SK280877B6

SK280877B6 - Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie

Info

Publication number: SK280877B6
Application number: SK1238-95A
Authority: SK
Inventors: Uwe Petersen; Thomas Schenke; Klaus-Dieter Bremm; Rainer Endermann
Original assignee: Bayer Aktiengesellschaft
Priority date: 1994-10-04
Filing date: 1995-10-03
Publication date: 2000-08-14
Also published as: CZ291616B6; TW364908B; DK0705828T3; SI0705828T1; EE03443B1; ZA958296B; UA42797C2; NO307514B1; ES2140599T3; PE29698A1; NO953931L; RU2145604C1; KR100371883B1; IL115492A; AU697608B2; ATE187171T1; CZ256895A3; BG100041A; EE9500069A; DE4435479A1

Abstract

Riešenie sa týka derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, ktoré sú v polohe 7 substituované dvojnásobne nenasýteným bicyklickým amínovým zvyškom, všeobecného vzorca T - Q, v ktorom majú substituenty významy uvedené v opisnej časti a ich solí. Ďalej sa týka spôsobu výroby týchto látok, antibakteriálnych činidiel tieto látky obsahujúcich a ich použitia.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naflyridónkarboxylovej, ktoré sú v polohe 7 substituované dvojnásobne nenasýteným bicyklickým amínovým zvyškom, a ich solí. Ďalej sa týka spôsobu výroby týchto látok, antibakteriálnych činidiel tieto látky obsahujúcich a ich použitia.

Doterajší stav techniky

Z patentových prihlášok EP 520 240, DE 42 30 804, DE 43 29 600 (Bayer) a JP 4 253 973 (Banyu) sú už známe chinolónkarboxylové kyseliny, ktoré sú v polohe 7 substituované bicyklickým jednoducho nenasýteným amínovým zvyškom. Tieto zlúčeniny sa vyznačujú vysokou antibakteriálnou aktivitou, ale majú tú nevýhodu, že majú vysoký genotoxický potenciál, čo znemožňuje ich použitie ako liečiv.

Podstata vynálezu

Úlohou predloženého vynálezu teda je nájdenie zlúčenín, ktoré by pri vysokej antibakteriálnej účinnosti mali zníženú genotoxickú účinnosť.

Bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

T-Q (I), v ktorom

Q znamenajú zvyšky vzorcov

v ktorých

R¹ znamená etylovú skupinu, izobutylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná fluórom, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu, alebo difluórfenylovú skupinu,

R' znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinu alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)metyloxyskupinu, prípadne substituované hydroxyskupinou, metoxyskupinou, aminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou, acetoxymetyloxyskupinu, pivaloyloxymetyloxyskupinu, 5-indanyloxyskupinu, ftalindyloxyskupinu, 3-acetoxy-2-oxo-butyloxyskupinu, nitrometylovú skupinu alebo dialkoxykarbonylmetylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v každej alkylovej časti,

R⁹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú metoxyskupinou, hydroxyskupinou alebo atómom halogénu,

R¹¹ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fluórmetylovú skupinu,

X¹ znamená atóm halogénu alebo nitroskupinu,

X² znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, merkaptoskupinu, metylovú skupinu, halogénmetylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,

A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R⁷, pričom

R⁷ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 alebo C=CH, alebo tiež môže spoločne s R¹ tvoriť mostík štruktúry -’o-ch2-ch-ch₃, -*s-ch₂-ch₂, -‘s-ch₂-ch-ch₃,

-*CH₂-CH₂-CH-CH₃ alebo -’0-CH_rN-R⁸, pričom ' označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom A, pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo formylovú skupinu a

D znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R¹⁰, pričom

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, skupinu CF3, OCII3, OCIIFj alebo CII3, alebo tiež môže s R⁹ tvoriť mostík štruktúry -*OCH2, -*NH-CH₂-, -’N(CH₃)-CH₂, -'N(C₂H₅)-CH₂, -*N(c-C₃H₅)-CH₂, alebo -*S-CH₂, pričom ‘ označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom D,

T znamená zvyšok vzorca

S

v ktorom

B znamená aminoskupinu, pričom

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom, majú pri dobrej znášanlivosti vysoký antibakteriálny účinok, hlavne proti grampozitívnym baktériám.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom

Q znamená zvyšky vzorcov x¹ o x¹ o

v ktorých

R¹ znamená etylovú skupinu, izobutylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná fluórom, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo difluórfenylovú skupinu,

R² znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinu alebo (5-metyl-2-oxo-1,3 -dioxol-4-yl)-metyloxy skupinu,

R⁹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne až trikrát substituovanú atómom fluóru,

X¹ znamená atóm fluóru alebo chlóru,

X² znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,

A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R⁷, pričom

R⁷ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 alebo C=CH, alebo tiež môže spoločne s R¹ tvoriť mostík štruktúry -‘O-CH2-CH-CH₃, -’S-CH₂-CH₂, -’CH₂-CH₂-CH-CH₃ alebo -*O-CH₂-N-R⁸, pričom * označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom A, pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

D znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R¹⁰, pričom

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, skupinu CF3, OCH3 alebo CH3 alebo tiež môže s R⁹ tvoriť mostík štruktúry -*OCH2 -*N(CH₃)-CH₂, -*N(C₂H₅)-CH₂, - N(c-C₃II₅)-CII₂, alebo - S-CII₂, pričom označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom D,

T znamená zvyšok vzorca s

v ktorom

B znamená aminoskupinu,

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.

Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom

Q znamenajú zvyšky vzorcov

v ktorých

R¹ znamená etylovú skupinu, izobutylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná fluórom, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu, fcnylovú skupinu alebo difluórfenylovú skupinu,

R² znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metyloxyskupinu,

R⁹ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, prípadne až trikrát substituovanú atómom fluóru,

X¹ znamená atóm fluóru,

X² znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, aminoskupinu, metylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,

A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R⁷, pričom

R⁷ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 alebo C=CH, alebo tiež môže spoločne s R¹ tvoriť mostík štruktúry -’0-CH2-CH-CH₃, alebo -*O-CH₂-N-R⁸, pričom ‘ označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom A, pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,

D znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R¹⁰, pričom

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru alebo skupinu OCH3 alebo tiež môže s R⁹ tvoriť mostík štruktúry -’0CH2, -*N(CH₃)-CH₂, -*N(C₂H₅)-CH₂ alebo -’S-CH₂, pričom ’ označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom D,

T znamená zvyšok vzorca

B

R* v ktorom

B znamená skupinu NH₂ a

R⁶ znamená vodíkový atóm, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.

Ďalej bolo zistené, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získajú tak, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

Y-Q (H), v ktorom má Q uvedený význam a

Y znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je halogén, hlavne fluór alebo chlór, so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)

v ktorom majú B a R⁶ uvedený význam, prípadne za prítomnosti akceptorov kyselín a prípadne prítomné ochranné skupiny sa odštiepia.

Keď sa ako východiskové látky použijú napríklad kyselina 6,7-difluór-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylová a l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín, tak sa môže priebeh reakcie znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:

DABCO = l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), použité ako východiskové zlúčeniny, sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť. Môžu sa prípadne používať tak racemické, ako aj ako enantiomérne čisté zlúčeniny. Pri nedostatočnej reaktivite sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) použiť tiež ako bór-cheláty. Ako príklady je tu možné uviesť:

kyselinu 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6-chlór-l-cyklopropyl-7,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-chlór-1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 5-bróm-1 -cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-OXO-3 -ch ino línkarboxy lo vú, kyselinu 5-bróm-+-(2,4-difluórfenyl)-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difl uór-1 -etyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1 -etyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1,4-dihydro-l-(2-hydroxyetyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(2-fluóretyl))-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-l,4-dihydro-l-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-l ,4-dihydro-l -metylamino-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-1 -fenyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovú, etylester kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, etylester kyseliny l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro3

-4-OXO-3 -chinolínkarboxy lovej, kyselinu 9,10-difluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-oxo-7H-pyrido[ 1,2,3-d, e] [ 1,4]-benzoxazín-6-karboxylovú, kyselinu 8,9-difluór-6,7-dihydro-5-metyl-l-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizín-2-karboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1 -fenyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovú, etylester kyseliny 7-chlór-6-fluór-l-(4-fluórfeny 1)-1,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, kyselinu 6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-1 -metylamino-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -amino-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-1 -dimetylamino-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(4-fluórfenyl)-1,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-l ,4-dihydro-4-ΟΧΟ-3 -chinolínkarboxy lovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-1 -(4-fluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-5-mctyl-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovú, kyselinu 7-ehlór-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1,4-dihydro-1 -(3-oxetanyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-1 -(3-oxetanyl)-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 1 -(bicyklo[ 1.1.1 ]pent-1 -y 1J-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-1-(1,1 -dimetylpropargyl)-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxy lovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l-(2,4-difluórfenyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-l-fenyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 7-chlór-1 -etyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-l-vinyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluór-l,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu 5-amino-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, etylester kyseliny 7-chlór-l-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej, kyselinu l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-8-vinyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 9,10-difluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3 -d, e] [1,3,4]-benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 8-amino-9,10-difluór-3 -metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[ 1,2,3-d,e] [1,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylovú, kyselinu 7,8-difluór-5-oxo-9,1 -[(N-etylimino)metanol]-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylovú, kyselinu 7,8-difluór-5-oxo-9, l-(N-epoxymetano)-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylovú, kyselinu 7,8-difluór-5-oxo-9, l-(N-epitiometano)-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylovú, kyselinu 7,8-difluór-5-oxo-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylovú, kyselinu 8-bróm-6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-chlór-6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l-(cis-2-fluórcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 5,6,7,8-tetrafluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinol ínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-(cis-2-fluórcyklopropyl)-l,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-etiny 1-6,7-difluór-1 -(cis-2-íluórcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropy 1)-1,4-dihydro-4-oxo-8-trifluórmetyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-8-difl uórmetoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-l ,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 5-amino-6,7,8-trifluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-bróm-6,7-difluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropy 1]-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-chlór-6,7-difluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7,8-trifluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 5,6,7,8-tetrafluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropylJ-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-1,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 8-etinyl-6,7-difluór-1 -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-8-trifluórmetyl-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-1 -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-8-difluórmetoxy-1,4-dihydro-3 -chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 5-amino-6,7,8-triíluór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropylj-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-metyl-4-oxo-4H-[l,3]tiazeto[3,2-aj-chinolín-3-karboxylovú, kyselinu 6,7-difluór-l-fluórmetyl-4-oxo-4H-[l ,3]tiazeto[3,2-a]chinolín-3-karboxylovú a

