲基 - 1H - 苯并 [ d ][ 1 , 2 , 3 ] 三唑 - 7 - 基 ) 喹唑啉 - 2 - 基 )- N , N - 二甲基 氮雜環丁 - 3 - 胺 ( 5L ) 將化合物5K (137 mg，0.22 mmol)溶解於10 mL含50%三氟乙酸之二氯甲烷中。攪拌混合物30分鐘。真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，並用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。將有機層經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到所需產物5L (103 mg，90%)。ESI-MS m/z : 524 [M+H]+ 。
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 7 -( 6 - 甲基 - 1H - 苯并 [ d ][ 1 , 2 , 3 ] 三唑 - 7 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 5M ) 向冰水浴中5L (50 mg，0.08 mmol)於DCM (8 mL)中之經攪拌溶液添加TEA (24 mg，0.24 mmol)，隨後添加丙烯醯氯(11 mg，0.12 mmol)/DCM (1 mL)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘且用DCM萃取。將有機層合併，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物5M (16 mg，35%)。ESI-MS m/z : 578 [M+H]+ ; 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.94 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 1H), 6.21-6.17 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.77-4.46 (m, 2H), 4.12-3.84 (m, 7H), 3.48(m, 1H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.27-2.24 (m, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.30-1.18 (m, 6H)。
實例6 1-((2R,5S)-4-(2-(1-環丙基哌啶-4-基胺基)-6-氯-7-(3-環丙基-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮之合成實例6提供根據通用方法C的例示性合成方法。
( 2R , 5S )- 4 -( 2 -( 1 - 環丙基哌啶 - 4 - 基 胺基 )- 7 - 溴 - 6 - 氯 - 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 6A ) 將(2R,5S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5 g，9.84 mmol)、1-環丙基哌啶-4-胺(2.76 g，19.69 mmol)、DIPEA (6.35 g，49.2 g)於IPA (50 mL)中之混合物在回流下攪拌16小時。將混合物用EA萃取，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到所需產物(3.7 g，61%)。ESI-MS m/z : 612.19 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 2 -( 1 - 環丙基哌啶 - 4 - 基 胺基 )- 6 - 氯 - 8 - 氟 - 7 -(- 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 6B ) 向(2R,5S)-4-(2-(1-環丙基哌啶-4-基胺基)-7-溴-6-氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.7 g，6.06 mmol)、5-甲基-1H-吲唑-4-基-4-硼酸(5.33 g，30.28 mmol)於二噁烷/水(80 mL/20 mL)中之溶液添加Pd(PPh3 )4 (0.7 g，0.61 mmol)及Na2 CO3 (1.93 g，18.18 mmol)。將混合物在回流下攪拌隔夜。將混合物用EA萃取，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到所需產物(3.4 g，84%)。ESI-MS m/z : 662.39 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 2 -( 1 - 環丙基哌啶 - 4 - 基 胺基 )- 6 - 氯 - 8 - 氟 - 7 -( 3 - 碘 - 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 6C ) 向(2R,5S)-4-(2-(1-環丙基哌啶-4-基胺基)-6-氯-8-氟-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.4 g，5.14 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液添加KOH (1.68 g，25.68 mmol)及碘(2.61 g，10.28 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時。將混合物用EA萃取，用Na2 S2 O3 洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到粗產物(3.9 g，96%產率)。ESI-MS m/z : 789.1 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 2 -( 1 - 環丙基哌啶 - 4 - 基胺基 )- 6 - 氯 - 8 - 氟 - 7 -( 3 - 碘 - 5 - 甲基 - 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 6D ) 向0℃下(2R,5S)-4-(2-(1-環丙基哌啶-4-基胺基)-6-氯-8-氟-7-(3-碘-5-甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.9 g，4.94 mmol)於THF中之溶液緩慢添加NaH (0.4 g，9.89 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。向此混合物中添加TrtCl (2.75 g，9.89 mmol)。在室溫下將混合物攪拌隔夜。將混合物用EA萃取，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到所需產物(2.8 g，53%)。ESI-MS m/z : 1031.3 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 2 -( 1 - 環丙基哌啶 - 4 - 基胺基 )- 6 - 氯 - 7 -( 3 - 環丙基 - 5 - 甲基 - 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 6E ) 向(2R,5S)-4-(2-(1-環丙基哌啶-4-基胺基)-6-氯-8-氟-7-(3-碘-5-甲基-1-三苯甲基-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.7 g，2.62 mmol)於甲苯/水(40 mL/4 mL)中之溶液添加環丙基硼酸(2.25 g，26.19 mmol)、K3 PO4 (2.78 g，13.1 mmol)、三環己基膦(72.8 mg，0.26 mmol)及Pd(OAC)2 (58.24 mg，0.26 mmol)。將混合物在120℃下攪拌隔夜。將混合物用EA萃取，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到所需產物(1.3 g，52%產率)。ESI-MS m/z : 944.6 [M+H]+ 。
