DE69811556T2

DE69811556T2 - Chinoline und Chinazoline Verbindungen und ihre therapeutische Anwendung

Info

Publication number: DE69811556T2
Application number: DE69811556T
Authority: DE
Inventors: Alan John Collis; David Nathan Abraham Fox
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1997-05-01
Filing date: 1998-04-16
Publication date: 2003-08-28
Anticipated expiration: 2018-04-17
Also published as: JP3076786B2; ES2190809T3; ATE233242T1; US20030045525A1; EP0875506A1; EP0875506B1; DK0875506T3; GB9708917D0; CA2236239C; CA2236239A1; JPH10316664A; US20040034032A1; BR9801506A; DE69811556D1; US6649620B2

Description

Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, die bei der Therapie, insbesondere bei der Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie, verwendbar sind.
Die internationale Patentanmeldung WO 89/05297 offenbart eine Vielzahl von substituierten Chinazolinverbindungen, die als Inhibitoren von Magensäuresekretion ausgewiesen sind.
WO 92/00073 offenbart R(+)-Terazosin und seine Verwendung bei der Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel I bereitgestellt
worin
R¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, wiedergibt;
R² Phenyl, Naphthyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei mindestens eines davon N, O oder S darstellt, gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder SO&sub2;NH&sub2; substituiert, wiedergibt;
R³ einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, wiedergibt, wobei der Ring gegebenenfalls an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen, mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthaltenden, heterocyclischen Ring kondensiert ist, wobei das Ringsystem insgesamt, gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, unabhängig ausgewählt aus OH, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen und NHSO&sub2; (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), substituiert ist, und wenn ein Glied des Ringsystems S darstellt, kann es mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert sein;
X CH oder N wiedergibt und
L nicht vorliegt,
oder eine cyclische Gruppe der Formel Ia wiedergibt,
worin A an R³ gebunden ist,
A CO oder SO&sub2; wiedergibt,
Z CH oder N wiedergibt,
m 1 oder 2 wiedergibt und zusätzlich, wenn Z CH wiedergibt, kann es 0 wiedergeben; und
n 1, 2 oder 3 wiedergibt, mit der Maßgabe, dass die Summe von m und n 2, 3, 4, oder 5 ist,
oder eine Kette der Formel Ib wiedergibt,
worin A an R³ gebunden ist,
A und Z wie vorstehend definiert sind,
R&sup4; und R&sup5; unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl wiedergeben und
p 1, 2 oder 3 wiedergibt und zusätzlich, wenn Z CH wiedergibt, kann es 0 wiedergeben,
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
(hierin zusammen bezeichnet als "die Verbindungen der Erfindung").
Pharmazeutisch verträgliche Salze schließen Säureadditionssalze, wie Hydrochlorid- und Hydrobromidsalze und Phosphatsalze, ein.
Alkyl- oder Alkoxygruppen, die R¹&supmin;&sup5; wiedergeben oder einschließen können, können geradkettig, verzweigtkettig, cyclisch oder eine Kombination davon sein.
"Aromatischer Heterocyclus" in der Definition von R² schließt beispielsweise Pyridinyl oder Furanyl ein.
Vorzugsweise sind durch R³ wiedergegebene oder davon umfasste heterocyclische Ringe gesättigt. Beispiele schließen Morpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran und Piperidin ein.
Die Verbindungen der Erfindung können optisch aktiv sein. Die Erfindung schließt alle optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I und alle Diastereomeren davon ein.
Die Verbindungen der Erfindung können in einer Vielzahl von tautomeren Formen vorliegen. Die Erfindung schließt alle solchen tautomeren Formen ein.
Bevorzugte Gruppen der Verbindungen, die erwähnt werden können, sind jene, worin:
(a) R¹ Methoxy wiedergibt,
(b) R² Phenyl oder 2-Pyridinyl wiedergibt,
(c) R³ Morpholinyl oder einen Piperidinring, der an einen Benzol- oder Pyridinring kondensiert ist, wiedergibt,
(d) L nicht vorliegt oder 1,4-Diazepanylcarbonyl
wiedergibt,
und
(e) L nicht vorliegt und R³ einen Piperidinring, kondensiert an einen Benzolring, der mit NHSO&sub2; (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) substituiert ist, wiedergibt.
Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung bereitgestellt, das umfasst:
(a) wenn X CH wiedergibt, Cyclisieren einer Verbindung der Formel II
worin R¹&supmin;³ und L wie vorstehend definiert sind; oder
(b) wenn Z N wiedergibt. Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb, falls geeignet,
worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, X, m, n und p wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IV
Lg-A-R³ IV
worin R³ wie vorstehend definiert ist, A CO oder SO&sub2; wiedergibt und Lg eine Abgangsgruppe wiedergibt, oder
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel V
worin R¹, R³, X und L wie vorstehend definiert sind und Lg eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel VI
R²-M VI
worin R² wie vorstehend definiert ist und M substituiertes Bor, Zink oder Zinn wiedergibt, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, oder
(d) wenn X N wiedergibt. Umsetzen einer Verbindung der Formel VII
worin R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VIIIa, VIIIb oder VIIIc, falls geeignet,
worin R³&supmin;&sup5;, A, Z, m, n und p wie vorstehend definiert sind und R3a die gleiche Bedeutung wie R³ vorstehend aufweist, mit der Ausnahme, dass es ein nucleophiles Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ring, welcher an das H in Formel VIIIc gebunden ist, enthält oder
(e) wenn A CO wiedergibt und R³ ein nucleophiles Stickstoffatom in dem an L gebundenen heterocyclischen Ring umfasst. Umsetzen einer Verbindung der Formel IXa oder IXb, falls geeignet,
worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, X, Z, m, n und p wie vorstehend definiert sind und Lg eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel VIIIc, oder
(f) Umwandlung einer Verbindung der Formel I, worin L eine cyclische Gruppe der Formel Ia wiedergibt, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin L eine Kette der Formel Ib wiedergibt, worin R&sup4; und R&sup5; jeweils H wiedergeben, durch die Wirkung einer starken Base, und, falls erwünscht oder erforderlich. Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder umgekehrt.
In Verfahren (a) kann die Cyclisierung in Gegenwart einer starken Base (z. B. Lithiumdiisopropylamid) in einem Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht negativ beeinflusst (z. B. Tetrahydrofuran) bei etwa Raumtemperatur ausgeführt werden. Alternativ kann es unter Verwendung von Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, das die Umsetzung nicht negativ beeinflusst (z. B. Dimethylsulfoxid) bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden.
In Verfahren (b) sind geeignete Abgangsgruppen OH und Cl. Wenn die Verbindung der Formel IV eine Carbonsäure darstellt, kann die Reaktion in Gegenwart von herkömmlichen Kupplungsmitteln [beispielsweise 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydro- chlorid und 4-Methylmorpholin] in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH&sub2;Cl&sub2;), bei oder rund Raumtemperatur ausgeführt werden. Wenn die Abgangsgruppe Cl darstellt, kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH&sub2;Cl&sub2; oder Tetrahydrofuran), um 0ºC oder bis zu der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt werden.
In Verfahren (c) schließen geeignete Abgangsgruppen die Trifluormethylsulfonat (Triflat)-Gruppe ein. Der Palladiumkatalysator kann Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) sein. M kann B(OH)&sub2;, B(CH&sub2;CH&sub2;)&sub2;, Sn(CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;)&sub3;, Sn(CH&sub3;)&sub3; oder ZnCi sein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise wenn M B(OH)&sub2; ist, ein Gemisch von Toluol, Ethanol und 1 M wässrigem Natriumcarbonat), bei einer erhöhten Temperatur (beispielsweise der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels).
In Verfahren (d) kann die Reaktion in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise n-Butanol) in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei einer erhöhten Temperatur (beispielsweise 100ºC) ausgeführt werden.
In Verfahren (e) schließen geeignete Abgangsgruppen Cl ein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise THF), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei Raumtemperatur ausgeführt werden.
Die Reaktion kann auch ohne Isolieren der Verbindung der Formel IXa oder IXb durch Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb mit Triphenylphosphin und einer Verbindung der Formel VIIIc ausgeführt werden. In diesem Fall ist die Abgangsgruppe -Cl. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH&sub2;Cl&sub2;), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei oder um Raumtemperatur ausgeführt werden.
In Verfahren (f) schließen geeignete starke Basen Lithiumdiisopropylamid ein. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise THF), ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II [siehe Verfahren (a)] können durch Reaktion einer Verbindung der Formel X,
worin R¹, R³ und L wie vorstehend definiert sind und Lg eine Abgangsgruppe (wie eine Triflatgruppe) darstellt, mit einer vorstehend definierten Verbindung der Formel VI unter Verwendung der vorstehend für Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel X können durch Umwandeln der OH-Gruppe in eine Verbindung der Formel XI,
worin R¹, R³ und L wie vorstehend definiert sind, in eine Abgangsgruppe (wie ein Triflat) beispielsweise durch Reaktion mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH&sub2;Cl&sub2;), in Gegenwart von Pyridin unter Raumtemperatur (beispielsweise - 20ºC) ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel XI können durch Schutzgruppenentfernung einer Verbindung der Formel XII,
worin R¹, R³ und L wie vorstehend definiert sind und Pg eine Hydroxyschutzgruppe (wie Benzyl) darstellt, hergestellt werden. Wenn Pg Benzyl darstellt, kann die Schutzgruppenentfernung durch Hydrierung über Palladium auf Aktivkohle in Ethanol bei Raumtemperatur erreicht werden.
Die Verbindungen der Formel XII können durch Reaktion einer Verbindung der Formel XIII,
worin R¹ und Pg wie vorstehend definiert sind, mit einer Kombination einer Verbindung der Formel XIV,
worin R³ und L wie vorstehend definiert sind, und Phosphoroxychlorid in Dichlormethan bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IIIa oder IIIb [siehe Verfahren (b)], worin X CH wiedergibt, können, falls geeignet, aus Verbindungen der Formel XVa oder XVb
worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, m, n und p wie vorstehend definiert sind, durch Einleiten von HCl-Gas durch eine Lösung der Verbindung in Dichlormethan hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XVa oder XVb können aus Verbindungen der Formel XVIa oder XVIb, falls geeignet,
worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, m, n und p wie vorstehend definiert sind, durch Cyclisierung unter Verwendung von Kaliumhydroxid oder Lithiumdiisopropylamid bei einer erhöhten Tem peratur (wie 90ºC) in DSMO, Stoppen mit Wasser, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XVIa oder XVIb können aus Verbindungen der Formel XVIIa oder XVIIb, falls geeignet,
worin R¹, R&sup4;, R&sup5;, m, n und p wie vorstehend definiert sind, und Pg eine Hydroxyschutzgruppe darstellt, durch Reaktion mit einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel VI unter Verwendung der vorstehend für Verfahren (c) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XVIIa oder XVIIb können durch Umsetzen einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel XIII mit einer Verbindung der Formel XVIIIa oder XVIIIb, falls geeignet,
worin R&sup4;, R&sup5;, m, n und p wie vorstehend definiert sind, durch das vorstehend beschriebene Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Formel XII hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IIIa oder IIIb [(siehe Verfahren (b)], worin X N wiedergibt, können durch Umsetzen einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel XIXa oder XIXb, falls geeignet,
worin R&sup4;, R&sup5;, m, n und p wie vorstehend definiert sind, unter Verwendung der für das vorstehende Verfahren (d) definierten Bedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel VII können durch herkömmliche Maßnahmen aus bekannten Verbindungen (oder durch Verwendung bekannter Techniken verfügbaren Verbindungen) gemäß nachstehendem Schema 1 (siehe auch Beispiel 1) hergestellt werden, worin R¹, R² und M wie vorstehend definiert sind.
Die Verbindungen der Formel V [siehe Verfahren (c)], worin X CH wiedergibt, können durch Cyclisieren einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel X unter Verwendung der vorstehend in Verfahren (a) erwähnten Reaktionsbedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V, worin X N wiedergibt, können durch Umwandeln der OH-Gruppe in einer Verbindung der Formel XX
worin R¹, R³ und L wie vorstehend definiert sind, in eine Abgangsgruppe (wie eine Triflatgruppe) beispielsweise durch Reaktion mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XX können aus Verbindungen der Formel XXI,
worin R¹ und Pg wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel VIIIa, VIIIb oder VIIIc, wie vorstehend definiert, falls geeignet unter Verwendung der in Verfahren (d) beschriebenen Bedingungen, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel XXI können aus Verbindungen der Formel XIII, wie vorstehend definiert, durch herkömmliche Mittel gemäß nachstehendem Schema 2 (siehe auch Beispiel 11), worin R¹ und Pg wie vorstehend definiert sind:
hergestellt werden.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel VII [siehe Verfahren (d)] wurde bereits vorstehend beschrieben.
Die Verbindungen der Formel VIIIa und VIIIb können durch Reaktion einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel IV mit einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel XIXa oder XIXb, falls geeignet unter Verwendung der für das vorstehende Verfahren (d) ausgewiesenen Bedingungen, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel IXa und IXb [siehe Verfahren (e)], worin Lg Cl wiedergibt, können, falls geeignet, aus wie vorstehend definierten Verbindungen der Formel IIIa oder IIIb durch Reaktion mit Triphosgen hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht negativ beeinflusst (beispielsweise CH&sub2;Cl&sub2;), in Gegenwart einer Base (beispielsweise Triethylamin) bei rund -10ºC ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formeln IV, VI, VIIIc, XIII, XIV, XVIIIa, XVIIIb, XIXa und XIXb sind entweder bekannt oder sind unter Verwendung bekannter Techniken zugänglich.
Die Zwischenproduktverbindungen der Formeln II, IIIa, IIIb und VII bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung zusammen mit Verbindungen der Formel V, wenn Lg die Triflatgruppe wiedergibt, und Verbindungen der Formeln IXa und IXb, wenn Lg Chlor wiedergibt.
Es wird dem Fachmann deutlich, dass empfindliche funktionelle Gruppen während der Synthese einer Verbindung der Erfindung geschützt und von den Schutzgruppen befreit werden können. Dies kann durch herkömmliche Techniken, beispielsweise wie in "Protective Groups in Organic Synthesis" von T. W. Greene und P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991 beschrieben, erreicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung sind nützlich, weil sie bei Lebewesen pharmakologische Wirksamkeit auf weisen. Insbesondere sind die Verbindungen bei der Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, einschließlich Hypertension, Herzinfarkt, männliche Erektionsfehlfunktion, Hyperlipidämie, Herzarrhythmie und gutartige Prostatahyperplasie, verwendbar. Der letztere Zustand ist von größtem Interesse. Somit wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Erfindung als Pharmazeutika und die Verwendung der Verbindungen der Erfindung zur Herstellung eines Arznei mittels für die Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie bereitgestellt.
Die Verbindungen der Erfindung können auf beliebigem geeignetem Weg, beispielsweise oral, parenteral (beispielsweise intravenös, transdermal) oder rektal verabreicht werden. Die erforderliche tägliche Dosis wird natürlich mit der jeweiligen verwendeten Verbindung, dem jeweiligen zu behandelnden Zustand und der Schwere des Zustands variieren. Im Allgemeinen ist jedoch eine tägliche Gesamtdosis von etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht und vorzugsweise etwa 0,05 bis 1 mg/kg, verabreicht ein- bis viermal am Tag, geeignet.
Die Verbindungen der Erfindung werden im Allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Formulierung verabreicht. Somit wird in einem weiteren Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, einschließlich vorzugsweise weniger als 50 Gew.-% einer Verbindung der Erfindung in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger bereitgestellt. Die pharmazeutische Formulierung liegt vorzugsweise in Dosierungseinheitsform vor. Solche Formen schließen feste Dosierungsformen, beispielsweise Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulate und Suppositorien, zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung und flüssige Dosierungsformen, beispielsweise sterile parenterale Losungen oder Suspensionen, geeignet mit Geschmack versehene Sirupe, mit Geschmack versehene Emulsionen mit genießbaren Ölen, wie Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl und Erdnussöle, und Elixiere und ähnliche pharmazeutische Träger ein.
Feste Formulierungen können durch Vermischen des Wirkbestandteils mit pharmazeutischen Trägern, beispielsweise herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie Maisstärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Gummen und anderen Verdünnungsmitteln, beispielsweise Wasser, unter Bildung einer homogenen Vorformulierungsformulierung, worin der Wirkbestandteil gleichförmig dispergiert ist, sodass er leicht in gleiche wirksame Einheitsdosierungsformen, die typischerweise 0,1 bis etwa 500 mg des Wirkbestandteils enthalten, unterteilt werden kann. Die festen Dosierungsformen können beschichtet oder anderweitig vermischt werden, um die Wirkung der Formulierung zu verlängern.
Die Formulierungen der Erfindung können auch eine Human-5-α-Reduktaseinhibitorverbindung [siehe internationale Patentanmeldung WO 95/28397] enthalten, oder eine Verbindung der Erfindung könnte in einer pharmazeutischen Verpackung, die auch eine Human-5-α-Reduktaseinhibitorverbindung als eine kombinierte Zubereitung für die gleichzeitige, getrennte oder Nacheinanderverwendung dargereicht werden.
Die Verbindungen der Erfindung können in den nachstehend ausgewiesenen Screenings getestet werden.

