JP2686887B2

JP2686887B2 - ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体

Info

Publication number: JP2686887B2
Application number: JP4255347A
Authority: JP
Inventors: 新生氏家; 弘原田; 亮伊與部; 雅彦内田; 晃爾鎌田
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-08-11
Filing date: 1992-08-11
Publication date: 1997-12-08
Anticipated expiration: 2012-12-08
Also published as: EP0583136A3; DE69314413D1; JPH0665232A; DE69314413T2; EP0583136A2; EP0583136B1; CA2101998A1; US5294718A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体に関す
るものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は血小板凝
集抑制作用を有し、抗血小板剤等として有用な、一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中のＲは水素原子、芳香族アシル基ま
たは脂肪族アシル基であり、Ｒ^１およびＲ^２はどちらか
一方がニトロ基、シアノ基、炭素数２〜５のアルコキシ
カルボニル基、炭素数１〜４のアルキル基またはハロゲ
ン原子であり、他方が水素原子であり、ｎは０〜４の整
数である）で表されるピペリジノ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル誘導体に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピ
ペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は文
献未記載の新規な化合物であり、このような化合物が血
小板凝集抑制作用を示すことも全く報告されていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血小
板凝集抑制作用を有し、抗血小板剤等として有用なピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を提供
することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、抗血小板
剤等として有用な化合物を見出すべく鋭意研究した結
果、前記一般式（Ｉ）で表されるある種のピペリジノ−
３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体が、強力な血小
板凝集抑制作用を発揮するという知見を得、本発明を成
すに至った。

【０００８】ここで本発明の一般式（Ｉ）で表される化
合物において、芳香族アシル基とは、ベンゾイル基、ナ
フトイル基等の芳香族カルボン酸より誘導されるアシル
基をいい、脂肪族アシル基とは、アセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベ
ンジルカルボニル基等、アリール基で置換されていても
よい直鎖状または枝分かれ状の脂肪族カルボン酸より誘
導されるアシル基をいう。

【０００９】本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジ
ノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は新規な化
合物であり、以下のようにして製造することができる。

【００１０】すなわち、本発明の前記一般式（Ｉ）で表
される化合物のうち、一般式

【００１１】

【化３】

【００１２】（式中のＲ^３およびＲ^４はどちらか一方が
低級アルキル基またはフッ素原子であり、他方が水素原
子であり、Ｒおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる化合物は、一般式

【００１３】

【化４】

【００１４】（式中のＲ^５は水素原子または低級アルキ
ル基であり、式中のＲ^３、Ｒ^４およびｎは前記と同じ意
味をもつ）で表されるケイ皮酸誘導体を、例えば、パラ
ジウム炭素等のパラジウム系触媒、酸化白金等の白金触
媒またはラネーニッケル等を用いて、メタノール、エタ
ノール、酢酸、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で
還元的に閉環させ、必要に応じてさらに、常法に従い、
一般式

【００１５】Ｒ’ＯＨ（ＩＩＩ）

【００１６】（式中のＲ’は芳香族アシル基または脂肪
族アシル基である）で表されるカルボン酸またはその反
応性官能的誘導体を用いてアシル化することにより製造
することができる。

【００１７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、一般式

【００１８】

【化５】

【００１９】（式中のＲ^６およびＲ^７はどちらか一方が
ニトロ基であり、他方が水素原子であり、Ｒおよびｎは
前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一般式

【００２０】

【化６】

【００２１】（式中のＲ^５およびｎは前記と同じ意味を
もつ）で表されるケイ皮酸誘導体を、上記の方法と同様
にして還元的に閉環し、一般式

【００２２】

【化７】

【００２３】（式中のｎは前記と同じ意味をもつ）で表
されるピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘
導体を得た後、発煙硝酸、濃硝酸、亜硝酸ナトリウム、
亜硝酸カリウム、硝酸ナトリウムまたは硝酸カリウム等
のニトロ化剤を用いて、無溶媒または酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、塩酸、硫酸等の溶媒中で反応させ、必要に応じ
てさらに、常法に従い、前記と同様にしてアシル化する
ことにより製造することができる。