6 - 氯 - 7 -( 3 - 環丙基 - 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- N -( 1 - 環丙基哌啶 - 4 - 基 )- 8 - 氟 - 4 -(( 2S , 5R )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 喹唑啉 - 2 - 胺 ( 6F ) 向(2R,5S)-4-(2-(1-環丙基哌啶-4-基胺基) -6-氯-7-(3-環丙基-5-甲基-1-三苯甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，1.37 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液添加CF3 COOH (10 mL)，且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用NaHCO3 淬滅，用EA萃取且真空濃縮，得到粗產物(1.1 g，100%產率)。
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 2 -( 1 - 環丙基哌啶 - 4 - 基胺基 )- 6 - 氯 - 7 -( 3 - 環丙基 - 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 6G ) 向0℃下6-氯-7-(3-環丙基-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-N-(1-環丙基哌啶-4-基)-8-氟-4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-2-胺(1.1 g，1.83 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液添加丙烯酸酐(242.13 mg，1.92 mmol)及Et3 N (554.49 mg，5.49 mmol)。將混合物攪拌0.5小時。將混合物用EA萃取，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到所需產物(480 mg，62%產率)。ESI-MS m/z : 658.2 [M+H]+ 。
實例7 1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(1-乙基-6-甲基-1H-吲唑-7-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮之合成
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 7 -( 1 - 乙基 - 6 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 7 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 向0℃下1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(100 mg，0.17 mmol)於3 mL THF中之溶液逐滴添加1.0 N NaOH (0.4 mL，0.35 mmol)，隨後添加CH3 CH2 I (32 mg，0.21 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，且攪拌16小時。真空濃縮混合物，且將殘餘物分配於EA與水之間。將有機層乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(0-10%甲醇/DCM)，接著藉由製備型TLC純化，得到所需產物(9 mg，8.5%產率)。ESI-MS m/z : 605.3 [M+H]+ ; 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.11 (m, 1 H), 7.85 - 7.84 (m, 1 H), 7.80 - 7.77 (m , 1 H), 7.20 - 7.18 (m, 1 H), 6.85 - 6.82 (m, 1 H), 6.21 - 6.17 (m, 1 H), 5.77 - 5.73 (m, 1 H), 4.76 - 4.46 (m, 2 H), 4.12 - 3.97 (m, 3 H), 3.90 - 3.71 (m, 5 H), 3.51 - 3.3 8(m , 2 H), 3.15 - 3.10 (m, 1 H), 2.13 - 2.09 (m, 6 H), 1.34 -1.20 (m, 6 H), 1.04 - 0.98 (m, 3H)。
實例8 1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(5-甲基苯并[d]異噻唑-4-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮之合成
2 - 溴 - 6 - 氟 - 3 - 甲基苯甲醛 ( 8B ) 將2-溴-4-氟-1-甲苯(10 g，53 mmol)及LDA (32 mL，64 mmol)於250 mL THF中之混合物用氮氣吹掃1小時並在-78℃下攪拌，且接著添加DMF (11.6 g，158 mmol)。用氮氣吹掃混合物2小時，且在-78℃下攪拌隔夜將混合物淬滅，用EA萃取且濃縮，得到粗產物8B 。ESI-MS m/z : 216.9 [M+H]+ 。
6 -( 第三丁硫基 )- 2 - 溴 - 3 - 甲基苯甲醛 ( 8C ) 將2-溴-6-氟-3-甲基苯甲醛(5 g，23.1 mmol)、2-甲基丙烷-2-硫醇(7.6 mL，67.5 mmol)及K2 CO3 (4.7 g，34.6 mmol)於40 mL DMF中之混合物用氮氣吹掃且在50℃下攪拌隔夜，得到粗產物8C 。ESI-MS m/z : 288.02 [M+H]+ 。
4 - 溴 - 5 - 甲基苯并 [ d ] 異噻唑 ( 8D ) 將6-(第三丁硫基)-2-溴-3-甲基苯甲醛(6.8 g，23.8 mmol)及H2 N-OH·HCl (8.26 g，118 mmol)於丙-2-醇/H2 O (120 mL/20 mL)中之混合物在70℃下攪拌30分鐘。將混合物用水及NaHCO3 稀釋且用二氯甲烷萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物溶解於丁-1-醇中且接著添加ρ-MeC6 H4 SO3 H。將所得混合物在120℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫且真空濃縮，得到粗產物8D 。ESI-MS m/z : 228.9 [M+H]+ 。
