SU1331426A3

SU1331426A3 - Способ получени производных карбостирила

Info

Publication number: SU1331426A3
Application number: SU823394100A
Authority: SU
Inventors: Томинага Мисиаки; Янг Юнг-Сиунг; Огава Хиденори; Накагава Казуюки
Original assignee: Оцука Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Priority date: 1981-02-17
Filing date: 1982-02-15
Publication date: 1987-08-15
Also published as: DK66582A; PT74440B; CH651827A5; AU530264B2; SE8200916L; ATA59582A; AU8052882A; US4468402A; SE445348B; FR2512818A1; IT1157002B; US4454130A; IT8267177A0; GB2094789A; MX156153A; GB2094789B; PT74440A; PH18085A; NL8200593A; NO159446C

Description

1

карбонилгруппу, низшую алкоксикарбонилнизшую алкилгруппу, фуроил- группу, низшую алкил- сульфоноилгруппу, замещенную низшую алкилгруппу , имеющую один заместитель, выбранный из группы, содержащей цианогруппу, бензоилок сигруппу, котора мо,- жет иметь от 1 до 3 низших алкоксигрупп на фенильном кольце, окси группу, низшую алканои оксигруппу, атом галогена и карбомоилгруппу фенокси-низшую алкилгруппу , котора может иметь На фенильном кольце от 1 до 3 заместителей , выбранных из группы, содержащей ато галогена, низшую -ал- коксигруппу, низшую ап килгруппу, или фенок- си-низша алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую ал- килендиоксигруппу в качестве заместител , фенил-низша алкилгруппа , котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей , выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитро- группу, аминогруппу, низшую алконоиламиногруппу и низшую алкил- тиогруппу, или фенил- низша алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую ал- килендиоксигруппу в качестве заместител , бензоилгруппу, котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитро- группу, аминогруппу.

26

низшую алконоиламино- группу и низшую алкил- тиогруппу, или фенил- низша алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилен- диоксигруппу в качестве заместител , бензоилгруппу , котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей , выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена , нитрогруппу и цианогруппу, или бензо- илгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиокси группу в качестве заместител , фенилсульфоно- илгруппу, котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 алккп- групп в качестве заместителей , бензоил-низ- ша алкилгруппа, котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, ок- сигруппу, низшую алкилгруппу , низшую алкоксигруппу и низшую алконо- иламиногруппу, фенил- низшую алкенилкарбонил- группу, котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместите лей, выбранных из группы , содержащей атом галогена , и низшую алкоксигруппу , или фенил- низшую алконоилгруппу, котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низших алкоксиг групп в качестве заместителей , причем углерод-углеродна св зь между 3-м и 4-м положени ми в структуре кар- бостирила вл етс простой или двойной св зью,

отличающийс тем, что

соединение общей формулы

где А - группа общей СО

1Я О

1 Й/1И

де F - углерод-углеродна св зь

между 3-м и 4-м положени ми в структуре карбостирила с указанными значени ми ; R - алконоилгруппа, низша алкок- сикарбонилгруппа, фуроил- группа, бензоилгруппа, котора может иметь на фениль- ном кольце от 1 до 3 заместителей , выбранных из груп- пы.|Содержащей низшую алкил- группу, низшую алкоксигруп- пу, атом галогена, нитрогруп- пу и цианогруппу, или бензоилгруппа может иметь на фе- нильном кольце низшую алки- лендиоксигруппу в качестве заместител , фенил-низшую алканоилгруппу, котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низших алкокси- групп в качестве заместите- I лей или фенил-низшую алкенил- карбонилгруппу, котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей,. выбранных из группы, содержащей атом галогена и низшую апкоксигруппу,

одвергают взаимодействию с соединеием обшей формулы

Н - В, де В - группа общей формулы

-Y-Я

R3

(Nили

где R

2

R

- углерод-углеродна св зь между 3-м и 4-м положени ми в структуре карбостирила с указанными значени ми,

при ycJlOвии, что, когда А - группа общей формулы

0 Стогда В вл етс группой обшей формулы

-N

Кз

где R, R и Rj имеют указанные значени ,

когда А - Р,-, тогда В- группа общей формулы.-.

где R и R имеют указанные значени Приоритет по признакам.17 .02.81, 15.04.81 при R и R - одинаковые или различные и представл ют собой казадый низшую алкилгруппу или низшую фенилалкилгруппу, котора может содержать от 1 до 3 заместителей , принадлекатих к группе, состо щей из низшей алкоксигруппы и атома галогена в фенильном кольце, или низшую фенилапкилгруппу, котора может содержать низшую алкилендиокси- группу в качестве заместител в фенильном кольце, R и RJ могут образовывать вместе с соседним атомом углерода, с которым они св заны, 5- или 6-членный насьш1енный гетероцикл через атом кислорода или без его участи или через атом азота или без ег участи , причем указанный гетероцикл может содержать в качестве заместител низшую алкилгруппу.

12.08.81 при R и Rj - одинаковые или различные и представл ют собой каждый низшую алкилгруппу, котора может содержать в качестве заместителей гидроксигруппы или атомы галогена , и Ri, могут образовывать вместе с атомом азота, прилегающим к ним и с которым они св заны, 5- или 6-членный насьш1енный гетероцикл с или без атома кислорода или атома азота, причем указанный гетероцикл может содержать в качестве заместител низшую фенилалкилгруппу; в случае

когда указанный гетероцикл представл ет собой пиперазинильную группу, указанна пнперазинильна группа может содержать в качестве заместител в 4-м положении циклоалкилгруппу, низшую алконоил-низшую алкилгруппу, низшую алкоксикарбонил низшую алкилгруппу , замешенную низшую алкилгруппу , содержашую заместители, принадлежащие к р ду, состо щему из бензоилоксигруппы , котора может содержать в фенильном кольце от 1 до 3 низших алкоксигрупп, гидроксильной группы, низшей алконоилоксигруппы и атома галогена, замешенную фенокси- низшую алкилгруппу, замешенную или незамещенную фенил-низшую алкенил- карбонилгруппу, замешенную или незамещенную фенил-низщую алканоилгруп пу,

1

Изобретение относитс к способам получени производных карбостирила обшей формулы

де

R - атом водорода, низша алкилгруппа, низша алкенилгруппа, низша алкинилгруппа или фенил-низша алкилгруппа; одинаковые или различные и каждый из них вл етс низшей алкил- группой, котора может иметь оксигруппу или атом галогена в качестве заместител , или фенил-ниэша алкилгруппа , котора может иметь от 1 до заместителей выбранных из групп, содержащих низшую алкок- сигруппУ и атом гаЛоге- на в фенильном кольце, или фенил-низша алкилгруппа может иметь низшую апкилендиоксигруп- пу в качестве заместител на фенильном кольце , R и RJ могут образовывать вместе с соседним атомом азота и с или без дополнительного атома кислорода

5

0

5

0

5

0

ИЛИ азота, 5- или 6- членное насьш1енное гетероциклическое кольцо, которое может иметь низшую алкнлгруппу или фенил-низшую алкилгруппу в,качестве заместител ; когда гетероциклическое кольцо вл етс группой пиперазини- ла, кольцо пиперазини- ла может иметь низшую алкилгруппу или фенил-низшую алкил - группу в качестве заместител в Д-м положении кольца пиперазинила, группа пиперазинила может иметь в качестве заместител в 4-м положении низшую алкенил- группу, низшую алкинил- группу, циклоалкилгруппу , циклоалкил-низшую алкилгруппу, низшую ал- коноилгруппу, низшую алконоил-низшую алкилгруппу , низшую алкоксикарбонил группу, низшую алкоксикарбонил-низщую алкил группу, фуроил- группу, низшую алкил- сульфоноилгруппу, замещенную низшую алкилгруппу , имеющую один заместитель , выбранный из группы, содержащей ци- аногруппу, бензоилокси- группу, котора может иметь от 1 до 3 низших

313

алкоксигрупп на кольце фенила, группу водорода , низшую алканоилок- сигруппу, атом галогена и карбоноилгруппу, фе- нокси-низшую алкилгруп- пу, котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена , низшую алкоксигруп

пу и низшую апкилгрупп или фенокси-низша ал- килгруппа может иметь на фенильном кольце нишую алкинилендиоксигру пу в качестве заместител , фенил-низшую ал- килгруппу, котора может иметь на Ленильном кольце от 1 до 3 заместителей , выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитро- группу, аминогруппу, низшую алконоиламино- группу и низшую алкил- тиогруппу, или фенил- низша алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилен- диоксигруппу в качестве заместител , бензо- илгруппу, котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей , выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, ато галогена, нитрогруппу и цианогруппу, или бен зоилгруппа может иметь на фенильнои кольце низшую алкилендиокси- группу в качестве заместител , фенилсуль фонилгруппу, котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низшие алкилгруппы в качестве заместителей, бензоилнизшую алкил- группу, котора может иметь на фенильном

0

2Е

15

кольце от 1 до 3 заместителей , выбранных ич группы, содержащей атом галогена, оксигруппу, низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу и низшую алконоиламино- группу, фенил-низшую алкенилкарбонилгруппу, котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из групп содержащих атом галогена и низшую алкоксигруппу , или фенил-низшую алконоил группу, котора может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низшие алкоксигруппы в качестве заместителей , причем углерод- углеродна св зь между 3-м и 4-м положени ми в карбостириловом каркасе представл ет собой простую или двойную св зь, 30 обладающих биологической активностью.

Цель изобретени - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами .

Пример 1. 50 г хлорида 6- - (о -пиридиниумацетил) -3,4-дигидро- карбостирила и 50 г гидроокиси натри суспендируют в 1 л воды. Суспеи- зию перемешивают в течение 3 ч при 90 - . После завершени реакции введением концентрированной сол ной кислоты рН реакционной смеси довод т до 2 до осаждени кристаллов. Затем кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллизацией из диметилформ- амида получают 19,1 г 6-карбокси-3,4- -дигидрокарбостирила, светло-желтые размельченные кристаллы, т.пл. около 300 С.

Пример 2. Юг 6-карбокси- -3,4-дигидрокарбостирила и 6,0 г N-оксиамид нтарной кислоты суспендируют в 200 мл диоксана. Затем к суспензии по капл м при охлаждении льдом и перемешивании добавл ют раствор 12,4 г дихлоргексилкарбодиимида в 50 мл диоксана. Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение Д ч. После окончани реакции реакционную

смесь охлаждают до комнатной температуры . Осажденные кристаллы удал ют фильтрацией. Маточный раствор концентрируют дистилл цией. Остаток ре- кристаллизуют из диметилформамидэта- нола.

Получают 10,8 г 3,4-дигидрокарбо- стирил-6-карбоксилат сукцинимида, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 23А,5-236 С.

Пример 3. 15,1 г 6-ацетил- -3,4-дигидрокарбостирила раствор ют в 100 мл уксусной кислоты. Раствор выдерживают при ЗЗ-АО С. В раствор по капл м в течение 3,5 ч при перемешивании добавл ют 10 мл уксусной кислоты, содержащей 11,2 мл брома. Реакционную смесь выдерживают в течение ночи и осажденные кристаллы собирают фильтрацией и промывают не большим количеством уксусной кислоты . Кристаллы обрабатывают активированным углем, использу этанол в ка-

Пример 7. 100 г м-амино зойной кислоты суспендируют в 1 л этилэфира и при комнатной темпера ре перемешивают с Д4,6 г -этокси рилового хлорида, добавл емого по капл м. Затем реакционную смесь н гревают при 40 С в течение 5 ч. П завершени реакции, осажденное ве ство собирают фильтрацией, промыв водой три раза, высушивают. Перекр

60 г м-карбокси-Ы-/5-этоксиакрилоил

анилина в виде бесцветных хлопкоо

честве растворител .

Рекристаллизацией из этанола полу- 25 ..з чают 19,5 г 6-дибромоацетил-3,4-ди- гидрокарбостирила-в виде светло-желтых иглообразных кристаллов, т.пл. 168-169 с.

Пример 4, В 250 мл воды раствор ют 26 г гидроокиси натри , затем при 90-100°С, при перемешивании добавл ют 35 г 6-дибромацетил-3,4- -дигидрокарбостирила и провод т реакцию 3 ч. После окончани реакции реакционную смесь охлаждают. Нерастворазных кристаллов. т.пл„ 200,5-20

Пример 8. 8г м-карбокси 30 -| -этоксиакрилоиланилина добавл 80 мл концентрированной серной кис ты и перемешивают при комнатной те пературе в течение 2 ч, а затем пр 50 С в течение 1 ч. Реакционную см вливают в лед, рН раствора довод т до 3-4 добавлением 10 н.водного ра створа гидроокиси натри . Осажденн кристаллы собирают фильтрацией, пр мывают водой и перекристаллизовыва

35

Пример 8. 30 -| -этоксиакрилоил 80 мл концентрирова ты и перемешивают п пературе в течение 50 С в течение 1 ч. вливают в лед, рН р до 3-4 добавлением створа гидроокиси н кристаллы собирают мывают водой и пере

рившеес вешество удал ют фильтрацией . Маточный раствор подкисл ют концентрированной сол ной кислотой,

. .in из диметилформамида осажденные кристаллы собирают фильт-

рацией и промывают водой. Кристаллы рекристаллизуют из этанола дважды.

Получают 10,5 г 6-карбокси-3,4-ди- гидрокарбостирила в виде светло-желтых аморфных кристаллов, т.пл. 324,5- 45 327 С (разл.).

Получают 4,26 г стирила в виде светл ченных кристаллов,

Пример 9. -3-фенилпропионата, хлорида и 250 мл ди дают до О С. Затем от О до 10°С медлен перемешивании 122 г перемешивание осуще натной температуре последующей выдержк ночи. Реакционную с д ную концентрирова лоту и экстрагируют тем слой хлороформа высушивают и хлороф тилл цией. К остатк

Пример 5„ 60 г 6-(о(-хларо- ацетил)карбостирила суспендируют в 0,5 кг пиридина и перемешивают при 80-90 С в течение 2 ч. Затем суспензию перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. Осажденные кристаллы собирают (Ьильтрацией и рекристаллизуют из метанола.

Получают 70 г 6-(о1-пиридиниумаце- тил)карбостирил хлорид 1/2-гидрата в виде бесцветных иглообразных кристаллов , т.пл. около 300°С.

JO

15

20

Пример 6. 69,7г 6- -пири- диниумацетил)карбостирил хлорида и 65 г гидроокиси натри раствор ют в 0,6 л воды и перемешивают при 60 - 10°С в течение 3 ч. При охлаждении льдом рН реакционной смеси концентрированной сол ной кислотой довод т до 2. Осажденные кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллизацией из диметилформ- амида получают 41,4 г 6-карбоксикар- бостирила, светло-коричневые измельченные кристаллы, т.пл. около .

Пример 7. 100 г м-аминобен- зойной кислоты суспендируют в 1 л ди- этилэфира и при комнатной температуре перемешивают с Д4,6 г -этоксиак- рилового хлорида, добавл емого по капл м. Затем реакционную смесь нагревают при 40 С в течение 5 ч. После завершени реакции, осажденное вещество собирают фильтрацией, промывают водой три раза, высушивают. Перекри60 г м-карбокси-Ы-/5-этоксиакрилоиланилина в виде бесцветных хлопкообо ,

25 ..з

разных кристаллов. т.пл„ 200,5-202 С.

Пример 8. 8г м-карбокси- 30 -| -этоксиакрилоиланилина добавл ют 80 мл концентрированной серной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем при 50 С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в лед, рН раствора довод т до 3-4 добавлением 10 н.водного раствора гидроокиси натри . Осажденные кристаллы собирают фильтрацией, промывают водой и перекристаллизовывают

35

из диметилформамида

Получают 4,26 г 5-карбоксикарбо- стирила в виде светло-желтых измельченных кристаллов, т.пл. около .

5

Пример 9. Смесь 50 г метил- -3-фенилпропионата, 51,6 г хлорацетил хлорида и 250 мл дихлорметана охлаждают до О С. Затем при температуре от О до 10°С медленно добавл ют при перемешивании 122 г хлорида алюмини, перемешивание осуществл ют при комнатной температуре в течение 2 ч с последующей выдержкой в течение всей ночи. Реакционную смесь вливают в лед ную концентрированную сол ную кислоту и экстрагируют хлороформом, затем слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удал ют дистилл цией . К остатку добавл ют изо5

пропиповый эфир. Кристаллы собирают фильтрацией.

Перекристаллизацией из метанола получают 53,4 г метил-3-(4-хлораце- тилфенил)-пропионата в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл,

go-gz c.

Пример 10. 36,26 г метил-3- -(А-хлорацетилфенил)пропионата раствор ют в 300 мл концентрированной серной кислоты. Затем по капл м при охлаждении льдом и перемешивании до- -юавд -ь

бавл ют 20,9 г дым щей азотной кислоты (d 1,52). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем ее вливают в лед ную воду и экстрагируют хлороформом . Слой хлороформа промывают водой, высушивают и удал ют дистилл цией . Полученный остаток хроматогра- фируют силикагелем и кристаллизуют добавлением эфира. Кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовьгеают из метанола.

Получают 26,7 г метил-3-(карбок- си-2-нитрофенил)пропионата, светло- желтые кристаллы в виде призм, т„пл. 120-122 С.

Пример 11. Смешивают 5 г метш1-3-(4-карбокси-2-нитрофенил)пропионата , 8,87 мл 2,226 гидроокиси натри , растворенного в метаноле, 100 мл метанола и 1 г 5%-ного палладий-углерода , содержащего 50% воды. Смесь ка- талитичес;ки восстанавливают при нормальной температуре и под нормальным давлением. Катализатор удал ют фильтрацией . К маточной жидкости добавл ют концентрированную сол ную кислоту, довод рН раствора до 1. Образовавшиес кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовывают из метанола.

Получают 3,62 г 7-карбокси-3,4-ди- гидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. вьш1е 320 С.

ЯМР (DMSO), (f: 2,33-2,60 (m, 2Н); 2,77-3,05 (m, 2Н); 7,21 (d, J - 8,5 Гц, Ш); 7,38-7,53 (Im, 2Н); 10,15 (s, IH).

Пример 12. К раствору, содержащему 467 г хЛорацетилхлорида в 400 МП дихлорметана, добавл ют 735 г хлорида алюмини по одной трети в три промежутка времени при температуре ниже 30°С при перемешивании. Затем при той же температуре при пе

10

15

31426

ремешивании к смеси добавл ют 200 г карбостирила. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6ч. После окончани реакции реакционную смесь вливают в лед ную концентрированную сол ную кислоту. Образовавшиес кристаллы собирают фильтрацией и промьгеают гор чим метанолом . Получают 153 г 6-хлорацетнп- карбостирила Маточную жидкость концентрируют высушиванием, остаток очищают силикаг.елем на хроматографичес- кой колонне„

Перекристаллизацией из метанола получают 35,41 г 8-хлорацетилкарбо- стирила в виде светло-желтых иглообразных кристаллов, т. пл. 177,5 0

5

0

5

0

5

179°С„

Пример 13. 30 г 8-хлораце- тилкарбостирила смешивают с 300 мл пиридина. Смесь перемешивают при 80- ЭО С в течение 2,5 ч при нагревании. Затем реакционную смесь охлаждают льдом о Образовавшиес кристалл собирают фильтрацией и промывают эфиром . Перекристаллизацией из метанола получают 40,85 г 8-((/-пиpидиниyмaцe- тил)кapбocтиpил хлорид полугидрата в виде бесцветных иглообразных кристаллов , т.пл. 261 ,5-264, (разл.).