【００２４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、一般式

【００２５】

【化８】

【００２６】（式中のＲ^８およびＲ^９はどちらか一方が
塩素原子または臭素原子であり、他方が水素原子であ
り、Ｒおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表される化
合物は、前記一般式（Ｖ）で表されるピペリジノ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロコハク酸イミド（Ｎ
ＣＳ）、臭素、塩素等のハロゲン化剤を用いて、無溶媒
またはクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、ベン
ゼン、酢酸等の不活性溶媒中で反応させ、必要に応じて
さらに、常法に従い、前記と同様にしてアシル化するこ
とにより製造することができる。

【００２７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、一般式

【００２８】

【化９】

【００２９】（式中のＲ^１０およびＲ^１１はどちらか一
方がシアノ基であり、他方が水素原子であり、Ｒおよび
ｎは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、前記
一般式（Ｉｃ）で表されるピペリジノ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル誘導体を、一般式

【００３０】Ｒ^１２ＣＮ（ＶＩ）

【００３１】（式中のＲ^１２は銅、ナトリウム原子また
はカリウム原子である）で表されるニトリル化合物と
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、エタノール、ピリジン等の不活性溶媒中で反応させ
ることにより製造することができる。

【００３２】また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
のうち、一般式

【００３３】

【化１０】

【００３４】（式中のＲ^１３およびＲ^１４はどちらか一
方が低級アルコキシカルボニル基であり、他方が水素原
子であり、Ｒおよびｎは前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる化合物は、前記一般式（Ｉｄ）で表されるピペリジ
ノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体を、例え
ば、水酸化ナトリウム等のアルカリ条件下で加水分解
し、ジアゾメタンまたはアルコールを用いて常法に従い
エステル化し、必要に応じてさらに、常法に従い、前記
と同様にしてアシル化することにより製造することがで
きる。

【００３５】上記製造方法において出発原料として用い
られる前記一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）で表されるケ
イ皮酸誘導体は新規な化合物であり、以下の方法により
得ることができる。つまり、一般式

【００３６】

【化１１】

【００３７】（式中のＸはハロゲン原子であり、Ｒ^１５
およびＲ^１６はどちらか一方が水素原子、低級アルキル
基またはフッ素原子であり、他方が水素原子である）で
表されるベンズアルデヒド誘導体をニトロ化剤を用い、
無溶媒または溶媒存在下でニトロ化し、一般式

【００３８】

【化１２】

【００３９】（式中のＸ、Ｒ^１５およびＲ^１６は前記と
同じ意味をもつ）で表されるニトロ化合物を得、ホルミ
ル基を不活性溶媒中、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、エチレングリコール、オルトギ酸エチル等
の試薬を用いて保護することにより、一般式

【００４０】

【化１３】

【００４１】（式中のＲ^１７およびＲ^１８は低級アルキ
ル基または両者が結合して低級アルキレン基を形成し、
Ｘ、Ｒ^１５およびＲ^１６は前記と同じ意味をもつ）で表
されるアセタール誘導体を製造する。得られたアセター
ル誘導体を、一般式

【００４２】

【化１４】

【００４３】（式中のｎは前記と同じ意味をもつ）で表
されるピペリジン誘導体と、トリエチルアミン、ピリジ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウン
デセン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕−５−
ノネン等の塩基の存在下または過剰の原料のピペリジン
誘導体を用いて、不活性溶媒中で反応させることによ
り、一般式

【００４４】

【化１５】

【００４５】（式中のＲ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８
およびｎは前記と同じ意味をもつ）で表されるピペリジ
ノベンゼン誘導体とし、塩酸または硫酸等の鉱酸を用い
て含水アルコールまたは含水アセトン中でホルミル基の
保護基を除去し、次いで、一般式

【００４６】

【化１６】

【００４７】（式中のＲ^１９は水素原子またはアルキル
基であり、Ｒ^２０は水素原子またはアルカリ金属であ
る）で表されるマロン酸誘導体と、ピペリジン、トリエ
チルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕−５−ノネン等の塩基の存在下、不活性
溶媒中で脱水縮合させることにより製造することができ
る。