B(O-CO-CH₃)₂-chelát kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.

Bicyklické amíny všeobecného vzorca (III), potrebné ako východiskové zlúčeniny, sú nové. Môžu sa vyrobiť podľa ďalej uvedenej schémy 1. Keď sa vychádza z alkylesteru kyseliny 2,5-dihydropyrolkarboxylovej (1), môžu sa pomocou vhodných diénov syntetizovať Dielsove-Adlerove adukty (2), prípadne (3). Namiesto diénov sa môžu použiť tiež vhodné diénsyntóny, ako je napríklad α-pyrón. Zo zlúčeniny (2) sa dá adíciou brómu v inertných rozpúšťadlách a nasledujúcou debromáciou pomocou silných báz, ako je

SK 280877 Β6 napríklad terc.-butylát draselný, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-én, l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-én alebo etyldiizopropylamín vytvoriť dien (4), ktorý sa môže získať tiež spracovaním medziproduktu (3) kyselinou. Alkylester diénkarboxylovej kyseliny (4) sa hydrolyzuje na karboxylovú kyselinu, ktorá sa napríklad môže odbúrať Hoffmannovým alebo Curtisovým odbúravaním cez uretán (5) ako medziprodukt na amín (6). Ďalej sa dá uretán (5) selektívne alkylovať na uretánovom dusíku na alkyluretán (7), do ktorého sa dá zaviesť po selektívnom odštiepení uretánovej skupiny prípadne ďalšia alkylová skupina a potom sa dá previesť na zlúčeninu (8). Redukciou esteru diénkarboxylovej kyseliny (4) komplexnými hydridmi sa môže cez medzistupeň (9) získať hydroxymetylová zlúčenina (12). Ďalej sa môže zo zlúčeniny (9) získať hydroxymetylová zlúčenina (12). Ďalej možno zo zlúčeniny (9) po aktivácii hydroxylovej skupiny, napríklad prevedením na O-tozylát alebo O-mezylát a nasledujúcej substitučnej reakcii s amínmi alebo azidmi, ktoré sa potom musia redukovať, cez amíny (10) vyrobiť amíny štruktúry (11). Namiesto alkylesteru karboxylovej kyseliny (1) je možné na syntézu použiť tiež analogický 2,5-dihydropyrol-3-karbonitril, z ktorého sa môžu napríklad podobnou sekvenciou reakcií (Dielsova-Adlerova reakcia, redukcia) vyrobiť 3a-amino-metyl1,2,3,7a-tetrahydroizoindol.

Medziprodukty štruktúr (6), (8), (11) a (12) zodpovedajú všeobecnému vzorcu (III).

l-Amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién sa môže tiež vyrobiť tak, že sa metylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-l-karboxamid-8-karboxylovej nechá pomocou Hoffmannovho odbúravania, napríklad pomocou chlómanu sodného, brómnanu sodného alebo jódzobenzénu, zreagovať na metylester kyseliny l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej a potom sa karbamátová ochranná skupina odštiepi spracovaním s kyselinami alebo bázami.

V nasledujúcej schéme 1 znamená:

R alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,

R' benzylovú skupinu, COR alebo COOR,

R Si(CH₃)₃ alebo CO-CH₃a

R' alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami.

Schéma 1 - Syntéza 3a-substituovaných l,2,3,7a-tetrahydroizoindolov

Ako príklady dvojnásobne nenasýtených bicyklických amínov všeobecného vzorca (III) je možné uviesť:

1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín, 4-metyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín, 5-metyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín, 6-metyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín, 7-metyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín, 3a-metylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-dimetylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-terc.-butoxykarbonylamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol, 3a-aminometyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-metylaminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-dimetylaminometyl-1,2,3,7 a-tetrahydro-izoindol, 3 a-hydroxy-1,2,3,7 a-tetrahydroizoindol a 3a-hydroxymetyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol.

Enantioméme čisté východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu vyrobiť nasledujúcim spôsobom:

1. Racemické bicyklické amíny III sa môžu nechať reagovať s enantioméme čistými kyselinami, napríklad karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami, ako je kyselina N-acetyl-L-glutámová, N-benzoyl-L-alanín, kyselina 3-bróm-camfer-9-sulfónová, kyselina camfer-3-karboxylová, kyselina cis-camferová, kyselina camfer-10-sulfónová, kyselina Ο,Ο'-dibenzoyl-vínna, kyselina D-vínna, kyselina L-vínna, kyselina mandľová, kyselina a-metoxyfenyloctová, kyselina 1-fenyletánsulfónová a kyselina α-fenyl-jantárová, na zmes diastereomémych solí, ktoré sa dajú rozdeliť frakcionovanou kryštalizáciou na diastereoméme čisté soli (pozri P. Newman, Optical Rcsolution Procedures for Chemical Compounds, diel 1). Spracovaním týchto solí hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín sa dajú uvoľniť enantioméme čisté amíny.

2. Podobným spôsobom, ako je opísané v odseku 1, sa dá vykonať štiepenie racemátu bázických medzistupňov (pozri schému 1), ktoré sa vyskytujú pri výrobe racemických bicyklických amínov, pomocou uvedených enantioméme čistých kyselín.

3. Tak racemické amíny III, ako aj v schéme 1 uvedené medzistupne sa môžu po prípadnej acylácii chromatograficky rozdeľovať na chirálnych nosných materiáloch (pozri napríklad G. Blaschke, Angew. Chem. 92, 14 (1980)).

4. Racemické amíny III sa môžu tiež po chemickej väzbe s chirálnymi acylovými zvyškami previesť na zmesi diasteromérov, ktoré sa dajú deliť destiláciou, kryštalizáciou alebo chromatografiou na diastereoméme čisté acylderiváty, z ktorých sa dajú zmydelnením izolovať enantioméme čisté amíny. Ako príklady reagencií na väzbu s chirálnymi acylovými zvyškami je možné uviesť a-metoxy-a-trifluórmetyl-pentylacetylchlorid, metyl-izokyanát, D-a-fenyl-etyl-izokyanát, L-a-fenyl-etyl-izokyanát, metylester kyseliny chlórmravčej a chlorid kyseliny camfer-10-sulfónovej.

5. V priebehu syntézy bicyklických amínov III je možné namiesto achirálnych ochranných skupín zaviesť tiež skupiny chirálne. Týmto spôsobom sa dospeje k zmesiam diastereomérov, ktoré sa dajú rozdeliť. Napríklad sa môže pri syntéze medzistupňa (4) v schéme 1 benzylový zvyšok nahradiť R- alebo S-konfigurovaným α-fenylovým zvyškom, prípadne alkoholový komponent esteru (4) enantioméme čistým alkoholom, ako je napríklad mentol alebo pantolaktón.

Reakcia zlúčeniny II so zlúčeninou III, pri ktorej sa zlúčeniny III môžu použiť tiež vo forme svojich solí, ako sú napríklad hydrochloridy, sa výhodne vykonáva v zrieďovacom činidle, ako je dimetylsulfoxid, N,N-dimetylformamid, N-metylpyrolidón, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, sulfolan, acetonitril, voda, alkohol, napríklad metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol alebo izopropylalkohol a ďalej glykolmonometyléter alebo pyridín. Rovnako tak je možné použiť zmesi týchto zrieďovacích činidiel.

Ako látky viažuce kyseliny je možné použiť všetky bežné anorganické i organické akceptory kyselín. K týmto patria predovšetkým hydroxidy alkalických kovov, uhličitany alkalických kovov, organické amíny a amidíny. Ako obzvlášť vhodné je možné jednotlivo uviesť trietylamín, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktán (DABCO), 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-én (DBU) alebo prebytočný amín III.

Reakčné teploty sa môžu pohybovať v širokom rozmedzí. Všeobecne sa pracuje v rozmedzí asi 20 až 200 °C, výhodne 80 až 160 °C.