Kontraktile Reaktionen auf Humanprostata

Prostatagewebe wurde in Längsstreifen (ungefähr 3 · 2 · 10 mm) geschnitten und in Organbädern unter verbleibender Spannung von 1 g in Krebs-Ringer-Bicarbonat mit der nachstehenden Zusammensetzung (mM): NaCl (119), KCl (4,7), CaCl&sub2; (2,5), KH&sub2;PO&sub4; (1,2), MgSO&sub4; (1,2), NaHCO&sub3; (25), Glukose (11) gehängt und mit 95% O&sub2;/5% CO&sub2; begast. Die Lösung enthielt auch 10 mM Kokain und 10 mM Corticosteron. Die Gewebe wurden einer sensibilisierenden Dosis von (-)-Noradrenalin (100 mM) ausgesetzt und innerhalb eines Zeitraums von 45 Minuten gewaschen. Isomere Kontraktionen wurden als Reaktion auf die kumulativen Zugaben von (-)-Noradrenalin erhalten, um Kontrollkurven für alle Gewebe zu erhalten. Eine weitere Kurve wurde dann beim Vorliegen unter der Abwesenheit von Antagonisten (inkubiert für 2 Stunden) erzeugt. Antagonistenaffinitätschätzungen (pA&sub2;) wurden unter Verwendung einer einzigen Konzentration von konkurrierendem Antagonisten, pA&sub2; = - Logarithmus [A]/(DR-1), wobei das Dosisverhältnis (DR), bezogen auf die entsprechenden Kontrollen, durch eine einzige Konzentration von Antagonist [A] erzeugt wurde, bestimmt unter der Annahme, dass konkurrierender Antagonismus und Schild- Regression nahe der Einheitlichkeit sind.