5 - 甲基 - 4 -( 4 , 4 , 5 , 5 - 四甲基 - 1 , 3 , 2 - 二氧雜硼雜環戊 - 2 - 基 ) 苯并 [ d ] 異噻唑 ( 8E ) 將4-溴-5-甲基苯并[d]異噻唑(1 g，4.4 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊烷(2.2 g，8.8 mmol)、KOAc (1.3 g，13.1 mmol)及Pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2 (0.36 g，0.44 mmol)於30 mL二噁烷中之混合物在110℃下攪拌隔夜，得到產物8E 。ESI-MS m/z : 271.2 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 7 -( 5 - 甲基苯并 [ d ] 異噻唑 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 8F ) 向含有化合物8E 之二噁烷/H2 O (20 mL/5mL)之以上反應混合物添加(2R,5S)-4-(7-溴-6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.162 g，0.28 mmol)、Pd(PPh3 )4 (0.033 g，0.028 mmol)及Na2 CO3 (0.15 g，1.42 mmol)。用氮氣吹掃混合物5分鐘，且接著在120℃下攪拌隔夜. 將混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(2.5%甲醇/二氯甲烷)純化殘餘物，得到所需產物2F (497 mg)。ESI-MS m/z : 1089.7 [M+H]+ 。
1 -( 6 - 氯 - 8 - 氟 - 7 -( 5 - 甲基苯并 [ d ] 異噻唑 - 4 - 基 )- 4 -(( 2S , 5R )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 喹唑啉 - 2 - 基 )- N , N - 二甲基 氮雜環丁 - 3 - 胺 ( 8G ) 將以上所得化合物2F ( 497 mg)溶解於5 mL含20%三氟乙酸之二氯甲烷中。攪拌混合物10分鐘。真空濃縮混合物，得到所需產物2G 。將粗產物2G 用於下一步驟中而無需進一步純化。ESI-MS m/z : 540.3 [M+H]+ 。
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 7 -( 5 - 甲基苯并 [ d ] 異噻唑 - 4 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 8H ) 向以上所得化合物2G 於二氯甲烷(5 mL)中之溶液添加0.5 mL三甲胺，隨後添加丙烯醯氯(1.75當量)。將所得混合物攪拌10分鐘。用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。純化殘餘物，得到所需產物8H (62.7 mg)。ESI-MS m/z : 594.4 [M+H]+ ; 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.56 (d,J = 19.2 Hz, 1H), 8.27 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.79 (m, 1H), 6.24-6.09 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 4.74-4.65 (m, 3H), 4.46-4.44 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.13-4.00 (m, 4H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 3H), 2.23-2.09 (m, 6H), 1.40-1.19 (m, 6H)。
實例9 1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮之合成
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 7 -( 1H - 吲哚 - 7 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 9A ) 向2F (180 mg，0.315 mmol)於二噁烷(4 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚(76 mg，0.945 mmol)、Pd(PPh3 )4 (36 mg，0.03 mmol)及Na2 CO3 (133 mg，1.26 mmol)。用氮氣吹掃混合物，且在120℃下攪拌16小時。用水稀釋混合物且用EA萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(0-10%甲醇/DCM)純化殘餘物，得到所要產物(150 mg，78.4%產率)。ESI-MS m/z : 608.5 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 7 -( 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 7 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 9B ) 向0℃下(2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.25 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液添加NaH (20 mg，0.49 mmol，60%)。將混合物攪拌30分鐘，且接著將MeI (38 mg，0.271 mmol)添加至混合物中。在0℃下再攪拌混合物30分鐘。將混合物倒入冰水中，用EA及水萃取。移除溶劑且將殘餘物直接用於下一步驟(150 mg)。ESI-MS m/z : 621.4 [M+H]+ 。
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 7 -( 1 - 甲基 - 1H - 吲哚 - 7 - 基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 9C ) 在室溫下將(2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.24 mmol)於HCl\MeOH (5 mL)中之溶液攪拌1小時。移除溶劑，將殘餘物溶解於THF(3 mL)中並冷卻至0℃。向此混合物中添加2M NaOH (3 mL)，隨後添加丙烯醯氯(109 mg，1.2 mmol)。將混合物攪拌30分鐘，藉由EA萃取，並用水洗滌。將有機層乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析(0-10%甲醇/DCM)，接著藉由製備型TLC純化，得到所需產物(14 mg，10%產率)。ESI-MS m/z : 576.3 [M+H]+ ; 1 HNMR (400MHz, DMSO-d6 ): δ 7.76 - 7.74 (m, 1 H), 7.67 - 7.65 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.15 - 7.11 (m, 1 H), 6.97 - 6.93 (m, 1 H), 6.84 - 6.78 (m, 1 H), 6.53 - 6.52 (m, 1 H), 6.21 - 6.16 (m, 1 H), 5.76 - 5.72 (m, 1 H), 4.74 - 4.46 (m, 2 H), 4.12 - 4.09 (m, 2 H), 3.88 - 3.85 (m, 4 H), 3.32 - 3.30 (m, 3 H), 3.13 (m, 1 H), 2.12 (s, 6 H), 1.32 - 1.24 (m, 6 H).