Reakcie sa môžu vykonávať pri normálnom tlaku, ale je tiež možné pracovať pri tlaku zvýšenom. Všeobecne sa pracuje pri tlaku v rozmedzí 0,1 až 10,0 MPa, výhodne 0,1 až 1,0 MPa.

Pri vykonávaní spôsobu podľa predloženého vynálezu sa na jeden mól zlúčeniny II používa 1 až 15 mól, výhodne 1 až 5 mól, zlúčeniny III.

Voľné aminoskupiny sa môžu počas reakcie chrániť vhodnými ochrannými skupinami, ako je napríklad terc.-butoxykarbonylový zvyšok alebo azometínová ochranná skupina a po skončení reakcie sa táto ochranná skupina opäť odštiepi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, v ktorých R² znamená skupinu CH₂NO₂ alebo dialkoxykarbonylmetylovú skupinu, sa môžu tiež získať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená R² hydroxylovú skupinu, nechá reagovať s aktivačným činidlom, ako je karbonyldiimidazol, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo chloroform a potom s CH-kyslou zlúčeninou, ako je nitrometán alebo dialkylester kyseliny malónovej. Táto reakcia sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, za prítomnosti bázy, ako je hydrid sodný, uhličitan draselný a uhličitan sodný.

Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, v ktorom znamená X² aminoskupinu, sa vykonáva reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená X² atóm fluóru, s amoniakom v polárnych rozpúšťadlách, ako je dimetylsulfoxid, pri teplote v rozmedzí 50 až 120 °C za normálneho tlaku alebo za zahrievania v autokláve. Výroba zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu, v ktorom znamená A skupinu C-OCH,. sa vykonáva tiež reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu C-F, s metylátmi alkalických kovov, ako je napríklad mety lát sodný, v rozpúšťadlách, ako je napríklad dimetylformamid, glykoldimetyléter, dioxán, tetrahydrofurán, dimetylsulfoxid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo alkoholmi, pri teplote v rozmedzí 20 až. 150 °C. Reakcia sa môže s použitím nízkovriacich rozpúšťadiel vykonávať tiež v autokláve pri tlaku. Prídavkom korunkových éterov, ako je napríklad 15-crown-5 alebo 18-crown-6, sa dá priebeh reakcie urýchliť.

Na výrobu esterov podľa predloženého vynálezu sa nechá reagovať zodpovedajúca karboxylová kyselina výhodne v nadbytku alkoholu za prítomnosti silných kyselín, ako je napríklad kyselina sírová, bezvodý chlorovodík, kyselina metánsulľónová a kyselina p-toluénsulfónová, alebo kyslých ionexov, pri teplote v rozmedzí asi 20 až 180 °C, výhodne asi 60 až 120 °C. Vznikajúca reakčná voda sa môže tiež odstraňovať azeotropickou destiláciou s chloroformom, tetrachlórmetánom alebo toluénom.

Výroba esterov sa darí tiež výhodne zahrievaním zodpovedajúcej kyseliny s dimetylformamiddialkylacetálom v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid.

Ako prodrug použité estery, ako je napríklad (5-metyl

-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-metyl)-ester sa získajú reakciou alkalickej soli zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny, ktorá môže byť prípadne na dusíkovom atóme chránená ochrannou skupinou, so 4-brómmetyl-5-metyl-l,3-dioxol-2-ónom alebo 4-chlórmetyl-5-metyl-l,3-dioxol-2-ónom v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylsulfoxid alebo tetrametylmočovina, pri teplote v rozmedzí asi 0 až 100 °C, výhodne 0 až 50 °C.

Výroba adičných solí zlúčenín podľa predloženého vynálezu s kyselinami sa vykonáva bežnými spôsobmi, napríklad rozpustením v prebytočnej vodnej kyseline a vyzrážaním solí pomocou s vodou miešateľného rozpúšťadla, ako je metylalkohol, etylalkohol, acetón alebo acetonitril. Môže sa tiež vo vode rozpustiť ekvivalentné množstvo betaínu a kyseliny a roztok lyofilizovať alebo vo vode, alebo v alkohole, ako je glykolmonometyléter, zahriať a potom odpariť až do sucha alebo vyzrážanú soľ odsať. Ako farmaceutický prijateľné soli je možné napríklad uviesť soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou octovou, kyselinou glykolovou, kyselinou mliečnou, kyselinou jantárovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, kyselinou 2-hydroxy-glutárovou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou 4- toluénsulfónovou, kyselinou galakturónovou, kyselinou glukurónovou, kyselinou 5-oxotetrahydrofúrán-2-karboxylovou, kyselinou embónovou, kyselinou glutamínovou alebo kyselinou asparágovou.

Soli karboxylových kyselín podľa predloženého vynálezu s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín sa získajú napríklad rozpustením betaínu v prebytočnom zodpovedajúcom hydroxide, filtráciou od nerozpusteného betaínu a odparením do sucha. Farmaceutický vhodné sú soli sodné, draselné a vápenaté. Reakciou soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalickej zeminy s vhodnou striebornou soľou, ako je dusičnan strieborný, sa získajú zodpovedajúce strieborné soli.

Okrem v príkladoch uvedených účinných látok je možné vyrobiť tiež účinné látky uvedené ďalej a v nasledujúcich tabuľkách 1 až 8, ktoré sa môžu vyskytovať tak vo forme racemátov, ako aj enantioméme čisté zlúčeniny, alebo prípadne tiež ako zmesi diastereomérov alebo ako diastereomérne čisté zlúčeniny: kyselina 8-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-fluór-5-oxo-9,1 -(epoxymetano)-5H-tiazolo[3,2-a]chinolin-4-karboxylová, kyselina 7-fluór-8-(3a-metylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-5-oxo-9,l-(epoxymetano)-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 8-(3a-aminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-fluór-5-oxo-9,l-(epoxymetano)-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 7-fluór-8-(3a-metylaminometyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-5-oxo-9,l-(epoxymetano)-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 8-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-fluór-5-oxo-9,1 -[(N-metyl-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 7-fluór-8-(3a-metylamino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-5-oxo-9,1 -[(N-metyl-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 8-(3a-aminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-fluór-5-oxo-9,l-[(N-metyl-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 7-fluór-8-(3a-metyl-aminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-5-oxo-9,l-[(N-metyl-imino)metano]-5H-tiazolo[3,2-a]chinolín-4-karboxylová, kyselina 10-(3a-amino-l,2,3,7a-tetráhydro-izoindol-2-yl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,36

-d,e][l,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 9-fluór-3-metyl-10-(3a-metylamino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[l,2,3-d,e][1,3,4] benzoxadiazín-6-karboxy lo vá, kysel ina 10-(3a-aminomety 1-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][ 1,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 8-amino-10-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yI)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-(3a-dimetylaminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido-[l,2,3-d,e][l,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 9-íluór-3-metyl-10-(3a-metylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e] [ 1,3,4]benzoxadiazín-6-karboxylová, kyselina 10-(3a-aminometyl-l, 2,3,7 a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e] [ 1,4]benzoxazín-6-karboxylová, kyselina 8-amino-10-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluór-3-metyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,4]benzoxazín-6-karboxylová, kyselina 10-(3a-amino-5-metyl-l ,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-9-fluór-3-mctyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[l,2,3-d,e][l,4]benzoxazín-6-karboxylová, kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-6-fluór-4-oxo-4H-[l,3]tiazeto[3,2-a]chinolín-3-karboxylová, kyselina 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-6-fluór-1 -metyl-4-oxo-4H-[ 1,3]tiazeto[3,2-a]chinolín-3-karboxylová, kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-6-fluór-1 -fluórmetyl-4-oxo-4H-[l ,3]tiazeto[3,2-a]chinolín-3-karboxylová,

7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l -cyklopropyl-6-fluór-3-nitroacetyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolín, 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-8-metoxy-3 -nitroacetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín,

7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-3-nitroacetyl-4-oxo-l,4-dihydrochinolín, 7-(3 a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-8-chlór-6-fluór-3-nitroacetyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolín,

7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-3-(dietoxykarbonyl)acetyl-6-fluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín,

7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-3-(dietoxykarbonyl)acetyl-6-fluór-8-metoxy-4-oxo-l,4-dihydrochinolín,

7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-3-(dietoxykarbonyl)acetyl-6,8-difluór-4-oxo-l,4-dihydrochinolín a

7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-yl)-8-chlór-1 -cyklopropy l-3-(dietoxykarbonyl)acetyl-6-fluór-4-oxo-1,4-dihydrochinolín.