Anästhesiertes Hundemodell für Prostatadruck und Blutdruck

Erwachsene männliche Beagles (12-15 kg Körpergewicht) wurden mit Natriumpentobarbiton (30-50 mg/kg i. v.) anästhesiert und eine tracheale Kanüle eingeschoben. Anschließende Anästhesie wurde unter Verwendung von Pentobarbitoninfusion gehalten. Die Tiere wurden mit Luft unter Verwendung eines Bird Mk8-Respirators (Bird Corp., Palm Springs, CA, USA) zum Halten von Blutgasen in dem Bereich pO&sub2; 12-14,7 kPa (90-110 mm Hg), pCO&sub2; 4,7-6 kPa (35-45 mm Hg), pH 7,35-7,45 eingestellt. Die Körpertemperatur wurde unter Verwendung eines beheizten Operationstisches bei 36-37,5ºC gehalten. Katheter wurden in die linke femorale Arterie zum Aufzeichnen des Blutdrucks und in die linke femorale Vene für Verbindungsverabreichung angeordnet. Die Herzgeschwindigkeit wurde über die Führung II E. C. G. aufgezeichnet. Eine Laparatomie zum Kanülieren von beiden Harnleitern wurde durchgeführt, um die Veränderung des Flüssigkeitsvolumens innerhalb der Blase zu verhindern. Ein 7F-Herzkatheter (mit einer Ballonspitze von 1,5 ml Fassungsvermögen) wurde in die Blase über die Harnleiter eingeführt. Der Ballon wurde mit Luft gefüllt und der Katheter abgezogen, bis der Ballon in der Prostata einfasste, was durch Fingerdruck bestätigt wurde. Ballondruck wurde über einen Drucküberleiter aufgezeichnet. Der Prostatadruck und hämodynamischer Parameter wurden an einem Grass-Polygraph (Grass Instruments, Quincy, Mass, USA) ausgeführt und die Daten online unter Verwendung von einem Computersystem, basierend auf Motorola 68000 (Motorola Inc., Temple, AZ, USA), gemessen. Die Verbindungen wurden in PEG 300 aufgefüllt und i. v. durch einen Katheter in die femorale Vene verabreicht. Reaktionen auf Phenylephrin (1-16 g/kg i. v. in Salzlosung) wurden zum Erzeugen der Kontrolldosisreaktionskurven (zwei Kontrollkurven für jeden Versuch) erhalten. Die Verbindungen wurden (bezüglich der Verbindungsgrundlage) bei 10-300 g/kg i. v. 5 Minuten vor dem Aufbau von Phenylephrinkurven (aufgebaut zu einer Maximumdosis von 128 ug/kg in Gegenwart der Testverbindung) verabreicht.
Aufgrund α&sub1;-verwandter dysrhythmischer Eigenschaften von Phenylephrin wurden absolute maximale Reaktionen nicht erhalten, wurden jedoch als 10% größer genommen als die mit 16 ug/kg Phenylephrin erhaltene Kontrollreaktion. Arzneimittelkonzentrationen wurden auf der Grundlage des Mol-Gewichts von Verbindung/kg Körpergewicht berechnet, was somit eine "Pseudo-pA&sub2;"-Berechnung durch Schildanalyse unter Verwendung von Dosisverhältnissen, die von Verschiebungen in den Phenylephrindosisreaktionskurven abgeleitet sind, erlaubte.
Die Verbindungen der Erfindungen können den Vorteil aufweisen, dass sie stärker sind, eine längere Wirkungsdauer aufweisen, einen breiteren Wirkungsbereich aufweisen, stabiler sind, weniger Nebenwirkungen haben und selektiver sind (insbesondere können sie vorteilhafte Wirkungen bei gutartiger Prostatahyperplasie aufweisen, ohne Verursachen von unerwünschten cardiovaskulären Wirkungen, beispielsweise weil sie in der Lage sind, selektiv Prostatarezeptoruntertypen des α&sub1;- Adreno-ceptors entgegenzuwirken) oder andere verwendbare Eigenschaften als die Verbindungen des Standes der Technik haben.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, worin die nachstehenden Abkürzungen verwendet werden:
DMF = Dimethylformamid
DMSO = Dimethylsulfoxid
EtOAc = Essigsäureethylester
EtOH = Ethanol
h = Stunde
MeOH = Methanol
min = Minute
n-BuOH = n-Butanol
THF = Tetrahydrofuran

Zwischenprodukt 1

1-(4-Morpholincarbonyl)-1,4-diazepanhydrochlorid

(a) 1-(t-Butyloxycarbonyl)-1,4-diazepan

Zu einer Lösung von Homopiperazin (100 g, 1,0 Mol) und Triethylamin (210 ml, 152 g, 1,5 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) bei 0ºC wurde eine Lösung von Di(t-butyl)dicarbonat (195 g, 0,89 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und 18 h gerührt, wonach das CH&sub2;Cl&sub2; unter vermindertem Druck verdampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen Ether und 2 N Zitronensäure verteilt und die wässrige Schicht wurde mit Ether (4 · 200 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 2 N wässriger NaOH basisch gemacht und dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (4 · 400 ml) extrahiert. Die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Extrakte wurden mit H&sub2;O (2·), gesättigter Salzlösung (1·) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Eindampfen unter vermindertem Druck, gefolgt von azeotropem Behandeln mit CH&sub2;Cl&sub2; (4·) ergab die Untertitelverbindung als einen gelben wachsartigen Feststoff (94,3 g, 53%). Rf 0,25 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 201 (MH&spplus;). Gefunden: C, 58,86; H, 10,03; N, 13,58; C&sub1;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub2; 0,05·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C, 59,02; H, 9,91; N, 13,70%.

(b) 1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-(4-morpholincarbonyl)- 1,4-diazepan

Eine Lösung der Verbindung von Schritt (a) (92,0 g, 0,46 Mol) und Triethylamin (96,0 ml, 69,7 g, 0,69 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) bei 0ºC wurde tropfenweise mit einer Lösung von 4-Morpholincarbonylchlorid (64,0 ml, 82,0 g, 0,55 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) behandelt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur unter N&sub2; 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) verdünnt und mit 2 N Zitronensäure (3 · 400 ml), gesättigter Salzlösung (1 · 500 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft unter Gewinnung der Un tertitelverbindung als einen weißlichen Feststoff (141,7 g, 98%). Rf 0,80 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 314 (MH&spplus;). Gefunden: C, 57,50; H, 8,69; N, 13,41; C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4; erfordert C, 57,50; H, 8,69; N, 13,41%.

(c) 1-(4-Morpholincarbonyl)-1,4-diazepanhydrochlorid

Eine Lösung der Verbindung von Schritt (b) (140,0 g, 0,44 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (1/1, Volumen/Volumen, 600 ml) bei 0ºC wurde mit HCl-Gas gesättigt und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h unter N&sub2; gerührt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft wurde und in EtOAc auf geschlämmt wurde unter Gewinnung nach Filtration eines weißen hygroskopischen Feststoffs. Dieser wurde durch Auf schlämmen in Aceton, Filtrieren, Waschen mit Ether, Trocknen unter vermindertem Druck bei 60ºC gereinigt unter Gewinnung der Titel Verbindung als einen farblosen Feststoff (99,0 g, 90%). Rf 0,41 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 84/14/2, Volumen/Volumen). MS m/z 214 (MH&spplus;). Gefunden: C, 47,50; H, 8,10; N, 16,55; C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub2; HCl 0,2·H&sub2;O erfordert C, 47,41; H, 8,12; N, 16,59%.

Zwischenprodukt 2

1-Acetyl-4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan

Zu einer Lösung von Zwischenprodukt 1 (50 g, 0,2 Mol) und Triethylamin (42 ml, 30,5 g, 0,3 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (400 ml) bei 5ºC wurde Acetanhydrid (23 ml, 24,9 g, 0,24 Mol) tropfenweise innerhalb 15 Minuten gegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann weitere 2 h bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt. Verdünnung mit CH&sub2;Cl&sub2; (600 ml) wurde von Waschen mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (2 · 200 ml) gefolgt und die vereinigten wässrigen Schichten mit CH&sub2;Cl&sub2; (1 · 100 ml) extrahiert. Die CH&sub2;Cl&sub2;-Schichten wurden vereinigt und mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft unter Gewinnung eines hellbraunen Öls. Dieses wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) gelöst und mit Triethylamin (8 ml, 5,8 g, 0,06 Mol) und EtOH (5 ml) behandelt, 1 h bei Raumtem peratur gerührt, dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen und die wässrige Schicht mit CH&sub2;Cl&sub2; (5·) extrahiert. Die vereinigten CH&sub2;Cl&sub2;-Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines gelben Öls, das dann mit CH&sub2;Cl&sub2; (4·) azeotrop behandelt wurde, unter Gewinnung der Titel Verbindung als ein gelbes Öl (47,1 g, 92%). Rf 0,45 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 256 (MH&spplus;). Gefunden: 52,62; H, 8,18; N, 15,02; C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub3; 0,3·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C, 52,61; H, 7,75; N, 14,96%.