Пример 14. Смешивают 32 г 8-(с -пиридиниумацетил/карбостирил хлорида, 300 МП воды и 32 г гидроокиси натри . Смесь перемешивают при 80-90 С в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатьшают активированным углем . К ма:точному раствору добавл ют концентрированную сол ную кислоту, довод рН раствора до 3-4. Образовавшиес кристаллы собирают фильтрацией и перекристаллизовьгеают из хлороформа .

Получают 20,17 г 8-карбоксикарбо- стирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. выше ,

ЯМР (DMSO), : 6,57 (d, J - 9,5 Гц, 1Н); 7,25 (t, J - 8,0 Гц, 1Н); 7,94 dd, J 8,0 Гц, 1 Не, 1Н); 7,98 (d, J « 9,1 Гц, Ш); 8,14 (dd, J 8,0 и 1,5 Гц, 1Н).

П р ер. 15, 3,5 г 6-карб ок- си-3,4-дигидрокарбостирила раствор ют в 30 мл диметилформамида, затем в раствор добавл ют 2,4 г триэтиламина. При охлаждении льдом по капл м и перемешивании в течение 30 мин добавл ют 2,75 г изобутнла хлоругольной кислоты . Затем при комнатной температу9133U2610

ре при перемешивании в реакционнуюв 2 мл диметилформамида и перемешисмесь доба .л ют по капл м 3,19 гвают при комнатной температуре в теN-мeтил-N- (4-мeтoкcи)бeнэилaминa ичение 3 ч. Затем к реакционной смеси

перемешивали 5 ч. Реакционную смесьдобавл ют воду. Смесь экстрагируют

концентрируют сушкой и экстрагирова- хлороформом, промывают водой и нейтнием с хлороформом и водным растворомрализуют водным раствором хлорида

гидроокиси натри . Слой хлороформанатри в том же пор дке. После сушки

промывают водой и после сушки к остат-сло хлороформа неводным сульфатом

ку добавл ли эфир. Полученные крис- Qнатри хлороформ удал ют дистилл циталлы собирают фильтрацией. ,ей при пониженном давлении. К полуРекристаллизаиией из метанола по-ченному остатку добавл ют ацетон дл лучают 1,84 г 6- К-метил-Н-(4-меток-кристаллизации продукта. cибeнзил)кapбoмoилJ-3,4-дигидpoкapбo- Получают 150 мг 6-морфолинокарбо- стирила в виде бесцветных иглообраз- 15нил-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветных кристаллов, т.пл. 144,5-146,5 С.ные гранулированные кристаллы, т.пл.

Пример 16. Аналогично при-206-207 с (из этанола), меру 15 получают следуюшле соединени :

6- N-Meтил-N-(3,4-мeтилeндиoкcи- Пример 20. 127 мг сукцинибензил )карбомоил -3,4-дигидрокарбости-5о 3,4-дигидрокарбостирил-6.-карбокрил , бесцветные кристаллы в видесилата и 93 мг бензилпиперазина растпризм (из этанола), т.пл. 170-171°С.вор ют в 2 мл диметилформамида. Смесь

6- N-Meтил-N-(4-xлopбeнзил)кapбo-перемешивают при комнатной температумоил -3 ,4-дигидрокарбостирил, бесцвет-Ре в течение 24 ч. К реакционной сменые кристаллы в виде призм (из этано- 25 добавл ют воду. Смесь экстрагируют

ла , т.пл. 171 ,5-172,.с хлороформом. Слой хлороформа промыПример 17. 127 мл сукцини-вают водой и нейтрализуют водным ра- мида 3,4-дигидрокарбостирил-6-карбок-створом хлорида натри . После сушки силата и 39 мл диэтаноламина раствор -сло хлороформа неводным сульфатом ют в 2 мл диметилформамида, перемети- зонатри хлороформ удал ют дистилл ци- вают при комнатной температуре в те-ей при пониженном давлении. К получение 24 ч. К реакционной смеси добав-ченному остатку добавл ют ацетон дл л ют воду. Смесь экстрагируют с хло-кристаллизации продукта, роформом. Слой хлороформа промывают Рекристаллизацией из этанола полуводой и нейтрализуют водным растворомчают 130 мг 6-(4-бензил-1-пиперази- хлорида натри . После сушки сло хло-нилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила. роформа неводным сульфатом натри хло-бесцветные иглообразные кристаллы, роформ удал ют дистилл цией при пони-т.пл. 198-200 С.

женном давлении. К полученному остат- Аналогично примеру 20 получают

ку добавл ют ацетон дл кристаллиза- Qследующие соединени : ции продукта.(2-Феноксиэтил)-1-пиперазиПолучают 48 мг 6-(диэтаноламино-нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил

карбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, моногидрохлорид, бесцветные иглообт .пл. 131-134 с.разные кристаллы, т.пл. 271-274°С

Пример 18, 30 мг тионилхло- 5(разл.).

рида добавл ют в 2,2 г 6-(диэтанолами- (2-Цианоэтил)-1-пиперазинкар

нокарбонид)-3,4-дигидрокарбостирила.бонил -3,4-дигидрокарбостирил моноСнесь перемешивают при комнатной тем-гидрохлорид, бесцветные чешуйчатообпературе в течение 5 ч, затем реак-разные кристаллы, т.пл. 240-273 С :

ционную смесь концентрируют дистил- g,.(разл.).

л цией при пониженном давлении. К ос- 6-( l-Пипepaзинилкapбoнил)-3,4- тaткy добавл ют 50 мл бензола. Опера--дигидрокарбостирил, бесцветные че- ции концентрации при пониженном дав-шуйчатообразные кристаллы, т.пл. лении повтор ют три раза.21 1 ,5-21 .

Получают 6-(ди)-2-хлорэтил -ами- (3,4-Диметоксибензил)-1-пинокарбонил-3 ,4-дигидрокарбостирила.перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбоПример 19. 1,0 г сукцини-стирил моногидрохлорид, бесцветные

МИДа 3,4-дигидрокарбостирил-6-карбо-гранулированные кристаллы, т.пл. 240ксилата и 0,37 г морфолина раствор ют242°С (разл.).

II13

(4-Метилбензил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные чешуйча- тообраэные кристаллы, т.пл. 280-283°С (разл.).

(3,4-Дихлорбензил)-1-пиперази нилкарбонил -З,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные чешуйча- тообразные кристаллы, т.пл. 284-287 С (разл.).

6-С4- 4-Метоксибензил)-1-1типер&зи- нилкарбонилJ-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 262-264°С(разл),

(4-Хлорбензил)-1-пиперазинил- карбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид , бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. выше 300°С.

6- 4-(4-Нитробензил)-1-пиперазин- карбонил -3,4-дигидрокарбостирил монохлорид 1/2 гидрата, светло-желтые кристаллы в виде гранул, т.пл. 268- (разл.).

(3,4-Диметоксибензоил)-1 --пи- перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбо- стирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238-239,.

6- 4-(4-11ианобензоил)-1 -пиперази- нилкарбонил}-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 294-297 с.

6- 4-(4-Метоксибензиол)-1-пипера- зинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил , бесцветные порошкообразные кристаллы , т.пл. 247-249 С.

(3-Хлорбензиол)-1-пиперазинил карбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 258 5-260°С.

6- 4-С4-Бромбензоил )-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы т.пл. 265,5-267,.

6- 4-(3,4-Дихлорбензоил)-1-пипера- зинилкарбонилJ-3,4-дигидрокарбостирил , бесцветные кристаллы в виде гранул , т.пл. 265-267 с (разл.).

(4-Нитробензоил)-1-пиперази- нилкapбoннлJ-3,4-дигидрокарбостирил, светло-желтые кристаллы в виде гранул , т.пл. 287-289°С (разл.).

(4-Метилбензоил)-1-пиперази- нилкарбонил 3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 262-264,.

6-(4-Карбамоилметил-1-пиперазинил- карбонил)-3,4-дигидрокарбостирил,

612

бесцветные кристаллы в виде гранул т.пл. 243,5-244°С.

6-(4-Метил-1-пиперазинилкарбонил)- -3,4-дигидрокарбостирил моногидроио- дид, бесцветные порошкообразные кристаллы , т.пл. 258-259, (разл.).

(4-Хлорфенил) (фенил )метилЗ-1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидро- карбостирил 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 199- 202 °С (разл.) .

(р -Толуенсульфоноил)-1-пи- ,перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбо- стирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 280-282 С.

6-(4-Метансульфоношт-1-пиперази- нилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 115-116,5°С.

6-(4-Этоксикарбонил-1-пиперазинил- карбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы , т.пл. 180-182 С.

6-(4-п-Гексил-1-пиперазинилкарбо- нил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид , бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 276-280 с.

6-(4-Циклогексинилметил-1-пипера- зинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. вьш1е .

6-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбо- НИЛ)-3,4-дигидрокарбостирил моногид- рохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 292-293,5 С (разл.). 6-(4-Аллил-1-пиперазинилкарбонил)- -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохло- РИД, бесцветные хлопьеобразные кри- сталлы, т.пл. 235-238°С (разл.).