T*	A	X²	R¹
T¹	C-H	H	H
τ'	C-F	H	H
τ'	C-Cl	H	H
τ'	C-CH,	H	H
ť	C-OCH,	H	H
Ί⁴	N	H	H
ť	C-F	F	H
τ’	C-F	NH,	H
T¹	C-F	H	C>H<
τ'	C-Cl	H	C,H<
Ή	C-C-CH	H	H
T¹	C-CH-CH,	H	H
T⁴	C-OCHF,	H	H
τ'	C-CF,	H	H
T“	C-CH,	F	H
ť¹	C-CFi	NH,	H
t”	C-OCH,	H	CtH<

T¹-3i

T“ -3a-ttmno-ljÍ\7«-«nkydnizMDd(>l-27t

Tabuľka 2

t' ť	A, C-H	X² H	R¹	R¹
cm,	H
ť'	N	H	CíCHA	H
ť	N	H		H
t	N	CH,	C(CH,h	H
t	C-F	H		H
t'	C-H	H	FJuór-ftrc-butyl	H
t“	C-H	H	Fhjôr-tere-buryl	C,H<
ť	N	H	Ftuór-íenr-butyl	H
t	N	H	Fluór-tere-butyl	H
t	C-OCH,	H	Fluóf-rtre-butyl	H
ť	C-H	H	2,4-Diíuórfayi	H
•ŕ	C-H	H	2,4-Difluórféayl	H
ť	C-F	H	2,4-Difluórfeftyl	H
t	C-F	H	2,4-Difiuiicferyl	H
ť	N	H	2,4-Diäuórfeoyl	H
i	N	H	2,4-Difluôtfaiyl	H
t“	N	H	2,4-Difiuôrfsiyi	CÄ

T* * 3^a'*miMmctyl-l,2₁3,7i-<(tzahydrazMid0Í-2-y1

T · 3i4nÍD»1,2,3,7a-ndnhydfoizoÍniiol-2-yl

Tabuľka 3

ť	A ... i	X2	R¹	R²
T¹	C-H	H	Bicydof! Λ.-y{	H
•ŕ	C-H	H	Bicvdófl.t.lbem-l-id	H
T⁴	N	H	Bi«7dofl.l.l]pest-l-yl	H
t	N	CH,	Bicydofli.llpot-l-yl	H
•4	C-F	H	Bicydcf 1.1. 1 lpeat-1-vl	H
T	C-f	H	Bicydafl.l.l'lpett-l-yl	H
T¹	C-OCH,	H	Bicvdof l.l.Hwat-L-yl	H
t	C-OCH,	K	Bicydoí l. 1.1 Ipcit-1-y l	H
T*	C-H	H	Ι-Οικία,!	H
	C-H	H	3-OtftttVÍ	K
ť	N	H	3-ΟχθαγΙ	H
T®	N	H	3-Oxeaoyl	H
ť	C-F	H	3-OxEtxnl	H
t”	Č-F	H	3-QrSuvI	H
ť	C-OCH,	H	3-Ontuwt	H
T¹¹	C-OCH,	H		H
t“	C-H	H	4-Fluärftnyl	C-.H,

Tabuľka 1

Tabuľka 4

Tabuľka 7

t’	2 br	K¹ 1
ť¹¹	C-H	H	H
ť⁷	C-H	H	H
ť^,:	C-F	K	H
T¹⁷	C-F	H	H
,0:	C-Cl	H	H
	oa	H	H
T¹	C-0CH-.	H	Π
•jIV	C-OCH,	H	H
_tui	C-CHF,	H	K
T*⁷	C-CHF,	H	H
ŕ^J	C-CTt	K	H
T¹⁷	C-CF,	H	H
T^Ul	c-ch.	K	H
ť⁷	C-CH,	H	H
-TU	C-CH-CH,	H	K
ť⁷	C-CH-CH,	H	K
τ^ω	CC-CH	K	H
ť⁷'	C-CbCH	H	H

* Τ’ · Jí

T' · 3a^taodyfaiKno-J.2,1.?>-ktrU>*droíaoiHÍd*2*vl

T*	A	x’	R²
	C-H	H	H
τ'	C-F	H	H
t“·	C-Cl	H	H
γΠΙ	C-CH,	H	H
T»'	C-OCH,	H	H
T™	N	H	H
T®	C-F	F	H
t”	C-F	NH,	H
tUí	C-F	H	C,H<
t'	C-Cl	H	C,H«
T¹⁷	C-H	H	H
T«	C-F	H	H
r	C-Cl	H	H
t	C-CH,	H	H
ť^v	C-OCH,	H	H
T¹⁷	N	H	H
t	C-F	F	H

’) T^-Ji-tMtyiaflBw-ÍJJ.Tí-wtraiiydrouoiDiiol-Nyi i · Ji-dtmttyíuTÚno-1,2,3,7i-trtnhydro<icirtä6l-2-yl

Tabuľka 5

X» o

Tabuľka 8

ť	A	X²	r²
t“	C-F	NH,	H
ť⁷	C-F	NH,	H
_Tm	C-F	F	H
T¹⁷	C-F	F	H
i“	N	H	H
Tiv	N	H	H
t“	C-OCH,	H
ť⁷	C-OCH, ·	H	Wí<
t“	C-OCH,	H	(5-Mctvi-2-owl,J-<lioxol-4-vtl-tDetYÍ
τ’⁷	C-OCH-	H	(í-Meryt-2-atfr l.3-diswl-4-yl)-in«yl
T¹	C-OCH,	H	(5-M«yl-2-oxo-l,3.dioxol-4-yi).iDetvi
1°	C-OCH,	H	(5-Metyi-2-OM>1,3 -dÍ3xrJ-4-yí)-<neíyi
T®	N	CE,	H
ť⁷	N	CH,	H
T¹	C-H	CH,	H
T=	C-H	CH,	H
ť.	C-H	CH,	H
ť⁷	C-H	Ich,	H

T · fMaáŕ-i, 2.3,7i4«rahydnúomld-J-yi ľ J^-nefylimĎo-i^TJa-tttnhyďazandoi-Z-yl ť’ · 3a-ámctyiuiift> I 23.7a4ctrÁydi<»oiidci-l-y

Tabuľka 6

ť	A	x¹ 1	R²
T^V	C-H	H 1	H
T⁷	C-F	H 1	H
T^v	c-ci	H	H
T^V	C-CH,	H	H
T⁷	C-OCH,	H	H
T⁷	N	H	H
T^V	C-F	F	H
T^v	C-F	NE.	H
T⁷	C-F	H	C-»H<
T⁷	C-Cl	H	C,H<
T⁷¹	C-H	H	H
τ’	C-f	H	H
ť	C-Cl	H	H
T⁷¹	C-CH,	H	H
T⁷²	C-OCH,	H	H
τ'	N	H	H
t.	C-F	F	H

) T^v - 3i-actyiamÍBcmttyUlX3J*4Mr*hydninÍKÍai-2-j4 T*¹ - Twtylwuwnetyj-l J,3,7a-taiihydioisomd3l-Z-yt

T*	A	X²	R¹
ť	C-H	K	H
T¹	C-F	K	H
ť	C-Cl	H	H
ť	C-CH,	H	H
_T[	COCH,	H	H
T¹	N	K	H
ť	C-F	F	H
T¹	C-F	NH,	H
ť	C-F	H	Cä
T¹	C-Cl	H	CH<
τΠ	C-H	H	H
τ°	C-F	H	H
τ	CO	H	CÄ
ť'	C-CH,	H	H
T“	C-OCH,	H	H
T«	N	H	H
Tⁿ ·	C-F	F	H

) 7*-3«->nÍM<n«tyi-l,2,3,7Mca^ydrouaitatí-}-yl ť · 3i-*oúithl,2,3.7MEtnhy4raiínndol*2-y1

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia silne antibiotický a majú pri nepatrnej toxicite široké antibakteriálne spektrum proti grampozitivnym a gramnegatívnym zárodkom, predovšetkým ale proti takým, ktoré sú rezistentné proti rôznym antibiotikám, ako sú napríklad penicilíny, cefalosporíny, aminoglykozidy, sulfonamidy a tetracyklíny, ako i proti komerčným chinolónom. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú hlavne tým, že v porovnaní so zlúčeninami podľa stavu techniky majú menšie interakcie s DNA cicavcov.

Tieto cenné vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok v humánnej, ako i veterinárnej medicíne. Ďalej sa môžu použiť ako látky na konzerváciu anorganických a organických materiálov, napríklad polymérov, mazadiel, farbív, vlákien, kože, papiera, dreva, potravín a vody.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú účinné proti veľmi širokému spektru mikroorganizmov. Ich pomocou jc možné potláčať gramnegatívne a grampozitívne baktérie a baktériám podobné mikroorganizmy, ako i týmito pôvodcami vyvolané ochorenia potláčať, zlepšovať a/alebo liečiť.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa vyznačujú zosilneným účinkom na pokojové zárodky. Pri pokojových baktériách, teda baktériách, ktoré nedosahujú žiaden pozorovateľný rast, pôsobia uvedené zlúčeniny silne baktericid ne. Toto sa týka nielen použitého množstva, ale tiež rýchlosti usmrcovania. Takéto výsledky mohli byť pozorované pri grampozitívnych a gramnegatívnych baktériách, hlavne pri Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.

Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu proti typickým a netypickým mykobaktériám a Heliobacter pylori, ako i proti baktériám podobným mikroorganizmom, ako sú napríklad mykoplazmy a rickettsie. Uvedené zlúčeniny sú teda obzvlášť vhodné v humánnej a veterinárnej medicíne na profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systematických infekcií, ktoré sú týmito pôvodcami vyvolávané.

Predmetné zlúčeniny sú ďalej obzvlášť vhodné na potláčanie protozoonóz a helmintóz.

Nové účinné látky podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť v rôznych farmaceutických prípravkoch, ako sú napríklad výhodne tabletky, dražé, kapsuly, pilulky, granuláty, supozitória, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, pasty, krémy, želé, masti, vody, púdre lebo spreje.