Zwischenprodukt 3

1-(4-Morpholinsulfonyl)-1,4-diazepanhydrochlorid

(a) 1-(t-Butyloxycarbonyl)-4-{4-morpholinsulfonyl}- 1,4-diazepan

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Zwischenprodukt 1(b) aus der Verbindung von Zwischenprodukt 1(a) und 4-Morpholinsulfonylchlorid [Repine et al. J. Med. Chem., 34, 1935 (1991)] hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 1 N NaOH verteilt. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl, dann H&sub2;O gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; (98/1,25/0,25, Volumen/Volumen) anfänglich und dann (96/3,5/0,5, Volumen/Volumen) ergab die Untertitel Verbindung als ein Gummi (53%). Rf 0,44 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH3 96/3,5/0,5, Volumen/Volumen). MS m/z 350 (MH&spplus;). NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,4 (9H, s), 1,9 (2H, m), 3,17 (4H, m), 3,22 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,73 (6H, m).

(b) 1-(4-Morpholinsulfonyl)-1,4-diazepanhydrochlorid

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Zwischenprodukt 1(c) aus dem Produkt von vorstehendem Schritt (a) hergestellt. Die Untertitelverbindung (97%) wurde als ein weißer Feststoff erhalten. Rf 0,09 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 92/7/1, Volumen/Volumen). MS m/z 250 (MH&spplus;). ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 2,1 (2H, m), 3,1 (4H, m), 3,4 (4H, m), 3,62 (8H, m), 9,2 (2H, b).

Zwischenprodukt 4

2-Acetyl-5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

(a) 5-Methansulfonamidoisochinolin

Methansulfonylchlorid (3,2 ml, 42 mMol) wurde zu einer Lösung von 5-Aminoisochinolin (5,0 g, 35 mMol) in Pyridin (40 ml) gegeben und das Gemisch 72 h stehen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in wässrige Zitronensäure (10%, 400 ml) gegossen und mit EtOAc (2 · 230 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde eingedampft unter Gewinnung eines Rückstands, der an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH gereinigt wurde, unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen Feststoff (3,55 g, 46%). Rf 0,03 (CH&sub2;Cl&sub2;/Ether 4/1, Volumen/Volumen). ¹H NMR (d&sub6;-DMSO) δ: 3,07 (3H, s), 7,68 (1H, t), 7,75 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,54 (1H, d), 9,32 (1H, s), 9,79 (1H, bs).

(b) 5-Methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid

Eine Lösung des Produkts von Schritt (a) (3,50 g, 15,7 mMol) in EtOH (250 ml) wurde mit Platindioxid (1,5 g) und 1 N HCl (15,7 ml) behandelt. Das Gemisch wurde bei einem Druck von 414 kPa (60 psi) 16 h hydriert, wonach das Reaktionsgemisch filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und mit CH&sub2;Cl&sub2; verrieben unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff. Der feste Rückstand aus der Filtration wurde in MeOH/H&sub2;O (1 : 2, Volumen/Volumen) aufgenommen und die Suspension filtriert unter Waschen mit CH&sub2;Cl&sub2; (3·). Dieses Filtrat wurde eingedampft unter Bereitstellung einer zweiten Charge der Untertitel Verbindung (Gesamtausbeute 3,45 g, 84%). Rf 0,21 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 2,96-3,10 (2H, m), 3,31 (3H, m), 4,21 (2H, s), 7,12 (1H, m), 7,26 (2H, m), 9,24 (1H, s), 9,61 (2H, bs).

(c) 2-Acetyl-5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (b) (2,87 g, 10,9 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; bei 0ºC wurde Acetanhydrid (1,2 ml, 13,1 mMol) und Triethylamin (3,4 ml, 24,0 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen EtOAc und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt und die wässrige Phase mit weiteren Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft unter Bereitstellung eines Öls. Dieses wurde in MeOH (15 ml) gelöst und mit wässriger Natriumcarbonatlösung (7%, Gewicht/Gewicht, 15 ml) behandelt und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach das MeOH unter vermindertem Druck entfernt wurde, der pH-Wert wurde auf pH 8 mit 2 N HCl eingestellt und das Produkt wurde mit EtOAc (2·) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet, eingedampft unter Gewinnung eines Öls, das an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen) gereinigt wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung als ein Öl (2,0 g, 68%). Rf 0,20 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9/5, Volumen/Volumen). MS m/z 269 (MH&spplus;).

Beispiel 1

4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholinsulfonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-6-phenylchinazolinhydrochlorid

(a) 5-Hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoesäuremethylester

Zu einer Losung von 5-Hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoesäure [Sinha J. Ind. Chem. Soc., 47, 925 (1970)] (83,0 g, 0,39 Mol) in MeOH (250 ml) wurde konzentrierte H&sub2;SO&sub4; (20 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch 16 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch in wässrige Kaliumcarbonatlösung gegossen und Essigsäure wurde zugegeben, bis der pH-Wert 4 erreichte. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht zweimal mit H&sub2; O gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Eindampfen unter vermindertem Druck lieferte die Untertitelverbindung als gelbe Kristalle (77,0 g, 87%). Rf 0,30 (Benzol/Aceton 4/1, Volumen/Volumen); Fp. 146-9ºC.

(b) 4-Methoxy-2-nitro-5-trifluormethansulfonatobenzoesäuremethylester

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (a) (30,0 g, 0,13 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (1,3 l) wurde Pyridin (32,0 ml, 0,40 Mol) gegeben und das Gemisch 66 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach es auf -20ºC gekühlt wurde und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (32,5 ml, 0,20 Mol) tropfenweise zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb 3 h auf Raumtemperatur erwärmen lassen und anschließend weitere 3 h gerührt. Danach wurde H&sub2;O (500 ml) zugegeben, die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung eines gelben Öls. Dieses wurde durch eine Lage Kieselgel unter Waschen mit CH&sub2;Cl&sub2; geleitet und eingedampft unter Bereitstellung eines gelben Feststoffs, der nach Umkristallisation mit Et&sub2;O die Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff lieferte (39,6 g, 85%). Rf 0,50 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 377 (MNH&sub4;&spplus;).

(c) 4-Methoxy-2-nitro-5-phenylbenzoesäuremethylester

Eine Lösung des Produkts von Schritt (b) (15,0 g, 40 mMol) in Toluol (200 ml) und EtOH (100 ml) wurde mit Phenylboronsäure (6,1 g, 50 mMol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (2,4 g, 2 mMol) und 2 N wässrigem Natriumcarbonat (45 ml) behandelt und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und zwischen EtOAc und H&sub2;O verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und dann durch eine Lage Kieselgel unter Waschen mit CH&sub2;Cl&sub2; geleitet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Feststoff durch Verreiben mit Hexan gereinigt. Dies lieferte die Untertitelverbindung als einen weißlichen Feststoff (11,4 g, 99%). Rf 0,48 (CH&sub2;Cl&sub2;). MS m/z 305 (MNH&sub4;&spplus;).

(d) 2-Amino-4-methoxy-5-phenylbenzoesäuremethylester

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (c) (12,19 g, 43 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) wurde Tetra-n-butylammoniumchlorid (7,1 g, 26 mMol) gegeben, gefolgt von einer Suspension von Natriumdithionitmonohydrat (81,6 g, 430 mMol) in H&sub2;O (250 ml) und das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur schnell gerührt. Eine weitere Portion Natriumdithionitmonohydrat (40,8 g, 215 mMol) in H&sub2;O (150 ml) wurde zugegeben und das Rühren weitere 30 min bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Gemisch wurde dann mit 2 N wässriger NaOH basisch gemacht, die organische Schicht abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und auf 100 ml unter vermindertem Druck auf konzentriert. Behandlung mit überschüssiger etherischer HCl wurde von Neutralisation mit 2 N wässriger NaOH gefolgt und die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines grünen Öls. Reinigung an Kieselgel durch Elution mit EtOAc lieferte die Untertitelverbindung als ein gelbes Öl (10,76 g, 99%). Rf 0,79 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 258 (MH&spplus;).

(e) 7-Methoxy-6-phenylchinazolin-2,4-dion

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (d) (10,75 g, 41,8 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) wurde Natriumcyanat (10,88 g, 167 mMol), gefolgt von Trifluoressigsäure (13,3 ml, 167 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und H&sub2;O verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung eines gelben Feststoffs. Dieser wurde in wässriger NaOH (16,7 g in 150 ml H&sub2;O) suspendiert und 1 h auf 70ºC erwärmt, wonach das Gemisch gekühlt, mit konzentrierter HCl angesäuert und der erhaltne Feststoff filtriert und nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen wurde. Dies lieferte die Untertitelverbindung als einen weißlichen Feststoff (10,16 g, 91%). Rf 0,16 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). ¹H NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 3,85 (3H, s), 7,35 (2H, m), 7,45 (3H, m), 7,70 (1H, s), 7,75 (1H, s), 11,10 (2H, bd).