【００４８】また、出発原料として用いられる前記一般
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（Ｘ）で表
される化合物は、市販品として入手するか、公知の方法
により製造することができる。

【００４９】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体のう
ち、Ｒが芳香族アシル基または脂肪族アシル基である化
合物を製造するには、上述した方法の他に原料として、
一般式

【００５０】

【化１７】

【００５１】（式中のＲ’およびｎは前記と同じ意味を
もつ）で表されるエステル基を有するピペリジン誘導体
を用いて反応を行うか、所望に応じて、ニトロ化、ハロ
ゲン化等の置換基を導入する反応を行う以前に前記一般
式（ＩＩＩ）で表されるカルボン酸またはその反応性官
能的誘導体によりアシル化を行うことによっても製造す
ることができる。

【００５２】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、Ｒは水素原子または脂肪族アシル基である
ものが好ましく、Ｒ^１およびＲ^２は、Ｒ^１が水素原子で
あり、Ｒ^２がニトロ基、シアノ基、低級アルコキシカル
ボニル基、低級アルキル基またはハロゲン原子である方
が好ましい。

【００５３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち好ましい化合物としては、６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル、６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−ニ
トロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、７−ブロモ−
６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
キシカルボスチリル、５−ブロモ−６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、７
−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル、５−クロロ−６−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル、７−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル、６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−７−メトキシカルボニル−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル、６−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−７−メチル−３，４−ジヒドロカルボスチリル、
７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル、６−（４−ヒドロキ
シメチルピペリジノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル、６−（４−ヒドロキシメチルピペリジ
ノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル、
６−（４−プロピオニルオキシピペリジノ）−７−ニト
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルおよび６−（４−
ベンゾイルオキシメチルピペリジノ）−７−ニトロ−
３，４−ジヒドロカルボスチリルを挙げることができ、
更に好ましい化合物としては、６−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル、６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル、７−ブロモ−６−
（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロキシ
カルボスチリル、７−クロロ−６−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）−３，４−ジヒドロキシカルボスチリル、７
−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル、６−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）−７−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル、７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシ
ピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリル、６−
（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−７−ニトロ−
３，４−ジヒドロカルボスチリルおよび７−ニトロ−６
−（４−プロピニオルオキシピペリジノ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを挙げることができる。

【００５４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピペ
リジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体は常法
に従い、薬理学的に許容される塩とすることができる。
例えば、塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマ
ル酸塩等の塩とすることができる。これらの薬理学的に
許容される塩も血小板凝集抑制作用を示し、抗血小板剤
等として有用である。

【００５５】本発明の前記一般式で表されるピペリジノ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体およびその塩
を実際の治療に用いる場合、適当な医薬品組成物、例え
ば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤などとし
て経口的あるいは非経口的に投与される。これらの医薬
品組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法に
より調整することができる。

【００５６】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり１０〜１０００ｍ
ｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜１００
ｍｇの範囲内で投与される。

【００５７】

【実施例】本発明の内容を以下の実施例および参考例で
さらに詳細に説明する。なお、各実施例および参考例中
の化合物の融点はすべで未補正である。

【００５８】参考例１５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロベンズ
アルデヒドジメチルアセタール５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒドジメチルア
セタール５ｇと４−ヒドロキシピペリジン８．８ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、８０
℃で１４時間加熱した。反応終了後、水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製し、５−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−２−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセター
ル４．３ｇを得た。

【００５９】形状：黄色油状物ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．６０〜１．６９（２Ｈ，ｍ），１．９６〜
２．０２（２Ｈ，ｍ），３．１９〜３．２５（２Ｈ，
ｍ），３．４７（６Ｈ，ｓ），３．７６〜３．８２（２
Ｈ，ｍ），３．９６〜３．９９（１Ｈ，ｍ），６．０７
（１Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
９Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）