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež spájať s α-laktámovými derivátmi, napríklad cefalosporínmi alebo peneménmi cez kovalentné väzby na tzv. dual-action-deriváty.

V nasledujúcich tabuľkách 9 a 10 sú uvedené minimálne inhibičné koncentrácie ako miera antibakteriálneho účinku a hodnoty ID₅₀ ako miera pre interakciu substancie s DNA cicavcov ako tak zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, ako aj pre referenčné zlúčeniny podľa stavu techniky (EP 520 240). Tieto dáta dokladajú, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú pri vysokej antibakteriálnej účinnosti podstatne menšie interakcie s DNA cicavcov.

Minimálna inhibičná koncentrácia (MIK) sa stanovuje postupom radového zriedenia na Iso-Sensitest agare (oxoid). Pre každú skúšanú látku sa zhotoví rad agarových platní, ktoré obsahujú vždy dvakrát zníženú koncentráciu účinnej látky. Agarové platne sa zaočkujú multibodovým inokulátorom (Denley). Na zaočkovanie sa použijú cez noc kultivované kultúry pôvodcov, ktoré boli vopred tak nariedené, aby každý očkovací bod obsahoval asi 10⁴ kolónie tvoriacich častíc. Zaočkované agarové platne sa inkubujú pri teplote 37 °C a rast zárodkov sa vyhodnotí asi po 20 hodinách. Hodnota minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIK) (Jg/ml) predstavuje minimálnu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je prostým okom badateľný žiaden rast.

Pod označením ID₅₀ sa rozumie koncentrácia látky, pri ktorej je potlačená syntéza DNA v bunkách ovárií čínskych škrečkov (CHO-KI) o 50 %. Táto hodnota sa stanovuje po inkubácii zodpovedajúcich látok v klesajúcich stupňoch zriedenia po definované časové obdobie. K tomu sa zisťuje pomocou fluórfotometrickej metódy syntéza DNA v bunkách CHO-KI v porovnaní s kontrolou.

Tabuľka 9 - Hodnoty MIK (pg/ml) a ID₅₀ účinných látok podľa predloženého vynálezu

Hne Ä	priklad I
2 50,015	3 50,0’S		8	9
E. eolt	Neunuum	50.015	50.015	50,015
Staph. aureus	133	0,06	50.015	50.015	0,03	0,06
Saph. auteus	ICB25701		0,25	W	0,5	1
P$. lerugiocsa	Wilter		0.5	0,5	0,5	t
Bic. fhfilu	ES 25		0,125		0.5	4
0« (gg/ml)	32		>64	16	32

Tabuľka 10 - Hodnoty MIK (pg/ml) a ID_S0 účinných látok podľa stavu techniky

Kmeň	prikl.	_s EP 520 240
35 Ref. 1	Ref. 2	3« Ref. 3
E coli	Neutnajia	0,015	0,015	0,015
Stiph. aureus	133	0,015	0,015	0,015
StapL aureus	ICB 25701	0,06	0,015	0,015
Ps. aeruginosa	Walw	0,5		0,5
Bac. fragilis	ES 25	0.5	0.25	0,12$
ID50 (fäM	0.015	0,1	o.l

Ref. 1: kyselina 7-(4-amino-7-metyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

Ref. 2: kyselina 7-(4-amino-7-metyl-l,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

Ref. 3: kyselina 7-(4-amino-7-mctyl-1,3,3a,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2-y 1)-8-chl ór-1 -cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová

Príklady uskutočnenia vynálezu

Výroba medziproduktov

Príklad Z1

A. Etylester kyseliny 8-benzyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én-l-karboxylovej (etylester kyseliny 2-benzyl-I,2,3,4,7,7a-hexahydro-izoindol-3a-karboxylovej)

Rozpustí sa 231 g (1 mól) etylesteru kyseliny l-benzyi-2,5-dihydropyrol-3-karboxylovej a 10 g 4-terc.-butylpyrokatechínu v 1500 ml toluénu, v autokláve sa zvýši tlak pomocou dusíka na 2,0 MPa a potom sa do autoklávu vtlačí 350 g 1,3-butadiénu. Zahrieva sa počas 3 dní na teplotu 120 °C a potom sa reakčná zmes ochladí a dekomprimuje, roztok sa zahustí a destiluje.

Výťažok: 264,9 g (87,6 % teórie) Teplota varu: 127 °C - 140 °C/10 Pa.

Produkt je podľa plynovo chromatografíckého stanovenia 94 %-ný.'

B. l-Etylester-8-metylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0] non-3-én-l,8-dikarboxylovej (3a-etylester-2-metylester kyseliny 1,2,3,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylovej)

16,4 g (57,5 mmól) 94 %-ného etylesteru kyseliny 8-benzyl-8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én-l-karboxylovej sa rozpustí v 130 ml absolútneho chloroformu, pridá sa 7,5 g u-hličitanu sodného a potom sa prikvapká 12 g (0,12 mól) metylesteru kyseliny chlórmravčej. Reakčná zmes sa zahrieva cez noc do varu pod spätným chladičom, soli sa odsajú, filtrát sa zahustí a získaný zvyšok sa destiluje. Výťažok: 14,4 g (90 % teórie) Teplota varu: 122 °C - 126 °C/20 Pa.

Produkt je podľa plynovo chromatografíckého stanovenia 91 %-ný.

C. l-Etylester-8-metylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0] nona-2,4-dién-1,8-dikarboxylovej (3 a-etylester-2-metylester kyseliny l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylovej)

SK 280877 Β6

Ku 46 g (0,17 mól) 94 %-ného l-etylesteru-8-metylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]non-3-én-l,8-dikarboxylovej v 200 ml absolútneho chloroformu sa za chladenia vodného kúpeľa prikvapká 30 g (0,187 mól) brómu a reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí, vyberie sa do 1000 ml absolútneho toluénu a zmieša sa so 61 g (0,4 mól) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-énu. Ďalej sa reakčná zmes zahrieva počas 2 hodín za varu pod spätným chladičom, po ochladení sa oddekantujú vyzrážané kryštály, roztok sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustí sa a destiluje.

Výťažok: 22,3 g (50 % teórie) Teplota varu: 125 °C - 135 °C/15 Pa.

Produkt je podľa plynovo chromatografického stanovenia 95,5 %-ný.

D. 8-Metylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0] nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej (2-metylester kyseliny 1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylovej)

1. 22 g (83,6 mmól) 95 % l-etylester-8-metylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej sa zahrieva cez noc do varu pod spätným chladičom s 3,7 g (92,5 mmól) hydroxidu sodného v 60 m metylalkoholu. Roztok sa potom zahustí, vyberie sa do 40 ml vody a extrahuje sa raz terc.-butylmetyléterom. Vodná fáza sa okyslí 8 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a niekoľkokrát sa extrahuje metylénchloridom. Po vysušení pomocou bezvodého síranu horečnatého sa zahustí.

Výťažok: 20,9 g (olejovitá kvapalina).

2. K 170 g (0,61 mól, podľa stanovení plynovou chromatografiou) l-etylester-8-metylesteru kyseliny 8-azabicyklo [4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej v 300 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote miestnosti prikvapká 32 g (0,76 mól) hydrátu hydroxidu lítneho v 300 ml vody a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa oddestiluje tetrahydrofúrán, vodný roztok sa raz extrahuje terc.-butylmetyléterom, potom sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a niekoľkokrát sa extrahuje dichlórmetánom. Organické roztoky sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustia sa a kryštalizujúci produkt sa prekryštalizuje z toluénu.

Výťažok: 115 g (84,5 % teórie) Teplota varu: 107 -110 “C.

E. Metylester kyseliny l-metoxykarbonylamino-8-azabicyklo [4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej (metylester kyseliny 3a-metoxykarbonylamino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-karboxylovej)

20,9 g surového metylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0] nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej sa zahrieva cez noc do varu pod spätným chladičom s 9,6 g (92 mmól) trietylamínu, 26 g (107 mmól) difenylfosforylazidu a 5 g metylalkoholu v 300 ml absolútneho toluénu. Roztok sa potom premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Produkt sa ďalej spracováva ako surový. Výťažok: 20 g.

F. l,2,3,7a-Tetrahydro-izoindol-3a-ylamín (l-amino-8 azabicyklo-[4.3.0]nona-2,4-dién g surového metylesteru kyseliny 1-metoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej so 75 g (0,235 mól) oktahydrátu hydroxidu bámatého sa v 250 ml vody zahrieva cez noc do varu pod spätným chladičom. Potom sa odsaje uhličitan bámatý, filtrát sa zahustí a zvyšky solí sa trikrát vyvaria s 1,4-dioxánom.

Dioxánové roztoky sa zahustia a získaný zvyšok sa destiluje.

Výťažok: 5 g (43,9 % teórie, vzťahujúc na stupeň D), Teplota varu: 65 °C/20 Pa.

G. 8-Metylester kyseliny (lS,6S)-8-azabicyklo [4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej (2-metylester kyseliny (3aS, 7aS)-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylovej)

Delenie enantiomérov: metóda 1

100 g (0,448 mól) 8-metylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0] nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej sa rozpustí v zmesi 750 ml diizopropyléteru a 750 ml tetrahydroíúránu a k tomuto roztoku sa pridá 27 g (0,223 mól) R-(+)-1-fenyletylamínu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, kryštály sa odsajú, premyjú sa studeným tetrahydrofuránom a vysušia sa na vzduchu.