(f) 4-Amino-2-chlor-7-methoxy-6-phenylchinazolin

Das Produkt von Schritt (e) (10,15 g, 40 mMol) wurde mit Phosphoroxychlorid (52,8 ml, 570 mMol) und N,N-Dimethylanilin (12,0 ml, 90 mMol) vereinigt und das Gemisch wurde 1,5 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter vermindertem Druck unter azeotropem Behandeln mit Toluol (2·) eingedampft und der erhaltene Feststoff wurde zwischen EtOAc und H&sub2;O verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet, dann durch eine Lage Kieselgel unter Waschen mit EtOAc geleitet und eingedampft unter Bereitstellung eines gelben Feststoffs. Dieser wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst und mit gesättigtem methanolischem NH&sub3; (150 ml) behandelt und das Reaktionsgemisch 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen, gefolgt von Suspension in MeOH und Filtration, Waschen mit Ether lieferte die Untertitelverbindung als einen weißen Feststoff (5,94 g, 55%). Rf 0,57 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 286 (MH&spplus;).

(g) 4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholinsulfonyl)-1,4- diazepan-1-yl]-6-phenylchinazolinhydrochlorid

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (f) (300 mg, 1,05 mMol) und Zwischenprodukt 3 (300 mg, 1,05 mMol) in n- BuOH (5 ml) wurde Triethylamin (0,31 ml, 2,2 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 18 h auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über MgSO&sub4; getrocknet unter Bereitstellung eines braunen Feststoffs. Verreiben in heißem Isopropanol lieferte die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (86 mg, 16%). Rf 0,22 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 499 (MH&spplus;). ¹H NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,90 (2H, m), 3,00 (4H, m), 3,45 (2H, m), 3,60 (6H, m), 3,90 (3H, s), 3,94 (2H, m), 4,00 (2H, m), 7,35-7,55 (5H, m), 7,65 (1H, bs), 8,20 (1H, s), 8,73 (1H, bs), 8,89 (1H, bs), 12,10 (1H, bs). Gefunden: C, 52,42; H, 5.96; H, 14,39. C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub6;O&sub4;SCl H&sub2;O 0,3·Isopropanol 0,5·EtOAc 0,5·H&sub2;O erfordert C, 52,37; H, 6,25; N, 14,72%.

Beispiel 2

4-Amino-7-methoxy-6-phenyl-2-[4-(thiomorpholin-1,1- dioxid-4-carbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinazolinhydrochlorid

(a) Thiomorpholin-1,1-dioxidhydrochlorid

Chlorameisensäure-2-chlorethylester (0,72 ml, 6,7 mMol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-Methylthiomorpholin-1,1-dioxid (1,0 g, 6,7 mMol) in Toluol (10 ml) bei 0ºC unter N&sub2; gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Reaktionsgemisch erwärmt und 2 h unter Rückfluss gehalten. Beim Kühlen wurde das Reaktionsgemisch eingedampft und zwischen EtOAc und H&sub2;O verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit verdünnter HCl und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in MeOH (10 ml) aufgenommen und 2 h unter Rückfluss erhitzt, danach das Gemisch eingedampft und mit EtOAc verrieben unter Bereitstellung der Untertitel Verbindung (415 mg, 36%) als einen Feststoff. Rf 0,34 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 136 (MH&spplus;).

(b) Thiomorpholin-1,1-dioxid-4-carbonylchlorid

Eine Lösung des Produkts von Schritt (a) (170 mg, 1,0 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (20 ml) bei -20ºC wurde nacheinander mit N,N- Diisopropylethylamin (0,23 ml, 1,32 mMol) und Triphosgen (90 mg, 0,31 mMol) behandelt und das Reaktionsgemisch unter N&sub2; für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Eindampfen unter vermin dertem Druck lieferte die rohe Untertitelverbindung (207 mg, quantitativ), welche ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf 0,76 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen).

(c) 4-Amino-7-methoxy-6-phenyl-2-[4-(thiomorpholin- 1,1-dioxid-4-carbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinazolinhydrochlorid

Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1(f) (300 mg, 1,05 mMol) in n-BuOH (20 ml) wurde Homopiperazin (1,05 g, 10,5 mMol) gegeben und das Gemisch wurde 5 h auf 100ºC erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 2 N wässriger NaOH verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft unter Bereitstellung eines Schaums. Dieser wurde in THF (20 ml) aufgenommen, Triethylamin (0,15 ml, 1,1 mMol) wurde zugegeben, gefolgt von dem Produkt von Schritt (b) (207 mg, 1,0 mMol) und das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 2 N wässriger NaOH verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (97/3, Volumen/Volumen) gereinigt und dann zu dem Hydrochloridsalz durch Behandlung mit überschüssiger etherischer HCl umgewandelt. Dies lieferte die Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (130 mg, 23%). Rf 0,76 (CH&sub2;Cl&sub2;/Me- OH/0,88 NH&sub3; 84/14/2, Volumen/Volumen). MS m/z 511 (MH&spplus;). ¹H NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,94 (2H, m), 3,06 (4H, m), 3,34 (6H, m), 3,65 (2H, m), 3,86 (5H, m), 4,01 (2H, bm), 7,30-7,55 (5H, m), 7,80 (1H, bm), 8,19 (1H, s), 8,70 (1H, bs), 8,87 (1H, bs), 12,15 (1H, bs). Gefunden: C, 51,63; H, 5,99; N, 14,25. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub1;N&sub6;O&sub4;SCl 2·H&sub2;O erfordert C, 51,50; H, 6,05; N, 14,41%.

Beispiel 3

4-Amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl)-1,4-piperazin-1-yl]-7-methoxy-6-phenylchinazolin

Hergestellt durch ein Verfahren analog zu Beispiel 1(g) aus der Verbindung von Beispiel 1(f) und 1-(1,4-Benzodioxan-2-ylcarbonyl)piperazin [Campbell et al. J. Med. Chem., 30, 49 (1987)]. MS m/z 498 (MH&supmin;)

Beispiel 4

(R/S)-4-Amino-7-methoxy-6-phenyl-2-[4-(tetrahydrofuran-2-carbonylamino)-1-propanamino]chinazolin

(a) 4-Amino-7-methoxy-6-phenyl-2-[N-(1,3-diaminopropyl)]chinazolin

Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 1(f) (1,0 g, 3,50 mMol) in n-BuOH (15 ml) wurde 1,3-Diaminopropan (2,9 ml, 35,0 mMol) und Kaliumjodid (5 mg) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck aufkonzentriert, der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert und durch Filtration isoliert. Der Feststoff wurde zwischen EtOAc und 2 N NaOH verteilt, die organische Schicht über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Schaum (613 mg, 54%). Rf 0,07 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 84/14/2, Volumen/Volumen). MS m/z 324 (MH&spplus;).

(b) (R/S)-4-Amino-7-methoxy-6-phenyl-2-[4-(tetrahydrofuran-2-carbonylamino)-1-propanamino]chinazolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (a) (250 mg, 0,77 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde (R/S)-Tetrahydrofuran-2-carbonsäure (99 mg, 0,85 mg), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (157 mg, 1,16 mMol), 1-[3-Dimethylaminopropyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (223 mg, 1,16 mMol) und Triethylamin (0,16 ml, 1,16 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 18 h unter N&sub2; gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und 2 N NaOH verteilt, die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung eines farblosen Feststoffs. Dieser wurde aus EtOAc umkristallisiert unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (143 mg, 44%). Rf 0,58 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 84/14/2, Volumen/Volumen). MS m/z 422 (MH&spplus;). ¹H NMR (D&sub6;-DMSO) δ: 1,62 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,90 (1H, m), 2,05 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,20-3,45 (5H, m), 3,75-3,84 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,23 (1H, m), 6,50 (1H, bs), 6,88 (1H, s), 7,20 (1H, bs), 7,30 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, bs). Gefunden: C, 64,11; H, 6,50; N, 15,87. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub5;O&sub3; 0,6 H&sub2;O erfordert C, 63,90; H, 6,58; N, 16,20%.

Beispiel 5

(R/S)-4-Amino-7-methoxy-6-phenyl-2-[4-(tetrahydrofuran-2-carbonylamino)-1-N-methylpropanamino]chinazolin

Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1(f) durch das Verfahren von Beispiel 4 unter Verwendung von N-Methyl-1,3-propandiamin anstelle von 1,3-Diaminopropan hergestellt. MS m/z 436 (MH&spplus;).

Beispiel 6

4-Amino-7-methoxy-6-phenyl-2-[4-(4-morpholincarbonyl- N-methylamino)propanamino]chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 4(a) aus der Verbindung von Beispiel 1(f) und N- Methyl-1,3-propandiamin, gefolgt von Reaktion mit 4-Morpholincarbonylchlorid unter Verwendung des Verfahrens von Zwischenprodukt 1(b) hergestellt. MS m/z 498 (MH&spplus;).