6- (4-1Тропаргил-1 -пиперазинилкарбо- нил)-3,4-дигидрокарбостирил моиогид- рохлорид, бесцветные кристаллы в ви- де гранул, т.пл. 249-251°С (разл.).

(4-Метилтиобензил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 264 - 268°С (разл.).

6- 4-(3-Феноксипропил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порош- кообразные кристаллы, т.пл. 151- (разл.).

(6-Феноксигексил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные по1313

рошкообразные кристаллы, т.пл. 254- 2574 (разл.).

6- 4- (2-Фенилэтил)-1 -пиперазинил- карбонил -3,А-дигидрокарбостирил мо- ногидрохлорид l/2-гидрат, бесцветные поропжообразные кристаллы, т.пл. 2Ь9-272°С (разл.).

(J-Фенилпропил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид l/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 257-259 С (разл.).

(4-Аминобензил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 213,5-214,.

(4-Ацетиламинобензил)-1-пипе- paзинкapбoнилJ-3,4-дигидрскарбости- рил моногидрохлорид 3/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 229-231,.

(3,4,5-Триметоксибензоил)-1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидро- карбостирил, бесцветные порошкойбраз- ные кристаллы, т.пл. 174-176 С (разл

1-Метил-6-(4-бензил-1-пиперазинил- карбонил)-1,4-дигидрокарбостирил, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл. 145-146 С.

1-Аллил-б- 4-(2-феноксиэтил)-1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порогакообразные кристаллы, т.пл. 239- 241°С.

1-Бензил-6- 4-(2-феноксиэтил)-1- ,-пиперазинилкарбонил J-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 261- .

1-Пропаргил-6- 4-(3-фвноксипропил -1-пиперазинилкарбонил J-3,4-дигидро- карбостирил моногидрохлорид, светло- желтые порошкообразные кристаллы, т.пл. 137-139 с (разл.).

(2-Фуроил)-1-пиперазинилкар- бонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 181-183,5°С.

6-(4-Формил-1-пиперазинилкарбо- нил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 1-98-201 С (разл.) .

6- 4-(3,4,5-Триметоксибензил)-1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил . моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 160- 164 С.

14

6- 4-(3,4-Метилендиоксибентоил)- -1-пиперазинилкарбонил -З,4-дигидрокарбостирил , бесцветные поропкообраз- ные кристаллы, т.пл. 251-255 С (разл.)

(2-Оксиэтил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил ди- гидрат, бесцветные ромбические кристаллы , т.пл. 277-279°С (разл.). (Циклогексил-1-пиперазииил- карбонил)-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 170-172,.

(3,4-Метилендиоксибензил)-1- 1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 277-279°С (разл.).

6-(1-Пиперидилкарбонил)-3,4-дигид- рокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 173-174 0.

6-(4-Метил-1-пиперидилкарбонил)- -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 212- 213,5°С.

6-(4-Бензил-1-пиперидилкарбонил)- -3,4-дигидрокарбостирил 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 235-236,54.

6-(1-Пирролидилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил , бесцветные иглообразные кристе ллы, т.пл. 200-202 С.

6- 4-()еноксибутил)-1 -пиперазинилкарбонил }-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 250-252 С.

З-(З-Хлорофенокси)пропил }-1- -пиперазинилкарбонил}-3,4-дигидроКар- бостирил моногидрохлорид., Бесцветные иглообразные кристаллы.

Точка плавлени : 254-256 ,5 С (разл.)

6-{4- 3-(2-Хлорфенокси)пропил -1- -пиперазинилкарбонил V3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 256- 258 С.

(4-Метилфенокси)пропил -1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокар- бостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьеобразные кристаллы, т.пл, 265- 266,5°(разл.).

2-(4-Метоксифенокси) -пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокар- бостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 270- (разл.).

6- 2-(3,4-Метилендиоксифенокси) этил -1-пиперазинилкарбонил уЗ,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 164-1664 (разл.).

(2-(3-Хлорофенокси) -пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокар- бостирил моногидрохлорид, бесцветные пороткообразные кристаллы, т.пл. 249- 251 ,.

6- 4-(Бензоилметил)-1-пиперазинил- карбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 212- 2154.

6-Г4-(4-Метоксибензоил)метилJ-1- -пиперазннилкарбонил1-3,4-дигидрокар- бостирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 266,5-2694 (разл.).

6-Ц-(4-Хлорбензоил)метил -1-пи- перазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбо- стирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 242-245 С (разл.).

( 3-Хлорбензоил)метил -1-пи- перазинилкарбонил J-3 4-дигидрокарбо- стирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы т.пл. 143,5-146°С (разл.).

6- 4- (4-MeтилбeнзoиJJ) метил -1 -пи- перазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбо- стирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 270 (разл.).

(4-Оксибензоил)метил -1-пи- перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбо- стирил моногидрохлорид 1/2 - гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы т.пл. 162-164 с.

(2-Бензоилметил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 205-207 С (разл.).

6- 4-(3|-Бензоилпропил)-1-пиперази нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 241-242,54.

(5-Бензоилпентил)-1-пиперази нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид моногидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 239-242 С.

(4-Этилбензоил)пропил -1- -1-пиперазинилкарбонил V3,4-дигидро- карбостирнп моногидрохлорид 1/2-гидрат , бесцветные порошкообразные кристаллы , т.пл. 230-233 0 (разл.).

6-((4-Хлорбензоил)пропил -1- -пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат , бесцветные пороткообразные кри- , т.пл. 238-240°С.

6-f (3,4- Диметоксибен зоил) пропил -1-пиперазинилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2- гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 225-228 С.

(4-Метилбензоил) -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрости- рил, бесцветные чешуйчатообразные кристаллы, т.пл. 224,5-226 С (разл.).

(4-Метоксибензоил) -пиперазиыилкарбонил1-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид моногидрат , бесцветные ромбические кристаллы т.пл. 204-205 0.

(4-Ацетиламинобензоил)эткп -1-пиперазинилкарбонил 1-3,4-дигидрокарбостирил , бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 207-209°С (разл.

(3-Улорцинамоил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил 1/4-гидрат, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 239,5-241 с.

(3,4,5-Триметоксицинамоил)-1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил , т.пл. 281-284 с.

6- (4-Ацетилметил-1 -пипе{)азинилкар- бонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные пороткообразные кристаллы, т.пл. 225- (разл.) .

(2-Оксипропил)-1-пиперазиннл- карбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 156-157,5 С.

6- 4-(2-Ацетилоксипропил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 239-2414.

(3,4,5-Триметоксибензоил- окси)пропил -1-пиперазинилкарбонилJ- -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид , бесцветные порошкообразные кристаллы , т.пл. 220-222°С (разл.).

6-Г (3,4-Диметоксибензоилокси) этил -1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные ромбические кристаллы,, т.пл. 240-242 С (разл.).

6-(1-Пиперазинилкарбонил)карбости- рил моногидрохлорид, бесцветные кри5

сталлы в виде гранул, т.пл. вьппе 300°С.

6-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил) карбостирил моногидрохлорид моногидрат , бесцветные кристаллы в виде гранул , т.пл, выше 300 С.

6-f4-(3-Xлopoбeнэoил)-1-пиперази- нилкарбонил -карбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. выше IQ 300°С..

(2-Феноксиэтил)-1-пиперазинил карбонил -карбостирил моногидрохлорид бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 28Ь-289 С (разл.).15

(3- Т)енилпропил ) -1-пиперази- нилкарбонил -карбостирил моногидрохлорид , бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 290-293 С (разл.).

(4-Метилбензил)-1-пиперази- 20 нилкарбонил -карбостирил моногидрохлорид , бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл, выше 300°С.

6-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбо6- (2-Метил-1 -пиперидилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветны порошкообразные кристаллы, т.пл. 164 С.

7-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбон -3,4-дигидрокарбостирил моногидрох рид, бесцветные ромбические криста лы, т.пл. 260-262 0 (разл.).

7-(4-Изобутил-2-пиперазинилкарб нил)-3,4-дигидрокарбостирил моноги рохлорид 1/2-гидрат, бесцветные по рошкообразные кристаллы, т.пл, 262 264 С (разл.).

(2-бензоилэтил)-1-пиперази нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостири моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцве ные ромбические кристаллы, т.пл. 2 208 С (разл.),

(2-Феноксиэтил)-1-пиперази нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостири моногидрохлорид, бесцветные хлопье видные кристаллы, т,пл. 177-180°С,

8-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарб

нил)-карбостирил моногидрохлорид 1/2- 25 нил)-карбостирил моногидрохлорид.

гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. выше 300 С.

6- 4-(3,4-Дихлорбензил)-1-пипера- зинилкарбонил j-карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. выше

300°С.

6- 4-(4-Хлоробензил)-1-пиперазинилкарбонил -карбостирил моногидро- хлорид, бесцветные игловидные кристаллы , т.пл. вьш1е .

5-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбо- нил)-карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат,бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 251-254°С (разл.).

5- 4- (2-Феноксиэтил ) - 1 -пиперази- нилкарбонил -карбостирил моногидрохлорид , бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 227-229 С.

(2-Бензоилзтил)-1-пиперази- нилкарбонил -карбостирш1 моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 181,5- .

(3-Фенилпропил)-1-пиперази- нилкарбонил -карбостирил MOHOIлдро- хлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 226-228,,

(3,4-Метилендиоксибензил)-1- -пиперазинилкарбонил - карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т,пл. 236-239 С (разл.).