Výťažok: 57 g soli, [cc]_D = + 156 (c = 1,2, metylalkohol).

Kryštály sa prekryštalizujú zo 600 ml izopropylalkoholu.

Výťažok: 41 g soli (53,4 % teórie), [cc]_u=+197 (c = 1,1, metylalkohol).

Delenie enantiomérov: metóda 2

199 g (0,892 mól) 8-metylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.01nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej sa rozpustí v zmesi 800 ml diizopropyléteru a 600 ml tetrahydrofuránu a k tomuto roztoku sa pridá 54 g (0,446 mól) S-(-)-l-fenyletylamínu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, kryštály sa odsajú a izolovaná soľ sa prekryštalizuje z 11 izopropylalkoholu.

Výťažok: 65,5 g soli (42,6 % teórie), [a]_D = - 205,4 (c = 0,97, metylalkohol).

Spojené materské roztoky sa zahustia a získaný zvyšok sa vyberie do 1 1 tere.-butyl-metyléteru. Roztok sa extrahuje zmesou 30 g koncentrovanej kyseliny sírovej a 200 ml ľadovej vody a vodná fáza sa potom reextrahuje terc.-butyl-metyléterom. Spojené tere.-butyl-metyléterové roztoky sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa.

Výťažok: 170,4 g.

Tento obohatený metylester kyseliny (+)-8-azabicyklo[4.3.0] nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej sa rozpustí v zmesi 800 ml diizopropyléteru a 600 ml tetrahydroíúránu a pridá sa 55g R-(+)-l-fényletylamínu. Soľ sa odsaje, premyje sa zmesou tetrahydrofuránu a diizopropyléteru a na vzduchu sa usuší.

Výťažok: 141 g soli (91,8 % teórie), [a]_D = + 161,1 (c = 1,928, metylalkohol).

Kryštály sa prekryštalizujú dvakrát zo zmesi izopropylalkoholu (4 : 1).

Výťažok: 112, 5 g, [«]_D = +215,7 (c= 1,1, metylalkohol).

Uvoľnenie kyseliny g (49,3 mmól) týchto kryštálov sa suspenduje v 100 ml ľadovej vody a okyslí sa 3 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Potom sa extrahuje trikrát vždy 100 ml terc.-butylmetyléteru, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí.

Výťažok: 13,2 g,

T.t.: 79 °C - 81 °C (z diizopropyléteru), [a]_D = + 254 (c = 0,85, dichlórmetán).

H. Metylester kyseliny (lS,6R)-l-metoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej(metylester kyseliny (3aS, 7aR)-3a-metoxy10 karbonylamino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-karboxylovej)

Analogicky ako v stupni E sa nechá reagovať 13 g surového 8-metylesteru kyseliny (lS,6S)-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej s 5 g (50 mmól) trietylamínu, 3,2g metylalkoholu a 13,7 g (55 mmól) difenylfosforylazidu v 160 ml absolútneho toluénu a zodpovedajúcim spôsobom sa spracuje.

Surový výťažok: 11,2 g.

I. (3aS,7aR)-l,2,3,7a-Tetrahydroizoindol-3a-ylamín(lS,6R)-l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién)

Analogicky ako v stupni F sa zmydclní 11 g surového metylesteru kyseliny (1 S, 6R)-l-metoxykarbonylamino-8-azabicyklo [4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej pomocou 42 g oktahydrátu hydroxidu bámatého v 150 ml vody a zodpovedajúcim spôsobom sa spracuje.

Výťažok: 3 g (44,6 % teórie, vzťahujúc na stupeň G). Teplota varu: 70 °C/10 Pa, [a]_D = + 235,9 (c = 1,14, metylalkohol).

J. 8-Metylester kyseliny (lR,6R)-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-di-karboxylovej (2-metylester kyseliny (3aR, 7aR)-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2,3a- dikarboxylovej)

Analogicky ako v stupni G (metóda 1) sa vykoná štiepenie racemátu pomocou S-(-)-fenyletylamínu a získa sa 8-metylester kyseliny (lR,6R)-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-1,8- dikarboxylovej.

[a]_D = - 233,6 (c = 0,6, dichlórmetán).

K. Metylester kyseliny (1 R,6S)-l-metoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej (metylester kyseliny (3aR, 7aS)-3a-metoxykarbonylamino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-karboxylovej)

Produkt zo stupňa J sa nechá reagovať analogicky, ako je opísané v stupni H, a získa sa metylester kyseliny (1R.6S)-1 -metoxykarbonylamino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej, ktorý sa ako surový produkt nechá ďalej reagovať.

L. (3aR, 7aS)-l,2,3,7a-Tetrahydroizoindol-3a-ylamín ((lR,6S)-l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién)

Produkt získaný v stupni K sa nechá reagovať analogicky, ako je uvedené v stupni F.

[a]_D = - 224 (c = 0,8, metylalkohol).

M. Metylester kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-1 -karboxamid-8-karboxylovej (metylester kyseliny l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-karboxamid-2-karboxylovej)

Predloží sa 4,5 g (20 mmól) 8-metylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-l,8-dikarboxylovej v 20 ml absolútneho dichlórmetánu a pridá sa 2,2 g (22 mmól) trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu -20 °C, prikvapká sa 2,6 g (25 mmól) etylesteru kyseliny chlórmravčej a mieša sa pri tejto teplote počas jednej hodiny. Potom sa pri tejto teplote prikvapká 20 ml 25 % vodného roztoku amoniaku, reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša ešte počas jednej hodiny. Potom sa extrahuje niekoľkokrát dichlórmetánom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Produkt vykryštalizuje.

Výťažok: 4,4 g (99 % teórie), T.t: 117-120 °C (toluénu).

N. Metylester kyseliny l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovej (metylester kyseliny 3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-karboxylovej)

4,3 g (19,4 mmól) metylesteru kyseliny 8-azabicyklo[4.3.0] nona-2,4-dién-l-karboxamid-8-karbo-xylovej sa zahrieva so 7,9g (20,2 mmól) 1-hydroxy-l-tosyl-oxyjódbenzénu v 100 ml absolútneho acetonitrilu počas 3 hodín do varu pod spätným chladičom. Získaný roztok sa potom zahustí, vyberie sa do 100 ml trichlórmetánu, premyje sa 15 % roztokom hydroxidu draselného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, zahustí sa a za vysokého vákua sa destiluje. Výťažok: 1,5 g (40 % teórie), Teplota varu: 122 °C -125 °C/7 Pa.

0.1,2,3,7a-Tetrahydroizoindol-3a-ylamín( 1 -amino-8-azabicyklo-[4.3.0]-nona-2,4-dién)

Analogicky ako v stupni F sa zmydelní 1,4 g (7,2 mmól) metylesteru kyseliny l-amino-8-azabicyklo[4.3.0]nona-2,4-dién-8-karboxylovcj pomocou 4 g oktahydrátu hydroxidu bámatého v 20 ml vody a spracuje sa zodpovedajúcim spôsobom.

Výťažok: 0,6 g (61 % teórie), Teplota varu: 65 °C/10 Pa.

Výroba účinných látok

Príklad 1

265 mg (1 mmól) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v zmesi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimetylformamidu zahrieva so 170 mg (1,5 mmól) l,4-diazabi-cyklo[2.2.2]oktánu a 150 mg (1,1 mmól) 1,2,3,7a- tetrahydroizo-indol-3a-ylamínu počas jednej hodiny do varu pod spätným chladičom. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa 30 ml vody a vysuší sa. Výťažok: 288 mg (75,6 % teórie) kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-3-oxo-3-chinolínkarboxylovej T. t.: 272 - 274 °C (rozklad).

Za rovnakých podmienok, ako sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 85 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.’: 232 - 233 °C (rozklad).

Príklad 3

Za rovnakých podmienok, ako sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,411

-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 85 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-1 -cyklopropy 1-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 179- 182 °C (rozklad).

Príklad 4 o

295 mg(l mmól) kyseliny l-cyklopropyl-6,7-difluór-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimetylformamidu s 330 mg (2,4 mmól) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylamínu počas jednej hodiny do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, získaný zvyšok sa rozmieša so 40 ml vody, pomaly vypadávajúca zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a za vysokého vákua sa pri teplote 60 °C vysuší. Výťažok: 175 mg (43 % teórie) kyseliny 7-(3a-amino-1,2,3,7a- tetrahydroizoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8-metoxy-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, T. t.: 195 - 196 °C (rozklad).

289 mg (1 mmól) kyseliny l-cyklopropyl-8-etinyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa zahrieva v zmesi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimetylformamidu so 170 mg (1,5 mmól) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu a 150 mg (1,1 mmól) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylamínu počas jednej hodiny do varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom zahustí, získaný zvyšok sa rozmieša s vodou (pH = 8), okyslí sa zriedenou kyselinou chlorovodíkovou na pH = 7, potom sa vypadnutá zrazenina premyje vodou a vysuší sa.

Výťažok: 382 mg (94 % teórie) kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-8-etinyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej, T. t.: 176- 177 °C (rozklad).

Príklad 6 c

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 5, sa získa s kyselinou l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 66 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-8-difluórmetoxy-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 215- 217 °C (rozklad).