實例10 1-((2R,5S)-4-(6-氯-7-(1,6-二甲基-1H-吲唑-7-基)-8-氟-2-(((S)-4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮之合成實例10提供根據通用方法D之例示性程序。
( S )-( 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲醇 ( 10B ) 向0℃下化合物10A (500 mg，2.3 mmol)於THF (20 mL)中之混合物添加LiAlH4 (524 mg，13.8 mmol)，且將所得混合物在回流下攪拌16小時。添加水(5 mL)。過濾混合物，且將濾液經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮，得到所需產物(290 mg，96%產率)。ESI-MS m/z : 133.25 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 第三丁基 - 4 -( 7 - 溴 - 6 - 氯 - 8 - 氟 - 2 -((( S )- 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸酯 ( 10C ) 向室溫下化合物10B (374 mg，0.736 mmol)於DMSO (20 mL)中之混合物添加(S)-(4-甲基嗎啉-2-基)甲醇(290 g，2.21 mmol)及KF (342 g，5.88 mmol)，且在氮氣下於120℃下將所得混合物攪拌16小時。將混合物倒入冰水中，且接著用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(DCM: CH3 OH = 60:1)純化殘餘物，得到所需產物(253 mg，57%產率)。
( 2R , 5S )- 第三丁基 - 4 -( 6 - 氯 - 8 - 氟 - 7 -( 6 - 甲基 - 2 -( 四氫 - 2H - 哌喃 - 2 - 基 )- 2H - 吲唑 - 7 - 基 )- 2 -((( S )- 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸酯 ( 10D ) 向室溫下10C (500 mg，0.83 mmol)於1,4-二噁烷/H2 O (16 mL/4 mL)中之溶液添加6-甲基-2-(四氫-2H-哌喃-2-基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2H-吲唑(369 mg，1.078 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(96 mg，0.083 mmol)及Na2 CO3 (264 mg，2.49 mmol)，且在氮氣下於100℃下將所得混合物攪拌隔夜。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物(499 mg，81.7%產率)。
( 2R , 5S )- 第三丁基 - 4 -( 6 - 氯 - 8 - 氟 - 7 -( 6 - 甲基 - 2H - 吲唑 - 7 - 基 )- 2 -((( S )- 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸酯 ( 10E ) 向室溫下10D (499 mg，0.68 mmol)於CH3 OH (15 mL)中之經攪拌溶液添加PPTs (511 mg，2.03 mmol)且將所得混合物在回流下攪拌3小時。真空濃縮混合物。將殘餘物分配於NaHCO3 飽和水溶液與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(DCM: CH3 OH = 40:1)純化殘餘物，得到所需產物(395 mg，89%產率)。
( 2R , 5S )- 第三丁基 - 4 -( 6 - 氯 - 7 -( 1 , 6 - 二甲基 - 1H - 吲唑 - 7 - 基 )- 8 - 氟 - 2 -((( S )- 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸酯 ( 10F ) 向0℃下10E (180 mg，0.28 mmol)於DMF (15 mL)中之經攪拌溶液添加NaH (22 mg，0.55 mmol)，且將所得混合物攪拌30分鐘。添加CH3 I (47 mg，0.33 mmol)，且接著在0℃下將混合物攪拌30分鐘。將混合物倒入冰水中，並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到所需產物(180 mg，97.8%產率)。ESI-MS m/z : 668.35 [M+H]+ 。
6 - 氯 - 7 -( 1 , 6 - 二甲基 - 1H - 吲唑 - 7 - 基 )- 4 -(( 2S , 5R )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 )- 8 - 氟 - 2 -((( S )- 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 ( 10G ) 向室溫下10F (153 mg，0.17 mmol)於DCM (8 ml)中之經攪拌溶液添加CF3 COOH (2 mL)，且在室溫下將所得混合物攪拌1.5小時。真空濃縮混合物且藉由乙酸乙酯萃取殘餘物。將有機層用NaHCO3 及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到所需產物(150 mg)，其用於下一步驟中而無需純化。
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 7 -( 1 , 6 - 二甲基 - 1H - 吲唑 - 7 - 基 )- 8 - 氟 - 2 -((( S )- 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 10H ) 向0℃下10G (150 mg，0.26 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌溶液添加Et3 N (80 mg，0.79 mmol)，隨後添加丙烯醯氯(36 mg，0.4 mmol)。在攪拌下使所得混合物緩慢升溫至室溫。將混合物分配於水與DCM之間。真空濃縮有機層。將殘餘物溶解於THF及水中，添加LiOH-H2O (89 mg，2.11 mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌20分鐘。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH = 30:1)純化殘餘物，得到所需產物(56 mg，34.1%產率)。ESI-MS m/z : 622.40 [M+H]+ ; 1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.09 (s, 1H), 8.01-8.02 (m, 1H), 7.80-7.82 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.22 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.89 (m, 1H), 6.17-6.22 (m, 1H), 5.74-5.78 (m, 1H), 4.79-4.80 (m, 2H), 4.33-4,39 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 3H), 3.44-3.58 (m, 4H), 2.82-2.83 (m, 1H), 2.65-2.68 (m, 1H). 2.24 (m, 3H), 2.17 (m, 3H), 2.00-2.02 (m, 2H), 1.20-1.33 (m, 8H)。
實例11 1-((2R,5S)-4-(6-氯-7-(3，5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-8-氟-2(((R)-4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-2，5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮之合成