6-(2-Метил-1 -пиперидилкарбонил)- -3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 162- 164 С.

7-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил) -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид , бесцветные ромбические кристаллы , т.пл. 260-262 0 (разл.).

7-(4-Изобутил-2-пиперазинилкарбо- нил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл, 262- 264 С (разл.).

(2-бензоилэтил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные ромбические кристаллы, т.пл. 205- 208 С (разл.),

(2-Феноксиэтил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т,пл. 177-180°С,

8-(4-Изобутил-1-пиперазинилкарбо5

бесцветные порошкообразные кристаллы , т.пл. 251-254 с (разл.).

(2-Бензоилэтил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил,

0 бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 182-184°С.

(3- енилпропил)-1-пиперази- «илкарбонил J-3,4-дигидрокарбостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 195-196°С.

Пример 21. 1,0г 6-(I-пиперазинилкарбонил )-карбостирил моногид- рохлорида, 0,72 г м-хлорбензоилхлори- да и 1,4 Ntn триэтиламина суспендируют в 15 мл дихЛорметана и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученные кристаллы собирают фильтрацией.

Рекристаллизацией из диметилформ5 амида получают 1,07 г 6- 4-СЗ-хлор- бензоил)- -пиперазинилкарбонил -кар- бостирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. вьш1е .

0

50

55

Пример 22. 3,0 г 6-(1-пи- перазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбо- стирила и 4,0 МП тризтиламина суспендируют в 20 мл дихлорметана, К суспензии по капл м при охлаждении льдом и перемешивании добавл ют 3,5 г раствора 3,4-диметоксибензоилхлорида и 20 мл дихлорметана. Затем реакцию продолжают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь

водный раствор экстрагируют

вливают в насыщенный бикарбоната натри и хлороформом. Слой хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натри в определенном пор дке и высутивают неводным сульфатом натри . Растворитель удал лс дистилл цией. Полученный остаток рекристаллизуют из этанолхлоро- форма.

Получают 4,1 г (3,4-диметок- сибензоил)-1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238- 239,.

Пример 23. 1 ,0 г 6-карбок- си-3,4-дигидрокарбостирила, 1,3 г ДСС и 1 ,1 г бензилпиперазина суспендируют в 10 мл диоксана. Суспензию перемешивают при 70 С в течение 5 ч. После окончани реакции растворитель удал ют дистилл цией. К остатку добавл ют эфир. Образовавшиес кристаллы удал ют фильтрацией. После этого маточный раствор концентрируют. Остаток раствор ют в хлороформе. Раствор хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорид натри , а затем сушат безводным сульфатом натри . Растворитель удал ют дистилл цией. Рекристаллизацией из этанола получают 350 мг 6-(4-бензил- -1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидро- карбостирила, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 198-200°С.

Пример 24. 1,0 г 6-карбокс -3,4-дигидрокарбостирила и 0,8 мл триэтиламина суспендируют в 10 мл тетрагидроАурана. При перемешивании при комнатной температуре добавл ют по капл м раствор 1,0 г диэтилхлоро- фосфата в 10 мл тетрагидрофурана. Перемешивание провод т при комнатной температуре в течение 3 ч. К такой реакционной смеси добавл ют по капл м раствор 1,1 г бензилпиперазина в 10 мл тетрагидрофурана, затем провод т перемешивание при комнатной температуре в течение 10 ч. После окончани реакции образовавшиес в реакционной смеси кристаллы удал ют фильтрацией . Маточный раствор концентрируют . Полученный остаток вливают в водный насьш1енный раствор бикарбоната натри , а затем экстрагируют хлороформом . Органический слой промывают водой и нейтрализуют водным раствром хлорида натри , затем высушивают

наводным сул1 фатом натри . Растворитель удал ют дистилл цией.

Рекристаллизацией из этанола получают 1,07 г 6-(4-бензил-1-циперази- нилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные иглообразные кристаллы, т.пл. 198-200°С.

Пример 25. 34,5 г 6-карбок- стирила и 31 мл триэтиламина растйо- р ют в 350 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре. Затем по капл м добавл ют раствор 28 мл изобутилхлороформата в 14 мл диметилформамида. После перемешивани при комнатной температуре в течение

1ч к смеси добавл ют по капл м раствор 37 г бензилпиперазина в 21 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. Реакционную смесь вливают в иасьш1ен- ный раствор хлорида натри , затем экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, нейтрализуют водным раствором хлорида натри и высушивают неводным сульфатом натри . Растворитель удал ют дистилл цией , при пониженном давлении. Полученньй остаток кристаллизуют, добавл эфир. Кристаллы собирают фильтрацией. Кристаллы раствор ют в метаноле. Добавл концентрированную сол ную кисло- ту рН раствора довод т до рН 1 . Полученные сырьевые кристаллы рекристаллизуют из водного этанола.

Получают 30,1 г 6-(4-бензил-1-пиперазинилкарбонил )-карбостирил моно- гидрохлорид моногидрата, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. вьппе

300 С.

Пример 26. К раствору 50 мл диметилформамида с 5,0 г 6-карб- окси-3,4-дигидрокарбостирила и 4 мл триэтиламина добавл ют по капл м раствор 3,87 г изобутилхлорформата в

2мл диметилЛормамида. После перемешивани при комнатной температуре в течение 30 мин к раствору добавл ют по капл м 5,5 г бензилпиперазина в

3 мл диметилформамида, и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем перемешивание продолжают при 50-60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в большое количество насыщенного водного раствора хлорида натри и экстрагируют хлороформом , экстракт хлороформа промывают водой и высугшвают. После удалени растворител к полученному остатку

2113

добавл ют диэтилэфир дл кристаллизации остатка.

Рекристаллизацией из этанола получают 3,4 г 6-(4-бензил-1-пиперази1 ил- карбонил)-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные игловидные кристаллы,,пл 198-200 С,

Пример 27, К 100 мл этанола добавл ют 2,0 г этоксикарбонил-3,4- -дигидрокарбостирила, 0,5 г этилата натри и 1,6 г бензилпиперазина, Реакцию провод т в автоклаве при давлет НИИ 100 атм и KO-ISO C в течение 6 ч. После окончани реакции реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в 200 мл хлороформа и раствор хлороформа промывают 1%-ным водным раствором бикарбоната кали , разбавл ют сол ной кислотой и водой, затем высушивают неводным сульфатом натри . Растворитель удал ли дистилл цией и остаток обрабатывают силикагелем на хроматографической колонке (силикагель: Wako С-200, элюат:хлороформ - метанол (об,/об, 20:1) Кристаллы рекристаллизуют из этанола.

Получают 300 мг 6-(4-бензил-1-пи- перазинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбо- стирила, бесцветные игловидные кристаллы , т,пл, 198-200°С,

Пример 28, 1,9 г 6-карбок- си-3,4-дигидрокарбостирила суспендируют в 200 мл хлорида метилена, затем к суспензии добавл ют 2 мл пиридина и при перемешивании добавл ют по капл м 1,4 г тионилхлорида, поддержива температуру 0-20 С, После добавлени тионилхлорида реакционную смесь поддерживают при определенной температуре и перемешивают в течение 1 ч, затем к смеси добавл ют раствор 1,74 г бензилпиперазина в 10 мл мети- ленхлорида. Далее реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь промывают тщательно вместе с водным раствором карбоната кали , затем промывают водой, разбавл ют сол ной кислотой, высушивают безводным суль- ф атом натри . Остаток удал ют дистилл цией , обрабатывают силикагелем на хроматографической колонке (силикагель: Wako С-200, злюат:хлороформ - метанол (об,/об,) 20:1), Рекристаллизацией из этанола получают

622

325 мг 6-(4-бензил-1-пиперазинилкар- бонил)-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные игловидные кристаллы, т,пл, 198-200 с,

Пример 29, ВЮОмл диме- тилЛорманида добавл ют 2,6 г 3,4-ди- метоксибензойной кислоты и 1,65 г 1,8-диазобицикло(5,4,0) ундецилена-7,

затем внешнюю часть реакционного объема охлаждают льдом, и при перемешивании добавл ют по капл м 1,5 мл изобутилхлорЛормата, Затем реакционную смесь перемешивают далее в течение 30 мин, К реакционной смеси добавл ют раствор 2,6 г 6-(1-пиперази- нил)-карбонил-3,4-дигидрокарбостирила , растворенного в 40 мл диметилформ- амида и перемешивают при комнатной

температуре в течение 5 ч. После окончани реакции растворитель удал ют дистилл цией. Остаток экстрагируют примерно 300 мл хлороформа, затем промывают и разбавл ют водным раствором гидрокарбоната натри , водой , сол ной кислотой и водой в определенном пор дке. После удалени хлороформа дистилл цией остаток рекристаллизуют из этанолхлороформа,

Получают 1,8 г (3,4-диметок- сибензоил)-I-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные кристаллы в виде гранул, т,пл, 238- 239,5 С,

Пример 30, 126 г сукцини- мид-3,4-диметокси бензойной кислоты и 137 мл 6-(1-пиперазинилкарбонил)- -3,4-дигидрокарбостирила раствор ют в 2 мл диметилЛормамида и перемешивают в течение 24 ч. Затем к реакционной смеси добавл ют воду и экстрагируют хлороформом, экстракт хлороформа промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натри и высуигивают неводным сульфатом натри , Растворитель удал ют дистилл цией, а остаток рекристаллизуют из этанслхло- роформа.