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou (S)-9,10-difluór-2,3-dihydro-3-metyl-7-OXO-7I1- pyrido[l,2,3-d,e]benzoxazín-6-karboxylovou v 66 % výťažku kyselina 10-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-9-fluór- 2,3-dihydro-3-(S)-metyl-7-oxo-7H-pyrido [ 1,2,3 -d, e] [ 1,4] benzoxazín-6-karboxy lo vá. T. t.: 242 - 243 °C (rozklad).

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou 6,7,8-trifluór-l-(cis-2-fluórcyklopropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 66 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2 -y 1)-6,8-difluór-1 -(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 210-211 °C (rozklad).

Príklad 9 o

283 mg (1 mmól) kyseliny 7-chlór-l-cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3 -karboxylovej sa v 6 ml acetonitrilu pri teplote 25 °C zmieša s 270 mg (2 mmól ) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylamínu a zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 50 °C. Potom sa suspenzia ochladí v ľadovom kúpeli, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa acetonitrilom, rozmieša sa s vodou a suší sa pri teplote 80 °C/10 Pa.

Výťažok: 262 mg (67 % teórie) kyseliny 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridin-3-karboxylovej, T. t.: 239 - 240 °C (rozklad).

Príklad 10

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou 8-bróm-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolín-karboxylovou reakčná zmes, z ktorej sa pomocou chromatografie na silikagéli (pohyblivá fáza : dichlórmetán/ metylalkohol/17 % amoniak = 30 : 8 : : 1) izoluje kyselina 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-bróm-l-cyklopropyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 200 - 201 °C (rozklad).

Príklad 11

A. 358 mg (1 mmól) etylesteru kyseliny 7-chlór-l-(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naftyridín-3-karboxylovej sa v 6 ml acetonitrilu zmieša s 202 mg (1,5 mmól) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3a-ylamínu a reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 30 °C. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa acetonitrilom, vysuší sa pri 90 °C/10 Pa (surový výťažok: 255 mg) a čistí sa chromatografiou na silikagéli (pohyblivá fáza : : dichlórmetán/metylalkohol/17 % amoniak = 30:8:1). Výťažok: 86 mg (18 % teórie) etylesteru kyseliny 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-6-fluór-1 -(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3-karboxylovej,

T. t.: 202 - 207 °C (rozklad).

B. 80 mg produktu zo stupňa A sa počas dvoch hodín zahrieva do varu pod spätným chladičom v zmesi 1 ml kyseliny octovej a 0,75 ml polokoncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa potom zahustí, získaný zvyšok sa rozmieša s malým množstvom vody, vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a pri teplote 100 °C sa za vysokého vákua usuší.

Výťažok: 37 mg (45 % teórie) hydrochloridu kyseliny 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-6-fluór-l-(2,4-difluórfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridín-3 -karboxylovej,

T. t.: 208-210 °C (rozklad).

Príklad 12

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 4, sa získa s kyselinou l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-l,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou v 89 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol2-yl)-1 -(2,4-difluórfenyl)-6-fluór-1,4-dihydro-5-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 157- 159 °C (rozklad).

Príklad 13

-(fluór-terc. butyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej.

T. t.: 219-220 °C (rozklad).

Príklad 14

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 4, sa získa s kyselinou 6,7-difluór-l-(fluór-terc.-butyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 78 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizo-indol-2-yl)-6-fluór-1 -(fluór-terc.butyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylová.

T. t.: 229-231 °C (rozklad).

Príklad 15 o

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou l-etyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 63 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-etyl-6-fluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 229 °C (rozklad).

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou 5-bróm-l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 71 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-5-bróm-l-cyklopropyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 278 - 280 °C (rozklad).

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s etylesterom kyseliny 6,7-difluór-l-(fluór-terc.-butyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovej reakčná zmes, z ktorej sa izoluje chromatografiou na silikagéli (dichlónnetán/metylalkohol = 95 : 5) etylester kyseliny 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-6-fluór-1 -

7,a rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s kyselinou l-cyklopropyl-5,6,7,8-tetrafluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 70 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 244 - 245 °C (rozklad).

Do roztoku 50 mg (0,12 mmól) kyseliny 7-(3a-amino+ l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-cyklopropyl-5,6,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovcj v 5 ml dimetylsulfoxidu počas 14 hodín pri teplote v rozmedzí 110 až 120 °C zavádza prúd amoniaku. Reakčná zmes sa potom odparí a získaný zvyšok sa rozmieša 8 ml etylalkoholu. Nerozpustná zrazenina sa odsaje, premyje sa etylalkoholom, pri teplote 60 °C sa za vysokého vákua usuší (27 mg surového produktu) a chromatograficky sa čistí na silikagéli (dichlórmetán/metylalkohol = 95 : 5).

Výťažok: 18 mg kyseliny 5-amino-7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-6,8-difluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej,

T. t.: 194 - 195 °C (rozklad).

Príklad 19 o

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 5, sa získa s kyselinou l-terc.-butyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 69 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-terc.-butyl-6- fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová. T. t.: 228 - 230 °C (rozklad).

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 4, sa získa s kyselinou l-cyklopropyl-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovou v 75 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tctrahydroizoindol-2-y 1)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3 -chinolínkarboxylová.

T. t.: 227 - 228 °C (rozklad).

Príklad 21

Príklad 22

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 4, sa získa s kyselinou l-(2,4-difluórfenyl)-6,7,8-trifluór-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylovou v 96 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-y 1)-1-(2,4- difluórfenyl-6,8-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-5-vinyl-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 215-216 °C (rozklad).

Príklad 23

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s racemickou kyselinou 6,7-difluór-l-(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3 -chinolínkarboxylovou v 55 % výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-6-fluór-l-(cis-2-fluórpropyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 238 - 239 °C (rozklad).

Príklad 24

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 1, sa získa s racemickou kyselinou 8-chlór-6,7-difluór-l-(cis-2-fluórcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 55% výťažku kyselina 7-(3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-6-fluór-1 -(cis-2-fluórpropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 196 - 198 °C (rozklad) (po chromatografickom čistení na silikagéli s dichlórmetán/metylalkoholom 95 : 5).

Príklad 25 o

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 4, sa získa s kyselinou l-(2,4-difluórfenyl)-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 77 % výťažku kyselina 7-(3a- amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-l-(2,4-difluórfenyl-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 253 - 254 °C (rozklad).

410 mg (1 mmól) B(O-CO-CH₃)₂- chelátu kyseliny 1-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v 8 ml acetonitrilu pod dusíkovou atmosférou zahrieva s 224 mg (2 mmól) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu a 272 mg (2 mmól) l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3-ylamínu počas 15 hodín na teplotu 60 až 70 °C. Zmes sa vo vákuu zahustí a získaný zvyšok sa zmieša so zmesou 4 ml acetónu a 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej, sa spracuje počas 30 minút v ultrazvukovom kúpeli, potom sa zahustí, získaný zvyšok sa vyberie do

SK 280877 Β6 vody (pH 3), vyzrážaná kyselina l-cyklo-propyl-6,7difluór-1,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3 -chinolín- karboxylová (90 mg) sa odsaje a materský roztok sa pomocou 5 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného zalkalizuje na pH 7,5. Tento sa extrahuje dichlórmetánom, extrakt sa vysuší bezvodým síranom sodným a zahustí sa.

Výťažok: 61 mg (15 % teórie) kyseliny 7-(3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-1 -cyklopropyl-6-fluór-1,4-dihydro-8-metyl-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej,

T. t.: 201 - 203 °C (rozklad).

Príklad 26

317 mg (1 mmól) kyseliny 8-chlór-6,7-difluór-l-[(lR,2S)]-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v zmesi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimetylformamidu zahrieva so 187 mg (1,67 mmól) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu a 165 mg (1,2 mmól) (3aS, 7aR)-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3-ylamínu počas jednej hodiny do varu pod spätným chladičom. Získaný roztok sa nechá stáť cez noc v chladničke. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa 30 ml vody a usuší sa.

Výťažok: 290 mg (67 % teórie) kyseliny 7-[3aS,7aR]-3a-amino-1,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-1 -[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-6-fluór-l ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej,

T. T.: 206 - 207 °C (rozklad).

[a]_D = + 2,5 (c = 0,5, trichlórmetán), rôzne výsledky pri meraní hodnoty otáčania; objasnenie štruktúry pomocou rontgenovej štruktúrnej analýzy.

217 mg (0,5 mmól) kyseliny 7-|3aS,7aR]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-l-[(lR,2S)-2-fluórcyklopropyl]-6-fluór-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa rozpustí v zmesi 5 ml vody a 0,5 ml 1 N kyseliny chlorovodíkovej a tento roztok sa lyofilizuje. V kvantitatívnom výťažku sa izoluje hydrochlorid uvedenej kyseliny.

Za podobných podmienok sa vyrobí tiež mesylát a tosylát.

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 26, sa získa s kyselinou 8-chlór-6,7-difluór-1 -[(1 S,2R)-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 71 % výťažku kyselina 7-[3aS,7aR]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-6-fluór-l-[(1 S,2R)-2-fluórpropylj-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t : 196 - 198 °C (rozklad), [oi]_D = + 215 ⁰ (c = 0,5, trichlórmetán).