【００６０】参考例２５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロ−パラ
トルアルデヒドジメチルアセタール５−クロロ−２−ニトロ−パラトルアルデヒドジメチ
ルアセタールを出発原料に用い、参考例１と同様の方法
により５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロ
−パラトルアルデヒドジメチルアセタールを得た。

【００６１】形状：黄色油状物ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），１．７
０〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．１０（２
Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８０〜２．９０
（２Ｈ，ｍ），３．２０〜３．３０（２Ｈ，ｍ），３．
４３（６Ｈ，ｓ），３．８５〜３．９５（１Ｈ，ｍ），
５．９７（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．８
１（１Ｈ，ｓ）

【００６２】参考例３４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２
−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタール４，５−ジフルオロ−２−ニトロベンズアルデヒドジ
メチルアセタールを出発原料に用い、参考例１と同様の
方法により４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシピペリ
ジノ）−２−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタ
ールを得た。

【００６３】形状：黄色油状物ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２７０ＭＨｚ） δ：１．６５〜１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９５〜
２．１０（２Ｈ，ｍ），３．００〜３．１５（２Ｈ，
ｍ），３．４５（６Ｈ，ｓ），３．５５〜３．７０（２
Ｈ，ｍ），３．８５〜４．００（１Ｈ，ｍ），６．００
（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）

【００６４】参考例４５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロベンズ
アルデヒド５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロベンズ
アルデヒドジメチルアセタール４．３ｇをアセトン４
０ｍｌに溶解し、２Ｎ−塩酸４０ｍｌを加え１５分間加
熱還流した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで抽出し
た。水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留
去し、５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロ
ベンズアルデヒド３．５ｇを得た。

【００６５】形状：橙色粉末ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．６３〜１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９７〜
２．０４（２Ｈ，ｍ），３．２９〜３．３６（２Ｈ，
ｍ），３．７９〜３．８５（２Ｈ，ｍ），４．０１〜
４．０６（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．３Ｈｚ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）融点：１３１〜１３３℃

【００６６】参考例５５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロケイ皮
酸エチルエステル５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロベンズ
アルデヒド１０．１ｇ、マロン酸エチルカリウム３４．
４ｇをピリジン１２０ｍｌに溶解し、濃硫酸９．９ｇ、
ピペリジン８５０ｍｇを加え１時間加熱還流した。反応
終了後、溶媒を減圧留去した後、塩酸酸性としクロロホ
ルムで抽出した。水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製し５−（４−ヒドロキシピペリジ
ノ）−２−ニトロケイ皮酸エチルエステル１０．６ｇを
得た。

【００６７】形状：橙色油状物ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６
３〜１．７１（２Ｈ，ｍ），１．９８〜２．０３（２
Ｈ，ｍ），３．２３〜３．２９（２Ｈ，ｍ），３．７５
〜３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９９〜４．０４（１Ｈ，
ｍ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．２
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），６．８０〜６．８
６（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ）

【００６８】参考例６６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２−ニトロケイ皮
酸エチルエステル５．２ｇ、５％パラジウムカーボン粉
末１ｇを酢酸５０ｍｌに懸濁し、水素気流中５０℃１４
時間撹拌した。反応終了後、５％パラジウムカーボン粉
末をろ取し、ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製後、エタノールから再結
晶し６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル１．９ｇを得た。

【００６９】形状：無色針状晶ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：１．３５〜１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７０〜
１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３５〜２．４０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５〜２．８５（４Ｈ，
ｍ），３．３０〜３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５０〜
３．６５（１Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
８Ｈｚ），６．６５〜６．７７（３Ｈ，ｍ），９．８１
（１Ｈ，ｓ）融点：２０４〜２１１℃

【００７０】参考例７６−（４−アセトキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル２００ｍｇをピリジン２ｍｌに溶解し、
無水酢酸９２ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン１０ｍ
ｇを加え室温で４０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて精製し、６−（４−アセトキシピペリジノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル２２６ｍｇを得た。