Получают 100 мг (3,4-диметок- сибензоил)-1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидростирил, бесцветные кристаллы в виде гранул, т,пл, 238 - 239,5 С,

55

Пример 31, К раствору 4,8 г 3,4-диметокси бензойной кислоты и 4 мл триэтиламина в 50 мл диметил- формамида добавл ют по капл м раствор 3,87 г изобутилхлороформата в 2 мл

диметилформамида. После перемешивани при комнатной температуре в течение 30 мин по капл м добавл ют раствор 8,1 г 6-(1-пипер зинилкарРонил)-3,4- -дигидрокарбостирила в 3 мл диметил- (Ьормамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Дальнейшее перемешивание провод т пр 50-60 С в течение 1 ч. После оконча- ни реакции реакционную вливаю в достаточное количество насьпденного водного раствора хлорида натри и затем экстрагируют хлороформом, экстра хлороформа промывают водой и высуши- вают. Растворитель удал ют дистилл цией . Остаток рекристаллизуют из эта нолхлороформа дл получени -(3,4-диметоксибензоил)-1-пиперази- нилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирила бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238-239,.

Пример 32. К 100 мл этанола добавл ют 1,8 г этил-3,4-диметокси бензойной кислоты, 0,5 г этилата нат ри и 2,4 г 6-(1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирила. Реакцию провод т в автоклаве под давлением 100 атм. при 140-150 С в течение 6 ч. После окончани реакции реакци- онную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в 200 мл хлороформа . Раствор хлороформа промываю в 10%-ном водном растворе карбоната

-

кали , разбавл ют сол ной кислотой и водой в определенном пор дке, затем высушивают неводным сульфатом натри Растворитель удал ют дистилл цией, а остаток обрабатывают силикагелем на хроматографической колонке (силика- гель: Wako С-200, растворитель дл элюировани : хлороформ - метанол (об./об.) 20:1). Целевые кристаллы рекристаллизуют из этанолхлороформа.

Получают 250 мг (3,4-диметок сибензоил)-1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидростирила, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238 - 23Q

jy,3 (.

Пример 33. 1,8г 3,4-диме- токсибензойной кислоты и 2,75 г 6- -(1-пиперазинилкарбонил)-3,4-дигидро стирнла добавл ют к смеси растворител 20 мл диоксана с 20 мл метилен хлорида. При охлаждении внешней стороны реакционного сосуда льдом и при перемешивании в реакционную смесь добавл ют по капл м раствор 2,1 г ди

5 о .

Ь

0 5

Q

5

циклогексилкарбодиимида, растворенного в 5 мл метилена, поддержива его температуру при 10-20 С и перемешивают при этой температуре в течение

3.5ч. Кристаллы, образовавшиес в реакционной смеси, удал ют фильтрацией . Маточную жидкость концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в 100 мл метилен- хлорида. Органический слой промывают 5%-ным водным раствором сол ной кислоты и водой в определенном пор дке. Затем органический слой высушивают неводным сульфатом натри . Растворитель удал ют дистилл цией при пониженном давлении. Полученный остаток рекристаллизуют из хлороформэтанола.

Получают 0,9 г (3,А-диметок- сибензоил -1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. 238- 239,.

Пример 34. 480 мг 6-Г4-(2- -феноксиэтил)-1-пиперазинилкарбоиил - -3,4-дигидрокарбостирила и 70 мг 50%-ного гидрида натри в масле смешивают с 5 мг диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем к этой смеси медленно по капл м добавл ют раствор 0,17 МП бензилхлорида в 3 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь вливают в достаточное количество воды. Органическое вещество -экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и удал ют дистилл цией. Полученный остаток превращают в гидрохлорид добавлением концентрированной сол ной кислоты.

Рекристаллизацией из водного метанола получают 150 мг 1-бензил-6- 4- -(2-феноксиэтил)-1-пиперазииилкарбо- ,4-дигидрокарбостирила моногидрата , бесцветные порошкообразные кристаллы , т.пл. 261-264 С. .

Пример 35. 26,4 г 6-(4-бен- зил-1-пиперазинил)карбонил -карбости- рила суспендируют в 800 мл смеси растворител этанол - вода,добавлением концентрированной сол ной кислоты рН довод т до 1. К этой смеси добавл ют

2.6г 5%-ный палладий-углерод. Каталитическое восстановление провод т при нормальном давлении и при 45-65 С. После окончани реакции катализатор удал ют фильтрацией. Растворитель уда

251

л ют дистилл цирй при пониженном давлении . Полученный остаток кристаллизуют добавлением ацетона. Полученные кристаллы рекристаллиэуют из водного этанола.

Получают 19,9 г 6-(l-пипepaзинил- кapбoнил)-кapбocтиpил моиогидрохлорида , бесцветные кристаллы в виде гранул, т.пл. около 300°С.

П р и м е р 36, Аналогично примерам 6, 24, 26-28 получают следующие соединени :

(3,4,5-Триметоксифенокси) этил -1-пиперазинилкарбонил 1-3,4-ди- гидрокарбоксистирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные поро шкообраз- ные кристаллы, т.пл. 238,5-240°С.

(2-Хлорпропил)-1-пиперазинил- карбонил}-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид , бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 238-239 С (разл.).

6-(4-Этоксикарбонилметил-1-пипе

разинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбости- 25 бикарбоната натри и экстрагируют

рил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 232- 23Д°С (разл.).

(2-Этоксикарбонилэтил)-1 -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбо- стирил моногидрохлорид, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 227- 229,5 С (разл.).

6-(4-Пропил-1-пиперазинилкарбонил)

-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохло- ц шают в гидрохлорид, добавлением концентрированной сол ной кислоты.

Рекристаллизацией из водного ацетона получают 0,22 г (2-ацеток- сипропил)-1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат, бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. 259-262 С.

6-(4-Изопентил-1-пиперазинилкарбо- нил)-3,4-дйгидрокарбостирил моногидрохлорид , бесцветные хлопьевидные кристаллы, т.пл. вьш1е ,

8-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил -карбостирил моногидрохлорид 3/2-гид- рат, бесцветные порошкообразные кристаллы , т.пл. 177-180°С.

5-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил -карбостирил)моногидрохлорид моногидрат , бесцветные гранулообразные кристаллы , т.пл. 204-207 С.

Пример 37. 1,2г ангидрида уксусной кислоты 0,6 г муравьиной кислоты перемешивают при 60°С в течение 2 ч, затем добавл ют 1,0 г 6- - (1 -пиперазинилкарбонил)-карбостири- ла. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После окончани реакции реакционную смесь вливают в воду и нейтрализуют 1 водным раствором гидроокиси натри , за40

рида, т.пл. 239-241 С (разл.).

50

Пример 39. 3,76 г 6-(4-аце- тилметил)- -пиперазинилкарбонил)-3,4- 45 -дигидрокарбостирил моногидрохлорида. раствор ют в 50 мл метанола. При охлаждении льдом медленно добавл ют 0,44 г борводороднатри (NaBH), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После окончани реакции добавл ют концентрированную сол ную кислоту, дл доведени рН реакционной смеси до 1. Затем большую часть растворител удал ют дистилл цией при пониженном давлении. Остаток экстрагируют 1 н. NaOH-хлороформом. Органический слой промывают водой и высушивают неводным сульфатом натри . Остаток удал ют дистилл цией. Полу55

42626

тем экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой нейтрализовалс водным раствором хлорида натри , высушивают неводным сульфатом натри , растворитель удал ют дистилл цией при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют, добавл эфир и целевые кристаллы.

Рекристаллизацией из этанола получают 0,15 г 6-(4-ФОРМИЛ-1-пиперазинилкарбонил )-3,4-ди гидрокарбостири- ла, бесцветные порошкообразные кристаллы , т.пл. I98-20l c.

Пример 38. 0,5 г 6-С4-(2- -оксипропил)-1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидрокарбостирнла и 0,3 мл триэтиламина раствор ют в 10 мл хлорметана, смесь перемешивают при комнатной температуре. В смесь медленно добавл ют 0,15 г ацетилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь вливают в насыщенный водный раствор

хлороформом. Органический слой промывают водой и нейтрализуют водным раствором хлорида натри , затем высушивают неводным сульфатом натри . Ра- створитель удал ют дистилл цией при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают силикагелем на хроматографической колонке. Продукт затем раствор ют в метаноле и превраРекристаллизацией из водного тона получают 0,22 г (2-ац сипропил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногид

40

рида, т.пл. 239-241 С (разл.).

50

271

ченный остаток обрабатывают на хро- матографической колонке.

Рекристаллизацией из этанола получают 2,26 г (оксипропил)-1-пипе разинилкарбонил -3,4-дигидрокарбости ркпа бесцветные хлопьевидные кристаллы , т.пл. 156-157,.

Пример 40. Аналогично примерам 6, 22-24, 26-33 получают следующие соединени :

(А-Метоксифенил)ацетил-1-пи- перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбо- стирил, бесцветные порошкообразные кристаллы, т.пл. 158-160°С.

Пример 41. Аналогично примерам 23, 24, 26-28 и 35 получают следующие соединени .

5-(1-Пиперазинилкарбонил)-карбост ( рил монохлорид 1/2-гидрат, бесцветны г.рануловидные кристаллы, т.пл. выше .

7-(1-Пиперазинилкарбонил)-3,4-ди- гидрокарбостирил моногидрохлорид, бесцветные грануловидные кристаллы, т.пл. 261,5-263°С.

В-(I-Пиперазинилкарбонил)-карбо- стирил, бесцветные грануловидные кри ;сталлы, т.пл. выше 300°С.