( R )- 2 -( 羥甲基 ) 嗎啉 - 4 - 甲酸第三丁酯 ( 11B ) 向-20℃下11A (3.0 g，13.8 mmol)於THF (30 mL)中之於氬氣下之溶液添加LiAlH4 (1.5 g，41.4 mmol)，且在-20℃下將所得混合物攪拌20分鐘，並接著在回流下攪拌3小時。將混合物冷卻至-20℃，緩慢添加水(1 mL)，緩慢添加NaOH (15%，1 mL)，緩慢添加水(3 mL)，且繼續攪拌15分鐘。將混合物經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，得到所需產物11B 。ESI-MS m/z : 131.17 [M+H]+ 。將粗產物11B 用於下一步驟中而無需進一步純化。
( 2R , 5S )- 4 -( 7 - 溴 - 6 - 氯-8 - 氟 - 2 -((( R )- 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 11C ) 向室溫下化合物(2R,5S)-4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.16 g，6.22 mmol)於DMSO (20 mL)中之混合物添加化合物11B (1.63 g，12.43 mmol)及KF (2.89 g，49.72 mmol)，且在120℃下於氬氣下將所得混合物攪拌16小時。將混合物倒入冰水中。用EA萃取混合物。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物11C (1.82 g，48.5%產率)。ESI-MS m/z : 602.8 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 8 - 氟 - 7 -( 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 2 -((( R )- 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 11D ) 向室溫下11C (1.22 g，2.02 mmol)於1,4-二噁烷/H2 O (20 mL/5mL)中之溶液添加5-甲基-1H-吲唑-4-基硼酸(1.78 g，10.12 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(233.3 mg，0.20 mmol)及Na2 CO3 (1.07 g，10.12 mmol)，且在100℃於氬氣下將所得混合物攪拌隔夜。將混合物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物11D (1.0 g，75.7%產率)。ESI-MS m/z : 654 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 8 - 氟 - 7 -( 3 - 碘 - 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 2 -((( R )- 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 11E ) 向0℃下11D (1.0 g，1.53 mmol)於DMF (20 mL)中之經攪拌溶液添加4N KOH (342.7 mg，6.12 mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌10分鐘。添加I2 (777.2 mg，3.06 mmol)，且接著在室溫下攪拌2小時。將50 mL水添加至混合物中。藉由過濾收集固體且用水沖洗。將所收集之固體溶解於50 mL DCM中，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到所需產物11E (800 mg，67.3%產率)。ESI-MS m/z : 780 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 8 - 氟 - 7 -( 3 - 碘 - 5 - 甲基 - 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 2 -((( R )- 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 11F ) 向0℃下11E (800 mg，1.03 mmol)於THF (20 mL)中之經攪拌溶液添加NaH (82.4 mg，2.06 mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌0.5小時。添加TrtCl (574.3 mg，2.06 mmol)，且接著在室溫下將混合物攪拌隔夜。將50 mL水添加至混合物中且接著用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物11F (220 mg，20.9%產率)。ESI-MS m/z : 1022.4 [M+H]+ 。
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 7 -( 3 , 5 - 二甲基 - 1 - 三苯甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 8 - 氟 - 2 -((( R )- 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 11G ) 向11F (220 mg，0.22 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(162 mg，0.65 mmol)、K3 PO4 (228 mg，1.08 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl2 (15.7 mg，0.022 mmol)，且在100℃下於氬氣下將所得混合物攪拌16小時。將混合物倒入冰水中，並用EA萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到所需產物11G (120 mg，61.4%產率)。ESI-MS m/z : 910 [M+H]+ 。
( 2R )- 2 -((( 6 - 氯 - 7 -( 3 , 5 - 二甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 4 -(( 2S , 5R )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 2 - 基 ) 氧基 ) 甲基 )- 4 - 甲基嗎啉 ( 11H ) 向室溫下11G (120 mg，0.13 mmol)於DCM (6 mL)中之經攪拌溶液添加CF3 COOH (3 mL)，且在室溫下將所得混合物攪拌1小時。真空濃縮混合物。將殘餘物用EA (2×50 mL)萃取，用NaHCO3 及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到所需產物11H (70 mg)，其用於下一步驟中而無需純化。
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 7 -( 3 , 5 - 二甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 8 - 氟 - 2 -((( R )- 4 - 甲基嗎啉 - 2 - 基 ) 甲氧基 ) 喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 11I ) 向11H (70 mg，0.123 mmol)於DCM (10 ml)中之經攪拌溶液添加Et3 N (66 mg，0.66 mmol)且冷卻至0℃，添加丙烯酸酐(18.1 mg，0.144 mmol)。隨後使反應混合物升溫至室溫。LC-MS展示未留下SM。用NaHCO3 (10 mL)淬滅，用EtOAc萃取，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮，藉由矽膠急驟管柱層析(DCM/MeOH = 10:1)純化，得到所需產物11I (13 mg)。ESI-MS m/z : 622.1 [M+H]+ 。