【００７１】形状：白色粉末ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．６１〜１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８５〜
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．３
６〜２．４０（２Ｈ，ｍ），２．７９〜２．９２（４
Ｈ，ｍ），３．２９〜３．３８（２Ｈ，ｍ），４．７６
〜４．８０（１Ｈ，ｍ），６．７０〜６．７８（２Ｈ，
ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｓ）融点：２１７〜２２２℃

【００７２】実施例１６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル３．１ｇを酢酸６０ｍｌに溶解し、亜硝
酸ナトリウム１．７ｇを加え室温で１時間撹拌した。反
応終了後、水を加えクロロホルム：メタノール＝５：１
で抽出した。水洗の後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒
を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて分離精製した後、２−プロパノールから再結
晶し、６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．１ｇを得た。

【００７３】形状：赤色粉末ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．２６〜１．５４（２Ｈ，ｍ），１．７９〜
１．８２（２Ｈ，ｍ），２．４４〜２．５６（２Ｈ，
ｍ），２．７３〜２．７９（２Ｈ，ｍ），２．９４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０３〜３．０８（２
Ｈ，ｍ），３．５７〜３．６４（１Ｈ，ｍ），４．６７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，
ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）融点：２０３〜２０６℃

【００７４】実施例２６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−５−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル実施例１と同様に実施し、カラムクラマトグラフィーを
用いて分離精製することにより６−（４−ヒドロキシピ
ペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルを得た。

【００７５】形状：橙色粉末ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：１．３７〜１．４６（２Ｈ，ｍ），１．７０〜
１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．４９（２Ｈ，
ｍ），２．６５〜２．７３（４Ｈ，ｍ），２．９１〜
２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５３〜３．５８（１Ｈ，
ｍ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．９
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｓ）融点：２５８〜２６１℃

【００７６】実施例３７−ブロモ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル６−（４−アセトキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル３００ｍｇをクロロホルム７ｍｌに溶解
し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド３７０ｍｇを加え１時間
室温で撹拌した。反応終了後、チオ硫酸ナトリウム水溶
液を加えクロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し
たのち硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにて分離精製し、６−（４−アセトキシピペリジノ）
−７−ブロモ−３，４−ジヒドロカルボスチリル８７ｍ
ｇを得た。このまま、塩化水素エタノール溶液２．５ｍ
ｌに溶解し１時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減
圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し７−ブロモ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル５６ｍｇを得た。

【００７７】形状：白色粉末ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：１．５０〜１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７５〜
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３９〜２．４５（２Ｈ，
ｍ），２．６５〜２．８５（４Ｈ，ｍ），３．００〜
３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５０〜３．７０（１Ｈ，
ｍ），７．０７（２Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）融点：２０９〜２１２℃

【００７８】実施例４５−ブロモ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル実施例３の方法に従い、６−（４−アセトキシピペリジ
ノ）−５−ブロモ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
カラムクロマトグラフィーで分離し、この化合物を同様
に処理することにより５−ブロモ−６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得
た。

【００７９】形状：白色粉末ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．５０〜１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８０〜
１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４０〜２．５０（２Ｈ，
ｍ），２．６０〜２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９５〜
３．１５（４Ｈ，ｍ），３．５５〜３．７０（１Ｈ，
ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，
ｓ）融点：２２３〜２２６℃

【００８０】実施例５７−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル６−（４−アセトキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリルを出発原料に用い、実施例３の方法にお
けるＮ−ブロモコハク酸イミドの代わりにＮ−クロロコ
ハク酸イミドを用いて同様の反応を行い７−クロロ−６
−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを得た。

【００８１】形状：白色粉末ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．６０〜１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０〜
２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５２〜２．５６（２Ｈ，
ｍ），２．７５〜３．００（４Ｈ，ｍ），３．１５〜
３．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．６５〜３．８０（１Ｈ，
ｂｒ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，
ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）融点：１９５〜１９９℃

【００８２】実施例６５−クロロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル実施例５の方法に従い、６−（４−アセトキシピペリジ
ノ）−５−クロロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
カクムクロマトグラフィーで分離し、この化合物を同様
に処理することにより５−クロロ−６−（４−ヒドロキ
シピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得
た。