Beispiel 7

4-Amino-7-methoxy-6-phenyl-2-[4-(tetrahydrofuran-2- carbonyl)-1,4-piperazin-1-yl]chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 4 aus der Verbindung von Beispiel 1(f), jedoch unter Verwendung von Piperazin anstelle von 1,3-Diaminopropan hergestellt. MS m/z 434 (MH&spplus;).

Beispiel 8

4-Amino-7-methoxy-2-[4-(morpholincarbonylamino)-1- propanamino]-6-phenylchinazolin

Die Verbindung von Beispiel 4(a) wurde mit 4-Morpholincarbonylchlorid unter Verwendung des Verfahrens von Zwischenprodukt 1(b) umgesetzt unter Gewinnung der Titelverbindung. MS m/z 437 (MH&spplus;).

Beispiel 9

4-Amino-7-methoxy-2-[4-morpholincarbonylamino)-1-N- methylpropanamino]-6-phenylchinazolin

Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1(f) durch das Verfahren von Beispiel 4(a), jedoch unter Verwendung von N-Methyl-1,3-propandiamin anstelle von 1,3-Diaminopropan, gefolgt von Reaktion mit 4-Morpholincarbonylchlorid unter Verwendung des Verfahrens von Zwischenprodukt 1(b) hergestellt. MS m/z 451 (MH&spplus;).

Beispiel 10

4-Amino-7-methoxy-6-phenyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6- naphthydrid-6-yl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(g) aus der Verbindung von Beispiel 1(f) und 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin [Shiozawa et al. Chem. Pharm. Bull., 32, 2522 (1984)] hergestellt. MS m/z 384 (MH&spplus;).

Beispiel 11

4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-6-phenylchinazolin

(a) 3-Benzyloxy-4-methoxybenzonitril

3-Benzyloxy-4-methoxybenzaldehyd (50 g, 0,21 Mol) wurde zu einer Lösung von Natriumacetat (33,9 g, 0,41 Mol) und Hydroxylaminhydrochlorid (28,73 g, 0,41 Mol) in Essigsäure (200 ml) gegeben und die erhaltene Suspension wurde 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und H&sub2;O verteilt und die wässrige Phase wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; weiter extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff (43,9 g, 89%). Rf 0,70 (Toluol/EtOAc 4/1, Volumen/Volumen).

(b) 5-Benzyloxy-4-methoxy-2-nitrobenzonitril

Eine Lösung des Produkts von Schritt (a) (43,8 g, 0,18 Mol) in Eisessig (87 ml) wurde tropfenweise zu konzentrierter Salpetersäure (70% Gewicht/Gewicht, 244 ml) unter periodischem Kühlen, um die Reaktionstemperatur unter 30ºC zu halten, gegeben. War die Zugabe einmal vollständig, wurde das Reaktionsgemisch weitere 30 Minuten gerührt, wonach das Gemisch in Wasser (1 l) gegossen und 30 min gerührt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit H&sub2;O gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50ºC getrocknet unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen weißen Feststoff (35,1 g, 68%). Rf 0,70 (EtOAc/Hexan 1/1, Volumen/Volumen).

(c) 2-Amino-5-benzyloxy-4-methoxybenzonitril

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (b) (35,0 g, 0,12 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; (500 ml) wurde Tetra-n-butylammoniumchlorid (20,3 g, 0,074 Mol), gefolgt von einer Lösung von Natriumdithionithydrat (118,0 g, 0,61 Mol) in H&sub2;O (400 ml) gegeben und das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur heftig gerührt. Eine weitere Menge Natriumdithionithydrat (47,2 g) wurde dann zugegeben und das Rühren für 1 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 2 N wässriger NaOH basisch gemacht und die Phasen getrennt. Die wässrige Schicht wurde 2 weitere Male mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über MgSO&sub4; getrocknet und unter verminder tem Druck auf ein Volumen von 60 ml auf konzentriert. Behandlung mit überschüssiger etherischer HCl führte zur Ausfällung eines orangen Feststoffs, der mit Ether gewaschen und dann in einem Gemisch von CH&sub2;Cl&sub2; und 2 N wässriger NaOH gelost wurde. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht unter vermindertem Druck aufkonzentriert und dann in EtOAc gelöst und durch eine 5-cm-Lage von Kieselgel durch Elution mit EtOAc geleitet. Nach Verdampfen und Trocknen unter vermindertem Druck wurde die Untertitelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten (26,7 g, 85%). Rf 0,76 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 255 (MH&spplus;).

(d) 4-Amino-6-benzyloxy-2-hydroxy-7-methoxychinazolin

Eine Lösung des Produkts von Schritt (c) (26,7 g, 0,10 Mol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit Natriumcyanat (17,1 g, 0,26 Mol) behandelt und Trifluoressigsäure (20,9 ml, 0,26 Mol) wurde tropfenweise zu dem erhaltenen Gemisch bei Raumtemperatur gegeben. Nach 45 Minuten wurde das Gemisch mit CH&sub2;Cl&sub2; (1 l) verdünnt und weitere 18 h gerührt. Das Gemisch wurde dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert und zwischen MeOH und 2 N wässriger NaOH verteilt und 2 h gerührt. Das MeOH wurde dann unter vermindertem Druck entfernt und der gelbe Feststoff durch Filtration, nacheinander Waschen mit H&sub2;O, Aceton und Ether isoliert unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen gelben Feststoff (18,0 g, 54%). Eine weitere Menge Produkt wurde durch Aufkonzentrierung des Filtrats, Ansäuerung mit konzentrierter HCl (95 ml), Erwärmen auf einem Dampfbad für 5 Minuten, Kühlen und Neutralisation mit festem Kaliumcarbonat erhalten. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration, nacheinander Waschen mit H&sub2;O, EtOH und Ether isoliert unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen gelben Feststoff (12,11 g, 93%, vereinigte Ausbeute). Rf 0,23 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 84/14/2, Volumen/Volumen). MS m/z 298 (MH&spplus;).

(e) 4-Amino-6-benzyloxy-2-chlor-7-methoxychinazolin

DMF (7,9 ml, 0,10 Mol) wurde tropfenweise zu Phosphoroxychlorid (47,9 ml, 0,52 Mol) unter Rühren gegeben. Nach 10 Minuten wurde das Produkt von Schritt (d) (16,4 g, 0,055 Mol) portionsweise zugegeben und das erhaltene Gemisch 1,5 h auf 90ºC erhitzt, dann gekühlt und in EtOAc (750 ml) gegossen. Das Gemisch wurde durch die portionsweise Zugabe von wässrigem Natriumcarbonat neutralisiert und die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit der organischen Phase vereinigt, welche dann mit wässriger NaOH behandelt wurde, um basisch zu werden (pH 10) und das Gemisch wurde 2 h auf 90ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde das Gemisch zwischen CH&sub2;Cl&sub2; (1 l) und H&sub2;O (1 l) verteilt, die organische Phase mit H&sub2;O gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft unter Gewinnung eines schwachgelben Feststoffs. Verreiben mit Isopropanol lieferte die Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (4,64 g, 27%). Rf 0,64 (EtOAc/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 316, 318 (MH&spplus;).

(f) 4-Amino-6-benzyloxy-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinazolin

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(g) aus dem Produkt von Schritt (e) und Zwischenprodukt 1 hergestellt. Das Produkt wurde an Kiesel gel durch Elution mit EtOAc/MeOH (9/1, Volumen/Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (46%) als einen Schaum. Rf 0,67 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 84/14/2, Volumen/Volumen). MS m/z 493 (MH&spplus;).

(g) 4-Amino-6-hydroxy-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinazolin

Das Produkt von Schritt (f) (360 mg, 0,73 mMol) wurde in EtOH (60 ml) gelöst, 10%iges Palladium-auf-Aktivkohle (100 mg, 0,09 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch bei einem Druck von 414 kPa (60 psi) bei Raumtemperatur 18 h hy driert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck auf konzentriert und der Rückstand an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; (92/7/1, Volumen/Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen Schaum (135 mg, 47%). Rf 0,33 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 84/14/2, Volumen/Volumen). MS m/z 403 (MH&spplus;).

(h) 4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan-1-yl]-6-trifluormethylsulfonatchinazolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (g) (3,3 g, 8,2 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (80 ml) wurde Pyridin (2,0 ml, 25 mMol) gegeben. Die Lösung wurde auf -20ºC gekühlt und Trifluormethansulfonsäureanhydrid (2,0 ml, 12,3 mMol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und weitere 18 h gerührt, wonach es zwischen CH&sub2;Cl&sub2; und H&sub2;O verteilt, der feste Rückstand in EtOAc gelost und die organischen Schichten vereint wurden, mit Wasser gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft wurden. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; (96/3,5/0,5, Volumen/Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (2,5 g, 57%). Rf 0,36 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 92/7/1, Volumen/Volumen). MS m/z 535 (MH&spplus;).