實例121 -(( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 7 -( 3 -( 乙胺基 )- 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 之合成
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 7 -( 3 -(( 3 , 4 - 二甲基 苯甲基 ) 胺基 )- 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 12A ) 向室溫下化合物3F (100 mg，0.17 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液添加2,4-二甲氧基苯甲醛(30 mg，0.18 mmol)及AcOH (0.1 mL)，且在50℃下將所得混合物攪拌1小時。在50℃下添加NaBH3 CN (32 mg，0.51 mmol)。在50℃下將所得混合物攪拌隔夜。真空濃縮混合物，且藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物(120 mg，90%產率)。ESI-MS m/z : 710.4 [M+H]+ 。
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 7 -( 3 -(( 3 , 4 - 二甲基 苯甲基 )( 乙基 )胺基 )- 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 12B ) 向室溫下化合物12A (70 mg，0.094 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液添加CH3 CHO (15 mg，0.14 mmol，40%於水中)、AcOH (0.1 mL)及NaBH3 CN (17 mg)，且在60℃下將所得混合物攪拌隔夜。真空濃縮殘餘物，得到所需產物12B (68 mg，94%產率)。ESI-MS m/z : 772.5 [M+H]+ 。
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -( 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 )- 7 -( 3 -( 乙胺基 )- 5 - 甲基 - 1H - 吲唑 - 4 - 基 )- 8 - 氟喹唑啉 - 4 - 基 )- 2 , 5 - 二甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 12C ) 向室溫下化合物12B (68 mg，0.088 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液添加TFA (3 mL)，且在室溫下將所得混合物攪拌1小時。真空濃縮混合物。將殘餘物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所需產物12C (15 mg，27%產率)。ESI-MS m/z : 620.4 [M+H]+ ;HNMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 7.76 (s,1H), 7.43-7.41 (d, 1H), 7.30-7.28 (d, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.21-6.16 (m,1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 5.34-5.31(m, 1H), 4.75-4.60 (m, 2H), 4.19-3.89 (m, 9H), 2.14(s, 6H), 2.06-2.04 (d, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.35-1.30 (m, 9H)。
實例13 1-((2R,5S)-4-(6-氯-2-(3-(二甲胺基)氮雜環丁烷-1-基)-8-氟-7-(3-羥基-6-甲基-1H-吲唑-7-基)喹唑啉-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮之合成
( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 1 - 基 ]- 8 - 氟 - 7 -[ 甲基 - 2 - 氟 - 6 - 甲基 - 3 - 苯甲酸酯 ] 喹唑啉 - 4 - 基 ) 2 , 5- 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 13A ) 將化合物2F (815 mg，1.43 mmol)、2-氟-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(507 mg，1.72 mmol)及K3 PO4 (1.52 g，7.14 mmol)於15 mL無水甲苯中之反應混合物用N2 吹掃5分鐘，隨後添加[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (184 mg，0.28 mmol)。在習知加熱至100℃達10小時之前，將反應容器密封且將頂空連接至真空管線5分鐘。過濾反應混合物，隨後用水稀釋且用EtOAc萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，且真空濃縮。經由Isolera One Biotage (含10%MeOH之DCM/0.0175N NH3 )純化殘餘物，得到所需產物(401 mg，43%產率)。ESI-MSm /z = 659.3 [M+H]+ 。
( 2R , 5S - 4 -( 6 - 氯 - 8 - 氟 - 2 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 ]- 7 -[ 2H - 4 - 羥基 - 7 - 甲基吲唑 - 1 - 基 ] 喹唑啉 - 4 - 基 ) 2 , 5 - 二甲基 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯 ( 13B ) 向化合物13A (259 mg，0.39 mmol)於7 mL DMAC中之混合物添加水合肼(55 wt%，1.8 mL，19.8 mmol)。在持續攪拌下將反應混合物加熱至150℃達17小時。以H2 O稀釋反應混合物且用DCM萃取。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。經由Isolera One Biotage ACI儀器(含10%MeOH之DCM/0.0175N NH3 )純化殘餘物，得到所需產物(54 mg，22%產率)。ESI-MSm/z = 639.3 [M+H]+ 。
1H ( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 8 - 氟 - 7 -[ 2H - 4 - 羥基 - 7 - 甲基吲唑 - 1 - 基 ]- 2 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 ] 喹唑啉 - 4 - 基 ) 2 , 5- 二甲基 哌嗪 ( 13C ) 向化合物13B (51 mg，0.079 mmol)於2 mL DCM中之溶液添加2 mL TFA且將所得混合物攪拌30分鐘。真空移除溶劑，得到化合物13C 之TFA鹽，其用於下一步驟中而無需純化。ESI-MSm/z = 539.2 [M+H]+ 。