【００８３】形状：白色粉末ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．５０〜１．５９（２Ｈ，ｍ），１．８２〜
１．８４（２Ｈ，ｍ），２．４３〜２．４６（２Ｈ，
ｍ），２．６１〜２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９５〜
２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０２〜３．０７（２Ｈ，
ｍ），３．５７〜３．６２（１Ｈ，ｍ），４．６３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）融点：２３９〜２４３℃

【００８４】実施例７７−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル７−ブロモ−６−（４−アセトキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル１００ｍｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１ｍｌに溶解し、シアン化第一銅３６
ｍｇを加え８時間加熱還流した。反応終了後、エチレン
ジアミン水溶液を加えクロロホルムで抽出した。水洗の
後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、
得られたニトリルをメタノール１．５ｍｌに溶解し１規
定水酸化ナトリウム水溶液０．１ｍｌを加え１時間室温
にて撹拌した。反応終了後１規定塩酸０．１ｍｌを加え
クロロホルムで抽出し、水洗のち硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧留去し、７−シアノ−６−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル３０ｍｇを得た。

【００８５】形状：白色塊状固体ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：１．６０〜１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０〜
２．０５（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），２．９０〜３．００
（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．３５〜３．４５（２Ｈ，
ｍ），３．７０〜３．８０（１Ｈ，ｍ），４．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），
７．１９（１Ｈ，ｓ），１０．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）融点：２４１〜２４６℃（分解）

【００８６】実施例８６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−メトキシカル
ボニル−３，４−ジヒドロカルボスチリル７−シアノ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル３０ｍｇを２規定水酸化ナ
トリウム水溶液３ｍｌに加え５時間加熱還流した。反応
終了後、２規定塩酸３ｍｌを加え溶媒を減圧留去した。
得られた残渣に塩化メチレン２ｍｌとメタノール２ｍｌ
を加え撹拌下にジアゾメタン−エーテル溶液を滴下して
加えた。反応終了後、溶媒を減圧留去し残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−（４−ヒ
ドロキシピペリジノ）−７−メトキシカルボニル−３，
４−ジヒドロカルボスチリル１２ｍｇを得た。

【００８７】形状：無色針状晶ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ） δ：１．４５〜１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７５〜
１．８５（２Ｈ，ｍ），２．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６５〜２．７５
（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．００〜３．１０（２Ｈ，
ｍ），３．５０〜３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７８（３
Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），
６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），９．９
８（１Ｈ，ｂｒｓ）融点：１５７〜１６２℃

【００８８】実施例９６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−メチル−３，
４−ジヒドロカルボスチリル５−（４−ヒドロキシピペ
リジノ）−２−ニトロ−パラトルアルデヒドジメチルア
セタールを出発原料に用い、参考例４から６と同様の方
法により６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−メチ
ル−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得た。

【００８９】形状：白色粉末ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．４９〜１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８１〜
１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３
６〜２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５０〜２．５８（２
Ｈ，ｍ），２．７６〜２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８８
〜２．９１（２Ｈ，ｍ），３．５０〜３．６０（１Ｈ，
ｂｒ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．
６３（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），９．８４
（１Ｈ，ｓ）融点：１５９〜１６３℃

【００９０】実施例１０７−フルオロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル４−フルオロ−５−（４−ヒドロキシピペリジノ）−２
−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタールを出発
原料に用い、参考例４から６と同様の方法により７−フ
ルオロ−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリルを得た。

【００９１】形状：白色粉末ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．４５〜１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７５〜
１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），２．６０〜２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．０５〜３．２０
（２Ｈ，ｍ），３．５０〜３．６５（１Ｈ，ｍ），４．
６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ），９．９１（１Ｈ，ｓ）融点：２１４〜２１７℃

【００９２】実施例１１６−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−７−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル６−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリルを出発原料に用い、実施例１と同
様の方法により６−（４−ヒドロキシメチルピペリジ
ノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリルを
得た。