(i) 4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan-1-yl]-6-phenylchinazolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (h) (200 mg, 0,37 mMol) in Dioxan (5 ml) wurde Trimethylphenylstannan (0,71 ml, 0,37 mMol), Lithiumchlorid (48 mg, 1,11 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (9 mg, 0,007 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch 18 h unter N&sub2; unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen und Eindampfen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, durch eine Lage Hyflo®- Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck einge dampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (95/5, Volumen/Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen farblosen Schaum (65 mg, 38%). Rf 0,28 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9/1, Volumen/Volumen). MS m/z 463 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,04 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,34 (2H, m), 3,54 (2H, m), 3,66 (4H, m), 3,86 (5H, m), 4,00 (2H, m), 5,17 (2H, bs), 6,90 (1H, s), 7,18-7,46 (4H, m), 7,53 (2H, m). Gefunden: C, 61,90; H, 6,34; N, 17,29. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub6;O&sub3; 0,1·H&sub2;O 0,3·CH&sub2;Cl&sub2; erfordert C, 62,04; H, 6,34; N, 17,16%.

Beispiel 12

4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-6-(2-pyridinyl)chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 11(i) aus der Verbindung von Beispiel 11(h), jedoch unter Verwendung von (2-Pyridinyl)tributylstannan anstelle von Trimethylphenylstannan hergestellt. MS m/z 464 (MH&spplus;).

Beispiel 13

4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-6-(3-pyridinyl)chinazolin

Zu einer Suspension der Verbindung von Beispiel 11(h) (300 mg, 0,56 mMol) in einem Gemisch von H&sub2;O (1 ml) und THF (6 ml) wurde 3-Pyridinyldiethylboran (82 mg, 0,56 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (32 mg, 0,028 mMol), Tetra-n-butylammoniumchlorid (15 mg, 0,056 mMol) und KOH (94 mg, 1,68 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und H&sub2;O verteilt, die organische Schicht abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen), gefolgt von Umkristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff (42 mg, 16%). Rf 0,16 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 92/7/1, Volumen/Volumen). MS m/z 464 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,05 (2H, m), 3,18 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,66 (4H, m), 3,90 (5H, m), 4,03 (2H, m), 5,30 (2H, bs), 6,93 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,43 (1H, s), 7,86 (1H, m), 8,55 (1H, d), 8,73 (1H, s). Gefunden: C, 60,14; H, 6,17; N, 20,14. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub7;O&sub3; 0,9·H&sub2;O erfordert C, 60,09; H, 6,47; N, 20,44%.

Beispiel 14

4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-6-(4-pyridinyl)chinazolin

Zu einer Lösung der Verbindung von Beispiel 11(h) (290 mg, 0,54 mMol) in einem Gemisch von EtOH (6 ml) und Toluol (10 ml) wurde 4-Pyridinboronsäure [Fischer et a2 Red. Trav. Chim. Pays Bas, 93, 21 (1974)] (100 mg, 0,81 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (31 mg, 0,027 mMol) und 2 N wässrige Na&sub2;CO&sub3; (2 ml) gegeben und das Gemisch wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen EtOAc und H&sub2;O verteilt, die organische Schicht über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen) gereinigt, dann nacheinander mit EtOAc und CH&sub2;Cl&sub2; verrieben unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (80 mg, 32%). Rf 0,20 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 90/10/1. Volumen/Volumen). MS m/z 464 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,02 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,54 (2H, m), 3,64 (4H, m), 3,88 (5H, m), 4,00 (2H, m), 5,27 (2H, bs), 6,90 (1H, s), 7,45 (3H, m), 8,65 (2H, m). Gefunden: C, 60,78; H, 6,22; N, 20,24. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub7;O&sub3; 0,7 H&sub2;O erfordert C, 60,54; H, 6,44; N, 20,59%.

Beispiel 15

4-Amino-6-(2-furyl)-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinazolin

Die Titel Verbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 14 aus der Verbindung von Beispiel 11(h), jedoch unter Verwendung von 2-Furanylboronsäure [Florentin et al. J. Heterocyclic Chem., 13, 1265 (1976)] anstelle von 4-Pyridinboronsäure hergestellt. MS m/z 453 (MH&spplus;)

Beispiel 16

4-Amino-6-(3-furyl)-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-14-diazepan-1-yl]chinazolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 14 aus der Verbindung von Beispiel 11(h), jedoch unter Verwendung von 3-Furanylboronsäure [Florentin et al. J. Heterocyclic Chem., 13, 1265 (1976)] anstelle von 4-Pyridinboronsäure hergestellt. MS m/z 453 (MH&spplus;)

Beispiel 17

4-Amino-6-(4-aminosulfonylphenyl)-7-methoxy-2-[4-(4- morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinazolin

(a) (4-Aminosulfonylphenyl)tributylstannan

Zu einer Lösung von p-Bromsulfonamid [Huntress et al. J. Am. Chem. Soc., 62 511 (1940)] (1,5 g, 6,4 mMol) in Toluol (10 ml) wurde Hexabutyldizinn (7,3 ml, 19,2 mMol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (73 mg, 0,063 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch 3 h auf 80ºC erhitzt, wonach es gekühlt wurde und die erhaltene Suspension durch eine Lage Kieselgel geleitet wurde, unter nacheinander Waschen mit Toluol und EtOAc. Die EtOAc-Waschlaugen wurden unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/Hexan (1/4, Volumen/Volumen) gereinigt, unter Gewinnung der Untertitel Verbindung als ein Öl (1,0 g, 36%). RL 0,47 (EtOAc/Hexan 1/1, Volumen/Volumen).

(b) 4-Amino-6-(4-aminosulfonylphenyl)-7-methoxy-2-[4- (4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]chinazolin

Die Titel Verbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 11(i) aus der Verbindung von Beispiel 11(h), jedoch unter Verwendung der Verbindung von Schritt (a) anstelle von Trimethylphenylstannan hergestellt. MS m/z 542 (MH&spplus;).

Beispiel 18

4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-6-phenylchinolin

(a) 5-(Benzyloxy)-4-methoxy-2-{1-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-ethylidenamino}benzonitril

Zu einer Losung von Zwischenprodukt 2 (6,02 g, 23,6 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) wurde tropfenweise Phosphoroxychlorid (1,31 ml, 12,9 mMol) gegeben. Das Gemisch wurde 20 min bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde die Verbindung von Beispiel 11(c) (3,0 g, 11,7 mMol) zugegeben und die Suspension 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml) und wässriger 1 N NaOH (100 ml) verteilt, die organische Phase abgetrennt, über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft unter Bereitstellung eines gelben Schaums. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit EtOAc/MeOH (97/3, Volumen/Volumen) gereinigt unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als ein schwachgelbes Glas (3,35 g, 58 &). Rf 0,54 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9/1, Volumen/Volumen). MS m/z 492 (MH&spplus;).

(b) 5-Hydroxy-4-methoxy-2-{1-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 11(g) aus dem Produkt von Schritt (a) hergestellt. Dies lieferte die Untertitelverbindung (90%) als einen farblosen Feststoff. Rf 0,47 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9/1, Volumen/Volumen).

(c) 4-Methoxy-2-{1-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}-5-(trifluormethansulfonat)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 11(h) aus dem Produkt von Schritt (b) hergestellt. Dies lieferte die Untertitelverbindung (54%). Rf 0,70 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 9/1, Volumen/Volumen).

(d) 4-Methoxy-2-{1-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino}-5-phenylbenzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 14 aus dem Produkt von Schritt (c) unter Verwendung von Phenylboronsäure hergestellt. Dies lieferte die Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (75%). Rf 0,34 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 461 (MH&spplus;).

(e) 4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan-1-yl]-6-phenylchinolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (e) (315 mg, 0,68 mMol) in THF (10 ml) bei -20ºC wurde eine Lösung von Lithiumisopropylamid in THF (0,68 M, 2 ml, 1,36 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde in gekühlte 1 N Zitronensäure gegossen, die Lösung mit Na&sub2;CO&sub3; basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und eingedampft unter Bereitstellung eines Rückstands, der durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/NH&sub3; (90/10/1, Volumen/Volumen), gefolgt von Verreiben mit EtOAc gereinigt wurde, unter Bereitstellung der Titel Verbindung als einen weißlichen Feststoff (109 mg, 35%). Rf 0,46 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 90/10/1, Volumen/Volumen). MS m/z 462 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,08 (2H, m), 3,12 (4H, m), 3,37 (2H, m), 3,64 (6H, m), 3,75 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,02 (2H, m), 4,41 (2H, bs), 5,96 (1H, s), 7,07 (1H, bs), 7,37 (1H, m), 7,46 (3H, m), 7,58 (2H, m). Gefunden: C, 65,28; H, 6,89; N, 14,15. C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub5;O&sub3; H&sub2;O 0,1·EtOAc erfordert C, 64,93; H, 6,98; N, 14,34%.

Beispiel 19

4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]-6-(2-pyridinyl)chinolin

(a) 4-Methoxy-2-(1-[4-(4-morpholincarbonyl)-1,4-diazepan-1-yl]ethylidenamino)-5-(2-pyridinyl)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 11(i) aus der Verbindung von Beispiel 18(c) und (2-Pyridinyl)tri-n-butylstannan hergestellt.

(b) 4-Amino-7-methoxy-2-{4-(4-morpholincarbonyl)-1,4- diazepan-1-yl]-6-(2-pyridinyl)chinolin

Die Titelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 18(e) aus der Verbindung von Schritt (a) hergestellt. MS m/z 463 (MH&spplus;).