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 26, sa získa s kyselinou 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 86 % výťažku kyselina 7-[3aS,7aR]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-6-fluór-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 169- 170 °C (rozklad), [a]_D - + 116 ° (c = 0,4, trichlórmetán).

Príklad 29 o

317 mg(l mmól) kyseliny 8-chlór-6,7-difluór-l-[(lR,2S)]-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej sa v zmesi 4 ml acetonitrilu a 2 ml dimetylformamidu zahrieva so 187 mg (1,67 mmól) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktánu a 165 mg (1,2 mmól) (3aR, 7aS)-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-3-ylamínu počas jednej hodiny do varu pod spätným chladičom. Získaný roztok sa nechá stáť cez noc v chladničke, potom sa vytvorená zrazenina odsaje, premyje sa 30 ml vody a usuší sa.

Výťažok: 235 mg (54 % teórie) kyseliny 7-[3aR,7aS]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-l-[(1 R,2S)-2-fluórcyklopropyl]-6-fluór-1,4-dihy-dro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej,

T. T.: 182-183 °C (rozklad).

[a]_D= - 245 ° (c = 0,5, trichlórmetán).

Príklad 30 o

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 29, sa získa s kyselinou 8-chlór-6,7-difluór-l-[(l S,2R)]-2-fluórcyklopropyl]-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovej v 71 % výťažku kyselina 7-[3aR,7aS]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-6-fluór-l-[(1 S,2R)]-2-fluórcyklopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T. t.: 195 - 197 °C (rozklad), [cc]_D = -6,4° (c = 0,5, trichlórmetán).

Za rovnakých podmienok, aké sú uvedené v príklade 29, sa získa s kyselinou 8-chlór-l-cyklopropyl-6,7-difluór-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolínkarboxylovou v 90 % výťažku kyselina 7-[3aR,7aS]-3a-amino-l,2,3,7a-tetrahydroizoindol-2-yl)-8-chlór-6-fluór-1 -cyklopropyl-1,4-dihydro15

SK 280877 Β6

-4-oxo-3-chinolínkarboxylová.

T.t.: 169- 170 °C (rozklad), [a]_D= -119° (c = 0,4, trichlórmetán).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridón- karboxylovej všeobecného vzorca

T - Q (I), v ktorom

Q znamenajú zvyšky vzorcov v ktorých

R¹ znamená etylovú skupinu, izobutylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná fluórom, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo difluórfenylovú skupinu,

R² znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinu alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metyloxyskupinu, prípadne substituované hydroxyskupinou, metoxyskupinou, aminoskupinou alebo dimetylaminoskupinou, acetoxymetyloxyskupinu, pivaloyloxymetyloxyskupinu, 5-indanyloxyskupinu, ftalindyloxyskupinu, 3-acetoxy-2-oxo-butyloxyskupinu, nitrometylovú skupinu alebo dialkoxykarbonylmetylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami v každej alkylovej časti,

R’ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, prípadne substituovanú metoxyskupinou, hydroxyskupinou alebo atómom halogénu,

R¹¹ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo fluórmetylovú skupinu,

X¹ znamená atóm halogénu alebo nitroskupinu,

X² znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu, hydroxyskupinu, metoxyskupinu, merkaptoskupinu, metylovú skupinu, halogénmetylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,

A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R⁷, pričom

R⁷ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, Cll3, CN, CH=CH2 alebo C = CH, alebo tiež môže spoločne s R¹ tvoriť mostík štruktúry - O-CH2-CH-CHj, -*S-CH₂-CH₂, -*S-CH₂-CH-CH₃, -‘CH₂-CH₂-CH-CH₃ alebo -*O-CH₂-N-R⁸, pričom * označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom A, pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo formylovú skupinu a

D znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R¹⁰, pričom

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2 alebo CH3, alebo tiež môže s R⁹ tvoriť mostík štruktúry -*OCH2, -*NH-CH₂-, -’N(CíI₃)-CII₂, -’N(C₂H₅)-CH₂, -*N(c-C₃H₅)-CH₂, alebo -*S-CH₂, pričom * označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom D, T znamená zvyšok vzorca s

R‘ v ktorom

B znamená skupinu (CH₂)_m-NR³R⁴ alebo (CH₂)_m-OR⁵, pričom m znamená 0 alebo 1,

R³ znamená vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti,

R⁴ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a

R⁵ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu a

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
2. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

Q znamená zvyšky vzorcov x' o x’ o v ktorých

R¹ znamená etylovú skupinu, izobutylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná fluórom, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo difluórfenylovú skupinu,

R² znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, benzyloxyskupinu alebo (5-metyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) -metyloxyskupinu,

R⁹ znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami, prípadne až trikrát substituovanú atómom fluóru,

X¹ znamená atóm fluóru alebo chlóru,

X² znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, aminoskupinu, metylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,

A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R⁷, pričom

R⁷ znamená vodíkový atóm, atóm halogénu, skupinu CF3, OCH3, OCHF2, CH3, CN, CH=CH2 alebo C CH, alebo tiež môže spoločne s R¹ tvoriť mostík štruktúry - 0-CH2-CH-CH₃, -’S-CH₂-CH_2i -'CH₂-CH,-CH-CH₃ alebo -*O-CH₂-N-R⁸, pričom označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom A, pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu D znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R¹⁰, pričom

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru, skupinu CF3, OCH3 alebo CH3, alebo tiež môže s R⁹ tvoriť mostík štruktúry -*OCH2, -*N(CH₃)-CH₂, - N(C₂H₅)-CH₂, -*N(c-C₃H₅)-CH₂, alebo -*S-CH₂, pričom ‘ označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom D, T znamená zvyšok vzorca s

v ktorom

B znamená aminoskupinu,

R⁶ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
3. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom

SK 280877 Β6

Q znamená zvyšky vzorcov v ktorých

R¹ znamená etylovú skupinu, izobutylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná fluórom, cyklopropylovú skupinu, fluórcyklopropylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo difluórfenylovú skupinu,

R² znamená hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 2 uhlíkovými atómami alebo (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-metyloxyskupinu,

R⁹ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, prípadne až trikrát substituovanú atómom fluóru,

X¹ znamená atóm fluóru,

X² znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, aminoskupinu, metylovú skupinu alebo vinylovú skupinu,

A znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R⁷, pričom

R⁷ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, skupinu CF₃, OCH₃, OCHF₂, CH₃, CN, CH=CH₂alebo C CH, alebo tiež môže spoločne s R’ tvoriť mostík štruktúry -*O-CH₂-CH-CH₃, alebo -*O-CH₂-N-R⁸, pričom * označený atóm jc spojený s uhlíkovým atómom A, pričom

R⁸ znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu, D znamená dusíkový atóm alebo skupinu C-R¹⁰, pričom

R¹⁰ znamená vodíkový atóm, atóm fluóru alebo chlóru alebo skupinu OCH3 alebo tiež môže s R⁹ tvoriť mostík štruktúry -*OCH2, -’N(CH₃)-CH₂, -’N(C₂H₅)-CH₂, alebo - S-CH₂, pričom označený atóm je spojený s uhlíkovým atómom D,

T znamená zvyšok vzorca e

v ktorom

B znamená skupinu -NH₂ a

R⁶ znamená vodíkový atóm, a ich farmaceutický použiteľné hydráty a adičné soli s kyselinami, ako i soli zodpovedajúcich karboxylových kyselín s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, striebrom a guanidínom.
4. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 3 v diastereoméme čistej a enantioméme čistej forme.
5. Spôsob výroby derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (II)

Y-Q (H), v ktorom má Q uvedený význam a

Y znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je halogén, hlavne fluór alebo chlór, so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)

3a-etylester-2-metylester kyseliny-l,2,3,4,7,7a-hexahydro-izoindol-2,3 a-d ikarboxylo vej, etylester kyseliny 2-benzyl-1,2,3,4,7,7a-hexahydro-izoindol-3a-karboxylovej,

3a-etylester-2-metylester kyseliny 1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylovej,

2-metylester kyseliny l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2,3a-dikarboxylovej, metylester kyseliny 3a-metoxykarbonylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-2-karboxylovej, l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín,

4- metyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín,

5- metyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín,
6- metyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín,
7- metyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol-3a-ylamín,

3a-metylamino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol,

3a-dimetylamino-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol,

3a-tcrc.-butoxykarbonylamino-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol,

3a-aminometyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-metylaminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-dimetylaminometyl-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, 3a-hydroxy-l,2,3,7a-tetrahydro-izoindol a 3a-hydroxymetyl-1,2,3,7a-tetrahydro-izoindol, ako medziprodukty na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (1) podľa nárokov 1 až 4.

7. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 4 ako liečivá.
8. Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 4 na ošetrenie bakteriálnych infekcií.
9. Použitie derivátov kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liečiv.
10. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že ako účinnú látku obsahuje deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 4.
11. Antibakteriálny farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej podľa nárokov 1 až 4.

Koniec dokumentu e

R* v ktorom majú B a R⁶ uvedený význam, prípadne za prítomnosti akceptorov kyselín a prípadne prítomné ochranné skupiny sa odštiepia.

6. Racemické, diastereoméme čisté a enantioméme čisté zlúčeniny zo skupiny, zahrnujúcej