В опытах используют следующие соединени :

1.6-{1-Пиперазинйлкарбонил)-3,4- -дигидрокарбостирил

2.(2-Феноксиэтил)-1-пипера- зинилкарбонил -3,4-дигидрокарбости- рил

3.6- 4-(2-11ианоэтил)-1-Пиперазинилкарбонил -3 ,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

4.6-(4-Метил-1-пиперазинилкарбо- нил)-3,4-дигидрокарбостирил.

5.(3,4-Диметоксибензоил)-1- -пиперазинилкарбонилJ-3,4-дигидро- карбостирил.

6.6- 4-(4-цианбензоил)-1-пипера- зинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил .

7.6- 4-(4-Метоксибенаоил)-1-пипе разинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил .

8.(3-Хлорбензоил)-1-пипера- зинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил .

9.(3,4-Дихлорбензоил)-1-пи- пера зинилкарбонил -3 ,А-дигидрокарбо стирил

10.(4-Нитробензоил)-1-пипе- разинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил

628

11.(4-Метилбензоил)-1-пйпе- разинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил .

12.6-(4-Этоксикарбонил-1-пипера- зинилкарбонил)-3,4-дигидрокарбостирил .

13.6-(4-Фуроил-1-пиперазинилкар- бонил)-3,4-д игидрокарбостирил.

14. 6-(4-Бензил-1-пиперазинилкар- бонил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид .

15.(4-Метилбензил)-1-Пиперазинилкарбонил -3 ,4-дигидрокарбостирил .

16.6- 4-(4-Метоксибензил)-1-Пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

17.6-Г4-(4-Хлорбензил)-1-пипера- зинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

18.(3,4-Диметоксибензил)-1- -пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

19. (4-Нитробензил)-1-пипе- разинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

20. 6- Н-Метил-Н-(4-метоксибензил карбамоил -3,4-дигидрокарбостирил.

21. 6- N-Meтил-N-(3,4-мeтилeнди- .оксибензил)карбамоил -3,4-дигидрокарбостирил .

22.6- N-Meтил-N-(4-xлopбeнзил) карбамоил }-3,4-дигидрокарбостирил.

23.Амринон- 3-амино-5-(4-пириди- нил-(2)-Н)пиридинон.

24.6- 4-(2-Леноксиэтил)- -пипера- зинилкарНонил -карбостирил моногидрохлорид .

25. (3-Фенилпропил)-1-пипера- зинилкарбонил -карбостирил моногидрохлорид .

26 . (2-Беизоилэтил)-1-пипера- зинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил

27.Добутамин-3,4-диoкcи-N- 3-(4- -oкcифeнил)-l-мeтилпpoпил - -фeнил- этилaмин.

28.(4-Хлорбензил)-1-Пиперазинилкарбонил -карбостирил моногидрохлорид

29.(3-Бензоилпропил)-1-пи- перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил Моногидрохлорид 1/2-гидрат.

30.(4-Оксибензоил)метил-1- -Пиперазинилкарбонилj-3,4-дигидрокарбостирил моиогидрохлорид 1/2-гидрат.

31 . 6-4-Пропил-1-пиперазинилкарбо- нил-3,4-дигидрокарбостирил.

291

32.(3-Хлорбензоил)-метил-1- -пиперачинилкарбонил -3,4-дигидро- карбостирил моногидрохлорнд 1/2-гид- рат.

33.6-(Д-Изопентил-f-пиперазинил- карбонил)-3,Д-дигндрокарбостирил.

34.6- 4-(4-Метилтиобензил)-1-пи- перазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбо- стирил моногидрохлорид.

35.(3,4,5-Триметоксибензил) -1-пиперизинилкарбонилJ-3,4-дигидро- карбостирил моногидрохлорид.

36.(4-Аминобензил)-1-пипера зинилкарбонил -3,4-дигидрокарбости- рил.

37.6- 4-(4-Аиетиламинобензнл)-1- -пиперазинилкарбонил1 -3,4-дигидрокар бостирил моногидрохлорид 3/2-гидрат.

38.6-(4-Изобутил-1-пиперазинил- карбонил)карбостирил моногидрохлорид

1/2-гидрат.

39.6- 4-(4-Метилбензоилметил)-1- -пиперазинилкарбонил )-3,4-дигидрокар бостирил моногидрохлорид.

40. 6-(4-Циклогексилметил-1-пиперазинил карбонил )-3 ,4-дигидрокарбости рил моногидрохлорид.

41. 6-(4-Изобутил-1-пиперазинил- карбонил)-3,4-дигидрокарбостирил мо- ногидрохлорид.

42.6-(4-Пропаргил-1-пиперазинил- карбонил-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид .

43.(4-Метоксибензоил)метил -1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

44.6-(4-ц-Гексил-1-пиперазинил- карбонил)-3,4-дигидрокарбостирил мо- ногидрохлорид

45.1-Метил-6-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил )-3, 4-дигидрокарбостирил .

46.6-(4-Аллил-1-пиперазиннлкарбо нил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид .

47.1-Пропаргил-6- 4- 2- 1)енокси- этил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

48.1-Бензил-6- 4-(2-Феноксиэтил) -1-пиперазинилкарбонилJ-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

49.1-Аллил-6- 4-(2-феноксиэтил)-1 -пиперазинилкарбонил J-3,4-дигидро- карбостирил моногидрохлорид.

50.(2-Оксизтил)-1-пиперазинилкарбонил -3 ,4-дигидрокарбостирил дигидрат.

630

51.6-(1-Пилеридилкарбонил)-3,4- -дигидрокарбостирил.

52.6-(4-Метил-1-пиперидилкарбо- нил)-3,4-дигидрокарбостирил.

53.6-(4-Бензил-1-пиперидилкарбо- нил)-3,4-дигидрокарбостирил 1/2-гид- рат.

54.6-(1-Пиppoлидилкapбoнил)-3,4- -дигидpoкapбocтиpил .

55.(2-Хлорфенокси)пропил -1-пиперазинилкарбонил -З,4-дигидро- карбостирил моногидрохлорид.

56.6-f4-{2-(4-МетоксиЛенокси) этил J-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

57. 6- 4- 2-(3,4-МетилендиоксиАе- нокси)этил -1-пиперазинилкарбонил - -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид моногидрат.

58. 6- 4-()-Бензоилпентил)-1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид моногидрат.

59.6- 4- 3-(3,4-Диметоксибензоил) пропил -1-пиперазинилкарбонил -3,4- -дигидрокарбостирил моногидрохлорид

1/2-гидрат.

60.(3-Хлорциннамоил)-пиперазинил карбонил-3, 4-дигидрокарбостирил -моногидрохлорид моногидрат.

61.(3,4,5-Tpимeтoкcициннa- мoил) -1-пиперазинилкарбонил -3,4-дигидрокарбостирил .

62.(2-Aдeтилoкcипpoпил)-l- -пипepaзинилкapбoнил -3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат .

63.5-(4-Изобутил-1-пипераэинйл- карбонил)-карбостирил моногидрохлорид 1/2-гидрат.

64.7-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил ) -3 ,4-дикарбокарбостирил моногидрохлорид .

65.(3-Фенилпропил)-1-пипераинилкарбонил -3, 4-дигидрокарбостиил моногидрохлорид.

66.6-(4-Этоксикарбонилэтил-1-пиеразинилкарбонил )-3, 4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид.

67.(2-Этоксикарбонилэтил)-1- пиперазинилкарбонил-3,4-дигидрокаростирил .

68.(2-Хлорпропил-1-пиперазинилкарбонил ) -3, 4-дигидрокарбостирил оногидрохлорид.

69.6-(4-Метансульфонил-1-пиперазинил карбонил )-3, 4-дигидрокарбостиил .

.311

70 . 6- (4-Ф(-1рм11л- 1 -пиперазинилкар- бонил)-3,4-дигидрокарбостирил.

71.6-{4-f2-(4-Лпетнлам 1иобензоил ) этил -1-пи11ера5ИНилкарбонил 1-3 ,4- -дигидрокарбос .

72.(4-Метоксифснил)-аиетил- -1-пиперазинилкарбонилJ-3,4-дигидро- карбостирил.

Фармакологическое испытание 1, Взрослых нечистокровных собак любого пола, вес щих 8-13 кг, анесте- зировсши пентобарбиталом натри внутривенным введением 30 мг/кг. После еше одного внутривенного введени натриевого гепарина в количестве 1000 и/кг подопытную собаку убили кровопусканием. Сердце собаки отрезали и сразу же погрузили в раствор Локке, затем правую коронарную арте- рию вывели с помошью канюли в артери узла Киса (атрионекторную артерию) и правое предсердие осторожно отделили Затем взрослых нечистопородных собак доноров обоего пола, вес щих 18-27 к анестезировали натриевым пентобарбиталом в количестве 30 мг/кг внутривенным введением, а затем обработали внутривенным введением натриевого гепарина в количестве 1000 и/кг. Отделенное правое предсердие снабжали кровью за счет крови, выведенной из каротидной (сонной) артерии донорской собаки с помощью насоса Perista- ric. Давление кровотока посто нно поддерживали на уровне 100 мм рт.ст. Движение правого предсерди измер ли с помощью датчика (преобразовател ) смещени силы при статическом напр жении 2 г. Количество крови, протек- шей в коронарные артерии, измер ли с помощью электромагнитного расходомера . Все данные регистрировали на чернильном самописце.Раствор , Содержащий испытуемое со единение, вводили в артерию через резиновую трубочку, плотно соединенную с канюлей, в количестве 10 - 30 мкл.

Положительный инотропный эффект соединени , подвергаемого испытанию, выражаетс в виде процента развитого напр жени до и после инъекции соединени . Вли ние соединени на приток крови в коронарную артерию выражает- с в абсолютной величине измеренной начина от момента перед инъекцией соединени .