Beispiel 20

4-Amino-7-methoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4- tetrahydroisochinol-2-yl)-6-(2-pyridinyl)chinolin

(a) 4-Methoxy-2-nitro-5-(2-pyridinyl)benzoesäuremethylester

Die Untertitelverbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 1(b) durch das Verfahren von Beispiel 11(i) unter Verwendung von (2-Pyridinyl)tri-n-butylstannan hergestellt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH (99 : 1), gefolgt von Verreiben mit Ether gereinigt unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (39%) als einen farblosen Feststoff. Rf 0,64 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH 95/5, Volumen/Volumen). MS m/z 289 (MH&spplus;).

(b) 4-Methoxy-2-nitro-5-(2-pyridinyl)benzamid

Zu einer Suspension des Produkts von Schritt (a) (3,30 g, 11,5 mMol) in MeOH (100 ml) wurde 2 N wässrige NaOH (6,3 ml, 12,6 mMol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 64 h bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von Erhitzen für 6 Stunden unter Rückfluss. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf konzentriert, der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; (100 ml) suspendiert und DMF (0,5 ml) zugegeben. Oxalylchlorid (3,06 ml, 34,4 mMol) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 4 h schnell gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; suspendiert und in eine schnell gerührte Lösung von 0,88 wässrigem NH&sub3; gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde 15 min gerührt und der gebildete Feststoff wurde durch Filtration, Waschen mit CH&sub2;Cl&sub2; und H&sub2;O isoliert. Der Feststoff wurde unter Vakuum bei 65ºC 18 h getrocknet unter Bereitstellung der Untertitelverbindung als einen farblosen Feststoff (2,50 g, 80%). Rf 0,27 (EtOAc). MS m/z 274 (MH&spplus;).

(c) 4-Methoxy-2-nitro-5-(2-pyridinyl)benzonitril

Eine Lösung des Produkts von Schritt (b) (2,40 g, 8,8 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; wurde mit Trifluoressigsäureanhydrid (20 ml) behandelt und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur und unter Rückfluss eine weitere Stunde gerührt. Nach Kühlen wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 1 N wässriger NaOH basisch gemacht und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3·) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit EtOAc gereinigt unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (1,73 g, 77%). Rf 0,58 (EtOAc). MS m/z 256 (MH&spplus;).

(d) 2-Amino-4-methoxy-5-(2-pyridinyl)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 1(d) aus dem Produkt von Schritt (c) hergestellt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit EtOAc gereinigt unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (69%) als einen gelben Feststoff. Rf 0,46 (EtOAc). MS m/z 226 (MH&spplus;).

(e) 2-[1-(5-Methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)ethylidenamino]-4-methoxy-5-(2-pyridinyl)benzonitril

Die Untertitelverbindung wurde durch das Verfahren von Beispiel 18(a) aus dem Produkt von Schritt (d) und Zwischenprodukt 4 hergestellt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit EtOAc, gefolgt von Verreiben mit Ether unter Bereitstellung der Untertitelverbindung (61%) als einen schwachgelben Feststoff gereinigt. Rf 0,35 (EtOAc). MS m/z 476 (MH&spplus;).

(f) 4-Amino-7-methoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4- tetrahydroisochinol-2-yl)-6-(2-pyridinyl)chinolin

Zu einer Lösung des Produkts von Schritt (e) (961 mg, 2,0 mMol) in DMSO (12 ml) wurde KOH (226 mg, 4,0 mMol) gegeben und das Gemisch wurde unter N&sub2; 20 min auf 95ºC erhitzt. Nach Kühlen wurde die Reaktion mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit H&sub2;O und gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel durch Elution mit CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; (92/7/1, Volumen/Volumen), gefolgt von Verreiben mit Ether gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen farblosen Feststoff (656 mg, 69%). Rf 0,14 (CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/0,88 NH&sub3; 92/7/1, Volumen/Volumen). MS m/z 476 (MH&spplus;). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,82 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,88 (2H, m), 3,93 (3H, s), 4,64 (2H, bs), 4,82 (2H, s), 6,58 (1H, bs), 7,05-7,15 (6H, m), 7,67 (1H, t), 7,88 (1H, d), 8,07 (1H, s), 8,63 (1H, d). Gefunden: C, 59/84; H, 5,38; N, 13,51. C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3;S 1.5·H&sub2;O erfordert C, 59,75; H, 5,62; N, 13,93%.

Beispiel 21

Die Verbindung von Beispiel 11 wurde in dem vorstehend beschriebenen ersten Screening getestet ("Contractile responses of human prostate") und wies einen pA&sub2;-Wert von 8,7 auf.

Claims

1. Verbindung der Formel I

worin

R¹ C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Fluoratomen, wiedergibt;

R² Phenyl, Naphthyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern, wobei mindestens eines davon N, O oder S darstellt, gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder SO&sub2;NH&sub2; substituiert, wiedergibt;

R³ einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring, enthaltend mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, wiedergibt, wobei der Ring gegebenenfalls an einen Benzolring oder einen 5- oder 6-gliedrigen, mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus N, O und S, enthaltenden, heterocyclischen Ring kondensiert ist, wobei das Ringsystem insgesamt, gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, unabhängig ausgewählt aus OH, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Halogen und NHSO&sub2; (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), substituiert ist, und wenn ein Glied des Ringsystems S darstellt, kann es mit einem oder zwei Sauerstoffatomen substituiert sein;

X CH oder N wiedergibt und

L nicht vorliegt,

oder eine cyclische Gruppe der Formel Ia wiedergibt,

worin A an R³ gebunden ist,

A CO oder SO&sub2; wiedergibt,

Z CH oder N wiedergibt,

m 1 oder 2 wiedergibt und zusätzlich, wenn Z CH wiedergibt, kann es 0 wiedergeben; und

n 1, 2 oder 3 wiedergibt, mit der Maßgabe, dass die Summe von m und n 2, 3, 4, oder 5 ist,

oder eine Kette der Formel Ib wiedergibt,

worin A an R³ gebunden ist,

A und Z wie vorstehend definiert sind,

R&sup4; und R&sup5; unabhängig H oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl wiedergeben und

p 1, 2 oder 3 wiedergibt und zusätzlich, wenn Z CH wiedergibt, kann es 0 wiedergeben,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ Methoxy wiedergibt.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R² Phenyl oder 2-Pyridinyl wiedergibt.

4. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin R³ Morpholinyl oder einen Piperidinring, der an einen Benzol- oder Pyridinring kondensiert ist, wiedergibt.

5. Verbindung nach einem vorangehenden Anspruch, worin L nicht vorliegt oder

wiedergibt.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin L nicht vorliegt und R³ einen Piperidinring, kondensiert an einen Benzolring, der mit NHSO&sub2; (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl) substituiert ist, wiedergibt.

7. Pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger einschließt.

8. Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Pharmazeutikum.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, das umfasst:

(a) wenn X CH wiedergibt, Cyclisieren einer Verbindung der Formel II

worin R¹&supmin;³ und L wie in Anspruch 1 definiert sind;

oder

(b) wenn Z N wiedergibt. Umsetzen einer Verbindung der Formel IIIa oder IIIb, falls geeignet,

worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, X, m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IV

Lg-A-R³ IV

worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist, A CO oder SO&sub2; wiedergibt und Lg eine Abgangsgruppe wiedergibt, oder

(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel V

worin R¹, R³, X und L wie in Anspruch 1 definiert sind und Lg eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel VI

R²-M VI

worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist und M substituiertes Bor, Zink oder Zinn wiedergibt, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, oder

(d) wenn X N wiedergibt. Umsetzen einer Verbindung der Formel VII

worin R¹ und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel VIIIa, VIIIb oder VIIIc, falls geeignet,

worin R³&supmin;&sup5;, A, Z, m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind und R3a die gleiche Bedeutung wie R³ in Anspruch 1 auf weist, mit der Ausnahme, dass es ein nucleophiles Stickstoffatom in dem heterocyclischen Ring, welcher an das H in Formel VIIIc gebunden ist, enthält oder

(e) wenn A CO wiedergibt und R³ ein nucleophiles Stickstoffatom in dem an L gebundenen heterocyclischen Ring umfasst. Umsetzen einer Verbindung der Formel IXa oder IXb, falls geeignet,

worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, X, Z, m, n und p wie in Anspruch 1 definiert sind und Lg eine Abgangsgruppe darstellt, mit einer wie vorstehend definierten Verbindung der Formel VIIIc, oder

(f) Umwandlung einer Verbindung der Formel I, worin L eine cyclische Gruppe der Formel Ia wiedergibt, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin L eine Kette der Formel Ib wiedergibt, worin R&sup4; und R&sup5; jeweils H wiedergeben, durch die Wirkung einer starken Base, und, falls erwünscht oder erforderlich. Umwandeln der erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder umgekehrt.

11. Verbindungen der Formeln II, IIIa, IIIb und VII, wie in Anspruch 10 definiert.

12. Verbindung der Formel V, wie in Anspruch 10 definiert, worin Lg die Triflatgruppe -OSO&sub2;CF&sub3; wiedergibt.

13. Verbindung der Formel IXa, wie in Anspruch 10 definiert, worin Lg Chlor wiedergibt.

14. Verbindung der Formel IXb, wie in Anspruch 10 definiert, worin Lg Chlor wiedergibt.