【００９３】形状：赤色粉末ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．２０〜１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４４〜
１．５０（１Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ
＝１０．３Ｈｚ），２．４４〜２．４９（２Ｈ，ｍ），
２．６９〜２．７５（２Ｈ，ｍ），２．９２〜２．９５
（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ＝１０．
３Ｈｚ），３．２５〜３．３７（２Ｈ，ｍ），４．４７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，
ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），１０．１６（１Ｈ，ｓ）融点：２２６〜２２９℃

【００９４】実施例１２６−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−５−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル実施例１１と同様に実施し、カラムクロマトグラフィー
を用いて分離精製することにより６−（４−ヒドロキシ
メチルピペリジノ）−５−ニトロ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルを得た。

【００９５】形状：橙色粉末ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００ＭＨｚ） δ：１．０５〜１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３５〜
１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ
＝１１．０Ｈｚ），２．４０〜２．５５（２Ｈ，ｍ），
２．６０〜２．８０（４Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｂ
ｒ−ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．２０〜３．４０（２
Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）融点：２４８〜２４９℃

【００９６】実施例１３６−（４−プロピオニルオキシピペリジノ）−７−ニト
ロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル６−（４−ヒドロキシピペリジノ）−７−ニトロ−３，
４−ジヒドロカルボスチリル４５ｍｇをピリジン１ｍｌ
に溶解し、プロピオン酸無水物４０ｍｇと４−ジメチル
アミノピリジン４ｍｇを加え２時間室温で撹拌した。反
応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えクロロホ
ルムで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにて精製し６−（４−プロピオニルオキシピペリ
ジノ）−７−ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
３９ｍｇを得た。

【００９７】形状：橙色粉末ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ） δ：１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８
１〜１．８９（２Ｈ，ｍ），２．００〜２．０６（２
Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），
２．６４〜２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９０〜３．０２
（４Ｈ，ｍ），３．１４〜３．２０（２Ｈ，ｍ），４．
９２〜４．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），
７．２８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ）融点：２０３〜２１０℃

【００９８】実施例１４６−（４−ベンゾイルオキシメチルピペリジノ）−７−
ニトロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル６−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）−７−ニトロ
−３，４−ジヒドロカルボスチリル３０ｍｇをピリジン
０．５ｍｌに溶解し、塩化ベンゾイル２８ｍｇを加え１
時間室温で撹拌した。反応終了後、反応溶媒に水を加え
クロロホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄し硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、６
−（４−ベンゾイルオキシメチルピペリジノ）−７−ニ
トロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル４０ｍｇを得
た。

【００９９】形状：橙色粉末ＮＭＲ（ＣＤＣｌ _３，４００ＭＨｚ） δ：１．５７〜１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８８〜
１．９８（３Ｈ，ｍ），２．６４〜２．６７（２Ｈ，
ｍ），２．７９〜２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９８〜
３．０２（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｂｒ−ｄ，Ｊ
＝１１．９Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），
７．４３〜７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５１〜７．６０
（１Ｈ，ｍ），８．０５〜８．０７（２Ｈ，ｍ），８．
２６（１Ｈ，ｓ）融点：１９５〜１９９℃

【０１００】実施例１５アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）誘発血小板凝集阻害作用

【０１０１】日本白色雄性家兎の総頚動脈より、無麻酔
下に３．８％クエン酸ナトリウム溶液１容に対して血液
９容を採取し、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して
得た上澄を多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。このＰＲＰ
を用いて、ＡＤＰ２０μＭによる血小板の凝集をアグリ
ゴメーター（二光バイオサイエンス社製）によって測定
した。

【０１０２】結果は本発明化合物を１分間前処置した場
合に、血小板の凝集を５０％阻害するに必要な濃度（Ｉ
Ｃ_５０；μＭ）で示した。

【０１０３】

【表１】

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中のＲは水素原子，芳香族アシル基または脂肪族ア
シル基であり、Ｒ^１およびＲ^２はどちらか一方がニトロ
基、シアノ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル
基、炭素数１〜４のアルキル基またはハロゲン原子であ
り、他方が水素原子であり、ｎは０〜４の整数である）
で表されるピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル誘導体およびその薬理学的に許容される塩。