Результаты показаны в табл. 1.

g 5 0 5 о Q

g

Q 5

5

2632

Фармакологическое испытание 2.

Нечистопородных собак обоего пола, вес пшх 9-15 кг, анестезировали натриевым пентобарбиталом сначала в дозе 30 мг/кг внутривенно, а затем со скоростью 4 мг/кг ч внутривенно, использу инфузионный насос. Животным давали возможность дышать комнатным воздухом при общем объеме 20 мл/кг при скорости 18 сердцебиений в минуту с использованием респиратора.

Грудную клетку, вскрыли, разреза по средней линии, сердце подвесили в перикардиальной сумке.

Силу сокращени миокарда измер ли с помощью тензометрической арки, пришитой к левому желудочку. Соматическое давление крови измер ли на левой бедренной артерии с помощью преобразовател (датчика) давлени . Все регистрационные записи производили на диаграмме с использованием пр молинейного самописца.

Испытуемое соединение инъецировали в левую бедренную вену.

Инотропные эффекты соединений выражаютс в виде процента развитого напр жени (нат жени ) перед инъекцией сое/1инени . Вли ние соединени на кров ное давление выражаетс в виде разницы между величинами до и после инъекции соединени .

Результаты показаны в табл. 2.

Фармакологическое испытание 3.

Взрослых нечистопородных собак обоего пола, вес щих 18-13 кг, анестезировали натриевым пентобарбита- лом в количестве 30 мг/кг внутривенным введением. После еще одного внутривенного введени натриевого гепарина в дозе 1000 и/кг подопытную собаку убили кровопусканием. Сердце собаки отрезали, приготовили препарат , состо щий в основном из передней капилл рной мышцы, отрезанной вместе с желудочковой перегородкой, и поместили его в холодный раствор Tyrode. Препарат поместили в стек- л нный кожух с водой и поддерживали его при температуре около 38°С. Через канюлированную артерию передней перегородки осуществл ли поперечную циркул цию крови от собаки-донора при посто нном давлении 100 мм рт.ст. Собак-доноров, вес пшх 18-27 кг, анестезировали натриевым пентобарбиталом в дозе 30 мг/кг внутривенным

3313

введением, а затем обработали внутривенным введением натриевого гепарина в дозе 1000 и/кг. Папилл рную мышцу приводили в движение пр моугольными импульсами примерно 1,5 раза с поро- гом напр жени 0,5-3 В и продолжительностью 5 с с Аиксированной скоростью 120 уд./мин с помощью бипол рных электродов, расположенных на рассто нии шага. Напр жение, развитое папилл рной мышцей, измер ли с помощью тензометрического датчика. На мьгацу подавали нагрузку весом около 1,5 г. Проток крови через артерию передней перегородки измер ли с помощью электромагнитного расходомера. Регистрацию развитого напр жени и протока крови производили на диаграмме с помощью пр молинейного чернильного самописца .

0

1Д

5

0

26i

Испытуемое соединение инъецировали п}|утриартериально в количестве 10- 30 мкл через с.

Инотропные эффекты соединени выражаютс в виде процента развитого напр жени по инъекции соединени . Действие соединени на проток крови выражаетс в виде разницы величии до и после инъекции соединени .

Результаты приведены в табл. 3.

Испытани на острую токсичность.

Испытуемые соединени вводили орально самцам крыс дл определени острой токсичности. Испытани показали , что ЛД всех испытанных соединений составл ет вьппе 3000 мг/кг.

Таким образом, соединени , полученные по предлагаемоему способу, повышают сократительную способность сердечной мьшщы, при этом они мало токсичны.

Таблица 1

2А 25

1 U мол. 1 U мол.

Таблица 2

Таблица 3

93,9 100

6.5 5,5

Claims

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД-

НЫХ КАРБОСТИРИЛА общей формулы

Hi где - водород, низшая алкилгруппа, низшая алкенилгруппа, низшая алкинилгруппа или фенил-низшая алкилгруппа;

Pj и Rj - одинаковые или различные и каждый из них является низшей алкилгруппой, которая может иметь оксигруппу или атом галогена в качестве заместителя, или фенил-низшей алкилгруппой, которая может иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из' группы, содержащей низшую алкоксигруппу или атом галогена на фенильном кольце, или фенил-низшая алкилгруппа может иметь в качестве заместителя низшую алкилендиоксигруппу на фенильном кольце; Rj и R₃ могут образовывать вместе с соседним атомом азота и с· или без дополнительного кислорода или атома азота 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, которое может иметь ю низшую алкилгруппу или фенил-низшую алкилгруппу в качестве заместителя, когда гетероциклическое кольцо является группой пиперазинила, кольцо пиперазинила может иметь низшую алкилгруппу или фенилнизшую алкилгруппу в качестве заместителя в 4-м положении пиперазинильного кольца, группа пиперазинила может иметь в качестве заместителя в 4-м положении низшую алкенилгруппу, низшую алкинилгруппу, циклоалкилгруппу, циклоалкил-низшую алкилгруппу, низшую алконоилгруппу, низшую алконоил-низшую алкилгруппу, низшую алкокси-

1331426 АЗ карбонилгруппу, низшую алкоксикарбонилнизшую алкилгруппу, фуроилгруппу, низшую алкилсульфоноилгруппу, замещенную низшую алкилгруппу, имеющую один заместитель, выбранный из группы, содержащей цианогруппу, бензоилоксигруппу, которая может иметь от 1 до 3 низших алкоксигрупп на фенильном кольце, оксигруппу, низшую алканоилоксигруппу, атом галогена и карбомоилгруппу, фенокси-низшую алкилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, низшую -алкоксигруппу, низшую алкилгруппу, или фенокси-низшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя, фенил-низшая алкилгруппа, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу, аминогруппу, низшую алконоиламиногруппу и низшую алкилтиогруппу, или фенилнизшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя, бензоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитро- о т л группу, аминогруппу, соеди низшую алконоиламиногруппу и низшую алкилтиогруппу, или фенилнизшая алкилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя, бензоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу и цианогруппу, или бензоилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиокси группу в качестве заместителя, фенилсульфоноилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 алкилгрупп в качестве заместителей, бензоил-низшая алкилгруппа, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, оксигруппу, низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу и низшую алконоиламиногруппу, фенилнизшую алкенилкарбонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, содержащей атом галогена, и низшую алкоксигруппу, или фенилнизшую алконоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 низших алкоксиг групп в качестве заместителей, причем углерод-углеродная связь между 3-м и 4-м положениями в структуре карбостирила является простой или двойной связью, ичающийся тем, что [ение общей формулы

А - ОН где А - группа общей формулы тогда В является группой обшей формулы где R₁ - углерод-углеродная связь между 3-м и 4-м положениями в структуре карбостирила с указанными значениями ;

R, - алконоилгруппа, низшая алкоксикарбонилгруппа, фуроилгруппа, бензоилгруппа, которая может иметь на фенильном кольце от I до 3 заместителей, выбранных из группы^содержащей низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена, нитрогруппу и цианогруппу, или бензоилгруппа может иметь на фенильном кольце низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя, фенил-низшую алканоилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от I до 3 низших алкоксигрупп в качестве заместитеI лей или фенил-низшую алкенилкарбонилгруппу, которая может иметь на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей,, выбранных из группы, содержащей атом галогена и низшую алкоксигруппу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Н - В, где В - группа общей формулы *1 где Rp Rj, R, - углерод-углеродная связь между 3-м и 4-м положениями в структуре карбостирила с указанными значениями, при условии, что, когда А - группа общей формулы где R^, R_? и R₃ имеют указанные значения , когда формулы

А - тогда В - группа общей где R^ и R₄ имеют указанные значения. Приоритет по признакам;

17.02.81, 15.04.81 при R^ и R₃ одинаковые или различные и представляют собой каждый низшую алкилгруппу или низшую фенилалкилгруппу, которая может содержать от 1 до 3 заместителей, принадлежащих к группе, состоящей из низшей алкоксигруппы и атома галогена в фенильном кольце, или низшую фенилапкилгруппу, которая может содержать низшую алкилендиоксигруппу в качестве заместителя в фенильном кольце, Rj и могут образовывать вместе с соседним атомом углерода, с которым они связаны, 5или 6-членный насыщенный гетероцикл через атом кислорода или без его участия или через атом азота или без его участия, причем указанный гетероцикл может содержать в качестве заместителя низшую алкилгруппу.

12.08.81 при Rj и R₃ - одинаковые или различные и представляют собой каждый низшую алкилгруппу, которая может содержать в качестве заместителей гидроксигруппы или атомы галогена, Щ и Ro, могут образовывать вместе с атомом азота, прилегающим к ним и с которым они связаны, 5- или 6-членный насыщенный гетероцикл с или без атома кислорода или атома азота, причем указанный гетероцикл может содержать в качестве заместителя низшую фенилапкилгруппу; в случае, когда указанный гетероцикл представляет собой пиперазинильную группу, указанная пиперазинильная группа может содержать в качестве заместителя в 4-м положении циклоалкилгруппу, низшую алконоил-низшую алкилгруппу, низшую алкоксикарбонил низшую алкилгруппу, замешенную низшую алкилгруппу, содержащую заместители, принадлежащие к ряду, состоящему из бен1331426 зоилоксигруппы, которая может содержать в фенильном кольце от 1 до 3 низших алкоксигрупп, гидроксильной группы, низшей алконоилоксигруппы и атома галогена, замещенную феноксинизшую алкилгруппу, замешенную или незамещенную фенил-низшую апкенилкарбонилгруппу, замешенную или незамещенную фенил-низшую алканоилгруп пу,