1 -(( 2R , 5S )- 4 -( 6 - 氯 - 2 -[ 3 -( 二甲胺基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 基 ]- 8 - 氟 - 7 -[ 2H - 4 - 羥基 - 7 - 甲基吲唑 - 1 - 基 ] 喹唑啉 - 4 - 基 ) 2 , 5- 二甲基哌嗪 - 1 - 基 )- 丙 - 2 - 烯 - 1 - 酮 ( 13D ) 向裝有化合物13C (0.079 mmol)之反應容器添加2 mL NaHCO3 飽和溶液以中和酸，隨後添加2 mL Me-THF。向以上混合物添加丙烯醯氯(9 mg，0.099 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。以DCM稀釋反應混合物，且用H2 O洗滌。合併萃取物且經Na2 SO4 乾燥。真空移除溶劑，且經由Isolera One Biotage (含10% MeOH之DCM/0.0175N NH3 )純化殘餘物，得到所需產物(6.2 mg，13%產率，呈兩步)。 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 11.11 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.75-6.90 (m, 1H), 6.18 (d,J = 15.0 Hz, 1H), 5.74 (t,J = 8.5, 8.0 Hz, 1H), 4.35-4.80 (m, 2H), 3.7-4.20 (m, 8H), 3.45-3.55 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.13-1.35 (m, 6H)。ESI-MS m/z = 593.2 [M+H]+ 。
實例14比較生物化學資料 根據以上程序測試本發明實施例之代表性化合物，且將其效能與以下化合物相比較：發現以上化合物之結合活性為71%，而代表性化合物35、67、104、117、136、150及154之結合活性各自超過80%。
本說明書或隨附申請資料單中所提及的所有美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外國專利、外國專利申請案及非專利公開案均以全文引用的方式、以與本說明書無不一致的程度併入本文中。
根據以上內容應瞭解，雖然已出於說明之目的在本文中描述了本發明之特定實施例，但可在不偏離本申請案之精神及範疇之情況下進行各種修改。因此，本發明不受除隨附申請專利範圍之外的限制。

Claims (45)

  1. 一種化合物，其具有以下結構(I)：或其醫藥學上可接受之鹽、同位素形式、立體異構體或前藥，其中： G1 及G2 各自獨立地為N或CH； L1 為一鍵或˗NR6 ˗； L2 為一鍵或伸烷基； L3 為一鍵、˗O˗、˗NR6 ˗、˗S˗、˗S(=O)˗或˗S(=O)2 ˗； 當R3a 、R3b 、R4a 及R4b 中之至少一者不為H時，R1 為未經取代之萘基或視情況經取代之喹啉基；或R1 具有以下結構(R1 ')：， 其中： 各表示芳環； A1 、A2 、A3 及A4 各自獨立地為C或N； X為O、S、N、NH、C(=O)、CR1e 或NR1e ' ； Y為O、S、N、NH、C(=O)、CR1f 或NR1f ' ； Z為O、S、N、NH、C(=O)、CR1g 或NR1g ' ； R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之一者為至經*標記之碳的共價鍵，且R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之另一者各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、雜環基、胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基； R1e 、R1f 及R1g 各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基烷基胺基、環烷基胺基、烷基羰基胺基、雜環基、胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，及 R1e ' 、R1f ' 及R1g ' 各自獨立地為C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或雜環基烷基， 其限制條件為當A1 、A2 、A3 及A4 中之各者為C時，R1a 為至經*標記之碳之共價鍵，R1b 、R1c 及R1d 中之一者為甲基，以及：i) X為NH，Y為N且Z為CR1g ；ii) Y為N且Z為NH；iii) X為NH，Y為CR1f 且Z為CR1g ；或iv) X為NH，Y為CR1f 且Z為N時，則R1b 、R1c 、R1d 、R1e 、R1f 及R1g 中之至少一者不為H，或R3a 、R3b 、R4a 及R4b 中之至少一者為C1 -C6 氰基烷基，且其限制條件為X、Y及Z中之至少一者為O、N或NH； R2a 、R2b 及R2c 各自獨立地為H、胺基、氰基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷基胺基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 鹵烷氧基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、胺基羰基、雜芳基或芳基； R3a 及R3b 在每次出現時獨立地為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基；或R3a 與R3b 連接而形成側氧基、碳環或雜環；或R3a 為H、˗OH、˗NH2 、˗CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，且R3b 與R4b 連接而形成碳環或雜環； R4a 及R4b 在每次出現時獨立地為H、-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基；或R4a 與R4b 連接而形成側氧基、碳環或雜環；或R4a 為H、˗OH、˗NH2 、˗CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、C1 -C6 氰基烷基、C1 -C6 羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基，且R4b 與R3b 連接而形成碳環或雜環； R5 為胺基、氰基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 氰基烷基、烷氧基、胺基烷基、胺基炔基、烷氧基烷基、烷氧基炔基、烷基羰基胺基、胺基烷基羰基胺基、胺基羰基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-NRa Rb 、C1 -C6 烷基磷醯基、C1 -C6 烷基磷醯基胺基、雜芳基烷基氧基或雜芳基烷基胺基，其中Ra 為H或C1 -C6 烷基，且Rb 為C1 -C6 烷基； R6 在每次出現時獨立地為H或C1 -C6 烷基； m1 及m2 各自獨立地為1、2或3；及 E為能夠與KRAS、HRAS或NRAS G12C突變蛋白之位置12處之半胱胺酸殘基形成共價鍵的親電子部分， 其中每次出現的烷基、炔基、烯基、伸烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、烷基胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、雜環基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基、胺基羰基烷基及碳環及雜環視情況經一或多個取代基取代，除非另有規定；及 其限制條件為該化合物並非表2中之化合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有以下結構(I'a)：其中：表示雙鍵或參鍵； Q為˗C(=O)˗、˗C(=NR8 ' )˗、˗NR8 C(=O)˗、˗S(=O)2 ˗或˗NR8 S(=O)2 ˗； R8 為H、C1 -C6 烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、C3 -C8 環烷基或雜環基烷基； R8 ' 為H、-OH、-CN或C1 -C6 烷基； 當為雙鍵時，則R9 及R10 各自獨立地為H、鹵基、氰基、羧基、C1 -C6 烷基、烷氧基羰基、胺基烷基、烷基胺基烷基、芳基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或羥基烷基，或R9 與R10 連接形成碳環、雜環或雜芳基環；及 當為參鍵時，則R9 不存在且R10 為H、C1 -C6 烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基或羥基烷基， 其中每次出現的烷基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基、環烷基、雜環基烷基、烷氧羰基、雜芳基及碳環、雜環及雜芳基環視情況經一或多個取代基取代，除非另有規定。
  3. 如請求項2之化合物，其中該化合物具有以下結構(I'b)、(I'c)、(I'd)或(I'e)中之一者：。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 具有以下結構：， 其限制條件為當R1b 為甲基時，則R1c 、R1d 、R1e 、R1f 及R1g 中之至少一者不為H。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中X為NH，Y為N且Z為CR1g 。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中X為NH，Y為CR1f 且Z為CR1g 。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中X為CR1e ，Y為CR1f 且Z為NH。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中X為CR1e ，Y為N且Z為NH。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中X為N，Y為CR1f 且Z為NH。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之另一者及R1e 、R1f 及R1g 中之每一者各自獨立地為H、胺基、鹵基、羥基、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、烷基胺基或環烷基。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R1a 、R1b 、R1c 及R1d 中之另一者及R1e 、R1f 及R1g 中之每一者各自獨立地為H、胺基、氟、氯、羥基、甲基、甲基胺基或環丙基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中R1 具有以下結構中之一者： 。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中R2c 為H。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中R2a 及R2b 各自獨立地為鹵基、鹵烷基、烷基或烷氧基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R2a 為氟、氯或甲氧基。
  16. 如請求項1至14中任一項之化合物，其中R2b 為氯、氟或CF3 。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中R2a 為氟且R2b 為氯。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中L3 為˗O˗。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中L3 為˗NR6 ˗。
  20. 如請求項19之化合物，其中R6 為H。
  21. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中L3 為一鍵。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中R5 為胺基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
  23. 如請求項1至21中任一項之化合物，其中˗L3 ˗R5 具有以下結構中之一者： 。
  24. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R3a 、R3b 、R4a 及R4b 中之各者在每次出現時為H。
  25. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R3a 、R3b 、R4a 及R4b 中之至少一者不為H。
  26. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中R3a 、R3b 、R4a 及R4b 中之至少兩者不為H。
  27. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中該化合物具有以下結構中之一者： ， 其中R3a 及R4a 獨立地為-OH、-NH2 、-CO2 H、鹵基、氰基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 鹵烷氧基、C1 -C6 炔基、羥基烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、氰基烷基、羧基烷基、胺基羰基烷基或胺基羰基。
  28. 如請求項27之化合物，其中R3a 、R3b 、R4a 及R4b 中之一者為C1 -C6 烷基。
  29. 如請求項28之化合物，其中R3a 、R3b 、R4a 及R4b 中之兩者為C1 -C6 烷基。
  30. 如請求項28或29之化合物，其中C1 -C6 烷基為甲基。
  31. 如請求項2至30中任一項之化合物，其中Q為˗C(=O)˗。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，其中E具有以下結構中之一者：。
  33. 如請求項32之化合物，其中E為。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，其中L1 為一鍵。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中L2 為一鍵。
  36. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自表1中之化合物。
  37. 一種如請求項1至36中任一項之實質上經純化之滯轉異構體(atropisomer)。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至37中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  39. 一種用於治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如請求項38之醫藥組合物。
  40. 如請求項39之方法，其中該癌症由KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突變介導。
  41. 如請求項39之方法，其中該癌症為血液癌症、胰臟癌、MYH相關息肉病、結腸直腸癌或肺癌。
  42. 一種用於抑制腫瘤癌轉移之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之如請求項38之醫藥組合物。
  43. 如請求項38之醫藥組合物，其供用於治療有需要之個體之癌症之方法使用。
  44. 如請求項43之醫藥組合物，其中該癌症由KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突變介導。
  45. 如請求項43之醫藥組合物，其中該癌症為血液癌症、胰臟癌、MYH相關息肉病、結腸直腸癌或肺癌。
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